JP2024038072A - ボルシクリブ多形、並びにそれを作製する方法及び使用する方法 - Google Patents

ボルシクリブ多形、並びにそれを作製する方法及び使用する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】本開示は、ボルシクリブ遊離塩基及び様々なボルシクリブ塩を含むボルシクリブの結晶固体形態、ボルシクリブの結晶固体形態を含有する医薬組成物、並びにボルシクリブの結晶固体形態を含む医薬組成物を投与することによって病状又は障害を治療するための方法を提供する。【解決手段】ボルシクリブ遊離塩基、又は、１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、及びｐ－トルエンスルホン酸から選択される酸に相当する対イオンを含むボルシクリブ塩、を含む、ボルシクリブの結晶形態を提供する。【選択図】図１

Description

本開示は、ＣＤＫ阻害剤ボルシクリブの新規な多形、並びにそれを作製する方法及び使用する方法を提供する。
様々な薬物を含むある特定の化学化合物は、多形形態で存在する場合がある。多形形態は、一般に、異なる物理的特性を有する異なる結晶形態を意味するが、溶媒和物又は水和物、及びアモルファス形態を含む場合もある（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,
ICH Harmonised Tripartite Guideline, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, Q6A, version dated 6 October 1999）。多形形態における相違は、薬物性能、生体利
用度、安定性などを含む薬物の品質及び性能に影響を与え得る。融点の特定、赤外線分光分析（ＩＲ）、Ｘ線回折、熱分析（ＤＳＣ、ＴＧＡなど）、ラマン分光分析、光学顕微鏡、及びＮＭＲを含む様々な物理化学的測定及び技術が、多形の探索及び識別に用いられ得る。
本開示は、ボルシクリブの多形、例えば結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、多形は、遊離塩基のボルシクリブを含む。いくつかの実施形態では、多形は、１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸などから選択される酸に相当する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む。
１つの実施形態では、本開示は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、及び３２．８２°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつか実施形態では、結晶形態は、マロン酸ボルシクリブを含む。
１つの実施形態では、本開示は、５．０６°±０．２°、６．４２°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．１４°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１３．６６°±０．２°、１４．１４°±０．２°、１５．８２°±０．２°、１７．０２°±０．２°、１９．７４°±０．２°、２０．３８°±０．２°、２１．８２°±０．２°、２２．６６°±０．２°、２４．６２°±０．２°、２５．７８°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２８．６６°±０．２°、及び２９．９８°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつか実施形態では、結晶形態は、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。
１つの実施形態では、本開示は、４．９４°±０．２°、６．７８°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．９４°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１４．９０°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５４°±０．２°、１８．８２°±０．２°、２２．０２°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．
７８°±０．２°、２５．３０°±０．２°、２６．６６°±０．２°、及び２９．９８°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつか実施形態では、結晶形態は、リン酸ボルシクリブを含む。
１つの実施形態では、本開示は、６．８６°±０．２°、１２．６６°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．７４°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１９．３８°±０．２°、２３．９４°±０．２°、２４．７８°±０．２°、及び２５．９４°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつか実施形態では、結晶形態は、シュウ酸ボルシクリブを含む。
１つの実施形態では、本開示は、９．０２°±０．２°、１０．５０°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１２．８２°±０．２°、１３．９０°±０．２°、１４．８２°±０．２°、１５．３０°±０．２°、１５．９４°±０．２°、１７．２６°±０．２°、１９．３４°±０．２°、２０．６２°±０．２°、２２．１８°±０．２°、２２．８６°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２５．４２°±０．２°、２５．８６°±０．２°、２７．３８°±０．２°、及び２８．６６°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつか実施形態では、結晶形態は、ナパジシル酸ボルシクリブを含む。
１つの実施形態では、本開示は、ボルシクリブの結晶無水物の結晶形態を提供する。１つの実施形態では、本開示は、ボルシクリブの結晶水和物の結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、本明細書で述べるボルシクリブの結晶形態及び医薬的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、患者の疾患を治療する方法を提供し、方法は、本明細書で述べるボルシクリブの結晶形態を含む組成物の治療有効量を患者に投与することを含み、疾患は、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、バーキット白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、マスト細胞白血病、マスト細胞症、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性腫瘍、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ－ＡＢＬ１－陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、末梢神経系（ＰＮＳ）の原発性多巣性リンパ腫、胸腺癌、脳癌、神経膠芽腫、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌（例：黒色腫）、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔及び中咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵癌、乳癌、子宮頚癌、頭頚部癌、腎癌、腎癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸結腸癌、骨癌（例：転移性骨癌）、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、類表皮癌、ＡＩＤＳ関連癌（例：リンパ腫）、ウイルス誘発子宮頚癌（ヒトパピローマウイルス）、上咽頭癌（エプスタインバーウイルス）、カポジ肉腫、原発性体液性リンパ腫（カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス）、肝細胞癌（Ｂ型肝炎ウイルス及びＣ型肝炎ウイルス）、Ｔ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ぶどう膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎
、クローン病、ループス、並びにループス腎炎から成る群より選択される。
１つの実施形態では、本開示は、患者の過剰増殖性疾患を治療する方法を提供し、方法は、本明細書で述べるボルシクリブの結晶形態を含む組成物の治療有効量を患者に投与することを含み、過剰増殖性疾患は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症から成る群より選択される。
１つの実施形態では、本開示は、患者の血液癌を治療する方法を提供し、方法は、本明細書で述べるボルシクリブの結晶形態を含む組成物の治療有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）から成る群より選択される。
１つの実施形態では、本開示は、患者の血液癌を治療するための組成物を提供し、組成物は、本明細書で述べるボルシクリブの結晶形態及び医薬的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）から成る群より選択される。
１つの実施形態では、本開示は、ボルシクリブＨＣｌの結晶形態、又はボルシクリブ遊離塩基の結晶形態を提供し、各々、図１のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とする。
１つの実施形態では、本開示は、図２の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図４のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図８の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１１の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１２Ａ及び図１２Ｂの１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１４の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１８の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図２２の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図２６の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図２９の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一
致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図３２の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図３６の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図４０の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図４５の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図４９の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図５３の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図５７の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図６１の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図６５の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図６９の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図７３の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図７７の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図８１の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図８２の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブＨＣｌの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図８５及び図１４２のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするボルシクリブ遊離塩基の結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図８９の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルと実質的に一致する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを特徴とするボルシクリブ遊離塩基の結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図９０及び図９１の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするマロン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図９４の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（Ｍａｏ１）と実質的に一致する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを特徴とするマロン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図９６及び図９７の１又は複数のＸ線回折パターンと
実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするジベンゾイル－Ｌ－酒石酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１００の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（ＤｉＴｒ１）と実質的に一致する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを特徴とするジベンゾイル－Ｌ－酒石酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１０２及び図１０３の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするリン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１０６の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（Ｐｈｏ１）と実質的に一致する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを特徴とするリン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１０８の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするシュウ酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１１１の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（Ｏｘａ）と実質的に一致する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを特徴とするシュウ酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１１３及び図１１４の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするナパジシル酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１１７の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（Ｎｄｓ１ａ）と実質的に一致する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを特徴とするナパジシル酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１１８の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするエシル酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１２０の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（Ｅｓｙ１）と実質的に一致する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを特徴とするエシル酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１２１の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とする１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１２３及び図１２４の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とする安息香酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１２６の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするベシル酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１２８及び図１２９の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするゲンチジン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１３１の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に
一致するＸ線回折パターンを特徴とする臭化水素酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１３３及び図１３４の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするマレイン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１３６及び図１３７の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とする硫酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
１つの実施形態では、本開示は、図１３９及び図１４０の１又は複数のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを特徴とするトルエンスルホン酸ボルシクリブの結晶形態を提供する。
本発明の上述の概要、さらには以下の詳細な記述は、添付の図面と合わせて読むことでより良く理解される。
図１は、ボルシクリブＨＣｌの５つの異なるバッチのＨＲ粉末回折パターンと、過去の試験で記録された形態１の粉末パターンとの比較を示す。下から上向きに：形態１－参照、＃１６９４Ｍ－１４０１、＃１６９４Ｍ－１３０１、＃１６９４Ｍ－１２０１、＃Ｐ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０２７、及び＃Ｐ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０１７。橙色領域は、バッチ１６９４Ｍ－１２０１及びＰ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０２７中の結晶不純物に帰属され得る回折ピークを強調し、一方灰色領域は、バッチ１６９４Ｍ－１３０１でのみ検出された結晶相を強調して示す。 図２は、ボルシクリブＨＣｌの５つのバッチのＤＳＣ曲線を示す（昇温速度１０℃／分）。溶融／分解に関連する吸熱イベントが、２６３℃付近で見られた。バッチ１６９４Ｍ－１４０１（赤色）、Ｐ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０２７（黒色）、１６９４Ｍ－１２０１（緑色）、Ｐ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０１７（紫色）、及び１６９４Ｍ－１３０１（青色）。 図３は、ボルシクリブＨＣｌの５つのバッチのＴＧＡ分析を示す（昇温速度１０℃／分）。分解前の質量減少は、０．３～０．６％で変動した。分解は２５０℃付近で開始した。バッチＰ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０１７（茶色）、Ｐ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０２７（紫色）、１６９４Ｍ－１２０１（緑色）、１６９４Ｍ－１３０１（青色）、及び１６９４Ｍ－１４０１（赤色）。 図４は、スクリーニングの出発物質である形態１、バッチ１６９４Ｍ－１３０１のボルシクリブＨＣｌの高スループットＸＲＰＤを示す。 図５は、バッチ１６９４Ｍ－１３０１のボルシクリブＨＣｌのＤＳＣ曲線を示す（昇温速度１０℃／分）。Ｔｐｅａｋ２６３．４℃での吸熱イベントは、化合物の溶融／分解に帰属され得る。 図６は、出発物質であるバッチ１６９４Ｍ－１３０１のボルシクリブＨＣｌのＴＧＭＳ分析を示す（昇温速度１０℃／分）。分解前に０．３％の質量減少が観察された。分解は２５０℃付近で開始し、熱流シグナルでの吸熱イベントを伴っていた。 図７は、出発物質であるバッチ１６９４Ｍ－１３０１のボルシクリブＨＣＬのＬＣＭＳ分析を示す。ＡＰＩに相当するピークは、６．３分間の保持時間を有し（図７Ａ）、陽イオンの質量スペクトルは、ｍ／ｚが４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋のイオンを示した（図７Ｂ）。 図８は、高圧試験で用いた形態１のボルシクリブＨＣｌのＨＲ ＸＲＰＤの比較を示す。下から上向きに：形態１－参照、実験ＩＤ Ｇｅｎ１３（１０トン、１分間、ＲＴ）、実験ＩＤ Ｇｅｎ１４（１０トン １０分間、ＲＴ）、実験ＩＤ Ｇｅｎ１５（１０トン、１分間、８０℃）、及び実験ＩＤ Ｇｅｎ１６（１０トン、１０分間、８０℃）。 図９は、乳鉢と乳棒で約５分間にわたって手作業で粉砕したサンプルのリートベルト解析を示し、バックグラウンドラインに基づくアモルファス部分の計算を含む。黒色線は、得られた粉末パターンを表し、赤色は、計算値であり、灰色線は、両者間の差異である。下部にある青色の棒線は、フィットした格子（fitted cell）のピーク位置を示す。紫色線は、算出されたサンプルのアモルファス部分を表す（１０±２％）。 図１０は、Ｒｅｔｃｈグラインダーを３０Ｈｚで５分間用いて粉砕したサンプルのリートベルト解析を示し、バックグラウンドラインに基づくアモルファス部分の計算を含む。黒色線は、得られた粉末パターンを表し、赤色は、計算値であり、灰色線は、両者間の差異である。下部にある青色の棒線は、フィットした格子のピーク位置を示す。紫色線は、算出されたサンプルのアモルファス部分を表す（７±２％）。 図１１は、出発物質と比較した、凍結乾燥によって得た固体のＸＲＰＤを重ね合わせて示す。下から上向きに：形態１、出発物質；ＭｅＯＨ／水（９０／１０ 体積／体積）から得た形態２、１，４－ジオキサン／水（９０／１０ 体積／体積）から得たＡｍ、及びＴＨＦ／水（９０／１０ 体積／体積）から得たＡｍ。 図１２Ａ及び図１２Ｂは、スクリーニング時に識別された独特の形態のＨＴ－ＸＲＰＤを示す（下から上向きに）；図１２Ａ：形態１ 出発物質、１，４－ジオキサン中の熱サイクルから得た形態２（実験ＩＤ ＴＣＰ１５）、ＩＰＡ中の熱サイクルから得た形態３（実験ＩＤ ＴＣＰ１３）、ＲＴでＴＨＦ中での溶媒平衡から得た形態４（実験ＩＤ ＳＬＰ３０）、１，４－ジオキサン中の熱サイクルから得た形態５（実験ＩＤ ＴＣＰ８）、５０℃で水中での溶媒平衡から得た形態６（低い結晶性）（実験ＩＤ ＳＬＰ６５）、１，２－ジメトキシエタン中の熱サイクルから得た形態７（実験ＩＤ ＴＣＰ５）、アセトンからの蒸発結晶化から得た形態８（実験ＩＤ ＥＣＰ３４）、ＤＭＦ中での冷却結晶化から、周囲条件で乾燥した固体から得た形態９（実験ＩＤ ＰＳＭ６０）、ＤＭＦ中での冷却結晶化から、真空乾燥した固体から得た形態１０（実験ＩＤ ＰＳＭ６０）；図１２Ｂ：ＤＭＡ中での冷却結晶化から、周囲条件で乾燥した固体から得た形態１１（実験ＩＤ ＰＳＭ５９）、アセトニトリル／水 ９０／１０（体積／体積）中での熱サイクルから母液の蒸発後に得た形態１２（実験ＩＤ ＴＣＰ２０ ＭＬ）、エタノール中での冷却結晶化から得た形態１３（実験ＩＤ ＰＳＭ５２）、アセトニトリル／水 ９０／１０（体積／体積）中での熱サイクルから得た形態１４（実験ＩＤ ＴＣＰ２０）、ＤＭＦ／１，４－ジオキサンから溶液中への蒸気拡散から得た形態１５（実験ＩＤ ＶＤＬ８）、ＤＭＳＯからの蒸発結晶化から得た形態１６（実験ＩＤ ＥＣＰ１８）、ＴＦＥ／ヘプタンによる貧溶媒添加から得た形態１７、ＤＭＦ／酢酸イソプロピルによる貧溶媒添加から、周囲条件で乾燥した固体から得た形態１８、メタノール／ジイソプロピルエーテル ２０／８０からの蒸発結晶化から得た形態１９、及びＡＡＣ後に形態１０から変換した後に得た形態２０。 図１３は、熱サイクル実験における温度プロファイルを示す。 図１４は、ＡＡＣへの曝露前後における、エタノール中での溶媒平衡実験から得た物質（実験ＩＤ ＳＬＰ１９）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図１５は、形態１（実験ＩＤ ＳＬＰ１９）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。０．２％の質量減少は、おそらく残留溶媒又は水分に関連するものと思われる。 図１６は、形態１（実験ＩＤ ＳＬＰ１９）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。吸熱イベントが見られ、おそらく溶融及び分解に関連するものと思われる。 図１７は、形態１（実験ＩＤ ＳＬＰ１９）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図１８は、ＡＡＣへの曝露前後における、１，４－ジオキサン／水 ９５／５中での熱サイクル実験から得た物質（実験ＩＤ ＴＣＰ２）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図１９は、形態２（実験ＩＤ ＴＣＰ１５）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。５．４％の総質量減少は、溶媒の喪失（０．３分子のジオキサンに等しい）と関連している。 図２０は、形態２（実験ＩＤ ＴＣＰ１５）のDSC分析（昇温速度１０℃／分）を示す。溶媒の喪失に関連する２つのブロードな吸熱イベントが見られた。１６５℃の小さい吸熱イベントは、形態１への遷移の可能性があり、なぜなら、２５９℃で見られる小さい吸熱イベントが、形態１の溶融と一致しているからである。 図２１は、形態２（実験ＩＤ ＴＣＰ５）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図２２は、ＡＡＣへの曝露前後における、ＩＰＡ／水 ９５／５中での熱サイクル実験から得られ（実験ＩＤ ＴＣＰ１３）、周囲条件及び真空下で乾燥した物質のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図２３は、形態３（実験ＩＤ ＴＣＰ１３）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。１３．２％の質量減少は、溶媒の喪失に関連する。 図２４は、形態３（実験ＩＤ ＴＣＰ１３）のDSC分析（昇温速度１０℃／分）を示す。ブロードな吸熱イベントが見られ、おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われる。２５９℃に非常に小さい吸熱が見られたが、溶媒の喪失後、おそらく物質全体はアモルファスとなったものと思われる。 図２５は、形態３（実験ＩＤ ＴＣＰ１３）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図２６は、ＴＨＦ中での溶媒平衡実験から得た物質（実験ＩＤ ＳＬＰ３０）の、周囲条件で乾燥（紫色）及び真空下で乾燥（青色）及びＡＡＣへの曝露後（緑色）におけるＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図２７は、形態４（実験ＩＤ ＳＬＰ３０）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。４．３％の質量減少は、溶媒の喪失に関連する。それに続く発熱及び吸熱イベントは、それぞれ、再結晶及び溶融／分解に帰属された。 図２８は、形態４（実験ＩＤ ＳＬＰ３０）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。溶媒の喪失に関連する３つのブロードな吸熱イベントが見られた。続いて、２１７℃で発熱再結晶イベント、吸熱溶融（２６０℃）、及び分解イベント。 図２９は、実験ＩＤ ＳＬＰ３０から得た固相のＸＲＰＤを重ねて示す（下から上向きに）：形態４ａ（周囲条件で乾燥した固体）、形態４（真空乾燥した固体）、及び１４０℃までのサイクルＤＳＣ実験後に得た形態４ｂ。 図３０は、形態４に対する１５５℃までのサイクルＤＳＣ実験後に得た固体のＴＧＭＳ分析を示す。 図３１は、形態４（実験ＩＤ ＳＬＰ３０）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図３２は、ＡＡＣへの曝露前後における、１，４－ジオキサン中での熱サイクル実験から得られ（実験ＩＤ ＴＣＰ８）、周囲条件及び真空下で乾燥した物質のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図３３は、形態５（実験ＩＤ ＴＣＰ８）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。９．４％の総質量減少は、溶媒の喪失に関連する。 図３４は、形態５（実験ＩＤ ＴＣＰ８）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われるブロードな吸熱イベントが見られ、続いて２５９℃に小さい吸熱が、及び分解イベントが見られた。 図３５は、形態５（実験ＩＤ ＴＣＰ８）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図３６は、ＡＡＣへの曝露前後における、水中での溶媒平衡実験から得られ（実験ＩＤ ＳＬＰ６５）、周囲条件及び真空下で乾燥した物質のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図３７は、形態６（実験ＩＤ ＳＬＰ６５）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２．１％の質量減少は、水の喪失に関連する。 図３８は、形態６（実験ＩＤ ＳＬＰ６５）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。水の喪失に関連するブロードな吸熱イベントが１５１℃で見られた。２２０℃より高温での熱イベントは、分解プロセスに関連する。 図３９は、形態６（実験ＩＤ ＳＬＰ６５）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図４０は、ＡＡＣへの曝露前後における、１，２－ジメトキシエタン中での熱サイクル実験から得た物質（実験ＩＤ ＴＣＰ５）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図４１は、形態７（実験ＩＤ ＴＣＰ５）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２．０％の質量減少は、おそらく溶媒の喪失及び／又は水に関連するものと思われる。 図４２は、形態７（実験ＩＤ ＴＣＰ５）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われる吸熱イベントが見られ、続いて発熱再結晶イベント、並びに形態１の溶融及び分解が見られた。 図４３は、１５５℃までのサイクルＤＳＣ後における形態７のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２．３％の質量減少は、おそらく水の喪失に関連するものと思われる。 図４４は、形態７（実験ＩＤ ＴＣＰ５）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図４５は、ＡＡＣへの曝露前後における、メタノール／アセトン ７５／２５中での蒸発実験から得た物質（実験ＩＤ ＥＣＰ３４）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図４６は、形態８（実験ＩＤ ＥＣＰ３４）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。５．３％の質量減少は、おそらく溶媒の喪失及び／又は水に関連するものと思われる。 図４７は、形態８（実験ＩＤ ＥＣＰ３４）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われるブロードな吸熱イベントが見られ、続いて溶融に関連する可能性のある小さい吸熱イベントが見られた。 図４８は、形態８（実験ＩＤ ＥＣＰ３４）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図４９は、ＡＡＣへの曝露前後における、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中での冷却結晶化実験から得られ（実験ＩＤ ＰＳＭ６０）、周囲条件及び真空下で乾燥した固体のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図５０は、形態１０（実験ＩＤ ＰＳＭ６０）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２０．８％の質量減少は、溶媒の喪失に関連する。 図５１は、形態１０（実験ＩＤ ＰＳＭ６０）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われる吸熱イベントが見られ、続いて、形態１の溶融に関連する第二の吸熱イベントが見られた。 図５２は、形態１０（実験ＩＤ ＰＳＭ６０）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図５３は、ＡＡＣへの曝露前後における、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中での冷却結晶化実験から得た物質（実験ＩＤ ＰＳＭ５９）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図５４は、形態１１（実験ＩＤ ＰＳＭ５９）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。９．１％の質量減少は、おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われる。 図５５は、形態１１（実験ＩＤ ＰＳＭ５９）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２つの吸熱イベントが見られ、それぞれ、おそらく溶媒の喪失及び形態１の溶融に関連するものと思われる。 図５６は、形態１１（実験ＩＤ ＰＳＭ５９）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図５７は、ＡＡＣへの曝露前後における、ＡＣＮ／水 ９０／１０中での熱サイクル実験の母液から得た物質（実験ＩＤ ＴＣＰ２０＿ＭＬ）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図５８は、形態１２（実験ＩＤ ＴＣＰ２０＿ＭＬ）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。５．９％の質量減少は、溶媒の喪失に関連する。 図５９は、形態１２（実験ＩＤ ＴＣＰ２０＿ＭＬ）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２５～１８０℃に見られる吸熱イベントは、おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われ、一方２５５℃に見られる小さい吸熱イベントは、形態１の溶融に関連する可能性がある。 図６０は、形態１２（実験ＩＤ ＴＣＰ２０＿ＭＬ）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図６１は、ＡＡＣへの曝露前後における、エタノール中での冷却蒸発結晶化実験から得た物質（実験ＩＤ ＰＳＭ５２）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図６２は、形態１３（実験ＩＤ ＰＳＭ５２）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。６．３％の質量減少は、おそらく溶媒の喪失又は水に関連するものと思われる。 図６３は、形態１３（実験ＩＤ ＡＳ５、ＡＡＣ後）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われるいくつかのブロードな吸熱イベントが見られ、続いて形態１の溶融に関連する小さい吸熱イベントが見られた。 図６４は、形態１３（実験ＩＤ ＰＳＭ５２）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図６５は、ＡＡＣへの曝露前後における、ＡＣＮ／水 ９０／１０中での熱サイクル実験から得られ（実験ＩＤ ＴＣＰ２０）、周囲条件及び真空下で乾燥した固体のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図６６は、形態１４（実験ＩＤ ＴＣＰ２０）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２．５％の質量減少は、おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われる。 図６７は、形態１４（実験ＩＤ ＴＣＰ２０）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２つの吸熱イベントが見られた。 図６８は、形態１４（実験ＩＤ ＴＣＰ２０）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図６９は、ＡＡＣへの曝露前後における、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／１，４－ジオキサン中での液体中への蒸気拡散実験から得た物質（実験ＩＤ ＶＤＬ８）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図７０は、形態１５（実験ＩＤ ＶＤＬ８）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。１３．２％の質量減少は、溶媒の喪失に関連する。 図７１は、形態１５（実験ＩＤ ＶＤＬ８）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２つの吸熱イベントが見られ、それぞれ、おそらく溶媒の喪失及び形態１の溶融に関連するものと思われる。 図７２は、形態１５（実験ＩＤ ＶＤＬ８）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図７３は、ＡＡＣへの曝露前後における、ＤＭＳＯ中での蒸発実験から得た物質（実験ＩＤ ＥＣＰ１８）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図７４は、形態１６（実験ＩＤ ＥＣＰ１８）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。１６．６％の質量減少は、溶媒の喪失に関連する。 図７５は、形態１６（実験ＩＤ ＥＣＰ１８）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。２つの吸熱イベントが見られ、それぞれ、おそらく溶媒の喪失及び形態１の溶融に関連するものと思われる。 図７６は、形態１６（実験ＩＤ ＥＣＰ１８）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図７７は、ＡＡＣへの曝露前後における、ＴＦＥ／ヘプタン中での貧溶媒実験から得られ（実験ＩＤ ＡＳ３）、周囲条件及び真空下で乾燥した物質のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図７８は、形態１７（実験ＩＤ ＡＳ３）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。１６．９％の質量減少は、溶媒の喪失に関連する。 図７９は、形態１７（実験ＩＤ ＡＳ３）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。３つの吸熱イベントが見られ、おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われる。２５７℃での最後の吸熱は、形態１の溶融に関連するものであった。 図８０は、形態１７（実験ＩＤ ＡＳ３）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積パーセント）で６．３分に出現した。 図８１は、ＡＡＣへの曝露前後における、ＤＭＦ／酢酸イソプロピル中での貧溶媒実験から得られ（実験ＩＤ ＡＳ７）、周囲条件及び真空下で乾燥した固体のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図８２は、ＡＡＣへの曝露前後における、メタノール／ジイソプロピルエーテル ２０／８０中での蒸発実験から得た物質（実験ＩＤ ＥＣＰ４５／ＰＳＭ１３）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図８３は、形態１９（実験ＩＤ ＥＣＰ４５／ＰＳＭ１３）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。４．５％の質量減少は、おそらく溶媒の喪失に関連するものと思われ、続いて発熱再結晶イベント、及び形態１の吸熱溶融イベントが見られた。 図８４は、ボルシクリブ（遊離塩基）の分子構造を示し、遊離塩基は、ｐＫａ ６．４６の塩基性部位を有する。 図８５は、出発物質である形態Ａのボルシクリブ遊離塩基の高スループットＸＲＰＤを示す。 図８６は、出発物質であるボルシクリブ遊離塩基のＤＳＣ曲線を示し（昇温速度１０℃／分）、小さい吸熱イベントが９９℃で見られ、続いて２１４℃に小さい吸熱イベント、及び２２５℃で最終的な溶融が見られる。 図８７は、出発物質であるボルシクリブ遊離塩基のＴＧＭＳデータを示し（昇温速度１０℃／分）、分解の前に０．３％の質量減少が見られ、分解は２４０℃付近で開始し、質量減少は、おそらく残留溶媒／水分に関連するものと思われ、分解の開始は、ＭＳデータで確認し、熱流シグナルは、２２０℃付近での溶融に起因する吸熱イベントを示した。 図８８は、出発物質であるボルシクリブ遊離塩基のＨＰＬＣ分析を示し、遊離塩基に相当するピークは、６．１分の保持時間を有し、９９．３％の化学純度（面積％）を示した。 図８９は、出発物質であるボルシクリブ遊離塩基の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図９０は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、マロン酸参照、エタノールから得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ５３）、及びＴＨＦから得たＭａｏ２（実験ＩＤ ＳＳｍ２０）のＸＲＰＤパターンを示す。 図９１は、ＡＡＣ前後におけるＭａｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ５３）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及びマロン酸を参照として示す。 図９２は、マロン酸及びエタノールから得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ５３）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、０．２％の質量減少が、１４０℃付近での溶融／分解開始前に見られる。 図９３は、マロン酸及びエタノールから得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ５３）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、溶融／分解に起因する吸熱イベントが、１８０℃のピーク温度で見られた。 図９４は、出発物質（上側）と比較したマロン酸及びエタノールから得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ５３、下側）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図９５は、マロン酸及びエタノールから得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ５３）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図９６は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸参照、エタノールから得たＤｉＴｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ４６）、及びＴＨＦから得たＤｉＴｒ１＋ＤｉＴｒ２混合物（実験ＩＤ ＳＳｍ１３）のＸＲＰＤパターンを示す。 図９７は、ＡＡＣ前後におけるＤｉＴｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ４６）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及びジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を参照として示す。 図９８は、エタノール中のジベンゾイル－Ｌ－酒石酸から得たＤｉＴｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ４６）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、０．９％の質量減少が、１８０℃付近での溶融／分解開始前に見られる。 図９９は、エタノール中のジベンゾイル－Ｌ－酒石酸から得たＤｉＴｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ４６）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、２０７℃のピーク温度での分解プロセスの前に、小さい吸熱イベントが１７２℃で見られた。 図１００は、出発物質（上側）と比較したジベンゾイル－Ｌ－酒石酸及びエタノールから得たＤｉＴｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ４６、下側）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図１０１は、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸及びエタノールから得たＤｉＴｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ４６）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図１０２は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、アセトンから得たＰｈｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ８１）、及びＴＨＦから得た結晶性の低いＰｈｏ２（実験ＩＤ ＳＳｍ１５）のＸＲＰＤパターンを示す。 図１０３は、ＡＡＣ前後におけるＰｈｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ８１）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及びリン酸を参照として示す。 図１０４は、アセトン中のリン酸で得たＰｈｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ８１）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、１．９％の質量減少が、溶融前の２５～１６０℃で見られ、熱分解は、２００℃付近で開始した。 図１０５は、アセトン中のリン酸で得たＰｈｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ８１）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。 図１０６は、出発物質（上側）と比較したリン酸及びアセトンから得たＰｈｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ８１、下側）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図１０７は、リン酸及びアセトンから得たＰｈｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ８１）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図１０８は、ＡＡＣ前後におけるＯｘａ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１２）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及びシュウ酸を参照として示す。 図１０９は、ＴＨＦ中のシュウ酸で得たＯｘａ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１２）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、１．４％の質量減少が、２５～１００℃で、１．９％の第二の質量減少が、１００～１５０℃で見られ、１６０℃よりも高温での質量減少は、この塩の分解に関連する。 図１１０は、ＴＨＦ中のシュウ酸で得たＯｘａ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１２）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、最初の２つの吸熱イベントは、溶媒／水の喪失に起因するものであり、一方２１３℃付近のブロードな吸熱イベントは、この塩の分解に関連する。 図１１１は、出発物質（上側）と比較したシュウ酸及びＴＨＦから得たＯｘａ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１２、下側）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図１１２は、シュウ酸及びＴＨＦから得たＯｘａ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１２）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図１１３は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、１，５－ナフタレンジスルホン酸参照、エタノールから得たＮｄｓ１ａ、固相（実験ＩＤ ＳＳｍ３５）、アセトンから得たＮｄｓ１ｂ、固相（実験ＩＤ ＳＳｍ６８）、エタノールから得たＮｄｓ２、液相（実験ＩＤ ＳＳｍ３５）、ＴＨＦから得たＮｄｓ３（実験ＩＤ ＳＳｍ２）、ＴＨＦから得たＮｄｓ４、固相（実験ＩＤ ＳＳｍ３）、及びＡＡＣ後にＮｄｓ２の変換によって得たＮｄｓ５（ＳＳｍ６８液相、ＡＡＣ後）のＸＲＰＤパターンを示す。 図１１４は、ＡＡＣ前後におけるＮｄｓ１ａ（実験ＩＤ ＳＳｍ３５）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及び１，５－ナフタレンジスルホン酸を参照として示す。 図１１５は、エタノール中の１，５－ナフタレンジスルホン酸で得たＮｄｓ１ａ（実験ＩＤ ＳＳｍ３５）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、残留溶媒／水に起因する１．１％の質量減少が、２５～１００℃で見られ、分解は、２５０℃付近で開始した。 図１１６は、エタノール中の１，５－ナフタレンジスルホン酸で得たＮｄｓ１ａ（実験ＩＤ ＳＳｍ３５）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、残留溶媒の喪失と関連する一連の小さいブロードな吸熱イベントが、２５～１００℃で見られた。 図１１７は、出発物質（上側）と比較した１，５－ナフタレンジスルホン酸及びエタノールから得たＮｄｓ１ａ（実験ＩＤ ＳＳｍ３５、下側）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図１１８は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、ＴＨＦ中のエタンスルホン酸から得たＥｓｙ１又は形態Ｄ（実験ＩＤ ＳＳｍ１６）、エタノールの蒸発後にシュウ酸から得た形態Ｄ（実験ＩＤ ＳＳｍ４４、液相）、及びエタノール中のリン酸で得た形態Ｄ（実験ＩＤ ＳＳｍ４８）のＸＲＰＤパターンを示す。 図１１９は、ＴＨＦ中のエタンスルホン酸で得たＥｓｙ１／形態Ｄ（実験ＩＤ ＳＳｍ１６）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、溶媒又は水に起因する４．６％の質量減少が、２５～２００℃で見られ、分解は、２５０℃付近で開始した。 図１２０は、出発物質（上側）と比較したエタンスルホン酸及びＴＨＦから得たＥｓｙ１／形態Ｄ（実験ＩＤ ＳＳｍ１６、下側）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図１２１は、ＡＡＣ前後におけるＴＨＦから得たＸｉｎ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１９）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及び１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸を参照として示す。 図１２２は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸及びＴＨＦで得たＸｉｎ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１９）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、溶媒の喪失及び分解の開始に関連する１２％の質量減少が、２５～２００℃で見られる。 図１２３は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、安息香酸参照、アセトンから得たＢｅｎ２（実験ＩＤ ＳＳｍ６３）、及びＴＨＦから得たＭａｏ２（実験ＩＤ ＳＳｍ２０）のＸＲＰＤパターンを示す。 図１２４は、ＡＡＣ前後におけるＢｅｎ２（実験ＩＤ ＳＳｍ６３）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及び安息香酸を参照として示す。 図１２５は、安息香酸及びエタノールで得たＢｅｎ２（実験ＩＤ ＳＳｍ６３）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。 図１２６は、ＡＡＣ前後におけるＴＨＦから得た固体（実験ＩＤ ＳＳｍ１０）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及びベンゼンスルホン酸を参照として示す。 図１２７は、ベンゼンスルホン酸及びＴＨＦから得たＢｅｓ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１０）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、ＴＨＦの喪失に起因する８．１％の質量減少が、２５～１８０℃で見られ、続いて２３０℃付近での分解が見られる。 図１２８は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、ゲンチジン酸参照、ＴＨＦから得たＧｅｎ１（実験ＩＤ ＳＳｍ２１）、及びエタノールから得たＧｅｎ２＿ｌｃ（固相）（実験ＩＤ ＳＳｍ５４）のＸＲＰＤパターンを示す。 図１２９は、ＡＡＣ前後におけるＧｅｎ１（実験ＩＤ ＳＳｍ２１）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及びゲンチジン酸を参照として示す。 図１３０は、ゲンチジン酸及びＴＨＦから得たＧｅｎ１（実験ＩＤ ＳＳｍ２１）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、９．２％の質量減少が、２５～２００℃で見られ、続いて熱分解が見られる。 図１３１は、ＡＡＣ前後におけるＨＢｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ３４）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及び臭化水素酸を参照として示す。 図１３２は、臭化水素酸及びエタノールで得たＨＢｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ３４）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、５．９％の質量減少が、熱流シグナル中のいくつかの吸熱イベントを伴って見られ、熱分解は、２４０℃付近に見られる。 図１３３は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、マレイン酸参照、ＴＨＦから得たＭａｅ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１４）、及びＴＨＦから得たＭａｅ２（実験ＩＤ ＳＳｍ４７）のＸＲＰＤパターンを示す。 図１３４は、ＡＡＣ前後におけるＭａｅ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１４）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及びマレイン酸を参照として示す。 図１３５は、マレイン酸及びＴＨＦで得たＭａｅ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１４）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、溶媒／水の喪失に起因する３．４％の質量減少が、２５～１１０℃で見られ、続いて分解が見られる。 図１３６は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、エタノール及び１モル当量の硫酸から得たＳｕｌ１（実験ＩＤ ＳＳｍ３７）、エタノール及び０．５モル当量の硫酸から得たＳｕｌ２（実験ＩＤ ＳＳｍ３８、固相）、ＴＨＦ及び０．５モル当量の硫酸中の実験の母液から得たＳｕｌ３（実験ＩＤ ＳＳｍ５、液相）、及びＴＨＦ及び１モル当量の硫酸から得たＳｕｌ４（ＳＳｍ４）のＸＲＰＤパターンを示す。 図１３７は、ＡＡＣ前後におけるＳｕｌ１（実験ＩＤ ＳＳｍ３７）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質を参照として示す。 図１３８は、エタノール中の１モル当量の硫酸で得たＳｕｌ１（実験ＩＤ ＳＳｍ３７）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、２．４％の質量減少が、２５～１２０℃で、５．８％が１２０～２００℃で見られ、続いて２４０℃よりも高い温度で分解が見られる。 図１３９は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、ｐ－トルエンスルホン酸参照、ＴＨＦから得たＴｏｓ１（実験ＩＤ ＳＳｍ８）、エタノールから得たＴｏｓ２（実験ＩＤ ＳＳｍ４１）、及びＡＡＣ曝露時のＴｏｓ１の変換によって得たＴｏｓ１＋Ｔｏｓ３（実験ＩＤ ＳＳｍ８、ＡＡＣ後）のＸＲＰＤパターンを示す。 図１４０は、ＡＡＣ前後におけるＴｏｓ２（実験ＩＤ ＳＳｍ４１）のＸＲＰＤパターンを示し、出発物質及びｐ－トルエンスルホン酸を参照として示す。 図１４１は、ｐ－トルエンスルホン酸及びエタノールで得たＴｏｓ２（実験ＩＤ ＳＳｍ４１）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、エタノールに起因する４．６％の質量減少が、２５～１１０℃で見られ、続いて分解が見られる。 図１４２は、（下から上向きに）形態Ａ出発物質、エタノールから得た形態Ｂ（実験ＩＤ ＳＳｍ６６）、及びＴＨＦから得た形態Ｃ（実験ＩＤ ＳＳｍ３３）のＸＲＰＤパターンを示す。 図１４３は、エタノール中のコントロールサンプルから得た形態Ｂ（実験ＩＤ ＳＳｍ６６）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、残留溶媒に起因する０．３％の少量の質量減少が、溶融前に見られた。 図１４４は、ＴＨＦ中のグルタミン酸による実験の母液から得た形態Ｃ（実験ＩＤ ＳＳｍ１７、液相）のＴＧＭＳ分析（昇温速度１０℃／分）を示し、ＴＨＦに起因する２．６％の質量減少が、２５～２００℃で見られ、続いて分解が見られる。 図１４５は、ＭＥ－５２２の半シュウ酸塩の分子構造を示す。遊離塩基の分子量は、４６９．８ｇ／ｍｏｌである。 図１４６は、下から上向きに、シュウ酸、シュウ酸二水和物、Ｏｘａ１（プロジェクトＳ１８１２８から）、及びＯｘａ２（出発物質）によるＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図１４７は、Ｏｘａ２（出発物質）に対するリートベルト解析のグラフによる図を示す。黒色線は、収集したデータを表し、赤色線は、計算による粉末パターンであり、灰色線は、両者間の差異である。下部にある青色の棒線は、フィットした格子のピーク位置を示す。縦方向の線は、指数付けされていない結晶不純物に関連する回折ピークを示す。 図１４８は、Ｏｘａ２（出発物質）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。１．１％の質量減少が、４０～１００℃に記録された。 図１４９は、Ｏｘａ２（出発物質）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。単一のブロードな吸熱イベントが、Ｔｐｅａｋ２１８．５℃に見られた。 図１５０は、Ｏｘａ２（出発物質）のＵＰＬＣ－ＭＳ分析を示す。ＡＰＩに相当するピークは、１．２分の保持時間を有し、陽イオンスペクトルは、ｍ／ｚが４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋のイオンを示し、ＡＰＩの分子質量４６９．８ｇ／ｍｏｌと一致していた。この表は、ＡＰＩ及び未識別不純物の保持時間、ピーク面積、並びにピーク高さを示す。 図１５１は、Ｏｘａ２（ＳＭ、下側）、Ｏｘａ１（Ｓ１８１２８から、実験ＩＤ：ＳＳｍ１２、中央）、及び遊離塩基（Ｓ１８１２８から、上側）の、ＤＭＳＯ－ｄ６（下側）中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。スペクトルの下部に記載の文字は、ＡＰＩの分子構造中の水素に対応している。 図１５２は、Ｏｘａ２（出発物質）のＤＶＳ等温線プロットを示し、図中、質量の変化をＲＨの関数としてプロットしている。まず、ＲＨ４０％～９５％の収着プロファイルを適用し（赤色ひし形）、続いてＲＨ９５％～ＲＨ０％の脱着プロファイルを適用した（青色四角）。最後に、ＲＨを開始値の４０％に設定した（緑色三角）。 図１５３は、水の少量のアリコートをＯｘａ２（出発物質）に添加した後に得た懸濁液の写真を示す。 図１５４は、アセトン／水（５０／５０、体積／体積）中の出発物質を凍結乾燥することによって調製したＭＥ－５２２シュウ酸塩（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを示す。 図１５５は、凍結乾燥後に得たアモルファスのシュウ酸塩（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。３．２％の質量減少が、４０～１４０℃に記録された。 図１５６は、凍結乾燥後に得たアモルファスのシュウ酸塩（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。１８５～２３０℃のブロードな吸熱イベントに加えて、３つの吸熱イベントが２５～１４０℃に検出された。 図１５７は、ＭＥ－５２２遊離塩基（プロジェクトＳ１２８１２８からのＳＭ、下側）、アモルファスＭＥ－５２２シュウ酸塩（実験ＩＤ：ＱＳＡ８、中央）、及びＭＥ－５２２ Ｏｘａ２（本発明のプロジェクトＳ１８１２８ＡからのＳＭ、上側）の、ＤＭＳＯ－ｄ６中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図１５８は、ＭＥ－５２２シュウ酸塩に対して行った多形スクリーニング時に見られた形態のＨＴ－ＸＲＰＤディフラクトグラムを示す（下から上向きに）：Ｏｘａ１、Ｏｘａ１ｅ、Ｏｘａ２、Ｏｘａ３、Ｏｘａ１＋Ｏｘａ４、Ｏｘａ５、Ｏｘａ６、及びＯｘａ７。 図１５９は、熱サイクル実験の温度プロファイルを示す。 図１６０は、Ｏｘａ１の形態及びこれらの形態が互いに関連している様子の模式的な概要を示す。すべてのＯｘａ１形態は、半シュウ酸塩／半水和物である。Ｏｘａ１ｄ及びＯｘａ１ｅは、構造中に存在する非化学量論的な溶媒及び水を有している。左から右に向かって、単位格子サイズは、溶媒及び水の除去によって小さくなる。得られる最も乾燥した形態（すなわち、Ｏｘａ１ａ）であっても、ＡＰＩの１分子あたりおよそ０．２４当量の非化学量論的な水を含有していた。 図１６１は、単結晶Ｘ線回折によって特定されたＯｘａ１ｄ（左側）、Ｏｘａ１ｃ（中央）、及びＯｘａ１ａ（右側）の[１００]方向に沿って見た結晶充填及びＨ結合スキームを示す。分子ａ及びｂ（図１７５で分類）を、それぞれ緑色及び青色で示す。オキサレートジアニオンを赤色で示し、橙色は、化学量論的水分子（ＡＰＩカチオン１に対して０．５）を強調して示している。溶媒／水分子を収容することができるキャビティを、Ｏｘａ１ｄに対する左の画像中に強調して示す。Ｏｘａ１ｄでは、キャビティ中にエタノールが存在していた。Ｏｘａ１ｃ及びＯｘａ１ａでは、キャビティ中には水が存在していた（紫色の球で示すように）。単位格子のサイズは、左から右に向かって減少する。 図１６２は、Ｏｘａ１形態のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示し、下から上向きに：Ｏｘａ１、Ｏｘａ１ａ、Ｏｘａ１ｂ、Ｏｘａ１ｃ、Ｏｘａ１ｄ、及びＯｘａ１ｅである。 図１６３は、Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＳＳｍ１２、プロジェクトＳ１８１２８）に対するリートベルト解析のグラフによる図を示す。黒色線は、収集したデータを表し、赤色は、計算による粉末パターンであり、灰色線は、両者間の差異である。下部にある青色の棒線は、フィットした格子のピーク位置を示す。 図１６４は、実験ＩＤ：ＴＣＰ２９で得た物質のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示し、下から上向きに：Ｏｘａ１ｅ（周囲条件で乾燥）、Ｏｘａ１（真空乾燥）、及びＯｘａ１（４０℃／ＲＨ７５％で２日間後）である。 図１６５は、Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。５．６％の質量減少が、４０～１４０℃で記録された。 図１６６は、Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。２５～１６０℃の３つの吸熱イベントは、おそらく水／溶媒の喪失に関連するものと思われる。２０９～２３０℃のブロードな吸熱イベントは、塩の熱分解に関連する。 図１６７は、Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９）のＵＰＬＣ－ＭＳ分析を示す。ＡＰＩに相当するピークは、１．２分の保持時間を有し、陽イオンスペクトルは、ｍ／ｚが４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋のイオンを示し、ＡＰＩの分子質量４６９．８ｇ／ｍｏｌと一致していた。この表は、ＡＰＩ及び未識別不純物の保持時間、ピーク面積、並びにピーク高さを示す。 図１６８は、Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９、下側）、Ｏｘａ１（Ｓ１８１２８から、実験ＩＤ：ＳＳｍ１２、中央）、及びＭＥ－５２２遊離塩基（Ｓ１８１２８から、上側）の、ＤＭＳＯ－ｄ６（下側）中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図１６９は、Ｏｘａ１ａの[１００]方向に沿った結晶充填及びＨ結合スキームを示す。分子ａ及びｂ（図１７５で分類）を、それぞれ緑色及び青色で示す。オキサレートジアニオンを赤色で示し、橙色は、化学量論的水分子（ＡＰＩカチオン１に対して０．５）を強調して示しており、一方対称的に独立した（非化学量論的）水分子を、紫色の丸で示す。 図１７０は、単結晶データからのシミュレーションであるＯｘａ１ａのＸ線粉末パターンを示す。 図１７１は、Ｏｘａ１ｂに対するリートベルト解析のグラフによる図を示す。黒色線は、収集したデータを表し、赤色線は、計算によるＸＲＰＤパターンであり、灰色線は、両者間の差異である。下部にある青色の棒線は、フィットした格子のピーク位置を示す。 図１７２は、Ｏｘａ１ｃの[１００]方向に沿った結晶充填及びＨ結合スキームを示す。分子ａ及びｂ（図１７５で分類）を、それぞれ緑色及び青色で示す。オキサレートジアニオンを赤色で示し、橙色は、化学量論的水分子（ＡＰＩカチオン１に対して０．５）を強調して示し、紫色の丸は、対称的に独立した（非化学量論的）水分子を表す。 図１７３は、Ｏｘａ１ｃの非対称単位を示し、２つのＭＥ－５２２カチオンが、オキサレートアニオン及び水分子と一緒に見出された。間隙水分子も識別されたが、分かりやすくするために省略した。分かりやすくするために、原子の番号付与スキームは、オキサレートアニオン及び水分子に対してのみ示す。青色の破線は、ジアニオン、カチオン、及び水の間の分子間水素結合を示す。 図１７４は、単結晶データからのシミュレーションであるＯｘａ１ｃのＸ線粉末パターンを示す。 図１７５は、Ｏｘａ１ｄで見出される分子構造、及び２つの対称的に独立したカチオンに対する原子の番号付与スキームを示す。左の画像は、ｃｉｆファイル中でａと命名されているカチオンを示し、一方右の画像は、カチオンｂを示す。 図１７６は、Ｏｘａ１ｄの[１００]方向に沿った結晶充填及び水素結合スキームを示す。分子ａ及びｂ（図１７５で分類）を、それぞれ緑色及び青色で示す。オキサレートジアニオンを赤色で示し、橙色は、化学量論的水分子（ＡＰＩカチオン１に対して０．５）を強調して示し、桃色は、対称的に独立した（非化学量論的）水分子を表し、紫色は、エタノール分子を表す。 図１７７は、単結晶データからのシミュレーションであるＯｘａ１ｄのＸ線粉末パターンを示す。 図１７８は、実験ＩＤ：ＴＣＰ２９で得た物質のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示し、下から上向きに：Ｏｘａ１（真空乾燥）、Ｏｘａ１ｅ（周囲条件で乾燥）、Ｏｘａ１（４０℃／ＲＨ７５％で２日間後）、及びＯｘａ１ｄ（単結晶データから作成）である。 図１７９は、出発物質から得たＯｘａ２（下側）、２－プロパノールから得たＯｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８、中央）、及びＡＡＣ曝露後に２－プロパノールから得たＯｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８、上側）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。出発物質において、矢印で示すように、約６．６°２θに他にはない回折ピークが識別された。 図１８０は、Ｏｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。２．１％の質量減少が、４０～１４０℃で記録された。 図１８１は、Ｏｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。Ｔｐｅａｋ９９℃での小さい吸熱イベントに続いて、Ｔｐｅａｋ２１４℃でのブロードな吸熱が存在した。 図１８２は、Ｏｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８）のＵＰＬＣ－ＭＳ分析を示す。ＡＰＩに相当するピークは、１．２分の保持時間を有し、陽イオンスペクトルは、ｍ／ｚが４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋のイオンを示し、ＡＰＩの分子質量４７０．２ｇ／ｍｏｌと一致していた。この表は、ＡＰＩ及び未識別不純物の保持時間、ピーク面積、並びにピーク高さを示す。 図１８３は、遊離塩基（Ｓ１８１２８のＳＭ、下側）、Ｏｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８、中央）、及びＯｘａ２（ＳＭ、Ｓ１８１２８Ａ）の、ＤＭＳＯ－ｄ６中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。積分値及びピーク値は、Ｏｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８、中央）に適用される。１．０５ｐｐｍのダブレットシグナルは、２－プロパノールのＣＨ３基に相当する。 図１８４は、２－プロパノール／水（９０／１０、実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）から得た固体からのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。下から上向きに：Ｏｘａ３ａ（周囲条件で乾燥）、Ｏｘａ１＋Ｏｘａ４（真空乾燥）、及びＯｘａ３ｂ（ＡＡＣ後）。 図１８５は、Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９、下側）及びＯｘａ１＋Ｏｘａ４（実験ＩＤ：ＴＣＰ３０、上側）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図１８６は、Ｏｘａ５（実験ＩＤ：ＳＳｍ２、下側）及びＡＡＣに１日曝露した後の同じ物質（上側）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図１８７は、クロロホルムから得た物質（実験ＩＤ：ＴＣＰ２１）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。下側のパターンは、Ｏｘａ６（真空乾燥）を示し、上側のパターンは、Ｏｘａ３（真空乾燥、ＡＡＣ後）である。 図１８８は、エタノール中での熱サイクル実験から得たＯｘａ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。下側のパターンは、真空乾燥したサンプルを示し、一方上側のパターンは、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）に掛けた後の同じサンプルのものである。 図１８９は、Ｏｘａ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。３．４％の質量減少が、４０～１４０℃で記録された。 図１９０は、Ｏｘａ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。８５℃及び１５４℃での２つの小さい吸熱イベントに続いて、Ｔｐｅａｋ２１４℃でのブロードな吸熱イベントが存在した。 図１９１は、Ｏｘａ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のＵＰＬＣ－ＭＳ分析を示す。ＡＰＩに相当するピークは、１．２分の保持時間を有し、陽イオンスペクトルは、ｍ／ｚが４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋のイオンを示し、ＡＰＩの分子質量４７０．２ｇ／ｍｏｌと一致していた。この表は、ＡＰＩ及び未識別不純物の保持時間、ピーク面積、並びにピーク高さを示す。 図１９２は、遊離塩基（Ｓ１８１２８のＳＭ、下側）及びＯｘａ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３、上側）の、ＤＭＳＯ－ｄ６（下側）中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。１．１及び１．２ｐｐｍのトリプレットシグナル、さらには３．５及び４．０ｐｐｍのカルテットシグナルは、それぞれ、エタノールのＣＨ３及びＣＨ２基に相当する。 図１９３は、ＭＥ－５２２のモノリン酸塩の分子構造を示す。遊離塩基の分子量は、４６９．８ｇ／ｍｏｌである。 図１９４は、Ｐｈｏ１（プロジェクトＳ１８１２８、下側）、Ｐｈｏ２（プロジェクトＳ１８１２８、中央）、及びＰｈｏ３（出発物質、本発明のプロジェクトＳ１８１２８Ｂ、上側）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図１９５は、Ｐｈｏ３（出発物質）に対するリートベルト解析のグラフによる図を示す。黒色線は、収集したデータを表し、赤色線は、計算による粉末パターンであり、灰色線は、両者間の差異である。下部にある青色の棒線は、フィットした格子のピーク位置を示す。縦方向の線は、指数付けされていない結晶不純物に関連する回折ピークを示す。 図１９６は、Ｐｈｏ３（出発物質）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。５．４％の質量減少が、４０～１６０℃で記録された。 図１９７は、Ｐｈｏ３（出発物質）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。Ｔｐｅａｋ２４６℃のブロードな吸熱イベントに加えて、いくつかの吸熱イベントが２００℃までに見られた。 図１９８Ａ及び図１９８Ｂは、Ｐｈｏ３（出発物質）のｃＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。最初の実験（図１９８Ａ）では、物質を１７０℃に加熱し、室温に冷却した。物質をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した後、化合物を再度１７０℃に加熱し、室温に冷却し、最後に３００℃に加熱した（図１９８Ｂ）。 図１９８Ａ及び図１９８Ｂは、Ｐｈｏ３（出発物質）のｃＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。最初の実験（図１９８Ａ）では、物質を１７０℃に加熱し、室温に冷却した。物質をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した後、化合物を再度１７０℃に加熱し、室温に冷却し、最後に３００℃に加熱した（図１９８Ｂ）。 図１９９は、受け取ったＰｈｏ３、及びｃＤＳＣ後に得た結晶性の低い（ｐｃ）物質のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図２００は、Ｐｈｏ３（出発物質）のＵＰＬＣ－ＭＳ分析を示す。ＡＰＩに相当するピークは、１．２分の保持時間を有し、陽イオンスペクトルは、ｍ／ｚが４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋のイオンを示し、遊離塩基の分子質量４６９．８ｇ／ｍｏｌと一致していた。この表は、ＡＰＩ及び未識別不純物の保持時間、ピーク面積、並びにピーク高さを示す。 図２０１は、Ｐｈｏ３（ＳＭ、下側）、ＭＥ－５２２遊離塩基（Ｓ１８１２８から、中央）、及びＰｈｏ１（Ｓ１８１２８から、上側）の、ＤＭＳＯ－ｄ６中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。スペクトルの下部に記載の文字は、ＡＰＩの分子構造中の水素原子に対応している。 図２０２は、Ｐｈｏ３（出発物質）のＤＶＳ等温線プロットを示し、図中、質量の変化をＲＨの関数としてプロットしている。まず、ＲＨ４０％～９５％の収着プロファイルを適用し（赤色ひし形）、続いてＲＨ９５％～０％の脱着プロファイルを適用した（青色四角）。最後に、ＲＨを開始値の４０％に設定した（緑色三角）。 図２０３は、アセトン／水（５０／５０、体積／体積）中の出発物質を凍結乾燥することによって調製したＭＥ－５２２リン酸塩（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを示す。 図２０４は、凍結乾燥によって得たアモルファスリン酸塩（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。３．０％の質量減少が、４０～１６０℃で記録された。 図２０５は、凍結乾燥によって得たアモルファスリン酸塩（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。２００～２７０℃のブロードな吸熱イベントに加えて、３つの吸熱イベントが、２５～１５０℃に検出された。 図２０６は、アモルファスＭＥ－５２２リン酸塩（実験ＩＤ：ＱＳＡ８、下側））、ＭＥ－５２２ Ｐｈｏ３（ＳＭ、中央）、及びＭＥ－５２２遊離塩基（プロジェクトＳ１２８１２８からのＳＭ、上側）の、ＤＭＳＯ－ｄ６中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図２０７は、ＭＥ－５２２リン酸塩に対する本発明の試験で見られた形態のＨＴ－ＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。下から上向きに：Ｐｈｏ１、Ｐｈｏ３、Ｐｈｏ４、Ｐｈｏ５、Ｐｈｏ６、Ｐｈｏ７、Ｐｈｏ８、及びＰｈｏ９。 図２０８は、熱サイクル実験の温度プロファイルを示す。 図２０９は、Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３、真空乾燥）及びＰｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３、ＡＡＣ後に真空乾燥）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図２１０は、Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。１．４％の質量減少が、４０～１２０℃で記録された。 図２１１は、Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。２００℃のシャープな吸熱及び２１７～２５９℃のブロードな吸熱に加えて、８０℃までにブロードな吸熱イベントが見られた。 図２１２Ａ及び図２１２Ｂは、Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のｃＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。最初の実験（図２１２Ａ）では、物質を１４０℃まで加熱し、室温まで冷却した。物質をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した後、第一のｃＤＳＣサイクルから得た化合物を、第二のｃＤＳＣサイクルで、再度１４０℃に加熱し、室温に冷却し、最後に３００℃に加熱した（図２１２Ｂ）。 図２１３は、ｃＤＳＣ前後におけるＰｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図２１４は、Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のＵＰＬＣ－ＭＳ分析を示す。ＡＰＩに相当するピークは、１．２分の保持時間を有し、陽イオンスペクトルは、ｍ／ｚが４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋のイオンを示し、ＡＰＩの分子質量４６９．８ｇ／ｍｏｌと一致していた。この表は、ＡＰＩ及び未識別不純物の保持時間、ピーク面積、並びにピーク高さを示す。 図２１５は、Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３、下側）及びＭＥ－５２２遊離塩基（Ｓ１８１２８から、上側）の、ＤＭＳＯ－ｄ６中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図２１６は、Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）のＤＶＳ等温線プロットを示し、図中、質量の変化をＲＨの関数としてプロットしている。まず、ＲＨ４０％～９５％の収着プロファイルを適用し（赤色ひし形）、続いてＲＨ９５％～ＲＨ０％の脱着プロファイルを適用した（青色四角）。最後に、ＲＨを開始値の４０％に設定した（緑色三角）。 図２１７は、少量の水をＰｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）の固体サンプルに添加した後に得た物質の写真を示す。 図２１８は、Ｐｈｏ２（実験ＩＤ：ＳＳｍ１５、プロジェクトＳ１８１２８から）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを示す。 図２１９は、エタノールからの冷却結晶化によって得た固体（実験ＩＤ：ＳＳｍ２）からのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。下から上向きに：Ｐｈｏ３（周囲条件で乾燥）及びＰｈｏ１（真空乾燥）。 図２２０は、１，２－ジメトキシエタン中での熱サイクルによって得た物質（実験ＩＤ：ＴＣＰ１６）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。下から上向きに：Ｐｈｏ４（周囲条件で乾燥）、Ｐｈｏ１（真空乾燥）、及びＰｈｏ４（ＡＡＣ後に周囲条件で乾燥）。 図２２１は、アセトン中での熱サイクルによって得た物質（実験ＩＤ：ＴＣＰ１９）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。下から上向きに：Ｐｈｏ５（周囲条件で乾燥）、Ｐｈｏ１＋ピーク（真空乾燥）、及びＰｈｏ８（ＡＡＣ後に周囲条件で乾燥）。 図２２２は、ＴＢＭＥから得た低い結晶性の（ｐｃ）物質（実験ＩＤ：ＴＣＰ２６）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。下から上向きに：Ｐｈｏ６（周囲条件で乾燥）、Ｐｈｏ６（真空乾燥）、アモルファス物質（ＡＡＣ後に周囲条件で乾燥）、及びアモルファス物質（ＡＡＣ後に真空乾燥）。 図２２３は、Ｐｈｏ６（実験ＩＤ：ＴＣＰ２６）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。３．６％の総質量減少が、３０～１８０℃で記録された。 図２２４は、Ｐｈｏ６（実験ＩＤ：ＴＣＰ２６）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。昇温時、１４３℃までの３つの吸熱イベントに続いて、１４６℃に発熱イベントが存在した。続いて、１７６℃での吸熱に続いて、２１１～２６７℃にブロードな吸熱が存在した。 図２２５は、Ｐｈｏ６（実験ＩＤ：ＴＣＰ２６）のＵＰＬＣ－ＭＳ分析を示す。ＡＰＩに相当するピークは、１．２分の保持時間を有し、陽イオンスペクトルは、ｍ／ｚが４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋のイオンを示し、遊離塩基の分子質量４６９．８ｇ／ｍｏｌと一致していた。この表は、ＡＰＩ及び未識別不純物の保持時間、ピーク面積、並びにピーク高さを示す。 図２２６は、遊離塩基（Ｓ１８１２８のＳＭ、下側）及びＰｈｏ６（実験ＩＤ：ＴＣＰ２６、上側）の、ＤＭＳＯ－ｄ６中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。１．１２ｐｐｍのシグレットシグナルは、ＴＢＭＥの３つのＣＨ３基のプロトンを表している。 図２２７は、２－プロパノール／水（９０／１０ 体積／体積；実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）中での熱サイクル実験から得たＰｈｏ７のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。下から上向きに、ＸＲＰＤパターンは、周囲条件乾燥サンプル、真空乾燥物質、ＡＡＣ曝露後（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）の周囲条件乾燥サンプル、及びＡＡＣ曝露後（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）の真空乾燥物質を表す。さらなる回折ピークを矢印で示す。 図２２８は、Ｐｈｏ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）のＴＧＭＳサーモグラム（昇温速度１０℃／分）を示す。４．０％の質量減少が、２５～１８０℃で記録された。 図２２９は、Ｐｈｏ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。２００℃までにいくつかの吸熱及び発熱イベントが検出され、それに続いて、２１３～２６１℃にブロードな吸熱イベントが検出された。 図２３０は、Ｐｈｏ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）のＵＰＬＣ－ＭＳ分析を示す。ＡＰＩに相当するピークは、１．２分の保持時間を有し、陽イオンスペクトルは、ｍ／ｚが４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋のイオンを示し、遊離塩基の分子質量４６９．８ｇ／ｍｏｌと一致していた。この表は、ＡＰＩ及び未識別不純物の保持時間、ピーク面積、並びにピーク高さを示す。 図２３１は、遊離塩基（Ｓ１８１２８のＳＭ、下側）及びＰｈｏ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ３０、上側）の、ＤＭＳＯ－ｄ６中で測定した１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。１．０６ｐｐｍのダブレットシグナルは、２－プロパノールの２つのＣＨ３基のプロトンを表している。 図２３２は、アセトン中での熱サイクル実験から得た物質（実験ＩＤ：ＴＣＰ１９）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。下から上向きに：Ｐｈｏ５（周囲条件で乾燥）、Ｐｈｏ１＋ピーク（真空乾燥）、Ｐｈｏ８（ＡＡＣ後に周囲条件で乾燥）、及びＰｈｏ８＋ピーク（ＡＡＣ後に真空乾燥）。 図２３３は、ＴＨＦからの冷却結晶化実験（実験ＩＤ：ＳＳｍ１）によって得たＰｈｏ９（周囲条件で乾燥）及びＰｈｏ１＋Ｐｈｏ４（真空乾燥）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図２３４は、ＭＥ－５２２遊離塩基の分子構造を示す（ＭＷ４６９．８ｇ／ｍｏｌ）。 図２３５は、ＭＥ－５２２塩酸塩（本試験のために受け取った出発物質）、Ｓ１８１２８で実施した塩形成実験のために受け取ったＭＥ－５２２遊離塩基、及びＨＣｌ塩の遊離塩基への変換から得たＭＥ－５２２遊離塩基（実験ＩＤ ＧＥＮ４）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図２３６Ａ及び図２３６Ｂは、ＨＣｌ変換から回収した遊離塩基（実験ＩＤ ＧＥＮ４）のＴＧＡ（図２３６Ａ）及びＴＧＭＳ（図２３６Ｂ）分析（昇温速度１０℃／分）を示す。熱分解（２４０℃よりも高い温度で見られた）の前に３．３％の質量減少が見られた。 図２３７は、ＨＣｌ塩からの変換後に得た遊離塩基（実験ＩＤ：ＧＥＮ４）のＤＳＣ曲線（昇温速度１０℃／分）を示す。水の喪失に起因する１つのブロードな吸熱イベントが、２５～７０℃に記録された。１６０～１８２℃に記録された発熱／吸熱イベントは、再結晶イベントに起因し得る。続いて、２１７℃に小さい吸熱イベントが見られ、続いてシャープな吸熱イベントが２２６℃に見られた。 図２３８は、ＨＣｌ塩からの変換後に得た遊離塩基（実験ＩＤ：ＧＥＮ４）のＵＰＬＣ－ＭＳクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、１００％の化学純度（面積％）で１．２分に出現した。質量スペクトル中の４７０．２ｍ／ｚの分子ピークは、正に荷電した種[Ｍ＋Ｈ]＋に相当し得る（ＡＰＩ ＭＷ：４６９ｇ／ｍｏｌ）。 図２３９は、過去のプロジェクトのために受け取ったＭＥ－５２２遊離塩基（緑色線）及び本試験で作製したＭＥ－５２２遊離塩基（実験ＩＤ ＧＥＮ４、赤色線）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）を重ねて示す。 図２４０は、ＴＨＦ／水／アセトン（３２．５／３２．５／３５、体積／体積／体積）中の１当量のマロン酸を含有する遊離塩基溶液を凍結乾燥することによって調製したＭＥ－５２２マロン酸塩（実験ＩＤ ＧＥＮ８）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを示す。 図２４１Ａ及び図２４１Ｂは、凍結乾燥後に得たアモルファスマロン酸塩（実験ＩＤ ＧＥＮ８）のＴＧＡ（図２４１Ａ）及びＴＧＭＳ（図２４１Ｂ）分析（昇温速度１０℃／分）を示す。熱分解（１２０℃よりも高い温度で見られた）の前に、３．６％の質量減少が見られた。 図２４２は、凍結乾燥後に得たマロン酸塩（実験ＩＤ ＧＥＮ８）のＵＰＬＣ－ＭＳクロマトグラムを示す。ＡＰＩピークが、９９．８％の化学純度（面積％）で１．２分に出現した。質量スペクトル中の４７０．２ｍ／ｚの分子ピークは、正に荷電した種[Ｍ＋Ｈ]＋に相当し得る（ＡＰＩ ＭＷ：４６９ｇ／ｍｏｌ）。 図２４３は、本試験でこれまでに得たＭＥ－５２２遊離塩基（実験ＩＤ ＧＥＮ４、緑色線）、過去の試験で見出されたＭＥ－５２２マロン酸塩（Ｍａｏ１）（Ｓ１８１２８、実験 ＳＳｍ５３）、及び凍結乾燥で得たＭＥ－５２２マロン酸塩（実験ＩＤ ＧＥＮ８、赤色線）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）を重ねて示す。２．８５ｐｐｍに見られるケミカルシフトは、マロン酸に相当する。残留ＴＨＦに相当するさらなる共鳴シフトが見られた（３．６０及び１．７６ｐｐｍ）。 図２４４は、ＭＥ－５２２マロン酸塩に対して行った多形スクリーニング時に見られた形態のＨＴ－ＸＲＰＤディフラクトグラムを示す（下から上向きに）：Ｍａｏ１、Ｍａｏ３、Ｍａｏ４、及びＭａｏ５。 図２４５は、熱サイクル実験の実験条件を示す。ＭＥ－５２２マロン酸塩のスラリーを、純溶媒及び溶媒混合物中で調製し、Ｃｒｙｓｔａｌ１６（商標）反応器中に入れて、図２４５に記載の熱プロファイルに掛けた。温度プロファイルの後、析出した固体を周囲条件及び真空下で乾燥し、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露前後で、ＨＴ－ＸＲＰＤによって分析した。母液を溶解度の特定に用いた。続いて、溶液を真空下で乾燥し、得られた乾燥固体をＸＲＰＤで分析した。 図２４６は、ＡＡＣへの曝露前（下側のパターン）及び曝露後（上側のパターン）における、ＴＨＦ中で行った熱サイクル実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＴＣＰ７）のＸＲＰＤパターンを示す。 図２４７は、ＴＨＦ中で行った熱サイクル実験で得たＭＥ－５２２ Ｍａｏ１（実験ＩＤ ＴＣＰ７）に対するリートベルト解析（Rietveld, 1969）のグラフによる図を示す。黒色線は、得られた粉末パターンを表し、赤色線は、計算によるパターンであり、灰色線は、両者間の差異である。下部にある青色の棒線は、フィットした格子のピーク位置を示す（格子パラメータ、さらには原子位置は、試験Ｓ１８１２８で報告した単結晶データから得た）。 図２４８Ａ及び図２４８Ｂは、ＴＨＦ中で行った熱サイクル実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＴＣＰ７）のＴＧＡ（図２４８Ａ）及びＴＧＭＳ（図２４８Ｂ）分析（昇温速度１０℃／分）を示す。１６０℃付近で開始している溶融／分解の前に、０．７％の質量減少が見られる。この質量減少は、ＭＳシグナルに基づいて、残留水に帰属され得る。 図２４９は、ＴＨＦ中で行った熱サイクル実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＴＣＰ７）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。溶融／熱分解に起因する吸熱イベントが、１８１．１℃のピーク温度で見られた。 図２５０は、アモルファスマロン酸塩（実験ＩＤ ＧＥＮ８、上側）と比較した、ＴＨＦ中で行った熱サイクル実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＴＣＰ７、下側）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図２５１は、ＴＨＦ中で行った熱サイクル実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＴＣＰ７）のＵＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩの化学純度は、９９．４％（面積％）であった。 図２５２Ａ及び図２５２Ｂは、ＴＨＦ中で行った熱サイクル実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＴＣＰ７）に対して行ったＤＶＳ分析から得た質量の変化（図２５２Ａ）及び等温線プロット（図２５２Ｂ）を示す。ＤＶＳ分析は、ＲＨ４０％～９５％での１つの収着サイクル、ＲＨ９５％～０％での１つの脱着サイクル、及びＲＨ０％～４０％での収着サイクルから構成した。ステップあたりの重量平衡は、最小で１時間又は最大で６時間での、ｄｍ／ｄｔ＜０．０００２に設定した。 図２５２Ａ及び図２５２Ｂは、ＴＨＦ中で行った熱サイクル実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ ＴＣＰ７）に対して行ったＤＶＳ分析から得た質量の変化（図２５２Ａ）及び等温線プロット（図２５２Ｂ）を示す。ＤＶＳ分析は、ＲＨ４０％～９５％での１つの収着サイクル、ＲＨ９５％～０％での１つの脱着サイクル、及びＲＨ０％～４０％での収着サイクルから構成した。ステップあたりの重量平衡は、最小で１時間又は最大で６時間での、ｄｍ／ｄｔ＜０．０００２に設定した。 図２５３は、水の少量のアリコートをＭａｏ１の固体に添加した後に得た懸濁液の写真を示す。 図２５４は、スケールアップ実験から得たＭａｏ１（実験ＩＤ：Ｓｓｍ４）のＨＴ－ＸＲＰＤパターン、及びＸＲＰＤ分析に用いた物質の画像を示す。 図２５５は、ＴＨＦ中でのスケールアップ冷却結晶化実験で得たＭＥ－５２２ Ｍａｏ１（実験ＩＤ Ｓｓｍ４）に対するリートベルト解析（Rietveld, 1969）のグラフによる図を示す。黒色線は、得られた粉末パターンを表し、赤色線は、計算によるパターンであり、灰色線は、両者間の差異である。下部にある青色の棒線は、フィットした格子のピーク位置を示す（格子パラメータ、さらには原子位置は、試験Ｓ１８１２８で報告した単結晶データから得た）。 図２５６Ａ及び図２５６Ｂは、ＴＨＦ中でのスケールアップ冷却結晶化実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ Ｓｓｍ４）のＴＧＡ（図２５６Ａ）及びＴＧＭＳ（図２５６Ｂ）分析（昇温速度１０℃／分）を示す。１６０℃付近で開始している溶融／分解の前に、０．０８％の質量減少が見られた。 図２５７は、ＴＨＦ中で行ったスケールアップ冷却結晶化実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ Ｓｓｍ４）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。溶融／熱分解に起因する吸熱イベントが、１８２．４℃のピーク温度で見られた。 図２５８は、遊離塩基化スケールアップ実験から得たＭＥ－５２２遊離塩基（実験ＩＤ：ＧＥＮ１０、上側）及びＴＨＦからの冷却結晶化実験から得たＭａｏ１（実験ＩＤ：Ｓｓｍ４）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）を重ねて示す。 図２５９は、ＴＨＦ中で行ったスケールアップ冷却結晶化実験で得たＭａｏ１（実験ＩＤ Ｓｓｍ４）のＵＰＬＣクロマトグラムを示す。ＡＰＩの化学純度は、１００％（面積％）であった。主ピークに関連する質量は、４７０．３ｍ／ｚであり、正に荷電した種[Ｍ＋Ｈ]＋に相当する。 図２６０は、シクロヘキサン中で行った熱サイクル実験後に得たアモルファス固体（実験ＩＤ ＴＣＰ３）及びＴＣＰ３で得たアモルファス固体のＡＡＣへの曝露後のＭａｏ４（上側のパターン）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図２６１Ａ及び図２６１Ｂは、ＴＣＰ３で得たアモルファス固体（シクロヘキサンから）のＡＡＣへの曝露後に得たＭａｏ４のＴＧＡ（図２６１Ａ）及びＴＧＭＳ（図２６１Ｂ）分析（昇温速度１０℃／分）を示す。水に起因する３．５％の質量減少が、４０～１５０℃の温度範囲で見られた（ＡＰＩ：マロン酸：水 １：１：１．１）。 図２６２は、ＴＣＰ３で得たアモルファス固体（シクロヘキサンから）のＡＡＣへの曝露後に得たＭａｏ４のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。水の喪失に帰属されるブロードな吸熱イベントが、２５～１００℃に見られ、続いて溶融／熱分解に起因する吸熱イベントが、ピーク温度１７７．１℃で見られた。 図２６３は、ＴＣＰ３で得たアモルファス固体（シクロヘキサンから）のＡＡＣへの曝露後に得たＭａｏ４のＵＰＬＣ－ＭＳクロマトグラムを示す。ＡＰＩの化学純度は、９８．５％（面積％）であった。 図２６４は、実験ＩＤ ＴＣＰ７からのＭａｏ１（上側）と比較した、ＴＣＰ３で得たアモルファス固体（シクロヘキサンから、実験ＩＤ ＴＣＰ３、下側）のＡＡＣへの曝露後に得たＭａｏ４の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図２６５Ａ及び図２６５Ｂは、ＴＣＰ３で得たアモルファス固体（シクロヘキサンから）のＡＡＣへの曝露後に得たＭａｏ４に対して実施したＤＶＳ分析から得た質量の変化（図２６５Ａ）及び等温線プロット（図２６５Ｂ）分析を示す。ＤＶＳ分析は、ＲＨ４０％～９５％での１つの収着サイクル、ＲＨ９５％～０％での１つの脱着サイクル、及びＲＨ０％～４０％での収着サイクルから構成した。サンプルを、各相対湿度値で１時間にわたってインキュベートした。 図２６５Ａ及び図２６５Ｂは、ＴＣＰ３で得たアモルファス固体（シクロヘキサンから）のＡＡＣへの曝露後に得たＭａｏ４に対して実施したＤＶＳ分析から得た質量の変化（図２６５Ａ）及び等温線プロット（図２６５Ｂ）分析を示す。ＤＶＳ分析は、ＲＨ４０％～９５％での１つの収着サイクル、ＲＨ９５％～０％での１つの脱着サイクル、及びＲＨ０％～４０％での収着サイクルから構成した。サンプルを、各相対湿度値で１時間にわたってインキュベートした。 図２６６は、Ｍａｏ４（実験ＩＤ ＴＣＰ３、ＡＡＣ後）及びＤＶＳ測定後に回収したＭａｏ１（上側のパターン）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを示す。 図２６７は、メタノール中で行った熱サイクル実験から回収した母液の蒸発結晶化後に得たＭａｏ５（実験ＩＤ ＴＣＰ６＿ＭＬ）及びＡＡＣへの曝露後に得たＭａｏ４（上側のパターン）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。 図２６８Ａ及び図２６８Ｂは、メタノール中で行った熱サイクル実験から回収した母液の蒸発結晶化後に得たＭａｏ５（実験ＩＤ ＴＣＰ６＿ＭＬ）のＴＧＡ（図２６８Ａ）及びＴＧＭＳ（図２６８Ｂ）分析（昇温速度１０℃／分）を示す。水に起因する１．５％の質量減少が、４０～１００℃の温度範囲で見られた（１．５％の水は、マロン酸塩１分子あたり０．５分子の水に相当する）。 図２６８Ａ及び図２６８Ｂは、メタノール中で行った熱サイクル実験から回収した母液の蒸発結晶化後に得たＭａｏ５（実験ＩＤ ＴＣＰ６＿ＭＬ）のＴＧＡ（図２６８Ａ）及びＴＧＭＳ（図２６８Ｂ）分析（昇温速度１０℃／分）を示す。水に起因する１．５％の質量減少が、４０～１００℃の温度範囲で見られた（１．５％の水は、マロン酸塩１分子あたり０．５分子の水に相当する）。 図２６９は、メタノール中で行った熱サイクル実験から回収した母液の蒸発結晶化後に得たＭａｏ５（実験ＩＤ ＴＣＰ６＿ＭＬ）のＤＳＣ分析（昇温速度１０℃／分）を示す。水の喪失に帰属されるブロードな吸熱イベントが、９０～１３０℃に見られ、続いて再結晶に起因すると思われる発熱イベントが、１３５．４℃に見られた。１７６．１℃に吸熱イベントが記録された。 図２７０は、メタノール中で行った熱サイクル実験から回収した母液の蒸発結晶化後に得たＭａｏ５（実験ＩＤ ＴＣＰ６＿ＭＬ）のＵＰＬＣ－ＭＳクロマトグラムを示す。ＡＰＩの化学純度は、９９．２％（面積％）であった。 図２７１は、シュウ酸ボルシクリブの構造中における非対称単位の含有物に対する、５０％の確率レベルでの熱振動楕円体の図を原子ラベリングスキーム（atomic labeling scheme）と共に示す。水素結合は、細い破線で描かれている。分子は、それらが構造中で取る適正な相対的配向で示される。 図２７２は、シュウ酸ボルシクリブの構造中の水素結合を示す。Ｏ３－Ｈ３…Ｏ１３ｉ、Ｏ８－Ｈ８…Ｏ１Ｗｉｉ、及びＯ１Ｗ－Ｈ１ＷＡ…Ｏ１４ｉｉｉの相互作用が、図２７１に示される構造ブロックを架橋している。原子ラベル中に文字Ａがある原子は、対称操作ｉ：－ｘ＋２，ｙ－０．５，－ｚ＋１、によって発生し、文字Ｂは、対称操作ｉｉ：－ｘ＋１，ｙ＋０．５，－ｚ＋１、を示し、文字Ｃは、対称操作ｉｉｉ：ｘ－１，ｙ，ｚ、に対応する。表示は、図２７１と同じである。炭素及び２－ペンタノンに結合した水素原子は、分かりやすくするために省略した。水素結合は、細い破線で描かれている。 図２７３は、シュウ酸ボルシクリブの構造の、結晶学的ａ－、ｂ－、及びｃ－軸（それぞれ、パネルＡ、Ｂ、及びＣ）に沿った投影による充填プロット（packing plots）を示す。水素結合は、細い破線で描かれている。パネルＡは、溶媒チャネルを示し、それは、結晶学的ａ軸に沿って延びている。炭素に結合した水素原子は、分かりやすくするために省略した。 図２７４は、シュウ酸ボルシクリブの構造に対するシミュレーションによる粉末ディフラクトグラムを示す。 図２７５は、リン酸ボルシクリブの結晶学的に独立した２つの分子に対する、５０％の確率レベルでの熱振動楕円体の図を原子ラベリングスキームと共に示す。水素結合は、細い破線で描かれ、分かりやすくするために溶媒分子は省略した。分子は、それらの適正な相対的配向では示さず、最大限に分かりやすくするための配向とした。図２７６は、２つのターゲット分子、２つのホスフェート対イオン、及び溶媒を含む非対称単位のすべての含有物を、すべて適正な相対的配向で示す。 図２７６は、リン酸ボルシクリブの構造中における非対称単位の含有物を原子ラベリングスキームと共に示す。個々の部分はすべて、それらが結晶構造中で取る適正な相対的配向である。水素結合は、細い破線で描かれ、３つの半占有溶媒分子（half occupied solvent molecules）は、白抜きの線で描かれている。 図２７７は、Ｏ１３－Ｈ１３…０１５、０１７－Ｈ１７…０１１、０１４－Ｈ１４…０１６ｉ、及びＯ１８－Ｈ１８…０１２ｉｉの水素結合が、リン酸イオンを連結して結晶学的ｂ軸に沿って延びる無限鎖としている様子を示す。原子ラベル中に文字Ａがある原子は、対称操作ｉ：ｘ，ｙ＋１，ｚ、によって発生し、文字Ｂは、対称操作ｉｉ：ｘ，ｙ－１，ｚ、を示す。水素結合は、細い破線で描かれている。 図２７８は、水素結合Ｏ３－Ｈ３…０１１、０８－Ｈ８…０１２、０９－Ｈ９…０１０、０１－Ｈ１Ａ…０１５ｉｉｉ、Ｎ１－Ｈ１…０１３ｉｉｉ、及びＮ２－Ｈ２…０１７ｉｖが、図２７７に示すホスフェート鎖にボルシクリブ分子を連結する様子を示す。図２７７の表示に対して垂直であるホスフェート鎖に沿った投影図が示される。原子ラベル中に文字Ａがある原子は、対称操作ｉ：ｘ，ｙ＋１，ｚ、によって発生し、文字Ｂは、対称操作ｉｉ：ｘ，ｙ－１，ｚ、を示し、文字Ｃは、対称操作ｉｉｉ：－ｘ＋２，ｙ－０．５，－ｚ＋１、であり、Ｄは、対称操作ｉｖ：－ｘ＋２，ｙ－０．５，－ｚ＋１、である。水素結合は、細い破線で描かれ、古典的な水素結合に関与しない水素原子及び溶媒分子は、分かりやすくするために省略した。 図２７９は、Ｏ１Ｔ－Ｈ１Ｔ…０１６、Ｏ１Ｕ－Ｈ１Ｕ…０１６、Ｏ６－Ｈ６…０１Ｓｉｖ、及びＯ６－Ｈ６…０１Ｕｖの水素結合を介して超分子フレームワーク中に溶媒分子を統合する様子を示す。仮想上の水素位置Ｈ１ＳＸは、Ｏ１Ｓ－Ｈ１Ｓ…０１５の水素結合を可能とするが、この位置は、Ｈ６上の対称同等物の水素原子（ここではＨ６Ｆとして示される）と衝突する。原子ラベル中に文字Ｅがある原子は、対称操作－ｘ＋１，ｙ－１．５，－ｚ＋１によって発生し、文字Ｆは、対称操作－ｘ＋１，ｙ－０．５，－ｚ＋１を示す。水素結合は、細い破線で描かれている。 図２８０は、リン酸ボルシクリブイソプロピルアルコール溶媒和物の構造の、結晶学的ａ－、ｂ－、及びｃ－軸（それぞれ、パネルＡ、Ｂ、及びＣ）に沿った投影による充填プロットを示す。溶媒分子の役割をより良く示すために、溶媒の炭素原子は橙色で描かれている。水素結合は、細い破線で描かれている。パネルＡ及びＢは、溶媒チャネルがホスフェート鎖に対して平行に延びる様子を示す。水素結合に関与しない水素原子は、分かりやすくするために省略した。 図２８１は、リン酸ボルシクリブイソプロピルアルコール溶媒和物の構造に対するシミュレーションによる粉末ディフラクトグラムを示す。 図２８２は、ボルシクリブマロン酸塩の分子構造を示す。 図２８３は、マロン酸ボルシクリブ結晶の偏光下でのマイクロ写真（倍率１０×）を示す。 図２８４は、マロン酸ボルシクリブのカチオン－アニオン対に対する分子構造、及び原子の番号付与スキームを示す。 図２８５は、マロン酸ボルシクリブの[０１０]方向に沿った結晶充填及び水素結合スキームを示す。ボルシクリブカチオンは、緑色で表され、一方マロネートアニオンは、赤色である。淡青色線は、水素結合を表す。 図２８６は、単結晶データに基づいたＦＷＨＭ＝０．２８°でのシミュレーションによる粉末パターン（黒色）を、実験ＩＤ ＳＳｍ５３のマロン酸塩に対して得たＨＴ－ＸＲＰＤパターン（赤色）と比較して示す。 図２８７は、ボルシクリブＨＣｌの固体特性評価で識別された様々な溶媒中における多形の安定性を示す表を示す。 図２８８は、ボルシクリブ（ＭＥ－５２２）のターゲットとする生成物属性の限定されない例を示す。 図２８９は、様々な酸対イオンの形態、結晶性、及び安定性を比較する初期塩スクリーニングの結果を示す。 図２９０は、多形の数、残留溶媒パーセント、ゲル化、及び水溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を比較する二次塩スクリーニングの結果を示す。 図２９１は、図２８８に示される生成物属性に関連する、ボルシクリブのＨＣｌ塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、及びリン酸塩の特性を示す。 図２９２は、ボルシクリブのＨＣｌ塩とマロン酸塩とを比較する、イヌのＰＫ試験のクロスオーバーデザインを示す。 図２９３は、ボルシクリブのＨＣｌ塩とマロン酸塩とを比較するイヌのクロスオーバーＰＫ試験の、前処理群及び投与された塩の形態の各組み合わせに対する変動性分析を示す。 図２９４は、各イヌ及びＰＫパラメータに対して算出されたマロン酸塩／ＨＣｌ塩の比を示す。 図２９５は、雄のビーグル犬に対する単一用量のクロスオーバー経口投与後の、ボルシクリブの血漿中濃度対時間を示す。 図２９６Ａ～図２９６Ｄは、ロット番号２０－０００２２－０１、２０－０００２６－０１、及び２０－０００６２－０１のマロン酸ボルシクリブのＸＲＰＤパターンを示す。 図２９６Ａ～図２９６Ｄは、ロット番号２０－０００２２－０１、２０－０００２６－０１、及び２０－０００６２－０１のマロン酸ボルシクリブのＸＲＰＤパターンを示す。 図２９７は、ＶÅＮＴＥＣ－５００面積検出器の技術的仕様を示す。 図２９８は、Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器の技術的仕様を示す。
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されるが、そのような実施形態は、単なる例として提供されるものであり、それ以外に本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の実践にあたって、記載される本発明の実施形態に対する様々な別の選択肢が用いられ得る。
定義
特に他の定めのない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許及び刊行物は、その全内容が参照により援用される。
「固体形態」の用語は、結晶遊離塩基及び結晶塩を含む結晶固体形態又は相を意味し得る。
本明細書で用いられる場合の「共投与」、「共投与する」、「組み合わせて投与される」、及び「組み合わせて投与する」の用語は、対象に２つ以上の剤を、両方の剤及び／又はそれらの代謝物が対象中に同時に存在するように投与することを包含する。共投与は、別々の組成物の同時投与、別々の組成物の異なる時間での投与、又は２つ以上の剤が中に存在する組成物の投与、を含む。
「有効量」又は「治療有効量」の用語は、疾患の治療を含むがこれに限定されない意図する適用を引き起こすのに充分である、本明細書で述べる化合物又は化合物の組み合わせの量を意味する。治療有効量は、意図する適用（生体外又は生体内）、又は治療される対象及び疾患の状態（例：対象の体重、年齢、及び性別）、疾患状態の重篤度、投与の方法などに応じて様々であってよく、当業者であれば容易に判断することができる。この用語はまた、ターゲット細胞に特定の応答（例：ＣＤＫ阻害）を誘導することになる用量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与対象の組織、及び化合物が運ばれる物理的送達システムに応じて様々となる。
「ＱＤ」、「ｑｄ」、又は「ｑ．ｄ．」の用語は、１日１回、を意味する。「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、又は「ｂ．ｉ．ｄ．」の用語は、１日２回、を意味する。「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、又は「ｔ．ｉ．ｄ．」の用語は、１日３回、を意味する。「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、又は「ｑ．ｉ．ｄ．」の用語は、１日４回、を意味する。
「治療的効果」は、この用語が本明細書で用いられる場合、上記で述べた治療的有益性及び／又は予防的有益性を包含する。予防的効果は、疾患若しくは病状の発現の遅延若しくは除去、疾患若しくは病状の症状の発症の遅延若しくは除去、疾患若しくは病状の進行の減速、停止、若しくは反転、又はこれらのいずれかの組み合わせを含む。
「医薬的に許容される塩」の用語は、フマル酸、マレイン酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、エシル酸、ベシル酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、硫酸などの対イオンを含む様々な有機及び無機の対イオンから誘導される塩を意味する。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と共に形成されてよい。
「医薬的に許容されるキャリア」又は「医薬的に許容される賦形剤」は、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤を含むことを意図している。従来のいずれの媒体又は剤も、活性成分と不適合性でない限りにおいて、本発明の治療組成物でのその使用が考慮される。補助的活性成分も、記載の組成物中に組み込まれてよい。
「生体内」の用語は、対象の体内で発生するイベントを意味する。
「生体外」の用語は、対象の体外で発生するイベントを意味する。生体外アッセイは、生細胞又は死細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含し、及び無処置の細胞が用いられない細胞を用いないアッセイも包含し得る。
「顆粒外の（extragranular）」の用語は、顆粒の外部にある物質を意味し、例えば、
顆粒（造粒プロセスによって形成された多成分圧縮体）に添加され、顆粒と物理的に混合されたが、顆粒内には含有されていない物質である。
「顆粒内の（intragranular）」の用語は、顆粒（造粒プロセスによって形成された多
成分圧縮体）内に存在する物質を意味する。顆粒は、湿式造粒（すなわち、水分又は水蒸
気、熱、溶融、凍結、発泡、及び他のプロセスを用いて製造される）又は乾式造粒などのプロセスによって形成されてよい。
「酸味剤」の用語は、酸性度を高める物質を意味する。
「透過」又は「透過モード」の用語は、粉末Ｘ線回折と合わせて用いられる場合、透過（デバイ－シェラーとも称される）サンプリングモードを意味する。「反射」又は「反射モード」の用語は、粉末Ｘ線回折と合わせて用いられる場合、反射（ブラッグ－ブレンターノとも称される）サンプリングモードを意味する。
特に断りのない限り、本明細書で示される化学構造は、１又は複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意図している。例えば、１若しくは複数の水素原子がジュウテリウム若しくはトリチウムで置き換えられた化合物、又は１若しくは複数の炭素原子が１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素によって置き換えらえた化合物は、本発明の範囲内である。
本明細書において、分子量又は化学式などの物理的又は化学的特性を例とする記載に範囲が用いられる場合、範囲のすべての組み合わせ及びサブ組み合わせ、並びにそこに含まれる具体的実施形態が含まれることを意図している。数値又は数値範囲に言及する場合における「約」又は「およそ」の用語の使用は、言及される数値又は数値範囲が、実験上の変動（又は統計的な実験誤差）の範囲内での近似値であり、したがって、数値又は数値範囲は、例えば記載された数値又は数値範囲の１％～１５％で変動し得ることを意味する。「含んでいる（comprising）」の用語（及び「含む（comprise）」又は「含む（comprises）」又は「有する（having）」又は「含んでいる（including）」などの関連する用語）は、例えば、記載される特徴「から成る」又は「から本質的に成る」いずれかの物質の組成物、方法、又はプロセスの実施形態などの実施形態を含む。
本明細書で用いられる場合、「エナンチオマー純度」とは、パーセントで表される、他のエナンチオマーに対する特定のエナンチオマーの存在の相対量を意味する。例えば、（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体配置を有する可能性のある化合物がラセミ混合物として存在する場合、エナンチオマー純度は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体のいずれかに対して約５０％である。その化合物が、ある異性体を他方に対して支配的に有する場合、例えば８０％の（Ｓ）－異性体及び２０％の（Ｒ）－異性体の場合、（Ｓ）－異性体に対するこの化合物のエナンチオマー純度は、８０％である。化合物のエナンチオマー純度は、いくつかの方法で特定することができ、限定されないが、キラル支持体を用いたクロマトグラフィ、偏光回転の旋光測定、ランタニド含有キラル複合体若しくはＰｉｒｋｌｅ試薬が挙げられるがこれらに限定されないキラルシフト試薬を用いた核磁気共鳴分光法、又はモッシャー酸などのキラル化合物を用いた化合物の誘導体化後のクロマトグラフィ若しくは核磁気共鳴分光法、が挙げられる。
好ましい実施形態では、エナンチオマー富化組成物は、その組成物のラセミ混合物よりも、単位質量あたりの治療的有用性に関して高い効力を有する。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、又は好ましいエナンチオマーを、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York, 1981；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962；及びEliel and Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1994、を参照されたい。
「エナンチオマー富化」及び「非ラセミ」の用語は、本明細書で用いられる場合、あるエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物のコントロール混合物中のそのあるエ
ナンチオマーの量よりも大きい組成物を意味する（例：重量基準で１：１よりも大きい）。例えば、（Ｓ）－エナンチオマーのエナンチオマー富化製剤は、少なくとも７５重量％など又は少なくとも８０重量％など、（Ｒ）－エナンチオマーに対して５０重量％を超える（Ｓ）－エナンチオマーを有する化合物の製剤を意味する。いくつかの実施形態では、富化は、８０重量％を大きく超えて、「実質的にエナンチオマー富化の」又は「実質的に非ラセミの」製剤を提供してよく、これらの意味するところは、一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに対して、少なくとも９０重量％など又は少なくとも９５重量％など、少なくとも８５重量％有する組成物の製剤である。「エナンチオマー的に純粋な」又は「実質的にエナンチオマー的に純粋な」の用語は、単一のエナンチオマーを少なくとも９８％含み、反対のエナンチオマーは２％未満である組成物を意味する。
「部分」とは、分子の特定のセグメント又は官能基を意味する。化学部分は、多くの場合、分子中に組み込まれた又は分子に付加された、認識されている化学実体である。
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性体化の一形態であり、プロトトロピー互変異性化又はプロトン移動互変異性化を含み、酸－塩基化学のサブセットと見なされる。「プロトトロピー互変異性化」又は「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化、多くの場合単結合と隣接する二重結合との交換を伴うプロトンの移動が関与する。互変異性化が可能である場合（例：溶液中）、互変異性体の化学平衡に達することが可能である。互変異性化の例は、ケト－エノール互変異性化である。ケト－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン－２，４－ジオン及び４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール－ケト互変異性化である。異なる互変異性化状態での固体形態の形成は、「デスモトロピー」として知られ、そのような形態は、「デスモトロープ」として知られる。
本発明の組成物はまた、例えば多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、及び立体配座多形、さらにはこれらの混合物を含む、式（１）の結晶形態も含む。「結晶形態」、「形態」、及び「多形」は、特定の結晶形態が言及されていない限りにおいて、例えば多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、及び立体配座多形、さらにはこれらの混合物を含む、化合物のすべての結晶形態を含むことを意図している。
「溶媒和物」とは、１又は複数の溶媒分子と物理的に会合している化合物の結晶相を意味する。１又は複数の水分子と物理的に会合している化合物の結晶相は、「水和物」と称される。
「アモルファス形態」とは、長い範囲の結晶秩序を持たない化合物、又は化合物の塩若しくは分子複合体の形態を意味する。
ボルシクリブ
ボルシクリブは、例えば、その全内容が参照により本明細書に援用される米国特許第７，２７１，１９３号、同第７，９１５，３０１号、同第８，３０４，４４９号、同第７，８８４，１２７号、及び同第８，５６３，５９６号に記載されているＣＤＫ阻害剤である。
Figure 2024038072000002
いくつかの実施形態では、ボルシクリブは、（＋）－トランス－２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシメチル－１－メチルピロリジン－３－イル）－クロメン－４－オンを意味する。いくつかの実施形態では、ボルシクリブは、２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－ヒドロキシメチル－１－メチルピロリジン－３－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オンを意味する。
結晶形態
一実施形態では、本開示は、ボルシクリブの結晶固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ遊離塩基の結晶固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ塩の結晶固体形態を提供する。本開示は、ボルシクリブの多形、例えば結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、多形は、遊離塩基のボルシクリブを含む。いくつかの実施形態では、多形は、１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸などから選択される酸に相当する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む。
本明細書で述べるいずれの結晶形態も、Ｘ線回折によって特性決定可能である。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折とは、Ｘ線粉末回折を意味する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折は、透過モード又は反射モードを用いて測定されてよい。一実施形態では、本明細書のいずれの実施形態のＸ線回折パターンも、透過モードで測定される。一実施形態では、本明細書のいずれの実施形態のＸ線回折パターンも、反射モードで測定される。本技術分野では、Ｘ線粉末回折パターンが、測定条件（設備、サンプル調製、又は用いられる機器など）に応じて１又は複数の測定誤差を含んで得られ得ることは公知である。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度が、測定条件及びサンプル調製に応じて変動し得ることは一般的に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の分野の当業者であれば、ピークの相対的強度が、試験下のサンプルの方向に応じて、並びに用いられる機器の種類及び設定に基づいて変動し得ることを認識するであろう。当業者であればまた、反射の位置が、回折計内に置かれたサンプルの精密な高さ、サンプル表面の平面性、及び回折計のゼロ点校正によって影響を受け得ることも認識するであろう。したがって、当業者であれば、本明細書で提示される回折パターンデータが、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、本明細書で開示されるものと実質的に同じ粉末回折パターンを提供するいずれの結晶形態も、本開示の範囲内に含まれることは理解されるであろう。さらなる情報としては、Jenkins and Snyder, Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, 1996、を
参照されたい。
異なる結晶形態は、非結晶形態と比較して驚くべき利点を提供する場合があり、改善された熱力学的安定性、溶解速度の向上、胃及び胃環境中での改善された性能（より高いｐＨへの変化時における溶液からの析出の回避又は低減を含む）、哺乳類における改善された曝露、及び薬物を患者に適する最終製品に調合するためのより優れた加工性を含む。
１つの実施形態では、本開示は、以下から選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるマロン酸ボルシクリブの結晶形態、及び／又はマロン酸ボルシクリブの多形結晶形態（Ｍａｏ１）を提供する。
Figure 2024038072000003
いくつかの実施形態では、各ピークは、独立して、±０．１°、±０．２°、又は±０．３°の変動を含み得る。
１つの実施形態では、本開示は、以下から選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるシュウ酸ボルシクリブの結晶形態、及び／又はシュウ酸ボルシクリブの多形結晶形態（Ｏｘａ１）を提供する。
Figure 2024038072000004
いくつかの実施形態では、各ピークは、独立して、±０．１°、±０．２°、又は±０．３°の変動を含み得る。
１つの実施形態では、本開示は、以下から選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるリン酸ボルシクリブの結晶形態、及び／又はリン酸ボルシクリブの多形結晶形態（Ｐｈｏ１）を提供する。
Figure 2024038072000005
いくつかの実施形態では、各ピークは、独立して、±０．１°、±０．２°、又は±０．３°の変動を含み得る。
１つの実施形態では、本開示は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、及び３２．８２°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピークの群から選択される少なくとも１つのピーク、少なくとも２つのピーク、少なくとも３つのピーク、少なくとも４つのピーク、少なくとも５つのピークなどを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、マロン酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、水和マロン酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、無水マロン酸ボルシクリブを含む。
１つの実施形態では、本開示は、５．０６°±０．２°、６．４２°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．１４°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１３．６６°±０．２°、１４．１４°±０．２°、１５．８２°±０．２°、１７．０２°±０．２°、１９．７４°±０．２°、２０．３８°±０．２°、２１．８２°±０．２°、２２．
６６°±０．２°、２４．６２°±０．２°、２５．７８°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２８．６６°±０．２°、及び２９．９８°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピークの群から選択される少なくとも１つのピーク、少なくとも２つのピーク、少なくとも３つのピーク、少なくとも４つのピーク、少なくとも５つのピークなどを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、水和ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、無水ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。
１つの実施形態では、本開示は、４．９４°±０．２°、６．７８°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．９４°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１４．９０°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５４°±０．２°、１８．８２°±０．２°、２２．０２°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．３０°±０．２°、２６．６６°±０．２°、及び２９．９８°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピークの群から選択される少なくとも１つのピーク、少なくとも２つのピーク、少なくとも３つのピーク、少なくとも４つのピーク、少なくとも５つのピークなどを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、リン酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、水和リン酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、無水リン酸ボルシクリブを含む。
１つの実施形態では、本開示は、６．８６°±０．２°、１２．６６°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．７４°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１９．３８°±０．２°、２３．９４°±０．２°、２４．７８°±０．２°、及び２５．９４°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピークの群から選択される少なくとも１つのピーク、少なくとも２つのピーク、少なくとも３つのピーク、少なくとも４つのピーク、少なくとも５つのピークなどを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、シュウ酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、水和シュウ酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、無水シュウ酸ボルシクリブを含む。
１つの実施形態では、本開示は、９．０２°±０．２°、１０．５０°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１２．８２°±０．２°、１３．９０°±０．２°、１４．８２°±０．２°、１５．３０°±０．２°、１５．９４°±０．２°、１７．２６°±０．２°、１９．３４°±０．２°、２０．６２°±０．２°、２２．１８°±０．２°、２２．８６°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２５．４２°±０．２°、２５．８６°±０．２°、２７．３８°±０．２°、及び２８．６６°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピークの群から選択される少なくとも１つのピーク、少なくとも２つのピーク、少なくとも３つのピーク、少なくとも４つのピーク、少なくとも５つのピークなどを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、ナパジシル酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、水和ナパジシル酸ボルシクリブを含む。いくつか実施形態では、結晶形態は、無水ナパジシル酸ボルシクリブを含む。
医薬組成物
一実施形態では、本発明は、ボルシクリブ遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供
する。一実施形態では、本発明は、ボルシクリブ塩の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、典型的には、活性成分として、治療有効量のボルシクリブ、又はその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体の固体形態を提供するように調合される。所望される場合、医薬組成物は、その医薬的に許容される塩、及び１若しくは複数の医薬的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むキャリア、希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、又はアジュバントを含有する。医薬組成物は、本明細書で述べる酸味剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物中に提供される、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の濃度は、独立して、例えば、医薬組成物の総質量又は体積に対して、重量／重量、重量／体積、又は体積／体積基準で、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、又は０．００１％未満である。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物中に提供される、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の濃度は、独立して、医薬組成物の総質量又は体積に対して、重量／重量、重量／体積、又は体積／体積基準で、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、又は０．００１％超である。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の濃度は、独立して、医薬組成物の総質量又は体積に対して、重量／重量、重量／体積、又は体積／体積基準で、およそ０．０００１％～およそ５０％、およそ０．００１％～およそ４０％、およそ０．０１％～およそ３０％、およそ０．０２％～およそ２９％、およそ０．０
３％～およそ２８％、およそ０．０４％～およそ２７％、およそ０．０５％～およそ２６％、およそ０．０６％～およそ２５％、およそ０．０７％～およそ２４％、およそ０．０８％～およそ２３％、およそ０．０９％～およそ２２％、およそ０．１％～およそ２１％、およそ０．２％～およそ２０％、およそ０．３％～およそ１９％、およそ０．４％～およそ１８％、およそ０．５％～およそ１７％、およそ０．６％～およそ１６％、およそ０．７％～およそ１５％、およそ０．８％～およそ１４％、およそ０．９％～およそ１２％、又はおよそ１％～およそ１０％の範囲内である。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの濃度は、独立して、医薬組成物の総質量又は体積に対して、重量／重量、重量／体積、又は体積／体積基準で、およそ０．００１％～およそ１０％、およそ０．０１％～およそ５％、およそ０．０２％～およそ４．５％、およそ０．０３％～およそ４％、およそ０．０４％～およそ３．５％、およそ０．０５％～およそ３％、およそ０．０６％～およそ２．５％、およそ０．０７％～およそ２％、およそ０．０８％～およそ１．５％、およそ０．０９％～およそ１％、およそ０．１％～およそ０．９％の範囲内である。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの量は、独立して、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇ以下である。一実施形態では、固体形態
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の量は、独立して、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、又は３ｇ超である。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の各々は、幅広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人のヒトの治療の場合、用量は、独立して、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇの範囲であり、１日あたり１～５０ｍｇ、１日あたり２～４０ｍｇ、及び１日あたり５～２５ｍｇが、用いられ得る用量の例である。厳密な用量は、投与の経路、化合物が投与される形態、治療されるべき対象の性別及び年齢、治療されるべき対象の体重、並びに担当医師の選択及び経験に応じて異なることになる。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
選択される実施形態では、本発明は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び経口投与に適する医薬賦形剤を含有する経口投与用の医薬組成物を提供する。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
選択される実施形態では、本発明は：（ｉ）本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含む、有効量のボルシクリブ、及び（ｉｉ）経口投与に適する医薬賦形剤、を含有する経口投与用の固体医薬組成物を提供する。選択される実施形態では、組成物はさらに、（ｉｉｉ）有効量の別の活性医薬成分も含有する。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
選択される実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に適する液体医薬組成物であってもよい。経口投与に適する本発明の医薬組成物は、粉末として、又は顆粒、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョンで各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、サシェ、若しくは錠剤などの別個になった剤形、又は液体、又はエアロゾルスプレーとして提供することができる。本発明の医薬組成物は、再構成用の粉末、経口摂取用の粉末、瓶（瓶に入った粉末又は液体など）、経口溶解フィルム、ロゼンジ、ペースト、チューブ、ガム、及びパックも含む。そのような剤形は、調剤の方法のいずれによって調製されてもよいが、方法はすべて、活性成分を、１又は複数の必要な成分を構成するキャリアと一緒にする工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体キャリア又は微細に粉砕した固体キャリア又はその両方と均一且つ密接に混合し、その後、必要に応じて所望の体裁に生成物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、所望に応じて１又は複数の付属成分と共に、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／又は界面活性剤若しくは分散剤などであるがこれらに限定されない賦形剤と所望に応じて一緒に混合した粉末又は顆粒などの易流動性形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって作製することができる。
本発明はさらに、水がいくつかの化合物の分解を促進し得ることから、無水の医薬組成物及び剤形も包含する。例えば、医薬の分野では、経時での調合剤の保存期間又は安定性などの特性を特定する目的での長期的な保存のシミュレーション手段として、水が添加され得る（例：５％）。本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有量の成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースを含有する本
発明の医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保存の過程で水分及び／又は湿度と実質的な接触が予想される場合、無水とされ得る。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存され得る。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが公知である物質を用い、それらを適切な調合キットに含むことができるように、包装され得る。適切な包装材の例としては、限定されないが、密封シールされたホイル、プラスチックなど、ユニットドーズ容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の各々は、従来の医薬的配合技術に従って、医薬キャリアとの密接な混合物として組み合わせられ得る。キャリアは、投与のために所望される製剤の形態に応じて、広く様々な形態を取り得る。経口剤形のための組成物の調製において、経口液体製剤（懸濁液、溶液、及びエリキシールなど）又はエアロゾルの場合、キャリアとして、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれが用いられてもよく、又は経口固体製剤の場合、デンプン、糖、マイクロ結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、流動促進剤、バインダー、及び崩壊剤などのキャリアが、いくつかの実施形態ではラクトースを用いることなく、用いられてよい。例えば、適切なキャリアとしては、固体経口製剤では、粉末、カプセル、及び錠剤が挙げられる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技術によってコーティングされてもよい。
医薬組成物及び剤形での使用に適するバインダーとしては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、若しくは他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例：エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。
本明細書で開示される医薬組成物及び剤形で用いられる適切な充填剤の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例：顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられる。
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物で用いられ得る。崩壊剤の量が多過ぎる場合、瓶の中で崩壊する錠剤が製造され得る。少な過ぎると、崩壊を起こすのに不充分であり得るため、剤形からの活性成分の放出の速度及び程度が変動し得る。したがって、少な過ぎも多過ぎもせず、活性成分の放出を有害に変動させない充分な量の崩壊剤が、本明細書で開示される化合物の剤形の形成に用いられ得る。用いられる崩壊剤の量は、調合剤の種類及び投与のモードに基づいて変動してよく、当業者であれば容易に認識可能であり得る。約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤、又は約１～約５重量パーセントの崩壊剤が、医薬組成物中に用いられてよい。本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために用いられ得る崩壊剤としては、限定されないが、カンテン、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム、又はこれらの混合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために用いられ得る滑沢剤としては、限定され
ないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例：ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethylaureate）、カンテン、又はこれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイド（syloid）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、ケイ化微結晶セルロース、又はこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、所望される場合、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加されてよい。
水性懸濁液及び／又はエリキシールが経口投与のために所望される場合、その中の必須活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は香味剤、着色物質又は染料と、及びそのように所望される場合は乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わされてよい。
錠剤は、未コーティングであってよく、又は消化管での崩壊及び吸収を遅延することで長期間にわたる持続的作用を得るために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が用いられ得る。経口使用のための調合剤は、硬質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、この場合、活性成分は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンを例とする不活性固体希釈剤と混合され、又は軟質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、この場合、活性成分は、水、又はラッカセイ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油を例とする油媒体と混合される。
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために用いられ得る界面活性剤としては、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、又は少なくとも１つの親水性界面活性剤及び少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい。
非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性及び疎水性を特性評価するために用いられる実験パラメータは、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有してよく、一方適切な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有してよい。ＨＬＢ値が低い界面活性剤ほど、親油性又は疎水性であり、油中での溶解度が大きくなり、一方ＨＬＢ値の高い界面活性剤ほど、親水性であり、水溶液中での溶解度が大きくなる。一般に、ＨＬＢ値が約１０よりも大きい化合物、さらには、ＨＬＢスケールが一般的には適用されないアニオン性、カチオン性、又は双性イオン性化合物が、親水性界面活性剤と見なされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０以下の化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用、及び化粧用エマルジョンの調合を可能とするために一般的に用いられる、単なる概略的なガイドである。
親水性界面活性剤は、イオン性であっても、又は非イオン性であってもよい。適切なイオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水素化レシチン；リゾレシチン及び水素化リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルサルフェートの塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルラクチレート；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸
エステル；並びにこれらの混合物が挙げられる。
上述の群の中で、イオン性界面活性剤としては、例えば、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、及びこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルサルフェートの塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルラクチレート；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル（lactylic esters of fatty acids）、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノリエート、リノーリエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テラセシルサルフェート（teracecyl sulfate）、ドクセート、ラウ
ロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにこれらの塩及び混合物のイオン化形態であってよい。
親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴルグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールから成る群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、及びその類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオールと、トリグリセリド、植物油、及び水素化植物油から成る群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物、が挙げられ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又はサッカリドであってよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ＰＥＧ－１０ラウレート、ＰＥＧ－１２ラウレート、ＰＥＧ－２０ラウレート、ＰＥＧ－３２ラウレート、ＰＥＧ－３２ジラウレート、ＰＥＧ－１２オレエート、ＰＥＧ－１５オレエート、ＰＥＧ－２０オレエート、ＰＥＧ－２０ジオレエート、ＰＥＧ－３２オレエート、ＰＥＧ－２００オレエート、ＰＥＧ－４００オレエート、ＰＥＧ－１５ステアレート、ＰＥＧ－３２ジステアレート、ＰＥＧ－４０ステアレート、ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－２０ジラウレート、ＰＥＧ－２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ－３２ジオレエート、ＰＥＧ－２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ－２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルオレエー
ト、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ－８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル－１０ラウレート、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５ファイトステロール、ＰＥＧ－３０ダイズステロール、ＰＥＧ－２０トリオレエート、ＰＥＧ－４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ－１００スクシネート、ＰＥＧ－２４コレステロール、ポリグリセリル－１０－オレエート、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ １０－１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ １５－１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが挙げられる。
適切な親油性界面活性剤としては、単なる例として、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロール及びステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体、並びにポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールから成る群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物、油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、並びにこれらの混合物が挙げられる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられる、又はポリオールと、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドから成る群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確保するために、並びに本発明の化合物の析出を最小限に抑えるために、可溶化剤を含んでもよい。これは、注射用の組成物を例とする非経口用途のための組成物の場合に特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物及び／又は界面活性剤などの他の構成成分の溶解度を高めるために、又は組成物を安定な若しくは均質な溶液又は分散体として維持するために添加されてもよい。
適切な可溶化剤の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、トランスキトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体などのアルコール並びにポリオール；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧなどの平均分子量が約２００～約６０００であるポリエチレングリコールのエーテル；２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセタミド、及びポリビニルピロリドンなどのアミド並びに他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、イプシロン－カプロラ
クトン及びその異性体、δ－バレロラクトン及びその異性体、β－ブチロラクトン及びその異性体などのエステル；並びにジメチルアセタミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水などの本技術分野で公知の他の可溶化剤。
可溶化剤の混合物が用いられてもよい。例としては、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスキトール、ポリエチレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。
含まれてよい可溶化剤の量は、特に限定されない。任意の可溶化剤の量は、生体許容量に限定される場合があり、それは、当業者によって容易に決定され得る。いくつかの状況では、例えば薬物の濃度を最大化するために、生体許容量よりも非常に過剰である量の可溶化剤を含むことが有利となる場合があり、過剰な可溶化剤は、蒸留又は蒸発などの従来の技術を用いて、患者へ組成物を提供する前に除去される。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物及び他の賦形剤の合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は約２００重量％までの重量比であってよい。所望される場合、５％、２％、１％、又はさらにはそれ未満など、非常に少量の可溶化剤が用いられてもよい。典型的には、可溶化剤は、約１重量％～約１００重量％の量で、より典型的には約５重量％～約２５重量％の量で存在してよい。
組成物は、１又は複数の医薬的に許容される添加剤及び賦形剤をさらに含んでもよい。そのような添加剤及び賦形剤としては、限定されないが、粘着性低下剤（detackifiers）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、保存剤、キレート化剤、粘度調整剤、等張剤（tonicifiers）、香味剤、着色剤、臭気剤、乳白剤、懸濁剤、バインダー、充填剤、可
塑剤、滑沢剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
加えて、加工の促進、安定性の向上、又は他の理由のために、医薬組成物に酸又は塩基が組み込まれてもよい。医薬的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。さらに、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの医薬的に許容される酸の塩である塩基も適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も用いられてよい。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、及びアルカリ土類金属など、都合の良い医薬的に許容されるいかなるカチオンであってもよい。例としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムが挙げられ得る。
適切な酸は、医薬的に許容される有機又は無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、及び尿酸が挙げられる。
用量及び投与計画
本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の投与量は、治療される哺乳類、障害又は病状の重篤度、投与の速度、化合物の動態、及び処方医師の裁量に応じて異なる。しかし、有効用量は、単一用量又は分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたりに約０．００１～約１００ｍｇの範囲内であり、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日などである。体重７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５～約２．５ｇ／日など、約０．０５～７ｇ／日の量となる。場合によっては、上記で述べた範囲の下限よりも低い用量レベルが、非常に適切であり得、一方いかなる有害な副作用も引き起こさないさらに多い用量が、例えばそのような多い用量を１日を通して投与するためのいくつかの小用量に分割することによって用いられる場合もあり得る。
選択される実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、単一用量で投与される。典型的には、そのような投与は、活性医薬成分を迅速に導入する目的で、静脈注射を例とする注射によって行われる。しかし、他の経路が適宜用いられてもよい。本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の単一用量は、急性病状の治療のために用いられてもよい。
選択される実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、複数用量で投与される。投与は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は７回以上であってよい。投与は、１ヶ月に約１回、２週間ごとに１回、週１回、又は２日に１回であってよい。他の実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、１日あたり約１回～１日あたり約６回投与される。別の実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の投与は、約７日間未満にわたって継続される。なお別の実施形態では、投与は、約６日間、１０日間、１４日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、又は１年間超にわたって継続される。いくつかの場合では、継続的な投与は、必要な限り実現され、維持される。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
本発明の活性医薬成分の投与は、必要な限り継続されてよい。選択される実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日間超にわたって投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩
多形を含むボルシクリブの固体形態は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満にわたって投与される。選択される実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、例えば慢性的な影響の治療のために、長期にわたって継続的に投与される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの有効用量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４８ｍｇ～約５２ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇ、又は約１９８～約２０２ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の有効用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、又は約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の有効用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、又は５００ｍｇである。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの有効用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ～約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ ｍｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、又は約２．８５ｍｇ／
ｋｇ～約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の有効用量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、又は約３．６ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、１日１回（ＱＤ）５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、及び５００ｍｇを含む１日１回（ＱＤ）１０～４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、及び５００ｍｇ ＢＩＤの用量を含む１０～４００ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、及び５００ｍｇ ＴＩＤの用量を含む１０～４００ｍｇ ＴＩＤの用量で投与される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の有効量は、単一用量又は複数用量のいずれかで、直腸内、頬側、鼻腔内、及び経皮経路を含む同様の効果を有する活性医薬成分の許容される投与モードのいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、又は吸入剤として、投与されてよい。
酸抑制剤の影響を克服するための医薬組成物
本明細書で述べる組成物及び方法は、酸抑制剤の影響を克服するために用いることができる。酸抑制剤は、哺乳類での弱酸性薬物の曝露を大きく制限し得る。Smelick, et al.,
Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。酸抑制剤としては、オメプラゾール、エソ
メプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンなどのＨ２受容体アンタゴニスト；並びにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの炭酸水素塩、炭酸塩、及び水酸化物などの制酸剤、さらには制酸剤と胃液分泌機構をターゲットとする剤との混合物が挙げられる。酸抑制剤の影響を克服することは、癌、炎症性疾患、免疫疾患、及び自己免疫疾患の患者の治療において重要な課題であり、なぜなら、このような患者は、一般に、その病状に付随することが多い胃刺激のために酸抑制剤が共投与されるからであり、酸抑制剤は、北米及び西ヨーロッパにおいて最も一般的に処方される医薬の一種だからである。最近承認された経口癌治療薬は、ｐＨ依存性の溶解性を有しているため、酸抑制剤に関して、薬物同士の相互作用の可能性がある。癌患者の場合、全患者の２０～３３％が、何らかの形態の酸抑制剤を使用していると推計されている。膵臓癌又は胃腸癌などの特定の癌では、酸抑制剤の使用率は、患者の６０～８０％という高さである。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び酸味剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びにフマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）から成る群より選択される酸味剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びにフマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリトルビン酸及びＤ－アラボアスコルビン酸とも称される）、アルギン酸、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ
１１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとも称される）、Ｃａｒｂｏｍｅｒ ９４１（ポリアクリル酸）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）から成る群より選択される酸味剤を含む。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。一実施形態では、酸味剤は、顆粒外である。一実施形態では、酸味剤は、顆粒内である。
アルギン酸は、１－４グリコシド結合によってβ－Ｄ－マンヌロン酸（Ｍ）とα－Ｌ－グルコン酸（Ｇ）とが連結されたポリサッカリドポリマーである。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びにアルギン酸又はその塩である酸味剤を含み、この場合、アルギン酸又はその塩は、０．１～０．５、０．２～０．６、０．３～０．７、０．４～０．８、０．５～０．９、０．６～１．０、０．７～１．１、０．８～１．２、０．９～１．３、１．０～１．４、１．１～１．５、１．２～１．６、１．３～１．７、１．４～１．８、１．５～１．９、１．６～２．０、１．７～２．１、１．８～２．２、１．９～２．３、２．０～２．４、及び２．１～２．５から成る群より選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びにアルギン酸又はその塩である酸味剤を含み、この場合、アルギン酸又はその塩は、０．５未満、１．０未満、１．５未満、２．０未満、及び２．５未満から成る群より選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリ
ブ塩多形を含むボルシクリブ、並びにアルギン酸又はその塩である酸味剤を含み、この場合、アルギン酸又はその塩は、０．５超、１．０超、１．５超、２．０超、及び２．５超から成る群より選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びにアルギン酸又はその塩である酸味剤を含み、この場合、アルギン酸又はその塩は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、及び２．５から成る群より選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
Ｍ／Ｇ比、さらにはＭ基及びＧ基の分率、ＭＭ及びＧＧの「２連子」の分率、「３連子」（例：ＭＧＧ）の分率、並びにＭ基及びＧ基のより長い配列の分率は、磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（消化あり又はなし）及び質量分析法を含む当業者に公知の方法によって特定され得る。Larsen, et al., Carbohydr. Res., 2003, 338, 2325-2336。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びに１％～５％、５％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％の、及び３０％～３５％から成る群より選択される濃度（質量％）の酸味剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びに１％～５％、５％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％の、及び３０％～３５％から成る群より選択される濃度（質量％）の酸味剤を含み、この場合、酸味剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリトルビン酸及びＤ－アラボアスコルビン酸とも称される）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ
Ｆ １２０ ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとも称される）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）から成る群より選択される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びに１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、及び３５％未満から成る群より選択される濃度（質量％）の酸味剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びに１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、及び３５％未満から成る群より選択される濃度（質量％）の酸味剤を含み、この場合、酸味剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリトルビン酸及びＤ－アラボアスコルビン酸とも称される）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとも称される）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）から成る群より選択される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロ
ン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びに１％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、及び３５％超から成る群より選択される濃度（質量％）の酸味剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びに１％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、及び３５％超から成る群より選択される濃度（質量％）の酸味剤を含み、この場合、酸味剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリトルビン酸及びＤ－アラボアスコルビン酸とも称される）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとも称される）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）から成る群より選択される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びに約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、及び約４０％から成る群より選択される濃度（質量％）の酸味剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、並びに約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、及び約４０％から成る群より選択される濃度（質量％）の酸味剤を含み、この場合、酸味剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリトルビン酸及びＤ－アラボアスコルビン酸とも称される）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０
ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとも称される）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）から成る群より選択される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び顆粒外酸味剤を含み、この場合、顆粒外酸味剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリトルビン酸及びＤ－アラボアスコルビン酸とも称される）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅ
ｌａｃｉｄ ＮＦとも称される）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）、並びにこれらの組み合わせから成る群より選択される。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び顆粒外酸味剤を含み、この場合、顆粒外酸味剤は、約１５重量％～約３３重量％の濃度のフマル酸である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び顆粒外酸味剤を含み、この場合、顆粒外酸味剤は、約５重量％～約３３重量％の濃度のアルギン酸又はその塩（アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カリウムなど）である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び顆粒外酸味剤を含み、この場合、顆粒外酸味剤は、約２５重量％～約３３重量％の濃度のＬ－酒石酸である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び顆粒外酸味剤を含み、この場合、顆粒外酸味剤は、約２０重量％～約５０重量％の濃度のアスコルビン酸、及び約２．５重量％～約１０重量％の濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び顆粒外酸味剤を含み、この場合、顆粒外酸味剤は、約５重量％～約１５重量％の濃度のフマル酸、及び約１５重量％～約３３重量％の濃度のアルギン酸又はその塩である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び顆粒外酸味剤を含み、この場合、顆粒外酸味剤は、約５重量％～約１５重量％の濃度のＬ－酒石酸、及び約１５重量％～約３３重量％の濃度のアルギン酸である。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び酸味剤を含み、この場合、酸味剤は、フマル酸、マレイン酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、及び硫酸から成る群より選択される。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、及び酸味剤を含み、この場合、酸味剤は、フマル酸、マレイン酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、及び硫酸から成る群より選択され、並びに酸味剤は、本明細書で述べるいずれかの結晶形態中に含まれる塩の対イオンである。
一実施形態では、医薬組成物は、酸味剤に加えて、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの酸性微小環境への曝露を延長するための賦形剤を含む。一実施形態では、この賦形剤は、天然、合成、又は半合成由来のポリマーである。ポリマーは、酸性、アニオン性、若しくは非イオン性のモノマー、オリゴマー、若しくはポリマー、又は酸性、アニオン性、及び非イオン性のモノマー若しくはコポリマーの混合物を含有し得る。１つのバージョンでは、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トコフェロールポリエチレンオキシドスクシネート（Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート、ＴＰＧＳ、又はビタミンＥ ＴＰＧＳ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルアクリレートとエチルアクリレートとのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ゼラチン、トウモロコシデンプン、エンドウマメデンプン、修飾トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、修飾ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、コポビドン、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとポリエチレンオキシドとのコポリマーから成る群より選択される。適用可能である場合は、上述のポリマーのコポリマーが用いられてもよい。コポリマーは、ブロック、分岐鎖状、又は末端（terminal）コポリマーであってよい。一実施形態では、ポリマーは、溶解を延長するために、又は溶解全体を増加させるために、医薬組成物の崩壊、溶解、及び浸食を阻害する膨潤、結合、又はゲル化特性を呈する。一実施形態では、ポリマーを含めることによって、酸味剤単独での使用と比較して、溶解速度及び溶解の程度が増加する。１つの実施形態では、膨潤、結合、又はゲル化特性は、ｐＨ依存性であり、この場合、ポリマーは、あるｐＨ又はｐＨ範囲において、別のｐＨとは異なって膨潤、結合、又はゲル化を起こす。１つの実施形態では、これは、高いｐＨよりも低いｐＨでの溶解を減少させる場合があり、逆も同様である。別の実施形態では、これは、酸性、中性、又は塩基性のｐＨにおいて、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの同様の溶解をもたらす。これは、胃のｐＨに関わらず、同様の血漿中曝露をもたらす。
１又は複数の膨潤、ゲル化、又は結合賦形剤を含有する調合剤の溶解プロファイルは、１又は複数のｐＨ値においてゼロ次、一次、若しくは二次の微分速度次数を、又は異なるｐＨ値における異なる速度次数の混合を呈し得る。一実施形態では、医薬組成物は、溶解によって、一定のレベルの薬物を哺乳類の消化管へ提供する。本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブが吸収される場合、これは、ある期間にわたって薬物の持続的な血漿レベルをもたらし、同等用量の本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含む即放性調合剤ボルシクリブのｔｍａｘを遅らせ、ｃｍａｘを低下させる。別の実施形態では、これは、胃のｐＨに関わらず、哺乳類中での同様の曝露をもたらす。
固形腫瘍癌、血液学的悪性疾患、炎症性疾患、自己免疫障害、免疫障害、及び他の疾患の治療方法
本明細書で述べる医薬組成物は、疾患を治療するための方法に用いることができる。好ましい実施形態では、それらは、過剰増殖性障害の治療に用いるためのものである。それらはまた、本明細書及び以下の段落で述べる他の障害の治療にも用いられ得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳類において、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形若しくは本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの結晶固体形態の治療有効量を、又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形若しくは本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの結晶固体形態を含む医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、過剰増殖性障害の治療方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳類は、ヒトである。いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害は、癌である。好ましい実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症から成る群より選択される。好ましい実施形態では、癌は、非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫など）、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔及び中咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、頭部癌、頚部癌、腎癌、腎癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸結腸癌、骨癌（例：転移性骨癌）、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連癌（例：リンパ腫及びカポジ肉腫）、子宮頚癌（ヒトパピローマウイルス）、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患及び上咽頭癌（エプスタインバーウイルス）、カポジ肉腫及び原発性体液性リンパ腫（カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス）、肝細胞癌（Ｂ型肝炎ウ
イルス及びＣ型肝炎ウイルス）、並びにＴ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）などのウイルス誘発性癌、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病、バーキット白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、マスト細胞白血病、並びにマスト細胞症から成る群より選択される。選択される実施形態では、方法は、皮膚の良性過形成（例：乾癬）、再狭窄、又は前立腺の病状（例：良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害は、炎症性障害、免疫障害、又は自己免疫障害である。いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫及び黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ぶどう膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、並びにループス腎炎から成る群より選択される。一実施形態では、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含む、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、上述の実施形態のいずれの方法も、酸抑制剤を哺乳類に投与する工程をさらに含む。一実施形態では、酸抑制剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンなどのＨ２受容体アンタゴニスト；並びにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの炭酸水素塩、炭酸塩、及び水酸化物などの制酸剤から成る群より選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、胸腺癌、脳癌（例：神経膠腫）、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌（例：黒色腫）、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔癌、中咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、頭頚部癌、腎癌、腎癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸結腸癌、結腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、ＰＮＳ癌、ＡＩＤＳ関連癌（例：リンパ腫及びカポジ肉腫）、ウイルス誘発性癌、及び類表皮癌などの癌の治療に用いるための、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、皮膚の良性過形成（例：乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例：良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療のための、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性腫瘍、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ－ＡＢＬ１－陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、又はマスト細胞症などの障害の治療に用いるための、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態の医薬組成物を提供する。本発明はまた、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、及び血管腫として顕在化し得る哺乳類における脈管形成又は血管新生に関連する疾患の治療に用いるための組成物も提供する。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリ
ブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態を含む組成物で固形腫瘍癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頚部癌を含む扁平上皮癌、又は血液癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ベムラフェニブ、アブラキサン、エナシデニブ、ポマリドミド、レナリドマイド、アザシチジン、デシタビン、低メチル化剤、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ ０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソミシン、又はＭＧ１３から成る群より選択される第二の剤との組み合わせを用いて、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、又は血液癌を治療するための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＣＤＫ阻害剤と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ベムラフェニブ、アブラキサン、エナシデニブ、ポマリドミド、レナリドマイド、アザシチジン、デシタビン、低メチル化剤、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブとの組み合わせを用いて、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、又は血液癌を治療するための方法を提供し、本明細書で述べるある特定の方法において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ ０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソミシン、又はＭＧ１３から選択され、この場合、ＣＤＫ阻害剤は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態である。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態を含む組成物で固形腫瘍癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頚部癌を含む扁平上皮癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態を用いて、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頚部癌、及び結腸直腸癌を治療するための方法を提供する。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態を含む組成物で、哺乳類における炎症性障害、免疫障害、又は自己免疫障害を治療する方法に関する。選択される実施形態では、本発明はまた、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボル
シクリブの固体形態を含む組成物で疾患を治療する方法にも関し、この場合、疾患は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫及び黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ぶどう膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、並びにループス腎炎から成る群より選択される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態を含む組成物で、哺乳類における過剰増殖性障害を治療する方法に関し、この場合、過剰増殖性障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性白血病（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄線維症から成る群より選択されるＢ細胞血液学的悪性疾患である。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ遊離塩基多形又は本明細書で述べるいずれかのボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態を含む組成物で、哺乳類における過剰増殖性障害を治療する方法に関し、この場合、過剰増殖性障害は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）サブタイプ及び胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）サブタイプを含む）、濾胞中心リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、及び成熟Ｂ細胞ＡＬＬから成る群より選択される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるボルシクリブの固体形態も、各々本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、及びナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害は、ＣＬＬのサブタイプである。ＣＬＬのいくつかのサブタイプが同定されている。ＣＬＬは、多くの場合、白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域（ＩｇＶＨ）の変異状態に応じて分類される。R. N. Damle, et al., Blood 1999, 94, 1840-47; T. J. Hamblin, et al., Blood 1999, 94, 1848-54。ＩｇＶＨ変異を有する患者は、一般的に、ＩｇＶＨ変異のない患者よりも長く生存する。ＺＡＰ７０の発現（陽性又は陰性）も、ＣＬＬの同定に用いられる。L. Z. Rassenti, et al., N. Engl. J. Med. 2004, 351, 893-901。ＣｐＧ３のＺＡＰ－７０のメチル化も、例
えばパイロシークエンシングよるＣＬＬの同定に用いられる。R. Claus, et al., J. Clin. Oncol. 2012, 30, 2483-91；J. A. Woyach, et al., Blood 2014, 123, 1810-17。Ｃ
ＬＬはまた、Ｂｉｎｅｔ基準又はＲａｉ基準による疾患ステージによっても分類される。J. L. Binet, et al., Cancer 1977, 40, 855-64；K. R. Rai, T. Han, Hematol. Oncol.
Clin. North Am. 1990, 4, 447-56。１１ｑ欠失、１３ｑ欠失、及び１７ｐ欠失などの他の一般的な変異は、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などの公知の技術を用いて評価することができる。一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるＣＬＬを治療する方法に関し、この場合、ＣＬＬは、ＩｇＶＨ変異陰性ＣＬＬ、ＺＡＰ－７０陽性ＣＬＬ、ＣｐＧ３でＺＡＰ－７０がメチル化されたＣＬＬ、ＣＤ３８陽性ＣＬＬ、１７ｐ１３．１（１７ｐ）欠失を特徴とする慢性リンパ性白血病、及び１１ｑ２２．３（１１ｑ）欠失を特徴とするＣＬＬから成る群より選択される。
いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害は、ＣＬＬであり、この場合、ＣＬＬは、リヒタートランスフォーメーションを受けたものである。リヒター症候群としても知られるリヒタートランスフォーメーションを評価する方法は、Jain and O’Brien, Oncology, 2012, 26, 1146-52に記載されている。リヒタートランスフォーメーションは、患者の５～１０％に見られるＣＬＬのサブタイプである。それは、ＣＬＬが高悪性度のリンパ腫に進行することを含み、一般に予後は悪い。
いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害は、リンパ球増加症に対して感受性のある患者におけるＣＬＬ又はＳＬＬである。一実施形態では、本発明は、ウイルス感染症、細菌感染症、原虫感染症、又は脾臓摘出後状態から成る群より選択される障害によって引き起こされるンパ球増加症を呈する患者において、ＣＬＬ又はＳＬＬを治療する方法に関する。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおけるウイルス感染症も、伝染性単核球症、肝炎、及びサイトメガロウイルスから成る群より選択される。一実施形態では、上述の実施形態のいずれにおける細菌感染症も、百日咳、結核、及びブルセラ症から成る群より選択される。
いくつかの実施形態では、過剰増殖性障害は、血液癌である。ある特定の実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）などの白血病である。ある特定の実施形態では、血液癌は、Ｂ細胞リンパ腫又はＴ細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。Ｂ細胞リンパ腫としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫が挙げられる。Ｔ細胞リンパ腫としては、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型慢性型、急性型、及びリンパ腫型のサブタイプがある成人Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、Ｉ及びＩＩのサブタイプがある腸症関連腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、並びに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。
実施例
例１：多形スクリーニング－ボルシクリブＨＣｌ
本試験の目的は、ボルシクリブＨＣｌの多形の展望について調べ、さらなる開発のために最も適する形態を識別することであった。この目的のために、いくつかの結晶化法、並びに様々な溶媒及び溶媒混合物を用いて、広範な多形のスクリーニングを行った。ボルシクリブのアモルファス相をスクリーニング実験のための出発物質として用いて、偏りのない結晶化を起こさせた。
様々な溶媒及び溶媒混合物と共に異なる結晶化法を用いた。ＡＰＩは、高い誘電率及び水素受容体の性質を有する溶媒中での溶解度が高く（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、及びアルコール）、試験した他のすべての溶媒中では、ＡＰＩの溶解度は低かった。多形スクリーニング実験のいくつかは、アモルファス相を出発物質として開始して、偏りのない結晶化を起こさせた。
特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、いくつかの結晶化実験から、１つの無水及び非溶媒和結晶相しか直接得られなかったものの（形態１）、このＡＰＩは、非常の複雑な偽多形挙動を示して、２０の新規な固体形態が識別されたものと考えられる。異なる形態の結晶化は、用いた溶媒だけでなく、結晶化法にも依存する。この理由のために、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、異なる結晶化条件を用いた場合
に、さらに多くの溶媒和形態が存在する可能性があるものと考えられる。溶媒和形態のいくつかは、非化学量論的であり、異なる溶媒から得ることができる（等構造偽多形）。
特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態１は、本明細書で識別される独特の安定で非溶媒和及び無水形態であるものと考えられ、形態１が熱力学的に安定な形態であることが示唆される。現行の処理溶媒の混合物（メタノール、２－プロパノール、及びジイソプロピルエーテル）を調べる実験から、これらの溶媒混合物から析出する固相は、形態１であることが示されたが、但し、溶液の蒸発時は例外で、この場合は溶媒和形態が得られる。
ボルシクリブＨＣｌの２０の独特の固体形態が識別され、その中の形態１は、非溶媒和無水形態であった（出発物質と同一であり、融点は２６０℃付近）。他の形態はすべて、溶媒和形態と思われた。脱溶媒時、これらの形態は、形態１に変換される（ＤＳＣ曲線の２６０℃に見られる溶融イベントに基づいて）、又はアモルファスになると思われた。
現行の処理溶媒（メタノール、２－プロパノール、及びジイソプロピルエーテル）で行った実験では、スラリー変換又は冷却結晶化によって形態１が結晶化する結果となったが、溶液を蒸発させた場合は、溶媒和形態が回収された。
ボルシクリブＨＣｌのいくつかのバッチに対して行った分析特性評価から、ＸＲＰＤによって、溶媒和形態に帰属される可能性がある小さい結晶相不純物が識別された。
本研究において、１つの無水非溶媒和結晶相のみが結晶化したが（形態１）、ボルシクリブは、非常に複雑な偽多形挙動を示した。異なる形態の結晶化は、用いた溶媒だけでなく、結晶化法にも依存する。溶媒和形態の多くは、非化学量論的であり、異なる溶媒から得ることができる（等構造偽多形）。
現行の処理溶媒の混合物（メタノール、２－プロパノール、及びジイソプロピルエーテル）を調べる実験から、これらの溶媒混合物から結晶化する固相は、形態１であることが示されたが、溶液の蒸発からは、溶媒和形態が得られる。したがって、ボルシクリブＨＣｌの製造時には、（微量の）溶媒和形態が形成するリスクが常に存在する。分析したバッチのいくつかで見られた相不純物の由来は、結晶化プロセス、ろ過、又は最終乾燥段階の過程での結晶化溶媒の蒸発に帰属され得る。
略語：ＡＡＣ：加速劣化条件（４０℃及びＲＨ７５％）；Ａｍ：アモルファス；ＡＰＩ：活性医薬成分；ＡＳ：貧溶媒添加実験の実験ＩＤ；ＤＳＣ：示差走査熱量測定；ＥＣＰ：蒸発実験の実験ＩＤ；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；ＨＲ－ＸＲＰＤ：高解像度Ｘ線粉末回折；ＨＴ－ＸＲＰＤ：高スループットＸ線粉末回折；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析；ＭＳ：質量分析；ＰＳＭ：冷却結晶化実験の実験ＩＤ；ＱＳＡ：溶解度特定実験の実験ＩＤ；ＲＨ：相対湿度；ＲＴ：室温；ＳＬＰ：溶媒平衡実験の実験ＩＤ；ＳＭ：出発物質；ＴＣＰ：熱サイクル実験の実験ＩＤ；ＴＧＡ：熱重量分析；ＴＧＭＳ：熱重量質量分析；ＶＤＬ：蒸気拡散実験の実験ＩＤ；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＩＰＡ：２－プロパノール；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
ボルシクリブＨＣｌの５つのバッチを、ＨＲ－ＸＲＰＤ（指数付けあり）、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、及びＬＣＭＳを含む分析特性評価に用いた。結晶相の定量は、過去の試験から得たボルシクリブＨＣｌの形態１の単結晶データを用いたリートベルト解析によって記録された粉末パターンから行った。図１にＸＲＰＤパターンを重ねて示し、最終リートベルト
パラメータは、表１に示す。バッチはすべて形態１を含んでいた。１６９４Ｍ－１４０１及びＰ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０１７のバッチは、純粋な形態１であった（他の結晶相は検出されなかった）。１６９４Ｍ－１３０１、１６９４Ｍ－１２０１、及びＰ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０２７のバッチは、約１～２％の結晶不純物を含有していた。
Figure 2024038072000006
ＤＳＣ曲線から、５つのバッチすべてが、開始温度２５７～２５８℃及びピーク温度２６３～２６４℃付近の吸熱イベントを示したことが示された（図２）。バッチのＴＧＡ分析から、残留溶媒／水分含有量が０．３～０．５％の変動であったことが分かった（図３）。分解は２５０℃付近で開始した。
ＡＰＩの化学純度を、ＨＰＬＣ分析によって評価した。結果を表２にまとめて示す。ＨＰＬＣアッセイに基づいて、化学純度は、すべてのバッチにおいて同等であった。バッチＰ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０１７のＨＰＬＣクロマトグラムは、９８．９％の面積％となった主ピーク中に小さいショルダーピークを示した。他のバッチは、１００％の面積％となった１つのピークを示した。
Figure 2024038072000007
５つのバッチの特性評価から、熱挙動にも化学純度にも有意差は見られなかったが、ＸＲＰＤにより、３つのバッチで２％未満の結晶不純物が示されたことが明らかとなった。
ボルシクリブＨＣｌのバッチ１６９４Ｍ－１３０１（およそ３９グラム）を、多形スクリーニングのための出発物質として用いた。高スループットＸＲＰＤ（ＨＴ－ＸＲＰＤ）を、参照の目的で図に示す。
ＤＳＣ分析から、開始温度２５７℃及び２６３℃のＴｐｅａｋである吸熱イベントが示
された（図５）。ＴＧＭＳ分析から、分解の前に、残留溶媒又は水分に起因する０．３％の質量減少が示された（図６）。分解は２５０℃付近で開始し、熱流シグナルでの吸熱イベントを伴っていた。
熱分析の結果から、出発物質（形態１）は、ボルシクリブＨＣｌの無水結晶相であることが示された。
ＡＰＩの化学純度を、ＬＣＭＳ分析によって評価した。その結果から、固体の純度は１００％（面積％）であったことが示された。陽イオンスペクトルは、イオン（Ｍ＋Ｈ）＋に相当するｍ／ｚが４７０．１のイオンを示し、遊離塩基の分子質量４６９．８ｇ／ｍｏｌと一致していた。
圧力下での形態１の物理的安定性を評価した。４つの実験を行った。約１００ｍｇのＡＰＩを、打錠機（１０トン、直径１３ｍｍのダイ）で、ＲＴで１分間、ＲＴで１０分間、８０℃で１分間、及び８０℃で１０分間にわたってプレスした。その後、サンプルをＨＲ－ＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤパターンを図８に重ねて示す。すべてのサンプルが形態１を維持しており、固体の結晶性及び物理的外観に明確な変化はなく、形態１が、ＲＴ及び高温での圧力下で安定であることが示される。
ミリングプロセスの過程での形態１の物理的安定性を評価した。１つのサンプルを、１ｍｍ径のステンレス鋼球を用いたＲｅｔｃｈグラインダーを用いて３０Ｈｚで５分間粉砕し、第二のサンプルを、乳鉢と乳棒で約５分間にわたって手作業で粉砕した。その後、これらのサンプルをＨＲ－ＸＲＰＤによって分析し、アモルファス含有量を算出した（出発物質が１００％結晶であると仮定した）。手作業粉砕サンプルの結果を図９に示し、それは約１０％のアモルファス含有量であった。機械粉砕サンプルの結果を図１０に示し、それは約７％のアモルファス相を含有していた。他の結晶相は観察されなかった。
多形スクリーニング実験は、偏りのない結晶化を促進するために、アモルファス相で開始することが好ましい。したがって、アモルファスのボルシクリブＨＣｌを作製する試みを行った。ＡＰＩの溶液を、メタノール／水の９０／１０、ＴＨＦ／水の９０／１０、及び１，４－ジオキサン／水の９０／１０で調製した。溶液を凍結乾燥し、得られた固体をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。実験の詳細は、２０ページの§６．２．１に報告する。
凍結乾燥で得た固体のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図１１に示す。１，４－ジオキサン／水（９０／１０ 体積／体積）及びＴＨＦ／水（９０／１０ 体積／体積）から、アモルファス固体が回収された。メタノール／水（９０／１０ 体積／体積）からは、出発物質とは異なる結晶固体が回収され、形態２と称した。
アモルファス物質を、ＴＧＭＳで分析した。いずれのアモルファス固体も、約４％の溶媒を含有していた。１，４－ジオキサン／水は、凍結乾燥にとってより良好な溶媒混合物であることから、この溶媒系を、スクリーニング用のアモルファス物質の作製のために選択した。
溶解度試験
熱力学的溶解度を、振とうフラスコ法によって特定した。アモルファスＡＰＩの懸濁液を、３３の溶媒で調製した。続いて、固体を、２４時間の連続撹拌下、ＲＴで平衡化した。平衡化の後、母液の少量のアリコートをろ過し、ＨＰＬＣで分析した。溶質の濃度を、ＡＰＩの検量線に対して特定した。
溶解度値を、米国薬局方の分類（ＵＳＰ２９）に従って、表３に順位付けして示す。ＡＰＩは、ＤＭＡ、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯには、４００ｍｇ／ｍＬ超の溶解度で非常に可溶
性であった。ＡＰＩは、アルコールに可溶性であった。長鎖アルコール中よりも短鎖アルコール中の方が溶解度が高く、すなわち、メタノール中の溶解度が２３０ｍｇ／ｍＬであったのに対して、２－ブタノール中では１０ｍｇ／ｍＬであった。これら以外の溶媒ではすべて、溶解度は１０ｍｇ／ｍＬ未満であった。これらの結果から、ＡＰＩは、高い誘電率及び水素受容体の性質を有する溶媒中の方がより可溶性であることが示唆される。水ではゲルが形成された。
Figure 2024038072000008
多形スクリーニング
多形スクリーニングを、様々な溶媒及び溶媒混合物を用いた異なる結晶化技術を組み合わせることによって行った。
溶媒平衡実験を、ＲＴで２週間と５０℃で１週間との２つの温度で行った。懸濁液をアモルファスＡＰＩで調製し、平衡時間の終了後、固体を母液から分離した。固体の一部分を、周囲条件で一晩乾燥してＨＴ－ＸＲＰＤで分析し、固体の第二の部分は、真空下（１０ｍｂａｒ）、５０℃で一晩乾燥した。
純溶媒からの蒸発結晶化実験を、ＲＴでの溶媒平衡実験から、及び溶媒混合物からの飽和溶液から回収したろ過済み母液で設定した。母液を、周囲条件でゆっくり蒸発させ、続いて真空下、５０℃でさらに乾燥した。
純溶媒からの冷却結晶化実験を、５０℃で行った溶媒平衡実験から、及び溶媒混合物からの飽和溶液から回収したろ過済み母液で設定した。母液をゆっくり５℃まで冷却し、７２時間にわたってエージングした。析出した固体を液相から分離し、真空下（１０ｍｂａｒ）、５０℃で一晩乾燥した。
熱サイクル実験による結晶化を、溶媒混合物中及び溶媒／水混合物中で行った。懸濁液をアモルファスＡＰＩで調製し、５～５０℃の間での３回の加熱及び冷却サイクルを含めた温度プロファイルに掛けた。
貧溶媒添加実験を、少量の（飽和）ＡＰＩ溶液を２０ｍＬの貧溶媒に素早く添加することを意味する逆貧溶媒添加法に従って行った。
溶液中への蒸気拡散実験を、小バイアル中の溶解度が高かった溶媒によるＡＰＩの飽和（に近い）溶液を用いて行った。開放バイアルを、２ｍＬの貧溶媒を含有するそれよりも大きいバイアル中に入れた。バイアルをＲＴで２週間保存し、その後析出した固体を液体から分離した。
固体上への蒸気拡散を、アモルファスＡＰＩを用いて行った。アモルファス固体を、室温で２週間にわたり、５つの異なる溶媒の蒸気に曝露した。アモルファスＡＰＩを含有する１．５ｍＬの開放ＨＰＬＣバイアルを、２ｍＬの溶媒を含有するそれよりも大きい容器中に入れた。
得られたすべての固体を、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。続いて、すべての固体を、加速劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％、ＡＡＣ）に、２日間にわたって曝露し、続いてＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
いくつかの新規なＸＲＰＤディフラクトグラムが、異なる結晶化条件から得られた。形態のリスト及び新規な形態が見出された結晶化条件を表４に示し、異なる形態の概要を以下に提示する。
出発物質と同一である形態１は、様々な溶媒及び結晶化法から見出された。形態１は、ＡＡＣへの曝露時も安定であった。
形態２は、異なる種類の溶媒及び蒸気拡散法以外のほとんどすべての結晶化法から得られた安定な形態であった。
形態３は、ほとんどの場合、長鎖アルコール及びアルコール混合物中で行った実験で見られた。ほとんどの場合、形態３は、ＡＡＣへの曝露時に不安定であり、形態１３への変換が見られた。形態１３が得られたのは、エタノール中での蒸発結晶化からの直接の結晶化による１回だけであった。
形態４及び形態５は、ほとんどの場合、純溶媒中での溶媒平衡及び熱サイクル実験で見
られ、ＡＡＣ後は結晶性の低い形態である形態６に変換された。形態６は、水で形成されたゲルを乾燥することによっても得られた。
形態７は、ＲＴでの溶媒平衡実験、及び１，２－ジメトキシエタン中での熱サイクルから得た。この形態は、ＡＡＣへの曝露時も安定であった。
形態８は、ほとんどの場合、短鎖アルコール及びアルコール混合物で行った結晶化実験から回収した。形態８は、ＡＡＣの過程で安定に維持された。
形態９は、ＤＭＦからのみ結晶化され、物理的に不安定であった。いくつかの固体形態の変換が見られた。ＤＭＦ中で行った冷却結晶化実験からの真空乾燥固体は、形態１０として識別した。形態１０は、ＡＡＣへの曝露後に形態２０に変換された。形態２０は、結晶化実験から直接見出されることはなかった。
形態１１は、ＤＭＡ中で行った実験から見出された不安定な形態であった。
形態１２及び形態１４は、アセトン／水及びアセトニトリル／水を用いた熱サイクル実験から見出された。両形態共にＡＡＣへの曝露時は安定であったが、形態１２は、周囲条件下で乾燥した固体中で識別され、真空下の５０℃で乾燥した場合に、形態１４に変換された。
形態１５は、ＤＭＦ／１，４－ジオキサンからの溶液中への蒸気拡散から、及びメタノールからの冷却結晶化から得た。この形態は、ＡＡＣ後に形態２に変換された。
形態１６は、結晶化実験がＤＭＳＯを含む場合に常に得られ、ＡＡＣ後に異なる形態に変換された。
形態１７は、ＡＡＣ後に形態１３に変換される不安定な形態であり、ＴＦＥ／ヘプタンによる貧溶媒添加実験から得た。
形態１８は、ＤＭＦ／酢酸イソプロピルを用いた貧溶媒実験から得られ、ＡＡＣへの曝露時も安定に維持された。
形態１９は、メタノール／ジイソプロピルエーテル（２０／８０）中での蒸発結晶化実験から得られ、ＡＡＣの過程で安定であった。
Figure 2024038072000009
この試験中に見られた独特のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図１２Ａ及び図１２Ｂに示す。
新規な固体形態を、化合物の完全性及び形態の性質を確認するために、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、及びＨＰＬＣでさらに分析した。各形態に対して、１つのサンプルをさらなる分析のために選択した。分析結果を本明細書で詳細に報告し、表５にまとめて示す。
結晶出発物質と同一である形態１は、結晶化実験から直接得られた唯一の非溶媒和無水形態であると思われた。他の形態はすべて、溶媒及び／又は水を含有していた。
形態７、１０、１６、及び１９は、特定の溶媒から得たが、ＴＧＭＳ分析で見られた質量減少から、これらの形態が非化学量論的溶媒和物であることが示された。ＤＳＣ分析で見られた熱イベントから、これらの形態の各々が、加熱時に形態１に変換され得ることが示された（２６０℃付近に見られる溶融イベントに基づいて）。
サイクルＤＳＣ実験を形態７に対して行って、無溶媒の形態を得ることができるかどうかを調べた。固体を、溶媒喪失の直後且つ第一の吸熱イベントの前である１５５℃まで加
熱した。１５５℃に加熱した後に得られた固体のＸＲＰＤは、実験前の固体のものと同じであった。乾燥固体に対するＴＧＭＳ分析から、水の２．３％の質量減少が示された。おそらく、サンプルをＤＳＣるつぼから取り出した後すぐに、固体が水を吸収したものと思われる。これらの結果から、形態７は１，２－ジメトキシエタン溶媒和及び／又は水和形態であり得ることが示唆される。
形態２、３、４、５、８、１１、１２、１３、１４、１５、及び１７は、異なる結晶化溶媒から得られた溶媒和形態であると思われたため、それらはおそらく、等構造溶媒和物であるものと思われる（異なる溶媒及び溶媒含有量で類似の結晶構造が得られる）。熱分析の結果から、形態３及び８は、脱溶媒時にアモルファスになることが示され、一方他の溶媒和形態は、形態１に変換され得ることが示された（２６０℃付近に見られる溶融イベントに基づいて）。
形態３及び８は、ほとんどの場合、アルコールから得られた。形態３は、多くの場合に形態１３に変換され、このことは、形態１３が水和形態又は混合溶媒和／水和物であり得ることを示唆している。
形態４は、いくつかの溶媒から得られた。形態４に対して行ったサイクルＤＳＣ実験から、形態７で見られたものに類似の挙動が示された。加熱固体のＸＲＰＤパターンは、形態４と僅かに異なっていた（形態４ｂと称する）。サイクルＤＳＣ後に回収された固体に対するＴＧＭＳ分析から、約２％の質量減少が示され、このことは、固体が、周囲条件となった後すぐに水を吸着したことを示唆している。
形態１２及び１４は、アセトン／水及びアセトニトリル／水の混合物から得た。形態１２は、真空乾燥すると形態１４に変換された。固体サンプルを１５５℃（溶媒喪失の直後）まで加熱することによるさらなるサイクルＤＳＣ実験を、形態１２及び１４に対して行った。回収された固体の粉末パターンは、形態１４に類似していた。サイクルＤＳＣ実験後に得られた固体に対するＴＧＭＳ分析では、約１．９％の水を含有しており、このことは、形態１４が溶媒和及び／又は水和形態であり得ることを示唆している。
形態６は、結晶性の低い形態であり、約０．５モル当量の水を含有していた。脱水後、固体はアモルファスとなった。
形態９及び１８は、周囲条件で乾燥した固体でのみ識別され、真空乾燥すると他の形態に変換された。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これらの形態は、おそらく準安定な溶媒和形態であると考えられる。
Figure 2024038072000010
物質及び方法
ボルシクリブＨＣｌの６つのバッチを提供した。各々２５０ｍｇのバッチＰ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０１７、Ｐ１４４６Ａ－０５＿ＥＮ０２７、１６９４Ｍ－１２０１、１６９４Ｍ－１３０１、１６９４Ｍ－１４０１を、分析用だけに用い、３９ｇのバッチ１６９４Ｍ－１３０１を、多形スクリーニングに用いた。他の化学物質は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、又はＶＷＲから入手した。用いた化学物
質は、少なくとも研究グレードのものであり、ＨＰＬＣ移動相は、ＨＰＬＣグレードであった。
アモルファス固体を作製する試みを行った。ＡＰＩを標準的なＨＰＬＣバイアルに秤量し、溶媒のアリコートをＡＰＩが溶解するまで添加した。この溶液を液体窒素中で凍結し、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ，Ｃｈｒｉｓｔ）を用いて高真空下に置いた。固体をさらに、真空下（１０ｍｂａｒ）、５０℃で２４時間乾燥した。得られた固体を、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。実験条件及び結果を表６に示す。アモルファス物質をさらにＴＧＭＳで分析して、溶媒含有量を特定した。
実験ＩＤ Ｇｅｎ１２のアモルファスバッチを、スクリーニング実験のための出発物質として用いた。溶液を１．８ｍＬのガラスバイアルに分け、続いて凍結乾燥して、バイアルあたり約４０ｍｇのアモルファスＡＰＩを得た。
Figure 2024038072000011
溶解度の特定
３３の溶媒中での溶解度を特定した。１．８ｍＬガラスバイアル中のアモルファス固体に、薄い懸濁液が得られるまで少量ずつある体積の溶媒を添加した（表７）。懸濁液を、ＲＴで撹拌を継続しながら平衡化させた。２４時間後、母液の少量のアリコートを取り、０．２μＭのＰＴＦＥシリンジフィルターでろ過した。溶質の濃度をＨＰＬＣ分析で特定した。アセトニトリル／水 ２５／７５（体積／体積）中の２つの独立したストック溶液から検量線を作成した。
懸濁液の残りは、２週間にわたるＲＴでの溶媒平衡実験のために用いた。
Figure 2024038072000012
ＲＴ及び５０℃での平衡実験
３３の溶媒中で溶媒平衡実験を行った。約４０ｍｇのアモルファスＡＰＩを含有するバイアルに、薄い懸濁液が得られるまで少量ずつ溶媒を添加した。懸濁液を、２週間にわたってＲＴで（表８）及び１週間にわたって５０℃で（表９）撹拌を継続しながら平衡化させた。
平衡時間の後、固体を遠心分離で分離した。固体の一部分を回収し、９６ウェルプレートに取り、周囲条件で一晩乾燥した。残りの固体は、真空下で一晩乾燥し（５０℃及び１０ｍｂａｒ）、続いて９６ウェルプレートに取った。すべての固体をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。続いて、すべての固体を加速劣化条件に２日間にわたって曝露し（ＡＡＣ、４０℃／ＲＨ７５％）、ＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000013
Figure 2024038072000014
蒸発結晶化実験
純溶媒からの蒸発結晶化実験では、ＲＴでの溶媒平衡実験から回収した母液を用いた。溶媒混合物からの蒸発結晶化実験では、新たに懸濁液を調製した。
母液を、０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを用いてろ過した。溶液をバイアル（キャップ付き）に移し、周囲条件下に置いて、３日間にわたって溶媒を周囲条件でゆっくり蒸発させ、続いてすべての溶媒が蒸発するまで５０℃で真空下に置いた。得られた固
体を、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。続いて、固体を、加速劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％）に、２日間にわたって曝露し、ＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000015
Figure 2024038072000016
冷却結晶化実験
純溶媒からの冷却結晶化実験を、５０℃での溶媒平衡実験から回収した母液を用いて行った。溶媒混合物からの冷却結晶化実験では、新たに懸濁液を調製した。
母液を、０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを用いて５０℃でろ過した。溶液を標準的なＨＰＬＣバイアルに移し、Ｃｒｙｓｔａｌ１６（商標）反応器中でゆっくり冷却した。溶液を、１℃／時間で５℃まで冷却し、５℃で７２時間エージングした。析出した固体を遠心分離で分離し、真空下で一晩乾燥し（５０℃／１０ｍｂａｒ）、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。
析出が起こらなかった母液及び溶液は、周囲条件に置いて溶媒を蒸発させ、続いて真空下で蒸発させた。回収された固体を、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。
続いて、すべての固体をＡＡＣに２日間にわたって曝露し、ＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000017
Figure 2024038072000018
熱サイクル
選択された塩の多形挙動を、６つの溶媒中での熱サイクルによって評価した。（アモルファス）塩を入れたバイアルに、懸濁液が得られるまで溶媒のアリコートを添加した。実験の詳細は、表１２に示す。
バイアルを、５～５０℃の間での３回の熱サイクルを含む温度プロファイルに掛け、ＲＴで２日間にわたってエージングした。図１３を参照されたい。温度プロファイルの後、サンプルを真空下（１０ｍｂａｒ）、ＲＴで２４時間乾燥した。サンプルを回収し、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。続いて、固体を、加速劣化条件（ＡＡＣ、４０℃／ＲＨ７５％）に２日間にわたって曝露し、ＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000019
貧溶媒
貧溶媒添加実験を、逆貧溶媒添加法に従って行った。ボルシクリブＨＣｌの高濃縮溶液を、ＡＰＩが良好に可溶性である溶媒中で調製した。溶液を、２０ｍＬの貧溶媒（ＡＰＩが可溶性ではない）に、激しく撹拌しながら直ちに添加した。析出した固体を遠心分離で分離し、固体の一部分を回収し、周囲条件下で乾燥した。固体の残りの部分は、真空下（
１０ｍｂａｒ）、５０℃で２４時間乾燥した。続いて、固体を、加速劣化条件（ＡＡＣ、４０℃／ＲＨ７５％）に２日間にわたって曝露し、ＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000020
溶液中への蒸気拡散
ボルシクリブＨＣｌの飽和（に近い）溶液を、１．５ｍＬ又は８ｍＬガラスバイアル中の溶媒におよそ５０ｍｇのＡＰＩを溶解することによって調製した。エタノール及びＴＨＦ中ではＡＰＩは完全には溶解しなかったため、これらの懸濁液をろ過して飽和溶液を得た。小バイアル中の溶液を、２ｍＬの貧溶媒を含有するそれよりも大きいバイアル中に入れた（表１４参照）。バイアルをＲＴで２週間保存し、その後析出した固体を液体から注意深く回収し、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。固体が析出しなかった場合は、溶媒を周囲条件下で蒸発させ、続いて真空下（１０ｍｂａｒ／５０℃）で蒸発させ、回収された固体をＸＲＰＤで分析した。続いて、すべての固体をＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）に曝露し、ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000021
固体上への蒸気拡散
固体上への蒸気拡散実験を、出発物質としてアモルファスのボルシクリブＨＣｌを用いて行った。約２０ｍｇのアモルファスＡＰＩ含有する小バイアルを、２ｍＬの溶媒を含有するそれよりも大きいバイアル中に入れた（表１５参照）。バイアルをＲＴで２週間保存し、その後固体をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。溶媒が小バイアル中にトラップされた場合、溶媒を真空下（１０ｍｂａｒ／５０℃）で蒸発させ、回収された固体をＸＲＰＤで分析した。続いて、すべての固体をＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）に曝露し、ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000022
Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤパターンは、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｃｓ Ｔ２高スループットＸＲＰＤ装置を用いて得た。強度及び形状の変動に対して補正したＶÅＮＴＥＣ－５００ガス面積検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ）にプレートを載せた（製品シート ＸＲＤ ３７、ＤＯＣ－Ｓ８８－ＥＸＳ０３７Ｖ３、図２９７）。測定精度（ピーク位置）の較正は、ＮＩＳＴ ＳＲＭ１９７６標準（コランダム）を用いて行った。
データ収集は、ＸＲＰＤパターンの最も特徴的な部分である１．５°～４１．５°の２θ領域で単色ＣｕＫα線を用いて室温で行った。各ウェルの回折パターンを、２つの２θ範囲（第一フレームでは１．５°≦２θ≦２１．５°、第二フレームでは１９．５°≦２θ≦４１．５°）で、各フレームの露光時間を４５秒として収集した。バックグラウンドの除去又は曲線の平滑化は、ＸＲＰＤパターンに適用しなかった。
ＸＲＰＤ分析時に用いたキャリア物質は、Ｘ線に対して透過性であり、バックグラウンドに対する寄与はごく僅かであった。
ＴＧＡ／ＳＤＴＡ及びＴＧＭＳ分析
結晶からの溶媒又は水の喪失に起因する質量減少を、ＴＧＭＳ分析で特定した。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での昇温時にサンプル重量をモニタリングすることで、重量対温度曲線を得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋の温度較正は、インジウム及びアルミニウムを用いて行った。サンプル（およそ２ｍｇ）を１００μＬのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールにピンホールをあけ、ＴＧＡ中、１０℃／分の昇温速度で２５から３００℃までるつぼを加熱した。パージには、乾燥Ｎ２ガスを用いた。
ＴＧＡサンプルから発生したガスを、Ｏｍｎｉｓｔａｒ ＧＳＤ ３０１ Ｔ２質量分析計（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で分析した。この
ＭＳは、四重極質量分析計であり、０～２００ａｍｕの範囲内の質量が分析される。
ＤＳＣ分析
溶融特性は、熱流束型ＤＳＣ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録したＤＳＣサーモグラムから得た。ＤＳＣ３＋は、インジウム（ｍ．ｐ．＝１５６．６℃；δＨｆ＝２８．４５Ｊ／ｇ）及び亜鉛（ｍ．ｐ．＝４１９．６℃；δＨｆ＝１０７．５Ｊ／ｇ）の小片を用いて、温度及びエンタルピーについて較正した。サンプル（およそ２ｍｇ）を、標準的な４０μＬのアルミニウムパンに密封し、ピンホールをあけ、ＤＳＣ中、１０℃／分の昇温速度で２５℃から３００℃まで加熱した。測定中は、流量５０ｍＬ／分の乾燥Ｎ２ガスを用いてＤＳＣ装置をパージした。
ＬＣＭＳ分析法
方法の名称：Ｓ１８０９９＿０１；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００；検出器１：２６４ｎｍに設定したＤＡＤ；検出器２：陽イオンスキャンモードのＨＰ１１００ ＬＣ／ＭＳＤ。
ＨＰＬＣ条件：オートサンプラー温度：１５℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ；３．５μｍ）；カラム温度：３５℃；フローセル：経路長１０ｍｍ；勾配：表１６；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液；流量：１．０ｍｌ／分。
Figure 2024038072000023
サンプル：濃度：およそ１ｍｇ／ｍｌ；溶媒：水：アセトニトリル：ＴＦＡ（５０：５０：０．１ 体積／体積／体積）；注入量：５μＬ。
化合物の完全性は、クロマトグラムの「注入ピーク」以外の各ピーク面積と合計ピーク面積とから以下のようにして算出されるピーク面積パーセントとして表される。
Figure 2024038072000024
目的の化合物のピーク面積パーセントは、サンプル中の構成成分の純度の指標として用いられる。
形態１
エタノール中で行った溶媒平衡実験から、形態１が得られ、出発物質と比較した特性評価に用いた（実験ＩＤ ＳＬＰ１９）。形態１は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＳＬＰ１９の物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図１４に示す。形態１のＴＧＭＳ分析（図１５）は、２５～２２０℃の温度範囲での０．２％の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、この質量減少は、おそらく残留溶媒又は水分に関連す
るものであったと考えられる。熱流曲線から、２６０℃付近で単一の吸熱イベントが見られており、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これは、溶融及び分解に関連するものと考えられる。形態１のＤＳＣ曲線（図１６）において、２５９℃で単一の吸熱イベントが記録されており、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これはおそらく、形態１の溶融及び分解に関連するものと考えられる。図１７に示す形態１のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態２
１，４－ジオキサン／水 ９５／５（体積／体積）で行った熱サイクル実験から、形態２が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＴＣＰ２）。形態２は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＴＣＰ２の物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図１８に示す。形態２のＴＧＭＳ分析（図１９）は、２５～１５０℃の温度範囲で５．４％の総質量減少を示した。この質量減少は、０．３モル当量の１，４－ジオキサンに等しい。形態２は、異なる種類の溶媒から見出され、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、非化学量論的等構造溶媒和物であると考えられる。形態２のＤＳＣ曲線（図２０）において、質量減少に関連する２つのブロードな吸熱イベントが、２５～１５０℃に記録された。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、１６５℃の小さい吸熱イベントは、形態１への遷移であった可能性があり、なぜなら、２５９℃に小さい吸熱イベント（形態１の溶融と一致する）が見られたからである。図２１に示す形態２のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態３
２－プロパノール／水 ９５／５（体積／体積）で行った熱サイクル実験から、形態３が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＴＣＰ２）。形態３は、周囲条件で乾燥し、真空で乾燥した固体から得られたが、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に不安定であり、形態３＋１３の混合物に変化した。周囲条件で乾燥し、真空で乾燥した実験ＩＤ ＴＣＰ１３の固体の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図２２に示す。形態３のＴＧＭＳ分析（図２３）は、８０～１６０℃の温度範囲での１３．２％の質量減少を示し、これは、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、熱流シグナル中の大きい吸熱イベント（Ｔｐｅａｋ １０３℃）に伴うＩＰＡの喪失（１．３当量のＩＰＡ）に起因するものと考えられる。質量減少後に溶融イベントが見られておらず、このことは、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、溶媒喪失後に物質がアモルファスとなったことを示唆している。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態３は、異なるアルコールから見出されたことから、非化学量論的等構造溶媒和物であると考えられる。形態３のＤＳＣ曲線（図２４）において、１０３℃にブロードな吸熱イベントが記録されており、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これは、ＩＰＡの喪失に関連するものと考えられる。非常に小さい吸熱イベントが、形態１の溶融と一致する２５９℃に見られたが、物質全体は、溶媒喪失後はおそらくアモルファスであると思われる。図２５に示す形態３のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態４
テトラヒドロフラン中で行った溶媒平衡実験から、形態４が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＳＬＰ３０）。周囲条件下で乾燥した固体（形態４ａ）のパターンは、真空下で乾燥した固体（形態４）のパターンと僅かに異なっていた。形態４（ａ）は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に不安定であり、形態６に変換された。実験ＩＤ ＳＬＰ３０の固体の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図２６に示す。形態４のＴＧＭＳ分析（図２７）は、２５～１６０℃の温度範囲
での４．３％の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、質量減少は、おそらくＴＨＦの喪失（０．３当量のＴＨＦ）に関連するものであったと考えられる。質量減少後、２２０℃付近に発熱再結晶イベントが見られ、続いて２６０℃付近で溶融及び分解が見られた（形態１の溶融）。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態４は、異なる溶媒から得られたことから、非化学量論的等構造溶媒和物であると考えられる。形態４のＤＳＣ曲線（図２８）において、３つの吸熱イベントが記録されており、このうちの最初の２つは、溶媒喪失の過程で発生している。溶媒喪失直後の温度の１５７℃に小さい吸熱イベントが見られる。発熱再結晶イベントが２１７℃に見られ、続いて２６０℃で溶融（形態１の溶融）及び分解が見られた。形態４の固体を１４０℃まで加熱する（溶媒除去後）サイクルＤＳＣ実験を行った。固体を回収してＸＲＰＤ及びＴＧＭＳで分析し、類似のパターン（形態４ｂ）及び２％の水含有量を示した。図３１に示す形態４のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態５
１，４－ジオキサン中で行った熱サイクル実験から、形態５が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＴＣＰ８）。実験ＩＤ ＴＣＰ８の周囲条件で乾燥した固体は、形態４ａ及び５の物理的混合物であった。真空乾燥した固体は、形態５であった。形態５は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に不安定であり、形態６に変化した。実験ＩＤ ＴＣＰ８の固体の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図３２に示す。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態５のＴＧＭＳ分析（図３３）は、２５～１６０℃の温度範囲で、１，４－ジオキサンの喪失に起因する９．４％の総質量減少を示した（０．６モル当量の１，４－ジオキサン）ものと考えられる。質量減少は、２つの吸熱イベントを伴って２段階で発生した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、この物質は、おそらく溶媒喪失後にアモルファスとなったものと考えられる。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態５は、ジオキサン及び２－メチルＴＨＦによるサンプルから得られたことから、おそらく等構造溶媒和物であると考えられる。形態５のＤＳＣ曲線（図３４）において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われるブロードな吸熱イベントが、１１０℃に記録された。非常に小さい吸熱イベントが、形態１の溶融と一致する２５９℃に見られたが、おそらく、固体全体は、溶媒除去後にアモルファスとなったと思われる。図３５に示す形態５のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態６
水中、５０℃で行った溶媒平衡実験から、形態６が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＳＬＰ６５）。形態６は、結晶性の低い物質であり、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＳＬＰ６５の物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図３６に示す。形態６のＴＧＭＳ分析（図３７）は、２５～１６０℃の温度範囲での２．１％の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、質量減少は、おそらく水の喪失（０．６モル当量の水）に関連するものであり、物質は、加熱時の水の喪失後にアモルファスとなったものと考えられる。形態６は、水でのサンプルから、ＡＡＣへの曝露後に得られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態６は、半水和物である可能性があると考えられる。形態６のＤＳＣ曲線（図３８）において、水の喪失に関連するブロードな吸熱イベントが、１５１℃に記録された。２２０℃より高温で見られる熱イベントは、分解プロセスに関連する。図３９に示す形態６のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態７
１，２－ジメトキシエタン中で行った熱サイクル実験から、形態７が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＴＣＰ５）。実験ＩＤ ＴＣＰ５からの周囲乾燥及び真空乾燥のいずれの固体も、形態７であった。形態７は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＴＣＰ５の固体の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図４０に示す。形態７のＴＧＭＳ分析（図４１）は、２５～１７０℃の温度範囲での２．０％の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、質量減少は、おそらく１，２－ジメトキシエタンの喪失と関連し、水の喪失も関連している可能性があるものと考えられる（質量減少は、０．１モル当量の１，２－ジメトキシエタンに等しい）。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、この物質は、溶媒喪失後に再結晶化して形態１となったものと考えられる。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態７は、１，２－ジメトキシエタンによるサンプル中でしか見られなかったことから、おそらく非化学量論的ジメトキシエタン溶媒和物又は混合ジメトキシエタン溶媒和物／水和物であると考えられる。形態７のＤＳＣ曲線（図４２）において、溶媒喪失に起因する弱いブロードな吸熱が、２５～１６０℃に見られた。吸熱イベントが１７２℃に記録され、発熱再結晶イベントは２１６℃であり、続いて２６２℃に吸熱イベントが記録された（形態１の溶融）。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、おそらく形態７は、加熱時に形態１に変換されるものと考えられる。（安定な）非溶媒和形態が溶媒喪失後に得られるかどうかを見るために、形態７の固体に対してサイクルＤＳＣ実験を行った。１５５℃までのサイクルＤＳＣ実験後に回収された固体を、ＸＲＰＤ及びＴＧＭＳで分析した。ＸＲＰＤパターンは同じであり、ＴＧＭＳ分析からは、２．３％の質量減少が見られた（特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これはおそらく、吸着された水であったものと考えられる）（図４３）。図４４に示す形態７のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態８
メタノール／アセトン ７５／２５（体積／体積）で行った蒸発実験から、形態８が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＥＣＰ３４）。形態８は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＥＣＰ３４の物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図４５に示す。形態８のＴＧＭＳ分析（図４６）は、２５～１３０℃の温度範囲での５．３％の質量減少を示した。質量減少は、水及び／又はアセトンの喪失に関連していた（０．５当量のアセトン又は１．５当量の水）。熱流曲線から、質量減少と一致するブロードな吸熱イベントが見られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態８は、異なる溶媒からのサンプル中に見られたことから、おそらく非化学量論的等構造溶媒和物／水和物であると考えられる。形態８のＤＳＣ曲線（図４７）において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われるブロードな吸熱イベントが記録され、続いて溶融に帰属される可能性のある小さい吸熱イベントが１４７℃に見られた。図４８に示す形態８のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態１０（及び形態９）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行った冷却結晶化実験から、形態１０が得られ（真空下での乾燥後）、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＰＳＭ６０）。周囲条件で乾燥した固体は、形態９であり、真空下で乾燥した固体は、形態１０であった。形態９及び形態１０は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に不安定であり、形態２０に変化した。実験ＩＤ ＰＳＭ６０の固体の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図４９に示す。形態１０のＴＧＭＳ分析（図５０）は、２５～２００℃の温度範囲での２０．８％の質量減少を示した。質量減少は、おそらくＤＭＦの喪失（１．８モル当量のＤＭＦ）に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少に起因する吸熱イベントが、８０℃付近で見られ、第二の吸熱イベントが、２５０℃付近
で見られた（おそらく形態１の溶融と思われる）。形態１０は、ＤＭＦからのサンプル中に見られたことから、非化学量論的ＤＭＦ溶媒和物である。形態１０のＤＳＣ曲線（図５１）において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われる吸熱イベントが、８４℃に記録された。第二の吸熱イベントが、２５６℃に見られ、これはおそらく形態１の溶融に伴うものと思われる。図５２に示す形態１０のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態１１
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中で行った冷却結晶化実験から、形態１１が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＰＳＭ５９）。形態１１は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に不安定であり、形態２に変化した。さらに真空下、５０℃で７２時間乾燥すると、固体はアモルファスとなった。実験ＩＤ ＰＳＭ５９の物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図５３に示す。形態１１のＴＧＭＳ分析（図５４）は、２５～２３０℃の温度範囲での９．１％の質量減少を示した。質量減少は、おそらくＤＭＡの喪失（０．６モル当量のＤＭＡ）に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少と一致するブロードな吸熱イベントが見られた。第二の吸熱イベントが、２５０℃付近に見られた（おそらく形態１の溶融と思われる）。形態１１は、ＤＭＡからのサンプル中に見られたが、他の溶媒からは他の形態との混合物で見られる場合もあったため、おそらく非化学量論的等構造溶媒和物であると思われる。形態１１のＤＳＣ曲線（図５５）において、おそらく溶媒喪失に起因すると思われる吸熱イベントが、８５℃に記録された。第二の吸熱イベントが、２５７℃付近に見られ、これは、形態１の溶融に帰属される。図５６に示す形態１１のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態１２
アセトニトリル／水 ９０／１０（体積／体積）で行った熱サイクル実験の母液の蒸発後に、形態１２が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＴＣＰ２０＿ＭＬ）。形態１２は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＴＣＰ２０＿ＭＬの物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図５７に示す。形態１２のＴＧＭＳ分析（図５８）は、２５～２００℃の温度範囲での５．９％の質量減少を示した。質量減少は、おそらくアセトニトリルの喪失（０．８モル当量のアセトニトリル）に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少に帰属されるブロードな吸熱イベントが見られた。分解は２２０℃付近で開始した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態１２は、アセトニトリル／水及びアセトン／水からの（穏やかに乾燥した）サンプル中に見られたことから、おそらく非化学量論的等構造溶媒和物であると考えられる。形態１２のＤＳＣ曲線（図５９）において、溶媒喪失に関連する吸熱イベントが２５～１８０℃に記録され、形態１の溶融に帰属される可能性のある小さい吸熱イベントが２５５℃に見られた。図６０に示す形態１２のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態１３
エタノール中で行った冷却蒸発結晶化実験から、形態１３が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＰＳＭ５２）。形態１３は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＰＳＭ５２の物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図６１に示す。形態１３のＴＧＭＳ分析（図６２）は、２５～２２０℃の温度範囲での６．３％の質量減少を示した。利用できるサンプルの量が少なかったことから、質量減少の過程でその溶媒が放出されたかは明確ではない（６．３％は１．９当量の水に等しい）。形態１３のＤＳＣ曲線（図６３）において、質量減少に関連するいくつかのブロードな吸熱イベントが記録され（２５～１７０℃の温度範囲）
、最後には、小さい吸熱イベントが２５８℃に見られた（形態１の溶融に起因する）。図６４に示す形態１３のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態１４
アセトニトリル／水 ９０／１０（体積／体積）で行った熱サイクル実験から、真空乾燥した固体中に形態１４が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＴＣＰ２０）。周囲条件で乾燥した固体は、形態１２であり、真空下で乾燥した固体は、形態１４であった。形態１４は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＴＣＰ２０の固体の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図６５に示す。形態１４のＴＧＭＳ分析（図６６）は、２５～１７０℃の温度範囲での２．５％の少しずつの質量減少を示した。この質量減少は、０．３モル当量のアセトニトリルに等しい。熱流曲線から、質量減少の直後、１６５℃に吸熱イベントが見られた。２５０℃付近に見られる吸熱イベントは、おそらく形態１の溶融に関連すると思われる。形態１４は、アセトニトリル／水及びアセトン／水からの厳しく乾燥したサンプル中に見られたことから、おそらく非化学量論的等構造溶媒和物であると思われる。形態１４のＤＳＣ曲線（図６７）において、吸熱イベントが１７２℃に記録され、小さい吸熱イベントが２５８℃に見られた（形態１の溶融に起因する）。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、おそらく形態１４は、溶媒喪失後に形態１に変換されるものと考えられる。図６８に示す形態１４のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態１５
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／１，４－ジオキサン中で行った液体中への蒸気拡散実験から、形態１５が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＶＤＬ８）。形態１５は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に不安定であり、形態２及び１の混合物に変化した。実験ＩＤ ＶＤＬ８の固体の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図６９に示す。形態１５のＴＧＭＳ分析（図７０）は、２５～２２０℃の温度範囲での１３．２％の質量減少を示した。質量減少は、おそらくＤＭＦの喪失（１モル当量のＤＭＦ）に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少と一致する吸熱イベントが見られ（７０℃）、続いて別の吸熱イベントが、２５０℃付近で見られた（形態１の溶融）。形態１５は、ほとんどの場合ＤＭＦを用いた実験から得られたが、形態１５は、他の溶媒から他の形態との混合物で見られる場合もあったため、おそらく等構造溶媒和物であると思われる。形態１５のＤＳＣ曲線（図７１）において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われる吸熱イベントが、７７℃に記録された。２５６℃での最後の吸熱は、形態１の溶融に相当する。図７２に示す形態１５のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態１６
ジメチルスルホキシド中で行った蒸発実験から、形態１６が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＥＣＰ１８）。形態１６は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＥＣＰ１８の物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図７３に示す。形態１６のＴＧＭＳ分析（図７４）は、２５～２４０℃の温度範囲での１６．６％の質量減少を示した。質量減少は、おそらくＤＭＳＯの喪失（１．３当量のＤＭＳＯ）に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少と一致するブロードな吸熱イベントが見られた。最後の吸熱イベントが、２５０℃付近に見られ、おそらく形態１の溶融に関連すると思われる。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態１６は、ＤＭＳＯを含有するサンプル中に見出されたことから、非化学量論的ＤＭＳＯ溶媒和物であると考えられる。形態１６のＤＳＣ曲線（図７５）において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われる吸熱イベントが、１０２
℃に記録された。２５６℃での最後の吸熱は、形態１の溶融に相当する。図７６に示す形態１６のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態１７
２，２，２－トリフルオロエタノール／ヘプタン中で行った貧溶媒実験から、形態１７が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＡＳ３）。周囲乾燥及び真空乾燥のいずれの固体も、形態１７であった。形態１７は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に不安定であり、形態１３に変化した。実験ＩＤ ＡＳ３の固体の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図７７に示す。形態１７のＴＧＭＳ分析（図７８）は、２５～２００℃の温度範囲での１６．９％の質量減少を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、質量減少はおそらく、段階的に放出された溶媒の喪失（１６．９％は、１モル当量のヘプタン又はＴＦＥに等しい）に関連するものであったと考えられる。熱流曲線から、質量減少と一致する３つの吸熱イベントが見られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態１７は、おそらく化学量論的ＴＦＥ又はヘプタン溶媒和物であると考えられる。形態１７のＤＳＣ曲線（図７９）において、おそらく溶媒喪失に関連すると思われる３つの吸熱イベントが、９７、１３５、及び１５３℃に記録された。小さい吸熱イベントが、２５７℃に見られ、これは、形態１の溶融に起因する。図８０に示す形態１７のＨＰＬＣクロマトグラムから、化学純度１００％（面積パーセント）のＡＰＩの存在が明らかとなった。
形態１８
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／酢酸イソプロピル中で行った貧溶媒実験から（実験ＩＤ
ＡＳ７）、形態１８が、周囲条件で乾燥した固体中に得られた。真空下での乾燥中に、固体はアモルファスとなった。形態１８は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露中に、低い結晶性となった。実験ＩＤ ＡＳ７の物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図８１に示す。
形態１９
メタノール／ジイソプロピルエーテル ２０／８０（体積／体積）で行った蒸発実験から、形態１９が得られ、特性評価に用いた（実験ＩＤ ＥＣＰ４５／ＰＳＭ１３）。形態１９は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に物理的に安定であった。実験ＩＤ ＥＣＰ４５／ＰＳＭ１３の物質の、ＡＡＣへの曝露前後でのＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図８２に示す。形態１９のＴＧＭＳ分析（図８３）は、２５～１２０℃の温度範囲での４．５％の質量減少を示した。質量減少は、おそらくジイソプロピルエーテル（０．２３モル当量のジイソプロピルエーテル）に関連するものであったと思われる。熱流曲線から、質量減少と一致するブロードな吸熱イベントが見られた。溶媒喪失後、形態１への発熱再結晶イベントが見られ、続いて、形態１の溶融が見られる（２５０℃付近の吸熱）。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、形態１９は、おそらく非化学量論的溶媒和物であると考えられる。
例２：多形スクリーニング－ボルシクリブ塩
本試験の目的は、ボルシクリブＨＣｌと比較して良好な及び／又は異なる物理化学的特性を有する別の選択肢としてのボルシクリブの塩を識別することであった。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、ＨＣｌ塩は、複雑な偽多形挙動を有し、水性媒体中でゲル化し易いものと考えられる。本試験で提示する塩のスクリーニングは、２５の酸性対イオンを含み、ＴＨＦ、エタノール、及びアセトン中での飽和溶液法に従って行った。
一般的略語：ＡＡＣ：加速劣化条件（４０℃及びＲＨ７５％）；Ａｍ：アモルファス；
ＡＰＩ：活性医薬成分；ＣＩ：対イオン；ＤＳＣ：示差走査熱量測定；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；ＨＲ－ＸＲＰＤ：高解像度Ｘ線粉末回折；ＨＴ－ＸＲＰＤ：高スループットＸ線粉末回折；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析；ＭＳ：質量分析；ＲＨ：相対湿度；ＲＴ：室温；ＳＭ：出発物質；ＳＳｍ：塩スクリーニング実験の実験ＩＤ；ＴＧＡ：熱重量分析；ＴＧＭＳ：熱重量質量分析；ＥｔＯＨ：エタノール；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
出発物質の特性評価
薄黄色粉末として入手可能であるおよそ５グラムのボルシクリブ遊離塩基（図８４）を用いた。参照の目的で、出発物質を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＬＣＭＳ、及び１Ｈ－ＮＭＲによって分析した。高スループットＸＲＰＤ（ＨＴ－ＸＲＰＤ）分析により、出発物質の結晶性が確認された（図８５）。結晶出発物質を、形態Ａと称した。ＤＳＣ分析（図８６）は、９９℃での小さい吸熱イベント、続いて２１４℃での第二の小さい吸熱イベント、及び２２５℃での最後の溶融を示した。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、これらの小さい吸熱イベントは、遊離塩基の多形が２つ以上存在し得ることを示唆しているものと考えられる。ＴＧＭＳ分析は（図８７）、２４０℃付近での分解の前に、０．３％の質量減少を示した。この質量減少は、水に関連し、残留溶媒にも関連している可能性がある（１００℃での小さい熱イベントの過程で放出）。熱流シグナルは、ＤＳＣ曲線に類似し、２１５℃にシャープな吸熱イベントを示し、その後ボルシクリブ遊離塩基の溶融に帰属され得る熱分解を示した。遊離塩基の化学純度を、ＨＰＬＣ分析によって評価した（図８８）。その結果から、固体の純度は９９．３％（面積％）であったことが示された。参照の目的で１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録し、これを図８９に示す。２．４７ｐｐｍでのピーク（塩基性Ｎ原子と結合したＣＨ３基のプロトン）は、塩形成の場合に最も強い共鳴シフトを示す。特性評価の結果は、出発物質が非溶媒和無水固体形態であることを示した。
溶媒の選択
遊離塩基のおよその溶解度を、溶媒添加法によっていくつかの有機溶媒（表１７）中で評価した。約５ｍｇの遊離塩基に、溶媒のアリコートを、完全な溶解が見られるまで、又は１ｍｇ／ｍＬ未満の濃度に到達するまで添加した。２ｍＬまでは１００μＬのアリコートを用い、続いて８ｍＬまで１ｍＬのアリコートを用いた。遊離塩基は、ＴＨＦには可溶性であり、メタノール、エタノール、及びアセトンには少し可溶性であった。他の溶媒では、遊離塩基の溶解度は、１０ｍｇ／ｍＬ未満であり、一方水の場合、ボルシクリブは実質的に不溶性であった。溶解度の結果に基づいて、いくつかの実施形態では、塩形成のために選択した結晶化溶媒は、ＴＨＦ、エタノール、及びアセトンであった。
Figure 2024038072000025
対イオン
塩スクリーニングに用いた酸性対イオンを、表１８に挙げる。考え得る塩形態の命名には、対イオンの略語を用いた。対イオンは、１モル当量で用い、イオン化部位が２つある酸も、０．５モル当量で用いた。
Figure 2024038072000026
温度プロファイル
塩スクリーニング実験のための温度プロファイルを選択するために、溶液中の遊離塩基の熱安定性について試験した。遊離塩基の溶液を、ＴＨＦ、エタノール、及びアセトンで調製し、３つのバイアルに分割した。バイアルを、ＲＴで２４時間、並びに５０℃及び８０℃で１時間置いた。溶液を、ＨＰＬＣで分析した。出発物質と比較して、化学純度に有意な違いは見られなかった。したがって、遊離塩基は、溶液中で熱的に安定であると考えた。
塩スクリーニング
塩スクリーニングを、飽和溶液法を用いて行った。遊離塩基の飽和溶液を、ＴＨＦ、エタノール、及びアセトン中、５０℃で調製した。対イオン水溶液のアリコートを添加した結果、遊離塩基：対イオンの化学量論比１：１．１又は１：０．５５を得た。
バイアルを、５０℃で１時間インキュベートし、次に５℃までゆっくり冷却し、続いて
５℃で７２時間にわたってエージングした。固体が析出した場合は、固体を分離し、真空下、５０℃で乾燥した。すべての液相を、周囲条件で蒸発させ、続いて得られた固体を、真空下で乾固するまで乾燥させた。すべての得られた固体を、ＸＲＰＤで分析した。続いて、固体を、加速劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％、ＡＡＣ）に、２日間にわたって曝露して、その物理的安定性を評価した。命名には、対イオンの略語を用い、その後に、純対イオンが見られた場合は「０」を、又は新規なＸＲＰＤパターンが得られた場合は数字を付した。例えば、純グルタミン酸の回収は、Ｇｌｍ０と命名し、１，２－エタンジスルホン酸による実験から得られた独特のＸＲＰＤパターンは、Ｅｄｙ１及びＥｄｙ２と命名する。非常に小さい相違のＸＲＰＤパターンは、例えばＮｄｓ１ａ及びＮｄｓ１ｂのように、１つの番号下にグループ化して、文字で区別した。遊離塩基が回収された場合は、固体は形態Ｂ又は形態Ｃとして分類した（それらは、出発物質の形態Ａとは異なっていたからである）。
塩スクリーニングの結果を、表１９にまとめる。塩形成の徴候は、用いた２５のほとんどすべての対イオンで見られた（対イオンはアルファベット順に列挙する）。グルタミン酸で行った実験からだけは、遊離塩基と対イオンとの混合物が回収された。クエン酸及びグルコン酸では、アモルファス又は結晶性の低い固体だけが回収された。
臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、及び１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸を用いた場合は、１つの結晶塩形態だけが得られた。他のすべての対イオンの場合は、３つの結晶化溶媒しか試験しなかったが、２つ以上の固体形態が識別された。ほとんどの固体は、ストレス条件への曝露時に物理的に安定であった。
Figure 2024038072000027
Figure 2024038072000028
マロン酸
マロン酸塩Ｍａｏ１は、エタノールからの蒸発によって得られ、ＡＡＣへの曝露時に物理的に安定であった。ＴＨＦ及びアセトンからは、結晶性の低い固体（Ｍａｏ２）が得られ、その一部は、ＡＡＣの過程でＭａｏ１に変換されたが、このことは、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、Ｍａｏ１がＭａｏ２よりも安定な塩であることを示唆している。Ｍａｏ１を、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＨＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲでさらに分析し、その結果を本明細書に記載する。ＨＰＬＣ及び１Ｈ－ＮＭＲから、化合物の完全性が確認され、ＮＭＲスペクトルからは、遊離塩基：マロン酸の化学量論比１：１での塩形成が確認された。熱分析からは、塩が約０．２％の残留溶媒を含有することが明らかとなった。分解は１４０℃付近で開始し、一方吸熱溶融／分解イベントは、ＤＳＣ曲線中、１８０℃に見られた。さらに、塩の溶解度を、水中及びｐＨ６の０．２Ｍ リン酸緩衝液中、３７℃で４時間のインキュベーションで特定した。水の場合、Ｍａｏ１は、非常に微細な懸濁液を形成し、特定された溶解度は、４．４ｍｇ／ｍＬであり、回収された固体は、依然としてＭａｏ１と同一であった。リン酸緩衝溶液中では、塩の解離が発生し、溶解度は、０．０７ｍｇ／ｍＬであった。塩は、最初は油状になる（oil out）と思われたが、約
２０分後に黄色懸濁液が得られ、ゲル化や粘度の増加は見られなかった。
ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸
エタノール中でのベンゾイル酒石酸での塩形成では、ＤｉＴｒ１の析出が得られ、一方ＴＨＦ及びアセトン中では、ＤｉＴｒ１及びＤｉＴｒ２の混合物が形成された。固体は、ＡＡＣ下で物理的に安定であった。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、ＤｉＴｒ２は、ＤｉＴｒ１との混合物中でしか見られないものと考えられる。ＤｉＴｒ１をさらに特性評価し、分析結果を本明細書で報告する。固体は、０．９％の残留溶媒を含
有し、１８０℃よりも高い温度で分解した。ＨＰＬＣ及びＮＭＲ分光分析から、化合物の完全性、化学量論的な２：１の遊離塩基：ＤｉＴｒが確認されたため、ＤｉＴｒ１は、半ジベンゾイル酒石酸塩である。塩の溶解度を、水中及びｐＨ６のリン酸緩衝液中で特定した。両媒体中において、溶解度は、約０．０３～０．０４ｍｇ／ｍＬであった。塩は湿潤性が低く、水相との混合性が悪く、４時間のインキュベーション後に、ＤｉＴｒ１が回収された。両媒体中において、固体の色は変化せず、懸濁液は淡黄色のままであった。
オルトリン酸
リン酸を用いて、アセトンから結晶塩形態を得た。ＴＨＦ中で行った実験は、結晶性の低い固体（Ｐｈｏ２）が形成される結果となり、エタノールからは、遊離塩基形態（形態Ｄ）が回収された。すべての固相は、２日間にわたるＡＡＣ下で物理的に安定であった。結晶塩Ｐｈｏ１をさらに分析し、その特性評価について本明細書で述べる。ＴＧＭＳ分析から、２５～１６０℃に、おそらく残留溶媒又は水分に起因すると思われる１．９％の質量減少が見られ、熱分解は、２００℃付近で開始した。ＤＳＣ曲線からは、溶融イベントが２０２℃に見られ、その直後に分解が見られた。化合物の完全性を、ＨＰＬＣ及びＮＭＲ分析で確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルから、塩の形成が確認され、ＨＰＬＣデータから、化学量論比は１：１と算出された。リン酸塩の溶解度を、水中及びｐＨ６の０．２Ｍ リン酸緩衝液中、３７℃で４時間後に特定した。約５ｍｇの固体を用いて懸濁液を調製し、２００μＬの水の第一のアリコートを添加すると、油が形成された。８００μＬの体積まで水をさらに添加し、スパチュラで油を混合するだけで、透明な溶液が得られた（ｐＨ３．７）。したがって、正確な溶解度は特定されず、実際の溶解度は、５ｍｇ／ｍＬよりも高い。油が形成はされたが、高い溶解度のために、ゲル化は見られなかった。リン酸緩衝液中では、溶解度は約０．０３ｍｇ／ｍＬであり、その後に回収された固体のＸＲＰＤから、緩衝溶液中で塩が解離したことが示された。
シュウ酸
シュウ酸では、１つの結晶塩形態Ｏｘａ１だけが見出された。この形態は、０．５又は１モル当量を用いた実験から得られた。Ｏｘａ１は、短期間のストレス条件下で物理的に安定であった。ＴＨＦ中の半モル当量のシュウ酸での実験から得た固体を特性評価に用い、本明細書に記載する。ＨＰＬＣ分析から、化合物の完全性が確認され、遊離塩基：シュウ酸の化学量論比１：０．５が特定され、このことは、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、Ｏｘａ１が半シュウ酸塩であることを示唆している。熱分析及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルから、固体が水を含有していることが分かった。ＴＧＭＳ分析は、２段階での３．２％の質量減少を示した。したがって、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、半シュウ酸塩は、一水和物又は半水和物のいずれかであると考えられる（残留溶媒／水分を含有）。Ｏｘａ１の溶解度を、ｐＨ６の０．２Ｍ リン酸緩衝液中、３７℃で４時間後に特定し、０．０３ｍｇ／ｍＬであった。塩は、緩衝液中で解離していた。水中で溶解度を特定する試みは、サンプルのろ過後に依然として非常に微細な粒子を観察可能であったことから、成功しなかった。懸濁液の残留固体は、Ｏｘａ１と同一であった。両媒体中において、懸濁液は明黄色であった。
１，５－ナフタレンジスルホン酸
１，５－ナフタレンジスルホン酸では、いくつかの形態が見られ、このことは、塩が多形／偽多形挙動を呈することを示唆している。しかし、Ｎｄｓ１ａは、ほとんどの場合、析出によって得られ、一方蒸発によっては、Ｎｄｓ２が得られた。Ｎｄｓ１ａは、２日間にわたるＡＡＣへの曝露時に安定であった。Ｎｄｓ１ｂは、Ｎｄｓ１ａと同じパターンを有していたが、ピーク位置が僅かにシフトしていたため、Ｎｄｓ１ｂと称した。Ｎｄｓ１ｂは、加速劣化条件への曝露時にＮｄｓ２に変換された。エタノール中の１モル当量の１，５－ナフタレンジスルホン酸による塩形成実験から得られたＮｄｓ１ａを、さらなる特性評価用に選択した。熱分析から、固体が１．１％の残留溶媒／水分を含有すること、並
びに塩の溶融及び分解が２５０℃付近で開始することが明らかとなった。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルから、遊離塩基：Ｎｄｓの化学量論比は、１：０．５と特定された。したがって、特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、Ｎｄｓ１ａは、非溶媒和無水半ナパジシル酸塩であると思われる。水中及び０．２Ｍ リン酸緩衝液中、３７℃で４時間後のＮｄｓ１ａの溶解度は、両媒体中において０．０２ｍｇ／ｍＬであった。水中の懸濁液は、白色であったが（ｐＨ３．４）、ｐＨ６の懸濁液は、黄色であった。残留固体はＮｄｓ１ａと同一であったことから、塩は、両媒体中において安定であった。
溶媒和塩
他の結晶塩（物理的に安定及び／又は限定的な多形挙動）を、熱分析で特性評価した。以下の酸（アルファベット順）による塩を識別した：１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、Ｘｉｎ１；安息香酸塩、Ｂｅｎ２；ベシル酸塩、Ｂｅｓ１；エシル酸塩、Ｅｓｙ１／形態Ｄ；ゲンチジン酸塩、Ｇｅｎ１；臭化水素酸塩、ＨＢｒ１；マレイン酸塩、Ｍａｅ１；硫酸塩、Ｓｕｌ１；トルエンスルホン酸塩、Ｔｏｓ２。これらの塩形態はすべて大量の溶媒を含有しており、溶融又は熱分解は、溶媒喪失の直後に見られた（表２０）。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、この挙動は、いくつかの実施形態において、これらの固体が溶媒和物としてのみ安定であり、脱溶媒によって結晶非溶媒和塩形態に変換はされないことを示し得るものと考えられる。
Figure 2024038072000029
遊離塩基の多形形態
コントロールサンプル（対イオンなし）は、出発物質と異なる形態が回収される結果となった。エタノール及びアセトンからは、形態Ｂと称する同じ形態が得られ、ＴＨＦから得られた固体は、形態Ｃと称した。形態Ｂは、２２０℃付近で溶融する非溶媒和形態であると思われた。形態Ａで見られた熱流中の小さい吸熱イベント（１００℃及び２１４℃）は存在せず、このことは、形態Ｂが形態Ａよりも安定であることを示唆している。形態Ｃは、形態Ｂの溶融と一致する２２０℃で溶融する溶媒和形態であると思われた。
溶解度の評価
溶解度評価を、アリコート添加法に従って行い、目視で評価した。約５ｍｇの遊離塩基を、８ｍＬのガラスバイアル中に秤量した。２ｍＬまでは１００μＬのアリコートを添加し、続いて８ｍＬまで１ｍＬのアリコートを添加した。実験条件を表２１に記載する。加えて、水中での懸濁液を３０分間にわたって６０℃で加熱したが、溶解しなかった。
Figure 2024038072000030
熱安定性
ボルシクリブの溶液（０．２ｍｇ／ｍＬ）を、テトラヒドロフラン、エタノール、及びアセトン中で調製した。これらの溶液を、３つのバイアルに分割した。バイアルを、ＲＴで２４時間、並びに５０℃及び８０℃で１時間置いた。その後、溶液をＨＰＬＣ分析によって測定した。実験条件及び結果を表２２に示す。
Figure 2024038072000031
塩スクリーニング
塩スクリーニングを、飽和溶液法を用いて行った。遊離塩基の飽和溶液を、テトラヒドロフラン、エタノール、及びアセトン中、５０℃で調製した（表２３）。これらのストック溶液を、３３のガラスバイアル（１．８ｍＬ）に分割した。Ｌ（＋）－グルタミン酸は、固体として添加し、一方フマル酸及び１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸は、それぞれ０．３Ｍ及び０．４Ｍのエタノール溶液から添加した。他の対イオンはすべて、１Ｍ水溶液として添加し、その結果、遊離塩基：対イオンの化学量論比１：１．１又は１：０．５５を得た。実験条件及び結果を表２４に挙げる。
実験では、５０℃で加熱し、続いて５０℃から５℃まで冷却し、５℃で７２時間エージングした。エージング時間後、固体が析出した場合は、固体を分離し、真空下、５０℃で乾燥した。液相を、２日間にわたって周囲条件で、及び真空下、５０℃で２４時間にわたって蒸発させた。すべての得られた固体を、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。続いて、固体を、加速劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％、ＡＡＣ）に、２日間にわたって曝露し、ＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
ＸＲＰＤの命名には、対イオンの略語を用い、その後に、純対イオンが見られた場合は「０」を、又は新規なＸＲＰＤパターンが得られた場合は数字を付した。例えば、純グルタミン酸の回収は、Ｇｌｍ０と命名し、１，２－エタンジスルホン酸による実験から得ら
れた独特のＸＲＰＤパターンは、Ｅｄｙ１、Ｅｄｙ２と命名する。非常に小さい相違のＸＲＰＤパターンは、例えばＮｄｓ１ａ及びＮｄｓ１ｂのように、１つの番号下にグループ化して、文字で区別した。遊離塩基が回収された場合は、固体は形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、又はＥとして分類した（それらは、出発物質の形態Ａとは異なっていたからである）。
Figure 2024038072000032
Figure 2024038072000033
Figure 2024038072000034
Figure 2024038072000035
Figure 2024038072000036
Figure 2024038072000037
塩の溶解度
５つの塩候補の溶解度を、ｐＨ６の０．２Ｍ リン酸緩衝液中及び水中で特定した。２
セットの溶解度実験を行った。溶解度実験の１つのセットでは、約１ｍｇの塩を、１．８ｍＬのガラスバイアル中に秤量し、直ちに１ｍＬの媒体を添加した。第二のセットの溶解度実験では約５ｍｇの塩を、標準的な１．８ｍＬのＨＰＬＣバイアル中に秤量した。続いて、塩の溶解挙動について観察しながら、２００μＬの水性媒体のアリコートを最大１ｍＬまで添加した。バイアルを、連続撹拌しながら３７℃で平衡化させた（詳細は表２５を参照）。４時間後、遠心分離で液体から固体を分離し、さらに液相を、０．２μＭのＰＴＦＥフィルターを通してろ過して、いかなる粒子状物質も除去した。溶質の濃度をＨＰＬＣ－ＤＡＤ分析で特定した。アセトニトリル／水で調製したボルシクリブの２つの独立したストック溶液から、検量線を作成した。平衡時間の終了時にｐＨを記録した。
Figure 2024038072000038
Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤパターンは、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｃｓ Ｔ２高スループットＸＲＰＤ装置を用いて得た。強度及び形状の変動に対して補正したＶÅＮＴＥＣ－５００ガス面積検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ）にプレートを載せた（製
品シート ＸＲＤ ３７、ＤＯＣ－Ｓ８８－ＥＸＳ０３７Ｖ３、図２９７）。測定精度（ピーク位置）の較正は、ＮＩＳＴ ＳＲＭ１９７６標準（コランダム）を用いて行った。データ収集は、ＸＲＰＤパターンの最も特徴的な部分である１．５°～４１．５°の２θ領域で単色ＣｕＫα線を用いて室温で行った。各ウェルの回折パターンを、２つの２θ範囲（第一フレームでは１．５°≦２θ≦２１．５°、第二フレームでは１９．５°≦２θ≦４１．５°）で、各フレームの露光時間を４５秒として収集した。バックグラウンドの除去又は曲線の平滑化は、ＸＲＰＤパターンに適用しなかった。
ＴＧＡ／ＳＤＴＡ及びＴＧＭＳ分析
結晶からの溶媒又は水の喪失に起因する質量減少を、ＴＧＡ／ＳＤＴＡで特定した。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での昇温時にサンプル重量をモニタリングすることで、重量対温度曲線を得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋の温度較正は、インジウム及びアルミニウムを用いて行った。サンプル（およそ２ｍｇ）を１００μＬのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールにピンホールをあけ、ＴＧＡ中、１０℃／分の昇温速度で２５から３００℃までるつぼを加熱した。パージには、乾燥Ｎ２ガスを用いた。
ＴＧＡサンプルから発生したガスを、Ｏｍｎｉｓｔａｒ ＧＳＤ ３０１ Ｔ２質量分析計（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で分析した。このＭＳは、四重極質量分析計であり、０～２００ａｍｕの範囲内の質量が分析される。
ＤＳＣ分析
溶融特性は、熱流束型ＤＳＣ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録したＤＳＣサーモグラムから得た。ＤＳＣ３＋は、インジウム（ｍ．ｐ．＝１５６．６℃；δＨｆ＝２８．４５Ｊ／ｇ）及び亜鉛（ｍ．ｐ．＝４１９．６℃；δＨｆ＝１０７．５Ｊ／ｇ）の小片を用いて、温度及びエンタルピーについて較正した。サンプル（およそ２ｍｇ）を、標準的な４０μＬのアルミニウムパンに密封し、ピンホールをあけ、ＤＳＣ中、１０℃／分の昇温速度で２５℃から３００℃まで加熱した。測定中は、流量５０ｍＬ／分の乾燥Ｎ２ガスを用いてＤＳＣ装置をパージした。
プロトンＮＭＲ
ＤＭＳＯ－ｄ６中での１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を、化合物完全性の特性評価のために、及び塩の化学量論比を特定するために用いた。スペクトルは、標準的なパルスシーケンスを用いて、５００ＭＨｚ装置（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＧｍｂＨ）上、室温で記録した（３２スキャン）。データの処理は、ＡＣＤ ＬａｂｓのソフトウェアＳｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１６．２．２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ． Ｃａｎａｄａ）で行った。
ＬＣＭＳ分析法
方法の名称：Ｓ１８０９９＿０１；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００；検出器１：２６４ｎｍに設定したＤＡＤ；検出器２：陽イオンスキャンモードのＨＰ１１００ ＬＣ／ＭＳＤ。ＨＰＬＣ条件：オートサンプラー温度：１５℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ；３．５μｍ）；カラム温度：３５℃；フローセル：経路長１０ｍｍ；勾配：表２６；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液；流量：１．０ｍｌ／分。
Figure 2024038072000039
サンプル：濃度：およそ０．５ｍｇ／ｍｌ；溶媒：水：アセトニトリル：ＴＦＡ（５０：５０：０．１ 体積／体積／体積）；注入量：５μＬ。
化合物の完全性は、クロマトグラムの「注入ピーク」以外の各ピーク面積と合計ピーク面積とから以下のようにして算出されるピーク面積パーセントとして表される。
Figure 2024038072000040
目的の化合物のピーク面積パーセントは、サンプル中の構成成分の純度の指標として用いられる。塩における遊離塩基：ＣＩの化学量論比の算出は、面積（遊離塩基回収率）対サンプル重量に基づいた。サンプルの重量は、ＴＧＭＳ分析で見られた質量減少で補正した。
マロン酸塩、Ｍａｏ１
マロン酸では、２つの異なるＸＲＰＤパターンが得られた。エタノール中での実験からは、結晶塩Ｍａｏ１が得られた。アセトン及びＴＨＦからは、結晶性の低い固体Ｍａｏ２が回収された。２つの形態のＸＲＰＤパターンを図９０に示す。結晶性及び物理的安定性に基づいて、Ｍａｏ１を、さらなる特性評価のために選択した。図９１には、２日間にわたるＡＡＣへの曝露前後におけるＭａｏ１の粉末パターンを提示する。Ｍａｏ１のピークリストを表２７に示す。安定な結晶マロン酸塩Ｍａｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ５３）を、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＨＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲ分析でさらに特性評価した。
Figure 2024038072000041
特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、Ｍａｏ１のＴＧＭＳ分析（図９２）は、分解開始前の質量減少が僅かに０．２％であったことから、この形態が非溶媒和無水形態であることを示したものであると考えられる。分解は１４０℃付近で開始した。Ｍａｏ１のＤＳＣ曲線（図９３）は、溶融／分解に起因するピーク温度１８０℃の吸熱イベントを示した。Ｍａｏ１に対して得られたプロトンＮＭＲスペクトル（図９４）により、塩のプロトン共鳴が出発物質と比較してシフトしていたことから、塩の形成が確認された。遊離塩基：マロン酸の特定された化学量論比は、１：１であった。Ｍａｏ１に対して得られたＨＰＬＣクロマトグラム（図９５）により、９９．３％の化学純度（面積％）の化合物の完全性が確認された。
ジベンゾイル酒石酸塩、ＤｉＴｒ１
ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸では、２つの異なるＸＲＰＤパターンが見られた。固体はエタノールから結晶化し、ＤｉＴｒ１が識別された。アセトン及びＴＨＦからは、ＤｉＴｒ１及びＤｉＴｒ２の混合物が回収された。２つの形態のＸＲＰＤパターンを図９６に示す。ＤｉＴｒ１を、さらなる特性評価のために選択し、それは、２日間にわたるＡＡＣへの曝露時に物理的に安定であった（図９７）。ＤｉＴｒ１のピークリストを表２８に示す。純粋形態のＤｉＴｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ４６）を、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＨＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲ分析でさらに特性評価した。
Figure 2024038072000042
特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、ＴＧＭＳ分析（図９８）は、ＤｉＴｒ１が残留溶媒／水含有量０．９％の非溶媒和無水形態であることを示したものであると考えられる。この質量減少は、熱分解の開始前に見られた（１８０℃付近）。ＤｉＴｒ１のＤＳＣ曲線（図９９）は、ピーク温度２０７℃の分解プロセスの前に、１７２℃に小さい吸熱イベントを示した。ＤｉＴｒ１のプロトンＮＭＲスペクトル（図１００）により、塩のプロトン共鳴が出発物質と比較してシフトしていたことから、塩の形成が確認された。遊離塩基：ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸に対して特定された化学量論比は、１：０．５であった。ＤｉＴｒ１に対して得られたＨＰＬＣクロマトグラム（図１０１）により、９５．７％の化学純度（面積％）の化合物の完全性が確認された。
リン酸塩、Ｐｈｏ１
リン酸では、２つの異なるＸＲＰＤパターンが見られた。アセトン中で行った実験からは、結晶塩Ｐｈｏ１が得られた。ＴＨＦからは、結晶性の低い固体Ｐｈｏ２が回収された。２つの形態のＸＲＰＤパターンを図１０２に示す。Ｐｈｏ１は、高い結晶度で得られ、それは、２日間にわたるＡＡＣへの曝露時に物理的に安定であった（図１０３）。ピークリストを表２９に示す。安定な結晶リン酸塩Ｐｈｏ１（実験ＩＤ ＳＳｍ８１）を、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＨＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲ分析でさらに特性評価した。
Figure 2024038072000043
Ｐｈｏ１のＴＧＭＳ分析は（図１０４）、おそらく水に関連すると思われる１．９％の質量減少を示した。溶融前の２５～１６０℃に質量減少が見られた。熱分解は、２００℃よりも高温で見られた。Ｐｈｏ１のＤＳＣ曲線（図１０５）は、２０２℃での溶融及び続いての分解の前に、一連の小さい熱イベント（水／溶媒の喪失に関連する）を示した。Ｐｈｏ１に対して得られたプロトンＮＭＲスペクトル（図１０６）により、塩のプロトン共鳴が出発物質と比較してシフトしていたことから、塩の形成が確認された。Ｐｈｏ１に対して得られたＨＰＬＣクロマトグラム（図１０７）により、９９．８％の化学純度（面積％）の化合物の完全性が確認された。塩の化学量論比を、クロマトグラフィの主ピークの面積（遊離塩基に帰属される）に基づいて特定し、それは、１：１の遊離塩基：リン酸であった。
シュウ酸塩、Ｏｘａ１
シュウ酸では、１つの結晶塩、Ｏｘａ１だけが見出された。この形態は、実験で用いたシュウ酸のモル当量とは無関係に識別された。Ｏｘａ１は、２日間にわたるＡＡＣへの曝露時に物理的に安定であった。Ｏｘａ１のＸＲＰＤを図１０８に示し、ピークリストを表３０に示す。ＴＨＦからシュウ酸の半モル当量で得た固体（実験ＩＤ ＳＳｍ１２）を、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＨＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲ分析でさらに特性評価した。
Figure 2024038072000044
Ｏｘａ１のＴＧＭＳ分析（図１０９）は、１．４％の質量減少を２５～１００℃に、１．９％の第二の質量減少を、１００～１５０℃に示した。１６０℃よりも高温での質量減少は、この塩の分解に関連する。３．３％の総質量減少は、約１モル当量の水に相当する。したがって、塩は、残留溶媒／水による一水和物又は半水和物のいずれかである。Ｏｘａ１のＤＳＣ曲線（図１１０）は、溶媒又は水の喪失に関連する２つの吸熱イベントを２５～１３０℃に示し、ピーク温度２１３℃のブロードな吸熱イベントは、塩の熱分解に帰属された。Ｏｘａ１に対して得られたプロトンＮＭＲスペクトル（図１１１）により、塩のプロトン共鳴が出発物質と比較してシフトしていたことから、塩の形成が確認された。Ｏｘａ１に対して得られたＨＰＬＣクロマトグラム（図１１２）により、９９．６％の化学純度（面積％）の化合物の完全性が確認された。塩の化学量論比の算出は、遊離塩基に帰属されるクロマトグラフィの主ピークに基づいた。遊離塩基：シュウ酸の化学量論比は、１：０．５であった。
ナパジシル酸塩、Ｎｄｓ１ａ
１，５－ナフタレンジスルホン酸では、いくつかの異なるＸＲＰＤパターンが得られた。エタノール中での実験から、結晶塩Ｎｄｓ１ａが析出し、一方母液の蒸発後にＮｄｓ２が得られた。アセトン及びＴＨＦからは、他の形態が得られた。１，５－ナフタレンジスルホン酸による実験から得られた異なるＸＲＰＤパターンを、図１１３に示す。Ｎｄｓ１ａは、結晶性が高く、２日間にわたるＡＡＣへの曝露時に物理的に安定であった（図１１４）。この理由から、Ｎｄｓ１ａ（実験ＩＤ ＳＳｍ３５）を、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＨＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲ分析でさらに特性評価した。ＸＲＰＤを図１１４に示し、ピークリストを表３１に示す。
Figure 2024038072000045
特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、ＴＧＭＳ分析（図１１５）は、Ｎｄｓ１が、２５～１００℃の残留溶媒含有量１．１％の非溶媒和無水形態であることを示したものであると考えられる。分解は２５０℃付近で開始した。Ｎｄｓ１ａのＤＳＣ曲線（図１１６）は、残留溶媒喪失に起因する一連の小さい吸熱イベントを、２５～１００℃
に示した。ピーク温度が２８０℃の吸熱イベントは、溶融／分解に起因するものであった。Ｎｄｓ１ａに対して得られたプロトンＮＭＲスペクトル（図１１７）により、塩のプロトン共鳴が出発物質と比較してシフトしていたことから、塩の形成が確認された。Ｎｄｓ１ａに対して特定された遊離塩基：１，５－ナフタレンジスルホン酸の化学量論比は、１：０．５であった。
形態Ｄ／エシル酸塩、Ｅｓｙ１
エタンスルホン酸では、Ｅｓｙ１又は形態Ｄが得られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、リン酸及びシュウ酸による実験から同じＸＲＰＤパターンが見られており、その理由から、それは、塩ではなく遊離塩基の固体形態に帰属され得るものと考えられる。エタンスルホン酸、リン酸、及びシュウ酸による実験から得られた異なるＸＲＰＤパターンを、図１１８に示す。すべてのケースにおいて、いくつかの回折ピークに小さいシフトを伴う非常に類似した粉末パターンが得られた。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、ＴＨＦ中のエタンスルホン酸から得られたＥｓｙ１又は形態ＤのＴＧＭＳ分析（図１１９）は、この形態がおそらく溶媒和形態又は水和形態であると思われることを示したものと考えられる。４．６％の質量減少が２５～２００℃に見られ、続いて分解は２５０℃付近で開始していた。Ｅｓｙ１／形態Ｄに対して得られたプロトンＮＭＲスペクトル（図１２０）により、プロトン共鳴が出発物質と比較してシフトしていたことから、塩の形成が示唆される。遊離塩基：エタンスルホン酸の化学量論比は、特定することができなかった。
１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、Ｘｉｎ１
１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸では、３つすべての溶媒から、同じＸＲＰＤパターン、Ｘｉｎ１が得られた。Ｘｉｎ１は、ＡＡＣへの曝露時に物理的に安定であり、図１２１には、２日間にわたるＡＡＣへの曝露前後におけるＸｉｎ１の粉末パターンを提示する。安定な結晶マロン酸塩Ｘｉｎ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１９）を、ＴＧＭＳでさらに分析した。Ｘｉｎ１のＴＧＭＳ分析は（図１２２）、２５～２００℃に１２％の少しずつの質量減少を示した。質量減少は、ＴＨＦの喪失、及び続いての分解に関連している。熱流シグナル中の１６０～１８０℃での吸熱イベントは、おそらく塩の解離／分解を示すと思われる。
安息香酸塩、Ｂｅｎ２
安息香酸では、３つの異なるＸＲＰＤパターンが得られた。ＴＨＦからは、Ｂｅｎ１が得られ、エタノール及びアセトンからは、Ｂｅｎ２が得られた。Ｂｅｎ１は、２日間にわたるＡＡＣへの曝露時に物理的に不安定であり、Ｂｅｎ３に変換された。異なる形態のＸＲＰＤパターンは、ある程度の類似性を有し、図１２３に示す。図１２４には、２日間にわたるＡＡＣへの曝露前後におけるエタノールから得られたＢｅｎ２（実験ＩＤ ＳＳｍ６３）の粉末パターンを提示する。エタノールから得られた安息香酸塩Ｂｅｎ２（実験ＩＤ ＳＳｍ６３）を、ＴＧＭＳでさらに分析した。ＴＧＭＳ分析は（図１２５）、２５～１００℃に４．５％の質量減少を示し、続いて分解を示した。質量減少は、おそらくエタノール及び水に起因するものと思われる。熱流は、溶融／分解イベントに起因し得る吸熱イベントを、１７０℃付近に示した。
ベシル酸塩、Ｂｅｓ１
ベンゼンスルホン酸塩では、各溶媒から１つの塩、Ｂｅｓ１が得られた。Ｂｅｓ１は、ＡＡＣへの曝露時に物理的に不安定で、結晶性が低くなり、おそらく塩の解離が発生したものと思われる。図１２６には、２日間にわたるＡＡＣへの曝露前後におけるＴＨＦから得られたＢｅｓ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１０）の粉末パターンを提示する。ＴＨＦから得られたべシル酸塩Ｂｅｓ１を、ＴＧＭＳでさらに分析した。Ｂｅｓ１のＴＧＭＳ分析は（図１２７）、直ちに８．１％の質量減少を示し（２５～１８０℃）、続いて２３０℃付近で
分解を示した。べシル酸塩は、おそらく溶媒和形態であると思われ、非溶媒和形態としては不安定である。
ゲンチジン酸塩、Ｇｅｎ１
ゲンチジン酸では、２つの異なるＸＲＰＤパターンが得られた。ＴＨＦ中での実験からは、溶媒の蒸発後に結晶塩Ｇｅｎ１が得られた。アセトン及びエタノールからは、結晶性の低い固体、Ｇｅｎ２＿ｌｃが析出した。２つの形態のＸＲＰＤパターンを図１２８に示す。結晶性及び物理的安定性に基づいて、Ｇｅｎ１を、さらなる特性評価のために選択した。図１２９には、２日間にわたるＡＡＣへの曝露前後におけるＧｅｎ１の粉末パターンを提示する。ＴＨＦから得られた固体（実験ＩＤ ＳＳｍ２１）を、ＴＧＭＳ分析でさらに特性評価した。Ｇｅｎ１のＴＧＭＳ分析は（図１３０）、２５～２００℃に９．２％の質量減少を示した。質量減少は、溶媒の喪失及び熱分解に関連している。熱流シグナル中の１３０℃付近で見られる吸熱イベントは、溶媒喪失に関連している可能性がある。
臭化水素酸塩、ＨＢｒ１
エタノール中での臭化水素酸では、結晶塩ＨＢｒ１が得られた。アセトン及びＴＨＦからは、結晶性の低い／アモルファスの固体が回収された。結晶固体ＨＢｒ１は、加速劣化条件への曝露時に物理的に不安定であり、ＨＢｒ２に変換された。図１３１には、２日間にわたるＡＡＣへの曝露前後における固体の粉末パターンを提示する。臭化水素酸塩ＨＢｒ１（実験ＩＤ ＳＳｍ３４）を、ＴＧＭＳ分析でさらに特性評価した。ＨＢｒ１のＴＧＭＳ分析は（図１３２）、エタノールの喪失に起因する５．９％の質量減少を示した。熱流シグナルは、質量減少に関連するいくつかの吸熱イベントを記録し、１７０℃の吸熱イベントは、おそらく溶融に関連するものと思われる。分解は２４０℃付近で開始した。この結果から、ＨＢｒ１は、溶媒和塩であり、非溶媒和形態としては不安定であることが示唆される。
マレイン酸塩、Ｍａｅ１
マレイン酸では、２つの異なるＸＲＰＤパターンが得られた。ＴＨＦ及びアセトン中での実験からは、純塩相Ｍａｅ１が得られた。エタノールからは、Ｍａｅ１とＭａｅ２との混合物が得られた。２つの形態のＸＲＰＤパターンを図１３３に示す。Ｍａｅ１は、ＡＡＣ時に物理的に安定であったが、Ｍａｅ１とＭａｅ２との混合物は、Ｍａｅ１に変換された。図１３４には、２日間にわたるＡＡＣへの曝露前後におけるＭａｅ１の粉末パターンを提示する。安定な結晶塩Ｍａｅ１（実験ＩＤ ＳＳｍ１４）を、ＴＧＭＳでさらに分析した。Ｍａｅ１のＴＧＭＳ分析（図１３５）は、おそらくＴＨＦ及び／又は水の喪失に起因すると思われる３．４％の質量減少を２５～１１０℃に示し、続いて分解を示した。
硫酸塩、Ｓｕｌ１
硫酸による実験を、半モル当量及び１モル当量で行った。合計で４つの異なるＸＲＰＤパターンが見られた。Ｓｕｌ１及びＳｕｌ４は、ほとんどの場合、１モル当量を用いた実験で見られ、Ｓｕｌ２は、半モル当量の硫酸を用いた実験でのみ見られた。しかし、固相にＳｕｌ２が得られた実験の母液を蒸発させると、Ｓｕｌ１又はＳｕｌ３のいずれかが得られた。硫酸による実験から得られた独特のＸＲＰＤパターンを、図１３６に示す。結晶性及び物理的安定性に基づいて、Ｓｕｌ１を、さらなる特性評価のために選択した。図１３７には、２日間にわたるＡＡＣへの曝露前後におけるＳｕｌ１の粉末パターンを提示する。安定な結晶塩Ｓｕｌ１（実験ＩＤ ＳＳｍ３７）を、ＴＧＭＳ分析でさらに特性評価した。Ｓｕｌ１のＴＧＭＳ分析は（図１３８）、２５～１２０℃に２．４％の質量減少を、１２０～２００℃に５．８％の質量減少を示し、このことは、塩が溶媒和形態であることを示唆している。分解は、２４０℃よりも高い温度で見られる。
トルエンスルホン酸塩、Ｔｏｓ２
ｐ－トルエンスルホン酸では、実験から２つの異なるＸＲＰＤパターンが見られ、ＡＡＣ後、第三の形態の出現が見られた。エタノール中での実験からは、結晶塩Ｔｏｓ２が得られた。アセトン及びＴＨＦからは、結晶性の低い固体Ｔｏｓ１が回収された。トルエンスルホン酸による場合に見られた形態のＸＲＰＤパターンを図１３９に示す。図１４０には、２日間にわたるＡＡＣへの曝露前後におけるＴｏｓ２の粉末パターンを提示する。安定な結晶トルエンスルホン酸塩Ｔｏｓ２（実験ＩＤ ＳＳｍ４１）を、ＴＧＭＳでさらに特性評価した。Ｔｏｓ２のＴＧＭＳ分析は（図１４１）、エタノールの喪失に起因する４．６％の質量減少を２５～１１０℃に示し、直後に分解を示した。
遊離塩形態
コントロールサンプルからは、エタノール及びアセトン中で形態Ｂの形成が、ＴＨＦ中で形態Ｃの形成が得られた。遊離塩基のこの新規な多形形態は、２日間にわたるＡＡＣへの曝露時に物理的に安定であった。遊離塩基の形態のＸＲＰＤパターンを図１４２に示す。形態Ｂ及びＣをＴＧＭＳで分析した。形態ＢのＴＧＭＳ分析を図１４３に示し、形態Ｂが、２２０℃付近で溶融する非溶媒和無水形態であることが示された。分解は、２５０℃よりも高い温度で発生した。形態ＣのＴＧＭＳ分析を図１４４に示し、形態Ｃはおそらく溶媒和形態であると思われることを示している。２２０℃付近での溶融の前に、２．６％の質量減少が見られる。分解は、２５０℃付近で見られる。
いくつかのボルシクリブ塩の概要
５つの塩候補に対する物理化学的特性評価及び溶解度試験の結果を、ボルシクリブの遊離塩基及びＨＣｌ塩と比較して表３２にまとめて示す。特定のいかなる理論にも束縛されるものではないが、塩は、遊離塩基及びＨＣｌ塩と比較して溶解度が改善され、塩候補のいずれも、水性媒体中でゲルを形成しなかったものと考えられる。
Figure 2024038072000046
これらの選択された塩形成酸は、ジベンゾイル酒石酸を除くすべてが、医薬塩のリストに含まれている（Handbook of Pharmaceutical Salts: properties, selection and use;
P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth; Wiley-VCH）。マロン酸、リン酸、シュウ酸
、及び１，５－ナフタレンジスルホン酸は、米国、欧州、及び日本で市販されている製品のものを用いる。
例３：シュウ酸ボルシクリブ
ＨＣｌ塩に対して行ったこれまでの試験から、この物質が、複雑な偽多形挙動及び水性媒体中でゲルを形成する傾向を呈することが示された。この理由から、これまでの塩スク
リーニングでは、ＨＣｌ塩よりも良好な物理化学的特性を有するボルシクリブの代替塩の単離について評価した。シュウ酸塩に対して、その多形挙動を評価するための固体形態のスクリーニングを行った。この目的のために、多形スクリーニングは、１５の溶媒中での熱サイクル実験、さらには冷却結晶化実験を含むデザインとした。
受け取った物質は、Ｏｘａ２として分類されるボルシクリブシュウ酸塩であった。出発物質は、純度９６％及びＡＰＩ：ＣＩ比１：１の無水塩であった。多形スクリーニング実験を、偏りのない結晶化を可能とするために、アモルファスのボルシクリブシュウ酸塩で開始した。本研究では、合計で７つのシュウ酸塩形態が識別された。Ｏｘａ１、Ｏｘａ２、及びＯｘａ７を除く多形スクリーニングからのほとんどのシュウ酸塩形態は、真空下での乾燥時又は短期間のストレス条件への曝露時に不安定であった。Ｏｘａ１は、溶媒又は水分子を収容可能なキャビティを構造中に有する半シュウ酸塩／半水和物塩として同定された。いくつかのＯｘａ１形態の結晶構造は、単結晶分析によって特定した。単位格子の寸法は、僅かに異なっており、溶媒又は水の量も、そのような構造に対して変動していた。Ｏｘａ７は、半シュウ酸塩水和物として同定された。Ｏｘａ７の結晶は、冷却結晶化では得られなかった。Ｏｘａ２（無水塩）は、多形スクリーニングの最も多くの場合で見られ、最も有望なシュウ酸塩形態として選択した。したがって、さらなる分析データをＯｘａ２に対して得た。室温でのＯｘａ２の水への溶解度は低く（＜０．１ｍｇ／ｍｌ）、この物質は、中程度の吸湿性であった。水を添加すると、Ｏｘａ２は懸濁液となり、ゲルの形成は見られなかった。Ｏｘａ２の結晶は、冷却結晶化では得ることができなかった。
調べた実験条件内では、Ｏｘａ２は、シュウ酸塩の最も好ましい結晶形態であると思われた。しかし、Ｏｘａ２は、中程度に吸湿性であり、低い水溶性を示し、Ｏｘａ２の冷却結晶化は実現できなかった。加えて、多形スクリーニングによって、半シュウ酸塩形態及びモノシュウ酸塩形態の両方が得られ、このことは、所望される化学量論比の対イオンでのシュウ酸塩の製造において問題を引き起こし得る。ボルシクリブのリン酸塩及びマロン酸塩に対して行った並行多形スクリーニングに基づく。Ｍａｏ１は、限定された多形性を呈する非吸水性の無水形態として識別された。この形態は、冷却結晶化によって高い収率で再現可能であった。
略語：
ＡＡＣ 加速劣化条件（４０℃及びＲＨ７５％で２日間）
Ａｍ アモルファス
ＡＰＩ 活性医薬成分
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＤＶＳ 動的蒸気収着
Ｈ－結合 水素結合
１Ｈ－ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＲ－ＸＲＰＤ 高解像度Ｘ線粉末回折
ＨＴ－ＸＲＰＤ 高スループットＸ線粉末回折
Ｌｃ 低結晶性
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＭＳ 質量分析
ＭＬ 母液（液相）
ＭＷ 分子量
Ｐｃ 結晶性が悪い
ＱＳＡ 凍結乾燥実験の実験ＩＤ
ＲＦ 応答因子
ＲＨ 相対湿度
ＲＴ 室温
ＳＡＳ 溶解度特定実験の実験ＩＤ
ＳＭ 出発物質
ＳＳＲ 固体研究
ＴＣＰ 熱サイクル実験の実験ＩＤ
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＧＭＳ 熱重量質量分析
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィ
Ｗｔ％ 重量パーセント
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ－ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ ２－プロパノール
Ｍａｏ マロン酸塩
ＭｅＯＨ メタノール
Ｏｘａ シュウ酸塩
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＦＥ ２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
シュウ酸塩（図１４５）の多形挙動を、固体形態スクリーニングにおいて評価した。ボルシクリブシュウ酸塩の新規な結晶相を識別するために、及びさらなる調査に最良の形態を選択するために、１５の溶媒を含む熱サイクルスクリーニングをデザインした。この試験は、以下のプロジェクト工程から成っていた：出発物質の特性評価；アモルファスシュウ酸塩の作製；１５の溶媒中における熱力学的固体形態スクリーニング；新規な固体形態の分析特性評価。
２９．１３グラムのボルシクリブシュウ酸塩（バッチＩＤ：１９－０９３３３－０１）を、結晶粉末（出発物質）として提供した。出発物質、Ｏｘａ１、シュウ酸二水和物、及びシュウ酸の高スループットＸＲＰＤ（ＨＴ－ＸＲＰＤ）パターンを図１４６に示す。ＸＲＰＤパターンの比較に基づくと、出発物質は、シュウ酸又はシュウ酸二水和物をまったく含有していなかった。塩スクリーニングで得た物質は、Ｏｘａ１として分類し、本試験で受け取った出発物質と比較すると、ＸＲＰＤは異なっていた。本試験の出発物質は、Ｏｘａ２として分類した。
ＨＲ－ＸＲＰＤ分析を出発物質（Ｏｘａ２）に対して行った。リートベルト解析（図１４７）から、出発物質が、およそ１％の未識別不純物を含む結晶相であることが明らかとなった。
図１４８のＴＧＭＳ分析は、４０～１００℃でおよそ１．１％の水が放出されたことを示し、これは、ＡＰＩの１分子あたりおよそ０．３分子の水に相当する。１８０～２４０℃において、著しい質量減少によって示されるように、物質は熱分解を受けた。出発物質のＤＳＣ分析を図１４９に示す。単一のブロードな吸熱イベントが、２１８℃に見られた。ＡＰＩの化学純度を、ＬＣＭＳ分析によって評価した（図１５０）。結果は、ＡＰＩの純度が９５．５％（面積％）であることを示した。陽イオンスペクトルは、正に荷電した種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当するｍ／ｚが４７０のイオンを示し、遊離塩基の分子質量と一致していた（すなわち、４７０ｇ／ｍｏｌ）。ＬＣＭＳアッセイ分析に基づいて、ＡＰＩ：オキサレートの比は１：１である。図１５１は、Ｏｘａ２（出発物質）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び分子構造を示す。全体として、分子の２０個の水素原子のうちの１７個を、スペクトル中のピークに帰属することができた。残りの３個の未検出の水素は、ＡＰＩの２個のＯＨ基及びＮＨ基に相当する。ピロリジン基の１１個の脂肪族水素は、２～４ｐｐｍ
（グループａ）に出現した。ベンゾピラン環上の２個の芳香族水素は、６～７ｐｍ（グループｂ）に出現し、一方ハロゲン化芳香族環の３個の芳香族水素は、さらに低磁場の８ｐｐｍに出現した（グループｃ）。１２．８ｐｐｍの水素（ｄ）は、おそらくアルコール基のうちの１つに属すると思われる。遊離塩基及びＯｘａ１の両方のスペクトルと比較すると、出発物質のピロリジン基（ａ）及びベンゾピラン基（ｂ）のＮＭＲピークだけが、さらに低磁場にシフトした。動的蒸気収着（ＤＶＳ）測定を、Ｏｘａ２（出発物質）に対して行った。図１５２に示されるように、この物質は、相対湿度（ＲＨ）の上昇と共に、次第に水を取り込んだ。２５℃／ＲＨ８０％では、水の取り込みは、およそ２．４％であり、これによって、この物質は中程度の吸湿性とされる（欧州薬局方吸湿性分類。２５℃／ＲＨ８０％での水の取り込みが：質量変化＜０．２％の場合 － 非吸湿性；質量変化＜２％且つ＞０．２％の場合 － 僅かに吸湿性；質量変化＜１５％且つ２％の場合 － 中程度の吸湿性；質量変化＞１５％の場合 － 非常に吸湿性）。
ＤＶＳ分析後、ＸＲＰＤによって示されるように、Ｏｘａ２が回収された。Ｏｘａ２（出発物質）の室温における水への溶解度を、定性的溶解度特定によって特定した。Ｏｘａ２（出発物質）は、ＵＳＰ分類によると、水への溶解度が＜０．１ｍｇ／ｍｌであるため、室温において水へは実質的に不溶性であった。Ｏｘａ２（出発物質）に水を添加すると、この物質は均一な懸濁液となった。ゲル形成の徴候は見られなかった。
一般に、多形スクリーニングは、偏った結晶化を避けるために、アモルファス物質で開始することが好ましい。アモルファス物質は、異なる水／有機溶媒混合物からのＯｘａ２（出発物質）の凍結乾燥によって作製した。多形スクリーニングのためのアモルファス物質を作製するために選択した条件は、アセトン／水（５０／５０、体積／体積）から出発物質を凍結乾燥することを含んでいた。凍結乾燥後、物質をＨＴ－ＸＲＰＤで分析して、得られた物質がアモルファスであることを確認した（図１５４）。アモルファス物質のＴＧＭＳ分析に基づいて、残留溶媒含有量は、３．２％であった（図１５５）。図１５６のＤＳＣ曲線は、溶媒除去に関連し得る３つの吸熱イベントを、２５～１４０℃に示している。１８５～２３０℃のブロードな吸熱イベントは、シュウ酸塩の熱分解の結果である。１Ｈ－ＮＭＲ分析から、シュウ酸塩の化学的同一性が、凍結乾燥後も維持されていたことが確認された（図１５７）。アモルファス物質のケミカルシフトは、出発物質のシュウ酸塩（Ｏｘａ２）に相当するものであったが、遊離塩基サンプルに対してシフトしていた。
凍結乾燥によって作製したアモルファスのボルシクリブシュウ酸塩を用いて、熱サイクル実験を開始した。選択された溶媒系において、懸濁液をＲＴで調製した。続いて、この混合物を温度プロファイルに掛けた。温度プロファイルの後、遠心分離によって固体を溶液から分離し、周囲条件及び高真空下で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。液相も高真空下で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。すべての固体をＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）に曝露した。
シュウ酸塩に対して行った多形スクリーニングで、合計で７つの塩形態が識別され、それらを、Ｏｘａ１、Ｏｘａ１ｅ、Ｏｘａ２、Ｏｘａ３、Ｏｘａ４、Ｏｘａ６、及びＯｘａ７と称した。Ｏｘａ１、Ｏｘａ２、及びＯｘａ７は、真空乾燥（５ｍｂａｒ、１８時間）及びＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）の両方への曝露時に物理的に安定であり、さらなる特性評価のために選択した。結果を表３３にまとめて示す。
Ｏｘａ１は、過去のスクリーニング（Ｓ１８１２８）で識別された塩形態であり、溶媒及び／又は水を収容可能なキャビティをその構造中に有する半シュウ酸塩／半水和形態として存在した。Ｏｘａ１ｅの場合、構造は、おそらくアセトン及び水を含有しているものと思われた。Ｏｘａ２は、多形スクリーニングにおいて最も多くの場合に得られたものであり、出発物質として得られた形態でもあった。２－プロパノールから得られたＯｘａ２
（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８）の分析から、物質のＡＰＩ：ＣＩ比が１：１であることが確認された。Ｏｘａ２は、ＡＡＣへの曝露時に物理的に安定であった。
Ｏｘａ３は、２－プロパノール／水（９０／１０、体積／体積）から得られたが、高真空下での乾燥時に（５ｍｂａｒ、１８時間）、Ｏｘａ１＋Ｏｘａ４の混合物に変換された。いくつかの実験では、アモルファス物質は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時にＯｘａ３に変換された。実験ＩＤ：ＴＣＰ２１においてクロロホルムとの組み合わせで得られた固体は、最初はＯｘａ６であったが、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時にＯｘａ３に変換された。
Ｏｘａ４は、２－プロパノール／水（９０／１０、体積／体積）を含む熱サイクル実験（実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）において、物質を真空下で乾燥した後（５ｍｂａｒ、１８時間）に、Ｏｘａ１との混合物として得られた。
Ｏｘａ６は、クロロホルムを含む熱サイクル実験（実験ＩＤ：ＴＣＰ２１）で得られた。Ｏｘａ６は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時にＯｘａ３に変換されたことから、物理的に不安定であった。
Ｏｘａ７は、エタノールを含む熱サイクル実験（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）で得られた。Ｏｘａ７は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）及び真空条件（５ｍｂａｒ、１８時間）のいずれへの曝露時も、物理的に安定であった。
Figure 2024038072000047
固体の特性評価
本試験で識別された固体形態の粉末回折パターンを、重ねて図１５８に提示する。様々な類似のＯｘａ１形態（すなわち、Ｏｘａ１ａ～Ｏｘａ１ｅ）を、図１６２に示す。
ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＵＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲを含む追加の分析データを、３つの物理的に安定な固体形態（Ｏｘａ１、Ｏｘａ２、及びＯｘａ７）について得た。結果の概要を、以下及び表３４に提示する。
シュウ酸塩形態に対して行った熱分析は、Ｏｘａ２が唯一の無水シュウ酸塩形態であることを示した。Ｏｘａ１は、そのキャビティ内に非化学量論的な水を含有する半シュウ酸塩／半水和物であり、一方Ｏｘａ１ｅは、Ｏｘａ１に類似の形態として識別されたが、構造中に非化学量論的量のエタノールを含んでいた。Ｏｘａ７は、水含有量が３．４％である半シュウ酸塩形態であると思われた。
ＵＰＬＣ分析から、すべてのシュウ酸塩形態が良好な化学純度（＞９６％、ＵＰＬＣ面積％）で得られたことが確認された。最も低い化学純度は、出発物質のＯｘａ２で特定された（９５．５％）。
異なるシュウ酸塩形態に対する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、遊離塩基に対して著しい共鳴シフトを示し、このことから、塩の形成が発生したことが確認された。すべてのスペク
トルを、過去のプロジェクトで用いた遊離塩基（ＳＭ、Ｓ１８１２８）と、及び受け取ったシュウ酸塩出発物質（Ｏｘａ２）と比較した。
Figure 2024038072000048
冷却結晶化実験
固体特性評価に基づいて、Ｏｘａ２は、最も有望なシュウ酸塩形態であると思われた。したがって、追加の冷却結晶化実験を、Ｏｘａ２の結晶化を制御する試みとして行った。これらの実験は、３つの異なる結晶化溶媒で調製したボルシクリブ遊離塩基溶液（バッチ１６９４ＥＲ１２０１から）及び１．３当量の１Ｍ シュウ酸水溶液（ＡＰＩ：ＣＩ比 １：１．３）を５０℃で混合することによって開始した。続いて、冷却プロファイルを温度４０℃に到達するまで適用し、そこでＯｘａ２のシード結晶を添加した。続いて、溶液を５℃まで冷却した。
すべての冷却結晶化実験において、シード結晶は、溶液への添加後に溶解した。ＴＨＦからは、冷却時に塩は析出しなかった。エタノールからは、７２％の収率で新規な塩が単離され、Ｏｘａ５と称した。Ｏｘａ５は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に不安定であった。アセトンからは、Ｏｘａ１が４０％の収率で得られた。
ボルシクリブマロン酸塩に対する多形スクリーニングは、新規な形態の偏りのない結晶化を促進するために、アモルファス相で開始した。本試験では、合計で７つの多形形態が識別され、そのうちのＯｘａ１、Ｏｘａ２、及びＯｘａ７は、真空乾燥時及びＡＡＣ時（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）の両方で物理的に安定であると特定された。
Ｏｘａ１は、過去の塩スクリーニング（Ｓ１８１２８）で得られ、本明細書において、水及び／又はプロセス溶媒を収容可能な構造的キャビティを呈する半シュウ酸塩／半水和物として識別された。結果として、Ｏｘａ１は、異なる立体配置を取ることができ、いくつかの異なる形態をもたらす（Ｏｘａ１ａ～Ｏｘａ１ｅと称する）。
Ｏｘａ７は、エタノールからのみ得られ、３．４％の残留水を有する半シュウ酸塩として同定された。しかし、エタノールからのシュウ酸塩の冷却結晶化は、Ｏｘａ５の結晶化
をもたらした。
Ｏｘａ２は、本スクリーニングで最も多くの場合に見出された結晶相であり、それは本試験で同定された唯一の無水結晶相であり、出発物質として受け取ったものである。
しかし、Ｏｘａ２は、中程度の吸湿性であり、室温では実質的に水に不溶性であった（溶解度＜０．１ｍｇ／ｍｌ）。ＴＨＦ、エタノール、及びアセトンからＯｘａ２を得るための冷却結晶化の試みは、Ｏｘａ２の代わりにＯｘａ１及びＯｘａ５が得られる結果となった。さらに、多形スクリーニングによって、半シュウ酸塩形態及びモノシュウ酸塩形態の両方が得られ、このことは、制御されたＡＰＩ：対イオンの化学量論比を有する塩の製造において問題を引き起こし得る。
アモルファスのボルシクリブシュウ酸塩の調製
多形スクリーニングは、偏りのない結晶化を促進するために、アモルファス相で開始することが好ましい。アモルファス物質の作製を、異なる有機／水混合物からＯｘａ２（出発物質）を凍結乾燥することによって試みた（表３５）。試験した最も極性のプロトン性溶媒（すなわち、水、ＭｅＯＨ／水、及びＥｔＯＨ／水）では、物質は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度では室温で溶解せず、これらの条件は、したがって、凍結乾燥には不適であった。アモルファス相は、物質を完全に溶解した実験での凍結乾燥後に得られた。アセトン／水（５０／５０）からの凍結乾燥によって得られた物質は、４．３％という最も少ない残留溶媒量のアモルファス相となり、これは、物質をＲＴで１８時間にわたって高真空（５ｍｂａｒ）に掛けることによって、さらに低下させることができた（実験ＩＤ ＱＳＡ３）。これらの条件を用いて、多形スクリーニングのためのアモルファス物質を作製した。ＡＰＩ溶液を、アセトン／水 ５０／５０で調製し（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）、１８のバイアルに液体を分けた（liquid-dosed）。この溶液を液体窒素中で凍結し、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ，Ｃｈｒｉｓｔ）を用いて高真空下に置いた。溶媒を真空乾燥によって除去した。アモルファス物質のサンプル（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）を、参照として多形スクリーニングから取り、ＨＴ－ＸＲＰＤ、ＴＧＭＳ、及び１Ｈ－ＮＭＲで分析した。
Figure 2024038072000049
定性的溶解度特定
Ｏｘａ２（出発物質）の水溶性を、定性的溶解度特定の手法で評価した。５．４ｍｇのＯｘａ２に、物質が溶解するまで水を５０μｌずつ添加した（実験ＩＤ：ＳＡＳ１）。裸眼による目視検査を用いて、完全に溶解したかどうかを判断した。
７．５ｍｌの水を添加した後、Ｏｘａ２は室温では水に溶解しなかった。懸濁液を５０℃まで加熱すると、透明な溶液で示されるように、完全に溶解した。
熱サイクル実験
アモルファスのボルシクリブシュウ酸塩の懸濁液を、選択された溶媒系で調製した。約３３ｍｇのＡＰＩを、室温で１５の溶媒系と混合した（詳細は表３６を参照）。続いて、混合物を、Ｃｒｙｓｔａｌ１６（商標）装置に入れ、図１５９に示す温度プロファイルに掛けた。
温度プロファイルの後、遠心分離によって固体を液体から分離し、固相を周囲条件及び高真空下（５ｍｂａｒ）で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。液相を高真空下（５ｍｂａｒ）で乾燥し、回収された固体をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。次に、すべての固体を加速劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）に曝露し、続いてＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000050
冷却結晶化実験
冷却結晶化によって、選択されたシュウ酸塩形態Ｏｘａ２を調製し、そのような実験の収率を評価するために、さらなる結晶化の試みを行った。行った３つの実験は、遊離塩基（プロジェクトＳ１８１２８用に受け取ったもの、バッチ１６９４ＥＲ１２０１）の飽和溶液を、エタノール、ＴＨＦ、及びアセトン中、５０℃で調製することから成っていた。ＭＥ－５２２の懸濁液を５０℃で３時間インキュベートし、その後ろ過した。１ｍｌの飽和溶液に、１．３当量のシュウ酸を、１Ｍのストック水溶液として添加した。実験条件を表３７に記載する。
対イオンの添加後、溶液をＣｒｙｓｔａｌ１６（商標）装置中で温度プロファイルに掛けた。５０℃で３０分後、溶液の温度を、１０℃／時の冷却速度で低下させた。４０℃の時点でＯｘａ２のシード結晶を添加し、５℃の温度に到達するまで１０℃／時の速度で冷却を継続した。最終温度（５℃）で１８時間のエージングを最後に適用した。
温度プロファイルの後、遠心分離によって固体を溶液から分離し、周囲条件及び高真空下（５ｍｂａｒ）で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。固体を、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、１日間）にも掛け、ＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。母液を蒸発させて、固体の重量に基づいて収率の評価を行った。
Figure 2024038072000051
分析方法
高スループットＸ線粉末回折
ＸＲＰＤパターンは、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｃｓ Ｔ２高スループットＸＲＰＤ装置を用いて得た。強度及び形状の変動に対して補正したＶÅＮＴＥＣ－５００ガス面積検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ）にプレートを載せた（製品シート ＸＲＤ ３７、ＤＯＣ－Ｓ８８－ＥＸＳ０３７Ｖ３、図２９７）。測定精度（ピーク位置）の較正は、ＮＩＳＴ ＳＲＭ１９７６標準（コランダム）を用いて行った。
データ収集は、ＸＲＰＤパターンの最も特徴的な部分である１．５°～４１．５°の２θ領域で単色ＣｕＫα線を用いて室温で行った。各ウェルの回折パターンを、２つの２θ範囲（第一フレームでは１．５°≦２θ≦２１．５°、第二フレームでは１９．５°≦２θ≦４１．５°）で、各フレームの露光時間を９０秒として収集した。バックグラウンドの除去又は曲線の平滑化は、ＸＲＰＤパターンに適用しなかった。ＸＲＰＤ分析時に用いたキャリア物質は、Ｘ線に対して透過性であり、バックグラウンドに対する寄与はごく僅かであった。
高解像度Ｘ線粉末回折
ＨＲ－ＸＲＰＤデータは、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計上、ＣｕＫα１線（１．５４０５６Å）を用い、ゲルマニウムモノクロメーターでＲＴで収集した。回折データは、１．５～４１．５°２θの２θ範囲で収集した。半導体ＬｙｎｘＥｙｅ検出器での検出器スキャンは、ステップあたり０．０１６°を用い、４秒／ステップのスキャン速度で行った（ＤＯＣ－Ｍ８８－ＥＸＸ９５ Ｖ２－１１．２００７、図２９８）。サンプルを、長さ８ｍｍ、外径０．４ｍｍのガラスキャピラリーで測定した。
計算
リートベルト計算では、格子パラメータ、結晶系、さらには原子位置を、単結晶ファイル（ｃｉｆ）から得た。Ｏｘａ１、Ｏｘａ１ｂ、及びＯｘａ２に対する結果を表３８に示す。精密化の過程で、以下のパラメータを精密化した。
－ 格子定数；
－ バックグラウンド；
－ 機器の形状；
－ ゼロシフト；
－ 吸収
原子位置も熱運動パラメータも全体プロセスの過程で精密化しなかった。以下のフィッティング基準を用いた：
・Ｙｏ，ｍ及びＹｃ，ｍは、それぞれ、データ点ｍでの実測データ及び計算データである。
・Ｍは、データ点の数である。
・Ｐは、パラメータの数である。
・ｗｍは、データ点ｍに対して与えられた重み付けであり、それは、計数統計においてｗｍ＝１／σ（Ｙｏ，ｍ）２で与えられ、σ（Ｙｏ，ｍ）は、Ｙｏ，ｍの誤差である。
Figure 2024038072000052
Figure 2024038072000053
Figure 2024038072000054
単結晶回折
単結晶測定を、Ｎｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ－ＣＣＤ回折計で行った。データは２９６Ｋで収集した。構造を、ＳＨＥＬＸＴ－２０１４／７（Sheldrick, G. M., 2008）による直接法を用いて解析した。構造を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４／７（Sheldrick, G. M., 2008）を用い、完全行列最小二乗精密化法によって精密化した。
Figure 2024038072000055
Figure 2024038072000056
熱分析
ＴＧＡ／ＳＤＴＡ及びＴＧＭＳ分析
結晶からの溶媒又は水の喪失に起因する質量減少を、ＴＧＡ／熱流で特定した。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での昇温時にサンプル重量をモニタリングすることで、重量対温度曲線を得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋の温度較正は、インジウム及びアルミニウムを用いて行った。サンプル（およそ２ｍｇ）を１００μＬのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールにピンホールをあけ、特に断りのない限り、ＴＧＡ中、１０℃／分の昇温速度で２５から３００℃までるつぼを加熱した。パージには、乾燥Ｎ２ガスを用いた。
ＴＧＡサンプルから発生したガスを、Ｏｍｎｉｓｔａｒ ＧＳＤ ３０１ Ｔ２質量分析計（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で分析した。このＭＳは、四重極質量分析計であり、０～２００ａｍｕの範囲内の質量が分析される。
ＤＳＣ分析
溶融特性は、熱流束型ＤＳＣ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録したＤＳＣサーモグラムから得た。ＤＳＣ３＋は、インジウム（ｍ．ｐ．＝１５６．６℃；δＨｆ＝２８．４５Ｊ／ｇ）及び亜鉛（ｍ．ｐ．＝４１９．６℃；δＨｆ＝１０７．５Ｊ／ｇ）の小片を用いて、温度及びエンタルピーについて較正した。サンプル（およそ２ｍｇ）を、標準的な４０μＬのアルミニウムパンに密封し、ピンホールをあけ、特に断りのない限り、ＤＳＣ中、１０℃／分の昇温速度で２５℃から３００℃まで加熱した。測定中は、流量５０ｍＬ／分の乾燥Ｎ２ガスを用いてＤＳＣ装置をパージした。
プロトンＮＭＲ
ＤＭＳＯ－ｄ６中での１Ｈ－ＮＭＲ分光法を用いて、化合物の完全性の特性評価を行った。スペクトルは、標準的なパルスシーケンスを用いて、５００ＭＨｚ装置（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＧｍｂＨ）上、室温で記録した（３２スキャン）。データの処理は、ＡＣＤ ＬａｂｓのソフトウェアＳｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１６．２．２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ． Ｃａｎａｄａ）で行った。
ＤＶＳ分析
固体物質の様々な形態の吸湿性（水分取り込み）の相違から、相対湿度増加時のそれらの相対的安定性の尺度が得られた。小サンプルの水分収着等温線が、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ （Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）からのＤＶＳ－１システムを用いて得られ、この装置は、数ミリグラムのサンプルで用いるのに適し、０．１μｇの精度を有する。相対湿度を、２５℃の一定温度の下、収着－脱着－収着の過程で変動させた（４５－９５－０－４５％のＲＨ）。ステップあたりの重量平衡は、最小で１時間
又は最大で６時間での、ｄｍ／ｄｔ＜０．０００２に設定した。その後、サンプルをＨＴ－ＸＲＰＤによって測定した。吸湿性は、欧州薬局方吸湿性分類に従って分類した。２５℃／ＲＨ８０％（２４時間）での水の取り込みパーセントが：
・質量変化＜０．２％の場合 － 非吸湿性
・質量変化＞０．２％且つ＜２％の場合 － 僅かに吸湿性
・質量変化＞２％且つ＜１５％の場合 － 中程度の吸湿性
・質量変化＞１５％の場合 － 非常に吸湿性。
ＵＰＬＣ分析
Figure 2024038072000057
化合物の完全性は、クロマトグラムの「注入ピーク」以外の各ピーク面積と合計ピーク面積とから以下のようにして算出されるピーク面積パーセントとして表される。
Figure 2024038072000058
目的の化合物のピーク面積パーセントは、サンプル中の構成成分の純度の指標として用いられる。
ＵＰＬＣアッセイ
ＵＰＬＣアッセイにおいて、ボルシクリブ遊離塩基（プロジェクトＳ１８１２８から）の溶液を、参照として測定し、そのピーク面積を、ＴＧＭＳによって特定された溶媒の量を考慮に入れた後に、１００％の回収率に帰属した。塩のサンプルを同じ方法で測定し、回収率％を、ここでも溶媒の量を考慮に入れることによって算出した。測定したすべての塩の場合において、＜１００％の回収率はＡＰＩに帰属することができ、残りの回収率％は、対イオンに帰属することができ、そこからＡＰＩ：対イオンの比を特定することができた（表４０）。
Figure 2024038072000059
新規な形態の特性評価
Ｏｘａ１シリーズ
Ｏｘａ１シリーズを、単結晶Ｘ線回折に基づいて、溶媒分子及び／又は水を収容可能なキャビティを有する半シュウ酸塩／半水和物結晶構造として特性評価した。図１６０は、異なるＯｘａ１の形態が互いに関連している様子の概略を模式的に示す。
Ｏｘａ１ａ、Ｏｘａ１ｃ、及びＯｘａ１ｄの［１００］方向に沿って見た結晶構造を図１６１に示す。Ｏｘａ１ｄでは、構造のキャビティ中にエタノール及び水が存在していたが、Ｏｘａ１ｃ及びＯｘａ１ｄでは、水だけが存在していた。
Ｏｘａ１ａ、Ｏｘａ１ｃ、及びＯｘａ１ｄの単位格子寸法は、乾燥前後での単結晶構造
データから特定し、一方Ｏｘａ１及びＯｘａ１ｂの単位格子寸法は、ＨＲ－ＸＲＰＤデータから得た（表４１）。周囲条件下での溶媒及び水の除去時に、Ｏｘａ１構造の単位格子体積（Ｖ）は小さくなった。さらに、間隙溶媒／水の除去時に、単位格子寸法ａ及びｂ、並びに軸間角βは小さくなった一方で、単位格子寸法ｂは大きくなった。Ｏｘａ１形態のＸＲＰＤパターンを図１６２に重ねて示す。
Figure 2024038072000060
Ｏｘａ１
Ｏｘａ１を、ボルシクリブに対する塩スクリーニングにおける唯一のシュウ酸塩形態として得た（プロジェクトＳ１８１２８）。そのスクリーニングからは、Ｏｘａ１は、１：０．５５及び１：１．１の両方のＡＰＩ：ＣＩ比を用いて、ＴＨＦ、エタノール、及びアセトンからの冷却結晶化によって得ることができた。
高解像度ＸＲＰＤ（ＨＲ－ＸＲＰＤ）分析を、Ｏｘａ１に対して行った（実験ＩＤ：ＳＳｍ１２、プロジェクトＳ１８１２８）。リートベルト解析（図１６３）から、Ｏｘａ１が、半シュウ酸塩／半水和物形態として存在する純結晶相であることが明らかとなった。類似の固体形態の単結晶分析に基づいて、Ｏｘａ１の結晶構造が、溶媒及び水分子を収容可能であるキャビティを含有するものと想定された。ＨＲ－ＸＲＰＤ分析からは、構造中に存在する間隙水の量は明らかではなかった。しかし、結晶構造が、Ｏｘａ１ａよりも大きいがＯｘａ１ｃよりは小さかったことから、Ｏｘａ１は、ＡＰＩの１分子あたり０．２４～０．９当量の間隙水を含有するものと想定することができる。
本スクリーニングにおいて、Ｏｘａ１は、高真空下（５ｍｂａｒ、１８時間）での乾燥時に、アセトン／水から純相として得られた（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９）。周囲条件で乾燥した物質は、Ｏｘａ１ｅとして分類し、これはおそらくＯｘａ１と同じ構造を有すると思われるが、そのキャビティ中に残留アセトン及び水を有する。高真空後、間隙溶媒のほとんどは固体から除去され、ＨＴ－ＸＲＰＤに基づいて（図１６４）、Ｏｘａ１が得られた。Ｏｘａ１は、２日間にわたるＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に安定に維持された。
Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９）の熱分析データは、プロジェクトＳ１８１２８からのＯｘａ１のデータに対応している。Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９）のＴＧＭＳデータを図１６５に示し、そこから、４０～１４０℃での５．６％の総質量減少が明らかとなった。Ｏｘａ１は半水和物として分類されることから、およそ１．７％の質量減少は、化学量論水に帰属することができる。残りの３．９％の質量減少は、構造のキャビティ中に
存在し得る間隙水及びアセトンに帰属され得る。熱分解は約１８０℃で開始した。
Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９）のＤＳＣ曲線（図１６６）は、２５～１６０℃に３つの吸熱イベントを示し、これらはおそらく、溶媒／水の喪失に関連するものと思われる。塩の熱分解は、２０９～２３０℃のブロードな吸熱イベントによって特徴付けられた。
Ｏｘａ１の化学純度を、ＬＣＭＳ分析によって評価した（図１６７）。結果は、ＡＰＩ純度が９９．３％（面積％）であり、したがって出発物質（すなわち、９５．５％）よりも高かったことを示した。陽イオンスペクトルは、正に荷電した種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当するｍ／ｚが４７０のイオンを示し、遊離塩基の分子質量と一致していた（すなわち、４７０ｇ／ｍｏｌ）。
図１７０は、Ｏｘａ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、Ｓ１８１２８からのＯｘａ１（実験ＩＤ：ＳＳｍ１２）及びボルシクリブ遊離塩基と比較して示す。本スクリーニングで得られたＯｘａ１の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、プロジェクトＳ１８１２８で測定されたＯｘａ１のスペクトルに対応している。Ｏｘａ１の得られた１Ｈ－ＮＭＲスペクトルにより、塩のプロトン共鳴が遊離塩基と比較してシフトしていたことから、塩の形成が確認された。
Ｏｘａ１ａ
Ｏｘａ１ａは、Ｏｘａ１ｄの単結晶を周囲条件でインキュベートすることによって得られた。Ｏｘａ１ａの結晶構造は、Ｏｘａ１ｄと同じであったが、そのキャビティ中にエタノールは含んでいなかった（図１６９）。Ｏｘａ１ａは、単結晶分析に基づいて、およそ０．２４当量の非化学量論的間隙水分子を有する半シュウ酸塩／半水和物であると特定された。本試験で見出されたＯｘａ１形態の中で、Ｏｘａ１ａ形態は、最も小さい単位格子寸法を呈した。Ｏｘａ１ａのシミュレーションによる粉末パターンを、図１７０に示す。
Ｏｘａ１ｂ
Ｏｘａ１ｂは、Ｏｘａ１ｃの単結晶をさらに周囲条件に曝露することによって得られた。Ｏｘａ１ｂの結晶構造は、Ｏｘａ１ｄ（初期構造）と同じであると考えることができるが、そのキャビティ中にエタノールは含んでいない。Ｏｘａ１ｂは、Ｏｘａ１ｃと同じ形態であると思われるが、Ｏｘａ１ｂが、ＡＰＩの１分子あたりおよそ０．２４～０．９当量の間隙水を含む半シュウ酸塩／半水和物であると推定されたことから、Ｏｘａ１ｂと比べて非化学量論水が少ない。リートベルト解析（図１７１）から、Ｏｘａ１ｂが、測定可能な不純物をまったく含まない結晶相であることが明らかとなった。Ｏｘａ１ｂは、さらなる乾燥によってＯｘａ１を介してＯｘａ１ａに変換される中間体であった。
Ｏｘａ１ｃ
Ｏｘａ１ｃは、Ｏｘａ１ｄ（エタノール溶媒和物）の単結晶を周囲条件でインキュベートすることによって得られた。Ｏｘａ１ｃの結晶構造は、Ｏｘａ１ｄと同じであったが、そのキャビティ中にエタノールは含んでいなかった。Ｏｘａ１ａは、単結晶分析に基づいて（図１７２）、ＡＰＩの１分子あたりおよそ１．７当量の間隙水分子をそのキャビティ中に含む半シュウ酸塩／半水和物であると特定された。Ｏｘａ１ｃの非対称の単位格子の図を、図１７３に示す。室温でさらに乾燥すると、Ｏｘａ１ｃは、中間体Ｏｘａ１ｂ及びＯｘａ１を介してＯｘａ１ａに変換された。Ｏｘａ１ａの計算による粉末パターンを、図１７４に示す。
Ｏｘａ１ｄ
Ｏｘａ１ｄは、還流溶液からの冷却によるエタノールからのＯｘａ２（出発物質）の再結晶を通して、単結晶として得られた。単結晶データ分析に基づいて、Ｏｘａ１ｄは、Ａ
ＰＩの１分子あたり０．３６当量の間隙エタノール及び０．２５当量の間隙水分子をそのキャビティ中に含む半シュウ酸塩／半水和物構造として得られた。Ｏｘａ１ｄにおける２つの対称的に独立した分子の分子構造を、図１７５に示す。Ｏｘａ１ｄの［１００］方向の結晶充填モチーフを、図１７６に示す。Ｏｘａ１ｄの計算による粉末パターンを、図１７７に示す。
Ｏｘａ１ｅ
Ｏｘａ１ｅ（実験ＩＤ：ＴＣＰ２９）は、アセトン／水（９０／１０）から得られ、その粉末パターンは、エタノール溶媒和物から測定した粉末パターンに類似している（Ｏｘａ１ｄ、図１７８）。おそらくＯｘａ１ｅは、構造のキャビティ内にアセトンが存在する半シュウ酸塩／半水和物として存在したものと思われる。Ｏｘａ１ｅは、高真空下での乾燥時及びＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露後に、Ｏｘａ１に変換された。
Ｏｘａ２
出発物質は、Ｏｘａ２として同定され、多形スクリーニングで最も多くの場合に得られた形態であった。図１７９は、出発物質として、及び２－プロパノールからの結晶化（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８）から得られたＯｘａ２物質のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。出発物質のＯｘａ２形態は、結晶不純物に関連する追加の回折ピークを有しており、一方多形スクリーニングから得たＯｘａ２では、この不純物は検出されなかった。Ｏｘａ２は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時及び高真空下（５ｍｂａｒ）での乾燥後に安定であった。
図１８０のＴＧＭＳ分析は、４０～１４０℃でおよそ２．１％の水が放出されたことを示し、これは、ＡＰＩの１分子あたり０．６分子の水に相当する。水は、加熱時に少しずつ除去されたことから、未結合の非化学量論種として存在したものと思われる。１８０～２４０℃において、著しい質量減少によって示されるように、物質は熱分解を受けた。
Ｏｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８）のＤＳＣ分析を、図１８１に示す。小さい吸熱イベントが、９９℃に見られた。１９９～２３２℃のブロードな吸熱イベントは、塩の熱分解に関連し得る。
Ｏｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８）の化学純度を、ＬＣＭＳ分析によって評価した（図１８２）。結果は、ＡＰＩ純度が９８．２％（面積％）であり、出発物質（９５．５％）に対して増加していたことを示した。陽イオンスペクトルは、正に荷電した種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当するｍ／ｚが４７０のイオンを示し、遊離塩基の分子質量と一致していた（すなわち、４７０ｇ／ｍｏｌ）。ＬＣＭＳアッセイ分析に基づいて、Ｏｘａ２におけるＡＰＩ：オキサレートの比は、おそらく１：０．５であると思われ、このことは、出発物質（Ｏｘａ２）に対して得られたアッセイ結果を確認するものである。
図１８３は、Ｏｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、遊離塩基（出発物質、プロジェクトＳ１８１２８）及びＯｘａ２（出発物質、プロジェクトＳ１８１２８Ａ）と比較して示す。遊離塩基と比較して、Ｏｘａ２のＮＭＲピークは低磁場にシフトしており、このことは、Ｏｘａ２が塩として単離されたことを確認するものである。Ｏｘａ２（実験ＩＤ：ＴＣＰ１８）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、出発物質として得たＯｘａ２と実質的に同じであった。１．０５ｐｐｍの２－プロパノールのシグナルにより、固相中のＡＰＩ：２－プロパノール比は、１：０．０４であり、これは、ＴＧＭＳ（図１８０）で見られたおよそ０．４％の質量減少に相当する。
Ｏｘａ３
２－プロパノール／水（９０／１０、実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）から単離されて周囲条件
で乾燥した固体を、Ｏｘａ３として分類した。この物質は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時は安定であったが、高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）への曝露時には、Ｏｘａ３は、Ｏｘａ１＋Ｏｘａ４に変換された。
いくつかの実験では、アモルファス物質は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時にＯｘａ３に変換された。さらに、クロロホルムから得られた物質は（実験ＩＤ：ＴＣＰ２１）、最初はＯｘａ６として得られたが、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時にＯｘａ３に変換された。
Ｏｘａ４
本スクリーニングにおいて、Ｏｘａ４は、Ｏｘａ１との混合物としてのみ得ることができた（図１８５）。Ｏｘａ１＋Ｏｘａ４混合物は、２－プロパノール／水（９０／１０、実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）からのＯｘａ３物質を高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）に曝露した後に得られた。
Ｏｘａ５
シュウ酸の１Ｍ水溶液との組み合わせた（１：１．３のＡＰＩ：ＣＩ比）エタノールからの遊離塩基の冷却結晶化（実験ＩＤ：ＳＳｍ２）によって、Ｏｘａ５の結晶化を得た（図１８６）。ＨＴ－ＸＲＰＤによって示されるように、Ｏｘａ５は、エタノール溶媒和物Ｏｘａ１ｄと異なっており、及びエタノールからの多形スクリーニングでられたＯｘａ７（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）とも異なっていた。Ｏｘａ５を短期間のストレス条件（４０℃／ＲＨ７５％、１日間）に曝露し、物質をＸＲＰＤで再度分析した。４０℃／ＲＨ７５％での僅かに１日後、物質は異なる形態に変換された。Ｏｘａ５の不安定性を考えて、この物質はこれ以上調べなかった。
Ｏｘａ６
Ｏｘａ６は、クロロホルムから得られた塩形態であった（実験ＩＤ：ＴＣＰ２１）。ＨＴ－ＸＲＰＤパターンによって示されるように（図１８７）、Ｏｘａ６は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時にＯｘａ３に変換された。
Ｏｘａ７
Ｏｘａ７は、エタノール中でのアモルファスのボルシクリブシュウ酸塩の熱サイクルによって得られた塩形態であった（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）。Ｏｘａ７は、高真空下での乾燥時及びＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時に、物理的に安定に維持された。真空乾燥したＯｘａ７サンプル（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）を、この形態のさらなる分析特性評価のために用いた。
図１８９のＴＧＭＳ分析は、４０～１４０℃でおよそ３．４％の水が放出されたことを示し、これは、ＡＰＩの１分子あたりおよそ１．１分子の水に相当する。１８０～２４０℃において、著しい質量減少によって示されるように、物質は熱分解を受けた。
Ｏｘａ７のＤＳＣ分析を、図１９０に示す。２つの吸熱イベントが、８５℃及び１５４℃に見られた。１９８～２３２℃のブロードな吸熱イベントは、塩の熱分解に関連し得る。
Ｏｘａ７の化学純度を、ＬＣＭＳ分析によって評価した（図１９１）。結果は、ＡＰＩ純度が９６．９％（面積％）であり、出発物質（９５．５％）に対して僅かに増加していたことを示した。陽イオンスペクトルは、正に荷電した種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当するｍ／ｚが４７０のイオンを示し、遊離塩基の分子質量と一致していた（すなわち、４７０ｇ／ｍｏｌ）。ＬＣＭＳアッセイ分析に基づいて、ＡＰＩ：オキサレートの比は、おそらく１：
０．５であったと思われる。
図１９２は、Ｏｘａ７の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、遊離塩基（出発物質、プロジェクトＳ１８１２８）と比較して示す。遊離塩基と比較して、Ｏｘａ７のＮＭＲピークは低磁場にシフトしており、このことは、Ｏｘａ７が塩として単離されたことを確認するものであった。１．０７及び１．１８ｐｐｍのエタノールシグナルにより、Ｏｘａ７のＡＰＩ：エタノール比は、およそ１：０．０６であり、これは、ＴＧＭＳ（図１８９）で検出されたおよそ０．４％の残留溶媒に相当する。
例４：リン酸ボルシクリブ
受け取った物質は、Ｐｈｏ３として分類されるボルシクリブリン酸塩であった。Ｐｈｏ３は、純度９５％の水和物であった。多形スクリーニング実験を、偏りのない結晶化を可能とするために、アモルファスのボルシクリブリン酸塩で開始した。本試験では、合計で９つのリン酸塩形態が識別された。Ｐｈｏ１は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）及び高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）の両方に対して物理的に安定であった唯一の形態であった。
多形スクリーニングにおいて、Ｐｈｏ１は最も多くの場合に得られた。さらに、本試験において、Ｐｈｏ１は、唯一の無水物形態として識別され、冷却結晶化によって得ることができた。しかし、Ｐｈｏ１は、中程度に吸湿性であり、水の添加によってゲルとなった。Ｐｈｏ１の室温での水への溶解度は、およそ８ｍｇ／ｍｌであった。
略語：
ＡＡＣ 加速劣化条件（４０℃及びＲＨ７５％で２日間）
Ａｍ アモルファス
ＡＰＩ 活性医薬成分
ｃＤＳＣ サイクル示差走査熱量測定
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＤＶＳ 動的蒸気収着
１Ｈ－ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＲ－ＸＲＰＤ 高解像度Ｘ線粉末回折
ＨＴ－ＸＲＰＤ 高スループットＸ線粉末回折
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＭＳ 質量分析
ＭＬ 母液（液相）
ＭＷ 分子量
Ｐｃ 結晶性が低い
ＱＳＡ 凍結乾燥実験の実験ＩＤ
ＲＦ 応答因子
ＲＨ 相対湿度
ＲＴ 室温
ＳＡＳ 溶解度特定実験の実験ＩＤ
ＳＭ 出発物質
ＳＳｍ 塩形成実験の実験ＩＤ
ＳＳＲ 固体研究
ＴＣＰ 熱サイクル実験の実験ＩＤ
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＧＭＳ 熱重量質量分析
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィ
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ－ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ ２－プロパノール
Ｍａｏ マロン酸塩
ＭｅＯＨ メタノール
Ｐｈｏ リン酸塩
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＦＥ ２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
過去の研究から、ＨＣｌ塩が複雑な偽多形挙動を呈すること、及びこの物質が水性媒体中でゲルを形成する傾向にあることが示された。フォローアップ試験において、塩スクリーニング（プロジェクトＳ１８１２８）をＭＥ－５２２に対して行い、それによって、さらなる開発に適する候補としてマロン酸塩、シュウ酸塩、及びリン酸塩を選択した。本試験では、リン酸塩（図１９３）の多形挙動を、固体形態スクリーニングにおいて評価した。ボルシクリブリン酸塩の新規な結晶相を識別するために、及びさらなる調査に最良の形態を選択するために、１５の溶媒を含む熱サイクルスクリーニングを設計した。
この試験は、以下のプロジェクト工程から成っていた：出発物質の特性評価；アモルファスリン酸塩の作製；１５の溶媒中における熱力学的固体形態スクリーニング；新規な固体形態の分析特性評価。
２８．８９グラムのボルシクリブリン酸塩（バッチＩＤ：１９－０９３３４－０１）を、結晶粉末（出発物質）として提供した。プロジェクトＳ１８１２８からのＰｈｏ１及びＰｈｏ２、並びに本プロジェクトの出発物質の高スループットＸＲＰＤ（ＨＴ－ＸＲＰＤ）パターンを、図１９４に示す。塩スクリーニング（Ｓ１８１２８）で得た物質は、Ｐｈｏ１及びＰｈｏ２として分類し、本試験で受け取った出発物質と比較すると、ＸＲＰＤは異なっている。したがって、本試験の出発物質は、Ｐｈｏ３として分類した。Ｐｈｏ３は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時に安定に維持された。
ＨＲ－ＸＲＰＤ分析を、出発物質（Ｐｈｏ３）に対して行った。リートベルト解析（図１９５）から、出発物質が、およそ５％の未識別不純物を含む結晶相であることが明らかとなった。
図１９６のＴＧＭＳ分析は、４０～１６０℃でおよそ５．４％の水が放出されたことを示し、これは、ＡＰＩの１分子あたり１．８分子の水に相当する。２００℃より上では、物質は、著しい質量減少によって示されるように、熱分解を受けた。
出発物質（Ｐｈｏ３）のＤＳＣ分析を、図１９７に示す。３つの吸熱イベントが３０～１６５℃に記録され、これは、水及び可能性として他のプロセス溶媒の放出に関連し得る。１９７℃の吸熱イベントは、Ｐｈｏ３の溶融に関連し得るものであり、一方２４６℃のブロードな吸熱イベントは、熱分解を表す。
サイクルＤＳＣ（ｃＤＳＣ）を、出発物質（Ｐｈｏ３）に対して行って、Ｐｈｏ３が水の除去時に安定であるかどうかを特定した。出発物質のサンプルを１７０℃まで加熱し（図１９８Ａ）、ＨＴ－ＸＲＰＤによる分析のために冷却して室温に戻した。ＨＴ－ＸＲＰＤの結果（図１９９）に示されるように、ｃＤＳＣ後に回収された物質は、結晶性の低いＰｈｏ３の相であると特定された。このことは、Ｐｈｏ３中の水が、未結合の非化学量論水として存在していたことを示唆している。
ｃＤＳＣプログラム後の物質を、別のｃＤＳＣプログラムに掛けたところ（図１９８Ｂ）、この場合も加熱時に、水の喪失に関連する２つの吸熱イベントを示した。このことは、ｃＤＳＣによって乾燥した後、Ｐｈｏ３は周囲条件下で水を取り込むことを示している。
ＡＰＩの化学純度を、ＬＣＭＳ分析によって評価した。結果は、ＡＰＩの純度が９４．８％（面積％）であることを示した。陽イオンスペクトルは、正に荷電した種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当するｍ／ｚが４７０のイオンを示し、遊離塩基の分子質量と一致していた（すなわち、４６９．８ｇ／ｍｏｌ）。ＬＣＭＳアッセイ分析から、Ｐｈｏ３におけるＡＰＩ：ホスフェートの比は、１：１．６であると推計された。
図２０１は、Ｐｈｏ３（出発物質）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び分子構造を示す。全体として、分子の２０個の水素原子のうちの１７個を、スペクトル中のピークに帰属することができた。残りの３個の未検出の水素は、ＡＰＩの２個のＯＨ基及びＮＨ基に相当する。ピロリジン基の１１個の脂肪族水素は、２～４ｐｐｍ（グループａ）に出現した。ベンゾピラン環上の２個の芳香族水素原子は、６～７ｐｍ（グループｂ）に出現し、一方ハロゲン化芳香族環の３個の芳香族水素は、さらに低磁場の８ｐｐｍ付近に出現した（グループｃ）。１２．７ｐｐｍの水素（ｄ）は、おそらくヒドロキシル基のうちの１つに属すると思われる。遊離塩基及びＰｈｏ１の両方のスペクトルと比較すると、出発物質のピロリジン基（ａ）及びベンゾピラン基（ｂ）のＮＭＲピークだけが、さらに低磁場にシフトした。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）測定を、Ｐｈｏ３（出発物質）に対して行った。図２０２に示されるように、この物質は、相対湿度（ＲＨ）の上昇と共に、次第に水を取り込んだ。２５℃／ＲＨ８０％では、水の取り込みは、およそ６．９％であり、これによって、Ｐｈｏ３の分類は、中程度の吸湿性となった（欧州薬局方吸湿性分類。２５℃／ＲＨ８０％での水の取り込みパーセントが：質量変化＜０．２％の場合 － 非吸湿性；質量変化＜２％且つ＞０．２％の場合 － 僅かに吸湿性；質量変化＜１５％且つ２％の場合 － 中程度の吸湿性；質量変化＞１５％の場合 － 非常に吸湿性）。ＤＶＳ分析後、ＸＲＰＤによって示されるように、Ｐｈｏ３が回収された。
一般に、多形スクリーニングは、偏った結晶化を避けるために、アモルファス物質で開始することが好ましい。アモルファス物質は、異なる水／有機溶媒混合物からのＰｈｏ３（出発物質）の凍結乾燥によって作製した。
多形スクリーニングのためのアモルファスのボルシクリブリン酸塩は、アセトン／水（５０／５０）からの出発物質の凍結乾燥によって作製した。凍結乾燥後、物質をＨＴ－ＸＲＰＤで分析して、得られた物質がアモルファスであることを確認した（図２０３）。アモルファス物質のＴＧＭＳ分析に基づいて（図２０４）、残留溶媒含有量は、３．０％であった。
図２０５のＤＳＣ曲線は、溶媒除去に関連し得る３つの吸熱イベントを、２５～１５０℃に示している。２００～２７０℃のブロードな吸熱イベントは、リン酸塩の熱分解に相当する。
１Ｈ－ＮＭＲ分析から、塩の化学的完全性が、凍結乾燥後も維持されていたことが確認された（図２０６）。アモルファス物質のケミカルシフトは、出発物質のリン酸塩（Ｐｈｏ３）に相当するものであったが、遊離塩基に対してシフトしていた。
凍結乾燥によって作製したアモルファスのボルシクリブリン酸塩を用いて、熱サイクル実験を開始した。選択された溶媒系において、懸濁液をＲＴで調製した。続いて、この混合物を温度プロファイルに掛けた。温度プロファイルの完了後、遠心分離によって固体を溶液から分離し、周囲条件下及び高真空下で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。液相も高真空下で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。すべての固体をＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）に曝露した。
リン酸塩に対して行った多形スクリーニングで、合計で６つの塩形態が識別され、それらを、Ｐｈｏ１、Ｐｈｏ４、Ｐｈｏ５、Ｐｈｏ６、Ｐｈｏ７、及びＰｈｏ８と称した。結果を表４２にまとめて示す。
Ｐｈｏ１は、多形スクリーニングで広く見られた塩であり、それは過去のスクリーニング（Ｓ１８１２８）で識別された形態でもあった。いくつかの実験では、Ｐｈｏ１は、混合物として得られ、これらの実験のいくつかでは（例：実験ＩＤ：ＴＣＰ１９）、混合物は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時に不安定であった。しかし、純Ｐｈｏ１は、真空乾燥（５ｍｂａｒ、１８時間）後及びＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）後の両方で安定であった唯一の形態であった。
Ｐｈｏ４は、１，２－ジメトキシエタン及びＴＨＦ中での熱サイクル実験で得られ、１，４－ジオキサン、２－プロパノール、及びアセトン／水（９０／１０、体積／体積）中での熱サイクル実験では、Ｐｈｏ１との混合物として得られた。高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）への曝露時に、Ｐｈｏ４はＰｈｏ１に変換された。
Ｐｈｏ５は、アセトン中での熱サイクル実験から得られた、周囲条件で乾燥した固体物質であった。Ｐｈｏ５は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）及び高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）への曝露時に、それぞれＰｈｏ８及びＰｈｏ１＋ピークに変換されたため、不安定であった。
Ｐｈｏ６は、溶媒のクロロホルム、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）からを含むいくつかの熱サイクル実験から、結晶性の低い固体物質として得られた。Ｐｈｏ６は、高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）への曝露後は安定に維持されたが、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時にはアモルファスとなった。
Ｐｈｏ７は、２－プロパノール／水（９０／１０、体積／体積；実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）中でのアモルファスのボルシクリブリン酸塩の熱サイクルによって得られた塩形態であった。Ｐｈｏ７は、高真空下での乾燥時は物理的に安定に維持されたが、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露後は、物質に追加の回折ピークが見られた。
Ｐｈｏ８は、アセトン及びアセトニトリル中での熱サイクル実験から得られた、周囲条件で乾燥した物質をＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）へ曝露した後、結晶性の低い相として得られた。対応する真空乾燥した固体は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露後、Ｐｈｏ８＋ピークに変換された。
Figure 2024038072000061
冷却結晶化実験
ボルシクリブリン酸塩に対する多形スクリーニングから、リン酸塩形態の中でＰｈｏ１が最も有望な候補であることが見出された。冷却結晶化実験を、Ｐｈｏ１の結晶化を制御する試みとして行った。これらの実験は、３つの異なる結晶化溶媒で調製したボルシクリブ遊離塩基溶液（バッチ１６９４ＥＲ１２０１から）及び１．１当量の純リン酸を、５０℃で混合することによって開始した。続いて、この混合物を５℃まで冷却し、固体を単離し、ＸＲＰＤで分析した。結晶化溶媒は、プロジェクトＳ１８１２８で特定された遊離塩基の溶解度に基づいて選択した。
対イオンを添加すると、物質は直ちに析出し、３つすべての実験において、高密度の懸
濁液を得た。高密度のために、冷却時に懸濁液を適切に撹拌することはできなかった。実験後に回収された少量の液相から、収率が高いことが特定された（８１～９８％）。
ＴＨＦからは、新規なリン酸塩形態が識別され、これをＰｈｏ９として分類した。高真空下（５ｍｂａｒ、１８時間）での乾燥時に、Ｐｈｏ９は、Ｐｈｏ１＋Ｐｈｏ４の混合物に変換された。エタノールからは、Ｐｈｏ３が回収され、これは、高真空時（５ｍｂａｒ、１８時間）にＰｈｏ１に変換された。アセトンからは、Ｐｈｏ１が得られ、これは、高真空下（５ｍｂａｒ、１８時間）での乾燥時に安定に維持された。
固体の特性評価
本試験で識別された固体形態の粉末回折パターンを、重ねて図２０７に提示する。Ｐｈｏ１、Ｐｈｏ６、及びＰｈｏ７に対しては、これらの形態が、真空乾燥後（５ｍｂａｒ、１８時間）に純相として得られたことから、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＵＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲを含む追加の分析データを得た。これらの形態のＡＰＩ：ＣＩ比は、ＵＰＬＣアッセイ法によって推計し、１．１～１．６の範囲内であった。異なるリン酸塩形態に対する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、遊離塩基に対して著しい共鳴シフトを示し、このことから、塩の形成が発生したことが確認された。各形態に対する分析データは、本明細書で提示されるが、結果の概要を、以下及び表４３に提示する。
Ｐｈｏ１は、高純度（９８．４％）で残留水が約１．４％である無水形態として識別された。この物質は２００℃で溶融し、２１０℃で熱分解を起こした。その実質的に無水である性質、並びにＡＡＣ及び高真空の両方に対する物理的安定性のために、Ｐｈｏ１を、ボルシクリブの最も有望なリン酸塩形態として選択し、したがって、この物質に対する追加の分析データを得た。Ｐｈｏ１は、不定の湿度条件（ＲＨ０～９５％）に対して安定であり、中程度の吸湿性として分類された。この物質は、水を添加するとゲルとなり、室温での水への溶解度は、およそ８ｍｇ／ｍｌであった。
出発物質Ｐｈｏ３は、多形スクリーニングでは得られなかった。Ｐｈｏ３は、エタノールからの冷却結晶化実験（実験ＩＤ：ＳＳｍ２）によって裏付けられるように、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）に対しては物理的に安定であったが、高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）への曝露時は不安定であった。
Ｐｈｏ４及びＰｈｏ５はいずれも、真空下での乾燥時に物理的に不安定であった。Ｐｈｏ６及びＰｈｏ７は、残留プロセス溶媒を含有する水和物として識別され、これは、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時に不安定であった。Ｐｈｏ８は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）後にのみ得ることができ、一方Ｐｈｏ９は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時に物理的に不安定であり、ＴＨＦからの冷却結晶化によってのみ得ることができた。
Figure 2024038072000062
ボルシクリブリン酸塩に対する多形スクリーニングは、新規な形態の偏りのない結晶化を促進するために、アモルファス相で開始した。本試験では、合計で９つの多形形態が識別され、その中でＰｈｏ１は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）及び高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）の両方に対して物理的に安定であった唯一の形態であった。多形スクリーニングにおいて、Ｐｈｏ１は最も多くの場合に得られた。さらに、Ｐｈｏ１は、表面に吸着された残留水を含有する無水形態であり得る。Ｐｈｏ１は、エタノールから（真空下での乾燥後）及びアセトンからの冷却結晶化によって得ることができた。これらの考察に基づいて、Ｐｈｏ１が、調べた実験条件内で最良のボルシクリブのリン酸塩形態であると判断した。しかし、選択されたＰｈｏ１形態に対する追加のデータから、この物質が中程度の吸湿性であることが示された。水を添加すると、Ｐｈｏ１はゲルとなった。Ｐｈｏ１の室温での水への溶解度は、およそ８ｍｇ／ｍｌであった。
２８．８９グラムのＭＥ－５２２（バッチＩＤ：１９－０９３３４－０１）を、結晶粉末として提供した。冷却結晶化実験に用いた遊離塩基は、プロジェクトＳ１８１２８、バッチ１６９４ＥＲ１２０１から取った。他の化学物質は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、又はＶＷＲから購入した。化学物質は、少なくとも研究グレードのものであり、ＵＰＬＣ分析に用いた溶媒は、ＵＰＬＣグレードであった。
多形スクリーニングは、偏りのない結晶化を促進するために、アモルファス相で開始することが好ましい。アモルファス物質の作製を、異なる有機／水混合物からＰｈｏ３（出発物質）を凍結乾燥することによって試みた（表４４）。
試験した最も極性のプロトン性溶媒（すなわち、水、ＭｅＯＨ／水、及びＥｔＯＨ／水）では、物質は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度では室温で溶解せず、これらの条件は、したがって、凍結乾燥には不適であった。
アモルファス相は、ｔ－ＢｕＯＨ／水、ＴＨＦ／水、アセトン／水、及びＴＦＥ／水の５０／５０％（体積／体積）で得た溶液を凍結乾燥することによって得た。アモルファス固体の残留溶媒含有量は、最初はＴＧＭＳで推計した。溶媒含有量は、真空下での乾燥（
５ｍｂａｒ／ＲＴ、１８時間）によってさらに低下した。残留溶媒含有量が最も低いアモルファスサンプルは、アセトン／水の５０／５０％から回収した（実験ＩＤ ＱＳＡ３）．これらの条件を２１ｍｇ／ｍｌの濃度と組み合わせて用いて、多形スクリーニングのためのアモルファス物質を作製した。
ＡＰＩ溶液を、アセトン／水 ５０／５０で調製し（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）、１８のバイアルに液体を分けた。この溶液を液体窒素中で凍結し、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ，Ｃｈｒｉｓｔ）を用いて高真空下に置いた。溶媒を凍結乾燥によって除去した。アモルファス物質のサンプルを、参照として多形スクリーニングから取り（実験ＩＤ：ＱＳＡ８）、ＨＴ－ＸＲＰＤ、ＴＧＭＳ、及び１Ｈ－ＮＭＲで分析した。
Figure 2024038072000063
Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）の水溶性を、定性的溶解度特定の手法で評価した。５．６ｍｇのＰｈｏ１に、物質が溶解するまで水を５０μｌずつ添加した（実験ＩＤ：ＳＡＳ２）。裸眼による目視検査を用いて、完全に溶解したかどうかを判断した。７００μｌの水を添加した後、Ｐｈｏ１は、室温で水に溶解しなかったが、続いて２００μｌの水を添加した後は（合計で９００μｌ）、物質は完全に溶解した。
約３３ｍｇのアモルファスのボルシクリブリン酸塩を、室温で１５の溶媒系と混合した（詳細は表４５を参照）。続いて、混合物を、Ｃｒｙｓｔａｌ１６（商標）装置に入れ、図２０８に示す温度プロファイルに掛けた。
温度プロファイルの後、遠心分離によって固体を液体から分離し、固相を周囲条件下及び高真空下（５ｍｂａｒ、１８時間）で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。液相を高真空下（５ｍｂａｒ、１８時間）で乾燥し、回収された固体をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。次に、すべての固体を加速劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）に曝露し、続いてＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000064
冷却結晶化によって、選択されたリン酸塩形態Ｐｈｏ１を調製し、そのような実験の収率を評価するために、さらなる結晶化実験を行った。行った３つの実験は、遊離塩基（プロジェクトＳ１８１２８用に受け取ったもの、バッチ１６９４ＥＲ１２０１）の飽和溶液を、エタノール、ＴＨＦ、及びアセトン中、５０℃で調製することから成っていた。ボルシクリブの懸濁液を、５０℃で３時間インキュベートし、その後ろ過した。１ｍｌの飽和溶液に、１．１当量の純リン酸を添加した。実験条件を表４６に記載する。
対イオンの添加後、溶液をＣｒｙｓｔａｌ１６（商標）装置中で温度プロファイルに掛けた。５０℃で３０分後、溶液の温度を、１０℃／時の冷却速度で５℃まで低下させた。最終温度（５℃）で１８時間のエージングを最後に適用した。
温度プロファイルの終了後、遠心分離によって固体を溶液から分離し、周囲条件及び高真空下（５ｍｂａｒ）で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。母液を蒸発させて、固体の重量に基づいて収率の評価を行った。
Figure 2024038072000065
ＸＲＰＤパターンは、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｃｓ Ｔ２高スループットＸＲＰＤ装置を用いて得た。強度及び形状の変動に対して補正したＶÅＮＴＥＣ－５００ガス面積検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ）にプレートを載せた（製品シート ＸＲＤ ３７、ＤＯＣ－Ｓ８８－ＥＸＳ０３７Ｖ３、図２９７）。測定精度（ピーク位置）の較正は、ＮＩＳＴ ＳＲＭ１９７６標準（コランダム）を用いて行った。
データ収集は、ＸＲＰＤパターンの最も特徴的な部分である１．５°～４１．５°の２θ領域で単色ＣｕＫα線を用いて室温で行った。各ウェルの回折パターンを、２つの２θ範囲（第一フレームでは１．５°≦２θ≦２１．５°、第二フレームでは１９．５°≦２θ≦４１．５°）で、各フレームの露光時間を９０秒として収集した。バックグラウンドの除去又は曲線の平滑化は、ＸＲＰＤパターンに適用しなかった。ＸＲＰＤ分析時に用いたキャリア物質は、Ｘ線に対して透過性であり、バックグラウンドに対する寄与はごく僅かであった。
ＨＲ－ＸＲＰＤデータは、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計上、ＣｕＫα１線（１．５４０５６Å）を用い、ゲルマニウムモノクロメーターでＲＴで収集した。回折データは、１．５～４１．５°２θの２θ範囲で収集した。半導体ＬｙｎｘＥｙｅ検出器での検出器スキャンは、ステップあたり０．０１６°を用い、４秒／ステップのスキャン速度で行った（ＤＯＣ－Ｍ８８－ＥＸＸ９５ Ｖ２－１１．２００７、図２９８）。サンプルを、長さ８ｍｍ、外径０．４ｍｍのガラスキャピラリーで測定した。
Ｐｈｏ１（Ｓ１８１２８）及びＰｈｏ３（ＳＭ、Ｓ１８１２８Ｂ）に対する結果を表４７に示す。精密化の過程で、以下のパラメータを精密化した。
－ 格子定数；
－ バックグラウンド；
－ 機器の形状；
－ ゼロシフト；
－ 吸収
原子位置も熱運動パラメータも全体プロセスの過程で精密化しなかった。以下のフィッティング基準を用いた：
・Ｙｏ，ｍ及びＹｃ，ｍは、それぞれ、データ点ｍでの実測データ及び計算データである。
・Ｍは、データ点の数である。
・Ｐは、パラメータの数である。
・ｗｍは、データ点ｍに対して与えられた重み付けであり、それは、計数統計においてｗｍ＝１／σ（Ｙｏ，ｍ）２で与えられ、σ（Ｙｏ，ｍ）は、Ｙｏ，ｍの誤差である。
Figure 2024038072000066
Figure 2024038072000067
結晶からの溶媒又は水の喪失に起因する質量減少を、ＴＧＡ／熱流で特定した。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での昇温時にサンプル重量をモニタリングすることで、重量対温度曲線を得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋の温度較正は、インジウム及びアルミニウムを用いて行った。サンプル（およそ２ｍｇ）を１００μＬのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールにピンホールをあけ、特に断りのない限り、ＴＧＡ中、１０℃／分の昇温速度で２５から３００℃までるつぼを加熱した。パージには、乾燥Ｎ２ガスを用いた。
ＴＧＡサンプルから発生したガスを、Ｏｍｎｉｓｔａｒ ＧＳＤ ３０１ Ｔ２質量分析計（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で分析した。このＭＳは、四重極質量分析計であり、０～２００ａｍｕの範囲内の質量が分析される。
溶融特性は、熱流束型ＤＳＣ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録したＤＳＣサーモグラムから得た。ＤＳＣ３＋は、インジウム（ｍ．ｐ．＝１５６．６℃；δＨｆ＝２８．４５Ｊ／ｇ）及び亜鉛（ｍ．ｐ．＝４１９．６℃；δＨｆ＝１０７．５Ｊ／ｇ）の小片を用いて、温度及びエンタルピーについて較正した。サンプル（およそ２ｍｇ）を、標準的な４０μＬのアルミニウムパンに密封し、ピンホールをあけ、特に断りのない限り、ＤＳＣ中、１０℃／分の昇温速度で２５℃から３００℃まで加熱した。測定中は、流量５０ｍＬ／分の乾燥Ｎ２ガスを用いてＤＳＣ装置をパージした。
ＤＭＳＯ－ｄ６中での１Ｈ－ＮＭＲ分光法を用いて、化合物の完全性の特性評価を行った。スペクトルは、標準的なパルスシーケンスを用いて、５００ＭＨｚ装置（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＧｍｂＨ）上、室温で記録した（３２スキャン）。データの処理は、ＡＣＤ ＬａｂｓのソフトウェアＳｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１６．２．２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ． Ｃａｎａｄａ）で行った。
固体物質の様々な形態の吸湿性（水分取り込み）の相違から、相対湿度増加時のそれらの相対的安定性の尺度が得られた。小サンプルの水分収着等温線が、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ （Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）からのＤＶＳ－１システムを用いて得られ、この装置は、数ミリグラムのサンプルで用いるのに適し、０．１μｇの精度を有する。相対湿度を、２５℃の一定温度の下、収着－脱着－収着の過程で変動させた（４０－９５－０－４０％のＲＨ）。ステップあたりの重量平衡は、最小で１時間又は最大で６時間での、ｄｍ／ｄｔ＜０．０００２に設定した。その後、サンプルをＨＴ－ＸＲＰＤによって測定した。
吸湿性は、欧州薬局方吸湿性分類に従って分類した。２５℃／ＲＨ８０％（２４時間）での水の取り込みパーセントが：質量変化＜０．２％の場合 － 非吸湿性；質量変化＞０．２％且つ＜２％の場合 － 僅かに吸湿性；質量変化＞２％且つ＜１５％の場合 －
中程度の吸湿性；質量変化＞１５％の場合 － 非常に吸湿性。
ＵＰＬＣ分析
Figure 2024038072000068
化合物の完全性は、クロマトグラムの「注入ピーク」以外の各ピーク面積と合計ピーク面積とから以下のようにして算出されるピーク面積パーセントとして表される。
Figure 2024038072000069
目的の化合物のピーク面積パーセントは、サンプル中の構成成分の純度の指標として用いられる。
ＵＰＬＣアッセイにおいて、ボルシクリブ遊離塩基（プロジェクトＳ１８１２８から）の溶液を、参照として測定し、そのピーク面積を、ＴＧＭＳによって特定された溶媒の量を考慮に入れた後に、１００％の回収率に帰属した。塩のサンプルを同じ方法で測定し、回収率％を、ここでも溶媒の量を考慮に入れることによって算出した。測定したすべての塩の場合において、＜１００％の回収率はＡＰＩに帰属することができ、残りの回収率％は、対イオンに帰属することができ、そこからＡＰＩ：対イオンの比を特定することがで
きた（表４８）。
Figure 2024038072000070
Ｐｈｏ１は、多形スクリーニングで広く得られた形態であった。エタノールを含む熱サイクル実験（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）から得た真空乾燥Ｐｈｏ１を、分析特性評価のために用いた。高真空（５ｍｂａｒ）又はＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）のいずれかへの曝露時、Ｐｈｏ１は、ＸＲＰＤパターン（図２０９）に示されるように、安定に維持された。
図２１０のＰｈｏ１のＴＧＭＳ分析は、４０～１２０℃でおよそ１．４％の水が放出されたことを示し、これは、ＡＰＩの１分子あたり０．４分子の水に相当する。約１９０℃の吸熱イベントは、おそらくＰｈｏ１の溶融に相当すると思われる。２００℃より上では、物質は、著しい質量減少によって示されるように、熱分解を受けた。
出発物質（Ｐｈｏ１）のＤＳＣ分析を、図２１１に示す。２５～８０℃のブロードな吸熱イベントは、水の放出に関連し得る。２００℃のシャープな吸熱イベントは、Ｐｈｏ１の溶融に関連し得るものであり、一方２１７～２６９℃のブロードな吸熱イベントは、熱分解を表す。
サイクルＤＳＣ（ｃＤＳＣ）を、Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）に対して行って、Ｐｈｏ１が水の除去後に安定に維持されるかどうかを特定した。Ｐｈｏ１のサンプルを１４０℃まで加熱し（図２１２Ａ）、ＨＴ－ＸＲＰＤによる分析のために冷却して室温に戻した。ＨＴ－ＸＲＰＤの結果（図２１３）によって示されるように、ｃＤＳＣ後にＰｈｏ１が回収され、このことは、Ｐｈｏ１中の水が、未結合の非化学量論水として存在し得る、又は固体粒子の表面上に吸着され得ることを示唆している。
Ｐｈｏ１の化学純度を、ＬＣＭＳ分析によって評価した（図２１４）。結果は、ＡＰＩの純度が９８．４％（面積％）であることを示した。陽イオンスペクトルは、正に荷電した種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当するｍ／ｚが４７０のイオンを示し、遊離塩基の分子質量と一致していた（すなわち、４６９．８ｇ／ｍｏｌ）。ＬＣＭＳアッセイ分析から、Ｐｈｏ１のＡＰＩ：ホスフェートの比は、１：１．４であると推計された。
図２１５は、Ｐｈｏ１の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、遊離塩基（出発物質、プロジェクトＳ１８１２８）と比較して示す。遊離塩基と比較して、Ｐｈｏ１のＮＭＲピークは低磁場にシフトしており、このことは、Ｐｈｏ１が塩として単離されたことを示した。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）測定を、Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）に対して行った。図２１６に示されるように、この物質は、相対湿度（ＲＨ）の上昇と共に、次第に水を取り込んだ。２５℃／ＲＨ８０％では、水の取り込みは、およそ５．０％であり、これによって、この物質は中程度の吸湿性とされる（欧州薬局方吸湿性分類。２５℃／ＲＨ８０％での水の取り込みパーセントが：質量変化＜０．２％の場合 － 非吸湿性；質量変化＜２％且つ＞０．２％の場合 － 僅かに吸湿性；質量変化＜１５％且つ２％の場合 － 中程度の吸湿性；質量変化＞１５％の場合 － 非常に吸湿性）。ＤＶＳ分析後、ＸＲＰＤによって示されるように、Ｐｈｏ１が回収された。
Ｐｈｏ１（実験ＩＤ：ＴＣＰ２３）の室温における水への溶解度を、定性的溶解度特定によって特定した。Ｐｈｏ１の水への溶解度は、およそ６～８ｍｇ／ｍｌであった。固体物質に水を添加すると、Ｐｈｏ１は、ゲル状の物質となった（図２１７）。
Ｐｈｏ２は、プロジェクトＳ１８１２８ではＴＨＦから結晶性の低い相として得られたが、本試験では得られなかった。Ｐｈｏ２のＸＲＰＤパターンを、図２１８に示す。
Ｐｈｏ３は、受け取った物質であったが、熱サイクル実験では得られなかった。エタノールからの純リン酸を用いたボルシクリブ遊離塩基の冷却結晶化実験では、周囲条件下で乾燥した後にＰｈｏ３が得られた（図２１９）。しかし、Ｐｈｏ３は、物質を高真空下（５ｍｂａｒ、１８時間）で乾燥した後、Ｐｈｏ１に変換された。
Ｐｈｏ４は、１，２－ジメトキシエタン及びＴＨＦ中での熱サイクル実験で得られ、１，４－ジオキサン、２－プロパノール、及びアセトン／水（９０／１０、体積／体積）中での熱サイクル実験では、Ｐｈｏ１との混合物として得られた。１，２－ジメトキシエタン中での熱サイクル実験（実験ＩＤ：ＴＣＰ１６）で得られた物質のＸＲＰＤパターンを、図２２０に示す。周囲条件で乾燥した物質は、Ｐｈｏ４として得られ、これは、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時に安定に維持された。Ｐｈｏ４を高真空下（５ｍｂａｒ、１８時間）で乾燥すると、物質はＰｈｏ１に変換された。
Ｐｈｏ５は、アセトン中での熱サイクル実験（実験ＩＤ：ＴＣＰ１９）から得られた、周囲条件で乾燥した固体物質であった。Ｐｈｏ５は、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）及び高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）への曝露時に、それぞれＰｈｏ８及びＰｈｏ１＋ピークに変換されたため、不安定であった（図２２１）。
Ｐｈｏ６は、溶媒のクロロホルム、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）からを含むいくつかの熱サイクル実験から、結晶性の低い固体物質として得られた。図２２２は、ＴＢＭＥ中での熱サイクル実験から得た物質（実験ＩＤ：ＴＣＰ２６）のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを重ねて示す。Ｐｈｏ６は、高真空（５ｍｂａｒ、１８時間）への曝露後は安定に維持されたが、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時にはアモルファスとなった。
図２２３のＰｈｏ６のＴＧＭＳ分析は、３０～１８０℃でおよそ２．２％の水及び１．５％のＴＢＭＥが放出されたことを示す。Ｐｈｏ６中のＴＢＭＥの量は、１Ｈ－ＮＭＲ分析によって確認した（図２２６）。１８０℃より上では、Ｐｈｏ６は、著しい質量減少によって示されるように、熱分解を受けた。
Ｐｈｏ６のＤＳＣ分析を、図２２４に示す。１４３℃の前に吸熱イベントが検出され、これらは、水及びＴＢＭＥの除去に関連していた。１４６℃での発熱イベントは、再結晶イベントを示し得るものであり、一方１７６℃での吸熱イベントは、塩の溶融に関連し得る。物質の熱分解は、２１１～２６７℃のブロードな吸熱イベントによって特徴付けられた。
Ｐｈｏ６の化学純度を、ＬＣＭＳ分析によって評価した。結果は、ＡＰＩの純度が９４．３％（面積％）であることを示した。陽イオンスペクトルは、正に荷電した種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当するｍ／ｚが４７０のイオンを示し、遊離塩基の分子質量と一致していた（すなわち、４６９．８ｇ／ｍｏｌ）。ＬＣＭＳアッセイ分析から、Ｐｈｏ６のＡＰＩ：ホスフェートの比は、１：１．６であると推計された。
図２３１は、Ｐｈｏ６の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、遊離塩基（出発物質、プロジェクトＳ１８１２８）と比較して示す。遊離塩基と比較して、Ｐｈｏ６のＮＭＲピークは低磁場にシフトしており、このことは、Ｐｈｏ６が塩として単離されたことを確認するものであった。１．１２ｐｐｍのＴＢＭＥのシグナルに基づいて、Ｐｈｏ６：ＴＢＭＥの比は、１：０．１と推計され、これは、ＴＧＭＳの結果（図２２３）によると、およそ１．４％に相当する。
Ｐｈｏ７は、２－プロパノール／水（９０／１０、体積／体積；実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）中でのアモルファスのボルシクリブリン酸塩の熱サイクルによって得られた塩形態であった。図２２７に示されるように、Ｐｈｏ７は、高真空下での乾燥時は物理的に安定に維持されたが、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露後は、物質に追加の回折ピークが見られた。真空乾燥したＰｈｏ７サンプル（実験ＩＤ：ＴＣＰ３０）を、この形態のさらなる分析特性評価のために用いた。
図２２８のＴＧＭＳ分析は、２５～１８０℃でおよそ４．０％の水及び２－プロパノールが放出されたことを示す。２００℃より上では、物質は、著しい質量減少によって示されるように、熱分解を受けた。
Ｐｈｏ７のＤＳＣ分析を、図２２９に示す。２００℃までにいくつかの吸熱及び発熱イベントが検出され、一方、著しい熱分解が、２１３～２６１℃のブロードな吸熱イベントによって特徴付けられた。
Ｐｈｏ７の化学純度を、ＬＣＭＳ分析によって評価した。結果は、ＡＰＩの純度が９８．４％（面積％）であることを示した。陽イオンスペクトルは、正に荷電した種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当するｍ／ｚが４７０のイオンを示し、遊離塩基の分子質量と一致していた（すなわち、４６９．８ｇ／ｍｏｌ）。ＬＣＭＳアッセイ分析から、Ｐｈｏ７のＡＰＩ：ホスフェートの比は、１：１．１であると推計された。
図２３１は、Ｐｈｏ７の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、遊離塩基（出発物質、プロジェクトＳ１８１２８）と比較して示す。遊離塩基と比較して、Ｐｈｏ７のＮＭＲピークは低磁場にシフトしており、このことは、Ｐｈｏ７が塩として単離されたことを確認するものであった。１．０６ｐｐｍの２－プロパノールのシグナルによると、Ｐｈｏ７：２－プロパノールの比は、１：０．１５であった。したがって、およそ１．７％の２－プロパノールが固相中に存在していた。
Ｐｈｏ８（図２３２）は、アセトン及びアセトニトリル中での熱サイクル実験から得られた、周囲条件で乾燥した物質をＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）へ曝露した後、結晶性の低い相として得られた。対応する真空乾燥した固体は、Ｐｈｏ１＋ピークとして
分類され、ＡＡＣ（４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露後、Ｐｈｏ８＋ピークに変換された。純物質の作製が困難であったことから、Ｐｈｏ８についてのさらなる分析データは得られなかった。
Ｐｈｏ９は、純リン酸と組み合わせたＴＨＦ中に溶解したボルシクリブ遊離塩基を用いた冷却結晶化によって、周囲条件で乾燥した物質として得られた（実験ＩＤ：ＳＳｍ１）。高真空下（５ｍｂａｒ、１８時間）での乾燥時に、Ｐｈｏ９は、Ｐｈｏ１＋Ｐｈｏ４の混合物に変換された（図２３３）。
例５：マロン酸ボルシクリブ
２４の溶媒を含む多形スクリーニングを設計した。選択されたマロン酸塩を、２０ｇのスケールで作製した。受け取った物質は、ボルシクリブ塩化物塩であり、これを用いて遊離塩基を作製した。マロン酸塩は、１等モル量のマロン酸を含有する遊離塩基溶液を凍結乾燥することによって調製した。多形スクリーニング実験を、偏りのない結晶化を促進するために、アモルファスのボルシクリブマロン酸塩で開始した。Ｍａｏ１は、最も豊富に見られた相であり、過去の塩スクリーニングにおいて識別された無水固体形態であった。Ｍａｏ１は、非吸湿性であり、およそ１３ｍｇ／ｍｌの水に対する溶解度を有していた。少量のアリコートの水を添加すると、Ｍａｏ１は懸濁液となり、ゲルの形成は見られなかった。大スケールでの冷却結晶化実験によって、高収率及び高純度でＭａｏ１を得ることに成功した。Ｍａｏ３、Ｍａｏ４、及びＭａｏ５と称する他の３つの相は、非常に少ない結晶化条件からの試験で識別された。これらの３つの新規な結晶相は、水和物であると思われた。これらの相はすべて、物理的に不安定であり、真空下での乾燥時又はストレス条件への曝露時にＭａｏ１に変換された。
略語：
ＡＡＣ 加速劣化条件（４０℃及びＲＨ７５％）
Ａｍ アモルファス
ＡＰＩ 活性医薬成分
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＧＥＮ 遊離塩基変換実験の実験ＩＤ
１Ｈ－ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＲ－ＸＲＰＤ 高解像度Ｘ線粉末回折
ＨＴ－ＸＲＰＤ 高スループットＸ線粉末回折
ＭＬ 母液（液相）
ＭＳ 質量分析
ＲＦ 応答因子
ＲＨ 相対湿度
ＲＴ 室温
ＳＭ 出発物質
ＴＣＰ 熱サイクル実験の実験ＩＤ
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＧＭＳ 熱重量質量分析
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィ
ＡｃＮ アセトニトリル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＣｌ 塩酸塩
ＩＰＡ ２－プロパノール
Ｍａｏ マロン酸塩
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
本試験では、マロン酸塩の多形挙動を、固体形態スクリーニングにおいて評価した。ボルシクリブマロン酸塩の新規な結晶相を識別するために、及びさらなる調査のために熱力学的に安定な形態を選択するために、２４の溶媒を組み合わせた熱サイクルスクリーニングをデザインした。この試験は、以下のプロジェクト工程から成っていた：ＭＥ－５２２塩酸塩からの遊離塩基への変換；マロン酸塩の調製；２４の溶媒中での熱力学的固体形態スクリーニング；選択されたボルシクリブマロン酸塩形態のスケールアップ及び特性評価；新規な固体形態の分析特性評価。
９５ｇのＭＥ－５２２ ＨＣｌ塩（バッチ１２０１）を提供した。ボルシクリブ遊離塩基を、ＭＥ－５２２塩酸塩から調製した。およそ３．４グラムのＭＥ－５２２（モノＨＣｌ塩）を、４００ｍｌの水に懸濁させた（ｐＨ約４．３）。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を添加して、ｐＨをｐＨ＝１１に調節した。３０分後、溶液の色は黄色になり、析出が発生した。析出した固体をろ過し、ろ液のｐＨが８．５となるまで水で洗浄した。物質を、５０℃及び５ｍｂａｒで一晩乾燥した。得られた固体を、高スループットＸＲＰＤ（ＨＴ－ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＵＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲで分析した。
得られた遊離塩基のＨＴ－ＸＲＰＤ分析は、過去の試験（Ｓ１８１２８）のために受け取った遊離塩基とは異なる粉末パターンを示した。この粉末パターンを図２３５に提示する。
回収された遊離塩基のＴＧＡ／ＴＧＭＳ分析（図２３６）は、ＭＳシグナルに基づいて、水に帰属される３０～１００℃での３．３％の質量減少を示した（３．３％の水は、ＡＰＩ１分子あたり０．９分子の水に相当する）。熱流シグナルは、水の喪失に帰属されるブロードな吸熱を示し、続いて１６０～１８０℃に溶融／再結晶イベント、及び２２０℃に最終溶融を示した。熱分解は、２４０℃よりも高い温度で見られた。
ＤＳＣ曲線（図２３７）において、３０～７０℃にブロードな吸熱イベントが見られ、これは、水の喪失に帰属することができた。続いて、シャープな溶融イベントが１６４．７℃に、続いて発熱イベントが検出された。これらのイベントは、再結晶イベントに相当し得る。次に、２１７℃に小さい吸熱イベントが見られ、続いてシャープな吸熱イベントが２２６℃に見られた。
ボルシクリブ遊離塩基のＵＰＬＣクロマトグラム（図２３８）は、１．２分に化学純度１００％（面積％）のＡＰＩピークを示した。ＭＳスペクトルでは、４７０ｍ／ｚの断片が検出され、これは、種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当し得る（遊離塩基のＭＷ：４６９ｇ／ｍｏｌ）。
化合物溶液のアッセイは、参照溶液と同等の応答因子（ＲＦ）を示し、回収率はおよそ１００％であった。この結果は遊離塩基への変換が完了したことを示唆している。アッセイの結果を表５５に提示する。
作製した遊離塩基（実験ＩＤ ＧＥＮ４）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（図２３９）は、ＡＰＩのケミカルシフトが参照無水遊離塩基（過去のプロジェクトＳ１８１２８用に受け取ったもの）のシフトと重なっていることを示し、このことによって、遊離塩基への変換が成功であったことが確認された。
マロン酸塩を、ＴＨＦ／水／アセトン（３２．５／３２．５／３５、体積／体積／体積）で調製した、１モル当量のマロン酸を含有するボルシクリブ遊離塩基の溶液を凍結乾燥
することによって調製した。得られた固体をＨＴ－ＸＲＰＤで分析し、そのアモルファス性を確認した（図２４０）。このアモルファス物質を、ＴＧＭＳ、ＵＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲでさらに分析して、得られたマロン酸塩の性質を確認した。
アモルファスのマロン酸塩のＴＧＡ／ＴＧＭＳ分析は（図２４１）、３０～１００℃で３．６％の質量減少を示し、これは、ＭＳシグナルに基づいて、主として水及びＴＨＦに帰属され得る。熱流シグナルは、水の喪失に帰属されるブロードな吸熱、続いて塩の熱分解に帰属され得る第二のブロードな吸熱を示した。
凍結乾燥で得たボルシクリブマロン酸塩のＵＰＬＣクロマトグラム（図２４２）は、１．２分に化学純度９９．８％（面積％）のＡＰＩピークを示した。ＭＳスペクトルでは、４７０ｍ／ｚの断片が検出され、これは、種［Ｍ＋Ｈ］＋に相当し得る（遊離塩基のＭＷ：４６９ｇ／ｍｏｌ）。
化合物溶液のアッセイは、参照溶液と同等の応答因子（ＲＦ）を示し、回収率はおよそ７７％であった。この結果は、ＡＰＩ：マロン酸比が１：１であることを示唆している。アッセイの結果を表５６に提示する。
アモルファスのマロン酸塩に対して得られた１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（図２４３）により、塩のプロトン共鳴が遊離塩基と比較してシフトしていたことから、塩の形成が確認された。ＡＰＩ：マロン酸の特定された化学量論比は、１：１であった。ＧＥＮ８のＮＭＲスペクトルにおいて、さらなる共鳴シフトが見られ、これは、残留ＴＨＦに帰属され得る（３．６０及び１．７６ｐｐｍ）。ＡＰＩ：ＴＨＦ比は、１：０．４であった。
凍結乾燥によって作製したアモルファスのボルシクリブマロン酸塩を用いて、熱サイクル実験を開始した。選択された溶媒系において、懸濁液をＲＴで調製し、５０～５℃の３回の熱サイクルに掛け、続いて２５℃で３日間エージングした。エージング時間の終了後、遠心分離によって固体を液体から分離し、周囲条件及び高真空下（５ｍｂａｒ）で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。
さらに、熱サイクル実験後、母液のアリコートを取り、ＵＰＬＣで分析してＡＰＩの溶解度を特定した。その後、溶液を真空下（５ｍｂａｒ）で蒸発させ、乾燥固体をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。次に、固体を加速劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％で２日間）に曝露し、続いてＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。アモルファスのボルシクリブマロン酸塩の懸濁液を、２４の溶媒で調製した。温度プロファイルの後、母液のアリコートを取り、ろ過し、ＵＰＬＣで分析してＡＰＩの溶解度を特定した。定量的特定の結果を、表４９に報告する。
ボルシクリブマロン酸塩は：アセトン／水（９０／１０、体積／体積）及びＩＰＡ／水（９０／１０、体積／体積）に非常に可溶性（溶解度 １００～１０００ｍｇ／ｍＬ）；メタノールに可溶性（溶解度 ３３～１００ｍｇ／ｍＬ）；ＴＨＦ、水、及びＥｔＯＨに少し可溶性（溶解度 １０～３３ｍｇ／ｍＬ）；ＩＰＡ、アセトン、ＡｃＮ、ＭＥＫ、及び１，２－ジメトキシエタンに僅かに可溶性（溶解度 １～１０ｍｇ／ｍＬ）；１，４－ジオキサン、クロロホルム、ギ酸エチル、ＤＣＭ、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルに非常に僅かに可溶性（溶解度 ０．１～１ｍｇ／ｍＬ）、並びにトルエン、アニソール、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ペンタン、シクロヘキサン、及びｎ－ヘプタンに実質的に不溶性（溶解度 ＜０．１ｍｇ／ｍＬ）であった。マロン酸ボルシクリブは、極性のプロトン性溶媒中ではより可溶性であったが、低極性及び無極性溶媒中では溶解度は低下した。
Figure 2024038072000071
マロン酸塩に対して行った多形スクリーニングで、４つの結晶形態が識別され、Ｍａｏ１、Ｍａｏ３、Ｍａｏ４、及びＭａｏ５と称した。Ｍａｏ１は、過去の塩スクリーニング（Ｓ１８１２８）で識別された塩形態であり、一方Ｍａｏ３、Ｍａｏ４、及びＭａｏ５は、本試験で見出された新規な結晶相であった。Ｍａｏ１は、ストレス条件（ＡＡＣ、４０℃／ＲＨ７５％、２日間）への曝露時に物理的に安定であった独特の結晶塩形態であった。結果を表５０にまとめて示す。
Ｍａｏ１は、本試験で試験した溶媒系のほとんどから結晶化された固体形態であったが、シクロヘキサン、ペンタン、及びｎ－ヘプタンは例外であり、これらからはアモルファス固体が回収された。おそらくこれらの無極性溶媒中では、アモルファス出発物質は、そのような無極性溶媒中でのその低い溶解度のために結晶化しなかったものと思われる。
Ｍａｏ３は、水中、又は有機溶媒／水混合物中で行った結晶化実験から回収し、周囲条件で乾燥した固体で見出された。真空下での乾燥時及びＡＡＣへの曝露時に、Ｍａｏ３はＭａｏ１に変換された。
Ｍａｏ４の粉末パターンを、シクロヘキサン、ペンタン、及びｎ－ヘプタンから得たアモルファス固体のＡＡＣへの曝露後に検出した。Ｍａｏ４は、ＡＡＣへの２日間の曝露後に得られたことから、長期的なストレス条件時のこの形態の物理的安定性は未知である。他方、Ｍａｏ５は、メタノール母液の蒸発からのみ得られた。Ｍａｏ５は、ＡＡＣへの曝
露時に物理的に不安定であり、Ｍａｏ４に変換された。
Figure 2024038072000072
Figure 2024038072000073
マロン酸塩の析出の試みとして、さらなる冷却結晶化実験を行った。これらの実験は、３つの異なる結晶化溶媒で調製したボルシクリブ遊離塩基溶液（バッチ１６９４ＥＲ１２０１から）及び等モル量のマロン酸を、５０℃で混合することによって開始した。さらなる冷却結晶化は、プロジェクトＳ１８１２８Ｂからのボルシクリブリン酸塩（バッチＩＤ：１９－０９３３４－０１）から変換して得られたボルシクリブ遊離塩基で開始した。遊離塩基を対イオンと混合した後、５℃に到達するまで冷却プロファイルを適用した。これらの実験のすべてから、冷却時にマロン酸塩Ｍａｏ１が析出し、すべての場合で収率は＞７０％であった。最高収率は、バッチ１６９４ＥＲ１２０１でＴＨＦ中で行った実験から得た（約９５％）。
Ｍａｏ１を大スケールで得るために、スケールアップした冷却結晶化実験を行った。このために、２５グラムのＭｅ－５２２ ＨＣｌをボルシクリブ遊離塩基に変換した。続いて、２０グラムのボルシクリブ遊離塩基を、ＴＨＦからのシード結晶なしの冷却結晶化によってＭａｏ１に変換した。この方法により、Ｍａｏ１は、高収率（９５％）及び高純度（１００％、ＬＣＭＳによる面積％）で回収された。
本試験で識別された固体形態の粉末回折パターンを、重ねて図２４４に提示する。３つの固体形態Ｍａｏ１、Ｍａｏ４、及びＭａｏ５は、ＤＳＣ、ＴＧＭＳ、ＵＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲでさらに分析した。分析データは、本明細書で提示されるが、結果の概要を、以下及び表５１に提示する。
マロン酸塩形態に対して行った熱分析は、Ｍａｏ１が唯一の無水非溶媒和マロン酸塩形態であることを示した。Ｍａｏ４は、塩の熱分解の前に水が少しずつ失われる一水和物であると思われた。一方、Ｍａｏ５は、２５～１００℃で次第に放出されたと思われる１．５％の水含有量を示した（ある程度の残留水に相当）。さらに、著しい質量減少が１００～１８０℃で発生しており、これは、質量シグナルによると、おそらく熱分解に起因すると思われる。
ＵＰＬＣ分析から、すべてのマロン酸塩形態が良好な化学純度（＞９９．２％、面積％）で得られたことが確認された。すべてのＵＰＬＣクロマトグラムにおいて、少量の不純物が１．４分に見られた（陽イオンモードの質量スペクトルには記録されなかった）。最も低い化学純度は、Ｍａｏ４で特定された（９８．５％）。
異なるマロン酸塩形態に対する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、著しい共鳴シフトを示し、このことから、プロトン移動による塩形成の結果としての構造の転位が確認された。すべてのスペクトルを、初期アモルファスマロン酸塩及び過去のプロジェクトで得られたＭａｏ１と比較した。３つすべての相において、推計された化学量論比ＡＰＩ：ＣＩは、１：
１であった。
Ｍａｏ１及びＭａｏ４の吸湿性を、ＤＶＳ測定によって評価した。Ｍａｏ１は、非吸湿性で、ＲＨ８０％での水の取り込みは０．１５％である。さらに、Ｍａｏ４は、僅かに吸湿性と思われ、ＲＨ８０％での水の取り込みは０．９％であった。この塩における水の取り込みは、不可逆的であり、ＤＶＳ分析時にＭａｏ１への変換が起こった。
Figure 2024038072000074
ボルシクリブマロン酸塩に対する多形スクリーニングは、新規な形態の偏りのない結晶化を促進するために、アモルファス相で開始した。Ｍａｏ１は、スクリーニングにおいて最も豊富に見られた結晶相であり、これは、過去の塩スクリーニングにおいて見られた無水結晶相である。Ｍａｏ３、Ｍａｏ４、及びＭａｏ５と称する他の３つの相は、非常に少ない結晶化条件からの試験で識別された。
Ｍａｏ４及びＭａｏ５の特性評価から、そのような相が、アモルファスマロン酸塩を短期間のストレス条件（ＡＡＣ）に曝露した場合、又は蒸発結晶化の後に結晶化される水和物であり得ることが示唆された。Ｍａｏ３も、水から、並びにＩＰＡ／水及びアセトン／水の混合物から回収された周囲条件で乾燥した固体で識別されたことから、水和物であり得る。新規に識別された相はすべて、真空下での乾燥時又はストレス条件への曝露時にＭａｏ１への変換が発生したことから、物理的に不安定であった。したがって、そのような形態は、Ｍａｏ１の開発においていかなるリスクも引き起こさない。Ｍａｏ１の結晶化を、１モル当量のマロン酸を含有するボルシクリブ遊離塩基の溶液を冷却することによっても調べた。これらの実験の結果から、Ｍａｏ１を冷却結晶化によって容易に作製可能であることが示唆される。スケールを上げた２０ｇでのＭａｏ１のスケールアップ冷却結晶化実験の成功から、このプロセスをより大きいスケールで実施可能であることが確認された。結晶化条件を微細に調整して、良好な収率及び化学純度でＭａｏ１が得られる強固な結晶化プロセスをデザインすることができる。
化学物質はすべてＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ又はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。用いた化学物質は、研究グレードであり、少なくとも９９％の純度である。本試験で用いた出発物質ＭＥ－５２２、ボルシクリブＨＣｌ塩（バッチ１２０１の９５グラム）を提供した。
多形スクリーニングのために、ＭＥ－５２２ＨＣｌ塩の遊離塩基への変換を以下のようにして行った：３．４グラムのＭＥ－５２２ＨＣｌ塩を、４００ｍＬの水に溶解した（その結果ｐＨ４．３となった）；水溶液のｐＨを１１に調節した（２Ｍ ＮａＯＨを用いた
）；３０分後、溶液の色は黄色になり、析出が発生した。固体をろ過し、ろ液のｐＨが８．５となるまで水で洗浄した。物質を、５０℃及び５ｍｂａｒで一晩乾燥した。理論収率は９２％であった。同じ手順を用いて、ボルシクリブリン酸塩（プロジェクトＳ１８１２８Ｂ、バッチＩＤ：１９－０９３３４－０１）から遊離塩基を調製したが、但し３０４．９ｍｇで開始した。
多形スクリーニングは、偏りのない結晶化を促進するために、アモルファス相で開始することが好ましい。したがって、アモルファス物質を作製するために、遊離塩基の溶液を、ＴＨＦ／水／アセトン（３２．５／３２．５／３５、体積／体積／体積）で調製した。このＡＰＩ溶液に、１モル当量のマロン酸を添加した。得られた塩溶液を、各バイアルに約９０ｍｇのＡＰＩ存在するように、ＵＰＬＣバイアルに液体として分けた。この溶液を液体窒素中で凍結し、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ，Ｃｈｒｉｓｔ）を用いて高真空下に置いた。得られた固体を、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。このアモルファス物質を、ＴＧＭＳ、ＵＰＬＣ、及び１Ｈ－ＮＭＲでさらに分析して、得られたマロン酸塩の性質を確認した。
アモルファス物質を、凍結乾燥後に回収した。アモルファス物質は、水による３．２％の質量減少を示した。化学純度は、初期物質と同等であり、１Ｈ－ＮＭＲから、ＡＰＩ：マロン酸の化学量論比１：１が確認された。
アモルファスのボルシクリブマロン酸塩の懸濁液を、選択された溶媒系で調製した。約９０ｍｇのＡＰＩを、室温で２４の溶媒系と混合した（詳細は表５２を参照）。続いて、混合物を、Ｃｒｙｓｔａｌ１６（商標）装置に入れ、図２４５に示す温度プロファイルに掛けた。
温度プロファイルの後、遠心分離によって固体を溶液から分離し、周囲条件及び高真空下で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。
母液の少量のアリコートを取り、０．２μＭのＰＴＦＥシリンジフィルターでろ過した。溶質の濃度をＵＰＬＣ分析で特定した。その後、溶液を真空下（５ｍｂａｒ）で蒸発させ、乾燥固体をＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。次に、固体を加速劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％で２日間）に曝露し、続いてＨＴ－ＸＲＰＤで再度分析した。
Figure 2024038072000075
冷却結晶化によって、選択されたシュウ酸塩形態Ｍａｏ１を調製し、そのような実験の収率を評価するために、さらなる結晶化の試みを行った。３つの実験（実験ＩＤ：ＳＳｍ１～３）を、プロジェクトＳ１８１２８用に受け取ったバッチ１６９４ＥＲ１２０１の遊離塩基で開始した。４つめの実験（実験ＩＤ：ＳＳｍ５）は、Ｓ１８１２８Ｂのリン酸塩からの変換によって得た遊離塩基で開始した。
飽和遊離塩基溶液を、エタノール、ＴＨＦ、及びアセトン中、５０℃で調製した。このために、ボルシクリブ遊離塩基の非常に薄い懸濁液を、５０℃で３時間インキュベートし、その後ろ過した。この飽和溶液に、化学量論量のマロン酸を、エタノール、ＴＨＦ、及びアセトン中で調製したマロン酸の１Ｍストック溶液から添加した。実験条件を表５３に記載する。
酸の添加後、溶液を、Ｃｒｙｓｔａｌ１６中、サンプルを５０℃で３０分間保持することから成る温度プロファイルに掛けた。ＴＨＦ及びアセトン中で行った実験では、析出が高温で見られたが、エタノール中では析出が見られなかったことから、Ｍａｏ１のシードを添加すると、結晶化が直ちに発生した。続いて、１０℃／時の冷却速度での５℃への冷
却プロファイルを適用した。最終温度（５℃）で１８時間のエージングを適用した。温度プロファイルの後、遠心分離によって固体を溶液から分離し、周囲条件及び高真空下で乾燥し、その後回収して、ＨＴ－ＸＲＰＤで分析した。母液を蒸発させて、母液中の固体の量を特定し、それを用いて結晶化実験の収率を特定した。
Figure 2024038072000076
Ｍａｏ１のスケールアップのために、２５グラムのＭＥ－５２２ＨＣｌ塩を、この物質を１７０ｍＬの水に懸濁させることによってまず遊離塩基に変換した（実験ＩＤ：ＧＥＮ１０）。２ＭのＮａＯＨを用いて溶液のｐＨを１１に調節した結果、色が黄色に変化した。ｐＨは、安定するまで定期的に測定した。この懸濁液をブフナー漏斗でろ過し、固体を、ろ液のｐＨが８．５になるまでフィルター上で水で洗浄した。固体を、高真空下（５ｍｂａｒ）、５０℃で１５時間乾燥し、遊離塩基への変換を、ＨＴ－ＸＲＰＤ及び１Ｈ－ＮＭＲで確認した。
遊離塩基をＭａｏ１へ変換するために、２０．２グラムのボルシクリブ遊離塩基（実験ＩＤ：ＧＥＮ１０から得た）を１３０ｍＬのＴＨＦに溶解した（実験ＩＤ：ＳＳｍ４）。この溶液を５０℃に加熱し、マロン酸を１：１．１のＡＰＩ：ＣＩ比で添加した。マロン酸は、ＴＨＦ溶液として添加した（１０ｍＬのＴＨＦに４．１９グラムのマロン酸）。
およそ１０分間５０℃で撹拌した後、析出が発生した。５０℃でさらに２０分間撹拌した後、懸濁液を室温まで冷却し、ろ過によって固体を液相から単離した。続いて固体を、減圧下（２００ｍｂａｒ）、５０℃で１７時間乾燥した。スケールアップ実験から、２３．５グラムのＭａｏ１が得られた（収率９５ｍｏｌ％）。分析データから、Ｍａｏ１が得られたことが確認される。
ＸＲＰＤパターンは、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｃｓ Ｔ２高スループットＸＲＰＤ装置を用いて得た。強度及び形状の変動に対して補正したＶÅＮＴＥＣ－５００ガス面積検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ）にプレートを載せた（製品シート ＸＲＤ ３７、ＤＯＣ－Ｓ８８－ＥＸＳ０３７Ｖ３、図２９７）。測定精度（
ピーク位置）の較正は、ＮＩＳＴ ＳＲＭ１９７６標準（コランダム）を用いて行った。
データ収集は、ＸＲＰＤパターンの最も特徴的な部分である１．５°～４１．５°の２θ領域で単色ＣｕＫα線を用いて室温で行った。各ウェルの回折パターンを２つの２θ範囲（第一フレームでは１．５°≦２θ≦２１．５°、第二フレームでは１９．５°≦２θ≦４１．５°）で、各フレームの露光時間を９０秒として収集した。バックグラウンドの除去又は曲線の平滑化は、ＸＲＰＤパターンに適用しなかった。ＸＲＰＤ分析時に用いたキャリア物質は、Ｘ線に対して透過性であり、バックグラウンドに対する寄与はごく僅かであった。
ＨＲ－ＸＲＰＤデータは、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計上、ＣｕＫα１線（１．５４０５６Å）を用い、ゲルマニウムモノクロメーターでＲＴで収集した。回折データは、３～４１．５°２θの２θ範囲で収集した。半導体ＬｙｎｘＥｙｅ検出器での検出器スキャンは、ステップあたり０．０１６°を用い、２秒／ステップのスキャン速度で行った（ＤＯＣ－Ｍ８８－ＥＸＸ９５ Ｖ２－１１．２００７、図２９８）。サンプルを、長さ８ｍｍ、外径０．３ｍｍのガラスキャピラリーで測定した。
リートベルト計算では、格子パラメータ、結晶系、さらには原子位置を、単結晶ファイル（ｃｉｆ）から得た。精密化の過程で、以下のパラメータを精密化した。
－ 格子定数；
－ バックグラウンド；
－ 機器の形状；
－ ゼロシフト；
－ 吸収
原子位置も熱運動パラメータも全体プロセスの過程で精密化しなかった。以下のフィッティング基準を用いた：
・Ｙｏ，ｍ及びＹｃ，ｍは、それぞれ、データ点ｍでの実測データ及び計算データである。
・Ｍは、データ点の数である。
・Ｐは、パラメータの数である。
・ｗｍは、データ点ｍに対して与えられた重み付けであり、それは、計数統計においてｗｍ＝１／σ（Ｙｏ，ｍ）２で与えられ、σ（Ｙｏ，ｍ）は、Ｙｏ，ｍの誤差である。
Figure 2024038072000077
Figure 2024038072000078
結晶からの溶媒又は水の喪失に起因する質量減少を、ＴＧＡ／熱流で特定した。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での昇温時にサンプル重量をモニタリングすることで、重量対温度曲線を得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋の温度較正は、インジウム及びアルミニウムのサンプルを用いて行った。サンプル（およそ２ｍｇ）を１００μＬのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールにピンホールをあけ、ＴＧＡ中、１０℃分－１の昇温速度で２５から３００℃までるつぼを加熱した。パージには、乾燥Ｎ２ガスを用いた。
ＴＧＡサンプルからのガスを、質量分析計Ｏｍｎｉｓｔａｒ ＧＳＤ ３０１ Ｔ２（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で分析した。これは、四重極質量分析計であり、０～２００ａｍｕの温度範囲内の質量が分析される。
溶融特性は、熱流束型ＤＳＣ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録したＤＳＣサーモグラムから得た。ＤＳＣ３＋は、インジウム（ｍ．ｐ．＝１５６．６℃；δＨｆ＝２８．４５Ｊ／ｇ）及び亜鉛（ｍ．ｐ．＝４１９．６℃；δＨｆ＝１０７．５Ｊ／ｇ）の小片を用いて、温度及びエンタルピーについて較正した。サンプル（およそ２ｍｇ）を、標準的な４０μＬのアルミニウムパンに密封し、ピンホールをあけ、ＤＳＣ中、１０℃／分の昇温速度で２５℃から３００℃まで加熱した。測定中は、流量５０ｍＬ／分の乾燥Ｎ２ガスを用いてＤＳＣ装置をパージした。
ＤＭＳＯ－ｄ６中での１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を、化合物完全性の特性評価のために、及び塩の化学量論比を特定するために用いた。スペクトルは、標準的なパルスシーケンスを用いて、５００ＭＨｚ装置（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＧｍｂＨ）上、室温で記録した（３２スキャン）。データの処理は、ＡＣＤ ＬａｂｓのソフトウェアＳｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１６．２．２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ． Ｃａｎａｄａ）で行った。
固体物質の様々な形態の吸湿性（水分取り込み）の相違から、相対湿度増加時のそれらの相対的安定性の尺度が得られた。小サンプルの水分収着等温線が、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ （Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）からのＤＶＳ－１システムを用いて得られ、この装置は、数ミリグラムという少ないサンプルで用いるのに適し、０．１μｇの精度を有する。相対湿度を、２５℃の一定温度の下、収着－脱着－収着の
過程で変動させた（４５－９５－０－４５％のＲＨ）。ステップあたりの重量平衡は、最小で１時間又は最大で６時間での、ｄｍ／ｄｔ＜０．０００２に設定した。その後、サンプルをＨＴ－ＸＲＰＤによって測定した。
吸湿性は、欧州薬局方吸湿性分類に従って分類した。２５℃／ＲＨ８０％（２４時間）での水の取り込みパーセントが：質量変化＜０．２％の場合 － 非吸湿性；質量変化＞０．２％且つ＜２％の場合 － 僅かに吸湿性；質量変化＞２％且つ＜１５％の場合 －
中程度の吸湿性；質量変化＞１５％の場合 － 非常に吸湿性。
ＵＰＬＣ分析法
Figure 2024038072000079
化合物の完全性は、クロマトグラムの「注入ピーク」以外の各ピーク面積と合計ピーク面積とから以下のようにして算出されるピーク面積パーセントとして表される。
Figure 2024038072000080
目的の化合物のピーク面積パーセントは、サンプル中の構成成分の純度の指標として用いられる。
Figure 2024038072000081
Figure 2024038072000082
Ｍａｏ１を、本発明の塩スクリーニング、並びにシュウ酸イオン及びリン酸イオンの対イオンを含む塩スクリーニング（プロジェクトＳ１８１２８Ａ及びＳ１８１２８Ｂ）に基づいて、最良のボルシクリブの塩形態として選択した。多形スクリーニングから得たＭａｏ１のサンプル（実験ＩＤ：ＴＣＰ７）を用いて、この形態の完全な特性評価を行った。加えて、スケールアップ実験から得たＭａｏ１のバッチ（実験ＩＤ：ＳＳｍ４）についての分析データを得た。
Ｍａｏ１は、本試験で識別された最も多く発生した固体形態であった。すべての場合において、良好な結晶性の固体が回収された。Ｍａｏ１は、周囲条件で乾燥した固体で得られ、真空下での乾燥時及びＡＡＣへの曝露時に物理的に安定であった。分析特性評価のために選択した実験は、ＴＨＦ中で行った熱サイクル実験から回収された固体であった（実験ＩＤ ＴＣＰ７）。ＡＡＣの前後のＭａｏ１のＸＲＰＤパターンを、図２４６に示す。
高解像度ＸＲＰＤも、Ｍａｏ１（実験ＩＤ ＴＣＰ７）について記録した。図２４７には、リートベルト解析のグラフによる図を提示し、一方表５４には、最終パラメータを提示する。格子パラメータは、試験Ｓ１８１２８で得たボルシクリブマロン酸塩の単結晶データから得た。得られたＭａｏ１の固体（実験ＩＤ ＴＣＰ７）は、１つの相しか含んでおらず、結晶不純物は検出されなかった。
Ｍａｏ１のＴＧＭＳ分析（図２４８）は、分解開始前の質量減少が僅かに０．７％であったことから、この形態が非溶媒和無水形態であることを示した。
分解は1４０℃付近で開始した。
Ｍａｏ１のＤＳＣ曲線（図２４９）は、溶融／分解に起因するピーク温度１８１．１℃の吸熱イベントを示した。
Ｍａｏ１に対して得られたプロトンＮＭＲスペクトル（図２５０）は、アモルファスのマロン酸塩のスペクトルと重なっていた。ＡＰＩ：マロン酸の特定された化学量論比は、１：１であった。
Ｍａｏ１に対して得られたＵＰＬＣクロマトグラム（図２５１）により、９９．４％の化学純度（面積％）の化合物の完全性が確認された。
Ｍａｏ１の吸湿性を、ＤＶＳによって特定した。粉末を、収着／脱着／収着サイクル（４０－９５－０－４０％のＲＨ）から成る２５℃で実施したＲＨプロファイルに曝露した。質量の変化及び等温線プロットを、図２５２Ａ及び図２５２Ｂに示す。収着半サイクルの過程で得られた水蒸気取り込みは、０．７５％であった。ＤＶＳ分析は、ＲＨ８０％での水の取り込みが０．１５％であることを示し、このことは、この物質が非吸湿性であることを示唆している（欧州薬局方吸湿性分類に基づく）。ＤＶＳ分析後は、回収された固体中にＭａｏ１が依然としてＨＴ－ＸＲＰＤで識別されたことから、固体形態の変換は見られなかった。
Ｍａｏ１の水への溶解度を、水の少量のアリコートを溶解するまでこの物質に添加することによって特定した。この方法によって、Ｍａｏ１の水への溶解度は、およそ１３ｍｇ／ｍｌと推計された。少量の水をＭａｏ１に添加した後、懸濁液が得られ、ゲル形成は見られなかった（図２５３）。
スケールアップ実験から得られたＭａｏ１のＨＴ－ＸＲＰＤパターンを、図２５４に示す。
高解像度ＸＲＰＤを、Ｍａｏ１（実験ＩＤ Ｓｓｍ４）について記録した。図２５５には、リートベルト解析のグラフによる図を提示し、一方表５４には、最終パラメータを提示する。格子パラメータは、試験Ｓ１８１２８で得たボルシクリブマロン酸塩の単結晶データから得た。得られたＭａｏ１の固体（実験ＩＤ ＴＣＰ７）は、１つの相しか含んでおらず、結晶不純物は検出されなかった。
Ｍａｏ１のＴＧＭＳ分析（図２５６）は、分解開始前の質量減少が僅かに０．０８％であったことから、この形態が非溶媒和無水形態であることを示した。
分解は１６０℃付近で開始した。
Ｍａｏ１のＤＳＣ曲線（図２５７）は、溶融／分解に起因するピーク温度１８２．４℃の吸熱イベントを示した。
スケールアップ実験から得られたＭａｏ１（実験ＩＤ Ｓｓｍ４）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、出発物質の遊離塩基（実験ＩＤ ＧＥＮ１０）と比較して図２５８に示す。遊離塩基と比較して低磁場シフトしたＭａｏ１塩のシグナルから、得られた物質が塩であることが確認された。ＮＭＲシグナルに基づいて、微量のＴＨＦ（１重量％）が存在していると推定された。ＡＰＩ：マロン酸の特定された化学量論比は、１：１であった。
Ｍａｏ１に対して得られたＵＰＬＣクロマトグラム（図２５９）により、１００％の化学純度（面積％）の化合物の完全性が確認された。主ピークに関連する質量は、４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋であり、遊離塩基の分子量（すなわち、４６９．８ｇ／ｍｏｌ）と一致していた。
マロン酸塩が実質的に不溶性であったいくつかの溶媒では（シクロヘキサン、ペンタン、及びヘプタンなど）、熱サイクル実験後にアモルファス固体が回収された。短期間のストレス条件（ＡＡＣ、４０℃／ＲＨ７５％、２日間）に曝露すると、アモルファス固体は、結晶化してＭａｏ４となった。分析特性評価のために選択した実験は、４０℃／ＲＨ７５％に２日間曝露した後のシクロヘキサンから回収された固体であった（実験ＩＤ ＴＣＰ３）。Ｍａｏ４のＨＴ－ＸＲＰＤディフラクトグラムを、図２６０に示す。
Ｍａｏ４のＴＧＭＳ分析は（図２６１）、水に起因する４０～１５０℃の範囲内での３．５％の質量減少を示した（塩１分子あたり水１．１分子）。熱分解は１６０℃より高い温度で開始した。
Ｍａｏ４のＤＳＣ曲線（図２６２）は、水の喪失に帰属される２５～１００℃のブロードな吸熱イベント、及びこれに続く塩の溶融／熱分解に相当する１７７．１℃のシャープな吸熱イベントを示した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ分析（図２６３）は、ＡＰＩが９８．５％（面積％）の化学純度を有することを示した。
Ｍａｏ４に対して得られたプロトンＮＭＲスペクトル（図２６４）から、Ｍａｏ４のスペクトルがＭａｏ１のスペクトルと重なっていることから、この形態がマロン酸塩であることが確認された。ＡＰＩ：マロン酸の化学量論比は、１：１であった。
Ｍａｏ４の吸湿性を、ＤＶＳによって特定した。粉末を、収着／脱着／収着サイクル（４０－９５－０－４０％のＲＨ）から成る２５℃で実施したＲＨプロファイルに曝露した。質量変化及び等温線プロットを、図２６５に示す。第一の収着半サイクルにおいて、得られた水の取り込みは、ＲＨ９５％で２．８％であった。質量変化のプロット（図２６５Ａ）は、ＲＨ９０から９５％までの収着時には、水の収着は平衡に到達しなかったことを示した。ＲＨ９５％から０％の脱着サイクル時には、水が放出された。最後の収着半サイクルでは、質量変化は０．３７％であった（ＲＨ０％から４０％までの範囲）。
水の取り込みは不可逆的であり、このことは、形態の変化が起こったことを示唆している。回収された固体から、ＨＴ－ＸＲＰＤによってＭａｏ１が識別された（図２６６）。
ＤＶＳ分析は、ＲＨ８０％で０．９％の質量変化を示し、このことは、Ｍａｏ４が僅かに吸湿性であったことを示唆している（欧州薬局方吸湿性分類に基づく）。
メタノールからの単一の蒸発結晶化実験では、Ｍａｏ５と称する新規な粉末パターンが識別された（実験ＩＤ ＴＣＰ６＿ＭＬ）。短期間のストレス条件（ＡＡＣ、４０℃／ＲＨ７５％、２日間）に曝露すると、Ｍａｏ５はＭａｏ４に変換された。Ｍａｏ５のＨＴ－
ＸＲＰＤディフラクトグラムを、図２６７に示す。
Ｍａｏ５のＴＧＭＳ分析は（図２６８）、水に起因する４０～１００℃の範囲内での１．５％の質量減少を示した（塩１分子あたり水０．５分子）。ＭＳシグナルに基づいて、２５～１００℃の少しずつの質量減少は、おそらく残留水に相当するものと思われ、一方１００～１８０℃の第二の重量減少ステップは、おそらく熱分解に帰属され得るものと思われる。
Ｍａｏ５のＤＳＣ曲線（図２６９）は、水の喪失に帰属される９０～１３０℃のブロードな吸熱イベント、及びこれに続く無水Ｍａｏ１への再結晶化イベントに相当し得る発熱イベントを示した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ分析（図２７０）は、ＡＰＩが９９．２％（面積％）の化学純度を有することを示した。
例６：シュウ酸ボルシクリブの結晶構造
シュウ酸ボルシクリブ（サンプルコードＳＦＹ＿２４２を付与）の１００Ｋでの構造を、非対称単位中に２つのボルシクリブ分子、１つのシュウ酸イオン、１つの２－ペンタノン分子、及び１つの水分子を有するキラル単斜空間群Ｐ２１で特定した。データは、著しい異常分散シグナルを含んでおり、絶対配置は、共鳴散乱に基づいて決定することができた。分子は、２つのキラル炭素原子を含有し、それらは、第一の結晶学的に独立した分子に対してはＣ１：Ｓ、Ｃ２：Ｒ、第二の結晶学的に独立した分子に対してはＣ３１：Ｓ、Ｃ３２：Ｒの配置を有する（原子ラベリングスキームについては、図１を参照）。精密化の最終残差値は、Ｒ１＝０．０５２５（Ｉ＞２σ（Ｉ））及びｗＲ２＝０．１２９７である（全方向）。
シュウ酸ボルシクリブの結晶のいくつかのサンプルを用いた。１１３－１、１１３－２、及び１１３－５とラベルしたバイアルには、遊離シュウ酸の結晶が入っており、１１３－７のバイアルは調べなかった。単に数字の５とラベルしたバイアルは、２－ペンタノン中のターゲット化合物の結晶を含んでおり、データ収集のために選択した試料は、寸法０．０１０×０．０４０×０．０５０ｍｍ３のプレートであった。結晶を、鉱油（ＳＴＰ Ｏｉｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と共にＭｉＴｅＧｅｎ（商標）マウントに載せた。最初の回折パターンは、結晶の質が、非欠面性双晶の徴候のない適切なものであることを示した。
回折データ（φ－及びω－スキャン）を、ＩμＳマイクロ線源からのＣｕＫα線（λ＝１．５４１７８Å）を用い、Ｂｒｕｋｅｒ Ｐｈｏｔｏｎ２ ＣＰＡＤ検出器を搭載したＢｒｕｋｅｒ－ＡＸＳ Ｘ８ Ｋａｐｐａ回折計により、１００Ｋで収集した。データ変換（Data reduction）を、プログラムＳＡＩＮＴで行い、等価反射に基づく半経験的吸収補正を、プログラムＳＡＤＡＢＳで行った。結晶特性及びデータ／精密化統計の概要を、表５７に示す。
構造を、プログラムＳＨＥＬＸＴを用いた双対空間法で解析し、すべてのデータについて、確立された精密化法を用い、ＳＨＥＬＸＬでＦ２に対して精密化した。非水素原子はすべて、異方性で精密化した。炭素に結合したすべての水素原子は、幾何学的に計算された位置に配置し、騎乗モデルを用い、それらのＵｉｓｏを、それらが結合している原子のＵｅｑの１．２倍に拘束して精密化した（メチル基及びＯＨ基に対しては１．５倍）。窒素又は酸素に結合した水素原子は、差フーリエ合成から取り、これらの水素原子は、続いて、Ｎ－Ｈ及びＯ－Ｈの距離に対する距離抑制の補助の下、半自由な形で精密化した（ターゲット値は、Ｎ－Ｈについては０．９１（２）Å、Ｏ－Ｈについては０．８４（２）Å）。さらなる抑制は適用しなかった。一部の水素位置は、他よりも容易に位置決定可能で
あり、場合によっては、別の選択肢としての水素部位が可能である（可能性は必ずしも高くないが）と思われたことは言及されるべきである。選択された水素位置のセットは、目的にかなったもの（sensible）であり、Ｎ－Ｈ及びＯ－Ｈの水素原子はすべて、意味のある水素結合に関与しているが、結晶がプロトン化パターンの組み合わせを表す可能性はある。このことは、非水素原子位置の精度を低下させるものではなく、キラル原子の絶対配置の特定における信頼性を減ずるものでもない。
シュウ酸ボルシクリブ（サンプルコードＳＦＹ＿２４２を付与）の１００Ｋでの構造を、非対称単位中に２つのボルシクリブ分子、１つのシュウ酸イオン、１つの２－ペンタノン分子、及び１つの水分子を有するキラル単斜空間群Ｐ２１で特定した。図２７１は、非対称単位の内容を原子ラベリングスキームと共に示す。
この構造は、１２の古典的水素結合及び１５の非古典的水素結合を示す。古典的水素結合のうちの９つ、及び非古典的水素結合のうちの９つは、非対称単位内に存在し、図２７１に示される。２つの独立したボルシクリブ分子が、シュウ酸イオンによって一緒に連結され、水分子も、シュウ酸イオンに結合している。２－ペンタノンリン酸（2-pentanone phosphate）が、２つの非古典的水素結合を介して２つのボルシクリブ分子のうちの１つ
と緩やかに連結している。これによって、架橋に利用可能である３つの古典的水素結合ドナーだけが残され、すなわち、Ｏ３－Ｈ３、Ｏ８－Ｈ８、及びＯ１Ｗ－Ｈ１ＷＡである。図２７２に示されるように、対応する水素結合、Ｏ３－Ｈ３…Ｏ１３ｉ、Ｏ８－Ｈ８…Ｏ１Ｗｉｉ、及びＯ１Ｗ－Ｈ１ＷＡ…Ｏ１４ｉｉｉは、図２７１に示す配列を架橋して、以下の充填プロット（図２７３）に見られる三次元フレームワークとしている。対称演算子
ｉ：－ｘ＋２，ｙ－０．５，－ｚ＋１；ｉｉ：－ｘ＋１，ｙ＋０．５，－ｚ＋１；ｉｉｉ：ｘ－１，ｙ，ｚ。すべての水素結合を表５８に挙げる。
充填プロット（図２７３）は、２－ペンタノン分子を収容する結晶学的ａ軸に沿って延びるチャネルを示す。２－ペンタノンが構造の残りの部分と緩やかに結合しているだけであることを考えると、類似サイズの他の溶媒分子も取り込まれることがあり得ることは想定される。図２７４は、シミュレーションによる粉末パターンを示す。
手元にある分子はキラルであり、絶対構造は、共鳴散乱に基づいて決定することができた。Ｐａｒｓｏｎｓ法で算出したＦｌａｃｋ－ｘパラメータは、０．０４３（１３）に精密化された。Ｈｏｏｆｔ ＆ Ｓｐｅｋによって導入された方法を用いた異常分散シグナルの分析によって、絶対構造が正しい確率は１、構造がラセミ双晶である確率は０、絶対構造が正しくない確率は０と算出される。Ｈｏｏｆ法では、絶対構造パラメータであるＨｏｏｆ－ｙも得られ、これは、Ｆｌａｃｋ－ｘと直接比較可能である。Ｈｏｏｆｔ－ｙは、０．０３９（１４）と算出された。したがって、キラル原子は、第一の結晶学的に独立した分子に対してはＮ１：Ｓ、Ｃ１：Ｓ、Ｃ２：Ｒの配置を有し、第二の結晶学的に独立した分子に対してはＮ２：Ｓ、Ｃ３１：Ｓ、Ｃ３２：Ｒの配置を有すると、高い信頼性で特定することができる（両独立分子共に同じ絶対配置を有する）。
Figure 2024038072000083
Figure 2024038072000084
等価原子生成に用いた対称変換：
＃１ －ｘ＋２，ｙ－１／２，－ｚ＋１；＃２ －ｘ＋１，ｙ＋１／２，－ｚ＋１；＃３
ｘ－１，ｙ，ｚ；
＃４ ｘ，ｙ＋１，ｚ；＃５ －ｘ＋１，ｙ－１／２，－ｚ＋１；＃６ －ｘ＋１，ｙ＋１／２，－ｚ
例７：リン酸ボルシクリブの結晶構造
リン酸ボルシクリブ（サンプルコードＳＦＹ＿２４１を付与）の１００Ｋでの構造を、非対称単位中に２つのボルシクリブ分子、２つのリン酸イオン、及び１．５のイソプロピルアルコール分子を有するキラル単斜空間群Ｐ２１で特定した。これは、ボルシクリブ１分子あたり０．７５の溶媒分子に相当し、半溶媒和物と一溶媒和物との間に位置する。データは、著しい異常分散シグナルを含んでおり、絶対配置は、共鳴散乱に基づいて決定することができた。分子は、２つのキラル炭素原子を含有し、それらは、第一の結晶学的に独立した分子に対してはＣ１：Ｓ、Ｃ２：Ｒ、第二の結晶学的に独立した分子に対してはＣ３１：Ｓ、Ｃ３２：Ｒの配置を有する（原子ラベリングスキームについては、図１を参照）。精密化の最終残差値は、Ｒ１＝０．０３２６（Ｉ＞２（５（Ｉ））及びｗＲ２＝０．０８４５である（全方向）。
ボルシクリブの結晶のいくつかのサンプルを供した。イソプロピルアルコール中にボルシクリブのリン酸塩を含有するバイアル１１４＿２０からの結晶の質が最も良好であると思われ、データ収集のために選択した試料は、寸法０．００８×０．０２５×０．２７０ｍｍ３のブレードであった。結晶を、鉱油（ＳＴＰ Ｏｉｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と共にＭｉＴｅＧｅｎ（商標）マウントに載せた。最初の回折パターンは、結晶の質が、非欠面性双晶の徴候のない良好なものであることを示した。
回折データ（ｆ－及びｗ－スキャン）を、ＩμＳマイクロ線源からのＣｕＫα線（λ＝
１．５４１７８Å）を用い、Ｂｒｕｋｅｒ Ｐｈｏｔｏｎ２ ＣＰＡＤ検出器を搭載したＢｒｕｋｅｒ－ＡＸＳ Ｘ８ Ｋａｐｐａ回折計により、１００Ｋで収集した。データ変換を、プログラムＳＡＩＮＴで行い、等価反射に基づく半経験的吸収補正を、プログラムＳＡＤＡＢＳで行った。結晶特性及びデータ／精密化統計の概要を、表５９に示す。
構造を、プログラムＳＨＥＬＸＴを用いた双対空間法で解析し、すべてのデータについて、確立された精密化法を用い、ＳＨＥＬＸＬでＦ２に対して精密化した。非水素原子はすべて、異方性で精密化した。炭素に結合したすべての水素原子は、幾何学的に計算された位置に配置し、騎乗モデルを用い、それらのＵｉｓｏを、それらが結合している原子のＵｅｑの１．２倍に拘束して精密化した（メチル基及びＯＨ基に対しては１．５倍）。ディスオーダーした溶媒を除いて、窒素又は酸素に結合した水素原子の座標は、差フーリエ合成から取り、これらの水素原子は、続いて、Ｎ－Ｈ及びＯ－Ｈの距離に対する距離抑制の補助の下、半自由な形で精密化した（ターゲット値は、Ｎ－Ｈについては０．９１（２）Å、Ｏ－Ｈについては０．８４（２）Å）。非対称単位中には、１．５分子のイソプロピルアルコールが、各々が０．５分子に相当して３つの部位にわたって分布していることが見出された。半分が占有している溶媒分子上の３つのヒドロキシル水素原子を、最良の水素結合パターンが可能なように配置し、続いて騎乗モデルを用いて精密化した。ＣＦ３基は、平均よりも僅かに大きい動きを示すが、合理的なディスオーダーモデルを確立することはできなかった。１－２及び１－３距離並びに変位パラメータに対する似た値への抑制（similarity restraints）、さらには異方性変位パラメータに対する剛性結合抑制（rigid bond restraints）を、溶媒原子及びＣＦ３基の原子に適用した。
リン酸ボルシクリブイソプロピルアルコール溶媒和物（サンプルコードＳＦＹ＿２４１を付与）の１００Ｋでの構造を、非対称単位中に２つのボルシクリブ分子、ターゲット分子ごとに１つずつの２つのリン酸イオン、及び１．５のイソプロピルアルコール分子を有するキラル単斜空間群Ｐ２１で特定した。これは、ボルシクリブ１分子あたり０．７５の溶媒分子に相当し、この構造は半溶媒和物と一溶媒和物との間に位置する。図２７５及び図２７６は、原子ラベリングスキームと共に２つの独立した分子を示す
リン酸ボルシクリブの構造の超分子配列は、水素結合によって支配されている。図２７５及び図２７６に示される２つのＰＯ－Ｈ…０Ｐ結合と共に（すなわち、Ｏ１３－Ｈ１３…０１５及びＯ１７－Ｈ１７…０１１）、水素結合である０１４－Ｈ１４…０１６ｉ及びＯ１８－Ｈ１８…０１２ｉｉが、リン酸イオンを連結して結晶学的ｂ軸に沿って延びる無限鎖としている（図２７７）。２つのボルシクリブ分子は、図２７８ ４に示されるように、水素結合であるＯ３－Ｈ３…０１１、０８－Ｈ８…０１２、０９－Ｈ９…０１０、Ｏ１－Ｈ１Ａ…０１５ｉｉｉ、Ｎ１－Ｈ１…０１３ｉｉｉ、及びＮ２－Ｈ２…０１７ｉｖを介してこのリン酸イオン鎖と結合している。これが、充填プロット（図２８０）にも見ることができる緊密な三次元フレームワークをもたらしている。溶媒分子は、結晶学的ｂ方向（リン酸イオン鎖に対して平行）に沿って延びるチャネルをある程度均一に埋めている。３つのディスオーダーした溶媒分子のうちの２つは、相互作用Ｏ１Ｔ－Ｈ１Ｔ…Ｏ１６及びＯ１Ｕ－Ｈ１Ｕ…Ｏ１６を介して、リン酸イオンのうちの１つと水素結合している。第三の溶媒ヒドロキシル基に対しては、適切な水素結合を確立することができなかったが、水素結合Ｏ１Ｓ－Ｈ１Ｓ…０１５を可能とする１つの考え得る水素位置は存在する。しかし、この位置は、Ｏ６上の水素原子と衝突することから採用しなかった。ヒドロキシル基Ｏ６－Ｈ６は、相互作用Ｏ６－Ｈ６…０１Ｓｉｖ及びＯ６－Ｈ６…０１Ｕｖを介して、溶媒の酸素原子のうちの２つと水素結合している（図２７９）。加えて、非古典的水素結合Ｃ－Ｈ…０及びＣ－Ｈ…Ｆがいくつか存在する。対称演算子 ｉ：ｘ，ｙ＋１，ｚ；ｉｉ：ｘ，ｙ－１，ｚ；ｉｉｉ：－ｘ＋２，ｙ－０．５，－ｚ＋１；ｉｖ：－ｘ＋２，ｙ－０．５，－ｚ＋１；ｖ：－ｘ＋２，ｙ＋１．５，－ｚ＋１。すべての水素結合を表６０に挙げる。
図２８０は、リン酸ボルシクリブの構造の充填プロットを示し、図２８１は、シミュレーションによる粉末パターンを示す。
手元にある分子はキラルであり、絶対構造は、共鳴散乱に基づいて決定することができた。Ｐａｒｓｏｎｓ法で算出したＦｌａｃｋ－ｘパラメータは、０．００２（５）に精密化された。Ｈｏｏｆｔ ＆ Ｓｐｅｋによって導入された方法を用いた異常分散シグナルの分析によって、絶対構造が正しい確率は１、構造がラセミ双晶である確率は０、絶対構造が正しくない確率は０と算出される。Ｈｏｏｆ法では、絶対構造パラメータであるＨｏｏｆ－ｙも得られ、これは、Ｆｌａｃｋ－ｘと直接比較可能である。Ｈｏｏｆｔ－ｙは、０．００５（６）と算出された。したがって、キラル原子は、第一の結晶学的に独立した分子に対してはＮ１：Ｓ、Ｃ１：Ｓ、Ｃ２：Ｒの配置を有し、第二の結晶学的に独立した分子に対してはＮ２：Ｓ、Ｃ３１：Ｓ、Ｃ３２：Ｒの配置を有すると、高い信頼性で特定することができる（両独立分子共に同じ絶対配置を有する）。
Figure 2024038072000085
Figure 2024038072000086
等価原子生成に用いた対称変換：＃１ －ｘ＋２，ｙ－１／２，－ｚ＋１；＃２ －ｘ＋２，ｙ＋１／２，－ｚ＋１；＃３ －ｘ＋１，ｙ－１／２，－ｚ＋２；＃４ ｘ，ｙ＋１，ｚ；＃５ －ｘ＋１，ｙ＋１／２，－ｚ＋１；＃６ －ｘ＋１，ｙ＋３／２，－ｚ＋１；＃７ －ｘ＋２，ｙ＋１／２，－ｚ＋２；＃８ ｘ，ｙ－１，ｚ
例８：マロン酸ボルシクリブの結晶構造
プロジェクトＳ１８１２８におけるボルシクリブに対する塩スクリーニングの過程で、マロン酸塩が識別された（図２８２）。その時点では、結晶は、単結晶構造特定のためには小さすぎた。本試験では、エタノールからの再結晶によって結晶を成長させる試みにより、構造分析に適する結晶を得た。
マロン酸ボルシクリブを、冷却結晶化によってＥｔＯＨから再結晶した。得られた結晶は、針状の形態を有していた。およそ０．３９×０．０７×０．０６ｍｍのサイズの結晶を、切断することなく単結晶回折のために選択した（図２８３）。
単結晶回折データは、モリブデン線を用いたＡｒｄｅｎａで利用可能な回折計で収集した。マロン酸塩は、単斜空間群Ｐ２１で結晶化し、ボルシクリブとマロン酸との比は１：１であることが確認された。最終結晶学的データ及び構造精密化パラメータを、表６１に提示する。
Figure 2024038072000087
マロン酸ボルシクリブの結晶は、１：１の比のボルシクリブカチオン及びマロン酸モノアニオンを含んでいた。ボルシクリブカチオンとマロン酸アニオンとの間の水素結合を、原子ラベリングと共に図２８４に示す。マロン酸アニオンの荷電カルボン酸基（Ｏ４１）は、荷電ボルシクリブアミン基（Ｎ４）からの水素原子の受容体として働く。マロン酸イオンの中性カルボン酸基（Ｏ４６）は、ボルシクリブアルコール基（Ｏ１）の水素受容体として作用する。
図２８５は、ｂ軸に沿った結晶充填及び水素結合スキームを示し、一方表６２は、水素結合の詳細な記述を示す。マロン酸ボルシクリブの結晶構造は、トンネル状構造であり、この場合、ボルシクリブカチオンがトンネルを形成して、その中にマロン酸アニオンが位置している。これらのトンネルは、らせん軸２１の周りにアニオンが並んだ状態で方向［０１０］に沿って延びており、他のマロン酸アニオンさらにはボルシクリブカチオンとの水素結合を介して接続されている。
Figure 2024038072000088
対称変換：（ｉ）２－ｘ，ｙ－０．５，１－ｚ；（ｉｉ）２－ｘ，ｙ＋０．５，－ｚ
入手可能な物質の量が少なかったため、ＨＲ－ＸＲＰＤ実験及び単結晶回折で得たモデルを用いたリートベルト解析（Rietveld, 1969）を行うことができなかった。しかしながら、単結晶データからのシミュレーションによる粉末パターンは、ＨＴ－ＸＲＰＤ実験から得た回折パターンと同じであった（図２８６）。
実験ＳＳｍ５３（プロジェクトＳ１８１２８）から得たマロン酸ボルシクリブを用いて、単結晶を成長させた。
実験ＳＳｍ５３で得た残りの物質を、１．８ｍＬバイアル中、２００μＬのＥｔＯＨに懸濁させた。懸濁液を、ＥｔＯＨの沸点まで加熱し、この温度で約１分間、すべての物質が溶解するまで保持した。バイアルをＲＴで放置した。数日後、針状の結晶が出現した。
単結晶測定を、Ｎｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ－ＣＣＤで行った。データは２９６Ｋで収集した。全球データをθ＝２２．６°まで収集した結果、４５７５の反射を得た。データ変換は、ＨＫＬ Ｓｃａｌｅｐａｃｋ（Otwinowski & Minor 1997）を用いて行い、格子パ
ラメータは、１～２７．５°のθ範囲内の１１５０８の反射から、Ｄｅｎｚｏ及びＳｃａｌｅｐａｋ（Otwinowski & Minor, 1997）を用いて得た。構造を、ＳＨＥＬＸＴ－２０１４／７（Sheldrick, G. M., 2015a）による直接法を用いて解析した。構造を、ＳＨＥＬ
ＸＬ－２０１４／７（Sheldrick, G. M., 2015b）を用い、完全行列最小二乗精密化法に
よって精密化した。Ｈ原子はすべて形状から組み込み、精密化は行わなかった。いくつかの静的ディスオーダー（static disorders）が検出された（アルコール及びトリフルオロメチル基）。収集したデータの角度が小さいこと、さらには反射の数が少ないことにより、両方のディスオーダーを異方性熱パラメータで精密化した。
例９：ボルシクリブ（ＭＥ－５２２）塩の選択
この例は、ボルシクリブの塩形態を選択するための試験を開示する。初期の原薬は、水への曝露時に原薬がゲル化するというゲル化の問題を呈し、さらにはボルシクリブＨＣｌの異なる形態が、同じ製造プロセスを用いた異なる製造施設で単離されるという製造の問題も呈した。
固体のボルシクリブＨＣｌを、様々な溶媒で特性評価した。識別された２０の異なる形態のうちの１１が、安定な形態であると分かった（１、２、６～７、１２～１４、及び１８～２０）。図２８７に試験の結果を示す。
ボルシクリブの属性も調べた。限定されない例として、図２８８は、ボルシクリブのターゲットとする生成物属性の例を示す。１つの実施形態では、ボルシクリブ生成物は、以下の特性のうちの１又は複数の有する：ゲル化を呈さない、５ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度；多形／水和物／溶媒和物の合計数が５未満；無水及び無溶媒である；１又は複数の安定な多形を有する；安定性を呈する（加速劣化条件下）；吸湿性ではない；Ｃｌ（塩）化学量
論比が１：１である；結晶物質である；及び製造可能である。
初期塩スクリーニングを行った。図２８９にスクリーニングの結果を示す。様々な酸対イオンを用いて、塩を、形態、結晶性、及び安定性について調べた。良好な結晶性及び安定性を有する１１の塩を、続いての分析用に最初に選択した。
二次塩スクリーニングを行った。３つの塩（マロン酸塩、シュウ酸塩、及びリン酸塩）を、２つ以下の多形を有すること、ゲル化しないこと、残留溶媒の割合が低いこと、及び水溶解度が５ｍｇ／ｍＬ超であること、に基づいて、続いての開発用に選択した。図２９０にスクリーニングの結果を示す。
図２８８に示される生成物属性に関連する、ボルシクリブのＨＣｌ塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、及びリン酸塩の特性を調べた。図２９１に分析の結果を示す。
Ａ．シュウ酸ボルシクリブ：シュウ酸ボルシクリブの特性としては、以下が挙げられる：Ｏｘａ２は、観察された最も一般的で安定なモノシュウ酸塩であり、真空条件下で安定であった；Ｏｘａ１、Ｏｘａ２、Ｏｘａ６、及びＯｘａ７は、進行劣化条件（advanced aging condition）（４０℃／ＲＨ７５％）に曝露した場合に安定であった；これらの形態を水に曝露した場合に、ゲル化は見られなかった。しかし、モノ塩、半塩、又は両者の混合物のいくつかの固体形態が見出され；すべて半シュウ酸塩（Ｏｘａ１、Ｏｘａ３、及びＯｘａ４）に帰属されたいくつかのシュウ酸塩単結晶構造が識別され；並びにいくつかの不安定な形態は、進行劣化条件に曝露すると、Ｏｘａ８に変換された。さらに、単結晶データに基づくと、ボルシクリブシュウ酸塩結晶は、水又は溶媒分子によって埋められ得る空隙／キャビティを構造中に有する。構造中に存在する非化学量論的水／溶媒は、制御が困難であることが見出され、おそらく、環境の相対湿度に強く依存し得るものと思われる。
Ｂ．リン酸ボルシクリブ：リン酸ボルシクリブの特性は、以下を含んでいた：初期塩スクリーニングでは、２つの形態、Ｐｈｏ１及びＰｈｏ２のみが見出された；プラントで製造された物質は、新規な形態、Ｐｈｏ３であると特定された；Ｐｈｏ１は、進行劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％）に曝露された場合に安定である唯一の形態であった；水への曝露時にゲル化は見られなかった；並びにＰｈｏ１は、＞５ｍｇ／ｍＬの溶解度であった。さらに、網羅的な多形スクリーニングの後、いくつかのさらなる形態：Ｐｈｏ１、Ｐｈｏ３、Ｐｈｏ４、Ｐｈｏ５、Ｐｈｏ６、Ｐｈｏ７、Ｐｈｏ８、及びＰｈｏ９が見出され、Ｐｈｏ１は、中程度に吸湿性であることが見出され、水への曝露時にゲルとなった。
Ｃ．マロン酸ボルシクリブ：マロン酸ボルシクリブの特性は、以下を含んでいた：Ｍａｏ１は、最も一般的な形態であり、無水固体であり、非吸湿性であり、およそ１３ｍｇ／ｍＬの溶解度を有していた；水への曝露時にゲル化は見られなかった；Ｍａｏ３及びＭａｏ５は、真空下での乾燥時、又は進行劣化条件（４０℃／ＲＨ７５％）への曝露時に、物理的に不安定であり、Ｍａｏ１に変換された；Ｍａｏ４は、炭化水素溶媒（シクロヘキサン、ペンタン、及びヘプタン）に曝露された場合に、アモルファス物質からのみ直接形成された；並びにＭａｏ１は、冷却結晶化によって、高収率及び高純度で製造／精製することができる。しかし、３つのさらなる形態が識別された：すべて水和物と思われるＭａｏ３、Ｍａｏ４、及びＭａｏ５。これらの製造性、多形、及び吸湿性の特性に基づいて、マロン酸塩をさらなる開発のために選択した。
ボルシクリブＨＣｌ塩及びマロン酸塩を、イヌのＰＫ試験で比較した（例１０も参照）。各塩形態を、同一の調合で錠剤に調合した。９体のイヌを、３体のイヌ／群の３つの群に振り分けた。各群は、以下の異なる前処理のうちの１つを受けた。
１．前処理なし（自然の胃ｐＨ－酸性又はアルカリ性であり得る）
２．ファモチジン（アルカリ性の胃ｐＨを引き起こす）
３．ペンタガストリン（酸性の胃ｐＨを引き起こす）
この試験では、クロスオーバーデザインを用いた。イヌの各群は、まず前処理を受けてから、ボルシクリブＨＣｌ塩の投与を受けた。休薬期間の後、同じ群のイヌは同じ前処理を受けてから、ボルシクリブマロン酸塩の投与を受けた。次に、結果を変動性について分析した。図２９３は、この変動性分析を示す。各群に対する変動性分析は、マロン酸塩の方が、より一定の曝露が可能であることを示した。これらの結果は、３群すべてを一緒に分析した場合に統計的に有意であり（図２９３の「組み合わせ」前処理の行を参照）、マロン酸塩は、ＨＣｌ塩よりも低いＴｍａｘ、Ｃｍａｘ／用量、及びＡＵＣｌａｓｔ／用量を有することが見出された。図２９４は、各イヌ及びＰＫパラメータにおけるマロン酸塩のＨＣｌ塩に対する比を算出したものを示す。
例１０：雄のビーグル犬におけるボルシクリブ塩吸収の評価
この例は、雄のビーグル犬におけるボルシクリブ塩の吸収を評価する試験について開示する。この試験の目的は、ボルシクリブ（ＭＥ－５２２）塩酸塩及びマロン酸塩の吸収の変動性を、様々な胃腸管ｐＨ条件にわたって評価することであった。
物質及び方法
ボルシクリブ塩酸塩及びマロン酸塩を、表６２にまとめて示すように、同一の調合で３００ｍｇ錠剤に調合した。
Figure 2024038072000089
イヌの薬物動態試験：この２相試験では、９体のビーグル犬を、群あたり３体のイヌの３つの処理群（群１～３）に振り分けた。動物を体重によってランク付けし、コンピュータによる無作為割り付けを用いて処理群に割り付けた。すべてのイヌに対して、第Ｉ相ではボルシクリブＨＣｌ塩の、第ＩＩ相ではボルシクリブマロン酸塩の３００ｍｇの経口錠剤を１つ投与し、相間の休薬期間は７日間とした。各相の過程で、群２には、ボルシクリブ投与の１時間前にファモチジン（４０ｍｇ／イヌ）を経口投与し、群３には、ボルシクリブ投与のおよそ３０分前にペンタガストリン（０．００６ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内（ＩＭ）投与した。
臨床観察を少なくとも１日１回、投与日にはボルシクリブ投与のおよそ１時間後に記録した。体重測定を、用量投与前（第１日及び８日）、及び第Ｉ相後の休薬期間の最終日（第７日）に無作為化のために記録した。ボルシクリブの血漿中濃度の分析のために、各相の過程で、血漿サンプルを、用量投与前に（第ＩＩ相のみ）、さらには投与の０．５、１、２、４、５、６、８、及び２４時間後に、すべての群から採取した。
薬物動態分析：薬物動態（ＰＫ）分析を、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎによる
ノンコンパートメント分析を用いて、ボルシクリブの個々の血漿中濃度対時間データに対して行った。薬物吸収を評価するために、ＰＫパラメータＣｍａｘ（最大血漿中濃度）を測定した。
各イヌに対して、ボルシクリブ遊離塩基の実際に投与した量を、イヌの体重データを用い、ｍｇ／ｋｇベースで算出した。次に、用量で標準化したＣｍａｘ／用量ＰＫパラメータを、各イヌに対して算出した。
統計分析：各イヌ及び処理に対するＣｍａｘを表６３に表で示す。体重、用量当たりの投与されたボルシクリブ遊離塩基、及び用量で標準化したＣｍａｘ／用量の算出を、表６４にまとめて示す。
Figure 2024038072000090
Figure 2024038072000091
統計分析：各塩及び前処理に対する％ＣＶを（分析あたり３体のイヌ）、表６５に提示する。前処理全体にわたっての各塩に対する％ＣＶを（分析あたり９体のイヌ）、表６６に提示する。分散の２標本Ｆ検定から、マロン酸塩と塩酸塩との間でのＣｍａｘ／用量の差は、すべての前処理全体にわたって（９体のイヌ）統計的に有意であることが示された（ｐ＝０．００７）。
Figure 2024038072000092
Figure 2024038072000093
これらの結果に基づいて、様々な胃腸管ｐＨ条件全体にわたって、マロン酸ボルシクリブの吸収の変動性が塩酸塩よりも低いことが見出された。
群あたりの各対象におけるボルシクリブの血漿中濃度を、ＨＰＬＣで測定した。表６７は、生体分析法を示す。表６８は、様々な時間間隔で測定した群あたりの各対象におけるボルシクリブの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。結果は、図２９５にグラフとしても示す。
Figure 2024038072000094
Figure 2024038072000095
Figure 2024038072000096
Figure 2024038072000097
例１１：ボルシクリブマロン酸塩の形成
Figure 2024038072000098
２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オンマロン酸塩（ＭＥ－５２２マロン酸塩）：
ボルシクリブ遊離塩基（Ｉｎｔ－５Ａ）及びアセトン（５体積分）を反応フラスコに投入して、不均一反応混合物を得た。反応混合物を５０±５℃で加熱し、すべての固体が溶解して均一反応溶液が得られるまでかき混ぜた。温度を５０±５℃に維持した状態で、マロン酸（１．１当量）を反応溶液に添加し（僅かに発熱）、１時間撹拌した。反応混合物を、４．５時間かけて５０℃から２５℃までゆっくり冷却し、１６時間以上にわたって２５±５℃に保持した。粗生成物を真空ろ過によって回収し、ウェットケーキを１体積分のアセトンで洗浄した。得られた固体を、真空下、４０℃で乾燥して、表題の化合物を９６％の純度で黄色固体として得た。
母液を濃縮し、得られた粗固体を上記と同じ手順を用いてアセトンから再結晶することによって、第二の生成分の物質を得た。両ロット共にＭａｏ１を得た。
マロン酸ボルシクリブのサンプル情報及びＸＲＰＤの結果を表１にまとめて示す。ロット２０－０００２２－０１、２０－０００２６－０１、及び２０－０００６２－０１のＸＲＰＤパターンは、シャープなピークを呈し、このことは、これらのサンプルが、主として結晶物質を含んでいることを示している（データセクション参照）。サンプルパターンは、ピーク位置という点で互いに類似しており（図１）、このことは、これらが同じ物質を含んでいることを示唆している。ロット２０－０００２６－０１のパターンは、およそ１０～３０°２θの範囲内の拡散散乱を示し、このことは、このロットがよりディスオーダーであること、又はアモルファス構成成分を含有する可能性があることを示唆している。
Figure 2024038072000099
ＸＲＰＤパターンを、Ｏｐｔｉｘ長微小焦点源を用いて発生させたＣｕ線の入射ビームを用いたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集した。楕円傾斜多層膜ミラーを用いて、ＣｕＫαＸ線を、試料を通して検出器上に集光した。分析の前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察位置がＮＩＳＴ認証位置と一致していることを確認した。各サンプルの試料を、３μｍ厚のフィルム間に挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短散乱防止エクステンション（short anti-scatter extension）、及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気によって発生するバックグラウンドを最小限に抑えた。入射及び回折ビームに対してソーラースリットを用いて、軸発散の広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに置いた走査型位置敏感検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）及びＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５を用いて収集した。Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ ｖ．１．８を用いて、本報告中のデータセクションにあるＸＲＰＤ画像を作成した。データ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある画像上に表示する。Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ バージョン１．８を用いて、図１を作成した。
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Figure 2024038072000100
Figure 2024038072000101
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Figure 2024038072000142

Claims (24)

  1. ボルシクリブ遊離塩基、又は、１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、及びｐ－トルエンスルホン酸から選択される酸に相当する対イオンを含むボルシクリブ塩、を含む、ボルシクリブの結晶形態。
  2. ７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、及び３２．８２°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。
  3. 前記結晶形態が、マロン酸ボルシクリブを含む、請求項２に記載の結晶形態。
  4. ５．０６°±０．２°、６．４２°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．１４°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１３．６６°±０．２°、１４．１４°±０．２°、１５．８２°±０．２°、１７．０２°±０．２°、１９．７４°±０．２°、２０．３８°±０．２°、２１．８２°±０．２°、２２．６６°±０．２°、２４．６２°±０．２°、２５．７８°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２８．６６°±０．２°、及び２９．９８°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。
  5. 前記結晶形態が、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む、請求項４に記載の結晶形態。
  6. ４．９４°±０．２°、６．７８°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．９４°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１４．９０°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５４°±０．２°、１８．８２°±０．２°、２２．０２°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．３０°±０．２°、２６．６６°±０．２°、及び２９．９８°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。
  7. 前記結晶形態が、リン酸ボルシクリブを含む、請求項６に記載の結晶形態。
  8. ６．８６°±０．２°、１２．６６°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．７４°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１９．３８°±０．２°、２３．９４°±０．２°、２４．７８°±０．２°、及び２５．９４°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。
  9. 前記結晶形態が、シュウ酸ボルシクリブを含む、請求項８に記載の結晶形態。
  10. ９．０２°±０．２°、１０．５０°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１２．８２°±０．２°、１３．９０°±０．２°、１４．８２°±０．２°、１５．３０°±０．２°、１５．９４°±０．２°、１７．２６°±０．２°、１９．３４°±０．２°、２０．６２°±０．２°、２２．１８°±０．２°、２２．８６°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２５．４２°±０．２°、２５．８６°±０
    ．２°、２７．３８°±０．２°、及び２８．６６°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするボルシクリブの結晶形態。
  11. 前記結晶形態が、ナパジシル酸ボルシクリブを含む、請求項１０に記載の結晶形態。
  12. 前記結晶形態が、結晶無水物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
  13. 前記結晶形態が、結晶水和物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
  14. ６．３６°±０．２°２θ、１３．８８°±０．２°２θ、７．３１°±０．２°２θ、９．３４°±０．２°２θ、１０．０５°±０．２°２θ、１３．５９°±０．２°２θ、１４．０８°±０．２°２θ、１５．２１°±０．２°２θ、１５．６７°±０．２°２θ、１７．５３°±０．２°２θ、１８．７０°±０．２°２θ、１８．９８°±０．２°２θ、１９．３８°±０．２°２θ、１９．６７°±０．２°２θ、２０．１６°±０．２°２θ、２０．３９°±０．２°２θ、２１．０１°±０．２°２θ、２２．２７°±０．２°２θ、２３．３５°±０．２°２θ、２４．１５°±０．２°２θ、２４．６７°±０．２°２θ、２５．００°±０．２°２θ、２５．１８°±０．２°２θ、２５．５７°±０．２°２θ、２５．９３°±０．２°２θ、２６．２１°±０．２°２θ、２７．１９°±０．２°２θ、及び２７．３８°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするマロン酸ボルシクリブの結晶形態。
  15. ６．８６°±０．２°２θ、９．７０°±０．２°２θ、１０．８４°±０．２°２θ、１２．５０°±０．２°２θ、１２．６６°±０．２°２θ、１２．８１°±０．２°２θ、１３．４１°±０．２°２θ、１３．７１°±０．２°２θ、１４．５４°±０．２°２θ、１５．３５°±０．２°２θ、１５．８３°±０．２°２θ、１８．７０°±０．２°２θ、１９．００°±０．２°２θ、１９．４３°±０．２°２θ、１９．６２°±０．２°２θ、２１．７５°±０．２°２θ、２２．７５°±０．２°２θ、２３．３５°±０．２°２θ、２３．４７°±０．２°２θ、２３．８１°±０．２°２θ、２３．９８°±０．２°２θ、２４．３６°±０．２°２θ、２４．６０°±０．２°２θ、２４．８６°±０．２°２θ、２５．１１°±０．２°２θ、２５．６０°±０．２°２θ、２５．７５°±０．２°２θ、及び２６．２５°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするシュウ酸ボルシクリブの結晶形態。
  16. ４．９３°±０．２°２θ、６．７９°±０．２°２θ、９．３５°±０．２°２θ、１０．５８°±０．２°２θ、１０．９１°±０．２°２θ、１２．６４°±０．２°２θ、１３．３５°±０．２°２θ、１３．５８°±０．２°２θ、１４．８１°±０．２°２θ、１５．６０°±０．２°２θ、１７．１８°±０．２°２θ、１７．５２°±０．２°２θ、１８．３２°±０．２°２θ、１８．７８°±０．２°２θ、１９．３４°±０．２°２θ、１９．６４°±０．２°２θ、１９．７８°±０．２°２θ、２２．０２°±０．２°２θ、２３．２０°±０．２°２θ、２３．６７°±０．２°２θ、２４．００°±０．２°２θ、２４．７１°±０．２°２θ、２５．２１°±０．２°２θ、２５．３９°±０．２°２θ、２６．５５°±０．２°２θ、２７．２２°±０．２°２θ、２８．０７°±０．２°２θ、及び２９．９０°±０．２°２θから選択される１又は複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするリン酸ボルシクリブの結晶形態。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載のボルシクリブ結晶形態及び医薬的に許容される賦形剤を含む組成物。
  18. 請求項１７に記載の組成物を含む剤形。
  19. 患者の疾患を治療する方法であって、前記方法は、請求項１７に記載の組成物又は請求項１８に記載の剤形の治療有効量を前記患者に投与することを含み、前記疾患は、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、バーキット白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、マスト細胞白血病、マスト細胞症、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性腫瘍、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ－ＡＢＬ１－陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、末梢神経系（ＰＮＳ）の原発性多巣性リンパ腫、胸腺癌、脳癌、神経膠芽腫、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌（例：黒色腫）、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔及び中咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵癌、乳癌、子宮頚癌、頭頚部癌、腎癌、腎癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸結腸癌、骨癌（例：転移性骨癌）、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、類表皮癌、ＡＩＤＳ関連癌（例：リンパ腫）、ウイルス誘発子宮頚癌（ヒトパピローマウイルス）、上咽頭癌（エプスタインバーウイルス）、カポジ肉腫、原発性体液性リンパ腫（カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス）、肝細胞癌（Ｂ型肝炎ウイルス及びＣ型肝炎ウイルス）、Ｔ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ぶどう膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、並びにループス腎炎から成る群より選択される、方法。
  20. 患者の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、前記方法は、請求項１７に記載の組成物又は請求項１８に記載の剤形の治療有効量を前記患者に投与することを含み、前記過剰増殖性疾患は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症から成る群より選択される、方法。
  21. 患者の血液癌を治療する方法であって、前記方法は、請求項１７に記載の組成物又は請求項１８に記載の剤形の治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
  22. 前記血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の結晶形態及び医薬的に許容される賦形剤を含む、患者の血液癌を治療するための組成物。
  24. 前記血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）から成る群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
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