JP2023554418A - 薬学的活性化合物としてのカンナビノイド誘導体及びその調製方法 - Google Patents

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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Abstract

本発明は、薬学的活性化合物としてのカンナビノイド誘導体及びその調製方法に関する。本発明のカンナビノイド誘導体は、カンナビジオール(CBD)の類似体である。CBDは、非精神活性カンナビノイドであり、様々な疾患及び障害を治療するために使用されてきた。このような治療は有望であるが、当技術分野において、より有効な治療が依然として必要とされており、これは、本発明のカンナビノイド誘導体によってもたらされている。

Description

関連出願
本出願は、2020年12月15日(15.12.2020)に出願されたGB2019784.4に関連し、その利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、薬学的活性化合物としてのカンナビノイド誘導体及びその調製方法に関する。
本発明のカンナビノイド誘導体は、カンナビジオール(CBD)の類似体である。CBDは、非精神活性カンナビノイドであり、様々な疾患及び障害を治療するために使用されてきた。このような治療は有望であるが、当技術分野において、より有効な治療が依然として必要とされており、これは、本発明のカンナビノイド誘導体によってもたらされている。
カンナビノイドは、***植物の構成成分又はカンナビノイド受容体CB1若しくはCB2の内因性アゴニスト(内在性カンナビノイド)に構造的又は薬理学的に関連する天然及び合成化合物である。これらの化合物が産生される自然界における唯一の方法は、***植物によるものである。***は、カンナビス・サティバ(Cannabis sativa)、カンナビス・インディカ(Cannabis indica)、及びカンナビス・ルデラリス(Cannabis ruderalis)(カンナビス・サティバの一部とみなされることもある)種を含む、アサ科の顕花植物の属である。
***植物は、化合物の非常に複雑な混合物を含む。少なくとも568種類の特有な分子が同定されている。これらの化合物の中には、カンナビノイド、テルペノイド、糖、脂肪酸、フラボノイド、その他の炭化水素、窒素化合物、及びアミノ酸がある。
カンナビノイドは、アドレナリン受容体、カンナビノイド受容体(CB1及びCB2)、GPR55、GPR3、又はGPR5を含むが、これらに限定されない様々な受容体を介して、それらの生理学的効果を発揮する。***植物中に存在する主要なカンナビノイドは、カンナビノイド酸Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸(Δ9-THCA)及びカンナビジオール酸(CBDA)であり、それらのそれぞれに対応する中性(脱炭酸)カンナビノイドの少量を伴う。加えて、***は、より低いレベルの他の少量カンナビノイドを含有し得る。
現在、市場には4種のカンナビノイドベースの薬学的に承認された製品がある。これらは、以下である:ドロナビノール(Marinol(登録商標))、合成テトラヒドロカンナビノール(THC)であって、AIDSにおける食欲不振の治療及び癌の化学療法によって引き起こされる重度の吐き気及び嘔吐の治療のために承認されている;ナビロン(Cesamet(登録商標))、合成カンナビノイドであって、THCの類似体であり、従来の制吐薬に応答しない細胞毒性化学療法によって引き起こされる吐き気及び嘔吐の治療のために承認されている;ナビキシモール(Sativex(登録商標))、2種の***植物抽出物の混合物であって、神経障害性の疼痛、痙性、過活動膀胱、及び多発性硬化症の他の症状の治療のために承認されている;並びに、高度に精製された植物性CBD(Epidiolex(登録商標))、2歳を超える小児及び成人におけるドラベ症候群及びレノックス・ガストー症候群の治療のために米国において承認されている。
上記から分かるように、カンナビノイドは、***植物から天然に誘導され得る、又は半合成的に若しくは化学合成を介して合成的に生成され得る化合物の種類である。
100種を超える異なるカンナビノイドが同定されている。これらのカンナビノイドは、以下のように異なる群に分けることができる:植物性カンナビノイド;内在性カンナビノイド及び合成カンナビノイド(新規のカンナビノイド又は植物性カンナビノイド若しくは内在性カンナビノイドの合成的に生成されたバージョンであり得る)。The Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15頁は、現在までに知られているカンナビノイドについて詳述している。
カンナビジオール(CBD)は、麻(カンナビス・サティバ)等のカンナビス種の主要なカンナビノイド成分である。THC等の他のカンナビノイドとは異なり、カンナビジオールは、CB1又はCB2受容体に結合しない、又はその受容体への結合は、薬理学的効果の誘導に関して、無視できる。したがって、カンナビジオールは、CB1又はCB2受容体によって媒介される中枢又は末梢神経系効果を引き起こさない。CBDは、向精神(***類似性)活性をほとんど又は全く有さず、その分子構造及び特性は、他のカンナビノイドの分子構造及び特性とは実質的に異なる。
カンナビジオールの投与は、代替治療(そのような治療に対して反応する可能性のある様々な疾患や障害のための代替治療)を提供する試みとして、研究の対象となってきた。
Gongら(2019)等の文献は、CBDのC4'-置換誘導体を生成するための可能な合成経路を記載しており、潜在的に生成され、潜在的に試験され得る広範囲の化合物を示しているが、そのような化合物の有効性を示唆するデータは提供されておらず、疾患の治療において任意の特定の化合物が他の化合物と比較して特に有益であることを示唆するデータを提供していないことは言うまでもない。
本発明は、このような観点から考え出された。
The Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15頁 「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、第2版、2002、Stahl及びWermuth(編)、Wiley-VCH、Weinheim、Germany Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000、Lippincott, Williams & Wilkins出版 Handbook of Pharmaceutical Excipients、第2版、1994 A practical clinical definition of epilepsy by the International League Against Epilepsy(ILAE)、2014 Operational Classification of Seizure Types by the ILAE、 2017 The Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals(Scientific Procedures)Act 1986
最も一般的には、本発明は、生物学的に活性であり、したがって疾患の治療に有用である合成カンナビノイド化合物に関する。このような新規化合物は、経口、経皮、口腔、鼻腔、肺、直腸又は眼を含むがこれらに限定されない多種多様な経路によって、投与され得る。そのような化合物は、てんかん等の医学的状態の治療又は予防のために使用され得る。
本発明のカンナビジオール誘導体は、(1'R,2'R)-5'-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオールであり、全体を通して、式(I)の化合物又は化合物1と称される。
本発明の第1の態様において、式(I)の化合物又はその塩が提供される。
本発明の第2の態様において、第1の態様の化合物と、担体、希釈剤(例えば油)、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤から選択される1種又は複数種の追加成分とを含む医薬組成物がある。
好ましくは、第2の態様の医薬組成物は、液体、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、舐剤、口内洗浄液、ドロップ、錠剤、顆粒剤、粉末剤、薬用キャンディー、トローチ、カプセル、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、急速静注薬、座薬、ペッサリー、チンキ剤、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル剤、フォーム剤、スプレー剤、及びエアロゾルから選択される形態である。
本発明の第3の態様において、治療方法において使用するための、第1の態様の化合物又は第2の態様の医薬組成物が提供される。
好ましくは、第3の態様における治療方法は、てんかん、全身性発作又は強直間代発作の治療方法である。
本発明の第4の態様において、医薬として使用するための、第1の態様の化合物又は第2の態様の医薬組成物が提供される。
好ましくは、第4の態様の医薬は、てんかん、全身性発作又は強直間代発作を治療するための医薬である。
本発明の第5の態様において、治療を必要とする対象に、治療有効量の第1の態様の化合物又は第2の態様の医薬組成物を投与する工程を含む治療方法が提供される。
本発明のこれら及び他の態様及び実施形態を以下に更に詳細に記載する。
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して以下に更に説明される。
実施例2に記載の、マウスでのMEST試験における、式(I)で示される試験化合物の評価を示す図である。 実施例3に記載の、ラットにおける化合物1の薬物動態を示す図である。 実施例3に記載の、ラットにおける化合物1の特異的PKパラメータA)AUClast及びB)Cmaxを示す図である。
本発明は、合成カンナビノイド化合物を提供し、この化合物は、生物学的に活性であり、したがって疾患の治療に有用である。
合成カンナビノイド
本発明は、式(I)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、(1'R,2'R)-5'-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオールである。
塩
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、遊離塩基形態で提供される。
代わりに、化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び/又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、第2版、2002、Stahl及びWermuth(編)、Wiley-VCH、Weinheim、Germanyで論じられている。
したがって、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、塩として、例えば、適切な対アニオンと一緒にプロトン化された形態で提供される。
適切な対アニオンとしては、有機アニオン及び無機アニオンの両方が挙げられる。好適な無機アニオンの例としては、塩化物(Cl-)、臭化物(Br-)、ヨウ化物(I-)、硫酸(SO4 2-)、亜硫酸(SO3 2-)、硝酸(NO3 -)、亜硝酸(NO2 -)、リン酸(PO4 3-)、及び亜リン酸(PO3 3-)を含む無機酸から誘導されるものが挙げられる。好適な有機アニオンの例としては、2-アセトキシ安息香酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヒドロキシリンゴ酸塩、カルボン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルスルホン酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファニル酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。好適な高分子有機アニオンの例としては、タンニン酸及びカルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられる。
代わりに、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、塩として、例えば、適切な対カチオンと一緒に脱プロトン化形態で提供される。
適切な対カチオンとしては、有機カチオン及び無機カチオンの両方が挙げられる。好適な無機カチオンの例としては、Na+及びK+等のアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+等のアルカリ土類カチオン、並びにAl3+等の他のカチオンが挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3 +、NR4 +)が挙げられる。置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニン等のアミノ酸から誘導されるものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4 +である。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、脱溶媒和形態、例えば脱水形態で提供される。
代わりに、化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。
したがって、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、溶媒和物(溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒との複合体)の形態で提供される。溶媒和物の例としては、水和物、例えば、一水和物、二水和物及び三水和物が挙げられる。
合成方法
式(I)の化合物の合成方法は、実施例に記載されている。合成カンナビノイドの合成に関連するさらなる情報は、Gongら(2019)に見出すことができる。
医薬組成物
式(I)の化合物を単独で投与することは可能ではあるが、式(I)の化合物を1種又は複数種の他の薬学的に許容される成分とともに含む医薬組成物(例えば、製剤、調製物、又は医薬)を投与することが好ましい。
したがって、本発明は、式(I)の化合物又はその塩を、1種又は複数種の薬学的に許容される成分とともに含む医薬組成物を提供する。
適切な薬学的に許容される成分(例えば、担体、希釈剤、賦形剤等)は、標準的な薬学の教科書、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000、Lippincott, Williams & Wilkins出版、及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第2版、1994に見出すことができる。
適切な薬学的に許容される成分の例としては、薬学的に許容される担体、希釈剤(例えば油)、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤が挙げられる。
好ましい実施形態では、医薬組成物は、担体、油、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、香味剤、抗酸化剤、希釈剤及び別の薬学的に有効な化合物の中から選択される賦形剤のうちの1種又は複数種を含む。
医薬組成物は、任意の適切な形態であってよい。適切な形態の例としては、液体、溶液(例えば、水性、非水性)、懸濁液(例えば、水性、非水性)、エマルション(例えば、水中油型、油中水型)、シロップ、舐剤、口内洗浄液、ドロップ、錠剤(例えば、被覆錠剤を含む)、顆粒剤、粉末剤、薬用キャンディー、トローチ、カプセル(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、急速静注薬、座薬、ペッサリー、チンキ剤、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル剤、フォーム剤、スプレー剤、及びエアロゾルが挙げられる。
好ましい実施形態では、医薬組成物の形態は、錠剤、カプセル、顆粒剤、吸入用粉末剤、スプリンクル剤(sprinkle)、経口溶液及び懸濁液から選択される。
薬物治療
本発明者らは、式(I)の化合物が生物学的に活性であることを見出した。実施例は、式(I)の化合物がマウスモデルにおいて抗痙攣活性を示すことを実証する。したがって、式(I)の化合物及びその塩、並びに式(I)の化合物又はその塩を含む医薬組成物は、薬物治療において有用であろう。
したがって、本発明は、治療方法において使用するための、例えば、療法によるヒト又は動物の身体の治療方法(すなわち、療法方法)において使用するための、式(I)の化合物又はその塩を提供する。
本発明は、医薬として使用するための、式(I)の化合物又はその塩も提供する。
本発明は、治療を必要とする対象に、治療有効量の化合物(I)又はその塩を投与する工程を含む治療方法も提供する。
本発明は、医薬の製造のための化合物(I)又はその塩の使用も提供する。
治療される状態
本発明者らは、式(I)の化合物が全身性発作のマウスモデルにおいて抗痙攣活性を示すことを見出した。したがって、式(I)の化合物、その塩、並びに式(I)の化合物又はその塩を含む医薬組成物は、発作に関連する特定の状態の治療において有用であろう。
同様に、式(I)の化合物、その塩、並びに式(I)の化合物又はその塩を含む医薬組成物は、発作に関連する特定の状態を治療するための医薬として(及び治療するための医薬の製造において)有用であろう。
好ましい実施形態において、発作に関連する状態はてんかんである。
一実施形態において、発作に関連する状態は、てんかんに関連する全身性発作等の全身性発作である。
一実施形態では、発作に関連する状態は、てんかんに関連する強直間代発作等の強直間代発作である。
対象/患者
治療方法は、通常、式(I)の化合物又はその塩を対象又は患者に投与する工程を含む。
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物類、胎盤哺乳動物類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ(例えば、ブタ)、ヒツジ(例えば、ヒツジ)、ウシ属(例えば、ウシ)、霊長類、サル(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトであってもよい。更に、対象/患者は、その発達の形態のいずれか、例えば、乳児又は小児であり得る。
好ましい実施形態において、対象/患者はヒトであり、より好ましくは成人である。
対象/患者は、げっ歯類等の実験室研究で使用される非ヒト哺乳動物であってもよい。げっ歯類としては、ラット、マウス、モルモット及びチンチラが挙げられる。
投与経路
治療方法は、式(I)の化合物又はその塩を、全身/末梢であろうと局所であろうと(すなわち、所望の作用部位)、いずれかの都合のよい投与経路によって、対象に投与する工程を含み得る。
投与経路は、経口(例えば、摂取による);バッカル;舌下;経皮(例えば、パッチ、絆創膏等によるものを含む);経粘膜(例えば、パッチ、絆創膏等によるものを含む);鼻腔内(例えば、鼻スプレーによる);眼(例えば、点眼剤によるもの);肺(例えば、エアロゾルを介して、例えば、口又は鼻を通して使用する吸入剤又は吹送療法による);直腸(例えば、座薬又は浣腸による);膣(例えば、ペッサリーによる);非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下及び胸骨内を含む注射又は注入によるもの;又はデポ若しくはリザーバーの、例えば、皮下又は筋肉内への移植によるものであり得る。
投与量
治療方法は、通常、治療有効量の式(I)の化合物又はその塩を、対象に投与する工程を含む。
式(I)の化合物、その塩、並びに式(I)の化合物又はその塩を含む医薬組成物の適切な投与量は、患者によって異なり得る。最適投与量を決定することは、一般に、治療利益のレベルと任意のリスク又は有害な副作用とのバランスをとることを含む。選択される投与量レベルは、式(I)の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、組み合わせて使用される他の活性薬剤、化合物、及び/又は材料、状態の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康状態、及び既往歴を含むが、これらに限定されない、様々な要因に依存するだろう。投与量及び投与経路は、最終的には臨床医の裁量によるが、一般に、投与量は、実質的に有害な又は有毒な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する、作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
投与は、治療の過程を通して、1回用量で、連続的に又は断続的に(例えば、適切な間隔で、分割用量で)達成され得る。単回又は複数回投与は、治療する臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで行い得る。
他の態様及び実施形態
上記の実施形態のありとあらゆる適合する組合せは、ありとあらゆる組合せが個々に明示的に記載されているかのように、本明細書において明示的に開示される。
本発明の様々なさらなる態様及び実施形態は、本開示の観点から当業者には明らかであろう。
「及び/又は」が使用される場合、関連する構成要素又は特徴のそれぞれ単独の具体的な開示、並びに構成要素又は特徴の組み合わせの具体的な開示として解釈される。例えば、「A 及び/又は B」は、あたかもそれぞれが個別に記載されているかのように、i) A、ii) B、及び iii) A 及び B のそれぞれの具体的な開示として解釈される。
文脈から別段の指示がない限り、上記に記載された特徴の説明及び定義は、本発明のいずれかの特定の態様又は実施形態に限定されるものではなく、記載された全ての態様及び実施形態に等しく適用される。
定義
以下の定義は、本発明の理解を助けるために提供される。
「カンナビノイド」は、内在性カンナビノイド、植物性カンナビノイド、及び内在性カンナビノイドでも植物性カンナビノイドでもないもの(以下、「シントカンナビノイド(syntho-cannabinoids)」)を含む化合物の群である。
「内在性カンナビノイド」は、内在性カンナビノイドであって、CB1及びCB2受容体の高親和性リガンドである。
「植物性カンナビノイド」は、天然に由来し、***植物中に見出すことができるカンナビノイドである。植物性カンナビノイドは、植物性原薬を含む抽出物中に存在してもよく、単離されてもよく、又は合成的に再生されてもよい。
「シントカンナビノイド」は、内因的にも***植物中にも見出されない化合物である。例としては、WIN55212及びリモナバンが挙げられる。
「単離された植物性カンナビノイド」は、***植物から抽出され、二次及び少量カンナビノイド並びに非カンナビノイド画分等の全ての追加成分が除去される程度まで精製されたものである。
「合成カンナビノイド」は、化学合成によって生成されたものである。この用語は、単離された植物性カンナビノイドを、例えば、その薬学的に許容される塩を形成することによって、修飾することを含む。
「実質的に純粋な」カンナビノイドは、95%(w/w)を超える純度で存在するカンナビノイドとして定義される。より好ましくは、96%(w/w)超～97%(w/w)～98%(w/w)～99%(w/w)及びそれを超える。
てんかんは、以下の状態のいずれかによって定義される脳の疾患であると考えられる:(1)24時間超離れて起こる少なくとも2回の非誘発性(又は反射性)発作;(2)1回の非誘発性(又は反射性)発作及び次の10年にわたって起こる2回の非誘発性発作後の一般的再発リスク(少なくとも60%)に類似するさらなる発作の確率;(3)てんかん症候群の診断(A practical clinical definition of epilepsy by the International League Against Epilepsy(ILAE)、2014)。
「全身性発作」(「全身性発症発作」)という用語は、脳内のある点から発生し、急速に両側に分散するネットワークに関与すると概念化された発作を指す(Operational Classification of Seizure Types by the ILAE、2017)。
「強直間代発作」は、通常、筋肉の硬化及び意識の喪失を伴う強直期と、通常、手足のリズミカルな痙攣を伴う間代期との2つの期で起こる。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関し、これらが、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、妥当な利益/リスク比に見合って、問題の対象(例えば、ヒト)の組織と接触させて使用するのに適していることである。各成分(例えば、担体、希釈剤、賦形剤等)は、組成物の他の成分と適合性があるという意味でも「許容可能」でなければならない。
「治療有効量」という用語は、所望の治療レジメンに従って投与された場合に、合理的な利益/リスク比に見合った何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効である、化合物、又は化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
本発明の特定の態様及び実施形態は、実施例を手段として、及び上述の図を参照しては説明されない。
(実施例1)CBD誘導体の合成製造方法
本実施例は、新規合成方法を記載し、この方法は薬理活性を示すCBDの新規類似体を生成するために使用された。以下のスキーム1は、いくつかの中間体を介して形成される、CBD誘導体を生成するために使用された反応の3つの段階を記載する。
本発明のカンナビジオール誘導体は、(1'R,2'R)-5'-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオールであり、全体を通して、式(I)の化合物又は化合物1と称される。
化合物1の分析データは以下の通りである1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (ddd, J = 13.2, 10.5, 2.8 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS (ES+): m / z 325.2 (M+1). HPLC純度99.2%。
スキーム1:CBD誘導体の合成
BF3-OEt2を使用して、(1S,4R)-1-メチル-4-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オール(メンタジエノール)をフロログルシノールとカップリングさせて、トリヒドロキシベンゼン誘導体を中程度の収率で得た。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理すると、位置選択的トリフレート化反応により、アリールトリフレートが収率よく得られた。
アリールトリフレート及びピラゾールボロネートを、パラジウムによって触媒される鈴木反応において、カップリングした。表題化合物を、IMS結晶化後に、良好な収率で得た。
(実施例2)マウスにおける最大電気ショック発作閾値(MEST)試験を使用した抗痙攣活性に対するカンナビノイド誘導体の評価
式(I)によるカンナビノイド誘導体の有効性を、全身性発作のマウスモデル、最大電気ショック発作閾値(MEST)試験において試験した。
最大電気ショック発作閾値(MEST)試験は、試験化合物の痙攣促進特性又は抗痙攣特性を評価するために前臨床で広く利用されている(Loscherら、1991)。
MEST試験においては、後肢強直性伸筋痙攣を誘発するのに必要な発作閾値電流を変化させる薬物の能力を、ショック滴定の「上下」法(Kimballら、1957)に従って測定する。発作閾値の増加は、抗痙攣効果を示す。全身性強直間代性発作に対して臨床的に証明された有効性を有するナトリウムチャネル遮断薬(例えば、ラモトリジン)を含む抗てんかん薬は全て、マウスにおけるこの試験において抗痙攣特性を示す。
逆に、発作閾値の低下は、ピクロトキシン等の既知の痙攣誘発薬で観察されるような痙攣誘発効果を示す。
強直性後肢伸筋痙攣の存在を誘導するのに必要な電流(mA)として表される刺激強度を変化させる試験化合物の能力を、MESTで評価する。治療群(CC50)の動物の50%において強直性後肢伸筋を生じる電流から観察された強直性後肢伸筋痙攣の存在(+)又は非存在(0)の結果は、治療群についての発作閾値を決定し、次いで、効果をビヒクル対照群のCC50と比較した。
方法
研究の詳細:
実験に使われていないマウスを、それらのホームケージ内の処置室に7日間まで順化させ、食物及び水を自由に利用可能にした。
全ての動物を試験開始時に秤量し、群ごとの体重の平均分布に基づいて治療群に無作為に割り当てた。全ての動物に、腹腔内注射を介して10mL/kgで、ビヒクル、2、20若しくは200mg/kgの試験化合物、又は2.5mg/kgのジアゼパムのいずれかを投与した。
1回の電気ショックから、ビヒクルについては投与後30分に、試験化合物については投与後30分に、そしてジアゼパムについては投与後30分に、強直性後肢伸筋痙攣の発生について、動物を個々に評価した。
治療群内の第1の動物に、予想又は推定CC50電流でショックを与えた。それに続く動物については、電流を、5mAの間隔で、前の動物からの痙攣の結果に応じて低下又は上昇させた。
各治療群から得られたデータを使用して、治療群についてのCC50±SEM値を計算した。
試験化合物:
ビヒクル:(5%エタノール、10%ソルトール、85%生理食塩水)を以下のように調製した:1mLのエタノール、2mLのソルトールを、17mLの生理食塩水中で60℃に温めた(1:2:17)。
陽性対照:ジアゼパムを2.5mg/kgで使用した。
化合物1として本明細書に記載される試験化合物は、式(I)として示される通りである。試験化合物を、1:2:17のエタノール:ソルトール:0.9%生理食塩水製剤中、2、20及び200mg/kg(腹腔内)で投与した。
試料収集:
頭蓋を打撃して脳を破壊することによって、痙攣を起こした直後に各動物を人道的に屠殺し、その後、The Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals(Scientific Procedures)Act 1986の下で、断頭から循環が永久に停止していることを確認した。断頭後、終末血液及び脳を収集した。
血液をリチウム-ヘパリンチューブに収集し、4℃で10分間、1500×gで遠心分離した。得られた血漿を取り出し(100μL超)、安定化のために、100μLのアスコルビン酸(100mg/mL)を含有する0.5mLエッペンドルフチューブに一定分量ずつ2つに分割した。脳を取り出して、生理食塩水で洗浄し、半分にした。各半分を別々の2mLスクリューキャップクライオバイアルに入れて、秤量し、ドライアイス上で凍結した。
統計分析
各治療群についてのデータを、用いた各電流レベルでの+及び0の数として記録し、次いで、この情報を用いて、CC50値(動物の50%が発作挙動を示すのに必要な電流)±標準誤差を計算する。
試験化合物の効果は、ビヒクル対照群からのCC50の変化率としても計算した。
薬物治療動物と対照との間の有意差を、Litchfield and Wilcoxon (1949)に従って評価した。
結果
図1及びTable 1(表2)は、この実験で得られたデータを記載する。
ビヒクル群において、CC50値は24.3mAであると計算された。
試験の30分前に腹腔内投与したジアゼパム(2.5mg/kg)治療群において、CC50値は78.5mAであった。この結果は、ビヒクル対照と比較して統計的に有意であった(p<0.001)。ジアゼパム群における1匹の動物は、闘争による福祉上の問題のために投薬されなかった。
試験の30分前に腹腔内投与された試験化合物治療群において、化合物1は、化合物の3つ全ての用量でビヒクルと比較して統計的に有意なCC50値を生じた。
このようなデータは、この化合物が治療上有益であることを示す。
結論
これらのデータは、式(I)の化合物の治療効果を実証する。
これらのデータは、この新規カンナビノイド誘導体が治療的価値を有し得るという従来知られていない証拠を示すため重要である。
明らかに、化合物はMESTにおいて用量依存的増加を生じ、この化合物が抗痙攣特性を示すことを示唆した。ビヒクルと比較した場合、有意な効果が2、20及び200mg/kgで観察された。
(実施例3)カンナビノイド誘導体の薬物動態特性の評価
化合物1の血漿薬物動態を、雄Wistar Hanラットへの経口投与後に評価した。
方法
研究の詳細:
Wistar Hanラットは、規制機関による前臨床毒性試験のために受け入れられているげっ歯類種であるため、本研究のための動物モデルとして選択された。水ボトルを備え、適切な寝具を含有する、ポリカーボネートケージに、動物を社会的に収容し(同じ群の3匹までの動物)、研究手順によって禁忌がない限り、中に隠すためのデバイス、紙及び/又は噛むための物体等の品目を与えてもよい。ペレット化したげっ歯類の食餌を、指定された手順の間を除いて、研究を通して自由に与えた。
9匹の雄動物は、投薬開始時に8～10週齢であった。
試験化合物:
ビヒクル:1%エタノール/12%Kolliphor HS-15/87%生理食塩水(w/w/v)。
投与製剤を以下のように調製した:試験品目をエタノールに溶解した。Kolliphor HS-15及び生理食塩水を別々に60℃に加熱し、必要量の加熱したKolliphor HS-15を試験品/エタノール溶液に加えた。混合物を均質になるまで、60℃で撹拌した。熱生理食塩水を混合物に加えて用量レベル要件を満たし、均質な溶液になるまで60℃で撹拌した。放出前に、製剤を40℃以下に冷却した。その後、製剤を投薬まで室温で保存した。
治療:
群1、2及び3:試験品目を経口胃管栄養法によって適切な動物に投与した。1回分は、プラスチック供給管を使用して、与えた。
試料収集:
PK試料収集:群1～3の動物から、PK試料収集表(Table 3(表4)に概説)に従って血液を収集した。約0.2mLの血液試料を頸静脈から収集し、抗凝固剤としてK2 EDTAを含有するチューブに回収し、氷上で保存した。
試料処理及び保存:全血を、収集の1時間以内に遠心分離(3000g、5℃で10分間)によって血漿に処理した。血漿試料をラベル付きポリプロピレンチューブに移し、輸送まで-75℃未満で保存した。
結果
図2～図3及びTable 4(表5)は、この実験で得られたデータを示す。生体利用効率は、15及び45mg/kg用量群に対して1時間でTmaxを伴う濃度にわたって高いことが見出された。曝露及びCmaxは、ラットにおいて用量とともに直線的に増加する(図3)。
結論
この実施例において示されるデータは、試験化合物(化合物1)の固有の薬物動態の決定を可能にし、その適切な特徴付けを可能にした。好ましい薬物動態データは、発作に関連する状態の治療選択肢としてのこの新規化合物の適合性を実証する。
(参考文献)
Figure 2023554418000009

Claims (12)

  1. 式(I)の化合物、又はその塩
    。
  2. 請求項1に記載の化合物と、担体、希釈剤(例えば油)、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤から選択される1種又は複数種の追加成分とを含む医薬組成物。
  3. 液体、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、舐剤、口内洗浄液、ドロップ、錠剤、顆粒剤、粉末剤、薬用キャンディー、トローチ、カプセル、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、急速静注薬、座薬、ペッサリー、チンキ剤、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル剤、フォーム剤、スプレー剤、及びエアロゾルから選択される形態である、請求項2に記載の医薬組成物。
  4. 治療方法において使用するための、請求項1に記載の化合物、又は請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物。
  5. てんかんの治療に使用するための、請求項1に記載の化合物、又は請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物。
  6. 全身性発作の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物、又は請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物。
  7. 強直間代発作の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物、又は請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物。
  8. 医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物、又は請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物。
  9. てんかんを治療するための医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物、又は請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物。
  10. 全身性発作を治療するための医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物、又は請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物。
  11. 強直間代発作を治療するための医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物、又は請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物。
  12. 治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項1に記載の化合物又は請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物を投与する工程を含む治療方法。
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