JP2023552553A - Ｔｒｅｍ２アゴニストを使用した、ａｔｐ結合カセットトランスポーター１機能不全に関連する疾患の治療 - Google Patents

Ｔｒｅｍ２アゴニストを使用した、ａｔｐ結合カセットトランスポーター１機能不全に関連する疾患の治療 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒト患者においてＡＢＣＤ１機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患若しくは障害を治療する方法を提供し、方法は、それを必要とする患者に、骨髄細胞２上に発現されるトリガー受容体（ＴＲＥＭ２）の活性を高める有効量の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２の活性を増加させる化合物は、ＴＲＥＭ２のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、ＴＲＥＭ２の小分子アゴニスト又はＴＲＥＭ２の抗体アゴニストである。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含有し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２１年１１月３０日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、４０３４３３＿００６ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、サイズが２，７５５，３７１バイトである。
本発明は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーター１（ＡＢＣＤ１）機能不全により引き起こされる疾患及び障害を治療するための化合物及びその使用方法に関する。
ミクログリアは、栄養機能及び食作用機能を含む、多くの恒常性及び傷害応答性の役割を伴う脳常在性マクロファージである。ミクログリアは、正常な機能を維持するために過酸化に大きく依存する。ＡＴＰ結合カセットトランスポーター１（ＡＢＣＤ１）遺伝子は、エネルギー生産のための更なる分解及びベータ酸化のために、活性化された超長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）のペルオキシソームへの輸送に関与する重要なペルオキシソームタンパク質をコードする。したがって、ＡＢＣＤ１遺伝子における変異は、ＶＬＣＦＡの蓄積によるミクログリア機能不全及び損傷をもたらし、神経及び副腎の疾患及び障害をもたらす可能性がある。Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ）は、進行性の認知機能及び運動機能不全、並びに最終的に死亡につながる、脱髄及び副腎不全を伴う大脳及び脊髄の白質変性を特徴とする、ＡＢＣＤ１変異に関連するような１つの状態である。今日まで、ＡＢＣＤ１機能不全により引き起こされる疾患及び障害のための既知の治療はなく、患者は通常、疾患の症状を管理することにより治療される。したがって、ＡＢＣＤ１機能喪失変異により引き起こされる疾患及び障害を治療する方法のための当技術分野におけるニーズが依然としてある。
一態様では、本発明は、ヒト患者においてＡＢＣＤ１の機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害を治療する方法を提供し、方法は、骨髄細胞２上に発現されるトリガー受容体（ＴＲＥＭ２）の活性を高める有効量の化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２の活性を増加させる化合物は、ＴＲＥＭ２のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、ＴＲＥＭ２の小分子アゴニスト又はＴＲＥＭ２の抗体アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＤ１の機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害は、ｘ－ＡＬＤである。
ＴＲＥＭ２、ＡＢＣＤ１、及びＸ－ＡＬＤ
ＴＲＥＭ２は、マクロファージ、樹状細胞、及びミクログリアを含む骨髄系の細胞上に発現されるＩｇスーパーファミリーの受容体のメンバーである（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．８３：１３０９－１３２０， ２００２、Ｃｏｌｏｎｎａ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３：４４５－４５３，２００３、Ｋｉｉａｌａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，２００５，１８：３１４－３２２）。ＴＲＥＭ２は、多くの内因性基質に結合する自然免疫受容体であり、アダプタータンパク質ＤＡＰ１２と複合体化する短い細胞内ドメインを通してシグナル伝達し、その細胞質ドメインは、ＩＴＡＭモチーフを含む（Ｂｏｕｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，１９４：１１１１－１１２２）。ＴＲＥＭ２の活性化時に、ＤＡＰ１２中のＩＴＡＭモチーフ内のチロシン残基は、Ｓｒｃファミリーのキナーゼによりリン酸化され、それらのＳＨ２ドメインを介したチロシンキナーゼζ－鎖関連タンパク質７０（ＺＡＰ７０）及び脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）のためのドッキング部位を提供する（Ｃｏｌｏｎｎａ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，３：４４５－４５３；Ｕｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｈｏｌｔｚｍａｎ，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１６，７：４２０－４２７）。ＺＡＰ７０及びＳｙｋキナーゼは、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）、及び細胞内カルシウムの上昇を含む、いくつかの下流シグナル伝達カスケードの活性化を誘導する（Ｃｏｌｏｎｎａ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，３：４４５－４５３，Ｕｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｈｏｌｔｚｍａｎ，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１６，７：４２０－４２７）。野生型ヒトＴＲＥＭ２アミノ酸配列は、配列番号 １として提供される。
ＴＲＥＭ２は、食作用、増殖、生存、及び炎症サイトカイン産生の調節を含む、いくつかの骨髄細胞プロセスにおいて関与している（Ｕｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｈｏｌｔｚｍａｎ，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１６，７：４２０－４２７）。重要なＴＲＥＭ２機能のうちの１つは、骨髄細胞数を調節することである。翻訳ブロッカーを使用して一次ミクログリアにおけるＴＲＥＭ２の発現をノックダウンすることは、細胞数の低減につながる（Ｚｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，２０１６；４２：１３２－１４１）。証拠は、様々な状況において、ＴＲＥＭ２が骨髄細胞の生存、増殖、及び走化性に重要であり、それらが全て、ミクログリアを含む骨髄細胞数の疾患関連増加につながる可能性があると示唆している（Ｊａｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．２０１７；１２（１）：５６）。
ＴＲＥＭ２のよく特徴付けられた機能は、食作用を増強することである。ＴＲＥＭ２は、高い食作用能力を有するＣＮＳ内の骨髄細胞のサブセットで発現される（Ｂｉｓｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．２０１６；６４：８２６－８３９）。多数のインビトロ研究にわたって、ＴＲＥＭ２の喪失は、アポトーシスニューロン又はニューロン細胞株を含む様々な基質の食作用の低減をもたらす（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００５；２０１（４）：６４７－６５７．、Ｈｓｉｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００９；１０９（４）：１１４４－１１５６）。逆に、ＴＲＥＭ２活性化又は過剰発現は、これらの基質の取り込みを増強した（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００５；２０１（４）：６４７－６５７、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．２００７；４（４）：ｅ１２４、Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１４；３９（１３）：２９４９－２９６２．）。ＴＲＥＭ２は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）におけるミエリン破片（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．２００７；４（４）：ｅ１２４）、及び中冠動脈閉塞（ＭＣＡＯ）後のマウスにおける梗塞周囲組織（Ｋａｗａｂｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５；３５（８）：３３８４－３３９６）のクリアランスに重要である
ＴＲＥＭ２は、抗炎症性であると古典的に説明されており、いくつかのインビトロ及びインビボ研究は、特定の状況におけるＴＲＥＭ２の抗炎症の役割を裏付けている（Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｆｆｉｃ．２０１６；１７（１２）：１２８６－１２９６）。細胞株におけるＴＲＥＭ２のノックダウンは、ＬＰＳ（Ｇａｗｉｓｈ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１５ Ａｐｒ；２９（４）：１２４７－１２５７．、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１３ Ｍａｒ；７（３）：９２１－９２６．、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．２００７；４（４）：ｅ１２４．）、及びＡβ４２（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１４；３９（１３）：２９４９－２９６２．）を含む、アポトーシスニューロン膜破片（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００５；２０１（４）：６４７－６５７．）、ＴＬＲリガンド（Ｔｕｒｎｂｕｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７７（６）：３５２０－３５２４．）に応答して、ｉＮＯＳ、ＴＮＦα、ＩＬ１β、及びＩＬ６などの炎症誘発性メディエーターのレベルを上昇させる（Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｆｆｉｃ．２０１６；１７（１２）：１２８６－１２９６）。更に、細胞株又はアミロイドにおけるＴＲＥＭ２の過剰発現（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１４；３９（１３）：２９４９－２９６２．）、及びＡＤのタウマウスモデル（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１６；１０５：１９６－２０６．）は、これらの炎症誘発性転写物のレベルを低減した。これらの研究は合わせて、一部の状況において、ＴＲＥＭ２が炎症応答を弱めることができることを示唆している。
ＴＲＥＭ２は、いくつかの重篤な疾患と関連付けられている。例えば、ＴＲＥＭ２及びＤＡＰ１２の両方における変異は、常染色体劣性障害である那須ハコラ病に関連付けられ、それは、骨嚢胞、筋肉消耗、及び脱髄の表現型により特徴付けられる（Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，３６８：１１７－１２７）。ＴＲＥＭ２遺伝子におけるバリアントは、アルツハイマー病（ＡＤ）並びに前頭側頭型認知症及び筋萎縮性側索硬化症を含む他の形態の認知症についての増加リスクに関連付けられている（Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，３６８：１０７－１１６、Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１３，７０：７８－８４、Ｊａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，２１２：２８７－２９５、Ｃａｄｙ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４ Ａｐｒ；７１（４）：４４９－５３）。ミクログリオーシスにおける障害は、プリオン病、多発性硬化症、及び脳卒中の動物モデルにおいて報告されており、ＴＲＥＭ２が、中枢神経系における病理又は損傷に応答してミクログリオーシスを支持する際に重要な役割を果たし得ることを示唆している（Ｕｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｈｏｌｔｚｍａｎ，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１６，７：４２０－４２７）。
ＡＢＣＤ１遺伝子は、副腎白質ジストロフィータンパク質（ＡＬＤＰ）を産生するための指示を提供する。ＡＢＣＤ１（ＡＬＤＰ）はＸｑ２８にマッピングされる。ＡＢＣＤ１は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータースーパーファミリーのメンバーである。スーパーファミリーは、代謝産物、脂質、及びステロール、並びに薬剤を含む、細胞外膜及び細胞内膜にわたって幅広い基質を移動させる膜タンパク質を含有する。ＡＬＤＰは、ペルオキシソームと呼ばれる細胞構造の膜に位置する。ペルオキシソームは、多くの種類の分子を処理する細胞内の小さな嚢である。ＡＬＤＰは、極長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）と称される脂肪群をペルオキシソームに持ち込み、そこで分解される。ＡＢＣＤ１はミクログリアで高度に発現されるため、ミクログリア機能不全及び他の細胞型との緊密な相互作用が神経変性プロセスに積極的に関与する可能性がある（Ｇｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１７；８２（５）：８１３－８２７．）。重度のミクログリアの喪失及び損傷がＡＢＣＤ１変異を担持する大脳型Ｘ連鎖ＡＬＤ（ｃＡＬＤ）を有する患者における早期の特徴であることが示されている（Ｂｅｒｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．２０１９；６７：１１９６－１２０９）。また、ＡＢＣＤ１欠損は、抗炎症応答の不完全な確立に反映される骨髄系細胞の可塑性の障害につながり、したがって、脳副腎白質ジストロフィーにおける壊滅的な急速に進行する脱髄に寄与する可能性も示されている（Ｗｅｉｎｈｏｒ ｅｔ ａｌ．，ＢＲＡＩＮ ２０１８：１４１；２３２９－２３４２）。また、ｃＡＬＤを有する８３人の若年男性の最近の報告において、ＴＲＥＭ２の既知のリガンドであるＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者は、Ｌｏｅｓスコア、ガドリニウム強度スコア（ＧＩＳ）、及び神経機能スコア（ＮＦＳ）により決定される大脳疾患関与の負荷が増加していることも示されている（Ｏｒｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１９ ９：７８５８）。これらの発見は、ミクログリア／単球／マクロファージが、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーを有する患者におけるミエリン破壊を防止する、又は停止するための重要な治療標的であることを強調するものである。
本発明は、ＴＲＥＭ２アゴニストの投与が、ＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有する細胞におけるミクログリアの喪失を救済することができるという予想外の発見に関する。ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体４Ｄ９は、培地中のＭ－ＣＳＦのレベルが５ｎｇ／ｍＬに減少すると、用量依存的にＡＴＰ発光（細胞数及び活性の程度）を増加させること（Ｓｃｈｌｅｐｃｋｏｗ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，２０２０）、及びＴＲＥＭ２アゴニストＡＬ００２ｃは、Ｍ－ＣＳＦが培地から完全に除去されると、ＡＴＰ発光を増加させること（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．；２０２０，２１７（９）：ｅ２０２００７８５）が以前に示されている。この発見は、ＴＲＥＭ２アゴニズムが、ミクログリアの持続的な活性化、増殖、走化性、抗炎症環境の維持、並びにＡＢＣＤ１の減少及びＶＬＣＦＡの蓄積により引き起こされるアストロサイト増加の低減につながるＡＢＣＤ１機能の欠損を補うことができることを示唆する。本発明は、ＴＲＥＭ２の活性化が、ＡＢＣＤ１変異を保有し、ＶＬＣＦＡの増加の問題があるミクログリアを救済することができること、並びにこの効果が、ＡＢＣＤ１変異による機能的ミクログリアの喪失を患う患者においても観察され得るという予想外の発見に関する。この発見は、利用可能な技術において以前に教示又は示唆されていない。
これまでのところ、ＴＲＥＭ２アゴニズムが、ＡＢＣＤ１の変異及びＶＬＣＦＡの増加が存在する細胞内のミクログリアの喪失を救済できることを示す先行研究は存在しない。ＴＲＥＭ２アゴニズムを介したＡＢＣＤ１変異によるミクログリア喪失の逆転が、ＡＢＣＤ１変異によって引き起こされる、及び／又は関連する疾患又は障害の治療に使用され得ることを教示又は示唆した過去の研究はない。
Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ｘ－ＡＬＤ）は、ＡＢＣＤ１変異により引き起こされるＸ染色体連鎖性中枢神経系疾患であり、これは、この疾患を患う患者において、異なる発達行動、認知、運動、及び感覚機能の変化の形態で現れる。罹患した男性において、３つの主な表現型が見られる：（１）小児大脳型は、４～８歳に最もよく現れる。最初は、注意欠陥障害又は多動性に類似しており、認知、行動、視覚、聴覚、及び運動機能の進行性障害が初期症状に続き、多くの場合、６か月から２年以内に完全障害、及び５年以内に死亡につながる。（２）副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）は、脚の進行性のこわばり及び衰弱、括約筋障害、性的機能不全、及び多くの場合、副腎皮質機能の障害として、２０歳代～４０歳代に最もよく現れ、全ての症状は、数十年にわたって進行性である。（３）「アジソン病のみ」は、神経異常の証拠なしで、２歳～成人期、及び最も一般的には７．５歳までに原発性副腎皮質不全を呈する。大脳型ＡＬＤ（ｃＡＬＤ）としても知られるｘ－ＡＬＤの大脳小児型は、磁気共鳴撮像により目に見える斑状の脳白質異常を特徴とする。しかしながら、臨床症状及びＭＲＩ変化は、ｃＡＬＤについて特異的ではなく、軸索スフェロイドと色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、那須ハコラ病（ＮＨＤ）、及び他の白質ジストロフィーを含む他の神経学的状態について共通しており、ｃＡＬＤの診断及び治療を非常に困難にする。
研究は、ｘ－ＡＬＤが、男性患者がペルオキシソームトランスポーター遺伝子ＡＢＣＤ１における機能喪失変異を担持し、ＶＬＣＦＡの増加、並びに脱髄及び軸索変性につながる炎症プロセスの活性化をもたらす、遺伝子障害であることを発見している。一態様では、本発明は、ＴＲＥＭ２経路の活性化が、ＡＢＣＤ１変異を担持する患者におけるミクログリアの喪失を救済し、ミクログリアのアポトーシスを防止し、それにより、ｘ－ＡＬＤなどであるがこれに限定されない、ＡＢＣＤ１関連状態を治療することができるという驚くべき発見に関する。
本発明はまた、神経フィラメント軽鎖及び神経フィラメント重鎖タンパク質が、ｘ－ＡＬＤなどのＡＢＣＤ１機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害を患う患者における治療有効性を決定するための治療バイオマーカーとしての役割を果たすことができるという驚くべき発見に関する。神経フィラメント軽鎖（ＮｆＬ）は、ｘ－ＡＬＤ患者の血漿、血清、及びＣＳＦにおいて高度に上昇している（ｖａｎ Ｂａｌｌｅｇｏｉｊ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ，７：２１２７－２１３６．）。ｃＡＬＤは、重度かつ急速なミエリン分解、それに続く神経変性を特徴とする。クプリゾンに曝露したマウスは、急性脱髄のモデルであり、血漿ＮｆＬにおける上昇を示す（Ｔａｙｌｏｒ Ｍｅａｄｏｗｓ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｈａｒｃｏｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ２５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ３０－Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２，２０１７；Ｂａｖｅｎｏ，Ｉｔａｌｙ）。加えて、クプリゾンに曝露されたＴＲＥＭ２ノックアウトマウスは、神経毒性の増加、並びに血漿及びＣＳＦ ＮｆＬの更なる増加を示す（Ｎｕｇｅｎｔ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ；２０２０，１０５（５）：８３７－８５４、Ｏ’Ｌｏｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｏｓｔｅｒ ＃６９４ ＡＤＰＤ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｌｉｓｂｏｎ Ｐｏｒｔｕｇａｌ，Ａｐｒｉｌ ２０１９．）。ｃＡＬＤ患者は、脳の複数の領域において健常な個体よりも定量的に少数のミクログリアを有する（Ｂｅｒｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．２０１９；６７（６）：１１９６－１２０９）。本発明は、ｘ－ＡＬＤなどのＡＢＣＤ１機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害を患う動物のニューロンにおいて神経フィラメントが破壊されており、血漿、血清、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中の神経フィラメント破壊産物の増加をもたらすという、並びにＴＲＥＭ２アゴニストを用いた疾患又は障害の治療の有効性が、神経フィラメント及び中枢神経系（ＣＮＳ）の中枢レベル、その分解産物、すなわち、神経フィラメント軽鎖及び神経フィラメント重鎖タンパク質の血漿及び血清レベルを測定することにより決定され得るという予想外の発見に関する。一態様では、本発明は、神経フィラメント軽鎖又は神経フィラメント重鎖レベルに基づいて、それらの神経変性又は他の疾患表現型の進行を経験する可能性が高いｘ－ＡＬＤ患者を選択するための方法を提供し、それにより、ＴＲＥＭ２アゴニストを用いた治療のタイミングを知らせる。
定義
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。したがって、以下の用語は、以下の意味を有することが意図されている。
「アゴニスト」又は「活性化」剤、例えば化合物又は抗体などは、薬剤が標的に結合した後に、薬剤の標的（例えば、ＴＲＥＭ２）の１つ以上の活性又は機能を誘導する（例えば、増加させる）薬剤である。
「アンタゴニスト」又は「遮断」剤、例えば化合物又は抗体などは、薬剤が標的に結合した後、１つ以上のリガンドへの標的の結合を低下させる又は排除する（例えば、減少させる）、並びに／あるいは薬剤が標的に結合した後、標的の１つ以上の活性又は機能を低下させる、又は排除する（例えば、減少させる）薬剤である。いくつかの実施形態では、アンタゴニスト薬剤、又は遮断剤は、そのリガンドの１つ以上への標的結合並びに／あるいは標的の１つ以上の活性又は機能を実質的又は完全に阻害する。
「抗体」は、最も広い意味において使用され、免疫グロブリン又はその断片を指し、抗体の抗原結合断片又は領域を含む、任意のそのようなポリペプチドを包含する。認識される免疫グロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、エプシロン、及びミュー定常領域遺伝子、並びに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。軽鎖は、一般的に、カッパ又はラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はエプシロンとして分類され、それは次に、免疫グロブリンクラス、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥをそれぞれ定義する。免疫グロブリンクラスはまた、ＩｇＧサブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４；並びにＩｇＡサブクラスＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含むサブクラス中に更に分類されてもよい。この用語は、限定されないが、ポリクローナル、モノクローナル、単一特異性、多特異性（例えば、二重特異性抗体）、天然、ヒト化、ヒト、キメラ、合成、組換え、ハイブリッド、変異、移植、抗体断片（例えば、全長抗体の一部、一般的には、抗原結合領域又はその可変領域、例、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片）、及びインビトロで生成された抗体を、それらが所望の生物学的活性を示す限り、含む。この用語はまた、単鎖抗体、例えば、単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ又はｓｃＦｖ）抗体を含み、それにおいて、可変重鎖及び可変軽鎖は、（直接的に又はペプチドリンカーを通じて）一緒に連結されて連続ポリペプチドを形成する。
「単離」は、天然状態からの変化を指し、すなわち、その本来の環境から変化及び／又は除去される。例えば、ポリヌクレオチド又はポリペプチド（例えば、抗体）は、天然環境において天然に関連付けられる物質から分離される場合に単離される。このように、「単離抗体」は、その天然環境の成分から分離及び／又は回収された抗体である。
「精製抗体」は、例えばＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）又はキャピラリー電気泳動－（ＣＥ）ＳＤＳを還元又は非還元条件下で使用した決定などにより、抗体が、調製物中の他の混入物（例えば、他のタンパク質）と比較して、少なくとも８０重量％又はそれ以上、少なくとも８５重量％又はそれ以上、少なくとも９０重量％又はそれ以上、あるいは少なくとも９５重量％又はそれ以上である抗体調製物を指す。
「細胞外ドメイン」及び「外部ドメイン」は、膜結合タンパク質への参照において使用される場合には互換的に使用され、細胞の脂質膜の細胞外部側に曝露されるタンパク質の部分を指す。
任意の結合薬剤、例えば、抗体などの文脈における「特異的に結合する」は、抗原又はエピトープに特異的に、例えば高い親和性を伴って結合する結合薬剤を指し、他の無関係な抗原又はエピトープに有意に結合しない。
「機能的」は、その種類の天然に存在する分子の天然の生物学的活性、又は、例えば、リガンド分子に結合するその能力により判定される任意の特定の所望の活性のいずれかを持つ分子の形態を指す。「機能的」ポリペプチドの例は、その抗原結合領域を通じて抗原に特異的に結合する抗体を含む。
「抗原」は、物質、例えば、限定されないが、特定の抗体に結合することができる特定のペプチド、タンパク質、核酸、又は糖などを指す。
「エピトープ」又は「抗原決定基」は、特定の抗体により認識され、特異的に結合されることが可能な抗原のその部分を指す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、タンパク質の三次元の折り畳みにより並置される連続アミノ酸及び／又は非連続アミノ酸から形成され得る。線形エピトープは、アミノ酸の線形配列上の連続アミノ酸から形成されるエピトープである。線形エピトープは、タンパク質変性時に保持され得る。立体構造的又は構造的エピトープは、連続的ではないアミノ酸残基で構成されるエピトープであり、このように、分子の折り畳みにより、例えば二次構造、三次構造、及び／又は四次構造などを通して、互いに近接されるアミノ酸の線形配列の分離部分で構成される。立体構造的又は構造的エピトープは、タンパク質変性時に失われ得る。いくつかの実施形態では、エピトープは、固有の空間立体構造中に少なくとも３、より通常では、少なくとも５又は８～１０のアミノ酸を含むことができる。このように、本明細書中で使用されるエピトープは、抗体が、定義されたエピトープの一部だけに結合する、定義されたエピトープを包含する。抗体－抗原複合体の結晶構造の解析、競合アッセイ、遺伝子断片発現アッセイ、変異アッセイ、及び合成ペプチドベースのアッセイを含む、タンパク質上のエピトープの位置をマッピング及び特徴付けするための当技術分野において公知の多くの方法があり、例えば、Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｈａｐｔｅｒ １１，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）において記載されている。
「タンパク質」、「ポリペプチド」、又は「ペプチド」は、長さ又は翻訳後修飾（例えば、グリコシル化、リン酸化、脂質化、ミリストイル化、ユビキチン化など）に関係なく、アミド結合により共有結合的に連結された少なくとも２つのアミノ酸の重合体を表示する。この定義内には、Ｄ－及びＬ－アミノ酸、並びにＤ－及びＬ－アミノ酸の混合物が含まれる。他に特定されない限り、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドのアミノ酸配列は、本明細書中では、従来のＮ末端からＣ末端の配向において呈示されている。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」は、本明細書中では互換的に使用され、一緒に共有結合的に連結された２つ又はそれ以上のヌクレオシドを指す。ポリヌクレオチドは、リボヌクレオシド（すなわち、ＲＮＡ）で全体的に構成され、２’デオキシリボヌクレオチド（すなわち、ＤＮＡ）、又はリボ－及び２’デオキシリボヌクレオシドの混合物で全体的に構成される。ヌクレオシドは、典型的には、糖－リン酸連結（糖－リン酸骨格）により一緒に連結されるが、しかし、ポリヌクレオチドは、１つ以上の非標準連結を含み得る。そのような非標準連結の非限定的な例は、ホスホラミデート、ホスホロチオエート、及びアミドを含む（例えば、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｆ．，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９９２）を参照のこと）。
「操作可能に連結された」又は「操作可能に関連付けられる」は、２つ又はそれ以上のポリヌクレオチド配列が、それらの通常の機能性を許容するように位置付けられる状況を指す。例えば、プロモーターは、それが配列の発現を制御することが可能である場合、コード配列に操作可能に連結される。他の制御配列、例えばエンハンサー、リボソーム結合部位又はエントリー部位、終結シグナル、ポリアデニル化配列、及びシグナル配列などがまた、転写又は翻訳におけるそれらの適切な機能を許容にするように操作可能に連結される。
「アミノ酸位置」及び「アミノ酸残基」は、ポリペプチド鎖中のアミノ酸の位置を指すように互換的に使用される。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、「ＸＮ」として表すことができ、ここで、Ｘはアミノ酸を表し、Ｎはポリペプチド鎖中でのその位置を表す。２つ又はそれ以上のバリエーション、例えば多型が、同じアミノ酸位置で生じる場合、バリエーションは、バリエーションを分離する「／」で表すことができる。１つのアミノ酸残基の、別のアミノ酸残基との特定の残基位置での置換は、ＸＮＹにより表すことができ、ここで、Ｘは本来のアミノ酸を表し、Ｎはポリペプチド鎖中の位置を表し、Ｙは置換又は置換アミノ酸を表す。用語が、より大きなポリペプチド又はタンパク質への参照においてポリペプチド又はペプチド部分を記載するために使用される場合、参照される第１の数は、ポリペプチド又はペプチドが開始する位置（すなわち、アミノ末端）を記載し、第２の参照数は、ポリペプチド又はペプチドが終了する場所（すなわち、カルボキシ末端）を記載する。
「ポリクローナル」抗体は、同じ又は異なる抗原上のいくつかの異なる特異的抗原決定基に結合又は反応することが可能である、異なる抗体分子の組成物を指す。ポリクローナル抗体はまた、「モノクローナル抗体のカクテル」と考えることができる。ポリクローナル抗体は、任意の起源、例えば、キメラ、ヒト化、又は完全ヒトであってもよい。
「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団を含む個々の抗体は、微量で存在し得る、可能な自然発生的な変異を除いて同一である。各々のモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられる。いくつかの実施形態では、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９７５，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－７により記載されるハイブリドーマ方法により、又は組換えＤＮＡ方法により作製することができる。モノクローナル抗体はまた、例えば、ファージ抗体ライブラリーから単離することができる。
「キメラ抗体」は、少なくとも２つの異なる供給源からの成分で作製される抗体を指す。キメラ抗体は、別の分子に融合された第１の種から由来する抗体の一部、例えば、第２の種から由来する抗体の一部を含むことができる。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、ヒトから由来する抗体の一部に融合された、非ヒト動物、例えば、マウス又はラットから由来する抗体の一部を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、ヒトから由来する抗体の定常領域に融合された、非ヒト動物から由来する抗体の可変領域の全て又は一部を含む。
「ヒト化抗体」は、ドナー抗体結合特異性、例えば、ドナー抗体のＣＤＲ領域を含む抗体、例えば、ヒトフレームワーク配列上に移植されたマウスモノクローナル抗体などを指す。「ヒト化抗体」は、典型的には、ドナー抗体と同じエピトープに結合する。
「完全ヒト抗体」又は「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列だけを含む抗体を指す。完全ヒト抗体は、非ヒト細胞中、例えば、マウス、マウス細胞中、又はマウス細胞から由来するハイブリドーマ中で産生される場合、マウス糖鎖を含み得る。
「完全長抗体」、「完全抗体」、又は「全抗体」が、抗体断片とは対照的に、抗体、例えば本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体などを、その実質的にインタクトな形態において言及するために互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を伴うものを含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン｛例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列バリアントであり得る。一部の場合では、インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
「抗体断片」又は「抗原結合部分」は、完全長抗体の一部、一般的には抗原結合又はその可変ドメインを指す。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；単鎖抗体；及び２つ又はそれ以上の異なる抗原に結合する抗体断片から形成される多特異性抗体を含む。増加した結合化学量論又は可変価数（２、３、又は４）を含む抗体断片のいくつかの例は、トリアボディ、三価抗体及びトリマーボディ、テトラボディ、ｔａｎｄＡｂｓ（登録商標）、ジダイアボディ、並びに（ｓｃ（Ｆｖ）２）２分子を含み、全てが、高い親和性及び結合性を伴って可溶性抗原に結合する結合薬剤として使用することができる（例えば、Ｃｕｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２８：３５５－６２を参照のこと）。
「単鎖Ｆｖ」又は「ｓＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、ここで、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖中に存在する。一般的に、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーを更に含み、それによって、ｓＦｖが、抗原結合のための所望の構造を形成することが可能になる。ｓＦｖのレビューについては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｖｏｌ．１１３，ｐｐ．２６９－３１５，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４）を参照のこと。
「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を伴う小さな抗体断片を指し、それは、同じポリペプチド鎖（ＶＨ‐ＶＬ）中の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするために短いリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対合し、２つの抗原結合部位を作製することが強制される。
「抗原結合ドメイン」又は「抗原結合部分」は、抗原の一部又は全てに特異的に結合し、それに相補的な抗原結合分子の領域又は一部を指す。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、抗原（例えば、エピトープ）の特定の部分にだけ結合し得るが、特に、ここでは抗原は大型である。抗原結合ドメインは、１つ以上の抗体可変領域、特に抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）、特にＶＨ鎖及びＶＬ鎖の各々での相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。
「可変領域」及び「可変ドメイン」は、各々の特定の抗体の結合特徴及び特異性特徴を付与するポリペプチド領域を指すように互換的に使用される。抗体の重鎖中の可変領域は、「ＶＨ」として言及される一方で、抗体の軽鎖中の可変領域は、「ＶＬ」として言及される。配列の主要な変動性は、一般的に、ＶＬ領域及びＶＨ領域の各々において「超可変領域」又は「ＣＤＲ」として表示される可変ドメインの３つの領域中に局在化し、抗原結合部位を形成する。可変ドメインのより保存された部分は、フレームワーク領域ＦＲとして言及される。
「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」は互換的に使用され、抗体分子の重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドの可変領域内に見出される非連続抗原結合領域を指す。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはまた、「超可変領域」又は「ＨＶＲ」として記載される。一般的に、天然抗体は、６つのＣＤＲ、ＶＨ中に３つ（ＣＤＲ Ｈ１又はＨ１、ＣＤＲ Ｈ２又はＨ２、及びＣＤＲ Ｈ３又はＨ３として言及される）及びＶＬ中に３つ（ＣＤＲ Ｌ１又はＬ１、ＣＤＲ Ｌ２又はＬ２、及びＣＤＲ Ｌ３又はＬ３として言及される）を含む。ＣＤＲドメインは、様々なアプローチを使用して描写されており、異なるアプローチにより定義されるＣＤＲが本明細書中に包含されることが理解すべきである。ＣＤＲを定義するための「Ｋａｂａｔ」アプローチは、配列変動性を使用し、最も一般に使用される（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．”ＮＩＨ １：６８８－９６）。「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、構造ループの位置を使用する（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７）。「ＡｂＭ」により定義されるＣＤＲは、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａのアプローチの間の妥協であり、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．８６：９２６８、また、ワールドワイドウェブｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ－ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓを参照のこと）を使用して描写することができる。「Ｃｏｎｔａｃｔ」ＣＤＲの描写は、公知の抗体抗原結晶構造の分析に基づく（例えば、ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２，７３２－４５を参照のこと）。これらの方法により描写されるＣＤＲは、典型的には、互いに比較した場合に、アミノ酸残基の重複又はサブセットを含む。
特定のＣＤＲを包含する正確な残基数は、ＣＤＲの配列及びサイズに依存して変動し、当業者は、抗体の可変領域のアミノ酸配列が与えられれば、いずれの残基が特定のＣＤＲを含むかをルーチン的に決定することができる。
Ｋａｂａｔ（上記）はまた、任意の抗体に適用可能である可変ドメイン配列についてのナンバリングシステムを定義した。Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般的に、可変ドメイン中の残基（軽鎖のおよそ残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）を参照する場合に使用される（例、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照のこと）。「ＥＵ若しくは、Ｋａｂａｔナンバリングシステム」又は「ＥＵインデックス」が、一般的に、免疫グロブリン重鎖定常領域中の残基を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記）において報告されたＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧｌ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。抗体の可変ドメイン中の残基番号への参照は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる残基ナンバリングを意味する。抗体の定常ドメイン中の残基番号への参照は、ＥＵ若しくは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる残基ナンバリングを意味する｛例、米国特許第２０１０－２８０２２７号を参照のこと）。当業者は、「Ｋａｂａｔナンバリング」のこのシステムを任意の可変ドメイン配列に割り当てることができる。したがって、他に指定されない限り、抗体又は抗原結合断片中の特定のアミノ酸残基の数への参照は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムに従う。
「フレームワーク領域」又は「ＦＲ領域」は、可変領域の一部であるが、しかし、ＣＤＲの一部ではないアミノ酸残基を指す（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ又はＡｂＭの定義を使用する）。抗体の可変領域は、一般的に、４つのＦＲ領域を含む：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４。したがって、ＶＬ領域中のＦＲ領域は、以下の配列：ＦＲＬ１－ＣＤＲ Ｌ１－ＦＲＬ２－ＣＤＲ Ｌ２－ＦＲＬ３－ＣＤＲ Ｌ３－ＦＲＬ４において現れる一方、ＶＨ領域中のＦＲ領域は、以下の配列：ＦＲ１Ｈ－ＣＤＲ Ｈ１－ＦＲＨ２－ＣＤＲ Ｈ２－ＦＲＨ３－ＣＤＲ Ｈ３－ＦＲＨ４中で現れる。
「定常領域」又は「定常ドメイン」は、可変領域とは異なる免疫グロブリン軽鎖又は重鎖の領域を指す。重鎖の定常ドメインは、一般的に、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ（例えば、上部、中央、及び／又は下部ヒンジ領域）、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、追加の定常ドメインＣＨ４及び／又はＣＨ５を有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗体は、ＣＨ１ドメインを含むポリペプチド；ＣＨ１ドメイン、ヒンジドメインの少なくとも一部、及びＣＨ２ドメインを含むポリペプチド；ＣＨ１ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むポリペプチド；ＣＨ１ドメイン、ヒンジドメインの少なくとも一部、及びＣＨ３ドメインを含むポリペプチド、又はＣＨ１ドメイン、ヒンジドメインの少なくとも一部、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを含む。軽鎖の定常ドメインはＣＬを指し、いくつかの実施形態では、カッパ又はラムダ定常領域であり得る。しかし、これらの定常ドメイン（例えば、重鎖又は軽鎖）は、天然免疫グロブリン分子からアミノ酸配列において変動するように改変され得ることが当業者により理解されるであろう。
「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃ部分」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を指す。Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域又は非天然バリアントＦｃ領域であることができる。一般的に、免疫グロブリンのＦｃ領域は、定常ドメインＣＨ２及びＣＨ３を含む。Ｆｃ領域の境界は変動し得るが、いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、位置Ｃ２２６のアミノ酸残基から又はＰ２３０からそのカルボキシ末端へ伸長するように定義することができる。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の「ＣＨ２ドメイン」はまた、Ｃγ２として表示され、一般的に、アミノ酸残基２３１前後からアミノ酸残基３４０前後まで伸長する。いくつかの実施形態では、Ｎ連結糖鎖は、インタクトな天然ＩｇＧ分子の２つのＣＨ２ドメインの間に挿入することができる。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の「ＣＨ３ドメイン」は、Ｃ末端からＣＨ２ドメインまでの残基、例えば、Ｆｃ領域のアミノ酸残基３４１前後からアミノ酸残基４４７前後を含む。「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を持つ。例示的なＦｃ「エフェクター機能」は、とりわけ、Ｃｌｑ結合；補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、ＬＴ受容体）の下方調節；などを含む。そのようなエフェクター機能は、一般的に、Ｆｃ領域が、結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、当技術分野において公知の様々なアッセイを使用して評価することができる。
「天然配列Ｆｃ領域」は、自然において見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧｌ Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）；天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域並びにそれらの天然バリアントを含む。
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸改変、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換によって、天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域と、又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１～約５のアミノ酸置換を天然配列Ｆｃ領域中に又は親ポリペプチドのＦｃ領域中に有する。本明細書中のバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、最も好ましくはそれと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくはそれと少なくとも約９５％の相同性を持つ。
「親和性成熟」抗体、例えば本開示の親和性成熟抗ＴＲＥＭ２抗体などは、抗原についての抗体の親和性における改善をもたらす、その１つ以上のＨＶＲにおける１つ以上の変化を、それらの変化を持たない親抗体と比較して、伴う抗体である。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原についてナノモル又は更にピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野において公知の手順により産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９２，１０：７７９－７８３は、ＶＨ及びＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載する。ＨＶＲ及び／又はフレームワーク残基のランダム変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１９９４，９１：３８０９－３８１３、Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ，１９９５，１６９：１４７－１５５、Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，１５５：１９９４－２００４、Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，１５４（７）：３３１０－９、及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２２６：８８９－８９６により記載されている。
「結合親和性」は、リガンドとその結合パートナーの間での非共有結合的な相互作用の合計の強度を指す。いくつかの実施形態では、結合親和性は、リガンドと結合パートナーの間での１対１の相互作用を反映する固有の親和性である。親和性は、一般的に、平衡会合（ＫＡ）又は解離定数（ＫＤ）に関して表現され、それらは次に、解離の相互比（ｋｏｆｆ）及び会合速度定数（ｋｏｎ）である。
「パーセント（％）配列同一性」及び「パーセンテージ配列相同性」は、ポリヌクレオチド又はポリペプチド間の比較を指すために本明細書中で互換的に使用され、比較ウィンドウにわたって２つの最適に整列された配列を比較することにより決定され、それにおいて、比較ウィンドウ中のポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の一部分は、２つの配列の最適整列のための参照配列と比較してギャップを含んでもよい。パーセンテージは、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列において生じる位置の数を決定し、マッチする位置の数をもたらし、マッチする位置の数を比較のウィンドウ中の位置の総数により除して、その結果を１００により乗じて、配列同一性のパーセンテージをもたらすことにより算出され得る。あるいは、パーセンテージは、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基のいずれかが両方の配列において生じる、あるいは核酸塩基又はアミノ酸残基がギャップと整列される位置の数を決定し、マッチする位置の数をもたらし、このマッチする位置の数を比較のウィンドウ中の位置の総数により除して、その結果を１００により乗じて、配列同一性のパーセンテージをもたらすことにより算出され得る。当業者は、２つの配列を整列させるために利用可能な多くの確立されたアルゴリズムがあることを認識する。比較のための配列の最適な整列化を、例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，１９８１，Ａｄｖ Ａｐｐｌ Ｍａｔｈ．２：４８２の局所相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，１９７０，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４８：４４３の相同性整列化アルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，１９８８，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．８５：２４４４－８の類似性検索方法により、特に、これらのアルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ；例えば、Ｍｏｕｎｔ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０１３）を参照のこと）のコンピュータ化された実装により行うことができる。
パーセント配列同一性及び配列類似性を決定するために適切であるアルゴリズムの例は、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ ２．０、ＦＡＳＴＤＢ、又はＡＬＩＧＮアルゴリズムであり、それらは公的に利用可能である（例えば、ＮＣＢＩ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）。当業者は、配列を整列させるための適したパラメーターを決定することができる。例えば、ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列について）は、デフォルトとして、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、及び両方の鎖の比較を使用することができる。ＢＬＡＳＴＰを使用したアミノ酸配列の比較は、デフォルトとして、ワード長（Ｗ）３、期待値（Ｅ）１０、及びＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックスを使用することができる（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，１９８９，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．８９：１０９１５－９を参照のこと）。
「アミノ酸置換」は、ポリペプチド中の１つのアミノ酸の、別のアミノ酸での置換を指す。「保存的アミノ酸置換」は、類似の側鎖を有する残基の互換性を指し、このように、典型的には、ポリペプチド中のアミノ酸の、同じ又は類似の定義されたアミノ酸のクラス内のアミノ酸での置換を含む。一例として、限定されないが、脂肪族側鎖を伴うアミノ酸は、別の脂肪族アミノ酸、例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、及びメチオニンで置換されてもよく；ヒドロキシル側鎖を伴うアミノ酸は、ヒドロキシル側鎖を伴う別のアミノ酸、例えば、セリン及びトレオニンで置換されてもよく；芳香族側鎖を伴うアミノ酸は、芳香族側鎖を伴う別のアミノ酸、例えば、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、及びヒスチジンで置換されてもよく；塩基性側鎖を伴うアミノ酸は、塩基性側鎖を伴う別のアミノ酸、例えば、リジン、アルギニン、及びヒスチジンで置換されてもよく；酸性側鎖を伴うアミノ酸は、酸性側鎖を伴う別のアミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸で置換されてもよく；及び疎水性又は親水性アミノ酸は、それぞれ、別の疎水性又は親水性アミノ酸で置換されてもよい。
「アミノ酸挿入」は、所定のアミノ酸配列中への少なくとも１つのアミノ酸の組み入れを指す。挿入は、１つ又は２つのアミノ酸残基の挿入であることができるが；しかし、約３つ～約５つ、あるいは最大約１０又はそれ以上のアミノ酸残基のより大きな挿入が本明細書中で企図される。
「アミノ酸欠失」は、所定のアミノ酸配列からの１つ以上のアミノ酸残基の除去を指す。欠失は、１つ又は２つのアミノ酸残基の除去であることができるが；しかし、約３つ～約５つ、あるいは最大約１０又はそれ以上のアミノ酸残基のより大きな欠失が本明細書中で企図される。
「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類、並びに非霊長類、例えばヤギ、ウマ、及びウシなどを含むが、これらに限定されない、哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、用語「対象」及び「患者」は、ヒト対象への参照において本明細書中で互換的に使用される。
「治療有効用量」又は「治療有効量」又は「有効用量」は、それを必要とする哺乳動物への投与時に望ましい活性をもたらすのに十分である、生物学的化合物、又は医薬組成物を含む、化合物のその量を指す。本明細書中で使用されるように、抗体を含む医薬組成物に関して、用語「治療有効量／用量」は、哺乳動物への投与時に有効な応答を産生するのに十分である抗体又はその医薬組成物の量／用量を指す。
「医薬的に許容可能な」は、一般的に安全、非毒性であり、生物学的に又は他でも望ましくなくはない化合物又は組成物を指し、ヒトの医薬的及び獣医学的な使用のために許容可能である化合物又は組成物を含む。化合物又は組成物は、規制当局により承認され得る、若しくは承認可能であってもよく、又は米国薬局方若しくはヒトを含む動物における使用のための一般的に認識されている他の薬局方において列挙され得る。
「医薬的に許容可能な賦形剤、担体、又はアジュバント」は、少なくとも１つの治療用薬剤（例えば、本開示の抗体）と一緒に対象に投与することができ、その薬理学的活性を破壊せず、一般的に安全、非毒性であり、薬剤の治療量を送達するのに十分な用量で投与された場合に生物学的に又は他でも望ましくなくはない賦形剤、担体、又はアジュバントを指す。
用語「治療」は、本明細書中で、用語「治療方法」と互換的に使用され、１）診断された病理学的状態、疾患、若しくは障害を治癒させる、遅らせる、その症状を和らげる、及び／又はその進行を停止させる治療的な治療若しくは手段、並びに２）予防的／防止的な手段の両方を指す。治療を必要とする者は、特定の医学的疾患又は障害を既に有する個体並びに究極的に障害を獲得し得る個体（すなわち、リスクがある、又は防止的な対策を必要とする個体）を含み得る。
本明細書中で使用される用語「対象」又は「患者」は、対象方法が実施される任意の個体を指す。一般的に、対象はヒトであるが、当業者により理解されるように、対象は任意の動物であってもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができる。用語「血液脳関門」又は「ＢＢＢ」は、本明細書中で使用されるように、ＢＢＢ並びに血液脊髄関門を指す。血液脳関門は、脳血管の内皮、基底膜、及び神経膠細胞から成り、脳中への物質の浸透を限定するよう作用する。いくつかの実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、患者への投与（例えば、経口又は静脈内投与）後に少なくともおよそ０．０１である。いくつかの実施形態では、全薬物の脳／血漿比は少なくともおよそ０．０３である。いくつかの実施形態では、全薬物の脳／血漿比は少なくともおよそ０．０６である。いくつかの実施形態では、全薬物の脳／血漿比は少なくともおよそ０．１である。いくつかの実施形態では、全薬物の脳／血漿比は少なくともおよそ０．２である。
本明細書中で使用される用語「ホモログ」、特に「ＴＲＥＭホモログ」は、抗原性／免疫原性及び炎症調節活性、並びに／あるいは構造ドメインを含み、本明細書中で定義される十分なアミノ酸又はヌクレオチド配列の同一性を有する、共通の生物活性を有する一連のペプチド又は核酸分子の任意のメンバーを指す。ＴＲＥＭホモログは、同じ又は異なる動物種のいずれかからであることができる。
本明細書中で使用される用語「バリアント」は、所与のペプチドの天然の対立遺伝子バリエーション、あるいは１つ以上のアミノ酸残基が、アミノ酸置換、付加、又は欠失により改変されている所与のペプチド又はタンパク質の組換え的に調製されたバリエーションのいずれかを指す。
本明細書中で使用される用語「誘導体」は、他の方法で改変される、すなわち、非天然アミノ酸を含むペプチド又はタンパク質への、好ましくは生物活性を有する任意の種類の分子の共有結合的な付着による、所与のペプチド又はタンパク質のバリエーションを指す。
本発明の治療方法の説明
一態様では、本発明は、ヒト患者においてＡＢＣＤ１機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害を治療する方法を提供し、方法は、ＴＲＥＭ２の活性を増加させる化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２の活性を増加させる化合物は、ＴＲＥＭ２のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２の活性を増加させる化合物は、ＴＲＥＭ２の分解を防止する化合物である。
一態様では、本発明は、ヒト患者においてＡＢＣＤ１機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害を治療する方法を提供し、方法は、有効量のＴＲＥＭ２のアゴニストを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストの投与は、患者におけるＤＡＰ１２シグナル伝達経路を活性化し、ミクログリアの増殖、ミクログリアの生存、及びミクログリアの食作用における増加をもたらし、それは次に、疾患進行の減速をもたらす。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、抗体又は小分子である。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、単球、樹状細胞、ミクログリア細胞、及びマクロファージを含む骨髄細胞においてＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２シグナル伝達を活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、１つ以上のＴＲＥＭ２活性を活性化、誘導、促進、刺激、又は他では増加させる。アゴニストにより活性化又は増加されるＴＲＥＭ２活性は、以下を含むが、これらに限定されない：ＤＡＰ１２に結合するＴＲＥＭ２；ＴＲＥＭ２に結合するＤＡＰ１２；ＴＲＥＭ２リン酸化、ＤＡＰ１２リン酸化；ＰＩ３Ｋ活性化；可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）のレベルの増加；可溶性ＣＳＦ１Ｒ（ｓＣＳＦ１Ｒ）のレベルの増加；ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－４、ＩＬ－６、及びＩＬ－１０からなる群から選択される１つ以上の抗炎症性メディエーター（例えば、サイトカイン）の発現の増加；ＩＦＮ－ａ４、ＩＦＮ－ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＩＬ－１２ ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ケモカインタンパク質ファミリーのＴＧＦ－ベータメンバー、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ－ベータ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＣＲＰからなる群から選択される１つ以上の炎症誘発性メディエーターの発現の低減；ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ３、及びＣＳＴ７からなる群から選択される１つ以上のケモカインの発現の増加；ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、又は両方の発現の低減；細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化；Ｃ－Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現の増加；ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞に対するミクログリア細胞走化性の誘導；抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力の増加、正常化、又は両方；破骨細胞産生の誘導、破骨細胞形成率の増加、又は両方；樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア細胞、Ｍ１マクロファージ及び／又はミクログリア細胞、活性化Ｍ１マクロファージ及び／又はミクログリア細胞、Ｍ２マクロファージ及び／又はミクログリア細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、及びクッパー細胞のうちの１つ以上の生存及び／又は機能の増加；アポトーシスニューロンのクリアランス、神経組織破片のクリアランス、非神経組織破片のクリアランス、細菌又は他の異物のクリアランス、疾患の原因となるタンパク質のクリアランス、疾患の原因となるペプチドのクリアランス、及び疾患の原因となる核酸のクリアランスからなる群から選択される１つ以上の種類のクリアランスの誘導；アポトーシスニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物、疾患の原因となるタンパク質、疾患の原因となるペプチド、又は疾患の原因となる核酸のうちの１つ以上の食作用の誘導；破壊されたＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２依存性遺伝子発現の正常化；ＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２複合体へのＳｙｋ、ＺＡＰ７０、又は両方の動員；Ｓｙｋリン酸化；樹状細胞、マクロファージ、単球、及び／又はミクログリア上でのＣＤ８３及び／又はＣＤ８６の発現の増加；ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＭＣＰ－１、ＩＦＮ－ａ４、ＩＦＮ－ｂ、ＩＬ－１β、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ケモカインタンパク質ファミリーのＴＧＦ－ベータメンバー、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ－ベータ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＣＲＰからなる群から選択される１つ以上の炎症性サイトカインの分泌の低減；１つ以上の炎症性受容体の発現の低減；低減したレベルのＭＣＳＦの条件下でのマクロファージ、樹状細胞、単球、及び／又はミクログリアによる食作用の増加；正常レベルのＭＣＳＦの存在下でのマクロファージ、樹状細胞、単球、及び／又はミクログリアによる食作用の減少；１つ以上のＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性の増加；ＣＳＦ１、ＣＳＦ２、及びＩＬ－３４のうちの１つ以上のレベルの上昇；あるいはそれらの任意の組み合わせ。別の態様では、本発明は、ＡＢＣＤ１機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害の治療のための医薬品の製造のためのＴＲＥＭ２アゴニストを提供する。
別の態様では、本発明は、ヒト患者においてＡＢＣＤ１機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害の治療で使用するためのＴＲＥＭ２アゴニストを提供する。
Ｉ．疾患及び障害
本発明の方法は、ＡＢＣＤ１の機能不全に関連する任意の疾患又は障害を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＢＣＤ１の機能に影響を及ぼすＡＢＣＤ１遺伝子における変異の存在を含む診断に基づいて、治療のために選択される。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＤ１遺伝子における変異は、ＡＢＣＤ１活性の減少又はＡＢＣＤ１活性の停止を引き起こす変異である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ヘテロ接合ＡＢＣＤ１変異により引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ホモ接合ＡＢＣＤ１変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、
疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１遺伝子におけるスプライス変異により引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１遺伝子におけるミスセンス変異によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１の活性の変化（例えば、増加、減少、又は停止）に起因する疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１の活性の減少又は停止に起因する疾患又は障害である。疾患又は障害において変化するＡＢＣＤ１関連活性には、脂肪酸及び／又は脂肪性アシル－ＣｏＡのペルオキシソーム輸入、及び副腎白質ジストロフィータンパク質（ＡＬＤＰ）の産生が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１における機能喪失変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、機能喪失変異は、ＡＢＣＤ１機能の完全な停止をもたらす。いくつかの実施形態では、機能喪失変異は、ＡＢＣＤ１機能の部分的喪失、又はＡＢＣＤ１活性の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１におけるホモ接合変異によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１機能不全によって引き起こされる及び／又はそれと関連する神経変性障害である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、免疫障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１機能不全によって引き起こされる及び／又はそれと関連する免疫学的障害である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ｘ－ＡＬＤ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病としても知られる）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、アレクサンダー病、脆弱Ｘ随伴振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、成人発症型常染色体優性白質ジストロフィー（ＡＤＬＤ）、及びＸ連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴＸ）から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ｘ－ＡＬＤ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病としても知られる）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、白質消失病（ＶＷＭ）、アレクサンダー病、脆弱Ｘ随伴振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、成人発症型常染色体優性白質ジストロフィー（ＡＤＬＤ）、及びＸ連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴＸ）から選択され、前述の疾患又は障害のいずれも、ＡＢＣＤ１機能不全を示すか、又はＡＢＣＤ１の機能に影響を及ぼす遺伝子における変異を有する患者において存在する。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ｘ－ＡＬＤ）である。いくつかの実施形態では、ｘ－ＡＬＤは、大脳型のＸ連鎖ＡＬＤ（ｃＡＬＤ）である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、アジソン病である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１における機能喪失変異を有する、アジソン病である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、白質病である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１における機能喪失変異を有する、白質病である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、白質消失病である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１における機能喪失変異を有する、白質消失病である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、那須ハコラ病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又はパーキンソン病から選択され、前述の疾患又は障害のいずれも、ＡＢＣＤ１機能不全を示すか、又はＡＢＣＤ１の機能に影響を及ぼす遺伝子における変異を有する患者において存在する。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、患者は、神経病理学に基づいてアルツハイマー病と診断されており、また、ＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１における機能喪失変異を有する、アルツハイマー病である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、那須ハコラ病である。いくつかの実施形態では、患者は、神経病理学に基づいて那須ハコラ病と診断されており、また、ＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１における機能喪失変異を有する、那須ハコラ病である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、パーキンソン病である。いくつかの実施形態では、患者は、神経病理学に基づいてパーキンソン病と診断されており、また、ＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１における機能喪失変異を有する、パーキンソン病である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、患者は、神経病理学に基づいて多発性硬化症と診断されており、また、ＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１における機能喪失変異を有する、多発性硬化症である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、ＡＬＳである。いくつかの実施形態では、患者は、神経病理学に基づいてＡＬＳと診断されており、また、ＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１における機能喪失変異を有する、ＡＬＳである。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、ギラン・バレー症候群である。いくつかの実施形態では、患者は、神経病理学に基づいてギラン・バレー症候群と診断されており、また、ＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、患者がＡＢＣＤ１における機能喪失変異を有する、ギラン・バレー症候群である。
いくつかの実施形態では、患者はまた、ＮＯＴＣＨ３、ＨＴＲＡ１、ＴＲＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＥＩＦ２Ｂ３、ＥＩＦ２Ｂ４、及びＥＩＦ２Ｂ５の１つ以上において変異を持つ。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、異常な運動制御、パーキンソニズム、遅い動き（運動緩慢）、不随意の震え（振戦）、筋肉硬直（固縮）、認知機能低下、認知症、発話不能、歩行不能、記憶喪失、人格変化、発作、うつ病、実行機能の喪失、衝動制御の喪失、集中力の持続時間の低下、副腎不全、視覚障害、聴覚障害、性的機能不全、副腎皮質機能障害、注意欠陥、多動性、及び失禁から選択される１つ以上の症状を呈する。
一態様では、本発明は、ヒト患者においてｘ－ＡＬＤを治療する方法を提供し、方法は、ＴＲＥＭ２の活性を増加させる化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２の活性を増加させる化合物は、ＴＲＥＭ２のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２の活性を増加させる化合物は、ＴＲＥＭ２の分解を防止する化合物である。
一態様では、本発明は、ヒト患者においてｘ－ＡＬＤを治療する方法を提供し、方法は、有効量のＴＲＥＭ２のアゴニストを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストの投与は、患者におけるＤＡＰ１２シグナル伝達経路を活性化し、ミクログリアの増殖、ミクログリアの生存、及びミクログリアの食作用の増加をもたらし、それは次に、ｘ－ＡＬＤにおける疾患進行の減速をもたらす。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、抗体又は小分子である。
別の態様では、本発明は、ＡＢＣＤ１機能不全に関連する疾患又は障害の治療のための医薬品の製造のためのＴＲＥＭ２アゴニストを提供する。別の態様では、本発明は、ｘ－ＡＬＤの治療のための医薬品の製造のためのＴＲＥＭ２アゴニストを提供する。
別の態様では、本発明は、ヒト患者におけるＡＢＣＤ１機能不全に関連する疾患又は障害の治療に使用するためのＴＲＥＭ２アゴニストを提供する。別の態様では、本発明は、ヒト患者におけるｘ－ＡＬＤの治療に使用するためのＴＲＥＭ２アゴニストを提供する。
ハンチントン病
一態様では、本発明は、ヒト患者においてハンチントン病を治療する方法を提供し、方法は、有効量のＴＲＥＭ２のアゴニストを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストの投与は、患者におけるＤＡＰ１２シグナル伝達経路を活性化し、ミクログリアの増殖、ミクログリアの生存、及びミクログリアの食作用における増加をもたらし、それは次に、ハンチントン病における疾患進行の減速をもたらす。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、抗体又は小分子である。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、本明細書の別の箇所に開示される抗体又は小分子である。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、本明細書の別の箇所に開示される抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、本明細書の別の箇所に開示される小分子である。別の態様では、本発明は、ハンチントン病の治療のための医薬品の製造のためのＴＲＥＭ２アゴニストを提供する。別の態様では、本発明は、ヒト患者におけるハンチントン病の治療に使用するためのＴＲＥＭ２アゴニストを提供する。
ＩＩ．抗体
一態様では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、有効量の抗原結合タンパク質若しくは抗体、又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、それによってＴＲＥＭ２の活性を増加させる。いくつかの実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２のアゴニストである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合し、活性化するＴＲＥＭ２のアゴニストである。
ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）又はヒトＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）（例えば、配列番号２において示されるＥＣＤ）に、例えば、平衡解離定数（ＫＤ）５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満で特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、他のＴＲＥＭタンパク質、例えばヒトＴＲＥＭ１などと交差反応しない。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、ヒトＴＲＥＭ１（配列番号４）に結合しない。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２ヒトＴＲＥＭ２残基１９～１７４に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２のＩｇＶ領域、例えば、ヒトＴＲＥＭ２残基１９～１４０に特異的に結合する。
特定の実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基２９～１１２内の、又は配列番号１のアミノ酸残基２９～１１２に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基２９～４１内の、又は配列番号１のアミノ酸残基２９～４１に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基４７～６９内の、又は配列番号１のアミノ酸残基４７～６９に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基７６～８６内の、又は配列番号１のアミノ酸残基７６～８６に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基９１～１００内の、又は配列番号１のアミノ酸残基９１～１００に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基９９～１１５内の、又は配列番号１のアミノ酸残基９９～１１５に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１０４～１１２内の、又は配列番号１のアミノ酸残基１０４～１１２に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１１４～１１８内の、又は配列番号１のアミノ酸残基１１４～１１８に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１３０～１７１内の、又は配列番号１のアミノ酸残基１３０～１７１に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１３９～１５３内の、又は配列番号１のアミノ酸残基１３９～１５３に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１３９～１４６内の、又は配列番号１のアミノ酸残基１３９～１４６に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１３０～１４４内の、又は配列番号１のアミノ酸残基１３０～１４４に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１５８～１７１内の、又は配列番号１のアミノ酸残基１５８～１７１に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基４３～５０内の、又は配列番号１のアミノ酸残基４３～５０に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基４９～５７内の、又は配列番号１のアミノ酸残基４９～５７に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１３９～１４６内の、又は配列番号１のアミノ酸残基１３９～１４６に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）のアミノ酸残基１４０～１５３内の、又は配列番号１のアミノ酸残基１４０～１５３に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＴＲＥＭ２のストーク領域、例えば、ヒトＴＲＥＭ２のアミノ酸残基１４５～１７４に特異的に結合する。
いくつかの実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片は、ＴＲＥＭ２に特異的に結合し、ＴＲＥＭ２の分解又は切断を防止する。
いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体、特に完全ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性抗体又は他の多価抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は単鎖抗体である。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２活性化抗体は、本明細書中に記載される相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含む。
特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体からのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む少なくとも１つの軽鎖可変領域、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む少なくとも１つの重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２活性化抗体は、本明細書中に記載される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む。軽鎖及び重鎖可変領域又はＣＤＲは、本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体又はそのバリアントのいずれかからであり得る。
配列情報
Ａ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１８／１９５５０６Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１８／１９５５０６Ａ１号において記載される抗原結合タンパク質若しくは抗体、又はその抗原結合断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；ＣＤＲＬ２又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；ＣＤＲＬ３又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；ＣＤＲＨ１又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；ＣＤＲＨ２又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；及びＣＤＲＨ３又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ここで、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３のアミノ酸配列は、例示的な軽鎖及び可変領域と共に、以下の表Ａ１及びＡ２中に提供される。
Figure 2023552553000001
Figure 2023552553000002
Figure 2023552553000003
Figure 2023552553000004
Figure 2023552553000005
Figure 2023552553000006
上に述べるように、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１（軽鎖ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲＬ）及び表Ａ２（重鎖ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲＨ）中に提示されるＣＤＲの１つ以上を含み得る。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号５～１８から選択されるＣＤＲＬ１、（ｉｉ）配列番号１９～３０から選択されるＣＤＲＬ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３１～４５から選択されるＣＤＲＬ３、及び（ｉｖ）１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、５つ、４つ、３つ、２つ、若しくは１つ又はそれ以下のアミノ酸の欠失又は挿入を含む（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）のＣＤＲＬから選択される１つ以上の軽鎖ＣＤＲを含む。これらの及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号７７～８６から選択されるＣＤＲＨ１、（ｉｉ）配列番号８７～９４から選択されるＣＤＲＨ２、及び（ｉｉｉ）配列番号９５～１０９から選択されるＣＤＲＨ３、及び（ｉｖ）１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、５つ、４つ、３つ、２つ、若しくは１つ又はそれ以下のアミノ酸の欠失又は挿入を含む（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）のＣＤＲＨから選択される１つ以上の軽鎖ＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１及びＡ２中に列挙されるＣＤＲの１、２、３、４、５、又は６つのバリアント形態を含み得るが、各々が、表Ａ１及びＡ２中に列挙されるＣＤＲ配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１及びＡ２中に列挙されるＣＤＲの１、２、３、４、５、又は６つを含み、各々が、これらの表中に列挙されるＣＤＲから１、２、３、４、又は５つ以下のアミノ酸だけ異なっている。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５～１８から選択される配列を含むＣＤＲＬ１あるいは１つ、２つ、３つ、又は４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；配列番号１９～３０から選択される配列を含むＣＤＲＬ２あるいは１つ、２つ、３つ、又は４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；配列番号３１～４５から選択される配列を含むＣＤＲＬ３あるいは１つ、２つ、３つ、又は４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；配列番号７７～８６から選択される配列を含むＣＤＲＨ１あるいは１つ、２つ、３つ、又は４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；配列番号８７～９４から選択される配列を含むＣＤＲＨ２あるいは１つ、２つ、３つ、又は４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；及び配列番号９５～１０９から選択される配列を含むＣＤＲＨ３あるいは１つ、２つ、３つ、又は４つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５～１８から選択される配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号１９～３０から選択される配列を含むＣＤＲＬ２；配列番号３１～４５から選択される配列を含むＣＤＲＬ３；配列番号７７～８６から選択される配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号８７～９４から選択される配列を含むＣＤＲＨ２；及び配列番号９５～１０９から選択される配列を含むＣＤＲＨ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号５、１９、及び３１の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号６、２０、及び３２の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号６、２１、及び３３の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号６、２０、及び３３の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号７、２２、及び３４の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号８、２２、及び３５の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号９、２２、及び３６の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１０、２３、及び３７の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１１、２３、及び３８の配列を有する、
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１２、２４、及び３９の配列を有する、
（ｋ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１３、２５、及び４０の配列を有する、
（ｌ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１４、２６、及び４１の配列を有する、
（ｍ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１５、２７、及び４２の配列を有する、
（ｎ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び４３の配列を有する、
（ｏ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１７、２９、及び４４の配列を有する、又は
（ｐ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１８、３０、及び４５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質が、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７７、８７、及び９５の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７８、８８、及び９６の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７８、８８、及び９７の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７８、８９、及び９６の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７７、９０、及び９８の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７９、９０、及び９９の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８０、９１、及び１００の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、９１、及び１０１の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８２、９２、及び１０２の配列を有する、
（ｊ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、９１、及び１０３の配列を有する、
（ｋ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、９１、及び１０４の配列を有する、
（ｌ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８３、９３、及び１０５の配列を有する、
（ｍ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８４、９１、及び１０６の配列を有する、
（ｎ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｏ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８６、９４、及び１０８の配列を有する、又は
（ｐ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号５、１９、及び３１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７７、８７、及び９５の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号６、２０、及び３２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７８、８８、及び９６の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号６、２１、及び３３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７８、８８、及び９７の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号６、２０、及び３３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７８、８８、及び９７の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号６、２０、及び３３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７８、８９、及び９６の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号７、２２、及び３４の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７７、８７、及び９５の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号８、２２、及び３５の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７７、９０、及び９８の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号９、２２、及び３６の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７９、９０、及び９９の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１０、２３、及び３７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８０、９１、及び１００の配列を有する、
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１０、２３、及び３７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、９１、及び１０１の配列を有する、
（ｋ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１１、２３、及び３８の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８２、９２、及び１０２の配列を有する、
（ｌ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１２、２４、及び３９の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、９１、及び１０３の配列を有する、
（ｍ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１３、２５、及び４０の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、９１、及び１０４の配列を有する、
（ｎ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１４、２６、及び４１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８３、９３、及び１０５の配列を有する、
（ｏ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１５、２７、及び４２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８４、９１、及び１０６の配列を有する、
（ｐ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｑ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１７、２９、及び４４の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８６、９４、及び１０８の配列を有する、又は
（ｒ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１８、３０、及び４５の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１０、２３、及び３７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８０、９１、及び１００の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１０、２３、及び３７の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、９１、及び１０１の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１５、２７、及び４２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８４、９１、及び１０６の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１７、２９、及び４４の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８６、９４、及び１０８の配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号８、２２、及び３５の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７７、９０、及び９８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６～６３から選択される配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１０～１２６から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４７の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１１の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４８の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１２の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４９の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１３の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５０の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１４の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５１の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５３の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１６の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１７の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５５の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１８の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５６の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１９の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５７の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５８の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２１の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５９の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２２の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６０の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２３の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６３の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２６の配列を含む重鎖可変領域を含む。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１中に示すように、ＬＶ－０１、ＬＶ－０２、ＬＶ－０３、ＬＶ－０４、ＬＶ－０５、ＬＶ－０６、ＬＶ－０７、ＬＶ－０８、ＬＶ－０９、ＬＶ－１０、ＬＶ－１１、ＬＶ－１２、ＬＶ－１３、ＬＶ－１４、ＬＶ－１５、ＬＶ－１６、ＬＶ－１７、及びＬＶ－１８から選択される軽鎖可変領域、並びに／あるいは、表Ａ２中に示すように、ＨＶ－０１、ＨＶ－０２、ＨＶ－０３、ＨＶ－０４、ＨＶ－０５、ＨＶ－０６、ＨＶ－０７、ＨＶ－０８、ＨＶ－０９、ＨＶ－１０、ＨＶ－１１、ＨＶ－１２、ＨＶ－１３、ＨＶ－１４、ＨＶ－１５、ＨＶ－１６、及びＨＶ－１７から選択される重鎖可変領域、並びにこれらの軽鎖及び重鎖可変領域の機能的断片、誘導体、ムテイン、及びバリアントを含み得る。
いくつかの実施形態では、表Ａ１中に列挙される軽鎖可変領域の各々を、表Ａ２中に列挙される重鎖可変領域のいずれかと組み合わせて、本発明の抗原結合タンパク質の抗ＴＲＥＭ２結合ドメインを形成してもよい。そのような組み合わせの例は、限定されないが、以下を含む：ＬＶ－０１（配列番号４６）及びＨＶ－０１（配列番号１１０）；ＬＶ－０２（配列番号４７）及びＨＶ－０２（配列番号１１１）；ＬＶ－０３（配列番号４８）及びＨＶ－０３（配列番号１１２）；ＬＶ－０４（配列番号４９）及びＨＶ－０４（配列番号１１３）；ＬＶ－０５（配列番号５０）及びＨＶ－０５（配列番号１１４）；ＬＶ－０６（配列番号５１）及びＨＶ－０１（配列番号１１０）；ＬＶ－０７（配列番号５２）及びＨＶ－０６（配列番号１１５）；ＬＶ－０８（配列番号５３）及びＨＶ－０７（配列番号１１６）；ＬＶ－０９（配列番号５４）及びＨＶ－０８（配列番号１１７）；ＬＶ－１０（配列番号５５）及びＨＶ－０９（配列番号１１８）；ＬＶ－１１（配列番号５６）及びＨＶ－１０（配列番号１１９）；ＬＶ－１２（配列番号５７）及びＨＶ－１１（配列番号１２０）；ＬＶ－１３（配列番号５８）及びＨＶ－１２（配列番号１２１）；ＬＶ－１４（配列番号５９）及びＨＶ－１３（配列番号１２２）；ＬＶ－１５（配列番号６０）及びＨＶ－１４（配列番号１２３）；ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）；ＬＶ－１７（配列番号６２）及びＨＶ－１６（配列番号１２５）；並びにＬＶ－１８（配列番号６３）及びＨＶ－１７（配列番号１２６）。
特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－０９の配列を含む軽鎖可変領域（配列番号５４）及びＨＶ－０８の配列を含む重鎖可変領域（配列番号１１７）を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－１０の配列を含む軽鎖可変領域（配列番号５５）及びＨＶ－０９の配列を含む重鎖可変領域（配列番号１１８）を含む。他の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－１５の配列を含む軽鎖可変領域（配列番号６０）及びＨＶ－１４の配列を含む重鎖可変領域（配列番号１２３）を含む。更に他の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－１６の配列を含む軽鎖可変領域（配列番号６１）及びＨＶ－１５の配列を含む重鎖可変領域（配列番号１２４）を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－１７の配列を含む軽鎖可変領域（配列番号６２）及びＨＶ－１６の配列を含む重鎖可変領域（配列番号１２５）を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＬＶ－０７の配列を含む軽鎖可変領域（配列番号５２）及びＨＶ－０６の配列を含む重鎖可変領域（配列番号１１５）を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１中に示される軽鎖可変領域の配列、すなわち、ＬＶ－０１、ＬＶ－０２、ＬＶ－０３、ＬＶ－０４、ＬＶ－０５、ＬＶ－０６、ＬＶ－０７、ＬＶ－０８、ＬＶ－０９、ＬＶ－１０、ＬＶ－１１、ＶＬ－１２、ＬＶ－１３、ＬＶ－１４、ＬＶ－１５、ＬＶ－１６、ＬＶ－１７、又はＬＶ－１８から選択されるＶＬとは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のアミノ酸残基のみで異なる連続アミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、そのような各々の配列の違いは、独立して、１つのアミノ酸の欠失、挿入、又は置換のいずれかであり、欠失、挿入、及び／又は置換によって、前述の可変ドメイン配列と比べて１５以下のアミノ酸変化がもたらされる。一部のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質中の軽鎖可変領域は、配列番号４６～６３のアミノ酸配列（すなわち、表Ａ１中の軽鎖可変領域）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６～６３から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６～６３から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列を含む軽鎖可変領域を含む。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号４６～６３から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６０の配列を含む軽鎖可変領域を含む。更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ２中の重鎖可変領域の配列、すなわち、ＨＶ－０１、ＨＶ－０２、ＨＶ－０３、ＨＶ－０４、ＨＶ－０５、ＨＶ－０６、ＨＶ－０７、ＨＶ－０８、ＨＶ－０９、ＨＶ－１０、ＨＶ－１１、ＨＶ－１２、ＨＶ－１３、ＨＶ－１４、ＨＶ－１５、ＨＶ－１６、又はＨＶ－１７から選択されるＶＨとは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のアミノ酸残基のみで異なる連続アミノ酸の配列を含む重鎖可変領域を含み、ここで、各々のそのような配列の違いは、独立して、１つのアミノ酸の欠失、挿入、又は置換のいずれかであり、欠失、挿入、及び／又は置換によって、前述の可変ドメイン配列と比べて１５以下のアミノ酸変化がもたらされる。一部のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質中の重鎖可変領域は、配列番号１１０～１２６のアミノ酸配列（すなわち、表Ａ２中の重鎖可変領域）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む。一実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１０～１２６から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列を含む重鎖可変領域を含む。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１０～１２６から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列を含む重鎖可変領域を含む。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１０～１２６から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１７の配列を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１８の配列を含む重鎖可変領域を含む。更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１２３の配列を含む重鎖可変領域を含む。更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体のバリアントを、軽鎖又は重鎖可変領域中の１つ以上のアミノ酸を置換することにより生成して、化学的な傾向（例えば、アスパラギン酸の異性体化、アスパラギンの脱アミド化、トリプトファン及びメチオニンの酸化）又は正確な共分散違反（例えば、ＷＯ２０１２／１２５４９５を参照のこと。それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる）に対処することができる。そのようなバリアントは、親抗体と比較し、改善された生物物理学的特性、発現特性、及び／又は安定性特性を有することができる。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、以下の表Ａ３～Ａ４のいずれかにおいて示されるアミノ酸置換の１つ以上を有する軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体の追加のバリアントは、本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかを調節する親和性により生成することができる。「親和性調節抗体」は、その軽鎖可変領域配列及び／又は重鎖可変領域配列中に１つ以上のアミノ酸置換を含む抗体に関し、それによって、アミノ酸置換を含まない親抗体と比較して、標的抗原についての抗体の親和性が増加又は減少する。抗体親和性調節方法は、当業者に公知であり、ＣＤＲウォーキング変異誘発（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２５４，３９２－４０３，１９９５）、チェーンシャフリング（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０，７７９－７８３，１９９２）、大腸菌の変異株の使用（Ｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２５０，３５０－３６８，１９９６）、ＤＮＡシャフリング（Ｐａｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，８：７２４－７３３）、ファージディスプレイ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９６，２５６：７－８８）、ＰＣＲ技術（Ｃｒａｍｅｒｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９１：２８８－２９１）、及び他の変異誘発戦略（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３，１９９４、Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５，１９９５、Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４，１９９５、Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９，１９９５、及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２２６：８８９－８９６）を含むことができる。親和性調節の方法は、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１５：６２－７０、及びＶａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９８，１６５３５－５３９において記載されている。本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体の親和性調節バリアントを生成するための１つの特定の方法は、酵母ディスプレイＦａｂ変異誘発ライブラリーの使用である。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかの軽鎖可変領域のバリアントである軽鎖可変領域を含む。このように、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の軽鎖可変領域は、配列番号４６～６３から選択される配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、以下の表Ａ３～Ａ４において示される操作された抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントのいずれかからの軽鎖可変領域を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、８５、９４、及び／又は１００に変異を伴う配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｆ８５Ｖ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ａ、Ｆ８５Ｄ、Ｆ８５Ｉ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ｍ、Ｆ８５Ｔ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、９４、及び／又は１００に変異を伴う配列番号５５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態では、変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６０、９２、及び／又は９３に変異を伴う配列番号６０の配列を含む軽鎖可変領域を含む。そのような実施形態における変異は、Ｌ６０Ｓ、Ｌ６０Ｐ、Ｌ６０Ｄ、Ｌ６０Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組み合わせから選択することができる。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置５６、５７、９２、及び／又は９３に変異を伴う配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域を含む。そのような実施形態では、変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｔ、Ｎ５６Ｑ、Ｎ５６Ｅ、Ｇ５７Ａ、Ｇ５７Ｖ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組み合わせであることができる。特定の実施形態では、変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｑ、Ｇ５７Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｓ９３Ａ、又はそれらの組み合わせである。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置３６、４６、６１、及び／又は１００に変異を伴う配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｓ４６Ｌ、Ｓ４６Ｒ、Ｓ４６Ｖ、Ｓ４６Ｆ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、Ｐ１００Ｒ、又はそれらの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態では、変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｆ９１Ｖ、Ｆ９１Ｉ、Ｆ９１Ｔ、Ｆ９１Ｌ、又はＦ９１Ｄから選択することができる、アミノ酸位置９１に変異を伴う配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、変異はＦ９１Ｖである。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体のいずれかからの重鎖可変領域のバリアントである重鎖可変領域を含む。このように、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１１０～１２６から選択される配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含む。例えば、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、以下の表Ａ３～Ａ４中に記載される操作された抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントのいずれかからの重鎖可変領域を含むことができる。一実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／又は１０４に変異を伴う配列番号１１７の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかのそのような実施形態では、変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／又は１０４に変異を伴う配列番号１１８の配列を含む重鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態では、変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｄ５５Ｅ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置２７、５５、５６、５７、５８、１０５、及び／又は１０６に変異を伴う配列番号１２３の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｈ２７Ｙ、Ｈ２７Ｄ、Ｈ２７Ｆ、Ｈ２７Ｎ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組み合わせから選択される。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置５５、５６、５７、５８、１０５、及び／又は１０６に変異を伴う配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域を含む。そのような実施形態における変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組み合わせから選択することができる。特定の実施形態では、変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｎ、Ｓ１０６Ａ、又はそれらの組み合わせである。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置４３、７６、８５、９９、１００、及び／又は１１６に変異を伴う配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｌ４３Ｋ、Ｌ４３Ｈ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｒ８５Ｇ、Ｒ８５Ｎ、Ｒ８５Ｄ、Ｄ９９Ｅ、Ｄ９９Ｑ、Ｄ９９Ｓ、Ｄ９９Ｔ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｇ１００Ｖ、Ｔ１１６Ｌ、Ｔ１１６Ｍ、Ｔ１１６Ｐ、Ｔ１１６Ｒ、又はそれらの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態では、変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｒ８５Ｓ、Ｄ９９Ｅ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｔ１１６Ｌ、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置６２及び／又は６３に変異を伴う配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域を含む。そのような実施形態では、変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｔ、Ｄ６２Ｎ、Ｓ６３Ａ、Ｓ６３Ｑ、Ｓ６３Ｖ、又はそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態では、変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｓ６３Ａ、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ３、Ａ４、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、及びＡ８中に示されるＴＲＥＭ２バリアント抗体のいずれかからの軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の軽鎖可変領域は、配列番号６１、１５３～１６２、及び２９５～３００から選択される配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含む。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１２４、１８０～１９０、及び３０７～３１２から選択される配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、８５、９４、及び／又は１００に変異を伴う配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｆ８５Ｖ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ａ、Ｆ８５Ｄ、Ｆ８５Ｉ、Ｆ８５Ｌ、Ｆ８５Ｍ、Ｆ８５Ｔ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組み合わせを含むことができる。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／又は１０４に変異を伴う配列番号１１７の配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組み合わせから選択される。
他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６４、７９、８０、９４、及び／又は１００に変異を伴う配列番号５５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｑ７９Ｄ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｆ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｗ９４Ｔ、Ｗ９４Ａ、Ｗ９４Ｈ、Ｗ９４Ｉ、Ｗ９４Ｑ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、又はそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、変異は、Ｖ６４Ｇ、Ｖ６４Ａ、Ｑ７９Ｅ、Ｓ８０Ｐ、Ｓ８０Ａ、Ｗ９４Ｙ、Ｗ９４Ｓ、Ｐ１００Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組み合わせから選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｖ６４Ｇ、Ｑ７９Ｅ、Ｓ８０Ｐ、Ｗ９４Ｙ、及びＰ１００Ｑから選択される１つ以上の変異を伴う配列番号５５の配列を含む軽鎖可変領域を含む。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置１９、５５、５６、５７、５８、及び／又は１０４に変異を伴う配列番号１１８の配列を含む重鎖可変領域を含む。そのような変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｍ１９Ｒ、Ｍ１９Ｔ、Ｍ１９Ｅ、Ｍ１９Ｎ、Ｍ１９Ｑ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｗ１０４Ｆ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、Ｗ１０４Ｓ、Ｗ１０４Ａ、Ｗ１０４Ｈ、Ｗ１０４Ｉ、Ｗ１０４Ｑ、又はそれらの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態では、変異は、Ｍ１９Ｋ、Ｄ５５Ｅ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｗ１０４Ｙ、Ｗ１０４Ｔ、又はそれらの組み合わせから選択される。
特定の他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置６０、９２、及び／又は９３に変異を伴う配列番号６０の配列を含む軽鎖可変領域を含む。変異は、Ｌ６０Ｓ、Ｌ６０Ｐ、Ｌ６０Ｄ、Ｌ６０Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組み合わせから選択することができる。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置２７、５５、５６、５７、５８、１０５、及び／又は１０６に変異を伴う配列番号１２３の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｈ２７Ｙ、Ｈ２７Ｄ、Ｈ２７Ｆ、Ｈ２７Ｎ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置５６、５７、９２、及び／又は９３に変異を伴う配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｔ、Ｎ５６Ｑ、Ｎ５６Ｅ、Ｇ５７Ａ、Ｇ５７Ｖ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｄ９２Ｔ、Ｄ９２Ｎ、Ｓ９３Ａ、Ｓ９３Ｎ、Ｓ９３Ｑ、Ｓ９３Ｖ、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、変異は、Ｎ５６Ｓ、Ｎ５６Ｑ、Ｇ５７Ａ、Ｄ９２Ｅ、Ｄ９２Ｑ、Ｓ９３Ａ、又はそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｎ５６Ｓ、Ｄ９２Ｅ、及びＳ９３Ａから選択される１つ以上の変異を伴う配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域を含む。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置５５、５６、５７、５８、１０５、及び／又は１０６に変異を伴う配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域を含む。変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｄ５５Ｎ、Ｄ５５Ｔ、Ｓ５６Ａ、Ｓ５６Ｑ、Ｓ５６Ｖ、Ｄ５７Ｓ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ５７Ｑ、Ｔ５８Ａ、Ｔ５８Ｖ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｔ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｇ、Ｓ１０６Ａ、Ｓ１０６Ｑ、Ｓ１０６Ｖ、Ｓ１０６Ｔ、又はそれらの組み合わせから選択することができる。特定の実施形態では、変異は、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｑ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｔ５８Ａ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｎ、Ｓ１０６Ａ、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｄ５５Ｅ、Ｓ５６Ａ、Ｄ５７Ｅ、Ｄ１０５Ｅ、及びＳ１０６Ａから選択される１つ以上の変異を伴う配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置３６、４６、６１、及び／又は１００に変異を伴う配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｓ４６Ｌ、Ｓ４６Ｒ、Ｓ４６Ｖ、Ｓ４６Ｆ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、Ｐ１００Ｇ、Ｐ１００Ｒ、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、変異は、Ｆ３６Ｙ、Ｋ６１Ｒ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、変異は、Ｓ４６Ｌ、Ｐ１００Ｑ、又はそれらの組み合わせである。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置４３、７６、８５、９９、１００、及び／又は１１６に変異を伴う配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域を含む。変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｌ４３Ｋ、Ｌ４３Ｈ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｒ８５Ｇ、Ｒ８５Ｎ、Ｒ８５Ｄ、Ｄ９９Ｅ、Ｄ９９Ｑ、Ｄ９９Ｓ、Ｄ９９Ｔ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｇ１００Ｖ、Ｔ１１６Ｌ、Ｔ１１６Ｍ、Ｔ１１６Ｐ、Ｔ１１６Ｒ、又はそれらの組み合わせから選択することができる。特定の実施形態では、変異は、Ｌ４３Ｑ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ８５Ｓ、Ｄ９９Ｅ、Ｇ１００Ａ、Ｇ１００Ｙ、Ｔ１１６Ｌ、又はそれらの組み合わせである。
更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置９１に変異を伴う配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域を含む。変異は、Ｆ９１Ｖ、Ｆ９１Ｉ、Ｆ９１Ｔ、Ｆ９１Ｌ、又はＦ９１Ｄから選択することができる。一実施形態では、変異はＦ９１Ｖである。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸位置６２及び／又は６３に変異を伴う配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｄ６２Ｔ、Ｄ６２Ｎ、Ｓ６３Ａ、Ｓ６３Ｑ、Ｓ６３Ｖ、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、変異は、Ｄ６２Ｅ、Ｄ６２Ｑ、Ｓ６３Ａ、又はそれらの組み合わせから選択される。
Figure 2023552553000007
Figure 2023552553000008
Figure 2023552553000009
Figure 2023552553000010
Figure 2023552553000011
Figure 2023552553000012
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体のバリアントの１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、以下の表Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、及びＡ１４中に示される抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントの１つ以上のＣＤＲを含み得る。
特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、６Ｅ７抗体の親和性調節バリアントからの軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ９中に示されるアミノ酸置換の１つ以上を有する軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域を含む。
Figure 2023552553000013
Figure 2023552553000014
Figure 2023552553000015
Figure 2023552553000016
＊でマークされた結合シグナル値は、１１０ｎＭ Ａｂ濃度で得られたのに対し、列中の残りの値は、１０ｎＭ Ａｂ濃度で得られた。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置２４、３１、５０、５２、５４、５６、８９、９２、９３、９４、及び／又は９６に変異を伴う配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、変異は、Ｒ２４Ａ、Ｓ３１Ｒ、Ａ５０Ｓ、Ａ５０Ｇ、Ｓ５２Ｇ、Ｌ５４Ｒ、Ｎ５６Ｋ、Ｎ５６Ｒ、Ｎ５６Ｌ、Ｎ５６Ｔ、Ｑ８９Ｇ、Ｄ９２Ｖ、Ｓ９３Ｒ、Ｆ９４Ｙ、Ｆ９４Ｌ、Ｒ９６Ｈ、Ｒ９６Ｌ、又はそれらの組み合わせから選択される。これら及び他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、１つ以上のアミノ酸位置２７、２８、３０、３２、５０、５４、５８、６０、６１、６３、６６、９９、１０１、１０３、１０４、及び／又は１１０に変異を伴う配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｙ２７Ｓ、Ｓ２８Ｇ、Ｓ２８Ｈ、Ｔ３０Ｎ、Ｔ３０Ｇ、Ｔ３０Ｅ、Ｔ３０Ａ、Ｙ３２Ｅ、Ｉ５０Ｔ、Ｇ５４Ｓ、Ｔ５８Ｖ、Ｙ６０Ｌ、Ｓ６１Ａ、Ｓ６３Ｇ、Ｓ６３Ｅ、Ｇ６６Ｄ、Ｑ９９Ｇ、Ｑ９９Ｓ、Ｑ９９Ｍ、Ｔ１０１Ｇ、Ｙ１０３Ｒ、Ｙ１０４Ｇ、Ｆ１１０Ｓ、又はそれらの組み合わせから選択される。軽鎖及び重鎖可変領域並びに改善された親和性を伴う６Ｅ７抗体の例示的なバリアントの関連ＣＤＲについてのアミノ酸配列を、それぞれ表Ａ７及びＡ８中に示している。軽鎖及び重鎖可変領域並びに低下した親和性を伴う６Ｅ７抗体の例示的なバリアントの関連ＣＤＲについてのアミノ酸配列を、それぞれ表Ａ１０及びＡ１１中に示している。６Ｅ７抗体についての配列が、比較のために列挙されている。
Figure 2023552553000017
Figure 2023552553000018
Figure 2023552553000019
Figure 2023552553000020
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１０（軽鎖ＣＤＲ、すなわち、ＣＤＲＬ）及び表Ａ１１（重鎖ＣＤＲ、すなわち、ＣＤＲＨ）中に提示される改善された親和性バリアントからのＣＤＲの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、改善された親和性バリアントから由来するコンセンサスＣＤＲ配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ１ＡＳＳＸ２ＱＸ３のＣＤＲＬ２コンセンサス配列（配列番号１３９）を含み、ここで、Ｘ１はＡ又はＧであり、Ｘ２はＬ又はＲであり、Ｘ３はＮ、Ｋ、Ｒ、Ｌ、又はＴである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ１ＱＡＤＸ２Ｘ３ＰＸ４ＴのＣＤＲＬ３コンセンサス配列（配列番号１４０）を含み、ここで、Ｘ１はＱ又はＧであり、Ｘ２はＳ又はＲであり、Ｘ３はＦ、Ｌ、又はＹであり、Ｘ４はＲ又はＨである。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ１ＩＹＰＧＤＳＤＸ２ＲＸ３Ｘ４ＰＸ５ＦＱＸ６のＣＤＲＨ２コンセンサス配列（配列番号１４１）を含み、ここで、Ｘ１はＩ又はＴであり、Ｘ２はＴ又はＶであり、Ｘ３はＹ又はＬであり、Ｘ４はＳ又はＡであり、Ｘ５はＳ、Ｇ、又はＥであり、Ｘ６はＧ又はＤである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ１ＲＴＦＹＹＤＳＳＤＹＸ２ＤＹのＣＤＲＨ３コンセンサス配列（配列番号１４２）を含み、ここで、Ｘ１はＱ、Ｇ、Ｓ、又はＭであり、Ｘ２はＦ又はＳである。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号１６の配列を含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号１３９のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＬ３は、配列番号１４０のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＨ１は、配列番号８５の配列を含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号１４１のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＨ３は、配列番号１４２のコンセンサス配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１６の配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号２６及び１４３～１４７から選択される配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号４３及び１４８～１５２から選択される配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号８５の配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号９１及び１７０～１７５から選択される配列を含むＣＤＲＨ２、並びに配列番号１７６～１７９から選択される配列を含むＣＤＲＨ３を含む。
特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４３、及び１４８の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４４、及び１４９の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４５、及び４３の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４６、及び１４８の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２６、及び１５０の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４３、及び１５１の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４５、及び１４８の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４５、及び１５２の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４４、及び４３の配列を有する、又は
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４７、及び４３の配列を有する。
関連する実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７０、及び１７６の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７１、及び１７７の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７２、及び１７７の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７１、及び１７８の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７１、及び１７９の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７３、及び１７７の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１７６の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７４、及び１７６の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７５、及び１７８の配列を有する、又は
（ｊ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１７８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４３、及び１４８の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７０、及び１７６の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４４、及び１４９の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７１、及び１７７の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４５、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７２、及び１７７の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４６、及び１４８の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７１、及び１７８の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２６、及び１５０の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７１、及び１７９の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４３、及び１５１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７３、及び１７７の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４５、及び１４８の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１７６の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４５、及び１５２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７１、及び１７８の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４３、及び１５１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７４、及び１７６の配列を有する、
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４４、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、１７５、及び１７８の配列を有する、又は
（ｋ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、１４７、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１７８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１０中に示すとおり、ＬＶ－１０１、ＬＶ－１０２、ＬＶ－１０３、ＬＶ－１０４、ＬＶ－１０５、ＬＶ－１０６、ＬＶ－１０７、ＬＶ－１０８、ＬＶ－１０９、及びＬＶ－１１０から選択される軽鎖可変領域、並びに／あるいは表Ａ１１中に示すとおり、ＨＶ－１０１、ＨＶ－１０２、ＨＶ－１０３、ＨＶ－１０４、ＨＶ－１０５、ＨＶ－１０６、ＨＶ－１０７、ＨＶ－１０８、ＨＶ－１０９、ＨＶ－１１０、及びＨＶ－１１１から選択される重鎖可変領域、あるいは表Ａ１０及びＡ１１中の配列のいずれかと少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号１５３～１６２から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１５３～１６２から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１５３～１６２から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む。関連する実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号１８０～１９０から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１８０～１９０から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１８０～１９０から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。
表Ａ１０中に列挙される軽鎖可変領域の各々は、表Ａ１１中に列挙される重鎖可変領域のいずれかと組み合わせて、本発明の抗原結合タンパク質の抗ＴＲＥＭ２結合ドメインを形成し得る。そのような組み合わせの例は、限定されないが、以下を含む：ＬＶ－１０１（配列番号１５３）及びＨＶ－１０１（配列番号１８０）、ＬＶ－１０２（配列番号１５４）及びＨＶ－１０２（配列番号１８１）、ＬＶ－１０３（配列番号１５５）及びＨＶ－１０３（配列番号１８２）、ＬＶ－１０４（配列番号１５６）及びＨＶ－１０４（配列番号１８３）、ＬＶ－１０５（配列番号１５７）及びＨＶ－１０５（配列番号１８４）、ＬＶ－１０６（配列番号１５８）及びＨＶ－１０６（配列番号１８５）、ＬＶ－１０７（配列番号１５９）及びＨＶ－１０７（配列番号１８６）、ＬＶ－１０８（配列番号１６０）及びＨＶ－１０８（配列番号１８７）、ＬＶ－１０６（配列番号１５８）及びＨＶ－１０９（配列番号１８８）、ＬＶ－１０９（配列番号１６１）及びＨＶ－１１０（配列番号１８９）、並びにＬＶ－１１０（配列番号１６２）及びＨＶ－１１１（配列番号１９０）。
Figure 2023552553000021
Figure 2023552553000022
Figure 2023552553000023
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１２（軽鎖ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲＬ）及び表Ａ１３（重鎖ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲＨ）中に提示される低下親和性バリアントからのＣＤＲの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、低下された親和性バリアントから由来するコンセンサスＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ１ＡＳＱＧＩＳＸ２ＷＬＡ（配列番号２８４）のＣＤＲＬ１コンセンサス配列を含み、ここで、Ｘ１はＲ又はＡであり、Ｘ２はＳ又はＲである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｘ１ＡＸ２ＳＬＱＮ（配列番号２８５）のＣＤＲＬ２コンセンサス配列を含み、ここで、Ｘ１はＡ又はＳであり、Ｘ２はＳ又はＧである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＱＱＡＸ１ＳＦＰＸ２Ｔ（配列番号２８６）のＣＤＲＬ３コンセンサス配列を含み、ここで、Ｘ１はＤ又はＶであり、Ｘ２はＲ又はＬである。別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＳＸ１ＷＩＡ（配列番号２８７）のＣＤＲＨ１コンセンサス配列を含み、ここで、Ｘ１はＹ又はＥである。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＩＩＹＰＸ１ＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧ（配列番号２８８）のＣＤＲＨ２コンセンサス配列を含み、ここで、Ｘ１はＧ又はＳである。更に別の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＱＲＸ１ＦＸ２Ｘ３ＤＳＳＤＹＦＤＹ（配列番号２８９）のＣＤＲＨ３コンセンサス配列を含み、ここで、Ｘ１はＴ又はＧであり、Ｘ２はＹ又はＲであり、Ｘ３はＹ又はＧである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びに相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＣＤＲＬ１は配列番号２８４の配列を含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号２８５のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＬ３は、配列番号２８６のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＨ１は、配列番号２８７の配列を含み、ＣＤＲＨ２は、２８８のコンセンサス配列を含み、ＣＤＲＨ３は、２８９のコンセンサス配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号１６、２９０、及び２９１から選択される配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号２８、２９２、及び２９３から選択される配列を含むＣＤＲＬ２；配列番号４３、２９４、及び２７１から選択される配列を含むＣＤＲＬ３；配列番号８５又は配列番号３０２の配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号９１又は配列番号３０３の配列を含むＣＤＲＨ２；並びに配列番号１０７及び３０４～３０６から選択される配列を含むＣＤＲＨ３を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び４３の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２９２、及び４３の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び２９４の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号２９０、２８、及び４３の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２９３、及び４３の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び２７１の配列を有する、又は
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号２９１、２８、及び４３の配列を有する。
関連する実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び３０４を有する、
（ｂ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び３０５の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、３０３、及び１０７の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び３０６の配列を有する、又は
（ｆ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号３０２、９１、及び１０７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び３０４の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２９２、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び２９４の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｅ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び３０５の配列を有する、
（ｆ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、３０３、及び１０７の配列を有する、
（ｇ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号２９０、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｈ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び３０６の配列を有する、
（ｉ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２９３、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、
（ｊ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、２８、及び２７１の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、９１、及び１０７の配列を有する、又は
（ｋ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号２９１、２８、及び４３の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号３０２、９１、及び１０７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１２中に示すように、ＬＶ－１６、ＬＶ－２０１、ＬＶ－２０２、ＬＶ－２０３、ＬＶ－２０４、ＬＶ－２０５、及びＬＶ－２０６から選択される軽鎖可変領域、並びに／あるいは表Ａ１３中に示されるように、ＨＶ－１５、ＨＶ－２０１、ＨＶ－２０２、ＨＶ－２０３、ＨＶ－２０４、ＨＶ－２０５、及びＨＶ－２０６から選択される重鎖可変領域、あるいは表Ａ１２及びＡ１３中の配列のいずれかと少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、又は少なくとも９５％同一である配列を含む。例えば、特定の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号６１及び２９５～３００から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号６１及び２９５～３００から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号６１及び２９５～３００から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む。関連する実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、（ｉ）配列番号１２４及び３０７～３１２から選択される配列と少なくとも９０％同一である配列、（ｉｉ）配列番号１２４及び３０７～３１２から選択される配列と少なくとも９５％同一である配列、又は（ｉｉｉ）配列番号１２４及び３０７～３１２から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、表Ａ１２中に列挙される軽鎖可変領域の各々を、表Ａ１３中に列挙される重鎖可変領域のいずれかと組み合わせて、本発明の抗原結合タンパク質の抗ＴＲＥＭ２結合ドメインを形成してもよい。そのような組み合わせの例は、限定されないが、以下を含む：ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０１（配列番号３０７）、ＬＶ－２０１（配列番号２９５）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、ＬＶ－２０２（配列番号２９６）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０２（配列番号３０８）、ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０３（配列番号３０９）、ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０４（配列番号３１０）、ＬＶ－２０３（配列番号２９７）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、ＬＶ－１６（配列番号６１）及びＨＶ－２０５（配列番号３１１）、ＬＶ－２０４（配列番号２９８）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、ＬＶ－２０５（配列番号２９９）及びＨＶ－１５（配列番号１２４）、並びにＬＶ－２０６（配列番号３００）及びＨＶ－２０６（配列番号３１２）。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１４中に示される抗ＴＲＥＭ２抗体バリアントの１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、表Ａ１４中に示されるＴＲＥＭ２抗体バリアントの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む。
Figure 2023552553000024
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、３６９、及び３７０の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１０、２３、及び３７２の配列を有する、又は
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号６、２１、及び３３の配列を有する、（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号６、２０、及び３３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７７、３６８、及び９８の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、３７１、及び１０７の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、３７３、及び３７４の配列を有する、又は
（ｄ）ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８６、９４、及び３７５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号８、２２、及び３５の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号７７、３６８、及び９８の配列を有する、
（ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１６、３６９、及び３７０の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８５、３７１、及び１０７の配列を有する、
（ｃ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１０、２３、及び３７２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、３７３、及び３７４の配列を有する、又は
（ｄ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１７、２９、及び４４の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８６、９４、及び３７５の配列を有する。
したがって、いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３はそれぞれ配列番号１０、２３、及び３７２の配列を有し、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３はそれぞれ配列番号８１、３７３、及び３７４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、したがって、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号１０、２３、及び３７２の配列をそれぞれ有するＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、並びに配列番号８１、３７３、及び３７４の配列をそれぞれ有するＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。特定の実施形態では、抗体はヒトである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、
（ａ）配列番号３２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号３２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、又は
（ｄ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。特定の実施形態では、抗体はヒトである。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３２６、３２８、３３０、又は３３２のアミノ酸配列からなる、又は本質的になる軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３２７、３２９、３３１、又は３３３のアミノ酸配列からなる、又は本質的になる重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号３２６のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖可変領域は、配列番号３２７のアミノ酸配列からなる又は本質的になる。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号３２８のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖可変領域は、配列番号３２９のアミノ酸配列からなる又は本質的になる。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号３３０のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖可変領域は、配列番号３３１のアミノ酸配列からなる又は本質的になる。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号３３２のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖可変領域は、配列番号３３３のアミノ酸配列からなる又は本質的になる。
いくつかの実施形態では、表Ａ１、Ａ１０、Ａ１２、及びＡ１４中に開示されている軽鎖可変領域の各々及び表Ａ２、Ａ１１、Ａ１３、及び３Ｅ中に開示されている重鎖可変領域の各々は、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
いくつかの実施形態では、軽鎖定常ドメインを伴う軽鎖可変領域及び重鎖定常領域を伴う重鎖可変領域を有する例示的なＴＲＥＭ２アゴニスト抗体を、表Ａ１５中に開示している。
Figure 2023552553000025
Figure 2023552553000026
Figure 2023552553000027
Figure 2023552553000028
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３４の配列を含む軽鎖及び配列番号３３５の配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３４の配列を含む軽鎖及び配列番号３３６の配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３７の配列を含む軽鎖及び配列番号３３８の配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３９の配列を含む軽鎖及び配列番号３４０の配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３４１の配列を含む軽鎖及び配列番号３４２の配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号２７６８の配列を含む軽鎖及び配列番号２７６９の配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号２７６８の配列を含む軽鎖及び配列番号２７７０の配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号２７７１の配列を含む軽鎖及び配列番号２７７２の配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号２７７３の配列を含む軽鎖及び配列番号２７７４の配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号２７７５の配列を含む軽鎖及び配列番号２７７６の配列を含む重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３４の配列を含む軽鎖及び配列番号３３５の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３４の配列を含む軽鎖及び配列番号３３６の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３７の配列を含む軽鎖及び配列番号３３８の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３３９の配列を含む軽鎖及び配列番号３４０の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号３４１の配列を含む軽鎖及び配列番号３４２の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号２７６８の配列を含む軽鎖及び配列番号２７６９の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号２７６８の配列を含む軽鎖及び配列番号２７７０の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号２７７１の配列を含む軽鎖及び配列番号２７７２の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、したがって、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号２７７３の配列を含む軽鎖及び配列番号２７７４の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号２７７５の配列を含む軽鎖及び配列番号２７７６の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者においてＡＬＳＰを治療する方法を提供し、本方法は、配列番号２７７７の配列を含む軽鎖及び配列番号２７７８の配列を含む重鎖を含むＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の有効量を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３４、３３７、３３９、又は３４１のアミノ酸配列からなる又は本質的になる軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号２７６８、２７７１、２７７３、又は２７７５のアミノ酸配列からなる又は本質的になる軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号３３５、３３６、３３８、３４０、又は３４２のアミノ酸配列からなる又は本質的になる重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号２７６９、２７７０、２７７２、２７７４、又は２７７６のアミノ酸配列からなる又は本質的になる重鎖を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、
（ａ）軽鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号３３５のアミノ酸配列からなる又は本質的になる、
（ｂ）軽鎖は配列番号３３４のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号３３６のアミノ酸配列からなる又は本質的になる、
（ｃ）軽鎖は配列番号３３７のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号３３８のアミノ酸配列からなる又は本質的になる、
（ｄ）軽鎖は配列番号３３９のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号３４０のアミノ酸配列からなる又は本質的になる、あるいは
（ｅ）軽鎖は配列番号３４１のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号３４２のアミノ酸配列からなる又は本質的になる。
特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、軽鎖及び重鎖を含み、ここで、
（ａ）軽鎖は配列番号２７６８のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号２７６９のアミノ酸配列からなる又は本質的になる、
（ｂ）軽鎖は配列番号２７６８のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号２７７０のアミノ酸配列からなる又は本質的になる、
（ｃ）軽鎖は配列番号２７７１のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号２７７２のアミノ酸配列からなる又は本質的になる、
（ｄ）軽鎖は配列番号２７７３のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号２７７４のアミノ酸配列からなる又は本質的になる、
（ｅ）軽鎖は配列番号２７７５のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号２７７６のアミノ酸配列からなる又は本質的になる、あるいは
（ｆ）軽鎖は配列番号２７７７のアミノ酸配列からなる又は本質的になり、重鎖は配列番号２７７８のアミノ酸配列からなる又は本質的になる。
特定の配列及び関連する考察への参照により他に示されない限り、免疫グロブリン重鎖又は軽鎖中のアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，ｐｐ ６６２，６８０，６８９（１９９１）、及びＥｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．６３：７８－８５（１９６９）において記載されるＫａｂａｔ－ＥＵナンバリングに従っている。Ｋａｂａｔナンバリングスキームは、典型的には、可変領域内のアミノ酸の位置を指す場合に使用されるのに対し、ＥＵナンバリングスキームは、一般的に、免疫グロブリン定常領域を伴うアミノ酸の位置を指す場合に使用される。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗原結合タンパク質は、表Ａ１、Ａ１０、Ａ１２、及びＡ１４中に開示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、又は軽鎖可変領域、並びに表Ａ２、Ａ１１、Ａ１３、及びＡ１４中に開示される重鎖可変領域を含む抗体と競合する抗体を含む。いくつかの実施形態では、競合結合を検出するための適切なアッセイは、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）システム（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）で使用される動態センサーを用いており、それは、バイオレイヤー干渉法を使用して結合相互作用を測定する。抗体の１つの群、抗体１０Ｅ３、１３Ｅ７、２４Ｆ４、４Ｃ５、４Ｇ１０、３２Ｅ３、及び６Ｅ７は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について互いに競合し、それらがヒトＴＲＥＭ２上で同じ又は類似のエピトープを共有することを示している。抗体１６Ｂ８、２６Ａ１０、２６Ｃ１０、２６Ｆ２、３３Ｂ１２、及び５Ｅ３は、ＴＲＥＭ２結合について互いに競合するが、しかし、第１の群中の抗体又は抗体２４Ａ１０、２４Ｇ６、若しくは２５Ｆ１２と競合せず、この第２の抗体群が、ヒトＴＲＥＭ２上の別個のエピトープに結合することを示している。抗体２４Ａ１０及び２４Ｇ６は、ヒトＴＲＥＭ２上の類似のエピトープを共有する。なぜなら、これら２つの抗体が、ヒトＴＲＥＭ２結合について互いに競合するが、しかし、任意の他の抗体と競合しなかったためである。抗体２５Ｆ１２は、ヒトＴＲＥＭ２結合について他のテストされた抗体のいずれとも競合しなかったが、この抗体が更に別のエピトープに結合することを示している。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、ここで、参照抗体は、配列番号４６～６３から選択される配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１０～１２６から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、ここで、参照抗体は、配列番号１５３～１６２から選択される配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８０～１９０から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。更に他の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、ここで、参照抗体は、配列番号６１及び２９５～３００から選択される配列を含む軽鎖可変領域並びに配列番号１２４及び３０７～３１２から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について、本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体、１２Ｇ１０、２６Ａ１０、２６Ｃ１０、２６Ｆ２、３３Ｂ１２、２４Ｃ１２、２４Ｇ６、２４Ａ１０、１０Ｅ３、１３Ｅ７、１４Ｃ１２、２５Ｆ１２、３２Ｅ３、２４Ｆ４、１６Ｂ８、４Ｃ５、６Ｅ７、５Ｅ３、４Ｇ１０、Ｖ３、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ２３、Ｖ２４、Ｖ２７、Ｖ３０、Ｖ３３、Ｖ４０、Ｖ４４、Ｖ４８、Ｖ４９、Ｖ５２、Ｖ５７、Ｖ６０、Ｖ６８、Ｖ７０、Ｖ７３、Ｖ７６、Ｖ８３、Ｖ８４、及びＶ９０を含む、の１つ以上と競合する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、ここで、参照抗体は、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域を含む。そのような実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２への結合についてこの参照抗体と競合する抗原結合タンパク質は、抗体６Ｅ７又は他の抗体１０Ｅ３、１３Ｅ７、２４Ｆ４、４Ｃ５、４Ｇ１０、及び３２Ｅ３と同じ又は類似のエピトープに結合し得る。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、ここで、参照抗体は、配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域を含む。そのような実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２への結合についてこの参照抗体と競合する抗原結合タンパク質は、抗体５Ｅ３又は他の抗体１６Ｂ８、２６Ａ１０、２６Ｃ１０、２６Ｆ２、及び３３Ｂ１２と同じ又は類似のエピトープに結合し得る。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、ここで、参照抗体は、配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域を含む。そのような実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２への結合についてこの参照抗体と競合する抗原結合タンパク質は、抗体２４Ｇ６又は抗体２４Ａ１０と同じ又は類似のエピトープに結合し得る。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＴＲＥＭ２への結合について参照抗体と競合し、ここで、参照抗体は、配列番号５６の配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１９の配列を含む重鎖可変領域を含む。そのような実施形態では、ヒトＴＲＥＭ２への結合についてこの参照抗体と競合する抗原結合タンパク質は、抗体２５Ｆ１２と同じ又は類似のエピトープに結合し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質の抗ＴＲＥＭ２結合ドメインをコードする単離核酸を、抗原結合タンパク質を合成するために使用することができる、又はバリアントを生成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、表Ａ１５中に列挙されるヌクレオチド配列のいずれかと少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、又は少なくとも９８％同一であるヌクレオチド配列を含み得る。
Figure 2023552553000029
Figure 2023552553000030
Figure 2023552553000031
Figure 2023552553000032
Figure 2023552553000033
Figure 2023552553000034
Figure 2023552553000035
Figure 2023552553000036
Figure 2023552553000037
Figure 2023552553000038
Figure 2023552553000039
Figure 2023552553000040
Figure 2023552553000041
Figure 2023552553000042
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体軽鎖可変領域をコードする単離核酸は、配列番号２０８～２３６及び３１３～３１８から選択される配列と少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、又は少なくとも９８％同一である配列を含む。特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体軽鎖可変領域をコードする単離核酸は、配列番号２０８～２３６及び３１３～３１８から選択される配列を含む。関連する実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体重鎖可変領域をコードする単離核酸は、配列番号２３７～２６４及び３１９～３２５から選択される配列と少なくとも８０％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、又は少なくとも９８％同一である配列を含む。他の関連する実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体重鎖可変領域をコードする単離核酸は、配列番号２３７～２６４及び３１９～３２５から選択される配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、全長軽鎖及び全長重鎖をコードする。例示的なポリヌクレオチド配列を表Ａ１５中に提供する。
Ｂ．米国特許第８，２３１，８７８号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、米国特許第８，２３１，８７８号において記載される抗体又はその抗原結合性断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、モノクローナル抗体２９Ｅ３、又はその断片、ホモログ、誘導体、又はバリアントである。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗原結合タンパク質は、モノクローナル抗体２９Ｅ３の軽鎖可変領域のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、並びに重鎖可変領域のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む。モノクローナル抗体２９Ｅ３は、Ｂｏｕｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．，２００１，１９４（８）：１１１１－１１２２において更に記載されている。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗原結合タンパク質は、モノクローナル抗体２９Ｅ３の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗原結合タンパク質は、モノクローナル抗体２９Ｅ３の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域、並びにヒト重鎖定常領域、例えばヒトＦｃ領域など、又はその操作バリアントを含むキメラ抗体である。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗原は、タンパク質、例えば、ＴＲＥＭ２抗体に結合し、ＴＲＥＭ２へのモノクローナル抗体２９Ｅ３の結合と競合する。
Ｃ．米国特許出願公開第２０１９／００１０２３０Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、米国特許出願公開第２０１９／００１０２３０Ａ１号（「’２３０出願」）において記載される抗体、又はその抗原結合性断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「２３０出願明細書」において開示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン（また、それぞれＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３として言及される）、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメイン（また、それぞれＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３として言及される）を含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「２３０出願明細書」において開示される軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで、重鎖可変ドメインは、モノクローナル抗体Ａｂ５２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及び／又はＨＶＲ－Ｈ３を含む；並びに／あるいは軽鎖可変ドメインは、モノクローナル抗体Ａｂ５２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及び／又はＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号７７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号７７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号７７４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号７７５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号７７６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号７７７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで、重鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号７７２のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７２のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号７７３のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７３のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び／又は（ｃ）配列番号７７４のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７４のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；並びに／あるいは軽鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号７７５のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号７７６のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７６のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｃ）配列番号７７７のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７７のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで、重鎖可変ドメインは、モノクローナル抗体Ａｂ２１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及び／又はＨＶＲ－Ｈ３を含む；並びに／あるいは軽鎖可変ドメインは、モノクローナル抗体Ａｂ２１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及び／又はＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号７７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号７７９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号７８０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号７８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号７８２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号７８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで、重鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号７７８のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７８のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号７７９のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７９のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び／又は（ｃ）配列番号７８０のアミノ酸配列、若しくは配列番号７８０のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；並びに／あるいは軽鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号７８１のアミノ酸配列、若しくは配列番号７８１のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号７８２のアミノ酸配列、若しくは配列番号７８２のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｃ）配列番号７８３のアミノ酸配列、若しくは配列番号７８３のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。
いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、モノクローナル抗体Ａｂ５２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及び／又はＨＶＲ－Ｈ３を含む；並びに／あるいは軽鎖可変ドメインは、モノクローナル抗体Ａｂ５２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及び／又はＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号７７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号７７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号７７４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号７７５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号７７６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号７７７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで、重鎖可変ドメインは、配列番号７７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、並びに／あるいは、ここで、軽鎖可変ドメインは、配列番号７７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号７７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号７７２のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７２のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号７７３のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７３のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び；及び／又は（ｃ）配列番号７７４のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７４のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；並びに／あるいは軽鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号７７５のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号７７６のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７６のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｃ）配列番号７７７のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７７のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。
いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、モノクローナル抗体Ａｂ２１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及び／又はＨＶＲ－Ｈ３を含む；並びに／あるいは軽鎖可変ドメインは、モノクローナル抗体Ａｂ２１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及び／又はＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号７７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号７７９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号７８０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号７８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号７８２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号７８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで、重鎖可変ドメインは、配列番号７７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号７８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、並びに／あるいは、ここで、軽鎖可変ドメインは、配列番号７８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号７８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号７７８のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７８のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号７７９のアミノ酸配列、若しくは配列番号７７９のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び／又は（ｃ）配列番号７８０のアミノ酸配列、若しくは配列番号７８０のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、並びに／あるいは、ここで、軽鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号７８１のアミノ酸配列、若しくは配列番号７８１のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号７８２のアミノ酸配列、若しくは配列番号７８２のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｃ）配列番号７８３のアミノ酸配列、若しくは配列番号７８３のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。
いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで、重鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号３～２４、７７２、及び７７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２５～４９、７７３、及び７７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；並びに（ｃ）配列番号５０～１１９、７７４、及び７８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３ｃ；及び／又は、軽鎖可変ドメインは以下を含む：（ａ）配列番号１２０～１３７、７７５、及び７８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１ｃ；（ｂ）配列番号１３８～１５２、７７６、及び７８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；並びに（ｃ）配列番号１５３～２３６、７７７、及び７８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。上の実施形態のいずれかにおいて、軽鎖可変ドメイン及び／又は重鎖可変ドメインは、示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を伴うアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、米国特許出願公開第２０１９／００１０２３０Ａ１号の表１Ａ、１Ｂ、及び８、並びに図２０Ａ及び２０Ｂ中に開示される抗体であり、表Ｃ１～Ｃ２として以下に再現されている。
Figure 2023552553000043
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いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、（ａ）表Ｃ３に列挙される、若しくはＡｂｌ、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂｌ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、Ａｂ３６、Ａｂ３７、Ａｂ３８、Ａｂ３９、Ａｂ４０、Ａｂ４１、Ａｂ４２、Ａｂ４３、Ａｂ４４、Ａｂ４５、Ａｂ４６、Ａｂ４７、Ａｂ４８、Ａｂ４９、Ａｂ５０、Ａｂ５１、Ａｂ５２、Ａｂ５３、Ａｂ５４、Ａｂ５５、Ａｂ５６、Ａｂ５７、Ａｂ５８、Ａｂ５９、Ａｂ６０、Ａｂ６１、Ａｂ６２、Ａｂ６３、Ａｂ６４、Ａｂ６５、Ａｂ６６、Ａｂ６７、Ａｂ６８、Ａｂ６９、Ａｂ７０、Ａｂ７１、Ａｂ７２、Ａｂ７３、Ａｂ７４、Ａｂ７５、Ａｂ７６、Ａｂ７７、Ａｂ７８、Ａｂ７９、Ａｂ８０、Ａｂ８１、Ａｂ８２、Ａｂ８３、Ａｂ８４、Ａｂ８５、Ａｂ８６、及びＡｂ８７から選択される抗体のうちのいずれか１つのＨＶＲ－Ｈｌ、及びＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、若しくは３つのＨＶＲを含む重鎖可変領域、並びに／又は（ｂ）Ａｂｌ、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、Ａｂ３６、Ａｂ３７、Ａｂ３８、Ａｂ３９、Ａｂ４０、Ａｂ４１、Ａｂ４２、Ａｂ４３、Ａｂ４４、Ａｂ４５、Ａｂ４６、Ａｂ４７、Ａｂ４８、Ａｂ４９、Ａｂ５０、Ａｂ５１、Ａｂ５２、Ａｂ５３、Ａｂ５４、Ａｂ５５、Ａｂ５６、Ａｂ５７、Ａｂ５８、Ａｂ５９、Ａｂ６０、Ａｂ６１、Ａｂ６２、Ａｂ６３、Ａｂ６４、Ａｂ６５、Ａｂ６６、Ａｂ６７、Ａｂ６８、Ａｂ６９、Ａｂ７０、Ａｂ７１、Ａｂ７２、Ａｂ７３、Ａｂ７４、Ａｂ７５、Ａｂ７６、Ａｂ７７、Ａｂ７８、Ａｂ７９、Ａｂ８０、Ａｂ８１、Ａｂ８２、Ａｂ８３、Ａｂ８４、Ａｂ８５、Ａｂ８６、及びＡｂ８７から選択される抗体のうちのいずれか１つのＨＶＲ－Ｌｌ、ＨＶＲ－Ｌ２、ＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、若しくは３つのＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインは、表Ｃ３中に列挙される、又は以下からなる群から選択される抗体のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む：Ａｂｌ、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、Ａｂ３６、Ａｂ３７、Ａｂ３８、Ａｂ３９、Ａｂ４０、Ａｂ４１、Ａｂ４２、Ａｂ４３、Ａｂ４４、Ａｂ４５、Ａｂ４６、Ａｂ４７、Ａｂ４８、Ａｂ４９、Ａｂ５０、Ａｂ５１、Ａｂ５２、Ａｂ５３、Ａｂ５４、Ａｂ５５、Ａｂ５６、Ａｂ５７、Ａｂ５８、Ａｂ５９、Ａｂ６０、Ａｂ６１、Ａｂ６２、Ａｂ６３、Ａｂ６４、Ａｂ６５、Ａｂ６６、Ａｂ６７、Ａｂ６８、Ａｂ６９、Ａｂ７０、Ａｂ７１、Ａｂ７２、Ａｂ７３、Ａｂ７４、Ａｂ７５、Ａｂ７６、Ａｂ７７、Ａｂ７８、Ａｂ７９、Ａｂ８０、Ａｂ８１、Ａｂ８２、Ａｂ８３、Ａｂ８４、Ａｂ８５、Ａｂ８６、及びＡｂ８７。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＴＲＥＭ２抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、以下からなる群から選択されるモノクローナル抗体と競合する抗体である：Ａｂｌ、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、Ａｂ３６、Ａｂ３７、Ａｂ３８、Ａｂ３９、Ａｂ４０、Ａｂ４１、Ａｂ４２、Ａｂ４３、Ａｂ４４、Ａｂ４５、Ａｂ４６、Ａｂ４７、Ａｂ４８、Ａｂ４９、Ａｂ５０、Ａｂ５１、Ａｂ５２、Ａｂ５３、Ａｂ５４、Ａｂ５５、Ａｂ５６、Ａｂ５７、Ａｂ５８、Ａｂ５９、Ａｂ６０、Ａｂ６１、Ａｂ６２、Ａｂ６３、Ａｂ６４、Ａｂ６５、Ａｂ６６、Ａｂ６７、Ａｂ６８、Ａｂ６９、Ａｂ７０、Ａｂ７１、Ａｂ７２、Ａｂ７３、Ａｂ７４、Ａｂ７５、Ａｂ７６、Ａｂ７７、Ａｂ７８、Ａｂ７９、Ａｂ８０、Ａｂ８１、Ａｂ８２、Ａｂ８３、Ａｂ８４、Ａｂ８５、Ａｂ８６、及びＡｂ８７。
いくつかの実施形態では、表Ｃ５中に開示されている軽鎖可変領域の各々及び表Ｃ４中に開示されている重鎖可変領域の各々は、軽鎖定常領域（ＥＮ１）及び重鎖定常領域（ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｄ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１７／０６２６７２Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１７／０６２６７２Ａ１号（「’６７２出願」）において記載されるように、抗体又はその抗原結合性断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「６７２出願明細書」において開示される、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３（また、それぞれＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３として言及される）を含む軽鎖可変ドメイン、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３（また、それぞれＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３として言及される）を含む重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「６７２出願明細書」において開示される、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、ここで、軽鎖可変ドメイン、若しくは重鎖可変ドメイン、又は両方は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、ＨＶＲ－Ｌ３、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＨＶＲを含み、これにより、（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８２９～８４３、１４０１、１５１０～１５１４、１５５４～１５５８、及び１６４６～１６４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８４４～８５３、１５１５～１５１７、及び１５５９～１５６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８５４～８６７、１４０２、１４０３、１５１８～１５２２、及び１５６４～１５６６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（ｄ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８６８～８８５、１４０４、１５２３～１５２５、１５６７～１５７４、及び１６４９～１６５５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（ｅ）ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号８８６～９０４、１４０５～１４０７、１５２６～１５２８、１５７５～１５８２、１６５６～１６６２、及び１７０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、又は（ｆ）ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９０５～９９２、１４０８、１４０９、１５２９、１５３０、及び１５８３～１５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８５６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号８８９のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９０８のアミノ酸配列を含む、（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８３４のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８５９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８７３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号８９１のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９１０のアミノ酸配列を含む、（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８３１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８４６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８５６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８７１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号８８９のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９０８のアミノ酸配列を含む、（ｄ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８３６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８５５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８７５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号８９３のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９１２のアミノ酸配列を含む、（ｅ）ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号９７８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号８９６のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９１５のアミノ酸配列を含む、（ｆ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８３９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８６３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８８０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号８９８のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９１７のアミノ酸配列を含む、（ｇ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８４０のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８４８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８６８のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８８１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号８９９のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９１８のアミノ酸配列を含む、（ｈ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８４１のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８５２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８６５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８８２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号９００のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９１９のアミノ酸配列を含む、（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８４２のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８６６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８８３のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号９０２のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９２０のアミノ酸配列を含む、又は（ｊ）ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号９３６のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号８４９のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号８５５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号８８５のアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号９０４のアミノ酸配列を含み、及びＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号９２２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、ここで、軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号８２９～８４３、１４０１、１５１０～１５１４、１５５４～１５５８、及び１６４６～１６４８からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号８２９～８４３、１４０１、１５１０～１５１４、１５５４～１５５８、及び１６４６～１６４８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を伴うアミノ酸を含むＨＶＲ－Ｌｌ、（ｂ）配列番号８４４～８５３、１５１５～１５１７、及び１５５９～１５６３からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号８４４～８５３、１５１５～１５１７、及び１５５９～１５６３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を伴うアミノ酸を含むＨＶＲ－Ｌ２、並びに（ｃ）配列番号８５４～８６７、１４０２、１４０３、１５１８～１５２２、及び１５６４～１５６６、又は配列番号８５４～８６７、１４０２、１４０３、１５１８～１５２２、及び１５６４～１５６６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号８６８～８８５、１４０４、１５２３～１５２５、１５６７～１５７４、及び１６４９～１６５５から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号８６８～８８５、１４０４、１５２３～１５２５、１５６７～１５７４、及び１６４９～１６５５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号８８６～９０４、１４０５～１４０７、１５２６～１５２８、１５７５～１５８２、１６５６～１６６２、及び１７０８から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号８８６～９０４、１４０５～１４０７、１５２６～１５２８、１５７５～１５８２、１６５６～１６６２、及び１７０８から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、並びに（ｃ）配列番号９０５～９９２、１４０８、１４０９、１５２９、１５３０、及び１５８３～１５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号９０５～９９２、１４０８、１４０９、１５２９、１５３０、及び１５８３～１５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の相同性を伴うアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０３９～１２１８、１４２２～１４５４、１４９９～１５０９、１５４４～１５５０、１６２９～１６３６、１６４１、１６４３、１６６４、１６６９、及び１６７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに／あるいは配列番号１２１９～１４００、１４５５～１４９８、１５５１～１５５３、及び１６３７～１６４０、１６４２～１６４５、及び１６６５～１６６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、ここで、（ａ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１５３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４１のアミノ酸配列を含む、（ｂ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６７０のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４１のアミノ酸配列を含む、（ｃ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１５４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４２のアミノ酸配列を含む、（ｄ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１５５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４３のアミノ酸配列を含む、（ｅ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１５６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４４のアミノ酸配列を含む、（ｆ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１５７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４５のアミノ酸配列を含む、（ｇ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１５８のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４６のアミノ酸配列を含む、（ｈ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１５９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４６のアミノ酸配列を含む、（ｉ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１６０のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４７のアミノ酸配列を含む、（ｊ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１６１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４８のアミノ酸配列を含む、（ｋ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１６２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３４９のアミノ酸配列を含む、（１）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１６３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３５０のアミノ酸配列を含む、（ｍ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６６３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６６５のアミノ酸配列を含む、（ｎ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６６４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６６６のアミノ酸配列を含む、（ｏ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６６４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６６７のアミノ酸配列を含む、（ｐ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１０３９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２１９のアミノ酸配列を含む、（ｑ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１０５０のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２２９のアミノ酸配列を含む、（ｒ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１０７２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２３９のアミノ酸配列を含む、（ｓ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１０６１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２４９のアミノ酸配列を含む、（ｔ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６６９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２４９のアミノ酸配列を含む、（ｕ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１０８３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２５９のアミノ酸配列を含む、（ｖ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１０９４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２６９のアミノ酸配列を含む、（ｗ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１０５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２７９のアミノ酸配列を含む、（ｘ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１０６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２８０のアミノ酸配列を含み、（ｙ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１０７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２８１のアミノ酸配列を含む、（ｚ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１１８のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２４９のアミノ酸配列を含む、（ａａ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１１９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２９１のアミノ酸配列を含む、（ｂｂ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１３０のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１２８１のアミノ酸配列を含む、（ｃｃ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１４９９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３０１のアミノ酸配列を含む、（ｄｄ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１３１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３１１のアミノ酸配列を含む、（ｅｅ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１４２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３３１のアミノ酸配列を含む、（ｆｆ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１６４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３５１のアミノ酸配列を含む、（ｇｇ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１７５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１４５５のアミノ酸配列を含む、（ｈｈ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１１８５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３６１のアミノ酸配列を含む、（ｉｉ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１２１６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３７１のアミノ酸配列を含む、（ｊｊ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１２１７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３８１のアミノ酸配列を含む、（ｋｋ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１２１８のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１３９１のアミノ酸配列を含む、（１１）軽鎖可変ドメインは、配列番号１５４４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５１のアミノ酸配列を含む、（ｍｍ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６２９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５１のアミノ酸配列を含む、（ｎｎ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１５４５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５２のアミノ酸配列を含む、（ｏｏ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１５４６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５１のアミノ酸配列を含む、（ｐｐ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１５４６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６３７のアミノ酸配列を含む、（ｑｑ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１５４７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５１のアミノ酸配列を含む、（ｒｒ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１５４８のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５３のアミノ酸配列を含む、（ｓｓ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６３０のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６３８のアミノ酸配列を含む、（ｔｔ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６３１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５３のアミノ酸配列を含む、（ｕｕ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１５４９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５１のアミノ酸配列を含む、（ｖｖ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６３２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６３９のアミノ酸配列を含む、（ｗｗ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１５４９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６４０のアミノ酸配列を含む、（ｘｘ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１５５０のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５１のアミノ酸配列を含む、（ｙｙ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６３３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１５５１のアミノ酸配列を含む、（ｚｚ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６３４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６４２のアミノ酸配列を含む、（ａａａ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６３５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６４４のアミノ酸配列を含む、又は（ｂｂｂ）軽鎖可変ドメインは、配列番号１６３６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１６４５のアミノ酸配列を含む。上の実施形態のいずれかにおいて、軽鎖可変ドメイン及び／又は重鎖可変ドメインは、示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の相同性を伴うアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１７／０６２６７２Ａ１号の表２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ、７Ａ、及び７Ｂ中に開示される抗体であり、表Ｄ１～Ｄ８として以下に再現されている。
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Figure 2023552553000114
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、表Ｄ１～Ｄ６に列挙される、若しくは１Ａ７、３Ａ２、３Ｂ１０、６Ｇ１２、６Ｈ６、７Ａ９、７Ｂ３、８Ａ１、８Ｅ１０、８Ｆ１１、８Ｆ８、９Ｆ５、９Ｆ５ｖ２、９Ｇ１、９Ｇ３、１０Ａ９、１０Ｃ１、１１Ａ８、１２Ｅ２、１２Ｆ９、１２Ｇ６、２Ｃ７、２Ｆ５、３Ｃ１、４Ｄ７、４Ｄ１１、６Ｃ１１、６Ｇ１２、７Ａ３、７Ｃ５、７Ｅ９、７Ｆ６、７Ｇ１、７Ｈ１、８Ｃ３、８Ｆ１０、１２Ａ１、１Ｅ９、２Ｃ５、３Ｃ５、４Ｃ１２、４Ｆ２、５Ａ２、６Ｂ３、７Ｄ１、７Ｄ９、１１Ｄ８、８Ａ１２、１０Ｅ７、１０Ｂ１１、１０Ｄ２、７Ｄ５、２Ａ７、３Ｇ１２、６Ｈ９、８Ｇ９、９Ｂ４、１０Ａ１、１１Ａ８、１２Ｆ３、２Ｆ８、１０Ｅ３、１Ｈ７、２Ｆ６、２Ｈ８、３Ａ７、７Ｅ５、７Ｅ５ｖ２、７Ｆ８、１１Ｈ５、７Ｃ５、４Ｆ１１、１２Ｄ９、ｌＢ４ｖｌ、１Ｂ４Ｖ２、６Ｈ２、７Ｂｌｌｖｌ、７Ｂｌｌｖ２、１８Ｄ８、１８Ｅ４ｖｌ、１８Ｅ４ｖ２、２９Ｆ６ｖｌ、２９Ｆ６ｖ２、４０Ｄ５ｖｌ、４０Ｄ５ｖ２、４３Ｂ９、４４Ａ８ｖｌ、４４Ａ８ｖ２、４４Ｂ４ｖｌ、及び４４Ｂ４ｖ２から選択される抗体のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域、並びに／又は表Ｄ１～Ｄ６に列挙される、若しくは１Ａ７、３Ａ２、３Ｂ１０、６Ｇ１２、６Ｈ６、７Ａ９、７Ｂ３、８Ａ１、８Ｅ１０、８Ｆ１１、８Ｆ８、９Ｆ５、９Ｇ１、９Ｇ３、１０Ａ９、１０Ｃ１、１１Ａ８、１２Ｅ２、１２Ｆ９、１２Ｇ６、２Ｃ７、２Ｆ５、３Ｃ１、４Ｄ７、４Ｄ１１、６Ｃ１１、６Ｇ１２、７Ａ３、７Ｃ５、７Ｅ９、７Ｆ６、７Ｇ１、７Ｈ１、８Ｃ３、８Ｆ１０、１２Ａ１、１Ｅ９、２Ｃ５、３Ｃ５、４Ｃ１２、４Ｆ２、５Ａ２、６Ｂ３、７Ｄ１、７Ｄ９、１１Ｄ８、８Ａ１２、１０Ｅ７、１０Ｂ１１、１０Ｄ２、７Ｄ５、２Ａ７、３Ｇ１２、６Ｈ９、８Ｇ９、９Ｂ４、１０Ａ１、１１Ａ８、１２Ｆ３、２Ｆ８、１０Ｅ３、１Ｈ７、２Ｆ６、２Ｈ８、３Ａ７、７Ｅ５、７Ｆ８、１１Ｈ５、７Ｃ５、４Ｆ１１、１２Ｄ９、ｌＢ４ｖｌ、１Ｂ４Ｖ２、６Ｈ２、７Ｂｌｌｖｌ、７Ｂｌｌｖ２、１８Ｄ８、１８Ｅ４ｖｌ、１８Ｅ４ｖ２、２９Ｆ６ｖｌ、２９Ｆ６ｖ２、４０Ｄ５ｖｌ、４０Ｄ５ｖ２、４３Ｂ９、４４Ａ８ｖｌ、４４Ａ８ｖ２、４４Ｂ４ｖｌ、及び４４Ｂ４ｖ２から選択される抗体のうちのいずれか１つの重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、１Ａ７、３Ａ２、３Ｂ１０、６Ｇ１２、６Ｈ６、７Ａ９、７Ｂ３、８Ａ１、８Ｅ１０、８Ｆ１１、８Ｆ８、９Ｆ５、９Ｇ１、９Ｇ３、１０Ａ９、１０Ｃ１、１１Ａ８、１２Ｅ２、１２Ｆ９、１２Ｇ６、２Ｃ７、２Ｆ５、３Ｃ１、４Ｄ７、４Ｄ１１、６Ｃ１１、６Ｇ１２、７Ａ３、７Ｃ５、７Ｅ９、７Ｆ６、７Ｇ１、７Ｈ１、８Ｃ３、８Ｆ１０、１２Ａ１、１Ｅ９、２Ｃ５、３Ｃ５、４Ｃ１２、４Ｆ２、５Ａ２、６Ｂ３、７Ｄ１、７Ｄ９、１１Ｄ８、８Ａ１２、１０Ｅ７、１０Ｂ１１、１０Ｄ２、７Ｄ５、２Ａ７、３Ｇ１２、６Ｈ９、８Ｇ９、９Ｂ４、１０Ａ１、１１Ａ８、１２Ｆ３、２Ｆ８、１０Ｅ３、１Ｈ７、２Ｆ６、２Ｈ８、３Ａ７、７Ｅ５、７Ｆ８、１１Ｈ５、７Ｃ５、４Ｆ１１、１２Ｄ９、ｌＢ４ｖｌ、１Ｂ４Ｖ２、６Ｈ２、７Ｂｌｌｖｌ、７Ｂｌｌｖ２、１８Ｄ８、１８Ｅ４ｖｌ、１８Ｅ４ｖ２、２９Ｆ６ｖｌ、２９Ｆ６ｖ２、４０Ｄ５ｖｌ、４０Ｄ５ｖ２、４３Ｂ９、４４Ａ８ｖｌ、４４Ａ８ｖ２、４４Ｂ４ｖｌ、及び４４Ｂ４ｖ２から選択される抗ＴＲＥＭ２モノクローナル抗体、並びにそれらのヒト化バリアントである。
いくつかの実施形態では、表Ｄ１～Ｄ６中に列挙されたものに開示される、若しくは１Ａ７、３Ａ２、３Ｂ １０、６Ｇ１２、６Ｈ６、７Ａ９、７Ｂ３、８Ａ１、８Ｅ１０、８Ｆ１１、８Ｆ８、９Ｆ５、９Ｆ５ｖ２、９Ｇ１、９Ｇ３、１０Ａ９、１０Ｃ１、１１Ａ８、１２Ｅ２、１２Ｆ９、１２Ｇ６、２Ｃ７、２Ｆ５、３Ｃ１、４Ｄ７、４Ｄ１１、６Ｃ１１、６Ｇ１２、７Ａ３、７Ｃ５、７Ｅ９、７Ｆ６、７Ｇ１、７Ｈ１、８Ｃ３、８Ｆ１０、１２Ａ１、１Ｅ９、２Ｃ５、３Ｃ５、４Ｃ１２、４Ｆ２、５Ａ２、６Ｂ３、７Ｄ１、７Ｄ９、１１Ｄ８、８Ａ１２、１０Ｅ７、１０Ｂ１１、１０Ｄ２、７Ｄ５、２Ａ７、３Ｇ１２、６Ｈ９、８Ｇ９、９Ｂ４、１０Ａ１、１１Ａ８、１２Ｆ３、２Ｆ８、１０Ｅ３、１Ｈ７、２Ｆ６、２Ｈ８、３Ａ７、７Ｅ５、７Ｅ５ｖ２、７Ｆ８、１１Ｈ５、７Ｃ５、４Ｆ１１、１２Ｄ９、ｌＢ４ｖｌ、１Ｂ４Ｖ２、６Ｈ２、７Ｂｌｌｖｌ、７Ｂｌｌｖ２、１８Ｄ８、１８Ｅ４ｖｌ、１８Ｅ４ｖ２、２９Ｆ６ｖｌ、２９Ｆ６ｖ２、４０Ｄ５ｖｌ、４０Ｄ５ｖ２、４３Ｂ９、４４Ａ８ｖｌ、４４Ａ８ｖ２、４４Ｂ４ｖｌ、及び４４Ｂ４ｖ２から選択される軽鎖可変領域の各々、並びに／又は表Ｄ１～Ｄ６に列挙される、若しくは１Ａ７、３Ａ２、３Ｂ１０、６Ｇ１２、６Ｈ６、７Ａ９、７Ｂ３、８Ａ１、８Ｅ１０、８Ｆ１１、８Ｆ８、９Ｆ５、９Ｇ１、９Ｇ３、１０Ａ９、１０Ｃ１、１１Ａ８、１２Ｅ２、１２Ｆ９、１２Ｇ６、２Ｃ７、２Ｆ５、３Ｃ１、４Ｄ７、４Ｄ１１、６Ｃ１１、６Ｇ１２、７Ａ３、７Ｃ５、７Ｅ９、７Ｆ６、７Ｇ１、７Ｈ１、８Ｃ３、８Ｆ１０、１２Ａ１、１Ｅ９、２Ｃ５、３Ｃ５、４Ｃ１２、４Ｆ２、５Ａ２、６Ｂ３、７Ｄ１、７Ｄ９、１１Ｄ８、８Ａ１２、１０Ｅ７、１０Ｂ１１、１０Ｄ２、７Ｄ５、２Ａ７、３Ｇ１２、６Ｈ９、８Ｇ９、９Ｂ４、１０Ａ１、１１Ａ８、１２Ｆ３、２Ｆ８、１０Ｅ３、１Ｈ７、２Ｆ６、２Ｈ８、３Ａ７、７Ｅ５、７Ｆ８、１１Ｈ５、７Ｃ５、４Ｆ１１、１２Ｄ９、ｌＢ４ｖｌ、１Ｂ４Ｖ２、６Ｈ２、７Ｂｌｌｖｌ、７Ｂｌｌｖ２、１８Ｄ８、１８Ｅ４ｖｌ、１８Ｅ４ｖ２、２９Ｆ６ｖｌ、２９Ｆ６ｖ２、４０Ｄ５ｖｌ、４０Ｄ５ｖ２、４３Ｂ９、４４Ａ８ｖｌ、４４Ａ８ｖ２、４４Ｂ４ｖｌ、及び４４Ｂ４ｖ２から選択される重鎖可変領域の各々は、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｅ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１９／０２８２９２Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１９／０２８２９２Ａ１号（「’２９２出願」）において記載されるように、抗体又はその抗原結合断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「５７３出願明細書」中で開示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３（また、それぞれＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３として言及される）を含む軽鎖可変ドメイン、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３（また、それぞれＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３として言及される）を含む重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「５７３出願明細書」中で開示される軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒト及びカニクイザルの両方のＴＲＥＭ２に、配列番号１７３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１７６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０）；配列番号１７９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ７７）；並びに配列番号１８２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８２７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、抗体ＡＬ２）から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも約１倍高い親和性を伴って結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、一次ヒト免疫細胞に、配列番号１７３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１７６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号１７９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；並びに配列番号１８２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８２７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも約１０倍の親和性を伴って結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１７３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１７６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号１７９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；並びに配列番号１８２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８２７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも約１倍大きな量でＴＲＥＭ２シグナル伝達をクラスター化し、活性化させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体は、インビトロでの免疫細胞の生存を、配列番号１７３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１７６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；配列番号１７９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体；並びに配列番号１８２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８２７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体から選択される抗ＴＲＥＭ２抗体よりも大きな程度で増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はまた、改善されたインビボでの半減期を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はまた、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿レベルを減少させ得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体はまた、可溶性ＴＲＥＭ２を減少させ得る。いくつかの実施形態では、可溶性ＴＲＥＭ２は、１０、２０、３０、４０、５０、又は６０％のいずれかについて減少する。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合し、ここで、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、以下を含む：式Ｉ：ＹＡＦＸ１Ｘ２Ｘ３ＷＭＮに従った配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ここで、Ｘ１はＳ又はＷであり、Ｘ２はＳ、Ｌ、又はＲであり、及びＸ３はＳ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、又はＥであり（配列番号１８２８）；式ＩＩ：ＲＩＹＰＧＸ１ＧＸ２ＴＮＹＡＸ３ＫＸ４Ｘ５Ｇに従った配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ここで、Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、又はＶであり、Ｘ２はＤ又はＱであり、Ｘ３はＱ、Ｒ、Ｈ、Ｗ、Ｙ、又はＧであり、Ｘ４はＦ、Ｒ、又はＷであり、及びＸ５はＱ、Ｒ、Ｋ、又はＨであり（配列番号１８２９）；並びに式ＩＩＩ：ＡＲＬＬＲＮＸ１ＰＧＸ２ＳＹＡＸ３ＤＹに従った配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、ここで、ＸはＱ又はＫであり、Ｘ２はＥ、Ｓ、又はＡであり、及びＸ３はＭ又はＨであり（配列番号１８３０）、ここで、抗体は、ＹＡＦＳＳＳＷＭＮの配列を含むＨＶＲ－Ｈ１（配列番号１８３１）、ＲＩＹＰＧＤＧＤＴＮＹＡＱＫＦＱＧの配列を含むＨＶＲ－Ｈ２（配列番号１８３２）、及びＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＨＶＲ－Ｈ３（配列番号１８３３）を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する抗体であり、ここで、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、以下を含む：式ＩＶ：ＲＸ１ＳＸ２ＳＬＸ３ＨＳＮＸ４ＹＴＹＬＨに従った配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ここで、Ｘ１はＳ又はＴであり、Ｘ２はＱ、Ｒ、又はＳであり、Ｘ３はＶ又はＩであり、及びＸ４はＧ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、又はＡであり（配列番号１８３４）；式Ｖ：ＫＶＳＮＲＸ１Ｓに従った配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ここで、Ｘ）は、Ｆ、Ｒ、Ｖ、又はＫであり（配列番号１８３５）；並びに式Ｖ：ＳＱＳＴＲＶＰＹＴに従った配列を含むＨＶＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含み、ここで、抗体は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨの配列を含むＨＶＲ－Ｌ１（配列番号１８３７）、ＫＶＳＮＲＦＳの配列を含むＨＶＲ－Ｌ２（配列番号１８３８）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＨＶＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、以下を含む：式Ｉ：ＹＡＦＸ１Ｘ２Ｘ３ＷＭＮに従った配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ここで、Ｘ１はＳ又はＷであり、Ｘ２はＳ、Ｌ、又はＲであり、Ｘ３はＳ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、又はＥである（配列番号１８２８）、式ＩＩ：ＲＩＹＰＧＸ１ＧＸ２ＴＮＹＡＸ３ＫＸ４Ｘ５Ｇに従った配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ここで、Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｅ、Ｑ、又はＶであり、Ｘ２はＤ又はＱであり、Ｘ３はＱ、Ｒ、Ｈ、Ｗ、Ｙ、又はＧであり、Ｘ４はＦ、Ｒ、又はＷであり、Ｘ５はＱ、Ｒ、Ｋ、又はＨである（配列番号１８２９）、並びに式ＩＩＩ：ＡＲＬＬＲＮＸ１ＰＧＸ２ＳＹＡＸ３ＤＹに従った配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、ここで、Ｘ１はＱ又はＫであり、Ｘ２はＥ、Ｓ、又はＡであり、Ｘ３はＭ又はＨである（配列番号１８３０）、軽鎖可変領域は、以下を含む：式ＩＶ：ＲＸ１ＳＸ２ＳＬＸ３ＨＳＮＸ４ＹＴＹＬＨに従った配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ここで、ＸはＳ又はＴであり、Ｘ２はＱ、Ｒ、又はＳであり、Ｘ３はＶ又はＩであり、Ｘ４はＧ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、又はＡである（配列番号１８３４）、式Ｖ：ＫＶＳＮＲＸ１Ｓに従った配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ここで、Ｘ１はＦ、Ｒ、Ｖ、又はＫである（配列番号１８３５）、並びに配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴを含むＨＶＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）、ここで、抗体は、ＹＡＦＳＳＳＷＭＮの配列を含むＨＶＲ－Ｈ１（配列番号１８３１）、ＲＩＹＰＧＤＧＤＴＮＹＡＱＫＦＱＧの配列を含むＨＶＲ－Ｈ２（配列番号１８３２）、及びＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＨＶＲ－Ｈ３（配列番号１８３３）を含む重鎖可変領域、並びにＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨの配列を含むＨＶＲ－Ｌ１（配列番号１８３７）、ＫＶＳＮＲＦＳの配列を含むＨＶＲ－Ｌ２（配列番号１８３８）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＨＶＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合し、ここで、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、以下を含む：配列番号１８３９及び１８４３からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１８４０、１８４２、１８４４、及び１８４８からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１８３３及び１８４５からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；並びに／又は軽鎖可変領域は、以下を含む：１８３７、１８４６、１８４９、及び１８５１からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１８３８、１８４１、及び１８４７からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１８３６の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、以下を含む：配列番号１８３９の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号１８４０、１８４２、及び１８４８からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１８３３の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；並びに／又は軽鎖可変領域は、以下を含む：１８３７、１８４９、及び１８５１からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１８３８及び１８４１からなる群から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；並びに配列番号１８３６の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２タンパク質に結合し、ここで、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６．ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８．ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０．ＡＬ２ｐ－６１、又はＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む（表Ｅ１～Ｅ３に示すとおり）。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、抗体ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、又はＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む（表Ｅ４～Ｅ６に示すとおり）。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、又はＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－ＨＩ、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み（表Ｅ１～Ｅ３に示すとおり）、軽鎖可変領域は、抗体ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２．ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５ ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５Ｉ、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、又はＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｌｌ、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む（表Ｅ４～Ｅ６に示すとおり）。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域、並びにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３．ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、又はＡＬ２ｐ－６２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む（表Ｅ１～Ｅ３及び表Ｅ４～Ｅ６に示すとおり）。
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＶＨ ＦＲＩ、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＨ ＦＲＩは、配列番号１７１６～１７１８からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ ＦＲ２は、配列番号１７１９及び１７２０からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ ＦＲ３は、配列番号１７２１及び１７２２からなる群から選択される配列を含み、並びにＶＨ ＦＲ４は、配列番号１７２３の配列を含み、並びに／あるいは軽鎖可変領域は、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＬ ＦＲＩは、配列番号１７２４～１７２７からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ ＦＲ２は、配列番号１７２８及び１７２９からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ ＦＲ３は、配列番号１７３０及び１７３１からなる群から選択される配列を含み、並びにＶＬ ＦＲ４は、配列番号１７３２及び１７３３からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３４～１７７７及び１７９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに／あるいは配列番号１７９９～１８２０及び１８２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２．ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６．ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、若しくはＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変領域（表Ｅ１５に示すとおり）を含み、及び／又は抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３．ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７．ＡＬ２ｐ－８．ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５Ｉ、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、若しくはＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変領域（表Ｅ１７に示すとおり）を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１８４０）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１８３７）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１８４１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む、（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１８４２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１８３７）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８３８）を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む、（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号１８４３）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号１８４４）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８４５）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号１８４６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号１８４７）を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む、（ｄ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１８４８）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１８４９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１８４１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む、（ｅ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１８５０）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１８４９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８３８）を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む、（ｆ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１８４２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１８５１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８３８）を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む、又は（ｇ）ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１８４０）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１８５１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１８４１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１８４０）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１８３７）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１８４１）を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１８４２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１８３７）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８３８）を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－ＨＩは、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＤＷＭＮ（配列番号１８４３）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧ（配列番号１８４４）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８４５）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨ（配列番号１８４６）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＶＳ（配列番号１８４７）を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１８４８）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１８４９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１８４１）を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１８５０）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨ（配列番号１８４９）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８３８）を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１８４２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１８５１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８３８）を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－ＨＩは、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧ（配列番号１８４０）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１８５１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列

ＫＶＳＮＲＲＳ（配列番号１８４１）を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、アミノ酸配列ＹＡＦＳＳＱＷＭＮ（配列番号１８３９）を含み、ＨＶＲ－Ｈ２は、アミノ酸配列ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１８４２）を含み、ＨＶＲ－Ｈ３は、アミノ酸配列ＡＲＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１８３３）を含み、ＨＶＲ－Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨ（配列番号１８５１）を含み、ＨＶＲ－Ｌ２は、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８３８）を含み、及びＨＶＲ－Ｌ３は、アミノ酸配列ＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含み、及び／又は軽鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９０１）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１８４２）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９０２）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨ（配列番号１８３７）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号１８３８）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴ（配列番号１８３６）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮの配列を含むＣＤＲ－ＨＩ（配列番号１９０１）、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１８４２）、及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＣＤＲ－Ｈ３（配列番号１９０２）を含み、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＹＴＹＬＨの配列を含むＣＤＲ－Ｌ１（配列番号１８３７）、ＫＶＳＮＲＦＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１８３８）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含み、及び／又は軽鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＤＷＭＮの配列を含むＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１９０３）、ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１８４４）、及びＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＣＤＲ－Ｈ３（配列番号１９０４）を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨの配列を含むＣＤＲ－Ｌ１（配列番号１８４６）、ＫＶＳＮＲＶＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１８４７）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＤＷＭＮの配列を含むＣＤＲ－ＨＩ（配列番号１９０３）、ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＨＧの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１８４４）、及びＬＬＲＮＫＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＣＤＲ－Ｈ３（配列番号：１９０４）を含み、軽鎖可変領域は、ＲＴＳＱＳＬＶＨＳＮＡＹＴＹＬＨの配列を含むＣＤＲ－ＬＩ（配列番号１８４６）、ＫＶＳＮＲＶＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１８４７）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含み、及び／又は軽鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮ（配列番号１９０１）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧ（配列番号１８４２）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹ（配列番号１９０２）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨの配列を含むＣＤＲ－Ｌｌ（配列番号１８５１）、ＫＶＳＮＲＦＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１８３８）１、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮの配列を含むＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１９０１）、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＧＫＦＱＧの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１８４２）、及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３（配列番号１９０２）を含み、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨの配列を含むＣＤＲ－Ｌ１（配列番号１８５１）、ＫＶＳＮＲＦＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１８３８）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含み、及び／又は軽鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮの配列を含むＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１９０１）、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１８４０）、及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＣＤＲ－Ｈ３（配列番号１９０２）を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨの配列を含むＣＤＲ－Ｌ１（配列番号１８５１）、ＫＶＳＮＲＲＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１８４１）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮの配列を含むＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１９０１）、ＲＩＹＰＧＧＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１８４０）、及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＣＤＲ－Ｈ３（配列番号１９０２）を含み、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＲＹＴＹＬＨの配列を含むＣＤＲ－Ｌ１（配列番号１８５１）、ＫＶＳＮＲＲＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１８４１）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含み、及び／又は軽鎖可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮの配列を含むＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１９０１）、ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１８４８）、及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＣＤＲ－Ｈ３（配列番号１９０２）を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨの配列を含むＣＤＲ－Ｌ１（配列番号１８４９）、ＫＶＳＮＲＲＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１８４１）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＳＱＷＭＮの配列を含むＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１９０１）、ＲＩＹＰＧＥＧＤＴＮＹＡＲＫＦＱＧの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１８４８）、及びＬＬＲＮＱＰＧＥＳＹＡＭＤＹの配列を含むＣＤＲ－Ｈ３（配列番号１９０２）を含み、軽鎖可変領域は、ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＱＹＴＹＬＨの配列を含むＣＤＲ－Ｌ１（配列番号１８４９）、ＫＶＳＮＲＲＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１８４１）、及びＳＱＳＴＲＶＰＹＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１８３６）を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３４～１７７８及び１７９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに／又は配列番号１７９９～１８２０及び１８２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－Ｉ０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－Ｉ２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、若しくはＡＬ２ｐ－６２の重鎖可変領域（表Ｅ１５に示すとおり）を含み、及び／又は抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、若しくはＡＬ２ｐ－６２の軽鎖可変領域（表Ｅ１７に示すとおり）を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）重鎖可変領域は、配列番号１７６０のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域は、配列番号１８０４のアミノ酸配列を含む、（ｂ）重鎖可変領域は、配列番号１７６６のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域は、配列番号１８１１のアミノ酸配列を含む、（ｃ）重鎖可変領域は、配列番号１７７１のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域は配列番号１８１５のアミノ酸配列を含む、（ｄ）重鎖可変領域は、配列番号１７７７のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域は、配列番号１８１７のアミノ酸配列を含む、（ｅ）重鎖可変領域は、配列番号１７７８のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域は、配列番号１８１８のアミノ酸配列を含む、（ｆ）重鎖可変領域は、配列番号１７６６のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域は、配列番号１８１９のアミノ酸配列を含む、又は（ｇ）重鎖可変領域は、配列番号１７６０のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域は、配列番号１８２０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８５３～１８６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８５３のアミノ酸配列を含むＦｅ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８５４のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８５５のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８５６のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８５７のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８５８のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８５９のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８６０のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８６１のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８６２のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８６３のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９０５～１９２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１９２１～１９２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９０５及び１９０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９０７及び１９０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９０９及び１９１０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１１及び１９１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１３及び１９１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１５及び１９１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１７及び１９１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１９及び１９２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１７６０のアミノ酸配列を含み、及び／又は軽鎖可変領域は、配列番号１８０４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１７６６のアミノ酸配列を含み、及び／又は軽鎖可変領域は、配列番号１８１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１７７１のアミノ酸配列を含み、及び／又は軽鎖可変領域は、配列番号１８１５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１７７７のアミノ酸配列を含み、及び／又は軽鎖可変領域は、配列番号１８１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１７７８のアミノ酸配列を含み、及び／又は軽鎖可変領域は、配列番号１７１８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１７６６のアミノ酸配列を含み、及び／又は軽鎖可変領域は、配列番号１８１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１７６０のアミノ酸配列を含み、及び／又は軽鎖可変領域は、配列番号１８２０のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３４、１７６３、及び１７７９～１７９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに／又は配列番号１７９９、１８１１、及び１８２１～１８２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－１１３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、若しくはＡＬ２ｐ－ｈ９０の重鎖可変領域（表Ｅ１５に示すとおり）を含み、及び／又は抗体は、抗体ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、若しくはＡＬ２ｐ－ｈ９０の軽鎖可変領域（表Ｅ１７に示すとおり）を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９０５～１９２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１９２１～１９２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９０５及び１９０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９０７及び１９０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９０９及び１９１０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１１及び１９１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１３及び１９１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１５及び１９１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１７及び１９１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１９１９及び１９２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、並びに配列番号１９２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体であり、ここで、第１の抗原は、ヒトＴＲＥＭ２又はその天然バリアントであり、第２の抗原は以下である：（ａ）血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ ３０（Ａ）、タンパク質伝達ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリ－アルギニンペプチド、アンギオペプチド、及びＡＮＧ１００５からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、（ｃ）疾患を起こすペプチド若しくはタンパク質、又は疾患を起こす核酸からなる群から選択される疾患を起こす物質、ここで、疾患を起こす核酸がアンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）リピート伸長ＲＮＡであり、疾患を起こすタンパク質が、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータプラーク、アミロイド前駆体タンパク質又はその断片、タウ、ＴＡＰＰ、アルファシヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択され、（ｄ）免疫細胞上に発現するリガンド及び／又はタンパク質、ここで、リガンド及び／又はタンパク質は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される、並びに（ｅ）１つ以上の腫瘍細胞上に発現するタンパク質、脂質、多糖、又は糖脂質。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＴＲＥＭ２及びカニクイザルＴＲＥＭ２の両方に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１７６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１倍低い；あるいは配列番号１７９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１倍低いヒトＴＲＥＭ２及び／又はカニクイザルＴＲＥＭ２についての解離定数（ＫＤ）を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約９μＭ～約１００ｐＭ、又は１００ｐＭ未満の範囲であるヒトＴＲＥＭ２についての解離定数（ＫＤ）を有し、ここで、ＫＤは約２５℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、抗体は、約５０ｎＭ～約１００ｐＭ、又は１００ｐＭ未満の範囲である、カニクイザルＴＲＥＭ２についての解離定数（ＫＤ）を有し、ここで、ＫＤは約２５℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１７６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１０倍高い、又は配列番号１７９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１０倍高い親和性を伴って初代ヒト免疫細胞に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１７６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１倍大きい、又は配列番号１７９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも少なくとも１倍大きい量でクラスター化し、ＴＲＥＭ２シグナル伝達を活性化する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１７６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体より大きい、又は配列番号１７９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１８１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＴＲＥＭ２抗体よりも大きい程度までインビトロで免疫細胞の生存を増加させる。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト対照ＩｇＧ１抗体よりも低いインビボ半減期を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト対照ＩｇＧ１抗体の血漿レベルよりも少なくとも２５％多い量だけ、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、抗体は、切断を遮断すること、１つ以上のメタロプロテアーゼを阻害すること、及び／又は内部移行を誘導することにより、インビボで可溶性ＴＲＥＭ２の血漿レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、可溶性ＴＲＥＭ２は、約１０、２０、３０、４０、又は５０％のいずれかだけ減少する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２への結合について、ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－１１５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、ＡＬ２ｐ－ｈ９０、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の抗体と競合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＬ２ｐ－ｈ５０、ＡＬ２ｐ－２、ＡＬ２ｐ－３、ＡＬ２ｐ－４、ＡＬ２ｐ－５、ＡＬ２ｐ－６、ＡＬ２ｐ－７、ＡＬ２ｐ－８、ＡＬ２ｐ－９、ＡＬ２ｐ－１０、ＡＬ２ｐ－１１、ＡＬ２ｐ－１２、ＡＬ２ｐ－１３、ＡＬ２ｐ－１４、ＡＬ２ｐ－１５、ＡＬ２ｐ－１６、ＡＬ２ｐ－１７、ＡＬ２ｐ－１８、ＡＬ２ｐ－１９、ＡＬ２ｐ－２０、ＡＬ２ｐ－２１、ＡＬ２ｐ－２２、ＡＬ２ｐ－２３、ＡＬ２ｐ－２４、ＡＬ２ｐ－２５、ＡＬ２ｐ－２６、ＡＬ２ｐ－２７、ＡＬ２ｐ－２８、ＡＬ２ｐ－２９、ＡＬ２ｐ－３０、ＡＬ２ｐ－３１、ＡＬ２ｐ－３２、ＡＬ２ｐ－３３、ＡＬ２ｐ－ｈ７７、ＡＬ２ｐ－３５、ＡＬ２ｐ－３６、ＡＬ２ｐ－３７、ＡＬ２ｐ－３８、ＡＬ２ｐ－３９、ＡＬ２ｐ－４０、ＡＬ２ｐ－４１、ＡＬ２ｐ－４２、ＡＬ２ｐ－４３、ＡＬ２ｐ－４４、ＡＬ２ｐ－４５、ＡＬ２ｐ－４６、ＡＬ２ｐ－４７、ＡＬ２ｐ－４８、ＡＬ２ｐ－４９、ＡＬ２ｐ－５０、ＡＬ２ｐ－５１、ＡＬ２ｐ－５２、ＡＬ２ｐ－５３、ＡＬ２ｐ－５４、ＡＬ２ｐ－５５、ＡＬ２ｐ－５６、ＡＬ２ｐ－５７、ＡＬ２ｐ－５８、ＡＬ２ｐ－５９、ＡＬ２ｐ－６０、ＡＬ２ｐ－６１、ＡＬ２ｐ－６２、ＡＬ２ｐ－ｈ１９、ＡＬ２ｐ－ｈ２１、ＡＬ２ｐ－ｈ２２、ＡＬ２ｐ－ｈ２３、ＡＬ２ｐ－ｈ２４、ＡＬ２ｐ－ｈ２５、ＡＬ２ｐ－ｈ２６、ＡＬ２ｐ－ｈ２７、ＡＬ２ｐ－ｈ２８、ＡＬ２ｐ－ｈ２９、ＡＬ２ｐ－ｈ３０、ＡＬ２ｐ－ｈ３１、ＡＬ２ｐ－ｈ３２、ＡＬ２ｐ－ｈ３３、ＡＬ２ｐ－ｈ３４、ＡＬ２ｐ－ｈ３５、ＡＬ２ｐ－ｈ３６、ＡＬ２ｐ－ｈ４２、ＡＬ２ｐ－ｈ４３、ＡＬ２ｐ－ｈ４４、ＡＬ２ｐ－ｈ４７、ＡＬ２ｐ－ｈ５９、ＡＬ２ｐ－ｈ７６、及びＡＬ２ｐ－ｈ９０からなる群から選択される抗体と同じＴＲＥＭ２エピトープに本質的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸残基１４９～１５７内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のＥ１５１、Ｄ１５２、及びＥ１５６からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基に結合する。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１９／０２８２９２Ａ１号の表２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４Ａ～４Ｄ、５Ａ～５Ｄ、６Ａ、６Ｂ、７Ａ、又は７Ｂ中に開示される抗体であり、表Ｅ１～Ｅ１８として以下に再現されている。
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いくつかの実施形態では、表Ｅ１～Ｅ１８中に開示される軽鎖可変領域の各々及び重鎖可変領域の各々、並びにそれらの特定の組み合わせ、及び’５７３出願及び本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体の他の実施形態は、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｆ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１８／０１５５７３Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１８／０１５５７３Ａ１号（「’５７３出願」）において記載されるように、ＴＲＥＭ２の切断を防止する抗体又はその抗原結合断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「５７３出願明細書」中に開示されている、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「５７３出願明細書」中で開示される軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２切断を阻害する（好ましくは防止する）結合分子である。より具体的には、本発明の文脈において、ＴＲＥＭ２外部ドメインの切断（すなわち、シェディング）は、本発明の結合分子により阻害される。いくつかの実施形態では、抗体は、ＴＲＥＭ２切断を阻害（好ましくは防止）し、ＴＲＥＭ２活性を活性化する結合分子である。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される結合分子は、ＴＲＥＭ２の外部ドメイン、好ましくは、ＴＲＥＭ２外部ドメインのストーク領域内に結合部位を有する。
いくつかの実施形態では、抗体は以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９５５の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９６５の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９５５と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１９６５と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８５のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は配列番号２０２５のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７５と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８５と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９５と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００５と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１５と少なくとも６０％、好ましくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２５と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は抗体クローン１４Ｄ３であり、それは以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９４６の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９５６の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９４６と少なくとも８５％の同一性を有する配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１９５６と少なくとも８５％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９６６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９７６のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９８６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９９６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２００６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は配列番号２０１６のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９６６と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９７６と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９８６と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９９６と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２００６と少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０１６と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体クローン１４Ｄ８であり、それは以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９４７の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９５７の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９４７と少なくとも８５％の同一性を有する配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１９５７と少なくとも８５％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９６７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９７７のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９８７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９９７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２００７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０１７のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９６７と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９７７と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９８７と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９９７と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２００７と少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０１７と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体クローン７Ａ１２であり、それは以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９４８の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９５８の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９４８と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み；及び軽鎖可変領域は、配列番号１９５８と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９６８のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９７８のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９８８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９９８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２００８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０１８のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９６８と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９７８と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９８８と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９９８と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２００８と少なくとも６０％、好ましくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０１８と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体クローン８Ａ１１であり、それは以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９４９の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９５９の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９４９と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、及び軽鎖可変領域は、配列番号１９５９と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９６９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９７９のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９８９のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９９９のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２００９のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０１９のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９６９と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９７９と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９８９と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９９９と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２００９と少なくとも６０％、好ましくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０１９と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体クローン２１Ａ３であり、それは以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９５０の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９６０の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９５０と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、及び軽鎖可変領域は、配列番号１９６０と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７０のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８０のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２０００のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２０のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７０と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８０と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９０と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２０００と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１０と少なくとも６０％、好ましくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２０と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体クローン１０Ｃ３であり、それは以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９５１の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９６１の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９５１と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、及び軽鎖可変領域は、配列番号１９６１と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８１のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２１のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７１と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８１と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９１と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００１と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１１と少なくとも６０％、好ましくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２１と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体クローン１８Ｆ９であり、それは以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９５２の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９６２の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９５２と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、及び軽鎖可変領域は、配列番号１９６２と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８２のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２２のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７２と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８２と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９２と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００２と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１２と少なくとも６０％、好ましくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２２と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体クローン１５Ｃ５であり、それは以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９５３の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９６３の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９５３と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、及び軽鎖可変領域は、配列番号１９６３と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８３のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９３のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００３のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１３のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２３のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７３と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８３と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９３と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００３と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１３と少なくとも６０％、好ましくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２３と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体クローン１Ｇ６であり、それは以下である：
（１）抗体、ここで、重鎖可変領域は配列番号１９５４の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号１９６４の配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（２）抗体、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１９５４と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、及び軽鎖可変領域は、配列番号１９６４と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、
（３）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８４のアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２４のアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する、又は
（４）抗体、ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号１９７４と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号１９８４と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号１９９４と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１は、配列番号２００４と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ２は、配列番号２０１４と少なくとも６０％、好ましくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ３は、配列番号２０２４と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、抗体はＴＲＥＭ２切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１８／０１５５７３Ａ１号の図９において開示されている抗体であり、表Ｆ１～Ｆ４として以下に再現されている。
Figure 2023552553000141
Figure 2023552553000142
Figure 2023552553000143
Figure 2023552553000144
いくつかの実施形態では、上の表中に開示される軽鎖可変領域の各々及び重鎖可変領域の各々、並びにそれらの特定の組み合わせ、並びに’５７３出願及び本明細書中に記載されている抗ＴＲＥＭ２抗体の他の実施形態は、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｇ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１９／０５５８４１Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１９／０５５８４１Ａ１号（「’８４１出願」）において記載されるように、抗体又はその抗原結合性断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「８４１出願明細書」中に開示されているＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「８４１出願明細書」中に開示される軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ全て）のＣＤＲを含む：
（ａ）配列番号２０４９、２０７７、２０８０、２０８６、２０９２、２０９８、２１０３、２１０９、２１１５、２１２２、２１２６、２３４７、及び２３５５のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する、又は配列番号２０４９、２０７７、２０８０、２０８６、２０９２、２０９８、２１０３、２１０９、２１１５、２１２２、２１２６、２３４７、及び２３５５のいずれか１つのアミノ酸配列に対して最大２個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ１配列、
（ｂ）配列番号２０５０、２０７８、２０８１、２０８７、２０９３、２０９９、２１０４、２１１０、２１１６、２１２０、２１２３、２１２７、２３４８、及び２３５６のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する、又は配列番号２０５０、２０７８、２０８１、２０８７、２０９３、２０９９、２１０４、２１１０、２１１６、２１２０、２１２３、２１２７、２３４８、及び２３５６のいずれか１つのアミノ酸配列に対して最大２個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ２配列、
（ｃ）配列番号２０５１、２０８２、２０８８、２０９４、２１００、２１０５、２１１１、２１１７、２１２４、２１２８、２３４９、及び２３５７のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する、又は配列番号２０５１、２０８２、２０８８、２０９４、２１００、２１０５、２１１１、２１１７、２１２４、２１２８、２３４９、及び２３５７のいずれか１つのアミノ酸配列に対して最大２個のアミノ酸置換を有する重鎖ＣＤＲ３配列、
（ｄ）配列番号２０５２、２０８３、２０８９、２０９５、２１０１、２１０６、２１１２、２１１８、２１２９、及び２３５１のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する、又は配列番号２０５２、２０８３、２０８９、２０９５、２１０１、２１０６、２１１２、２１１８、２１２９、及び２３５１のいずれか１つのアミノ酸配列に対して最大２個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ１配列、
（ｅ）配列番号２０５３、２０７９、２０８４、２０９０、２０９６、２１０７、２１１３、２３５２、及び２３５９のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する、又は配列番号２０５３、２０７９、２０８４、２０９０、２０９６、２１０７、２１１３、２３５２、及び２３５９のいずれか１つのアミノ酸配列に対して最大２個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ２配列、並びに
（ｆ）配列番号２０５４、２０８５、２０９１、２０９７、２１０２、２１０８、２１１４、２１１９、２１２１、２１２５、２１３０、及び２３５３のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する、又は配列番号２０５４、２０８５、２０９１、２０９７、２１０２、２１０８、２１１４、２１１９、２１２１、２１２５、２１３０、及び２３５３のいずれか１つのアミノ酸配列に対して最大２個のアミノ酸置換を有する軽鎖ＣＤＲ３配列。
いくつかの実施形態では、抗体は、以下を含む：
（ａ）配列番号２０４９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０５０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２０５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２０５２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０５２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２０５３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｂ）配列番号２０７７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０７８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２０５１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２０５２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０７９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２０５４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｃ）配列番号２０８０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０８１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２０８２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２０８３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０８４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２０８５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｄ）配列番号２０８６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０８７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２０８８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２０８９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０９０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２０９１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｅ）配列番号２０９２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０９３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２０９４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２０９５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０９６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２０９７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｆ）配列番号２０９８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０９９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２１００のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０７９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｇ）配列番号２１０３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２１０４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２１０５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２１０６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｈ）配列番号２１０９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２１１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２１１１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２１１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｉ）配列番号２１１５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２１１６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２１１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｊ）配列番号２１１５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２１２０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２１１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０７９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２１２１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｋ）配列番号２１２３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２１３２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２１３３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２１０２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０７９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２１２５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｌ）配列番号２１２６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２１２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２１２８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２０７９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｍ）配列番号２３４７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２３４８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２３４９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２３５１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２３５２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２３５３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列；又は
（ｎ）配列番号２３５５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２３５６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号２３５７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号２０８９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号２３５９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号２０９１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、以下を含む：
（ａ）配列番号２０４７と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０４８と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｂ）配列番号２０５５と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０６６と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｃ）配列番号２０５６と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０６７と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｄ）配列番号２０５７と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０６８と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｅ）配列番号２０５８と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０６９と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｆ）配列番号２０５９と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０７０と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｇ）配列番号２０６０と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０７１と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｈ）配列番号２０６１と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０７２と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｉ）配列番号２０６２と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０７３と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｊ）配列番号２０６３と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０７４と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｋ）配列番号２０６４と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０７５と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｌ）配列番号２０６５と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２０７６と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｍ）配列番号２３４６と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２３５０と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；又は
（ｎ）配列番号２３５４と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２３５８と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
いくつかの実施形態では、抗体は、以下の表Ｇ１として再現されたＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１９／０５５８４１Ａ１号の表１５中に開示されている抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、表Ｇ１中に開示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
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いくつかの実施形態では、上の表中に開示される軽鎖可変領域の各々及び重鎖可変領域の各々、並びにそれらの特定の組み合わせ、並びに’８４１出願及び本明細書中に記載されている抗ＴＲＥＭ２抗体の他の実施形態は、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｈ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１９／１１８５１３Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは抗体又はその抗原結合性断片であり、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１９／１１８５１３Ａ１号（「’５１３出願」）において記載されるとおりであり、それは、その全体において、参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、’５１３出願明細書において開示されている、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、’５１３出願明細書において開示される、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２５１４に示される配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２５１５に示される配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１に示される配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２５１７に示される配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５１８に示される配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２５１９に示される配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、非フコシル化され、配列番号２５０６に示されるＶＨ配列、配列番号２５０７に示されるＶＬ配列、及び活性ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２５１２に示される配列の全ての３つの重鎖ＣＤＲ及び配列番号２５１３に示される配列の全ての３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２５１２に示される配列の位置９７でのＡからＴの置換；及び配列番号２５１２に示される配列の位置９８でのＫからＲの置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２５０６、２５０８、又は２５１０に示されるＶＨ配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２５０６、２５０８、又は２５１０に示されるＶＨ配列及び配列番号２５０７、２５０９、又は２５１１に示されるＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２５０６に示されるＶＨ配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２５０６に示されるＶＨ配列及び配列番号２５０７に示されるＶＬ配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、３７０１２抗体である（表Ｈ１を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１９／１１８５１３Ａ１号の表１Ａ中に開示されているＶＬ、ＶＨ、完全な重鎖配列若しくは完全な軽鎖配列又は表１Ｂ中に開示されているＣＤＲ配列を有する抗体であり、それらは、それぞれ表Ｈ１及びＨ２として以下に再現されている。
Figure 2023552553000195
Figure 2023552553000196
Figure 2023552553000197
いくつかの実施形態では、上の表中に開示される軽鎖可変領域の各々及び重鎖可変領域の各々、並びにそれらの特定の組み合わせ、並びに’５１３出願及び本明細書中に記載されている抗ＴＲＥＭ２抗体の他の実施形態は、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｉ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２０／０５５９７５Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２０／０５５９７５Ａ１号（「９７５出願」）において記載されるように、抗体又はその抗原結合性断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「９７５出願明細書」中に開示されているＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「９７５出願明細書」中に開示されている軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５３９から由来するＬ１、配列番号２５３９から由来するＬ２、配列番号２５３９から由来するＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５４０から由来するＨ１、配列番号２５４０から由来するＨ２、配列番号２５４０から由来するＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５４１のＬ１、アミノ酸配列ＩＶＳを含むＬ２、配列番号２５４２のＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５４３を含むＨ１、配列番号２５４４を含むＨ２、配列番号２５４５を含むＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５４６から由来するＬ１、配列番号２５４６から由来するＬ２、配列番号２５４６から由来するＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５４７から由来するＨ１、配列番号２５４７から由来するＨ２、配列番号２５４７から由来するＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５４８のＬ１、アミノ酸配列ＫＶＳを含むＬ２、配列番号２５４９のＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５５０を含むＨ１、配列番号２５５１を含むＨ２、配列番号２５５２を含むＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５５３から由来するＬ１、配列番号２５５３から由来するＬ２、配列番号２５５３から由来するＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５５４から由来するＨ１、配列番号２５５４から由来するＨ２、配列番号２５５４から由来するＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５５５のＬ１、アミノ酸配列ＫＶＳを含むＬ２、配列番号２５５６のＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５５７を含むＨ１、配列番号２５５８を含むＨ２、配列番号２５５９を含むＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５６０から由来するＬ１、配列番号２５６０から由来するＬ２、配列番号２５６０から由来するＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５６１から由来するＨ１、配列番号２５６１から由来するＨ２、配列番号２５６１から由来するＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５６２のＬ１、アミノ酸配列ＫＶＳを含むＬ２、配列番号２５６３のＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５６４を含むＨ１、配列番号２５６５を含むＨ２、配列番号２５６６を含むＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５６７から由来するＬ１、配列番号２５６７から由来するＬ２、配列番号２５６７から由来するＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５６８から由来するＨ１、配列番号２５６８から由来するＨ２、配列番号２５６８から由来するＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。抗体を含む組成物は、限定されないが、医薬組成物を含み、本明細書中で企図される。特定の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５６９のＬ１、アミノ酸配列ＫＶＳを含むＬ２、配列番号２５７０のＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５７１を含むＨ１、配列番号２５７２を含むＨ２、配列番号２５７３を含むＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５７４から由来するＬ１、配列番号２５７４から由来するＬ２、配列番号２５７４から由来するＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５７５から由来するＨ１、配列番号２５７５から由来するＨ２、配列番号２５７５から由来するＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号２５７６のＬ１、アミノ酸配列ＷＡＳを含むＬ２、配列番号２５７７のＬ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む軽鎖可変領域、並びに／あるいは（ｂ）配列番号２５７８を含むＨ１、配列番号２５７９を含むＨ２、配列番号２５８０を含むＨ３、又はそれらの任意の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＪ２３．４、ＨＪ２３．７、ＨＪ２３．８、ＨＪ２３．９、ＨＪ２３．１０、又はＨＪ２３．１３である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＪ２３．４、ＨＪ２３．７、ＨＪ２３．８、ＨＪ２３．９、ＨＪ２３．１０、又はＨＪ２３．１３から由来するヒト化抗体である。抗体ＨＪ２３．４、ＨＪ２３．７、ＨＪ２３．８、ＨＪ２３．９、ＨＪ２３．１０、及びＨＪ２３．１３を産生したハイブリドーマ、並びにそれらのそれぞれの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域についてのアクセッション番号を、表Ｉ１に記述している：
Figure 2023552553000198
いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２０／０５５９７５Ａ１号の実施例２に添付された表Ａ及びＢ又は要約表中に開示されている抗体であり、以下に表Ｉ２～４として再現されている。
Figure 2023552553000199
Figure 2023552553000200
Figure 2023552553000201
Figure 2023552553000202
Figure 2023552553000203
Figure 2023552553000204
Figure 2023552553000205
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Figure 2023552553000207
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Figure 2023552553000209
Figure 2023552553000210
Figure 2023552553000211
Figure 2023552553000212
Figure 2023552553000213
Figure 2023552553000214
Figure 2023552553000215
Figure 2023552553000216
Figure 2023552553000217
Figure 2023552553000218
Figure 2023552553000219
Figure 2023552553000220
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Figure 2023552553000222
Figure 2023552553000223
Figure 2023552553000224
Figure 2023552553000225
いくつかの実施形態では、上に開示される軽鎖可変領域の各々及び重鎖可変領域の各々は、表１７Ｂ（例えば、抗体１～３７８）及び表１７Ｃ（抗体１～２５２）中のものを含めて、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｊ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２０／０７９５８０Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２０／０７９５８０Ａ１号（「５８０出願」）中に記載されるように、抗体又はその抗原結合性断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「５８０出願明細書」中に開示されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合薬剤は、「５８０出願明細書」中に開示される軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
ａ）配列番号２６２３又は配列番号２６２６又は配列番号２６２７又は配列番号２６２９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６２４又は配列番号２６２８又は配列番号２６３０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６２５又は配列番号２６３１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６３６又は配列番号２６３９又は配列番号２６４２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６３７又は配列番号２６４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６３８又は配列番号２６４１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号２５８６又は配列番号２５８９又は配列番号２５９０又は配列番号２５９２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５８７又は配列番号２５９１又は配列番号２５９３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５８８又は配列番号２５９４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２５９９又は配列番号２６０２又は配列番号２６０５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６００又は配列番号２６０３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６０１又は配列番号２６０４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、あるいは
ｃ）配列番号２５８６又は配列番号２５８９又は配列番号２５９０又は配列番号２５９２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５８７又は配列番号２５９１又は配列番号２５９３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５８８又は配列番号２５９４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２５９９又は配列番号２６０２又は配列番号２６０５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６００又は配列番号２６０３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６６０又は配列番号２６６１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、あるいは
ｄ）配列番号２６６６又は配列番号２６６９又は配列番号２６７０又は配列番号２６７２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６６７又は配列番号２６７１又は配列番号２６７３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６６８又は配列番号２６７４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６７９又は配列番号２６８２又は配列番号２６８５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６８０又は配列番号２６８３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６８１又は配列番号２６８４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
ａ）配列番号２５９５又は配列番号２６３２と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列、及び配列番号２６０６又は配列番号２６４３と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列、あるいは
ｂ）配列番号２５９５又は配列番号２６７５と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列、及び配列番号２６６２又は配列番号２６８６と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
ａ）配列番号２５８９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５８７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５８８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２５９９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６００を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６０１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、ｂ）配列番号２６２６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６２４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６３６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、例えば、配列番号２６３７からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６３８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、ｃ）配列番号２５８９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５８７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５８８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２５９９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６００を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６６０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、又はｄ）配列番号２６６９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６６７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６６８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６７９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６８０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６８１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
ａ）配列番号２５９０の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５９１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５８８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６０２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６０３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６０４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号２６２７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６２８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６３９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６４１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号２５９０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５９１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５８８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６０２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６０３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６６１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号２６７０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６７１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６６８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６８２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６８３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６８４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
ａ）配列番号２５９２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５９３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５９４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６０５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６０３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６０１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号２６２９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６３０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６３１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６４２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６３８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号２５９２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５９３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５９４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６０５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６０３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６６０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号２６７２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６７３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６７４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６８５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６８３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６８１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
ａ）配列番号２５８６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５８７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５８８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２５９９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６００を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６０１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号２６２３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６２４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６３６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６３７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６３８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号２５８６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２５８７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５８８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２５９９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６００を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６６０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号２６６６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６６７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２６６８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２６７９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６８０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２６８１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
ａ）配列番号２５９５を含むＶＨ及び配列番号２６０６を含むＶＬ、あるいは
ｂ）配列番号２６３２を含むＶＨ及び配列番号２６４３を含むＶＬ、あるいは
ｃ）配列番号２５９５と少なくとも９５％の相同性を有する配列を含むＶＨ及び配列番号２６０６と少なくとも９５％の相同性を有する配列を含むＶＬ、あるいは
ｄ）配列番号２６３２と少なくとも９５％の相同性を有する配列を含むＶＨ及び配列番号２６４３と少なくとも９５％の相同性を有する配列を含むＶＬ、あるいは
ｅ）配列番号２５９５から、少なくとも１、２、３、４、５、又は６のアミノ酸だけ異なる配列を含む、例えば、それからなるＶＨ、及び配列番号２６０６から、少なくとも１、２、３、４、５、又は６のアミノ酸だけ異なる配列を含む、例えば、それからなるＶＬ、あるいは
ｆ）配列番号２６３２から、少なくとも１、２、３、４、５、又は６のアミノ酸だけ異なる配列を含む、例えば、それからなるＶＨ、及び配列番号２６４３から、少なくとも１、２、３、４、５、又は６のアミノ酸だけ異なる配列を含む、例えば、それからなるＶＨ、
ｇ）配列番号２５９５を含むＶＨ及び配列番号２６６２を含むＶＬ、あるいは
ｈ）配列番号２６７５を含むＶＨ及び配列番号２６８６を含むＶＬ、あるいは
ｉ）配列番号２５９５と少なくとも９５％の相同性を有する配列を含むＶＨ及び配列番号２６６２と少なくとも９５％の相同性を有する配列を含むＶＬ、あるいは
ｊ）配列番号２６７５と少なくとも９５％の相同性を有する配列を含むＶＨ及び配列番号２６８６と少なくとも９５％の相同性を有する配列を含むＶＬ、あるいは
ｋ）配列番号２５９５から、少なくとも１、２、３、４、５、又は６のアミノ酸だけ異なる配列を含む、例えば、それからなるＶＨ、及び配列番号２６６２から、少なくとも１、２、３、４、５、又は６のアミノ酸だけ異なる配列を含むＶＬ、あるいは
ｌ）配列番号２６７５から、少なくとも１、２、３、４、５、又は６のアミノ酸だけ異なる配列を含むＶＨ、及び配列番号２６８６から、少なくとも１、２、３、４、５、又は６のアミノ酸だけ異なる配列を含むＶＬ。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
ａ）配列番号２５９７、配列番号２６１１、配列番号２６１５、配列番号２６１７、配列番号２６１９、又は配列番号２６２１を含む重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２６０８を含む軽鎖アミノ酸配列、
ｂ）配列番号２６３４、配列番号２６４８、配列番号２６５２、配列番号２６５４、配列番号２６５６、又は配列番号２６５８を含む重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２６４５を含む軽鎖アミノ酸配列、
ｃ）配列番号２５９７、配列番号２６１１、配列番号２６１５、配列番号２６１７、配列番号２６１９、又は配列番号２６２１と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２６０８と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列、
ｄ）配列番号２６３４、配列番号２６４８、配列番号２６５２、配列番号２６５４、配列番号２６５６、又は配列番号２６５８と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２６４５と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列、
ｅ）配列番号２５９７を含む重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２６６４を含む軽鎖アミノ酸配列、
ｆ）配列番号２６７７を含む重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２６８８を含む軽鎖アミノ酸配列、
ｇ）配列番号２５９７と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２６６４と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列、あるいは
ｈ）配列番号２６７７と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列、及び配列番号２６８８と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
ａ）配列番号２５９７を含む重鎖配列及び配列番号２６０８を含む軽鎖配列、
ｂ）配列番号２６１１を含む重鎖配列及び配列番号２６０８を含む軽鎖配列、
ｃ）配列番号２６１５を含む重鎖配列及び配列番号２６０８を含む軽鎖配列、
ｄ）配列番号２６１７を含む重鎖配列及び配列番号２６０８を含む軽鎖配列、
ｅ）配列番号２６１９を含む重鎖配列及び配列番号２６０８を含む軽鎖配列、
ｆ）配列番号２６２１を含む重鎖配列及び配列番号２６０８を含む軽鎖配列、
ｇ）配列番号２６３４を含む重鎖配列及び配列番号２６４５を含む軽鎖配列、
ｈ）配列番号２６４８を含む重鎖配列及び配列番号２６４５を含む軽鎖配列、
ｉ）配列番号２６５２を含む重鎖配列及び配列番号２６４５を含む軽鎖配列、
ｊ）配列番号２６５４を含む重鎖配列及び配列番号２６４５を含む軽鎖配列、
ｋ）配列番号２６５６を含む重鎖配列及び配列番号２６４５を含む軽鎖配列、
ｌ）配列番号２６５８を含む重鎖配列及び配列番号２６４５を含む軽鎖配列、
ｍ）配列番号２５９７を含む重鎖配列及び配列番号２６６４を含む軽鎖配列、又は
ｎ）配列番号２６７７を含む重鎖配列及び配列番号２６８８を含む軽鎖配列。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２０／０７９５８０Ａ１号の表１中に開示されている抗体であり、以下に表Ｊ１として再現されている。
Figure 2023552553000226
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Figure 2023552553000251
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Figure 2023552553000254
Figure 2023552553000255
Figure 2023552553000256
Figure 2023552553000257
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Figure 2023552553000259
Figure 2023552553000260
いくつかの実施形態では、上に開示される軽鎖可変領域の各々及び重鎖可変領域の各々は、上の表Ｊ１中のものを含めて、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｋ．ＫＲ特許出願公開第２０２０／００４８０６９Ａ号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは抗体又はその抗原結合断片であり、ＫＲ特許出願公開第２０２０／００４８０６９Ａ号に記載されるとおりであり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、アクセッション番号ＫＣＴＣ１３４７１ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞又はアクセッション番号ＫＴＣ１３４７０ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞により産生される抗体の軽鎖可変領域中にＣＤＲ Ｌ１、ＣＤＲ Ｌ２、及びＣＤＲ Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、アクセッション番号ＫＣＴＣ １３４７１ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞又はアクセッション番号ＫＴＣ １３４７０ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞により産生される抗体の重鎖可変領域中にＣＤＲ Ｈ１、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、アクセッション番号ＫＣＴＣ １３４７１ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞又はアクセッション番号ＫＴＣ １３４７０ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞により産生される抗体の軽鎖可変領域中にＣＤＲ Ｌ１、ＣＤＲ Ｌ２、及びＣＤＲ Ｌ３並びに重鎖可変領域中にＣＤＲ Ｈ１、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗体は、アクセッション番号ＫＣＴＣ １３４７１ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞又はアクセッション番号ＫＴＣ １３４７０ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞により産生される抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、アクセッション番号ＫＣＴＣ １３４７１ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞又はアクセッション番号ＫＴＣ １３４７０ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞により産生される抗体である。
いくつかの実施形態では、アクセッション番号ＫＣＴＣ １３４７１ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞又はアクセッション番号ＫＴＣ １３４７０ＢＰを伴うハイブリドーマ細胞により産生される抗体について上に記載される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域が、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成し得るが、下で更に考察するとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｌ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２０／１７２４５０Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは抗体又はその抗原結合断片であり、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２０／１７２４５０Ａ１号（「’４５０出願」）において記載されるとおりであり、それは、その全体において、参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
（ａ）ＧＦＳＩＥＤＦＹＩＨ（配列番号２７１７）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、
（ｂ）Ｗ－Ｉ－Ｄ－Ｐ－Ｅ－β６－Ｇ－β８－Ｓ－Ｋ－Ｙ－Ａ－Ｐ－Ｋ－Ｆ－Ｑ－Ｇの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列（配列番号２７３５）、ここで、β６はＮ又はＱであり、β８はＤ又はＥである、
（ｃ）ＨＡＤＨＧＮＹＧＳＴＭＤＹの配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列（配列番号２７１９）、
（ｄ）ＨＡＳＱＨＩＮＶＷＬＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列（配列番号２７２０）、
（ｅ）ＫＡＳＮＬＨＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列（配列番号２７２１）、及び
（ｆ）ＱＱＧＱＴＹＰＲＴの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列（配列番号２７２２）。
いくつかの実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号２７１８、２７２７、２７２９、及び２７３１から選択される。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、以下を含む：
（ａ）配列番号２７１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｂ）配列番号２７１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｃ）配列番号２７１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｄ）配列番号２７１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２７１５、２７２３、２７２５、２７２６、２７２８、２７３０、２７３２、２７３３、及び２７３４のいずれか１つと少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７１５と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７１５と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７１５を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７３０と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７３０と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７３０を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７３３と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７３３と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７３３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２７１６又は配列番号２７２４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７１６と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７１６と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７１６を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７２４と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７２４と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７２４を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、以下を含む：
（ａ）配列番号２７１５を含むＶＨ配列及び配列番号２７１６を含むＶＬ配列、又は
（ｂ）配列番号２７２３を含むＶＨ配列及び配列番号２７２４を含むＶＬ配列、又は
（ｃ）配列番号２７２５を含むＶＨ配列及び配列番号２７２４を含むＶＬ配列、又は
（ｄ）配列番号２７２６を含むＶＨ配列及び配列番号２７２４を含むＶＬ配列、又は
（ｅ）配列番号２７２８を含むＶＨ配列及び配列番号２７２４を含むＶＬ配列、又は
（ｆ）配列番号２７３０を含むＶＨ配列及び配列番号２７２４を含むＶＬ配列、又は
（ｇ）配列番号２７３２を含むＶＨ配列及び配列番号２７２４を含むＶＬ配列、又は
（ｈ）配列番号２７３３を含むＶＨ配列及び配列番号２７２４を含むＶＬ配列、又は
（ｉ）配列番号２７３４を含むＶＨ配列及び配列番号２７２４を含むＶＬ配列。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片は、以下を含む：
（ａ）Ｇ－Ｆ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－α６－Ｆ－Ｙ－Ｍ－Ｓの配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列（配列番号２７３６）、ここで、α６はＤ又はＮである、
（ｂ）Ｖ－Ｉ－Ｒ－Ｎ－β５－β６－Ｎ－β８－Ｙ－Ｔ－β１１－β１２－Ｙ－Ｎ－Ｐ－Ｓ－Ｖ－Ｋ－Ｇの配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列（配列番号２７３７）、ここで、β５はＫ又はＲであり、β６はＡ又はＰであり、β８はＧ又はＡであり、β１１はＡ又はＴであり、β１２はＧ又はＤである、
（ｃ）γ１－Ｒ－Ｌ－γ４－Ｙ－Ｇ－Ｆ－Ｄ－Ｙの配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列（配列番号２７３８）、ここで、γ１はＡ又はＴであり、γ４はＴ又はＳである、
（ｄ）Ｑ－Ｓ－Ｓ－Ｋ－Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｈ－Ｓ－διо－Ｇ－Ｋ－Ｔ－Ｙ－Ｌ－Ｎの配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列（配列番号２７３９）、ここで、διоはＮ又はＴである、
ＷＭＳＴＲＡＳの配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列（配列番号２６９６）、及び
（ｅ）Ｑ－Ｑ－Ｆ－Ｌ－Ｅ－Φ６－Ｐ－Ｆ－Ｔの配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列（配列番号２７４０）、ここで、Φ６はＹ又はＦである。
いくつかの実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号２６９２及び２７００のいずれか１つから選択される。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号２６９３、２７０１、及び２７１３のいずれか１つから選択される。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号２６９４、２７０２、及び２７０５のいずれか１つから選択される。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号２６９５及び２７１１のいずれか１つから選択される。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号２６９７及び２７０６のいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、以下を含む：
（ａ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｂ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｃ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｄ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｅ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２６９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｆ）配列番号２７００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｇ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２６９０、２６９８、２７０３、２７０８、２７０９、２７１２、２７１４、及び２７５２のいずれか１つと少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７０３と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７０３と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７０３を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７１２を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号７９と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号７９と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号７９を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２６９１、２６９９、２７０４、２７０８、２７１０、及び２７４１のいずれか１つと少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７０４と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７０４と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７０４を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７１０と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７１０と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７１０を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７４１と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７４１と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７４１を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、以下を含む：
（ａ）配列番号２７０３を含むＶＨ配列及び配列番号２７０４を含むＶＬ配列、又は
（ｂ）配列番号２７０７を含むＶＨ配列及び配列番号２７０８を含むＶＬ配列、又は
（ｃ）配列番号２７０９を含むＶＨ配列及び配列番号２７０８を含むＶＬ配列、又は
（ｄ）配列番号２７０７を含むＶＨ配列及び配列番号２７１０を含むＶＬ配列、又は
（ｅ）配列番号７９を含むＶＨ配列及び配列番号２７１０を含むＶＬ配列、又は
（ｆ）配列番号２７１２を含むＶＨ配列及び配列番号２７０８を含むＶＬ配列、又は
（ｇ）配列番号２７１４を含むＶＨ配列及び配列番号２７０８を含むＶＬ配列、又は
（ｈ）配列番号２７１２を含むＶＨ配列及び配列番号２７１０を含むＶＬ配列、又は
（ｉ）配列番号２７１４を含むＶＨ配列及び配列番号２７１０を含むＶＬ配列、又は
（ｊ）配列番号２６９０を含むＶＨ配列及び配列番号２６９１を含むＶＬ配列、又は
（ｋ）配列番号２６９８を含むＶＨ配列及び配列番号２６９９を含むＶＬ配列、又は
（ｌ）配列番号２７１２を含むＶＨ配列及び配列番号２７４１を含むＶＬ配列。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片は、以下を含む：
（ａ）配列番号２６９２、２７００、及び２７１７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、
（ｂ）配列番号２６９３、２７０１、２７１３、２７１８、２７２７、２７２９、及び２７３１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、
（ｃ）配列番号２６９４、２７０２、２７０５、及び２７１９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列、
（ｄ）配列番号２６９５、２７１１、及び２７２０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、
（ｅ）配列番号２６９６及び２７２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、並びに
（ｆ）配列番号２６９７、２７０６、及び２７２２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、以下を含む：
（ａ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２６９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｂ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｃ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｄ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｅ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｆ）配列番号２７００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、
（ｇ）配列番号２７１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｈ）配列番号２７１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｉ）配列番号２７１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｊ）配列番号２７１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、又は
（ｋ）配列番号２６９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、以下を含む：
（ａ）配列番号２６９０と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２６９１と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｂ）配列番号２６９８と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２６９９と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｃ）配列番号２７０３と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７０４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｄ）配列番号２７０７と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７０８と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
配列番号２７０９と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７０８と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｆ）配列番号２７０７と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７１０と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｇ）配列番号７９と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７１０と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｈ）配列番号２７１２と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７０８と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｉ）配列番号２７１４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７０８と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｊ）配列番号２７１２と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７１０と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｋ）配列番号２７１４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７１０と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｌ）配列番号２７１５と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７１６と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｍ）配列番号２７２３と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７２４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｎ）配列番号２７２５と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７２４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｏ）配列番号２７２６と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７２４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｐ）配列番号２７２８と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７２４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｑ）配列番号２７３０と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７２４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｒ）配列番号２７３２と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７２４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｓ）配列番号２７３３と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７２４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｔ）配列番号２７３４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７２４と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｕ）配列番号２７１２と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列及び配列番号２７４１と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片は、以下からなる群から選択される抗体クローンにより認識されるエピトープと同じ又は実質的に同じであるエピトープを認識する：ＣＬ００２０３０６、クローンＣＬ００２０１８８、クローンＣＬ００２０１８８－１、クローンＣＬ００２０１８８－２、クローンＣＬ００２０１８８－３、クローンＣＬ００２０１８８－４、クローンＣＬ００２０１８８－５、クローンＣＬ００２０１８８－６、クローンＣＬ００２０１８８－７、クローンＣＬ００２０１８８－８、クローンＣＬ００２０３０７、クローンＣＬ００２０１２３、クローンＣＬ００２０１２３－１、クローンＣＬ００２０１２３－２、クローンＣＬ００２０１２３－３、クローンＣＬ００２０１２３－４、クローンＣＬ００２０１２３－５、クローンＣＬ００２０１２３－６、クローンＣＬ００２０１２３－７、及びクローンＣＬ００２０１２３－８。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、以下からなる群から選択される抗体クローンにより認識されるエピトープと同じ又は実質的に同じであるエピトープを認識する：クローンＣＬ００２０１２３、クローンＣＬ００２０１２３－１、クローンＣＬ００２０１２３－２、クローンＣＬ００２０１２３－３、クローンＣＬ００２０１２３－４、クローンＣＬ００２０１２３－５、クローンＣＬ００２０１２３－６、クローンＣＬ００２０１２３－７、及びクローンＣＬ００２０１２３－８。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１における以下のエピトープの１つ以上を認識する：（ｉ）アミノ酸残基５５～６３（ＧＥＫＧＰＣＱＲＶ（配列番号２７４３））、（ｉｉ）アミノ酸９６～１０７（ＴＬＲＮＬＱＰＨＤＡＧＬ（配列番号２７４４））、及び（ｉｉｉ）アミノ酸残基１２６～１２９（ＶＥＶＬ（配列番号２７４５））。別の態様では、本開示は、ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片を特徴とし、ここで、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１における以下のエピトープの１つ以上を含む、又はそれからなるエピトープを認識する：（ｉ）アミノ酸残基５５～６３（ＧＥＫＧＰＣＱＲＶ（配列番号２７４３））、（ｉｉ）アミノ酸９６－１０７（ＴＬＲＮＬＱＰＨＤＡＧＬ（配列番号２７４４））、及び（ｉｉｉ）アミノ酸残基１２６～１２９（ＶＥＶＬ（配列番号２７４５））。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、以下からなる群から選択される抗体クローンにより認識されるエピトープと同じ又は実質的に同じであるエピトープを認識する：クローンＣＬ００２０１８８、クローンＣＬ００２０１８８－１、クローンＣＬ００２０１８８－２、クローンＣＬ００２０１８８－３、クローンＣＬ００２０１８８－４、クローンＣＬ００２０１８８－５、クローンＣＬ００２０１８８－６、クローンＣＬ００２０１８８－７、クローンＣＬ００２０１８８－８、クローンＣＬ００２０３０７、及びクローンＣＬ００２０３０６。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１におけるアミノ酸残基１４３～１４９（ＦＰＧＥＳＥＳ（配列番号２７４２））を認識する。別の態様では、本開示は、ヒトＴＲＥＭ２に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片を特徴とし、ここで、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１におけるアミノ酸残基１４３～１４９（ＦＰＧＥＳＥＳ（配列番号２７４２））を含む、又はそれらからなるエピトープを認識する。
いくつかの実施形態では、本明細書中で開示される抗体又は抗原結合断片は、可溶性ＴＲＥＭ２タンパク質（ｓＴＲＥＭ２）のレベルを減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書中で開示される抗体又は抗原結合性断片は、参照抗体と比較して、より良好な効力を伴って、健常なヒトＣＳＦ又はカニクイザルＣＳＦ中の可溶性ＴＲＥＭ２タンパク質（ｓＴＲＥＭ２）に結合する。いくつかの実施形態では、参照抗体は、以下からなる群から選択される配列の組み合わせにより表される：配列番号２７４６及び２７４７、配列番号２７４８及び２７４９、並びに配列番号２７５０及び２７５１。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２０／１７２４５０Ａ１号の「非公式配列リスト」表ＩＸ中に開示されているＶＬ、ＶＨ、完全な重鎖配列、完全な軽鎖配列、ＣＤＲ配列、又は完全な配列を有する抗体であり、それは、以下に表Ｌ１として再現されている。
Figure 2023552553000261
Figure 2023552553000262
Figure 2023552553000263
Figure 2023552553000264
Figure 2023552553000265
Figure 2023552553000266
いくつかの実施形態では、表Ｌ１中に開示される軽鎖可変領域の各々及び重鎖可変領域の各々、並びにそれらの特定の組み合わせ、並びに’４５０出願及び本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体の他の実施形態は、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
Ｍ．ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２１／１０１８２３Ａ１号
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニストは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２１／１０１８２３Ａ１号（「’８２３出願」）において記載されるように、抗体又はその抗原結合断片であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：
（ａ）ＧＦＳＦＮＴＹＷＩＧ（配列番号２７５３）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、
（ｂ）ＩＩＹＰＧＤＱＤＩＲＹＳＰＳＦＱＧ（配列番号２７５４）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、
（ｃ）ＡＲＹＧＲＹＩＹＧＹＧＧＹＨＧＭＤＶ（配列番号２７５５）の配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列、
（ｄ）ＲＡＳＱＡＩＲＤＤＬＧ（配列番号２７５６）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、
（ｅ）ＹＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２７５７）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、及び
（ｆ）ＬＱＮＹＮＹＰＨＴ（配列番号２７５８）の配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２７５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２７５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２７５９と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７５９と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７５９と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２７５９を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２７６０と少なくとも８５％の配列同一性を有するＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７６０と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７６０と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号２７６０を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２７５９を含むＶＨ配列及び配列番号２７６０を含むＶＬ配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片は、’８２３出願の抗体１により認識されるエピトープと同じ、又は実質的に同じであるエピトープを認識する。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、ヒトＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２７６３におけるヒトＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、マウスＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合性断片は、配列番号２７６４におけるマウスＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、ラットＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合性断片は、配列番号２７６５におけるラットＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、ウサギＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２７６６におけるウサギＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性断片は、カニクイザルＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２７６７におけるカニクイザルＴＲＥＭ２の細胞外ドメイン上に存在するエピトープを認識する。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＶＬ、ＶＨ、完全重鎖配列、完全軽鎖配列、ＣＤＲ配列、又はＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０２１／１０１８２３Ａ１号の「配列」表中に開示される完全配列を有する抗体であり、それらは、表Ｍ１として下に再現される。
Figure 2023552553000267
いくつかの実施形態では、表Ｍ１中に開示される軽鎖可変領域の各々及び重鎖可変領域の各々、並びにそれらの特定の組み合わせ、並びに’８２３出願及び本明細書中に記載される抗ＴＲＥＭ２抗体の他の実施形態は、軽鎖定常領域（表ＥＮ１）及び重鎖定常領域（表ＥＮ２）に付着されて、完全な抗体軽鎖及び重鎖をそれぞれ形成してもよく、以下で更に考察されるとおりである。更に、生成された重鎖配列及軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全な抗体構造を形成してもよい。本明細書中で提供される重鎖及び軽鎖可変領域は、本明細書中に列挙される例示的な配列とは異なる配列を有する他の定常ドメインにも付着させることができることを理解すべきである。
例示的な抗ＴＲＥＭ２抗体
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＬ１又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；ＣＤＲＬ２又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；ＣＤＲＬ３又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；ＣＤＲＨ１又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；ＣＤＲＨ２又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアント；及びＣＤＲＨ３又は１つ、２つ、３つ、若しくは４つのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ここで、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３のアミノ酸配列は、例示的な軽鎖及び可変領域と共に、以下の表ＥＸ１及びＥＸ２中に提供される。
Figure 2023552553000268
Figure 2023552553000269
上に述べるように、抗ＴＲＥＭ２抗体は、表ＥＸ１（軽鎖ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲＬ）及び表ＥＸ２（重鎖ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲＨ）中に提示されるＣＤＲのうちの１つ以上を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１０によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号２３によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２、配列番号３７２によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３、又は配列番号１０、２３、及び３７２のいずれかに対する５つ、４つ、３つ、２つ、若しくは１つ以下のアミノ酸の１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、欠失、若しくは挿入を含有する任意のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、若しくはＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、軽鎖を含む。そのような置換、欠失、及び挿入は、有意な抗ＴＲＥＭ２結合活性を保持するであろう。これら及び他の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号８１によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号３７３によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２、配列番号３７４によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３、又は配列番号８１、３７３、及び３７４のいずれかに対する５つ、４つ、３つ、２つ、若しくは１つ以下のアミノ酸の１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、欠失、若しくは挿入を含有するアミノ酸配列を有する任意のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、若しくはＣＤＲＨ３を含む。そのような置換、欠失、及び挿入は、有意な抗ＴＲＥＭ２結合活性を保持するであろう。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号１０によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号２３によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号３７２によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８１によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号３７３によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２、及び配列番号３７４によるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号３３０によるアミノ酸配列、又は配列番号３３０に対する５つ、４つ、３つ、２つ、若しくは１つ以下のアミノ酸の１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、欠失、若しくは挿入を含有する任意のアミノ酸配列を有する、軽鎖可変領域を含む。そのような置換、欠失、及び挿入は、有意な抗ＴＲＥＭ２結合活性を保持するであろう。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号３３１によるアミノ酸配列、又は配列番号３３１に対する５つ、４つ、３つ、２つ、若しくは１つ以下のアミノ酸の１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、欠失、若しくは挿入を含有する任意のアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域を含む。そのような置換、欠失、及び挿入は、有意な抗ＴＲＥＭ２結合活性を保持するであろう。
特定の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号３３０によるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、及び配列番号３３１によるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、表ＥＸ３から選択される重鎖アミノ酸配列及び／又は軽鎖アミノ酸配列を含む。表ＥＸ３は、例示的な抗体「Ａｂ－１」、「Ａｂ－２」、及び「Ａｂ－３」についての例示的な抗ＴＲＥＭ２抗体重鎖及び軽鎖を示す。
Figure 2023552553000270
Figure 2023552553000271
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７７７、３３９、及び２７８０のいずれか１つによるアミノ酸配列、又は配列番号２７７７、３３９、及び２７８０のいずれか１つに対する５つ、４つ、３つ、２つ、若しくは１つ以下のアミノ酸の１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、欠失、若しくは挿入を含有する任意のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。そのような置換、欠失、及び挿入は、有意な抗ＴＲＥＭ２結合活性を保持するであろう。これら及び他の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７７４、３４０、２７７９、及び２７８１のいずれか１つによるアミノ酸配列、又は配列番号２７７４、３４０、２７７９、及び２７８１のいずれか１つに対する５つ、４つ、３つ、２つ、若しくは１つ以下のアミノ酸の１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ以上のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）、欠失、若しくは挿入を含有する任意のアミノ酸配列を有する重鎖を含む。そのような置換、欠失、及び挿入は、有意な抗ＴＲＥＭ２結合活性を保持するであろう。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７７７によるアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号２７７４によるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号３３９によるアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号３４０によるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７８０によるアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号２７８１によるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、配列番号２７８０によるアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号２７７９によるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。
抗体定常ドメイン及び操作定常領域
いくつかの実施形態では、抗原結合薬剤のいずれかは、任意の起源の軽鎖及び／又は重鎖上に定常ドメインを有することができる。本明細書中で使用される用語「定常領域」は、可変領域以外の抗体の全てのドメインを指す。定常ドメインは、げっ歯類、霊長類、又は他の哺乳類のドメインであることができる。いくつかの実施形態では、定常ドメインはヒト起源である。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗原結合薬剤のいずれかは、ヒト定常領域を有することができ、その一部が上に記載されている。
いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、例えば、ヒト軽鎖定常領域又はヒト定常重鎖領域である。
用語「軽鎖」又は「免疫グロブリン軽鎖」は、アミノ末端からカルボキシル末端まで、単一の免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）及び単一の免疫グロブリン軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）を含むポリペプチドを指す。免疫グロブリン軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）は、ヒトカッパ（κ）又はヒトラムダ（λ）定常ドメインであることができる。
用語「重鎖」又は「免疫グロブリン重鎖」は、アミノ末端からカルボキシル末端まで、単一の免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）、免疫グロブリンヒンジ領域、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、及び、場合により、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン４（ＣＨ４）を含むポリペプチドを指す。重鎖は、ｍｕ（μ）、デルタ（Δ）、ガンマ（γ）、アルファ（α）、及びエプシロン（ε）として分類され、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥとして抗体のアイソタイプを定義する。ＩｇＧクラス抗体及びＩｇＡクラス抗体は、サブクラス、すなわち、それぞれＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、並びにＩｇＡ１及びＩｇＡ２に更に分割される。ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＤ抗体中の重鎖は３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有するのに対し、ＩｇＭ及びＩｇＥ抗体中の重鎖は４つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４）を有する。免疫グロブリン重鎖定常ドメインは、サブタイプを含む任意の免疫グロブリンアイソタイプからであることができる。抗体鎖は、ＣＬドメインとＣＨ１ドメイン（すなわち、軽鎖と重鎖）の間の、及び抗体重鎖のヒンジ領域間のポリペプチド間ジスルフィド結合を介して一緒に連結される。
いくつかの実施形態では、ヒト軽鎖定常領域は、ヒトカッパ定常領域又はヒトラムダ定常領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される軽鎖可変領域の任意の軽鎖可変領域又はＣＤＲに基づく抗原結合薬剤は、ヒト軽鎖定常領域、例えばカッパ又はラムダ定常領域配列などを含み、それらは、全ての５つの抗体アイソタイプ中で見出される。ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域配列の例を、以下の表ＥＮ１中に示す。
Figure 2023552553000272
いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、以下の少なくとも１つ又は全てを含む：ヒトＣＨ１、ヒトヒンジ、ヒトＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域は、Ｆｃ領域を含み、ここで、Ｆｃ部分は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、又はＩｇＭアイソタイプである。用語「Ｆｃ領域」は、インタクトな抗体のパパイン消化により生成され得る免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を指す。免疫グロブリンのＦｃ領域は、一般的に、２つの定常ドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含み、場合によりＣＨ４ドメインを含む。特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４免疫グロブリンからのＦｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ２免疫グロブリンからのＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む。Ｆｃ領域は、エフェクター機能、例えばＣ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び食作用などを保持し得る。他の実施形態では、Ｆｃ領域は、以下に更に詳細に記載するように、エフェクター機能を低下又は排除するように改変されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される任意の重鎖可変領域又は重鎖可変領域のＣＤＲに基づく抗原結合薬剤は、ヒト重鎖定常領域、例えば、ヒトＣＨ１、ヒトヒンジ、ヒトＣＨ２、及びＣＨ３ドメインの少なくとも１つ又は全てを含むヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される任意の重鎖可変領域又は重鎖可変領域のＣＤＲに基づく抗原結合薬剤は、Ｆｃ領域を含み、ここで、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、又はＩｇＭアイソタイプである。ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ４重鎖定常領域配列の例を、以下の表ＥＮ２中に示す。
Figure 2023552553000273
Figure 2023552553000274
いくつかの実施形態では、重鎖定常領域、特にＦｃ領域は、操作された重鎖定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質、例えば、モノクローナル抗体は、ＡＤＣＣ活性、ＣＤＣ活性、ＡＤＣＰ活性、及び／又は抗原結合タンパク質のクリアランス又は半減期を含むエフェクター機能を増強するように、Ｆｃ領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含む。エフェクター機能を増強することができる例示的なアミノ酸置換（ＥＵナンバリングスキームに従う）は、限定されないが、Ｅ２３３Ｌ、Ｌ２３４Ｉ、Ｌ２３４Ｙ、Ｌ２３５Ｓ、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｆ２４３Ｖ、Ｐ２４７Ｉ、Ｄ２８０Ｈ、Ｋ２９０Ｓ、Ｋ２９０Ｅ、Ｋ２９０Ｎ、Ｋ２９０Ｙ、Ｒ２９２Ｐ、Ｅ２９４Ｌ、Ｙ２９６Ｗ、Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ｄ、Ｓ２９８Ｖ、Ｓ２９８Ｇ、Ｓ２９８Ｔ、Ｔ２９９Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｑ３１１Ｍ、Ｋ３２６Ａ、Ｋ３２６Ｅ、Ｋ３２６Ｗ、Ａ３３０Ｓ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ａ３３０Ｆ、Ｉ３３２Ｅ、Ｄ３３３Ａ、Ｅ３３３Ｓ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｖ、Ａ３３９Ｄ、Ａ３３９Ｑ、Ｐ３９６Ｌ、又は前述のいずれかの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２抗原結合タンパク質（例えば、モノクローナル抗体）は、エフェクター機能を低下させるように、重鎖定常領域中に１つ以上のアミノ酸置換を含む。エフェクター機能を低下させることができる例示的なアミノ酸置換（ＥＵナンバリングスキームに従う）は、限定されないが、Ｃ２２０Ｓ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｖ、Ｖ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｈ２６８Ｑ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ａ３３１Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、又は前述のいずれかの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、結合タンパク質のグリコシル化のレベル又は型に影響を及ぼす１つ以上のアミノ酸置換を含む。グリコシル化は、抗体、特にＩｇＧ１抗体のエフェクター機能に寄与することができる。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、Ｎ連結又はＯ連結のいずれかである。Ｎ連結は、アスパラギン残基の側鎖への糖部分の付着を指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニンは、ここで、Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸であり、アスパラギン側鎖への糖部分の酵素的付着のための認識配列である。このように、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在によって、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ連結グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般にはセリン又はトレオニンへの、糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースの１つの付着を指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリシンも使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質のグリコシル化は、例えば、結合タンパク質のＦｃ領域に、１つ以上のグリコシル化部位を加えることにより増加する。抗原結合タンパク質へのグリコシル化部位の追加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を（Ｎ結合型グリコシル化部位について）改変することにより、便利に達成することができる。改変はまた、開始配列（Ｏ連結グリコシル化部位について）への１つ以上のセリン残基又はトレオニン残基の付加、又は置換により作製され得る。容易さのために、抗原結合タンパク質アミノ酸配列は、特に、標的ポリペプチドをコードするＤＮＡを、予め選択された塩基で変異させることにより、ＤＮＡレベルでの変化を通じて改変させてもよく、それによりコドンが生成され、それは所望のアミノ酸に翻訳される。
本発明はまた、改変された糖構造を伴うＴＲＥＭ２抗原結合タンパク質分子の産生を包含し、改変されたエフェクター活性をもたらし、改善されたＡＤＣＣ活性を示す、フコシル化が存在しない又は低下した抗原結合タンパク質を含む。フコシル化を低下又は排除するための種々の方法が当技術分野において公知である。例えば、ＡＤＣＣエフェクター活性は、ＦｃγＲＩＩＩ受容体への抗体分子の結合により媒介され、それは、ＣＨ２ドメインのＮ２９７残基でのＮ連結グリコシル化の糖構造に依存的であることが示されている。非フコシル化抗体は、増加した親和性を伴って、この受容体に結合し、天然のフコシル化抗体よりも効率的にＦｃγＲＩＩＩ媒介性エフェクター機能を誘発させる。例えば、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ酵素がノックアウトされたＣＨＯ細胞中での非フコシル化抗体の組換え産生は、１００倍増加したＡＤＣＣ活性を伴う抗体をもたらす（Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ．８７（５）：６１４－２２，２００４を参照のこと）。同様の効果が、例えば、ｓｉＲＮＡ又はアンチセンスＲＮＡ処理、酵素をノックアウトするような細胞株の操作、又は選択的グリコシル化阻害剤を用いた培養を通じて、フコシル化経路におけるアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ酵素又は他の酵素の活性を減少させることを通じて達成することができる（Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６（１２）：１１１３－２３，１９８９を参照のこと）。一部の宿主細胞株、例えば、Ｌｅｃ１３又はラットハイブリドーマＹＢ２／０細胞株は、より低いフコシル化レベルを伴う抗体を自然に産生する（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７（３０）：２６７３３－４０，２００２及びＳｈｉｎｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７８（５）：３４６６－７３，２００３を参照のこと）。二分された糖のレベルにおける増加がまた、例えば、ＧｎＴＩＩＩ酵素を過剰発現する細胞中で組換え的に産生される抗体を通じて、ＡＤＣＣ活性を増加させるように決定されている（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７（２）：１７６－８０，１９９９を参照のこと）。
他の実施形態では、本明細書中に記載されるＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質のグリコシル化は、例えば、結合タンパク質のＦｃ領域から、１つ以上のグリコシル化部位を除去することにより減少又は排除される。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、アグリコシル化ヒトモノクローナル抗体、例えば、アグリコシル化ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。Ｎ連結グリコシル化部位を排除又は改変するアミノ酸置換は、抗原結合タンパク質のＮ連結グリコシル化を低下又は排除することができる。特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、位置Ｎ２９７（ＥＵナンバリングスキームに従う）の変異、例えばＮ２９７Ｑ、Ｎ２９７Ａ、又はＮ２９７Ｇなどを含む。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、位置Ｎ２９７に変異を伴うヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｎ２９７Ｇ変異を伴うヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号２０２の配列を含む重鎖定常領域を含む。
Ｎ２９７変異を含む分子の安定性を改善するために、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質のＦｃ領域を更に操作してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域中の１つ以上のアミノ酸は、システインで置換されて、二量体状態でジスルフィド結合形成を促進する。ＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＶ２５９、Ａ２８７、Ｒ２９２、Ｖ３０２、Ｌ３０６、Ｖ３２３、又はＩ３３２（ＥＵナンバリングスキームに従う）に対応する残基は、このように、システインで置換されてもよい。好ましくは、残基の特定の対は、それらが、互いにジスルフィド結合を優先的に形成するようにシステインで置換され、このように、ジスルフィド結合スクランブルを限定又は防止する。好ましい対は、限定されないが、Ａ２８７Ｃ及びＬ３０６Ｃ、Ｖ２５９Ｃ及びＬ３０６Ｃ、Ｒ２９２Ｃ及びＶ３０２Ｃ、並びにＶ３２３Ｃ及びＩ３３２Ｃを含む。特定の実施形態では、本明細書中に記載されるＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、変異Ｒ２９２Ｃ及びＶ３０２Ｃを伴うヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含む。そのような実施形態では、Ｆｃ領域はまた、Ｎ２９７変異、例えばＮ２９７Ｇなどを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、配列番号２０３の配列を含む重鎖定常領域を含む。
本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、モノクローナル抗体）の重鎖及び／又は軽鎖の定常領域のヒンジ領域及び／又はＣＨ１ドメインへの改変を、ジスルフィドの不均一性を低下又は排除するために作製することができる。ＩｇＧ２抗体の構造的な不均一性が観察されているが、そこでは、ＩｇＧ２抗体のヒンジ領域及びＣＨ１領域中のジスルフィド結合をシャッフルして、異なる構造的ジスルフィドアイソフォーム（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ２Ａ－Ｂ）を作製することができ、それは、異なるレベルの活性を有することができる。例えば、Ｄｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２８３：１６２０６－１６２１５、Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４７：７４９６－７５０８，２００８、及びＷｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．２７：１３８－１４８，２０１５を参照のこと。アミノ酸置換は、ヒンジ領域、ＣＨ１ドメイン、及び／又は軽鎖定常領域において作製されて、単一のジスルフィドアイソフォームの形成を促進する、あるいは抗原結合タンパク質（例えば、モノクローナル抗体）を特定のジスルフィドアイソフォーム（例えば、ＩｇＧ２Ａ又はＩｇＧ２Ｂ）にロックすることができる。そのような変異は、ＷＯ２００９／０３６２０９及びＷｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．２７：１３８－１４８，２０１５において記載されており、それらの両方が、その全体において参照により本明細書中に組み入れられ、重鎖におけるＣ１３１Ｓ、Ｃ２１９Ｓ、及びＣ２２０Ｓ（ＥＵナンバリングスキームに従う）変異並びに軽鎖におけるＣ２１４Ｓ（ＥＵナンバリングスキームに従う）変異を含む。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＩｇＧ２抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体である。いくつかのそのような実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、それらの重鎖においてＣ１３１Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）を含む。他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、それらの軽鎖においてＣ２１４Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）及び重鎖においてＣ２２０Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）を含む。更に他の実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、それらの軽鎖においてＣ２１４Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）及び重鎖においてＣ２１９Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）を含む。
他の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、ヒトＩｇＧ２抗体からのＣＨ１領域及びヒンジ領域並びにヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含む抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体である。ＩｇＧ２抗体のヒンジ領域におけるジスルフィド結合の特有の配置は、特定の抗癌抗体について、増強された刺激活性を付与することが報告されている（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．２７：１３８－１４８，２０１５）。この増強された活性は、ＩｇＧ１抗体のＣＨ１領域及びヒンジ領域を、ＩｇＧ２抗体におけるそれらと交換することにより、ＩｇＧ１型抗体に移され得る（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＩｇＧ２ヒンジ領域は、アミノ酸配列ＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号２０６）を含む。ヒトＩｇＧ２抗体からのＣＨ１領域及びヒンジ領域のアミノ酸配列は、
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ ＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴ ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ ＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲ ＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ （配列番号２０７）のアミノ酸配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗原結合薬剤は、任意の重鎖可変領域に基づく。又は、このように、いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体は、ヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域との組み合わせにおいて配列番号２０７の配列を含む。そのような実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗ＴＲＥＭ２抗体を特定のジスルフィドアイソフォーム中にロックするために、上に記載される変異の１つ以上を含むことができる。例えば、一実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＩｇＧ２抗体からのＣＨ１領域及びヒンジ領域並びにヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含み、その重鎖においてＣ１３１Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）を含む。別の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＩｇＧ２抗体からのＣＨ１領域及びヒンジ領域並びにヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含み、その軽鎖においてＣ２１４Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）及び重鎖においてＣ２２０Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）を含む。更に別の実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＩｇＧ２抗体からのＣＨ１領域及びヒンジ領域並びにヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含み、その軽鎖においてＣ２１４Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）及び重鎖においてＣ２１９Ｓ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）を含む。
抗ＴＲＥＭ２抗体が、ヒトＩｇＧ２抗体からのＣＨ１領域及びヒンジ領域並びにヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含む実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、抗体のグリコシル化を調節するために、上に記載されるＦｃ領域において変異のいずれかを含み得る。例えば、そのような抗ＴＲＥＭ２抗体のヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、その重鎖においてアミノ酸位置Ｎ２９７（ＥＵナンバリングスキームに従う）に変異を含み得る。特定の実施形態では、Ｎ２９７変異はＮ２９７Ｇ変異である。特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、その重鎖においてＲ２９２Ｃ変異及びＶ３０２Ｃ変異（ＥＵナンバリングスキームに従う）を更に含み得る。
特定の実施形態では、本発明の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＩｇＧ２抗体からのＣＨ１領域及びヒンジ領域並びにヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含み、ここで、Ｆｃ領域は、
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＧＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ （配列番号２８１）のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、本発明の抗ＴＲＥＭ２抗体は、ヒトＩｇＧ２抗体からのＣＨ１領域及びヒンジ領域並びにヒトＩｇＧ１抗体からのＦｃ領域を含み、ここで、Ｆｃ領域は、
ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＣＥＥＱＹＧＳＴＹＲＣＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２８２）のアミノ酸配列を含む。
血清半減期を増加させるための本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の改変も望ましいことがあり、例えば、サルベージ受容体結合エピトープの組み入れ又はその添加による（例えば、適した領域の変異による、又はエピトープをペプチドタグ中に組み入れて、それを次に、末端又は中央のいずれかで抗原結合タンパク質に融合させることによる、例えば、ＤＮＡ又はペプチド合成による；例えば、ＷＯ９６／３２４７８を参照のこと）、又は分子、例えばＰＥＧ若しくは多糖類ポリマーを含む他の水溶性ポリマーなどを加えることによる。サルベージ受容体結合エピトープは、好ましくは、Ｆｃ領域の１つ又は２つのループからの任意の１つ以上のアミノ酸残基が、抗原結合タンパク質の類似位置に移される領域を構成する。更により好ましくは、Ｆｃ領域の１つ又は２つのループからの３つ又はそれ以上の残基が移される。更により好ましいことに、エピトープは、Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ Ｆｃ領域）のＣＨ２ドメインから取られ、抗原結合タンパク質のＣＨ１、ＣＨ３、若しくはＶＨ領域、又は１を上回るそのような領域に移される。あるいは、エピトープは、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインから取られ、抗原結合タンパク質のＣＬ領域又はＶＬ領域、あるいはそれらの両方に移される。Ｆｃバリアント及びサルベージ受容体とのそれらの相互作用の記載については、国際出願ＷＯ ９７／３４６３１及びＷＯ ９６／３２４７８を参照のこと。
抗体断片
いくつかの実施形態では、抗原結合薬剤は、完全長抗体の一部を含む、本開示の抗体の断片であることができ、抗原結合領域又は可変領域を含む。例示的な抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片を含む。いくつかの実施形態では、パパインでのタンパク質分解消化は、２つの同一の抗原結合断片、Ｆａｂ’断片を産生し、各々が単一の抗原結合部位を伴う。いくつかの実施形態では、ペプシンでのタンパク質分解消化は、抗原を架橋することが可能な２つの抗原結合断片を有するＦ（ａｂ’）２断片、及び残留ｐＦｃ断片をもたらす。いくつかの実施形態では、抗体断片は、組換え宿主細胞、例えば、本明細書中に記載される抗原結合薬剤をコードするポリヌクレオチドを有する宿主細胞中で直接的に産生される。例えば、Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ抗体断片は全て、大腸菌中で発現され、分泌されることができ、このように、大量のこれらの断片の直接の産生を可能にする。抗ＴＲＥＭ２抗体断片は、上で考察されるように、抗体ファージライブラリーから単離することができる。あるいは、Ｆａｂ’－ＳＨ断片は、大腸菌から直接的に回収され、Ｆ（ａｂ’）２断片を形成するように化学的に結合させることができる（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７（１９９２））。別のアプローチに従って、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組換え宿主細胞培養から直接的に単離することができる。増加したインビボ半減期を伴うＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２抗体断片の産生は、米国特許第５，８６９，０４６号において記載されている。他の実施形態では、選択された抗体は、単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。ＷＯ ９３／１６１８５；米国特許第５，５７１，８９４号及び米国特許第５，５８７，４５８号を参照のこと。したがって、他の型の断片は、抗体断片から形成される、ダイアボディ、線形抗体、単鎖抗体、及び多特異性抗体を含むことができる。いくつかの実施形態では、抗体断片は、本明細書中に記載されるように、それらが、所望の抗原結合特性、例えば、ＴＲＥＭ２への特異的結合、ＴＲＥＭ２活性の活性化、及び同様のものを保持するという点で機能的である。
二重特異性抗体
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合タンパク質は、本開示のＴＲＥＭ２タンパク質及び第２の抗原に結合する二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、ヒトＴＲＥＭ２（配列番号１）の１つ以上のアミノ酸残基、又は配列番号１のアミノ酸残基に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるＴＲＥＭ２結合タンパク質のいずれかを使用して、二重特異性抗体を調製することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する。いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ヒトＴＲＥＭ２又はその天然バリアントである。いくつかの実施形態では、第２の抗原は、ＤＡＰ１２、又はＴＲＥＭ２と相互作用する他のタンパク質若しくはリガンドである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、第２の抗原は、（ａ）血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、（ｂ）血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、例えば、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ １９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ ３０（Ａ）、タンパク質伝達ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペップペプチド、及びＡＮＧ１００５、（ｃ）アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータプラーク、アミロイド前駆体タンパク質又はその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、並びに（ｄ）免疫細胞上に発現されるリガンド及び／又はタンパク質、ここで、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、及びホスファチジルセリンから選択されるリガンド及び／又はタンパク質、並びに（ｅ）１つ以上の腫瘍細胞上で発現されるタンパク質、脂質、多糖、又は糖脂質、及びそれらの任意の組み合わせである。
二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野において公知である。全長二重特異性抗体の従来の産生は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現に基づいており、ここで、当該２つの鎖は異なる特異性を有する。Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７－５３９（１９８３）。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムなアソートメントのため、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０の異なる抗体分子の潜在的な混合物を生成し、そのうちの１つだけが正しい二重特異性構造を有する。正しい分子の精製は、親和性クロマトグラフィー工程により通常行われ、かなり煩雑であり、産物の収率は低い。同様の手順が、ＷＯ ９３／０８８２９及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１０：３６５５－３６５９（１９９１）において開示されている。
いくつかの実施形態では、所望の結合特異性（抗体－抗原結合部位）を伴う抗体可変ドメインは、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。融合は、好ましくは、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む、免疫グロブリン重鎖定常ドメインを伴う。融合物の少なくとも１つにおいて存在する、軽鎖結合のために必要な部位を含む第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合をコードするＤＮＡ、及び、望ましい場合、免疫グロブリン軽鎖は、別々の発現ベクター中に挿入され、適切な宿主生物体中に同時トランスフェクトされる。これは、構築物中で使用される３つのポリペプチド鎖の不等な比率が、最適な収率を提供する場合、実施形態における３つのポリペプチド断片の相互割合を調節する際に大きな柔軟性を提供する。しかし、等しい比率における少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現によって、高い収率がもたらされる場合、又は比率が特に有意でない場合、２つ又は全て３つのポリペプチド鎖についてのコード配列を、１つの発現ベクターにおいて挿入することが可能である。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、１つのアームにおける第１の結合特異性を伴うハイブリッド免疫グロブリン重鎖及び他のアームにおけるハイブリッド免疫グロブリン重鎖軽鎖対（第２の結合特異性を提供する）で構成される。この非対称構造によって、不必要な免疫グロブリン鎖の組み合わせからの所望の二重特異性化合物の分離が促進されることが見出された。なぜなら、二重特異性分子の半分だけにおける免疫グロブリン軽鎖の存在が、簡単な分離方法を提供するためである。このアプローチは、ＷＯ９４／０４６９０において開示されている。二重特異性抗体を生成する更なる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １２１：２１０（１９８６）、及びＧａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３，７９９－８０１（２０１４）を参照のこと。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＷＯ９６／２７０１１又は米国特許第５，７３１，１６８号において記載されるように調製することができる。これらの実施形態では、一対の抗体分子間の界面を操作して、組換え細胞培養から回収されるヘテロ二量体のパーセンテージを最大化することができる。好ましい界面は、抗体定常ドメインのＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。この方法では、第１の抗体分子の界面からの１つ以上の小さなアミノ酸側鎖が、より大きな側鎖（例えば、チロシン又はトリプトファン）で置換される。大きな側鎖と同一又は類似のサイズの代償性「空洞」が、大きなアミノ酸側鎖をより小さい鎖（例えば、アラニン又はトレオニン）で置換することにより、第２の抗体分子の界面上に作製される。これは、他の不必要な最終産物、例えばホモ二量体などを上回って、ヘテロ二量体の収量を増加させるための機構を提供する。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を調製することができる。抗体断片から二重特異性抗体を生成するための技術が、例えば、Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２９：８１において記載されており、それによって、Ｆ（ａｂ’）２断片を生成するためのインタクト抗体のタンパク質分解切断が記載されており、それは次に、ジチオル複合体化剤である亜ヒ酸ナトリウムの存在において還元され、ビシナルジチオールを安定化させ、分子間ジスルフィド形成を防止する。生成されたＦａｂ’断片は次に、チオニトロ安息香酸（ＴＮＢ）誘導体に変換される。Ｆａｂ’－ＴＮＢ誘導体の１つを次に、Ｆａｂ’－ＴＮＢ誘導体に再変換して、二重特異性抗体を形成する。産生された二重特異性抗体は、酵素の選択的な固定化のための薬剤として使用することができる。
組換え細胞培養から直接的に二価抗体断片を作製及び単離するための様々な技術がまた、記載されている。例えば、二価ヘテロ二量体は、ロイシンジッパーを使用して産生されている。Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２，１４８（５）：１５４７－１５５３．Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３，９０：６４４４－６４４８により記載される「ダイアボディ」技術は、二重特異性／二価抗体断片を作製するための代替的な機構を提供する。断片は、リンカーにより軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、それは短すぎて、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にしない。したがって、１つの断片のＶＨドメイン及びＶＬドメインは、別の断片の相補的なＶＬドメイン及びＶＨドメインと対合することが強制され、それにより、２つの抗原結合部位が形成される。単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用による二重特異性／二価抗体断片を作製するための別の戦略（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５２：５３６８（１９９４）を参照のこと）。
単鎖抗体
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２結合タンパク質は、単鎖抗体、例えば、単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ又はｓｃＦｖ）抗体であり、それにおいて、可変重鎖及び可変軽鎖が（直接的に又はペプチドリンカーを介して）一緒に連結され、連続ポリペプチドが形成される。単鎖Ｆｖ又は「ｓＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ここで、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。一般的に、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーを更に含み、それによって、ｓＦｖが、抗原結合のための所望の構造を形成することが可能になる。ｓＦｖの総説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｖｏｌ．１１３，ｐｐ．２６９－３１５，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４）を参照のこと。本明細書中に記載されるＴＲＥＭ２結合薬剤のいずれかを使用して、単鎖抗体を調製することができる。
いくつかの実施形態では、単鎖抗体は、ファージディスプレイ方法により調製することができ、ここで、抗原結合ドメインは、単一ポリペプチドとして発現され、特異的結合活性についてスクリーニングされる。あるいは、単鎖抗体は、細胞、典型的には、所望の抗体を発現するハイブリドーマ細胞株から重鎖及び軽鎖をクローニングすることにより調製することができる。一般的に、典型的には１０～２５アミノ酸長のリンカーペプチドが、重鎖及び軽鎖を連結するために使用される。リンカーは、グリシン、セリン、及び／又はトレオニンに富み、単鎖抗体に柔軟性及び溶解性を付与することができる。単鎖抗体を生成するための特定の方法が、例えば、Ｌｏｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｂｌｏｏｄ ９５（６）：２０９８－１０３、Ｗｏｒｎ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，２００１，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．３０５，９８９－１０１０、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｖｏｌ．１１３，ｐｐ．２６９－３１５，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４）、米国特許第５，８４０，３０１号、米国特許第５，８４４，０９３号、及び米国特許第５，８９２，０２０号において記載されており、それらの全てが、参照により本明細書中に組み入れられる。
多価抗体
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、多価抗体であり、それは、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも速く内部移行（及び／又は異化）され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＲＥＭ２抗体又はその抗体断片は、３つ又はそれ以上の抗原結合部位（例えば、四価抗体）を伴う多価抗体（それはＩｇＭクラス以外である）であることができ、それは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に産生することができる。多価抗体は、二量体形成ドメイン及び３つ又はそれ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましい二量体形成ドメインは、Ｆｃ領域又はヒンジ領域を含む。このシナリオでは、抗体は、Ｆｃ領域及びＦｃ領域に対する３つ又はそれ以上の抗原結合部位を含む。本明細書中の好ましい多価抗体は、３つ～約８つ、しかし、好ましくは４つの抗原結合部位を含む。多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（及び好ましくは２つのポリペプチド鎖）を含み、ここで、ポリペプチド鎖又は鎖は、２つ又はそれ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖又は鎖は、ＶＤｌ－（Ｘｌ）ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）ｎ－Ｆｃを含んでもよく、ここで、ＶＤ１は第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は第２の可変ドメインであり、Ｆｃは、Ｆｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、ＸＩ及びＸ２はアミノ酸又はポリペプチドを表し、ｎは０又は１である。同様に、ポリペプチド鎖は、ＶＨ－ＣＨ１－可動性リンカー－ＶＨ－ＣＨ１－Ｆｃ領域鎖；又はＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１－ＦＣ領域鎖を含み得る。本明細書中の多価抗体は、好ましくは、少なくとも２つの（及び好ましくは４つの）軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含む。本明細書中の多価抗体は、例えば、約２つ～約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書中で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、場合により、ＣＬドメインを更に含む。
多価抗体は、ＴＲＥＭ２抗原並びに、限定されないが、追加の抗原Ａベータペプチド、抗原、又はアルファシヌクレインタンパク質抗原又は、タウタンパク質抗原又は、ＴＤＰ－４３タンパク質抗原又は、プリオンタンパク質抗原又は、ハンチンチンタンパク質抗原、又はＲＡＮ、翻訳産物抗原、グリシン‐アラニン（ＧＡ）、グリシン‐プロリン（ＧＰ）、グリシン‐アルギニン（ＧＲ）、プロリン‐アラニン（ＰＡ）、又はプロリン‐アルギニン（ＰＲ）で構成されるジペプチドリピート（ＤＰＲペプチド）を含み、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体を認識し得る。トランスフェリン受容体、又は血液脳関門を横断する抗体移動を促進する任意の他の抗原。
ＴＲＥＭ２抗体をコードするポリヌクレオチド
別の態様では、本開示は、本明細書中に記載する抗体又は抗原結合領域をコードするポリヌクレオチドを提供する。特に、ポリヌクレオチドは単離ポリヌクレオチドである。ポリヌクレオチドには、遺伝子発現を制御して、目的のポリペプチドを発現することが可能な組換えポリヌクレオチドを作製する、１つ以上の異種制御配列に操作的に連結させてもよい。関連するポリペプチド又はタンパク質をコードする異種ポリヌクレオチドを含む発現構築物を、適した宿主細胞中に導入して、対応するポリペプチドを発現することができる。
当業者により理解されるであろうとおり、遺伝コードの縮重に起因し、ここでは、同じアミノ酸が代替的又は同義コドンによりコードされ、極めて多数の核酸が作製されることができ、それら全てがＣＤＲ、可変領域、並びに重鎖及び軽鎖、又は本明細書中に記載される抗原結合タンパク質の他の成分をコードする。このように、特定のアミノ酸配列を同定しており、当業者は、コードされるタンパク質のアミノ酸配列を変化させない方法において、１つ以上のコドンの配列を単に改変することにより、任意の数の異なる核酸を作製することができ得る。これに関して、本開示は、本明細書中に開示されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの各々の及び全ての可能なバリエーションを含む。
「単離核酸」は、本明細書中で「単離ポリヌクレオチド」と互換的に使用され、天然供給源から単離された核酸の場合において、核酸が単離された生物のゲノム中に存在する隣接する遺伝子配列から分離された核酸である。例えば、鋳型又は化学的に酵素的に合成された核酸、例えばＰＣＲ産物、ｃＤＮＡ分子、又はオリゴヌクレオチドなどの場合では、そのようなプロセスから生じる核酸は、単離核酸であることが理解される。単離核酸分子は、別々の断片の形態における、又はより大きな核酸構築物の成分としての核酸分子を指す。１つの好ましい実施形態では、核酸には、混入する内因性物質が実質的にない。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書中に記載される軽鎖可変領域のＣＤＲ Ｌ１、ＣＤＲ Ｌ２、及びＣＤＲ Ｌ３をコードする。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書中に記載される重鎖可変領域のＣＤＲ Ｈ１、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３をコードする。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書中に記載される軽鎖可変領域のＣＤＲ Ｌ１、ＣＤＲ Ｌ２、及びＣＤＲ Ｌ３並びに重鎖可変領域のＣＤＲ Ｈ１、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３をコードする。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書中に開示される可変軽鎖のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の配列同一性を有する軽鎖可変領域ＶＬをコードする。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書中に開示される可変重鎖のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の配列同一性を有する重鎖可変領域ＶＨをコードする。
いくつかの実施形態では、本明細書中のポリヌクレオチドは、様々な方法において操作されて、コードされたポリペプチドの発現を提供し得る。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、とりわけ、ポリヌクレオチド及び／又は対応するポリペプチドの発現のための、転写プロモーター、リーダー配列、転写エンハンサー、リボソーム結合部位又はエントリー部位、終結配列、及びポリアデニル化配列を含む、制御配列に操作的に連結される。ベクター中への挿入前の単離ポリヌクレオチドの操作は、発現ベクターに依存して望ましい、又は必要であり得る。組換えＤＮＡ方法を利用したポリヌクレオチド及び核酸配列を改変するための技術は、当技術分野において周知である。ガイダンスは、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（２００１）、及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ．Ｆ．ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９８）（２０１３年にアップデート）において提供されている。
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質のバリアントは、本明細書中に記載されるバリアントを含め、ポリペプチドをコードするＤＮＡ中のヌクレオチドの部位特異的変異誘発により、カセット若しくはＰＣＲ変異誘発、又は当技術分野において周知の他の技術を使用して調製され、バリアントをコードするＤＮＡを産生し、その後、本明細書中に概説されるように細胞培養において組換えＤＮＡを発現することができる。しかし、最大約１００～１５０残基を伴うバリアントＣＤＲを含む抗原結合タンパク質は、確立された技術を使用してインビトロ合成により調製され得る。バリアントは、典型的には、天然に生じる類似体、例えば、抗原への結合と同じ定性的な生物学的活性を示す。そのようなバリアントは、例えば、抗原結合タンパク質のアミノ酸配列内の残基の欠失及び／又は挿入及び／又は置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終構築物が所望の特性を有することを条件として、最終構築物に達するために作製される。アミノ酸変化はまた、例えば、グリコシル化部位の数又は位置を変化させるなど、抗原結合タンパク質の翻訳後プロセスを改変し得る。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質バリアントは、エピトープ結合において直接的に含まれるアミノ酸残基を修飾する意図を伴って調製される。他の実施形態では、本明細書中で考察する目的のために、エピトープ結合において直接的に含まれない残基、又は任意の方法でエピトープ結合において含まれない残基の改変が望ましい。ＣＤＲ領域、フレームワーク領域、及び／又は定常領域のいずれかの内での変異誘発が企図される。共分散分析技術は、抗原結合タンパク質のアミノ酸配列における有用な改変を設計するために、当業者により用いられることができる。例えば、Ｃｈｏｕｌｉｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ４１：４７５－４８４，２０００、Ｄｅｍａｒｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００４，３３５：４１－４８、Ｈｕｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２００３，１６（５）：３８１－８６、Ａｕｒｏｒａ ｅｔ ａｌ．，米国特許公開第２００８／０３１８２０７ Ａ１号、Ｇｌａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許公開第２００９／００４８１２２ Ａ１号、Ｕｒｅｃｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ ２００８／１１０３４８ Ａ１、Ｂｏｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ２００９／００００９９ Ａ２を参照のこと。共分散分析により決定されるそのような改変は、抗原結合タンパク質の効力、薬物動態、薬力学、及び／又は製造可能性の特徴を改善することができる。
別の態様では、本発明はまた、本明細書中に記載される抗原結合タンパク質の１つ以上の成分（例えば、可変領域、軽鎖、及び重鎖）をコードする１つ以上の核酸又はポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。本明細書中で使用されるように、用語「ベクター」は、タンパク質コード情報を宿主細胞中に移すために使用される任意の分子又は実体（例えば、核酸、プラスミド、バクテリオファージ、又はウイルス）を指す。ベクターの例は、限定されないが、プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳類ベクター、及び発現ベクター、例えば、組換え発現ベクターを含む。用語「発現ベクター」又は「発現構築物」は、本明細書中で使用されるように、特定の宿主細胞における動作可能に連結されたコード配列の発現のために必要な所望のコード配列及び適した核酸制御配列を含む組換えＤＮＡ分子を指す。発現ベクターは、限定されないが、転写、翻訳に影響を及ぼす、又はそれを制御する配列、並びに、イントロンが存在する場合、それに動作可能に連結されたコード領域のＲＮＡスプライシングに影響を及ぼす配列を含むことができる。原核生物における発現のために必要な核酸配列は、プロモーター、場合により、オペレーター配列、リボソーム結合部位、及び、恐らくは、他の配列を含む。真核細胞は、プロモーター、エンハンサー、並びに終止シグナル及びポリアデニル化シグナルを利用することが公知である。分泌シグナルペプチド配列はまた、場合により、発現ベクターによりコードされ、対象のコード配列に動作可能に連結されることができ、それにより、発現されたポリペプチドが、所望の場合に、細胞から目的のポリペプチドのより簡便な単離のために、組換え宿主細胞により分泌されることができる。
組換え発現ベクターは、任意のベクター（例えば、プラスミド又はウイルス）であってもよく、それは、組換えＤＮＡ手順に便利に供することができ、ポリヌクレオチド配列の発現をもたらすことができる。ベクターの選択は、典型的には、ベクターと、ベクターが導入される宿主細胞との適合性に依存する。ベクターは、線形又は閉鎖円形プラスミドであってもよい。例示的な発現ベクターは、とりわけ、Ｔ７又はＴ７ｌａｃプロモーターに基づくベクター（ｐＡＣＹ：Ｎｏｖａｇｅｎ；ｐＥＴ）；バキュロウイルスプロモーターに基づくベクター（例えば、ｐＢＡＣ）；ＥＦ１－α及びＨＴＬＶプロモーターに基づくベクター（例えば、ｐＦＵＳＥ２；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州）；ＣＭＶエンハンサー及びヒトフェリチン軽鎖遺伝子プロモーターに基づくベクター（例えば、ｐＦＵＳＥ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州）；ＣＭＶプロモーターに基づくベクター（例えば、ｐＦＬＡＧ：Ｓｉｇｍａ、米国）；並びにジヒドロ葉酸レダクターゼプロモーターに基づくベクター（例えば、ｐＥＡＳＥ：Ａｍｇｅｎ、米国）を含む。様々なベクターを、対象のポリペプチドの一過性又は安定な発現のために使用することができる。
宿主細胞
別の態様では、本明細書中に記載される抗原結合タンパク質（例えば、可変領域、軽鎖、及び重鎖）をコードするポリヌクレオチドは、宿主細胞中でのポリペプチドの発現のために、１つ以上の制御配列に動作可能に連結される。したがって、更なる態様では、本開示は、本明細書中に記載されるＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質の成分をコードする１つ以上の発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
例示的な宿主細胞は、原核生物、酵母、又はより高い真核生物細胞を含む。原核宿主細胞は、真正細菌、例えばグラム陰性菌又はグラム陽性菌など、例えば、腸内細菌科、例えばエシェリヒアなど、例、大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例、サルモネラ・チフィリウム、セラチア、例、セラチア・マルセスカンス、及びシゲラ、並びにバチルス、例えば枯草菌及びＢリケニフォルミスなど、シュードモナス、及びストレプトミセスを含む。真核微生物、例えば糸状菌又は酵母などは、組換えポリペプチドのための適切なクローニング又は発現宿主である。サッカロミセス・セレビシエ、又は一般的なパン酵母は、下部真核宿主微生物の間で最も一般的に使用される。しかし、多数の他の属、種、及び系統が、本発明において一般的に利用可能であり、有用であり、例えばピキアなど、例えば、Ｐパストリス、シゾサッカロミセス・ポンベ；クルイベロミセス、ヤロウイア；カンジダ；トリコデルマ・リーシア；ニューロスポラ・クラッサ；シュワンニオミセス、例えばシュワンニオミセス・オクシデンタリスなど；及び糸状菌、例えば、ニューロスポラ、ペニシリウム、トリポクラジウム、及びアスペルギルス宿主、例えばＡニドゥランス及びＡ．ニジェールなどである。
グリコシル化抗原結合タンパク質の発現のための宿主細胞は、多細胞生物から由来することができる。無脊椎動物細胞の例は、植物細胞及び昆虫細胞を含む。多数のバキュロウイルス株及びバリアント、並びに宿主からの対応する許容的な昆虫宿主細胞、例えばスポドプテラ・フルギペルダ（毛虫）、ネッタイシマカ（蚊）、ヒトスジシマカ（蚊）、キイロショウジョウバエ（ショウジョウバエ）、及びボンビックス・モリなどが同定されている。そのような細胞のトランスフェクションのための様々なウイルス株が公的に利用可能であり、例えば、オートグラフ・カリフォニカＮＰＶのＬ－１バリアント及びボンビックス・モリＮＰＶのＢｍ－５株である。
脊椎動物宿主細胞も適した宿主であり、そのような細胞からの抗原結合タンパク質の組換え産生は、日常的な手順となっている。発現のための宿主として利用可能な哺乳動物細胞株は、当技術分野において周知であり、限定されないが、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な不死化細胞株を含み、限定されないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＣＨＯＫ１細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ６１）、ＤＸＢ－１１、ＤＧ－４４、及びチャイニーズハムスター卵巣細胞／－ＤＨＦＲ（ＣＨＯ、Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８０，７７：４２１６）；ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１系統（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）；ヒト胎児腎臓系統（懸濁培養中での増殖のためにサブクローニングされた２９３又は２９３細胞（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９，１９７７）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，１９８０，２３：２４３－２５１）；サル腎細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）；イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）；ヒト肝癌細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）；ＴＲＩ細胞（Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９８２，３８３：４４－６８）；ＭＲＣ ５細胞又はＦＳ４細胞；哺乳動物骨髄腫細胞、及び他の多くの細胞株を含む。特定の実施形態では、細胞株は、どの細胞株が高い発現レベルを有し、ヒトＴＲＥＭ２結合特性を伴う抗原結合タンパク質を構成的に産生するかを決定することを通じて選択され得る。別の実施形態では、それ自体の抗体を作製しないが、しかし、異種抗体を作製及び分泌する能力を有する、Ｂ細胞系統からの細胞株を選択することができる。ＣＨＯ細胞は、いくつかの実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質を発現するための好ましい宿主細胞である。
様々な実施形態では、本開示のポリヌクレオチド、例えば抗原結合タンパク質を発現するための発現ベクターなどを用いた宿主細胞の導入及び形質転換は、トランスフェクション、感染、リン酸カルシウム共沈殿、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リポフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、又は他の公知技術を含む方法により達成される。いくつかの実施形態では、選択された方法は、使用される宿主細胞の種類により導くことができる。適切な方法は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００１において記載されている。
発現及び単離
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗原結合タンパク質の１つ以上の成分（例えば、可変領域、軽鎖、及び重鎖）をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞が、対象の抗原結合タンパク質を発現させるために使用される。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質を発現させるための方法は、適切な培地及び、対象のタンパク質の発現のために適した条件において宿主細胞を培養することを含む。
選択された培地及び培養条件の種類は、宿主細胞の種類に基づく。いくつかの実施形態では、哺乳類宿主細胞のための例示的な培地は、例として、限定されないが、ハムのＦ１０（Ｓｉｇｍａ）、最小必須培地（ＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ）、ＲＰＭＩ－１６４０（Ｓｉｇｍａ）、及びダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ）を含む。いくつかの実施形態では、培地には、必要に応じて、ホルモン及び／又は他の成長因子（例えばインスリン、トランスフェリン、又は上皮成長因子）、塩（例えば塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸など）、緩衝剤（例えばＨＥＰＥＳなど）、ヌクレオチド（例えばアデノシン及びチミジンなど）、抗生物質（例えばゲンタマイシン（商標）薬物など）、微量元素（通常、マイクロモル範囲中の最終濃度で存在する無機化合物として定義される）、グルコース、又は等価のエネルギー源を添加することができる。いくつかの実施形態では、培養条件、例えば温度、ｐＨ、％ ＣＯ２、及び同様のものなどは、当業者に利用可能で、公知の条件を使用することができる。
いくつかの実施形態では、発現された抗原結合タンパク質は、宿主細胞から単離及び／又は精製される。発現されたタンパク質が培地中に存在するいくつかの実施形態では、発現されたタンパク質を含む培地は、単離手順に供される。抗原結合タンパク質が細胞内で産生されるいくつかの実施形態では、細胞は破壊に供され、第１の工程として、粒子破片、宿主細胞又は溶解断片のいずれかが、例えば、遠心分離又は限外濾過により除去される。その後、抗原結合タンパク質は、様々な公知の技術により単離され、更に精製されることができる。そのような単離技術は、プロテインＡセファロースを用いた親和性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、溶解度差、及び同様のものを含む（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｗｏｒｋ ａｎｄ Ｂｕｒｄｏｎ，ｅｄｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８０）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，Ｅ．Ａ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０１２）、Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（上記）ｓｅｃｔｉｏｎｓ ２．７．１－２．７．１２ ａｎｄ ｓｅｃｔｉｏｎｓ ２．９．１－２．９．３、Ｂａｒｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ（ＩｇＧ），ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１０，ｐａｇｅｓ ７９－１０４，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９２）を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、単離抗体は、更に、以下により測定可能であるように精製することができる：（１）Ｌｏｗｒｙ方法を使用して決定されたタンパク質の重量；（２）スピニングカップシーケンサーの使用によりＮ末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５の残基を得るために十分な程度まで；あるいは（３）クーマシーブルー又は好ましくは銀染色を使用した還元又は非還元条件下のＳＤＳ－ＰＡＧＥによる均一性まで。精製抗体は、前述の方法により決定されるように、８５％又はそれ以上、９０％又はそれ以上、９５％又はそれ以上、あるいは少なくとも９９重量％であることができる。
抗体製剤
特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に開示されるＴＲＥＭ２活性化抗体及びＴＲＥＭ２アゴニスト抗体及び抗原結合タンパク質の１つ以上を、医薬的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び／又はアジュバントと一緒に含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。本発明の医薬組成物は、限定されないが、液体組成物、凍結組成物、及び凍結乾燥組成物を含む。「医薬的に許容可能な」は、ヒトに投与された場合に、用いられる投与量及び濃度でヒトレシピエントに非毒性である、並びに／あるいはアレルギー反応又は有害反応を産生しない分子、化合物、及び組成物を指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解又は放出の速度、吸着又は浸透を改変、維持、又は保存するための製剤材料を含み得る。そのような実施形態では、適切な製剤材料は、限定されないが、アミノ酸（例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリジンなど）；抗微生物剤；抗酸化物質（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、又は水素－亜硫酸ナトリウム）；緩衝剤（例えばホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、又は他の有機酸；増量剤（例えばマンニトール又はグリシンなど）；キレート剤（例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；錯化剤（例えばカフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ－シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖類；二糖類；及び他の糖（例えばグルコース、マンノース、又はデキストリンなど）；タンパク質（例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン）；着色、香味剤、及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（例えばポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（例えばナトリウムなど）；防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、又は過酸化水素など）；溶媒（例えばグリセリン、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（例えばマンニトール又はソルビトールなど）；懸濁剤；界面活性剤又は湿潤剤（例えば、プルロニクス、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート８０など、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル）；安定性増強剤（例えばスクロース又はソルビトールなど）、張性増強剤（例えばアルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは、ナトリウム又は塩化カリウム、マンニトールソルビトール）；送達溶媒；希釈剤；賦形剤、及び／又は医薬アジュバントを含む。治療的な使用のための分子を製剤化するための方法及び適切な材料は、医薬技術において公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．），１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙにおいて記載されている。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、標準的な医薬担体、例えば滅菌リン酸緩衝生理食塩水、静菌水、及び同様のものなどを含む。様々な水性担体、例えば、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシン、及び同様のものなどを使用してもよく、軽度の化学修飾又は同様のものに供される、増加した安定性のための他のタンパク質、例えばアルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどを含んでもよい。
製剤中の抗原結合タンパク質の例示的な濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ又は約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、あるいは代替的に約２ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。抗原結合タンパク質の水性製剤は、ｐＨ緩衝溶液、例えば、約４．５～約６．５、又は約４．８～約５．５の範囲の、又は代替的に約５．０のｐＨで調製されてもよい。この範囲内のｐＨのために適切である緩衝剤の例は、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えばコハク酸ナトリウムなど）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、及び他の有機酸緩衝剤を含む。緩衝剤は、例えば、緩衝剤及び製剤の所望の等張性に依存して、約１ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約１０ｍＭ～約６０ｍＭであることができる。
張性剤は、また、抗原結合タンパク質を安定化し得るが、製剤中に含まれてもよい。例示的な張性剤は、ポリオール、例えばマンニトール、スクロース、又はトレハロースなどを含む。好ましくは、水性製剤は等張であるが、高張又は低張溶液が適切であり得る。製剤中のポリオールの例示的な濃度は、約１％～約１５％ｗ／ｖを範囲となり得る。
界面活性剤を、また、抗原結合タンパク質製剤に加えて、製剤化された抗原結合タンパク質の凝集を低下させてもよい及び／又は製剤中の粒子の形成を最小化させてもよい及び／又は吸着を低下させてもよい。例示的な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０）又はポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）などを含む。界面活性剤の例示的な濃度は、約０．００１％～約０．５％、又は約０．００５％～約０．２％、又は代替的に約０．００４％～約０．０１％ｗ／ｖの範囲であり得る。
一実施形態では、製剤は、上で特定された薬剤（すなわち、抗原結合タンパク質、緩衝剤、ポリオール、及び界面活性剤）を含み、１つ以上の防腐剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、クロロブタノール、及び塩化ベンゼトニウムなどを本質的に含まない。別の実施形態では、防腐剤は、製剤中に、例えば、約０．１％～約２％の範囲の、又は代替的に約０．５％～約１％の濃度で含まれてもよい。１つ以上の他の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤、例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．），１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙにおいて記載されるものなどが、それらが製剤の所望の特徴に悪影響を及ぼさないことを条件として、製剤中に含まれてもよい。
抗原結合タンパク質の治療用製剤は、所望される純度を有する抗原結合タンパク質を、任意の生理学的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ Ｅｄ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．，１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）と、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態において混合することにより、保存のために調製される。許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、緩衝液（例えば、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸）；抗酸化物質（例えば、アスコルビン酸及びメチオニン）；防腐剤（例えばオクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベンなど、カテコール；レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール）；低分子量（例えば、約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン）；単糖類、二糖類、及び他の糖、グルコース、マンノース、マルトース、又はデキストリンを含む；キレート剤、例えばＥＤＴＡなど；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウムなど；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０）若しくはポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）など；又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
一実施形態では、請求される本発明の適切な製剤は、等張性緩衝剤、例えばリン酸塩、酢酸塩、又はＴＲＩＳ緩衝剤などを、張性剤、例えばポリオール、ソルビトール、スクロース、又は塩化ナトリウムなどとの組み合わせにおいて含み、それらは等張化及び安定化する。そのような張性剤の一例は、５％ソルビトール又はスクロースである。また、製剤は、場合により、例えば、凝集を防止又は安定性を改善するために、０．０１％～０．０２％ ｗｔ／ｖｏｌの界面活性剤を含んでもよい。製剤のｐＨは、４．５～６．５又は４．５～５．５の範囲であり得る。抗原結合タンパク質のための医薬製剤の他の例示的な記載を、米国特許公開第２００３／０１１３３１６号及び米国特許第６，１７１，５８６号において見出してもよく、それら各々が、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。
抗原結合タンパク質の懸濁液及び結晶形態がまた、企図される。懸濁液及び結晶形態を作製する方法は、当業者に公知である。
インビボ投与のために使用される製剤は、無菌でなければならない。本発明の組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌されてもよい。例えば、滅菌は、無菌濾過膜を通した濾過により容易に達成される。結果として得られた溶液は、使用のために包装されてもよく、又は無菌条件下で濾過されてもよく、凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌溶液と組み合わされる。
凍結乾燥のプロセスは、特にポリペプチドが液体組成物中で比較的不安定である場合に、長期保存のためにポリペプチドを安定化するためにしばしば用いられる。凍結乾燥サイクルは、通常、３つの工程で構成される：凍結、一次乾燥、及び二次乾燥（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｐｏｌｌｉ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９８４，３８（２）：４８－５９を参照のこと）。凍結工程では、溶液を、それが十分に凍結するまで冷却する。溶液中のバルク水は、この段階で氷を形成する。氷は、一次乾燥段階において昇華し、それは、真空を使用して、氷の蒸気圧を下回ってチャンバー圧力を減少させることにより行われる。最後に、吸着又は結合された水は、低下したチャンバー圧力及び上昇した棚温度の下で、二次乾燥段階で除去される。このプロセスによって、凍結乾燥ケーキとして公知の材料が産生される。その後、ケーキを使用前に再構成することができる。
凍結乾燥材料についての標準的な再構成の実践は、純粋な水の体積（典型的には凍結乾燥中に除去された体積と等しい）を加えて戻すことであるが、抗菌薬剤の希釈溶液が、非経口投与用の医薬品の製造において時折使用される（Ｃｈｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １８：１３１１－１３５４，１９９２を参照のこと）。
賦形剤が注目されており、一部の症例では、凍結乾燥産物用の安定剤として作用する（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｖｏｌｕｍｅ ７４：２２５－２３９，１９９１を参照のこと）。例えば、公知の賦形剤は、ポリオール（マンニトール、ソルビトール、及びグリセロールを含む）；糖（グルコース及びスクロースを含む）；並びにアミノ酸（アラニン、グリシン、及びグルタミン酸を含む）を含む。
また、ポリオール及び糖はまた、しばしば、ポリペプチドを凍結及び乾燥誘発性損傷から保護し、乾燥状態での保存の間に安定性を増強するために使用される。一般的に、糖、特に二糖類は、凍結乾燥プロセス及び保存の間の両方において有効である。他のクラスの分子、単糖類及び二糖類並びにポリマー、例えばＰＶＰなどを含め、また、凍結乾燥産物の安定剤として報告されている。
注射用には、医薬製剤及び／又は医薬は、上に記載する適した溶液を用いた再構成のための適切な粉末であってもよい。これらの例は、限定されないが、凍結乾燥、回転乾燥又は噴霧乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物、又は粒子を含む。注射用には、製剤は、場合により、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、及びこれらの組み合わせを含み得る。
持続放出調製物を調製してもよい。持続放出調製物の適切な例は、抗原結合タンパク質を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、そのマトリックスは、成形された物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸及びｙエチル－Ｌ－グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン－ビニルアセテート、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えばＬｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）など、並びにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。ポリマー、例えばエチレン－ビニルアセテート及び乳酸－グリコール酸などは、１００日間を上回って分子の放出を可能にする一方で、特定のヒドロゲルは、より短い期間にわたりタンパク質を放出する。カプセル化されたポリペプチドが長期間にわたり体内に残る場合、それらは、３７℃での水分への曝露の結果として変性又は凝集し、生物活性の喪失及び免疫原性における可能な変化をもたらし得る。合理的な戦略を、含まれる機構に依存して、安定化のための考案することができる。例えば、凝集機構が、チオ－ジスルフィド交換を通じた分子間Ｓ－Ｓ結合形成であることが発見される場合、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から凍結乾燥し、水分含量を制御し、適した添加剤を使用し、及び特定のポリマーマトリックス組成物を開発することにより達成され得る。
本発明の製剤は、短時間作用、急速放出、長時間作用、又は持続放出であるように設計され得る。このように、医薬製剤はまた、制御放出のために又は遅い放出のために製剤化され得る。
特定の投与量は、治療される疾患、障害、又は状態、年齢、体重、全身健康状態、性別、及び対象の食事、投与間隔、投与経路、***率、及び薬物の組み合わせに依存して調整され得る。
本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、非経口、皮下、腹腔内、肺内、くも膜下腔内、脳室内、脳室内、及び鼻腔内、並びに、局所治療のために望ましい場合、病変内投与を含む、任意の適切な手段により投与することができる。非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、又は皮下投与を含む。また、抗原結合タンパク質は、特に抗原結合タンパク質の減少する用量を伴う、パルス注入により適切に投与される。好ましくは、投薬は、投与が短いか、又は慢性であるかに部分的に依存して、注射、最も好ましくは静脈内又は皮下注射により与えられる。他の投与方法が企図され、局所的、特に経皮、経粘膜的、直腸、経口、又は局所投与を含み、例えば、所望の部位に近接して配置されたカテーテルを通す。特定の実施形態では、本発明のＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質は、生理的溶液中で、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲の用量で、毎日から毎週から毎月の範囲の頻度で（例えば、毎日、隔日、３日毎、又は１週間当たり２、３、４、５、若しくは６回）、好ましくは、０．１～４５ｍｇ／ｋｇ、０．１～１５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、１週間当たり１回、２週間毎に１回、又は月に１回の頻度で静脈内又は皮下に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、ＩＶ注入を介してヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体のＩＶ注入は、最大約５時間、最大約４時間、最大約３時間、最大約２時間、又は最大約６０分である。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体のＩＶ注入は、約５分～約５時間、約５分～約４時間、約５分～約３時間、約５分～約２時間、又は約５分～約６０分である。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体のＩＶ注入は、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約７０分、約８０分、又は約９０分である。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、最大約２００ｍｇ／ｋｇの用量でヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、最大約１５０ｍｇ／ｋｇの用量でヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、最大約１００ｍｇ／ｋｇの用量でヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、又は約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト患者に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、１日１回ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、週に１回、２回、３回、又は４回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、月に１回、２回、３回、又は４回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、１、２、３、又は４週間に１回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、又は１４日に１回、ヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＲＥＭ２抗体は、週に１回ヒト患者に投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、最大約３００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体を含む液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、最大約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体を含む液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、最大約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体を含む液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、最大約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体を含む液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、約３００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体を含む液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体を含む液体製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書中に記載される液体製剤をヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＲＥＭ２抗体を含む液体製剤を、ヒト患者に投与することを含む。
本明細書中に記載されるＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、抗ＴＲＥＭ２アゴニストモノクローナル抗体及びその結合断片）は、ＴＲＥＭ２欠損又はＴＲＥＭ２の生物学的機能の喪失に関連付けられる状態を、それを必要とする患者において防止、治療、又は寛解するために有用である。本明細書中で使用されるように、用語「治療する」又は「治療」は、障害の病態の発生を防止する、又はそれを変える意図を伴って実施される介入である。したがって、「治療」は、治療的処置及び予防的又は防止的措置の両方を指す。治療を必要とする患者は、障害若しくは状態が既に診断されている、又はそれを患う患者、並びに障害又は状態が防止される患者、例えば、遺伝子マーカーに基づいて障害又は状態を発生するリスクがある患者などを含む。「治療」は、損傷、病理、又は状態の寛解における成功の任意の兆候を含み、任意の客観的又は主観的なパラメーター、例えば症状の低減、緩解、減少など、あるいは損傷、病理、又は状態を患者にとってより許容できるようにすること、変性又は衰退の速度を遅くすること、変性の最終点での衰弱を軽減すること、あるいは患者の身体的又は精神的幸福を改善することなどを含む。症状の治療又は寛解は、客観的又は主観的なパラメーターに基づくことができ、身体検査、患者による自己報告、認知検査、運動機能検査、神経精神医学的検査、及び／又は精神医学的評価の結果を含む。
ＩＩＩ．小分子ＴＲＥＭ２アゴニスト
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、ＴＲＥＭ２の小分子アゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、ＴＲＥＭ２の脂質リガンドである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２の脂質リガンドは、ｌ－パルミトイル－２－（５’－オキソ－バレロイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＶＰＣ）、２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）、７－ケトコレステロール（７－ＫＣ）、２４（Ｓ）ヒドロキシコレステロール（２４０ＨＣ）、２５（Ｓ）ヒドロキシコレステロール（２５０ＨＣ）、２７－ヒドロキシコレステロール（２７０ＨＣ）、アシルカルニチン（ＡＣ）、アルキルアシルグリセロホスホコリン（ＰＡＦ）、ａ－ガラクトシルセラミド（ＫＲＮ７０００）、ビス（モノアシルグリセロ）リン酸（ＢＭＰ）、カルジオリピン（ＣＬ）、セラミド、セラミド－１－リン酸（ＣＩＰ）、コレステリルエステル（ＣＥ）、コレステロールリン酸（ＣＰ）、ジアシルグリセロール３４：１（ＤＧ ３４：１）、ジアシルグリセロール３８：４（ＤＧ ３８：４）、ジアシルグリセロールピロリン酸（ＤＧＰＰ）、ジヒドロセラミド（ＤｈＣｅｒ）、ジヒドロスフィンゴミエリン（ＤｈＳＭ）、エーテルホスファチジルコリン（ＰＣｅ）、遊離コレステロール（ＦＣ）、ガラクトシルセラミド（ＧａｌＣｅｒ）、ガラクトシルスフィンゴシン（ＧａｌＳｏ）、ガングリオシドＧＭ１、ガングリオシドＧＭ３、グルコシルスフィンゴシン（ＧｌｃＳｏ）、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、Ｋｄｏ２－脂質Ａ（ＫＬＡ）、ラクトシルセラミド（ＬａｃＣｅｒ）、リゾアルキルアシルグリセロホスホコリン（ＬＰＡＦ）、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、リゾホスファチジルエタノールアミン（ＬＰＥ）、リゾホスファチジルグリセロール（ＬＰＧ）、リゾホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）、リゾスフィンゴミエリン（ＬＳＭ）、リゾホスファチジルセリン（ＬＰＳ）、Ｎ－アシル－ホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、Ｎ－アシル－セリン（ＮＳｅｒ）、酸化ホスファチジルコリン（ｏｘＰＣ）、パルミチン酸－９－ヒドロキシ－ステアリン酸（ＰＡＨＳＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルエタノール（ＰＥｔＯＨ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、スフィンガニン、スフィンガニン－１－リン酸（ＳａｌＰ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、スフィンゴシン、スフィンゴシン－１－リン酸（ＳｏｌＰ）、又はスルファチド、あるいはそれらの塩から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストはリポ多糖である。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１９／０７９５２９において開示される小分子であり、それは、その全体において参照により本明細書中に組み入れられる。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、チロホスチンＡＧ ５３８、ＡＣ１ＮＳ４５８、ＩＮ１０４０、ブテイン、オカニン、ＡＧＬ ２２６３、ＧＢ１９、ＧＢ１６、ＧＢ２０、ＧＢ１７、ＧＢ１８、ＧＢ２１、ＧＢ２２、ＧＢ２７、ＧＢ４４、ＧＢ４２、ＧＢ２、４，４’－ジヒドロキシカルコン、又は３，４－ジヒドロキシベンゾフェノン、又は上記のいずれかの誘導体若しくは塩である。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１９／０７９５２９において開示されている方法により同定される小分子である。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２の小分子アゴニストは、ＴＲＥＭ２及びチロシンキナーゼ結合タンパク質（ＴＹＲＯＢＰ）を発現する宿主細胞に小分子化合物を適用することにより同定され、ここで、宿主細胞は、ＮＦＡＴ応答エレメント及びレポーターをコードするヌクレオチド配列を含む合成配列を有し、レポーターにより放射されるシグナルを測定する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０２１／２２６１３５号又は同第ＷＯ２０２１／２２６６２９号に開示されている小分子である。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、二環式コアを含むＴＲＥＭ２アゴニスト化合物である。いくつかの実施形態では、二環式コアは、１０員ヘテロアリールコアである。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト化合物は、コア環構造の一部として１～４個の窒素原子を含む、１０員ヘテロアリールコアを含む。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２アゴニスト化合物は、３個又は４個の置換基を含む、１０員ヘテロアリールコアを含む。
ＩＶ．他のＴＲＥＭ２アゴニスト
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、熱ショックタンパク質６０（ＨＳＰ６０）である。
いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２のアゴニストは、アポポリタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）である。
Ｖ．医薬的に許容可能な組成物
特定の実施形態では、本明細書中に開示されるＴＲＥＭ２活性化抗体又は小分子は、そのような組成物を必要とする患者への投与のための組成物として製剤化される。
用語「医薬的に許容可能な担体、アジュバント、又は賦形剤」は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、又は賦形剤を指す。本発明の組成物中に使用され得る医薬的に許容可能な担体、アジュバント、又は賦形剤は、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン‐ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂肪を含む。
「医薬的に許容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物又はその阻害的に活性な代謝物若しくは残基を直接的又は間接的に提供することが可能である、任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩、又は本発明の化合物の他の誘導体を意味する。
本開示の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、経鼻、頬側、経膣、又は移植されたリザーバを介して投与され得る。本明細書中で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野において公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能溶液又は懸濁液であり得る。用いられ得る許容可能な賦形剤及び溶媒の間には、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に用いられる。
この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激固定油が使用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンでは、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注入剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、乳剤及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有し得る。医薬的に許容可能な固体、液体、又は他の投与形態の製造において一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤又は生物学的利用能の賦活剤などがまた、製剤化の目的のために使用され得る。
本発明の医薬的に許容可能な組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁剤、又は溶液を含む、任意の経口的に許容可能な投与形態で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合では、一般に使用される担体は、ラクトース及びトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に追加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口使用のために必要な場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、香味料、又は着色料も加えてもよい。
あるいは、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温で固体であるが、しかし、直腸温度では液体であり、したがって、直腸中で溶融して薬物を放出するであろう適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料は、ココアバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールを含む。
本発明の医薬的に許容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合に、局所投与され得る。適切な局所用製剤は、これらの領域又は器官の各々について容易に調製される。
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実施され得る。局所経皮パッチも使用され得る。
局所適用のために、提供される医薬的に許容可能な組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む適切な軟膏中に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体は、限定されないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水を含む。あるいは、提供される医薬的に許容可能な組成物は、１つ以上の医薬的に許容可能な担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む適切なローション又はクリーム中で製剤化することができる。適切な担体は、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含む。
眼部使用のために、提供される医薬的に許容可能な組成物は、防腐剤、例えばベンジルアルコニウムクロリド（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などを伴って又は伴わずに、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼部使用のために、医薬的に許容可能な組成物は、軟膏、例えばワセリンなどの中に製剤化され得る。
本発明の医薬的に許容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾル又は吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。そのような製剤は、食物を伴って又は伴わずに投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
他の実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な組成物は、静脈内（ＩＶ）投与のために製剤化される。
単一の投与形態で組成物を産生するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与の様式に依存して変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の阻害剤の投与量を、これらの組成物を受ける患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者についての特定の投与量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、***率、薬物の組み合わせ、及び治療担当医の判断、並びに治療されている特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することを理解すべきである。組成物中の本開示の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
本開示の態様の各々の全ての特色が、全ての他の態様に、変更すべきところは変更して適用される。本明細書中で参照される参考文献の各々は、限定されないが、特許、特許出願、及びジャーナル記事を含み、その全体において完全に示されているかのように、参照により本明細書中に組み入れられる。
本明細書中に記載される開示がよって完全に理解され得るように、以下の実施例が示されている。これらの実施例は例示的な目的だけのためであり、任意の様式において本開示を限定するとして解釈されないことを理解すべきである。
一般的な手順
ミクログリア分化プロトコル
多能性幹細胞（ＰＳＣ）分化を、８０ｎｇ／ｍＬのＢＭＰ４を含有するｍＴｅＳＲ Ｃｕｓｔｏｍ Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＴＥＭＣＥＬＬＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ（登録商標））で誘導する。４日目に、ＳｔｅｍＰｒｏ－３４ ＳＦＭ（２ｍＭのＧｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む）中で、２５ｎｇ／ｍＬの塩基性線維芽細胞増殖因子、１００ｎｇ／ｍＬの幹細胞増殖因子（ＳＣＦ）、及び８０ｎｇ／ｍＬの血管内皮細胞増殖因子で細胞を誘導する。２日後、培地を５０ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－３、５ｎｇ／ｍＬのトロンボポエチン、５０ｎｇ／ｍＬのマクロファージＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）、及び５０ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ３ｌで補充し、１４日目から５０ｎｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦ、５０ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ３ｌ、及び２５ｎｇ／ｍＬのＧＭＣＳＦで補充する。２５日目～５０日目に、ＣＤ１４＋又はＣＤ１４＋ＣＸ３ＣＲ１＋前駆細胞を単離し、ミクログリア培地（２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ－Ｉ、１０ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ、１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－３４を含むＲＰＭＩ－１６４０［Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］）中の組織培養処理皿又はＴｈｅｒｍａｎｏｘプラスチックカバースリップ（全てＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）上に播種する。培地を３～４日毎に少なくとも２週間補充する。
初代正常、副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）、及び大脳小児型ＡＬＤ（ｃＡＬＤ）線維芽細胞からの人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）の生成
健康な個人（ＡＧ０１４３９、男性、３日齢）、副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）（ＧＭ ０７５３０、男性、２６歳）、及びｃＡＬＤ（ＧＭ０４９３４、ＶＬＣＦＡ異常及び臨床Ｘ－ＡＬＤ疾患を有する男性、７歳）患者からの線維芽細胞細胞培養物を取得する。対照ヒトＩＰＳＣ ＡＴＣＣ－ＤＹＲ０１００細胞株も取得する。線維芽細胞を、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ中で、３７℃で５％のＣＯ２を用いて培養する。
線維芽細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ）中の０．２×１０６細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した線維芽細胞を、ヒトＯＣＴ４、ＳＯＸ２、ｃ－ＭＹＣ、ＫＬＦ４、Ｎａｎｏｇ、及びＬｉｎ２８ ｃＤＮＡ配列を送達するように設計された６つのレンチウイルスベクターで形質導入する。翌日、新鮮な線維芽細胞培地を形質導入の２４時間後に細胞に添加する。形質導入の４８時間後に、培地を、半分のＥ８培地及び半分の線維芽細胞培地に変更した。細胞が約６０％のコンフルエンスに達すると、それらを、Ｅ８培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中の１０ｃｍのＭａｔｒｉｇｅｌコーティングプレート（６ウェルプレートの１つのウェルを１つの１０ｃｍ皿に）に移し、培地を毎日交換する。培養の１５日目～３０日目に、個々のｈｉＰＳクローンを、Ｌｅｉｃａ実体顕微鏡を使用して手動で採取する。各ｈｉＰＳクローンを増殖させ、Ｏｃｔ４及びＴｒａ－１－６０の発現について免疫蛍光により特徴付ける。ＩＰＳＣを、ＩＰＳＣ培地（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）製のｍＴｅＳＲ培地）中のＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ－Ｂｉｏｓｃｅｉｃｎｅｓ）コーティングプレート上で培養し、細胞が継代する状態になるまで培地を毎日交換する。
ミクログリア特徴付けアッセイ及び方法
ミクログリアを、フローサイトメトリー、免疫組織化学、及び細胞定量化手順を使用して分析する（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１９；５６６：３８８－３９４により開示されるようなものなど）。
単球由来マクロファージ単離プロトコル
単球由来マクロファージ（ＭＤＭ）は、副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）又はｃＡＬＤ患者から採取され、Ｊｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．２０１６；（１１２）：５４２４４で報告されるように、磁気ビーズ分離及びマクロファージへの分化により単離されたＰＢＭＣに由来する。ＣＤ１４＋単球を、以下に記載される実施例で使用するために採取する。
実施例１．ＶＬＣＦＡ攻撃後のミクログリアに対するＴＲＥＭ２アゴニストの効果。
概念的基礎
飽和超長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ、≧Ｃ２２：０）は、ペルオキシソーム障害に起因する、重度の遺伝性神経変性疾患であるＸ連鎖性副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ、ＯＭＩＭ ３００１００）を患う患者のミクログリアに蓄積する。過去の研究は、ヒト及び遺伝子ノックアウト動物モデルにおけるＸ－ＡＬＤの発生を分析した。しかしながら、進行性及び多巣性の脱髄、副腎不全、及び炎症を伴う重度の症状をもたらすＶＬＣＦＡの毒性作用は、依然として不明である。脳におけるＶＬＣＦＡの毒性作用を理解するために、神経細胞をＶＬＣＦＡに曝露し、作用を分析する。ドコサン酸（Ｃ２２：０）、テトラコサン酸（Ｃ２４：０）、及びヘキサコサン酸（Ｃ２６：０）で攻撃されたオリゴデンドロサイト及び星状細胞は、２４時間以内に死滅する。ＶＬＣＦＡにより誘導された原位置でのミトコンドリアの脱分極、及び３つの脳細胞型全てにおける細胞内Ｃａ２１レベルの上昇は、ＶＬＣＦＡの毒性の機構についての指標を提供する。ＶＬＣＦＡは、ミエリン産生オリゴデンドロサイトに最大の程度まで影響を及ぼす。単離されたミトコンドリアでは、ＶＬＣＦＡは、ミトコンドリア内膜に影響を及ぼし、透過性遷移を促進することにより、有害作用を及ぼす。いかなる特定の理論にも限定されることを意図するものではないが、ミトコンドリア機能不全及びＣａ２１脱制御を伴う劇的な細胞生理学的作用に起因して、ＶＬＣＦＡの強力な毒性活性があると結論付けることは妥当である。これは、ペルオキシソーム欠損及びその後のＶＬＣＦＡ蓄積を伴う神経変性疾患におけるミトコンドリアベースの細胞死機構の証拠を提供する。ＴＲＥＭ２アゴニストを用いた治療は、アポトーシスを防止し、食作用機構を活性化して、ミエリン破片をクリアランスして、軸索変性症の近傍の炎症を低下させることにより、ミクログリアにおけるＶＬＣＦＡ蓄積の有害作用の少なくとも一部を救済する。
実験
健康な患者由来のミクログリアを９６ウェルマイクロタイタープレートに播種する。各ウェルはまた、ＴＲＥＭ２アゴニスト（例えば、ＴＲＥＭ２抗体アゴニスト若しくはＴＲＥＭ２小分子アゴニスト）、又は対照化合物（例えば、対照抗体としてのアイソタイプ対照ＩｇＧ若しくは対照小分子としてのＤＭＳＯ）のいずれかを含有する。例示的な方法は、１０μｇ／ウェルで試験ウェル中に固定化されたＴＲＥＭ２抗体アゴニスト、及び１０μｇ／ウェルで対照ウェル中に播種したアイソタイプ対照を使用する。別の例示的な方法は、試験ウェル中で可溶化されたＴＲＥＭ２抗体アゴニスト又は小分子アゴニストを使用する。ＶＬＣＦＡを添加する前に２日間、ＣＳＦ１含有培養培地（５０ｎｇ／ｍＬ）中で細胞を維持する（例えば、１０～２０ｕＭ濃度で培養培地に添加されたＣ２６：０、Ｃ２４：０、Ｃ２２．０、Ｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２００８；１７：１７５０－１７６．）。ＶＬＣＦＡ攻撃の２４時間後、ウェルを免疫組織化学染色により、例えば、Ｉｂａ１、Ｐ２ＹＲ１２、又は他の骨髄細胞表面マーカーの染色、細胞アポトーシスを示すカスパーゼの染色、及び生細胞数の染色、並びに細胞形態の染色により顕微鏡で分析する。他のマイクロタイターウェルを溶解緩衝液で処理して、恒常性又は活性化細胞状態などの骨髄表現型のマーカーのｑＰＣＲ分析のためのｍＲＮＡを採取することができる（Ｋｅｒｅｎ－Ｓｈａｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０１７；１６９：１２７６－１２９０、Ｄｅｃｓｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０１８；１７３：１０７３－１０８１．）。他のマイクロタイターウェルを、培養上清からの細胞溶解の尺度である乳酸脱水素酵素レベルを測定することにより、総細胞死について分析することができる（Ｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２００８；１７：１７５０－１７６．）。この実験を、救済の用量依存性を理解するために、経時的な変化及びＶＧＬ１０１の様々な用量での変化を分析することにより、上記の試験後の表現型遷移の動態を測定するように修正することができる。加えて、細胞培養を監視するＩｎｃｕｃｙｔｅ法を使用して、形態学的変化をリアルタイムで監視することができる。
上記の実験はまた、ミクログリアの代わりに単球由来マクロファージを使用して繰り返される。
実施例２．ＡＢＣＤ１機能不全を有するミクログリアに対するＴＲＥＭ２アゴニストの効果。
概念的基礎
患者のｉＰＳＣ又は患者の単球を分化させることなどによる、ｃＡＬＤを患う患者に由来するミクログリアは、例えば、疾患関連ミクログリア（ＤＡＭ）に対して潜在的に豊富な、健康なドナー由来のミクログリアとは異なる転写シグネチャー及び生化学的シグネチャーを有する。インビトロでのＶＬＣＦＡを用いたｃＡＬＤ患者由来のミクログリアの処置は、機能不全ペルオキシソーム媒介性代謝からの脂肪酸の蓄積に起因して、毒性及び炎症誘発性作用を引き起こす。ｃＡＬＤミクログリアはまた、細胞外攻撃なしに、ＶＬＣＦＡを自律的に蓄積し得る。ＶＬＣＦＡ攻撃中にＴＲＥＭ２アゴニストを用いて処置することによる細胞毒性及び炎症状態の救済は、転写分析及び生化学的分析により特徴付けられ得る。
実験
ｃＡＬＤ又はＡＭＮなどのＡＢＣＤ１機能不全を患う患者に由来する、ｉＰＳＣ又は単球由来のミクログリアを、９６ウェルマイクロタイタープレートに播種する。各ウェルはまた、ＴＲＥＭ２アゴニスト（例えば、ＴＲＥＭ２抗体アゴニスト若しくはＴＲＥＭ２小分子アゴニスト）、又は対照化合物（例えば、対照抗体としてのアイソタイプ対照ＩｇＧ若しくは対照小分子としてのＤＭＳＯ）のいずれかを含有する。例示的な方法は、１０μｇ／ウェルで試験ウェル中に固定化されたＴＲＥＭ２抗体アゴニスト、及び１０μｇ／ウェルで対照ウェル中に播種したアイソタイプ対照を使用する。別の例示的な方法は、試験ウェル中で可溶化されたＴＲＥＭ２抗体アゴニスト又は小分子アゴニストを使用する。ＶＬＣＦＡを添加する前に２日間、ＣＳＦ１含有培養培地（５０ｎｇ／ｍＬ）中で細胞を維持する（例えば、１０～２０ｕＭ濃度で培養培地に添加されたＣ２６：０、Ｃ２４：０、Ｃ２２．０、Ｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２００８；１７：１７５０－１７６．）。ＶＬＣＦＡの代わりに、選択されたウェルにビヒクルを添加する。攻撃の２４時間後、ウェルを免疫組織化学染色により、例えば、Ｉｂａ１、ＰＹＲ１２、又は他の骨髄細胞表面マーカーの染色、細胞アポトーシスを示すカスパーゼの染色、及び生細胞数の染色、並びに細胞形態の染色により顕微鏡で分析する。他のマイクロタイターウェルを溶解緩衝液で処理して、恒常性又は活性化細胞状態などの骨髄表現型のマーカーのｑＰＣＲ分析のためのｍＲＮＡを採取することができる（Ｋｅｒｅｎ－Ｓｈａｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０１７；１６９：１２７６－１２９０、Ｄｅｃｓｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０１８；１７３：１０７３－１０８１．）。他のマイクロタイターウェルを、培養上清からの細胞溶解の尺度である乳酸脱水素酵素レベルを測定することにより、総細胞死について分析することができる（Ｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２００８；１７：１７５０－１７６．）。この実験を、救済の用量依存性を理解するために、経時的な変化及びＶＬＣＦＡ又はＶＧＬ１０１の様々な用量での変化を分析することにより、上記の試験後の表現型遷移の動態を測定するように修正することができる。加えて、細胞培養を監視するＩｎｃｕｃｙｔｅ法を使用して、形態学的変化をリアルタイムで監視することができる。
上記の実験はまた、ｉＰＳＣ又はミクログリアの代わりに単球由来マクロファージを使用して繰り返される。上記の実験も繰り返され得、ここで、ＶＬＣＦＡ攻撃は、ｃＡＬＤミクログリアにおけるＶＬＣＦＡの蓄積の増加を誘導することが知られている代替の添加物で置き換えられる。例えば、ミエリン破片又は脂質を、ＶＬＣＦＡの代わりにウェルに添加することができる。
実施例３．ｘ－ＡＬＤ治療の有効性を追跡するためのバイオマーカーとしての神経フィラメント軽鎖
神経フィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベルについてのｘ－ＡＬＤを伴う患者からの血清の監視を、治療のために患者を選択し、治療の有効性を監視するために、以下のように行う。血清を、使用のために必要とされるように、様々な時点で患者から回収する。血清を－８０℃のサンプルアリコート中で保存する。分析のための準備ができた場合、サンプルを氷上で解凍する。ＮｆＬの測定は、２ステップＡｓｓａｙ Ｎｅａｔ ２．０プロトコルを使用して、Ｓｉｍｏａ（登録商標）ＨＤ－１機器（ＱＵＡＮＴＥＲＩＸ）上で実行されるアッセイを使用して決定される；１００μｌのサンプル又はキャリブレーター（希釈剤：トリス緩衝生理食塩水［ＴＢＳ］、０．１％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１％粉乳、４００μｇ／ｍｌ Ｈｅｔｅｒｏｂｌｏｃｋ［Ｏｍｅｇａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｂｏｚｅｍａｎ，ＭＴ］）、２５μｌ結合ビーズ（希釈剤：ＴＢＳ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１％粉乳、３００ｕｇ／ｍｌ Ｈｅｔｅｒｏｂｌｏｃｋ）、及び２０μｌのｍＡＢ ２：１（０．１μｇ／ｍｌ；希釈剤：ＴＢＳ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１％ 粉乳、３００ｕｇ／ｍｌ Ｈｅｔｅｒｏｂｌｏｃｋ）を４７ケイデンス（１ケイデンス＝４５秒）にわたりインキュベートする。洗浄後、１００μｌのストレプトアビジン結合ｂ－ガラクトシダーゼ（１５０ｐＭ、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ）を加えて、その後に７カドンスのインキュベーション及び洗浄が続く。読み取りの前に、２５μｌのレソルフィンｂ－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＱＵＡＮＴＥＲＩＸ）を加える。キャリブレーター（不変性）及びサンプル（血清：１：４希釈）を二回測定する。ウシ凍結乾燥ＮｆＬをＵｍａｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから得る。キャリブレーターは、血清については０～２，０００ｐｇ／ｍｌ及びＣＳＦ測定については０～１０，０００ｐｇ／ｍｌの範囲であった。バッチ調製されたキャリブレーターを－８０℃で保存する。上の方法により測定される最終ＮｆＬレベルは、ＴＲＥＭ２のアゴニストで治療する患者を選択すること、及びＴＲＥＭ２のアゴニストでの治療に対する応答を導くことの両方を助けるために使用される。

Claims (28)

  1. ヒト患者においてＡＴＰ結合カセットトランスポーター１（ＡＢＣＤ１）機能不全により引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害を治療する方法であって、骨髄細胞２上に発現されるトリガー受容体（ＴＲＥＭ２）の有効量のアゴニストを前記患者に投与することを含む、方法。
  2. 前記疾患又は障害が、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ｘ－ＡＬＤ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、アレクサンダー病、脆弱Ｘ随伴振戦失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、成人発症型常染色体優性白質ジストロフィー（ＡＤＬＤ）、及びＸ連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴＸ）から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記疾患又は障害が、那須ハコラ病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又はパーキンソン病から選択され、前記患者が、ＡＢＣＤ１機能不全を示し、かつ／又はＡＢＣＤ１の機能に影響を及ぼす遺伝子における変異を有する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記疾患又は障害が、ｘ－ＡＬＤである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記疾患又は障害が、アジソン病であり、前記患者が、ＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子における変異を有することがわかっている、請求項１に記載の方法。
  6. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストの投与が、前記患者においてミクログリア機能を増加させる、請求項１に記載の方法。
  7. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、骨髄細胞においてＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２シグナル伝達を活性化する、請求項１に記載の方法。
  8. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、
    （ａ）ＤＡＰ１２に結合するＴＲＥＭ２；ＴＲＥＭ２に結合するＤＡＰ１２；ＴＲＥＭ２リン酸化；ＤＡＰ１２リン酸化、
    （ｂ）ＰＩ３Ｋ活性化、
    （ｃ）可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）のレベルの上昇、
    （ｄ）可溶性ＣＳＦ１Ｒ（ｓＣＳＦ１Ｒ）のレベルの上昇、
    （ｅ）ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－４、ＩＬ－６、及びＩＬ－１０からなる群から選択される１つ以上の抗炎症性メディエーターの発現の増加、
    （ｆ）ＩＦＮ－ａ４、ＩＦＮ－ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１２ ｐ７０、ＩＬ－１２ ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ケモカインタンパク質ファミリーのＴＧＦ－ベータメンバー、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ－ベータ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＣＲＰからなる群から選択される１つ以上の炎症誘発性メディエーターの発現の低減、
    （ｇ）ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ３、及びＣＳＴ７からなる群から選択される１つ以上のケモカインの発現の増加、
    （ｈ）ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、又は両方の発現の低減；細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）リン酸化；Ｃ－Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現の増加、
    （ｉ）ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞に対するミクログリア細胞走化性の導入、
    （ｊ）抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力の増加、正常化、又は両方、
    （ｋ）破骨細胞産生の誘導；破骨細胞形成率の増加、又は両方；樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア細胞、Ｍ１マクロファージ、及び／又はミクログリア細胞、活性化Ｍ１マクロファージ及び／又はミクログリア細胞、Ｍ２マクロファージ及び／又はミクログリア細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、並びにクッパー細胞のうちの１つ以上の生存及び／又は機能の増加、
    （ｌ）アポトーシスニューロンのクリアランス、神経組織破片のクリアランス、非神経組織破片のクリアランス、細菌又は他の異物のクリアランス、疾患の原因となるタンパク質のクリアランス、疾患の原因となるペプチドのクリアランス、及び疾患の原因となる核酸のクリアランスからなる群から選択される１つ以上の種類のクリアランスの誘導、
    （ｍ）アポトーシスニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物、疾患の原因となるタンパク質、疾患の原因となるペプチド、又は疾患の原因となる核酸のうちの１つ以上の食作用の誘導；破壊されたＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２依存性遺伝子発現の正常化、
    （ｎ）ＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２複合体へのＳｙｋ、ＺＡＰ７０、又は両方の動員；Ｓｙｋリン酸化；樹状細胞、マクロファージ、単球、及び／又はミクログリア上でのＣＤ８３及び／又はＣＤ８６の発現の増加、
    （ｏ）ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＭＣＰ－１、ＩＦＮ－ａ４、ＩＦＮ－ｂ、ＩＬ－１β、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ケモカインタンパク質ファミリーのＴＧＦ－ベータメンバー、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ－ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ－ベータ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＣＲＰからなる群から選択される１つ以上の炎症性サイトカインの分泌の低減、
    （ｐ）１つ以上の炎症性受容体の発現の低減；低減したレベルのＭＣＳＦの条件下でのマクロファージ、樹状細胞、単球、及び／又はミクログリアによる食作用の増加、
    （ｑ）正常レベルのＭＣＳＦの存在下でのマクロファージ、樹状細胞、単球、及び／又はミクログリアによる食作用の減少；１つ以上のＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性の増加；
    （ｒ）ＣＳＦ１、ＣＳＦ２、及びＩＬ－３４のうちの１つ以上のレベルの上昇、あるいは
    （ｓ）それらの任意の組み合わせ、から選択される１つ以上のＴＲＥＭ２活性を活性化する、誘導する、促進する、刺激する、又は別の方法で増加させる、請求項１に記載の方法。
  9. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、抗原結合タンパク質若しくは抗体、又はその抗原結合断片である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストがモノクローナル抗体である、請求項９に記載の方法。
  11. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストがヒト化抗体である、請求項９に記載の方法。
  12. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストがヒト抗体である、請求項９に記載の方法。
  13. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、配列番号１のポリペプチドに特異的に結合する抗体である、請求項７～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記抗体が、配列番号１のアミノ酸残基１９～１７４のポリペプチドに特異的に結合する、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記抗体が、配列番号１のアミノ酸残基１９～１４０のポリペプチドに特異的に結合する、請求項１３に記載の方法。
  16. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、表ＥＸ１及びＡ１０から選択されるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を有する軽鎖可変領域、並びに表ＥＸ２及びＡ１１から選択されるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を有する重鎖可変領域を含む抗体である、請求項７～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記ＴＲＥＭ２アゴニストが、配列番号５～１８から選択される配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号１９～３０から選択される配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号３１～４５から選択される配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号７７～８６から選択される配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号８７～９４から選択される配列を含むＣＤＲＨ２、及び配列番号９５～１０９から選択される配列を含むＣＤＲＨ３を有する抗体である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ＴＲＥＭ２アゴニストが：
    （ａ）配列番号８、２２、及び３５の配列をそれぞれ含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、並びに配列番号７７、３６８、及び９８の配列をそれぞれ含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３；
    （ｂ）配列番号１６、３６９、及び３７０の配列をそれぞれ含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、並びに配列番号８５、３７１、及び１０７の配列をそれぞれ含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３；
    （ｃ）配列番号１０、２３、及び３７２の配列をそれぞれ含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、並びに配列番号８１、３７３、及び３７４の配列をそれぞれ含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３；又は
    （ｄ）配列番号１７、２９、及び４４の配列をそれぞれ含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、並びに配列番号８６、９４、及び３７５の配列をそれぞれ含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む抗体である、請求項１６に記載の方法。
  19. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、表ＥＸ１又はＡ１４から選択される軽鎖可変領域、並びに表ＥＸ２及びＡ１５から選択される重鎖可変領域を含む抗体である、請求項９～１５のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質が、配列番号４６～６３から選択される配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１１０～１２６から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記ＴＲＥＭ２アゴニスト抗原結合タンパク質が、
    （ａ）配列番号３２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
    （ｂ）配列番号３２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
    （ｃ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、又は
    （ｄ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１９に記載の方法。
  22. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、ＴＲＥＭ２の小分子アゴニストである、請求項１に記載の方法。
  23. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、ＴＲＥＭ２の脂質リガンドである、請求項２２に記載の方法。
  24. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、ｌ－パルミトイル－２－（５’－オキソ－バレロイル）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＶＰＣ）、２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）、７－ケトコレステロール（７－ＫＣ）、２４（Ｓ）ヒドロキシコレステロール（２４０ＨＣ）、２５（Ｓ）ヒドロキシコレステロール（２５０ＨＣ）、２７－ヒドロキシコレステロール（２７０ＨＣ）、アシルカルニチン（ＡＣ）、アルキルアシルグリセロホスホコリン（ＰＡＦ）、ａ－ガラクトシルセラミド（ＫＲＮ７０００）、ビス（モノアシルグリセロ）リン酸（ＢＭＰ）、カルジオリピン（ＣＬ）、セラミド、セラミド－１－リン酸（ＣＩＰ）、コレステリルエステル（ＣＥ）、コレステロールリン酸（ＣＰ）、ジアシルグリセロール３４：１（ＤＧ ３４：１）、ジアシルグリセロール３８：４（ＤＧ ３８：４）、ジアシルグリセロールピロリン酸（ＤＧＰＰ）、ジヒドロセラミド（ＤｈＣｅｒ）、ジヒドロスフィンゴミエリン（ＤｈＳＭ）、エーテルホスファチジルコリン（ＰＣｅ）、遊離コレステロール（ＦＣ）、ガラクトシルセラミド（ＧａｌＣｅｒ）、ガラクトシルスフィンゴシン（ＧａｌＳｏ）、ガングリオシドＧＭ１、ガングリオシドＧＭ３、グルコシルスフィンゴシン（ＧｌｃＳｏ）、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、Ｋｄｏ２－脂質Ａ（ＫＬＡ）、ラクトシルセラミド（ＬａｃＣｅｒ）、リゾアルキルアシルグリセロホスホコリン（ＬＰＡＦ）、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、リゾホスファチジルエタノールアミン（ＬＰＥ）、リゾホスファチジルグリセロール（ＬＰＧ）、リゾホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）、リゾスフィンゴミエリン（ＬＳＭ）、リゾホスファチジルセリン（ＬＰＳ）、Ｎ－アシル－ホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、Ｎ－アシル－セリン（ＮＳｅｒ）、酸化ホスファチジルコリン（ｏｘＰＣ）、パルミチン酸－９－ヒドロキシ－ステアリン酸（ＰＡＨＳＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルエタノール（ＰＥｔＯＨ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、スフィンガニン、スフィンガニン－１－リン酸（ＳａｌＰ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、スフィンゴシン、スフィンゴシン－１－リン酸（ＳｏｌＰ）、又はスルファチド、あるいはそれらの塩から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストがリポ多糖である、請求項２３に記載の方法。
  26. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、チロホスチンＡＧ ５３８、ＡＣ１ＮＳ４５８、ＩＮ１０４０、ブテイン、オカニン、ＡＧＬ ２２６３、ＧＢ１９、ＧＢ１６、ＧＢ２０、ＧＢ１７、ＧＢ１８、ＧＢ２１、ＧＢ２２、ＧＢ２７、ＧＢ４４、ＧＢ４２、ＧＢ２、４，４’－ジヒドロキシカルコン、又は３，４－ジヒドロキシベンゾフェノン、あるいはその塩から選択される、請求項２２に記載の方法。
  27. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、熱ショックタンパク質６０（ＨＰＳ６０）である、請求項１に記載の方法。
  28. ＴＲＥＭ２の前記アゴニストが、アポポリタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）である、請求項１に記載の方法。
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