JP2023550386A - ７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを調製するためのプロセス - Google Patents
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを調製するためのプロセス Download PDFInfo
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Abstract
化合物Ａを調製するためのプロセスであって、（ａ）２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（化合物Ｂ）、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、３－イソシアナート－２－イソプロピル－４－メチルピリジン（化合物Ｃ）を形成することと、（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（化合物Ｄ）を混合し、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）を形成することと、（ｃ）化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａ及び第２の塩基を含む生成混合物を形成することとを含むプロセスが本明細書に提供される。また、開示されたプロセスに従って調製された化合物Ａを使用することを含む、ＡＭＧ ５１０を合成するためのプロセスが本明細書に提供される（化合物Ａ）。TIFF2023550386000033.tif40170
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月２０日に出願され、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６３／１１６，７０３号明細書の利益を主張する。
本出願は、２０２０年１１月２０日に出願され、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６３／１１６，７０３号明細書の利益を主張する。
カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）は、ヒト癌において最も頻繁に変異する癌遺伝子であり、活性なグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合状態と不活性なグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）結合状態との間で循環し、シグナル伝達を制御するグアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰアーゼ）をコードする。例えば、Ｓｉｍａｎｓｈｕ ＤＫ，Ｎｉｓｓｌｅｙ ＤＶ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ．“ＲＡＳ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ”ｉｎ Ｃｅｌｌ ２０１７；１７０：１７－３３を参照されたい。
ＫＲＡＳ変異は、多くの場合、癌患者の標的療法に対する耐性及び転帰不良に関連付けられているが、３０年以上の科学的努力にも関わらず、選択的ＫＲＡＳ阻害剤は未だに承認されていない。例えば、Ｎａｄａｌ Ｅ，Ｃｈｅｎ Ｇ，Ｐｒｅｎｓｎｅｒ ＪＲ，ｅｔ ａｌ．“ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｓｅｃｔｅｄ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ”ｉｎ Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；９：１５１３－２２；Ｍａｓｓａｒｅｌｌｉ Ｅ，Ｖａｒｅｌｌａ－Ｇａｒｃｉａ Ｍ，Ｔａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．“ＫＲＡＳ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ”ｉｎ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；１３：２８９０－６；Ｆｉａｌａ О，Ｂｕｃｈｌｅｒ Ｔ，Ｍｏｈｅｌｎｉｋｏｖａ－Ｄｕｃｈｏｎｏｖａ Ｂ，ｅｔ ａｌ．“Ｇ１２Ｖ ａｎｄ Ｇ１２Ａ ＫＲＡＳ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ”ｉｎ Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ ２０１６；３７：６８２３－３０；Ｌｉｅ ｖｒｅ Ａ，Ｂａｃｈｅｔ Ｊ－Ｂ，Ｌｅ Ｃｏｒｒｅ Ｄ，ｅｔ ａｌ．“ＫＲＡＳ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ｉｓ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６；６６：３９９２－５；ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ．“Ｋ－Ｒａｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ”ｉｎ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ（Ｂｅｒｌ）２０１６；９４：２５３－８；Ｊｏｎｅｓ ＲＰ，Ｓｕｔｔｏｎ ＰＡ，Ｅｖａｎｓ ＪＰ，ｅｔ ａｌ．“Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＫＲＡＳ ｃｏｄｏｎ １２ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｗｏｒｓｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ａｎｄ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ”ｉｎ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７；１１６：９２３－９；Ｃｏｘ ＡＤ，Ｆｅｓｉｋ ＳＷ，Ｋｉｍｍｅｌｍａｎ ＡＣ，Ｌｕｏ Ｊ，Ｄｅｒ ＣＪ．“Ｄｒｕｇｇｉｎｇ ｔｈｅ ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ ＲＡＳ；ｍｉｓｓｉｏｎ ｐｏｓｓｉｂｌｅ？”ｉｎ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１４；１３：８２８－５１；Ｏｓｔｒｅｍ ＪＭＬ，Ｓｈｏｋａｔ ＫＭ．“Ｄｉｒｅｃｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＫＲＡＳ；ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｔｏ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ－ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ”ｉｎ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１６；１５：７７１－８５；Ｓｕｚａｗａ Ｋ，Ｏｆｆｉｎ Ｍ，Ｌｕ Ｄ，ｅｔ ａｌ．“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＫＲＡＳ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＭＥＴ ｅｘｏｎ １４－ｍｕｔａｎｔ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ”ｉｎ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１９；２５：１２４８－６０；Ｃｌａｒｋｅ ＰＡ，Ｒｏｅ Ｔ，Ｓｗａｂｅｙ Ｋ，ｅｔ ａｌ．“Ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ”ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１９；３８：５０７６－９０；及びＤｅｌ Ｒｅ Ｍ，Ｒｏｆｉ Ｅ，Ｒｅｓｔａｎｔｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．“Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＫＲＡＳ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ＮＳＣＬＣ”ｉｎ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１７；９：６６３０－４３を参照されたい。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の約１３％、並びに結腸直腸癌及びその他の固形癌の１～３％に生じる。例えば、Ｃｏｘ ＡＤ，Ｆｅｓｉｋ ＳＷ，Ｋｉｍｍｅｌｍａｎ ＡＣ，Ｌｕｏ Ｊ，Ｄｅｒ ＣＪ．“Ｄｒｕｇｇｉｎｇ ｔｈｅ ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ ＲＡＳ；ｍｉｓｓｉｏｎ ｐｏｓｓｉｂｌｅ？”ｉｎ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１４；１３：８２８－５１；Ｂｉｅｒｎａｃｋａ Ａ，Ｔｓｏｎｇａｌｉｓ ＰＤ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒｅ－ｍｉｎｉｎｇ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｉｎｇ：ＫＲＡＳ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ”ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ ２０１６；２０９：１９５－８；Ｎｅｕｍａｎｎ Ｊ，Ｚｅｉｎｄｌ－Ｅｂｅｒｈａｒｔ Ｅ，Ｋｉｒｃｈｎｅｒ Ｔ，Ｊｕｎｇ Ａ．“Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｔｙｐｅ ｏｆ ＫＲＡＳ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｏｕｔｉｎｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ”ｉｎ Ｐａｔｈｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ ２００９；２０５：８５８－６２；及びＯｕｅｒｈａｎｉ Ｓ，Ｅｌｇａａｉｅｄ ＡＢＡ．“Ｔｈｅ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ＨＲＡＳ，ＫＲＡＳ，ＮＲＡＳ ａｎｄ ＦＧＦＲ３ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ”ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｍａｒｋ ２０１１－２０１２；１０：２５９－６６を参照されたい。
１２位のグリシンからシステインへの変異は、ＫＲＡＳタンパク質の活性型に有利であり、その結果、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ腫瘍性タンパク質が優勢になり、腫瘍細胞の増殖及び生存が促進される。例えば、Ｏｓｔｒｅｍ ＪＭ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｕ，Ｓｏｓ ＭＬ，Ｗｅｌｌｓ ＪＡ，Ｓｈｏｋａｔ ＫＭ．“Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ＧＴＰ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ”ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ ２０１３；５０３：５４８－５１及びＫａｒｇｂｏ ＲＢ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｇ１２Ｃ ｍｕｔａｎｔ Ｒａｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒｓ”ｉｎ ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１８；１０：１０－１を参照されたい。
この変異したシステインは、スイッチＩＩ領域のポケット（Ｐ２）に隣接して存在する。Ｐ２ポケットは、ＫＲＡＳが不活性なＧＤＰ結合型のコンフォメーションにあるときだけに存在し、ＫＲＡＳＧ１２Ｃの共有結合性阻害剤を確立するのに利用されてきた。例えば、Ｏｓｔｒｅｍ ＪＭ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｕ，Ｓｏｓ ＭＬ，Ｗｅｌｌｓ ＪＡ，Ｓｈｏｋａｔ ＫＭ．“Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ＧＴＰ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ”ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ ２０１３；５０３：５４８－５１；Ｌｉｔｏ Ｐ，Ｓｏｌｏｍｏｎ Ｍ，Ｌｉ Ｌ－Ｓ，Ｈａｎｓｅｎ Ｒ，Ｒｏｓｅｎ Ｎ．“Ａｌｌｅｌｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅ ｍｕｔａｎｔ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ｂｙ ａ ｔｒａｐｐｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ”ｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６；３５１：６０４－８；及びＰａｔｒｉｃｅｌｌｉ ＭＰ，Ｊａｎｅｓ ＭＲ，Ｌｉ Ｌ－Ｓ，ｅｔ ａｌ．“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＫＲＡＳ ｏｕｔｐｕｔ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｓｔａｔｅ”ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１６；６：３１６－２９を参照されたい。
ＡＭＧ ５１０は、Ｐ２ポケットと独自に相互作用することにより、ＫＲＡＳＧ１２Ｃを特異的且つ不可逆的に阻害する小分子である。この阻害剤は、他のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤で説明したものと同様の機序で、ＫＲＡＳＧ１２Ｃを不活性なＧＤＰ結合状態で捕捉する。例えば、Ｌｉｔｏ Ｐ，Ｓｏｌｏｍｏｎ Ｍ，Ｌｉ Ｌ－Ｓ，Ｈａｎｓｅｎ Ｒ，Ｒｏｓｅｎ Ｎ．“Ａｌｌｅｌｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅ ｍｕｔａｎｔ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ｂｙ ａ ｔｒａｐｐｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ”ｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６；３５１：６０４－８を参照されたい。前臨床試験では、ＡＭＧ ５１０は、ＫＲＡＳの主要な下流エフェクターである細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）の検出可能なリン酸化のほとんどすべてを阻害し、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍を有するマウスに持続性の完全な腫瘍退縮をもたらしたことが示された。例えば、Ｃａｎｏｎ Ｊ，Ｒｅｘ Ｋ，Ｓａｉｋｉ ＡＹ，ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＭＧ ５１０ ｄｒｉｖｅｓ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｕｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ”ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ ２０１９；５７５：２１７－２３を参照されたい。
ＡＭＧ ５１０は、以下の化学構造を有する：
この化合物は、アトロプ異性体のキラル中心を有し、（Ｍ）－立体配置（上記に示す）では、標的タンパク質において（Ｐ）－立体配置よりもより活性となる。
ＡＭＧ ５１０の合成における１つの合成中間体は化合物Ａであり、７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのＩＵＰＡＣ名であり、
の構造を有し、
以下の構造
を有する（Ｐ）－及び（Ｍ）－アトロプ異性体として存在し得る。
以下の構造
ＡＭＧ ５１０の合成では、化合物Ａから得られた（Ｍ）－化合物Ａを合成に移行し、ＡＭＧ ５１０に変換する。
上記の観点から、化合物Ａを調製するための効率的でスケーラブルな、対費用効果の高いプロセスが必要とされている。
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本明細書に記載されるように、本開示は、化合物Ａ：
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（化合物Ｂ）、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、３－イソシアナート－２－イソプロピル－４－メチルピリジン（化合物Ｃ）を形成することと、（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（化合物Ｄ）を混合し、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）を形成することと、（ｃ）化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａを含む生成混合物を形成することを含むプロセスを提供する。
（ａ）２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（化合物Ｂ）、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、３－イソシアナート－２－イソプロピル－４－メチルピリジン（化合物Ｃ）を形成することと、（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（化合物Ｄ）を混合し、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）を形成することと、（ｃ）化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａを含む生成混合物を形成することを含むプロセスを提供する。
本開示は、開示されたプロセスに従って調製された化合物Ａを使用することを含む、ＡＭＧ ５１０を合成するためのプロセスをさらに提供する。
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（すなわち、化合物Ａ）、又はその塩：
を調製するためのプロセスが本明細書に提供される。
化合物Ａ、又はその塩を調製するための開示されるプロセスは、（ａ）２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（すなわち、化合物Ｂ）：
又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、３－イソシアナート－２－イソプロピル－４－メチルピリジン（すなわち、化合物Ｃ）：
を形成することと、
（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（すなわち、化合物Ｄ）：
を混合し、
２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）、又はその塩：
を形成することと、
（ｃ）化合物Ｅ又はその塩及び第２の塩基を混合し、化合物Ａを含む生成混合物を形成することとを含む。
（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（すなわち、化合物Ｄ）：
２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）、又はその塩：
（ｃ）化合物Ｅ又はその塩及び第２の塩基を混合し、化合物Ａを含む生成混合物を形成することとを含む。
化合物Ａを調製するための本明細書に開示されるプロセスは、従来の合成プロセス（例えば、米国特許第１０，５１９，１４６号明細書、Ｌａｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０；６３：５２－６５（「Ｌａｎｍａｎ」）、並びに国際公開第２０２０／１０２７３０号パンフレット、国際公開第２０２１／０９７２０７号パンフレット及び国際公開第２０２１／０９７２１２号パンフレットに記載されるような）に勝るいくつかの利点を提供する。例えば、化合物Ａの従来の合成は、式：
のアシルイソシアネート中間化合物を介して進行する。下記のスキーム１に示すように、化合物Ａの従来の合成経路は、化合物Ｄをアシルイソシアネート化合物として活性化することを含み、次いでこれを化合物Ｂと反応させて化合物Ｅを得、次にこれを化合物Ａに変換する。
スキーム１．化合物Ａの従来の合成経路。
対照的に、スキーム２に示すように、開示されたプロセスは、特に、アニリンから誘導されるイソシアネートである化合物Ｃ：
を形成することを含み、従って、有利なことにアシルイソシアネート中間化合物を介して進行しない。特定の理論に束縛されるものではないが、アシル炭素が望ましくない副生成物を形成するように求電子性反応部位として作用するアシルイソシアネート中間化合物を排除することにより、反応生成物を直接結晶化して濾過することによって単離することが可能となるような、例えば、蒸留、複雑なワークアップ又はクロマトグラフィーを伴わない、より高収率のプロセスが提供される。具体的には、国際公開第２０２０／１０２７３０号パンフレットの５５ページに開示されている大規模プロセスでは、化合物Ｂを基準として２工程（工程２及び工程３）にわたって収率４１％の化合物Ａ（「Ｒａｃ－ジオン」）を生成している（国際公開第２０２１／０９７２０７号パンフレット（４５ページ）及び国際公開第２０２１／０９７２１２号パンフレット（４９ページ）も参照されたい）。Ｌａｎｍａｎでは、化合物Ｅをさらに精製せずに使用し（Ｌａｎｍａｎの６２ページの工程２を参照されたい）、クロマトグラフィー精製後に未精製の化合物Ｅから化合物Ａを定量的収率で生成する（Ｌａｎｍａｎの６２ページの工程３を参照されたい）という、より小規模のプロセスが開示されている。対照的に、本明細書に開示されるプロセス、例えば実施例１では、化合物Ｂを基準として７５％及び８０％の収率で化合物Ａが提供され、煩雑な蒸留及びワークアッププロセスを回避し、簡単な結晶化及び濾過によって高純度（ＨＰＬＣにより≧９９．５％）の化合物Ａがもたらされる。
スキーム２．化合物Ａを調製するための開示されたプロセス。
開示されたプロセスの他の態様も有利である。例えば、化合物Ｅ及び第２の塩基を混合するための開示された反応条件により、化合物Ａ及び第２の塩基を含む生成混合物が提供され、化合物Ａは、化合物Ｅから化合物Ａを形成するための先行技術のプロセスと比較して、高収率且つ高純度で提供される。従来の合成は、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド塩基の望ましくない反応性から生じた７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンなどのｔｅｒｔ－ブチルエーテル不純物が存在することにより複雑なものであった（国際公開第２０２０／１０２７３０号パンフレット、５５ページ、工程３を参照されたい）。対照的に、本開示のプロセスは、望ましくは、化合物Ｅから化合物Ａに変換するのに、より穏やかな塩基を使用することによって実施することができる。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドではなく、例えば、テトラメチルグアニジン及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどのより穏やかで非求核性の塩基を使用して化合物Ｅを化合物Ａに変換すると、有利なことに望ましくない副生物の形成が低減される。
さらに、本開示は、特に、操作が単純で、少ない単位操作を必要とし（例えば、試薬を順次充填した後の温度調整や蒸留をしない、フェーズカットがない、及び反応流から化合物Ａを直接単離する）、同一の反応容器内での順次反応に好適なプロセスを提供する。さらに、特定の出発材料を容易にパージすることができる（例えば、乾燥窒素によって表面下をスパージすることで過剰なホスゲンをパージすることができる）。さらに、いくつかの実施形態では、開示されたプロセスは、化合物Ｃ又は化合物Ｅなどの任意の中間化合物を単離することなく実施することができ、本明細書に提供される特定のプロセスを「ワンポット」プロセスとして単一の反応容器内で実施することができる。
さらに、開示されたプロセスにより、以下の１つ以上によって測定されるような、環境影響の低減（例えば、改善されたプロセスである「グリーンネス」）がもたらされる。
１）プロセス質量強度（ＰＭＩ）の改善であって、開示されたプロセス全体を通して使用される材料の累積質量が、１ｋｇの化合物Ａ当たり２０ｋｇ未満であり、先行技術のプロセス（例えば、１ｋｇの化合物Ａ当たり１１５ｋｇ超のＰＭＩを有する、国際公開第２０２０／１０２７３０号パンフレットに開示される工程２及び３を参照されたい）と比較すると低減しており、例えば、使用される有機溶媒の量が約８０％低減し、水性溶媒の使用が同様に低減することによって達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるプロセスのＰＭＩは、１ｋｇの化合物Ａ当たり１１５、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、又は２０ｋｇ未満である。
２）時間及びエネルギーコストの削減であって、より少ない単位操作（蒸留をせず、ワークアップを行わない）（例えば、従来の合成プロセスの単位操作よりも５０％超少ない；国際公開第２０２０／１０２７３０号パンフレットの５５ページの工程２及び３（１３単位操作）を、本明細書に開示するプロセス、例えば、実施例１Ａ（５単位操作）及び実施例１Ｂ（６単位操作）と比較されたい）並びに、より少ないインプロセス試験（ＩＰＴ）（例えば、２、３、４、５、６、７、又はより少ないＩＰＴ）が求められるプロセスの堅牢性を改善することによる、例えば、製造サイクルタイムの予想される５０％の削減、例えば、少なくとも１日又はそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日以上）のより短いサイクルタイムによる削減。
３）ハロゲン化溶媒の排除（例えば、特定の本明細書に開示されるプロセスにおけるジクロロメタンの排除、例えば、実施例１のプロセスであるが、その一方で、ジクロロメタンは、例えば、国際公開第２０２０／１０２７３０号パンフレット（例えば、５５ページの工程２）、国際公開第２０２１／０９７２０７号パンフレット（例えば、４５ページの工程２）、並びに国際公開第２０２１／０９７２１２号パンフレット（例えば、４９ページの工程１ａ及び１ｂ）に開示されるプロセスで使用されている）。
さらに、開示されたプロセスを使用すると、製造サイクルタイム、原材料の量、及び分析試験の削減が見込まれることにより、化合物Ａは、１キログラムベース当たりの製造コストを削減して調製することができる。加えて、開示されたプロセスは、低減されたワイドポイント（例えば、Ｖｍａｘ）を有する。例として、いくつかの実施形態では、化合物Ａに関して、溶媒のワイドポイントが２０体積超～１５体積未満（Ｌ／ｋｇ）（例えば、１０体積）に低減する。当然、開示されたプロセスでは、より大規模なバッチサイズを同一の反応容器の容量でより短時間で実行することが可能となり、それによって全体的な製造効率の向上がもたらされる。
加えて、開示されたプロセスは、出発材料としての化合物Ｂを基準として、２つの中間体を介して、３つの化学反応にわたり高収率の化合物Ａを提供する。様々な実施形態では、化合物Ａの全収率は、化合物Ｂと比較して５０％以上、７５％以上、８０％以上である（例えば、化合物Ｂと比較して５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の収率）。
さらに、開示されたプロセスは、高い化学純度の化合物Ａを提供する。様々な実施形態では、開示されたプロセスに従って調製された化合物Ａの化学純度は、液体クロマトグラフィーで測定すると９０％以上である。例えば、様々な実施形態では、化合物Ａの化学純度は、液体クロマトグラフィーで測定すると、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又はさらに９９．９％である。
化合物Ｂから化合物Ｃへの変換
本明細書に記載されるように、開示されたプロセスは、化合物Ｂ、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、化合物Ｃを形成することによって化合物Ｃを形成することを含む。
本明細書に記載されるように、開示されたプロセスは、化合物Ｂ、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、化合物Ｃを形成することによって化合物Ｃを形成することを含む。
化合物Ｂは、遊離塩基又は遊離塩であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ｂは遊離塩基である。いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、好適な塩、例えば塩酸塩として存在する。
本明細書で使用する場合、「化合物」（例えば、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、及び／又は化合物Ｅ）は、特に明示的に記載されていない限り、「化合物」、又はその塩を指す。
化合物Ｂを化合物Ｃに変換するための非限定的な例示的条件としては、以下が含まれる：無水溶媒（例えば、化合物Ｂ当たり１体積）中の化合物Ｂ（例えば、１当量）及び第１の塩基（例えば、１当量）の溶液を、温度を低下させたままで維持しながら、無水溶媒（例えば、化合物Ｂ当たり３体積）中の反応性化合物（例えば、１．２当量）の溶液に充填する。－４０℃未満の温度では反応が遅くなり、その結果として未反応の化合物Ｂが蓄積される可能性があることが判明した。
特定の理論に束縛されるものではないが、化合物Ｂを化合物Ｃに変換するための本明細書に記載される条件は、所望の化合物Ｃの形成に高い選択性があり、低減した量の副反応物／副生成物がもたらされる。例示的な副生成物としては、下記の式を有する化合物Ｂの自己カップリング（例えば、自己縮合）から誘導される対称尿素化合物：
が挙げられる。
様々な実施形態では、化合物Ｂから化合物Ｃへの変換は、５％未満の副生物（例えば、４％以下、３％以下、２％以下、又は１重量％以下の副生物）を形成することを特徴とする。いくつかの実施形態では、開示されたプロセスは、化合物Ｂから化合物Ｃへの変換を提供する一方で、１％未満の対称尿素を生成する。
第１の塩基
本明細書に記載されるように、化合物Ｂから化合物Ｃへの変換は、第１の塩基を使用することを含む。第１の塩基は、任意の好適な塩基であってよい。様々な実施形態では、第１の塩基はアミンである。いくつかの実施形態では、第１の塩基がアミンである場合、アミンは三級アミンである。三級アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、三級アミンはＤＩＰＥＡである。
本明細書に記載されるように、化合物Ｂから化合物Ｃへの変換は、第１の塩基を使用することを含む。第１の塩基は、任意の好適な塩基であってよい。様々な実施形態では、第１の塩基はアミンである。いくつかの実施形態では、第１の塩基がアミンである場合、アミンは三級アミンである。三級アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、三級アミンはＤＩＰＥＡである。
第１の塩基は、化合物Ｂを化合物Ｃに変換するのを促進するのに好適な量で存在する。様々な実施形態では、第１の塩基は、化合物Ｂを基準として、０．４モル当量（当量（ｅｑｕｉｖ））以上（例えば、化合物Ｂを基準として０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９又は２当量）で存在する。本明細書で使用する場合、「モル当量」及び「当量」という用語は、特に記載のない限り、互換的に使用される。いくつかの場合では、第１の塩基は、化合物Ｂを基準として、１．１当量以下（例えば、化合物Ｂを基準として、１．０当量、０．９当量、又は０．８当量）で存在する。従って、第１の塩基は、前述した端点によって規定され、且つそれを含む任意の量で存在する。例えば、第１の塩基は、化合物Ｂを基準として０．４～２当量、又は化合物Ｂを基準として０．４～１．９当量、０．５～１．８当量、０．６～１．７当量、０．７～１．６当量、０．８～１．５当量、０．９～１．４当量、１～１．３当量、若しくは１．１～１．２当量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、化合物Ｂを基準として、０．４～１．１当量、０．５～１．０当量、０．６～０．９当量、又は０．７～０．８当量で存在する。
反応性化合物
本明細書に記載されるように、化合物Ｂから化合物Ｃへの変換は、ホスゲン又はホスゲン等価体を含む反応性化合物を利用する。様々な実施形態では、反応性化合物は、ホスゲンである。いくつかの実施形態では、反応性化合物は、ホスゲン等価体である。いくつかの実施形態では、反応性化合物がホスゲン等価体を含む場合、ホスゲン等価体は、トリクロロメチルカルボノクロリデート（２つのホスゲン等価体に相当する）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（３つのホスゲン等価体に相当する）、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン、又はビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネートから選択される。いくつかの実施形態では、３つのホスゲン等価体に相当する反応性化合物は、ビス（トリクロロメチル）カーボネートである。いくつかの実施形態では、複数のホスゲン等価体、例えばビス（トリクロロメチル）カーボネートの３つのホスゲン等価体を含む反応性化合物を、適切な塩基で処理することによってホスゲンに変換することが有利であり得る。様々な実施形態では、塩基はアミンである。いくつかの実施形態では、塩基がアミンである場合、アミンは三級アミンである。三級アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、三級アミンはＤＩＰＥＡである。いくつかの実施形態では、好適な塩基は、追加量の第１の塩基である。他の実施形態では、好適な塩基は、第１の塩基とは異なる塩基である。一実施形態では、好適な塩基は、本明細書に提供されるように、有機溶媒中の溶液として添加される。
本明細書に記載されるように、化合物Ｂから化合物Ｃへの変換は、ホスゲン又はホスゲン等価体を含む反応性化合物を利用する。様々な実施形態では、反応性化合物は、ホスゲンである。いくつかの実施形態では、反応性化合物は、ホスゲン等価体である。いくつかの実施形態では、反応性化合物がホスゲン等価体を含む場合、ホスゲン等価体は、トリクロロメチルカルボノクロリデート（２つのホスゲン等価体に相当する）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（３つのホスゲン等価体に相当する）、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン、又はビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネートから選択される。いくつかの実施形態では、３つのホスゲン等価体に相当する反応性化合物は、ビス（トリクロロメチル）カーボネートである。いくつかの実施形態では、複数のホスゲン等価体、例えばビス（トリクロロメチル）カーボネートの３つのホスゲン等価体を含む反応性化合物を、適切な塩基で処理することによってホスゲンに変換することが有利であり得る。様々な実施形態では、塩基はアミンである。いくつかの実施形態では、塩基がアミンである場合、アミンは三級アミンである。三級アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、三級アミンはＤＩＰＥＡである。いくつかの実施形態では、好適な塩基は、追加量の第１の塩基である。他の実施形態では、好適な塩基は、第１の塩基とは異なる塩基である。一実施形態では、好適な塩基は、本明細書に提供されるように、有機溶媒中の溶液として添加される。
反応性化合物は、化合物Ｂを化合物Ｃに変換するのを促進するのに好適な量で存在する。例えば、いくつかの実施形態では、反応性化合物、例えばホスゲン又はホスゲン等価体は、化合物Ｂを基準として、１．０当量以上（例えば、化合物Ｂを基準として１．２当量）で存在する。他の実施形態では、反応性化合物、例えば２つのホスゲン等価体に相当する反応性化合物は、化合物Ｂを基準として、０．５当量以上（例えば、化合物Ｂを基準として０．６当量）で存在する。別の実施形態では、反応性化合物、例えば３つのホスゲン等価体に相当する反応性化合物は、化合物Ｂを基準として、０．３当量以上（例えば、化合物Ｂを基準として０．４当量）で存在する。或いは又はそれに加えて、反応性化合物は、化合物Ｂを基準として、１．８当量以下（例えば、化合物Ｂを基準として１．５当量）で存在する。従って、反応性化合物は、前述した端点によって規定され、且つそれを含む任意の量で存在する。例えば、反応性化合物は、化合物Ｂを基準として１．０～１．８当量で存在するか、又は、化合物Ｂを基準として１．２～１．５当量で存在する。いくつかの実施形態では、反応性化合物がホスゲンを含む場合、わずかに超過したホスゲンが使用される（例えば、化合物Ｂに対して１．２当量）。
様々な実施形態では、反応性化合物がホスゲンを含む場合、任意の適切な方法を使用して反応混合物から残留したホスゲンを除去することができる。様々な実施形態では、残留したホスゲンは、乾燥窒素によって表面下をスパージすることで反応混合物から除去される。
反応温度
反応温度は、化合物Ｂから化合物Ｃに変換する間に制御される。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ、第１の塩基、及び反応性化合物は、反応温度を室温（例えば、１５～２５℃）に維持しながら混合される。
反応温度は、化合物Ｂから化合物Ｃに変換する間に制御される。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ、第１の塩基、及び反応性化合物は、反応温度を室温（例えば、１５～２５℃）に維持しながら混合される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｂ、第１の塩基、及び反応性化合物は、０℃以下の反応温度を維持しながら混合される。様々な実施形態では、化合物Ｂ、第１の塩基、及び反応性化合物は、例えば、室温まで温める前の期間に、－３５℃～０℃（例えば、－３０℃、－２５℃、－２０℃、－１５℃、－１０℃、又は－５℃）の反応温度を維持しながら混合される。例えば、いくつかの実施形態では、低下させた反応温度を、２５℃まで温める前に少なくとも１５分間の期間で維持する。
有機溶媒
有機溶媒は、任意の好適な有機溶媒であってよい。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態に関して、有機溶媒は、極性有機溶媒である。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態に関して、有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。極性非プロトン有機溶媒の非限定的な例としては、例えば、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、ジオキサン（例えば、１，４－ジオキサン）、ジメトキシエタン、Ｎ－メチルピロリドン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、及び炭酸プロピレンが挙げられる。様々な実施形態では、有機溶媒は無水物である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、トルエン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒を含む。いくつかの場合では、有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、スルホラン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒を含む。いくつかの場合では、有機溶媒はアセトニトリルを含む。いくつかのより特定の場合では、有機溶媒は無水アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒ではなく、アセトニトリルなどの非ハロゲン化溶媒である。
有機溶媒は、任意の好適な有機溶媒であってよい。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態に関して、有機溶媒は、極性有機溶媒である。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態に関して、有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。極性非プロトン有機溶媒の非限定的な例としては、例えば、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、ジオキサン（例えば、１，４－ジオキサン）、ジメトキシエタン、Ｎ－メチルピロリドン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、及び炭酸プロピレンが挙げられる。様々な実施形態では、有機溶媒は無水物である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、トルエン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒を含む。いくつかの場合では、有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、スルホラン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒を含む。いくつかの場合では、有機溶媒はアセトニトリルを含む。いくつかのより特定の場合では、有機溶媒は無水アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒ではなく、アセトニトリルなどの非ハロゲン化溶媒である。
化合物Ｃから化合物Ｅへの変換
本明細書に記載されるように、化合物Ａを調製するための開示されたプロセスは、化合物Ｃを化合物Ｄと混合することにより、化合物Ｃを化合物Ｅに変換することを含む。
本明細書に記載されるように、化合物Ａを調製するための開示されたプロセスは、化合物Ｃを化合物Ｄと混合することにより、化合物Ｃを化合物Ｅに変換することを含む。
化合物Ｃを化合物Ｅに変換するための非限定的な例示的条件としては、固体として、又は任意選択により化合物Ｄの添加を容易にするために０．５体積の溶媒リンスにより、化合物Ｃをわずかに過剰の化合物Ｄ（例えば、１．１当量）と混合し、この混合物を一晩（例えば、１２～１６時間）、又は、例えばＨＰＬＣによって決定されるように化合物ＣがＥに完全に変換するまで加熱すること（例えば、２５℃超、例えば６０～８０℃若しくは８０℃）が含まれる。一実施形態では、反応の進行は、例えば、ａ）試料を抽出し、ｂ）メタノールでクエンチし、ｃ）メタノール付加体（すなわち、化合物Ｂのカルバミン酸メチル）：
について分析することによってモニターすることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｅ又はその塩は、濾過によって単離し、溶媒（例えば、アセトニトリル）ですすぎ、窒素下で乾燥させて、化合物Ｅ又はその塩を得ることができる。様々な実施形態では、化合物Ｅを単離する場合、化合物Ｅは、化合物Ｂに対して８５％以上（例えば、化合物Ｂに対して８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％以上）の収率で形成される。いくつかの実施形態では、化合物Ｅの収率は、化合物Ｂに対して８５％～９２％である。いくつかの実施形態では、化合物Ｅの収率は、Ｂに対して８６％である。
化合物Ｃを化合物Ｅに変換するための開示されたプロセスにより、有利なことに、化合物Ｃの変換が最大化される。例えば、様々な実施形態では、化合物Ｃから化合物Ｅへの変換が完了した時点で、０．２％未満の化合物Ｃが残存する。
化合物Ｃと化合物Ｄとの混合は、好適な温度で行われる。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態に関して、化合物Ｃの化合物Ｄとの混合は、室温から１２０℃の温度（例えば、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、若しくは１１５℃、又は２５～６０℃、５０～１２０℃、６０～１００℃、若しくは５０～９０℃）で行われ、様々な実施形態では、化合物Ｃの化合物Ｄとの混合は、６０℃以上の温度（例えば、６１℃、６２℃、６３℃、６４℃、６５℃、６６℃、６７℃、６８℃、６９℃、又は７０℃以上）で行われる。或いは又はそれに加えて、化合物Ｃと化合物Ｄとの混合は、８０℃以下（例えば、７９℃、７８℃、７７℃、７６℃、７５℃、７４℃、７３℃、７２℃、又は７１℃以下）の温度で行われる。従って、化合物Ｃの化合物Ｄとの混合は、前述した端点のいずれかによって規定され、且つそれを含む温度、例えば、１５～１２０℃、２０～１１５℃、２５～１１０℃、３０～１０５℃、３５～１００℃、４０～９５℃、４５～９０℃、５０～８５℃、５５～８０℃、６０～８０℃、６１～７９℃、６２～７８℃、６３～７７℃、６４～７６℃、６５～７５℃、６６～７４℃、６７～７３℃、６８～７２℃、又は６９～７１℃で行われる。
好適な量の化合物Ｄが使用される。典型的に、少なくとも１当量以上の化合物Ｄが使用される。様々な実施形態では、化合物Ｂの量に対してわずかに過剰な化合物Ｄ（例えば、１．１当量）が使用される。このわずかな過剰は、化合物Ｃは、単離も計算もされないが、化合物Ｂから形成された直後に得られ、化合物Ｄと反応させるため、化合物Ｂの出発量に基づくものである。様々な実施形態では、１．１当量の化合物Ｄ（化合物Ｂに対して）が化合物Ｃと混合され、化合物Ｅを形成する。
いくつかの実施形態では、開示されたプロセスは、化合物Ｄを反応に使用する前に乾燥させることをさらに含む。化合物Ｄを乾燥させる場合の実施形態では、化合物Ｄは、化合物Ｃと混合する前に、２００ｐｐｍ未満の水分含有量になるまで乾燥させる。いくつかの実施形態では、化合物Ｄは、１９０ｐｐｍ以下、例えば、１８０ｐｐｍ以下、１７０ｐｐｍ以下、１６０ｐｐｍ以下、１５０ｐｐｍ以下、１４０ｐｐｍ以下、１３０ｐｐｍ以下、１２０ｐｐｍ以下、１１０ｐｐｍ以下、１００ｐｐｍ以下、９０ｐｐｍ以下、８０ｐｐｍ以下、７０ｐｐｍ以下、６０ｐｐｍ以下、５０ｐｐｍ以下、４０ｐｐｍ以下、３０ｐｐｍ以下、２０ｐｐｍ以下、１０ｐｐｍ以下、５ｐｐｍ以下、４ｐｐｍ以下、３ｐｐｍ以下、２ｐｐｍ以下、１ｐｐｍ以下、又は０ｐｐｍの水分含有量を有するように乾燥させる。
化合物Ｅから化合物Ａへの変換
本明細書に記載されるように、化合物Ａを調製するための開示されたプロセスは、化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａ及び第２の塩基を含む生成混合物を形成することにより、化合物Ｅを化合物Ａに変換することを含む。
本明細書に記載されるように、化合物Ａを調製するための開示されたプロセスは、化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａ及び第２の塩基を含む生成混合物を形成することにより、化合物Ｅを化合物Ａに変換することを含む。
スキーム３に示すように、化合物Ｅは、少なくとも２つの異なる経路、すなわち、置換反応経路（ＳＮＡｒ）（ｋＳＮＡｒの反応速度を有する）及びフラグメンテーション経路（ｋＦｒａｇの反応速度を有する）を介して速度論的に反応させることができ、化合物Ａを提供するのはＳＮＡｒ経路であり、望ましくない副反応物をもたらすのはフラグメンテーション経路である。
スキーム３．化合物Ｅの反応のための速度論的経路。
任意の特定の理論に束縛されるものではないが、このｋＳＮＡｒ／ｋＦｒａｇの選択性は、誘電率によって増大し、反応温度を上昇させることによって低下することが予想される。本開示のプロセスは、ＳＮＡｒ経路に高い選択性を示すことが望ましい。
化合物Ｅを化合物Ａに変換するための非限定的な例示的条件としては、以下が含まれる：化合物Ｅ又はその塩の混合物を溶媒中（例えば、アセトニトリル）で２５℃以下又は１７℃以下（例えば、－５～２５℃、－５～２０℃、－５～１５℃、－５～１０℃、－５～５℃、－５～０℃、０～２５℃、０～２０℃、０～１５℃、０～１０℃、５～２５℃、５～２０℃、５～１５℃、５～１０℃、１２～２０℃、２０℃）に冷却し、第２の塩基を添加する間、及びその後に反応混合物を１２～２０℃、例えば１５～１７℃、１７℃又は２０℃の温度に維持しながら、過剰な第２の塩基（例えば、２～１０当量）を添加する。第２の塩基を添加した後に、１２～２０℃、例えば１５～１７℃の温度で、２４時間、又は、例えばＨＰＬＣで証明されるように完了するまで反応混合物を撹拌した。いくつかの場合では、化合物Ｅ又はその塩は、ＴＭＧと混合するための溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）を含む溶液中に存在する。溶媒中（例えば、ＤＭＳＯ）で化合物Ｅ又はその塩の溶液を使用することにより、速い反応時間、不純物の減少、及び／又は高い収率をもたらすことが可能となる。
第２の塩基
第２の塩基は、任意の好適な塩基である。いくつかの実施形態では、第２の塩基は、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、又はこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、第２の塩基はＴＭＧを含む。別の実施形態では、第２の塩基はＤＢＵを含む。
第２の塩基は、任意の好適な塩基である。いくつかの実施形態では、第２の塩基は、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、又はこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、第２の塩基はＴＭＧを含む。別の実施形態では、第２の塩基はＤＢＵを含む。
第２の塩基は、適切な量で存在する。いくつかの実施形態では、上記又は下記の実施形態に関して、第２の塩基は、２当量以上（例えば、２．５、３、３．５、４、４．５、又は５以上の当量）で存在する。或いは又はそれに加えて、第２の塩基は、１０当量以下（例えば、９．５、９、８．５、８、７．５、７、６．５、６、又は５．５以下の当量）で存在する。従って、第２の塩基は、前述の値のいずれかによって規定される量、例えば、第２の塩基の２～１０当量、２．５～９．５当量、３～９当量、３．５～８．５当量、４～８当量、４．５～７．５当量、４．５～６．５当量、５～７当量、又は５．５～６．５当量で存在することができる。一実施形態では、第２の塩基は、４．５当量で存在し得る。別の実施形態では、第２の塩基は、６．０当量で存在し得る。
化合物Ｅを処理して不純物を低減させた実施形態（例えば、化合物Ｅを単離する場合）では、化合物Ａは、２当量以上の第２の塩基（例えば、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、又は３当量以上）を使用して、化合物Ｅから得ることができる。特定の理論に束縛されるものではないが、化合物Ｅを化合物Ａに変換するための反応混合物中の不純物の量を低下させることで、変換に使用される第２の塩基の量を少なくすることができると考えられている。様々な実施形態では、上記又は下記の他の実施形態に関して、第２の塩基は、化合物Ｅを基準として４．５当量以上、例えば、化合物Ｅを基準として４．６当量、４．７当量、４．８当量、４．９当量、５．０当量、５．１当量、５．２当量、５．３当量、５．４当量、又は５．５当量以上で存在する。或いは又はそれに加えて、第２の塩基は、化合物Ｅを基準として６．５当量以下、例えば、化合物Ｅを基準として６．４当量、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、又は５．６当量以下で存在する。従って、様々な実施形態では、第２の塩基は、前述の２つの端点のいずれかによって規定され、且つそれを含む量、例えば、第２の塩基の２～１０当量、２．５～９．５当量、３～９当量、３．５～８．５当量、４～８当量、４．５～７．５当量、４．５～６．５当量、５～７当量、又は５．５～６．５当量で存在する。さらに、いくつかの実施形態では、第２の塩基は、化合物Ｅを基準として４．５～６．５当量、４．６～６．４当量、４．７～６．３当量、４．８～６．２当量、４．９～６．１当量、５．０～６．０当量、５．１～５．９当量、５．２～５．８当量、５．３～５．７当量、又は５．４～５．６当量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の塩基は、化合物Ｅを基準として４．８～５．２当量で存在する。
いくつかの実施形態では、第２の塩基は、２５℃以下（例えば、２４℃、２３℃、２２℃、２１℃、２０℃、１９℃、１８℃、１７℃、１６℃、若しくは１５℃以下、又は１２～２０℃）の温度を維持しながら化合物Ｅに添加される。いくつかの実施形態では、第２の塩基は、１５～１７℃の温度を維持しながら化合物Ｅに添加される。様々な実施形態では、温度は、２５℃以下（例えば、１２～２０℃）の温度で第２の塩基を添加した後に、１５～１７℃に調製される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｅから化合物Ａへの変換は、好適な溶媒中で行われる。化合物Ｅを化合物Ａに変換するための例示的な溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチル－２－ピロリジン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、及びアセトニトリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｅから化合物Ａへの変換は、ＤＭＳＯを含む溶媒中で行われる。溶媒は、適切な量で存在する（例えば、４体積）。いくつかの実施形態では、化合物Ｅから化合物Ａへの変換は、アセトニトリルを含む溶媒中で行われる。一実施形態では、溶媒は無水アセトニトリルなどの無水物である。
本明細書で使用する場合、液体（例えば、溶媒）の「体積」は、固体の質量（ｇ）当たりの溶媒の量（ｍＬ）を指す。例として、７ｇの固体に２１ｍＬの溶媒を添加することは、「３体積」の溶媒を添加することである。
本明細書に記載されるように、化合物Ｅから化合物Ａへの変換は、有利なことに、アルコールの存在による影響を受けない。例として、例えば、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、又はこれらの組み合わせなどのアルコールの存在は、化合物Ｅから化合物Ａへの変換に実質的に影響を与えない。
いくつかの実施形態では、開示されたプロセスは、生成混合物から化合物Ａを結晶化することをさらに含む。様々な実施形態では、化合物Ａは、酸の水溶液を添加することによって、生成混合物から結晶化する。化合物Ａを結晶化するのに好適な酸としては、例えば、リン酸、クエン酸、硫酸、酒石酸、及び塩酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、生成混合物から化合物Ａを結晶化するために、６Ｍのリン酸が使用される。いくつかの実施形態では、生成混合物から化合物Ａを２０℃以下の温度で結晶化するために、６Ｍのリン酸が使用され、結晶化した化合物Ａは、濾過することによって単離される。いくつかの実施形態では、生成混合物から化合物Ａを２５℃以下の温度で結晶化するために、６Ｍのリン酸が使用され、結晶化した化合物Ａは、濾過することによって単離される。いくつかの実施形態では、生成混合物から化合物Ａを２０℃以下の温度で結晶化するために、４．５Ｍのリン酸が使用され、結晶化した化合物Ａは、濾過することによって単離される。
実施形態では、化合物Ａを結晶化する場合、プロセスは、結晶化された化合物Ａを単離することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化された化合物Ａは、濾過することによって単離される。
化合物Ａから化合物Ｆへ
本明細書に開示されたプロセスによって調製された化合物Ａを使用して、例えば米国特許第１０，５１９，１４６号明細書に開示されているものと同様の方法で化合物Ｆを合成することができる。そのため、いくつかの実施形態では、化合物Ａを調製するための開示されたプロセスは、化合物Ｆ、その薬学的に許容される塩、アトロプ異性体、又はアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を合成するために化合物Ａを使用することをさらに含む。
本明細書に開示されたプロセスによって調製された化合物Ａを使用して、例えば米国特許第１０，５１９，１４６号明細書に開示されているものと同様の方法で化合物Ｆを合成することができる。そのため、いくつかの実施形態では、化合物Ａを調製するための開示されたプロセスは、化合物Ｆ、その薬学的に許容される塩、アトロプ異性体、又はアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を合成するために化合物Ａを使用することをさらに含む。
実施形態
１．化合物Ａ：
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（化合物Ｂ）、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、３－イソシアナート－２－イソプロピル－４－メチルピリジン（化合物Ｃ）を形成することと、
（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（化合物Ｄ）を混合し、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）を形成することと、
（ｃ）化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａを含む生成混合物を形成することとを含むプロセス。
２．工程（ａ）が、化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を、反応性化合物及び有機溶媒を含む溶液Ｘに添加することを含む、実施形態１に記載のプロセス。
３．工程（ａ）において、化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基が、化合物Ｂ、又はその塩、第１の塩基及び有機溶媒を含む溶液Ｙとして添加され、溶液Ａとなる、実施形態２に記載のプロセス。
４．化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を添加する前の溶液Ｘが、追加量の第１の塩基をさらに含む、実施形態２又は実施形態３に記載のプロセス。
５．化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を添加する前の溶液Ｘが、追加量の第１の塩基を反応性化合物及び有機溶媒を含む溶液に添加することによって調製される、実施形態４に記載のプロセス。
６．追加量の第１の塩基が、追加量の第１の塩基と有機溶媒とを含む溶液として添加される、実施形態５に記載のプロセス。
７．溶液Ｘの温度が、最大で０℃の温度で保持される、実施形態２又は３に記載のプロセス。
８．溶液Ｘの温度が、－１０℃～０℃の温度で保持される、実施形態２～６のいずれか１つに記載のプロセス。
９．溶液Ｘの温度が、－７℃～－３℃の温度で保持される、実施形態２～６のいずれか１つに記載のプロセス。
１０．溶液Ｘの温度が、－５℃の温度で保持される、実施形態２～６のいずれか１つに記載のプロセス。
１１．工程（ａ）が、－３５℃～０℃の温度で少なくとも１５分間混合し、次いで２５℃に温めることを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
１２．化合物Ｂが遊離塩基である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載のプロセス。
１３．第１の塩基がアミンである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のプロセス。
１４．アミンが三級アミンである、実施形態１３に記載のプロセス。
１５．三級アミンが、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、実施形態１４に記載のプロセス。
１６．第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．８～１．２モル当量で存在する、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
１７．第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．９～１．１モル当量で存在する、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
１８．第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、１．０モル当量で存在する、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
１９．化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を添加する前の溶液Ｘ中の追加量の第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．０１～０．０２モル当量で存在する、実施形態４に記載のプロセス。
２０．化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を添加する前の溶液Ｘ中の追加量の第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．０１７５モル当量で存在する、実施形態４に記載のプロセス。
２１．反応性化合物がホスゲンである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載のプロセス。
２２．反応性化合物が、ホスゲン等価体である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載のプロセス。
２３．ホスゲン等価体が、トリクロロメチルカルボノクロリデート、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン、又はビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネートである、実施形態２２に記載のプロセス。
２４．ホスゲン等価体が、ビス（トリクロロメチル）カーボネートである、実施形態２３に記載のプロセス。
２５．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．０～１．８モル当量で存在する、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２６．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．０～１．４モル当量で存在する、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２７．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．２モル当量で存在する、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２８．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．１モル当量で存在する、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２９．ビス（トリクロロメチル）カーボネートが、化合物Ｂを基準として、０．３～０．６モル当量で存在する、実施形態２４に記載のプロセス。
３０．ビス（トリクロロメチル）カーボネートが、化合物Ｂを基準として、０．４モル当量で存在する、実施形態２４に記載のプロセス。
３１．ビス（トリクロロメチル）カーボネートが、化合物Ｂを基準として、０．３７モル当量で存在する、実施形態２４に記載のプロセス。
３２．工程（ａ）の有機溶媒が、極性有機溶媒であり、任意選択により無水である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のプロセス。
３３．極性有機溶媒が、無水アセトニトリルを含む、実施形態３２に記載のプロセス。
３４．有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、及びスルホランからなる群から選択される溶媒を含む、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のプロセス。
３５．工程（ｂ）が、６０℃～１００℃の温度で行われる、実施形態１～３２及び３４のいずれか１つに記載のプロセス。
３６．工程（ｂ）が、６０℃～８０℃の温度で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のプロセス。
３７．工程（ｂ）が、７０℃～８０℃の温度で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のプロセス。
３８．工程（ｂ）が、７５℃～８０℃の温度で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のプロセス。
３９．工程（ｂ）が、８０℃で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のプロセス。
４０．化合物Ｄが、化合物Ｂを基準として、０．９～１．３モル当量で存在する、実施形態１～３９のいずれか１つに記載のプロセス。
４１．化合物Ｄが、化合物Ｂを基準として、１．０～１．２モル当量で存在する、実施形態１～３９のいずれか１つに記載のプロセス。
４２．化合物Ｄが、化合物Ｂを基準として、１．１モル当量で存在する、実施形態１～３９のいずれか１つに記載のプロセス。
４３．工程（ｂ）を行う前に、化合物Ｄを２００ｐｐｍ未満の水分含有量まで乾燥させることをさらに含む、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のプロセス。
４４．工程（ｃ）が、２５℃以下の温度を維持しながら、第２の塩基を化合物Ｅに添加することを含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載のプロセス。
４５．温度が１２℃～２０℃で維持される、実施形態４４に記載のプロセス。
４６．第２の塩基を添加した後に、温度が１５℃～５０℃に調整される、実施形態４４又は４５に記載のプロセス。
４７．第２の塩基を添加した後に、温度が１２℃～１７℃に調整される、実施形態４４又は４５に記載のプロセス。
４８．第２の塩基を添加した後に、温度が２０℃に調整される、実施形態４４又は４５に記載のプロセス。
４９．第２の塩基が、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載のプロセス。
５０．第２の塩基が、ＴＭＧを含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載のプロセス。
５１．第２の塩基が、ＤＢＵを含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載のプロセス。
５２．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、２～１０モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５３．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４～７モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５４．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．５～６．５モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５５．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、５．５～６．５モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５６．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、５．８～６．２モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５７．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、６．０モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５８．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．０～５．０モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５９．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．３～４．７モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
６０．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．５モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
６１．酸の水溶液を添加することによって、生成混合物から化合物Ａを結晶化することをさらに含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載のプロセス。
６２．酸が、化合物Ｂを基準として、３．０～７．０モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６３．酸が、化合物Ｂを基準として、５．５～６．５モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６４．酸が、化合物Ｂを基準として、５．８～６．２モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６５．酸が、化合物Ｂを基準として、６．０モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６６．酸が、化合物Ｂを基準として、４．０～５．０モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６７．酸が、化合物Ｂを基準として、４．３～４．７モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６８．酸が、化合物Ｂを基準として、４．５モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６９．酸がリン酸である、実施形態６１～６８のいずれか１つに記載のプロセス。
７０．水溶液が、３～６モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７１．水溶液が、６モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７２．水溶液が、４～５モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７３．水溶液が、４．３～４．７モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７４．水溶液が、４．５モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７５．結晶化された化合物Ａを濾過によって単離することをさらに含む、実施形態６１～７４のいずれか１つに記載のプロセス。
７６．化合物Ｃ若しくは化合物Ｅ、又はそれらの任意の組み合わせが、後続の反応の前に単離されない、実施形態１～７５のいずれか１つに記載のプロセス。
７７．化合物Ｆ：
、その薬学的に許容される塩、アトロプ異性体、又はアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を合成するために化合物Ａを使用することをさらに含む、実施形態１～７６のいずれか１つに記載のプロセス。
１．化合物Ａ：
（ａ）２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（化合物Ｂ）、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、３－イソシアナート－２－イソプロピル－４－メチルピリジン（化合物Ｃ）を形成することと、
（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（化合物Ｄ）を混合し、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）を形成することと、
（ｃ）化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａを含む生成混合物を形成することとを含むプロセス。
２．工程（ａ）が、化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を、反応性化合物及び有機溶媒を含む溶液Ｘに添加することを含む、実施形態１に記載のプロセス。
３．工程（ａ）において、化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基が、化合物Ｂ、又はその塩、第１の塩基及び有機溶媒を含む溶液Ｙとして添加され、溶液Ａとなる、実施形態２に記載のプロセス。
４．化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を添加する前の溶液Ｘが、追加量の第１の塩基をさらに含む、実施形態２又は実施形態３に記載のプロセス。
５．化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を添加する前の溶液Ｘが、追加量の第１の塩基を反応性化合物及び有機溶媒を含む溶液に添加することによって調製される、実施形態４に記載のプロセス。
６．追加量の第１の塩基が、追加量の第１の塩基と有機溶媒とを含む溶液として添加される、実施形態５に記載のプロセス。
７．溶液Ｘの温度が、最大で０℃の温度で保持される、実施形態２又は３に記載のプロセス。
８．溶液Ｘの温度が、－１０℃～０℃の温度で保持される、実施形態２～６のいずれか１つに記載のプロセス。
９．溶液Ｘの温度が、－７℃～－３℃の温度で保持される、実施形態２～６のいずれか１つに記載のプロセス。
１０．溶液Ｘの温度が、－５℃の温度で保持される、実施形態２～６のいずれか１つに記載のプロセス。
１１．工程（ａ）が、－３５℃～０℃の温度で少なくとも１５分間混合し、次いで２５℃に温めることを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
１２．化合物Ｂが遊離塩基である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載のプロセス。
１３．第１の塩基がアミンである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のプロセス。
１４．アミンが三級アミンである、実施形態１３に記載のプロセス。
１５．三級アミンが、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、実施形態１４に記載のプロセス。
１６．第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．８～１．２モル当量で存在する、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
１７．第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．９～１．１モル当量で存在する、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
１８．第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、１．０モル当量で存在する、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
１９．化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を添加する前の溶液Ｘ中の追加量の第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．０１～０．０２モル当量で存在する、実施形態４に記載のプロセス。
２０．化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を添加する前の溶液Ｘ中の追加量の第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．０１７５モル当量で存在する、実施形態４に記載のプロセス。
２１．反応性化合物がホスゲンである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載のプロセス。
２２．反応性化合物が、ホスゲン等価体である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載のプロセス。
２３．ホスゲン等価体が、トリクロロメチルカルボノクロリデート、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン、又はビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネートである、実施形態２２に記載のプロセス。
２４．ホスゲン等価体が、ビス（トリクロロメチル）カーボネートである、実施形態２３に記載のプロセス。
２５．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．０～１．８モル当量で存在する、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２６．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．０～１．４モル当量で存在する、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２７．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．２モル当量で存在する、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２８．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．１モル当量で存在する、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２９．ビス（トリクロロメチル）カーボネートが、化合物Ｂを基準として、０．３～０．６モル当量で存在する、実施形態２４に記載のプロセス。
３０．ビス（トリクロロメチル）カーボネートが、化合物Ｂを基準として、０．４モル当量で存在する、実施形態２４に記載のプロセス。
３１．ビス（トリクロロメチル）カーボネートが、化合物Ｂを基準として、０．３７モル当量で存在する、実施形態２４に記載のプロセス。
３２．工程（ａ）の有機溶媒が、極性有機溶媒であり、任意選択により無水である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のプロセス。
３３．極性有機溶媒が、無水アセトニトリルを含む、実施形態３２に記載のプロセス。
３４．有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、及びスルホランからなる群から選択される溶媒を含む、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のプロセス。
３５．工程（ｂ）が、６０℃～１００℃の温度で行われる、実施形態１～３２及び３４のいずれか１つに記載のプロセス。
３６．工程（ｂ）が、６０℃～８０℃の温度で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のプロセス。
３７．工程（ｂ）が、７０℃～８０℃の温度で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のプロセス。
３８．工程（ｂ）が、７５℃～８０℃の温度で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のプロセス。
３９．工程（ｂ）が、８０℃で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のプロセス。
４０．化合物Ｄが、化合物Ｂを基準として、０．９～１．３モル当量で存在する、実施形態１～３９のいずれか１つに記載のプロセス。
４１．化合物Ｄが、化合物Ｂを基準として、１．０～１．２モル当量で存在する、実施形態１～３９のいずれか１つに記載のプロセス。
４２．化合物Ｄが、化合物Ｂを基準として、１．１モル当量で存在する、実施形態１～３９のいずれか１つに記載のプロセス。
４３．工程（ｂ）を行う前に、化合物Ｄを２００ｐｐｍ未満の水分含有量まで乾燥させることをさらに含む、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のプロセス。
４４．工程（ｃ）が、２５℃以下の温度を維持しながら、第２の塩基を化合物Ｅに添加することを含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載のプロセス。
４５．温度が１２℃～２０℃で維持される、実施形態４４に記載のプロセス。
４６．第２の塩基を添加した後に、温度が１５℃～５０℃に調整される、実施形態４４又は４５に記載のプロセス。
４７．第２の塩基を添加した後に、温度が１２℃～１７℃に調整される、実施形態４４又は４５に記載のプロセス。
４８．第２の塩基を添加した後に、温度が２０℃に調整される、実施形態４４又は４５に記載のプロセス。
４９．第２の塩基が、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載のプロセス。
５０．第２の塩基が、ＴＭＧを含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載のプロセス。
５１．第２の塩基が、ＤＢＵを含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載のプロセス。
５２．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、２～１０モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５３．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４～７モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５４．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．５～６．５モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５５．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、５．５～６．５モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５６．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、５．８～６．２モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５７．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、６．０モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５８．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．０～５．０モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
５９．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．３～４．７モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
６０．第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．５モル当量で存在する、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のプロセス。
６１．酸の水溶液を添加することによって、生成混合物から化合物Ａを結晶化することをさらに含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載のプロセス。
６２．酸が、化合物Ｂを基準として、３．０～７．０モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６３．酸が、化合物Ｂを基準として、５．５～６．５モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６４．酸が、化合物Ｂを基準として、５．８～６．２モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６５．酸が、化合物Ｂを基準として、６．０モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６６．酸が、化合物Ｂを基準として、４．０～５．０モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６７．酸が、化合物Ｂを基準として、４．３～４．７モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６８．酸が、化合物Ｂを基準として、４．５モル当量で存在する、実施形態６１に記載のプロセス。
６９．酸がリン酸である、実施形態６１～６８のいずれか１つに記載のプロセス。
７０．水溶液が、３～６モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７１．水溶液が、６モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７２．水溶液が、４～５モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７３．水溶液が、４．３～４．７モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７４．水溶液が、４．５モルのリン酸を含む、実施形態６９に記載のプロセス。
７５．結晶化された化合物Ａを濾過によって単離することをさらに含む、実施形態６１～７４のいずれか１つに記載のプロセス。
７６．化合物Ｃ若しくは化合物Ｅ、又はそれらの任意の組み合わせが、後続の反応の前に単離されない、実施形態１～７５のいずれか１つに記載のプロセス。
７７．化合物Ｆ：
さらに、以下の代替的な一連の実施形態が、本明細書に提供される：
１．化合物Ａ：
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（化合物Ｂ）、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、３－イソシアナート－２－イソプロピル－４－メチルピリジン（化合物Ｃ）を形成することと、
（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（化合物Ｄ）を混合し、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）を形成することと、
（ｃ）化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａ及び第２の塩基を含む生成混合物を形成することとを含むプロセス。
２．工程（ａ）が、化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を、反応性化合物及び有機溶媒の溶液に添加することを含む、実施形態１に記載のプロセス。
３．化合物Ａ、又はその塩、及び第１の塩基が、最大で０℃の温度を維持しながら、反応性化合物の溶液に添加される、実施形態２に記載のプロセス。
４．工程（ａ）が、－３５℃～０℃の温度で少なくとも１５分間混合し、次いで２５℃に温めることを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
５．化合物Ａが遊離塩基である、実施形態１～４のいずれか１つに記載のプロセス。
６．第１の塩基がアミンである、実施形態１～５のいずれか１つに記載のプロセス。
７．アミンが三級アミンである、実施形態６に記載のプロセス。
８．三級アミンが、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、実施形態７に記載のプロセス。
９．第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．４～１．１モル当量で存在する、実施形態１～８のいずれか１つに記載のプロセス。
１０．反応性化合物が、ホスゲンである、実施形態１～９のいずれか１つに記載のプロセス。
１１．反応性化合物が、ホスゲン等価体である、実施形態１～９のいずれか１つに記載のプロセス。
１２．ホスゲン等価体が、トリクロロメチルカルボノクロリデート、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン、又はビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネートである、実施形態１１に記載のプロセス。
１３．ホスゲン等価体が、ビス（トリクロロメチル）カーボネートである、実施形態１２に記載のプロセス。
１４．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、０．３～０．６モル当量で存在する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載のプロセス。
１５．工程（ａ）の有機溶媒が、極性有機溶媒であり、任意選択により無水である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のプロセス。
１６．極性有機溶媒が、無水アセトニトリルを含む、実施形態１５に記載のプロセス。
１７．有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、及びスルホランからなる群から選択される溶媒を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のプロセス。
１８．工程（ｂ）が、６０℃～８０℃の温度で行われる、請求項１～１７のいずれか１つに記載のプロセス。
１９．工程（ｂ）を実行する前に、化合物Ｄを２００ｐｐｍ未満の水分含有量まで乾燥させることをさらに含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のプロセス。
２０．工程（ｃ）が、２５℃以下の温度を維持しながら、第２の塩基を化合物Ｅに添加することを含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載のプロセス。
２１．温度が１２℃～２０℃で維持される、実施形態２０に記載のプロセス。
２２．第２の塩基を添加した後に、温度が１５℃～５０℃に調整される、実施形態２０又は２１に記載のプロセス。
２３．第２の塩基が、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２４．第２の塩基が、ＴＭＧを含む、実施形態２３に記載のプロセス。
２５．第２の塩基が、化合物Ｅを基準として、２～１０モル当量で存在する、実施形態１～２４のいずれか１つに記載のプロセス。
２６．第２の塩基が、化合物Ｅを基準として、４．５～６．５モル当量で存在する、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のプロセス。
２７．第２の塩基が、化合物Ｅを基準として、４．８～５．２のモル当量で存在する、実施形態２６に記載のプロセス。
２８．工程（ｃ）が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行われる、実施形態１～２７のいずれか１つに記載のプロセス。
２９．酸の水溶液を添加することによって、生成混合物から化合物Ａを結晶化することをさらに含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のプロセス。
３０．酸がリン酸である、実施形態２９に記載のプロセス。
３１．水溶液が、６モルのリン酸を含む、実施形態３０に記載のプロセス。
３２．結晶化された化合物Ａを濾過によって単離することをさらに含む、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載のプロセス。
３３．化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、又はそれらの任意の組み合わせが、後続の反応の前に単離されない、実施形態１～３２のいずれか１つに記載のプロセス。
３４．有機溶媒が、アセトニトリルを含む、実施形態３３に記載のプロセス。
３５．化合物Ｅが、工程ｃ）の前に単離される、実施形態１～３２のいずれか１つに記載のプロセス。
３６．化合物Ｆ：
、その薬学的に許容される塩、アトロプ異性体、又はアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を合成するために化合物Ａを使用することをさらに含む、実施形態１～３５のいずれか１つに記載のプロセス。
１．化合物Ａ：
（ａ）２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（化合物Ｂ）、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、３－イソシアナート－２－イソプロピル－４－メチルピリジン（化合物Ｃ）を形成することと、
（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（化合物Ｄ）を混合し、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）を形成することと、
（ｃ）化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａ及び第２の塩基を含む生成混合物を形成することとを含むプロセス。
２．工程（ａ）が、化合物Ｂ、又はその塩、及び第１の塩基を、反応性化合物及び有機溶媒の溶液に添加することを含む、実施形態１に記載のプロセス。
３．化合物Ａ、又はその塩、及び第１の塩基が、最大で０℃の温度を維持しながら、反応性化合物の溶液に添加される、実施形態２に記載のプロセス。
４．工程（ａ）が、－３５℃～０℃の温度で少なくとも１５分間混合し、次いで２５℃に温めることを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
５．化合物Ａが遊離塩基である、実施形態１～４のいずれか１つに記載のプロセス。
６．第１の塩基がアミンである、実施形態１～５のいずれか１つに記載のプロセス。
７．アミンが三級アミンである、実施形態６に記載のプロセス。
８．三級アミンが、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、実施形態７に記載のプロセス。
９．第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．４～１．１モル当量で存在する、実施形態１～８のいずれか１つに記載のプロセス。
１０．反応性化合物が、ホスゲンである、実施形態１～９のいずれか１つに記載のプロセス。
１１．反応性化合物が、ホスゲン等価体である、実施形態１～９のいずれか１つに記載のプロセス。
１２．ホスゲン等価体が、トリクロロメチルカルボノクロリデート、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン、又はビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネートである、実施形態１１に記載のプロセス。
１３．ホスゲン等価体が、ビス（トリクロロメチル）カーボネートである、実施形態１２に記載のプロセス。
１４．反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、０．３～０．６モル当量で存在する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載のプロセス。
１５．工程（ａ）の有機溶媒が、極性有機溶媒であり、任意選択により無水である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のプロセス。
１６．極性有機溶媒が、無水アセトニトリルを含む、実施形態１５に記載のプロセス。
１７．有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、及びスルホランからなる群から選択される溶媒を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のプロセス。
１８．工程（ｂ）が、６０℃～８０℃の温度で行われる、請求項１～１７のいずれか１つに記載のプロセス。
１９．工程（ｂ）を実行する前に、化合物Ｄを２００ｐｐｍ未満の水分含有量まで乾燥させることをさらに含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のプロセス。
２０．工程（ｃ）が、２５℃以下の温度を維持しながら、第２の塩基を化合物Ｅに添加することを含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載のプロセス。
２１．温度が１２℃～２０℃で維持される、実施形態２０に記載のプロセス。
２２．第２の塩基を添加した後に、温度が１５℃～５０℃に調整される、実施形態２０又は２１に記載のプロセス。
２３．第２の塩基が、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
２４．第２の塩基が、ＴＭＧを含む、実施形態２３に記載のプロセス。
２５．第２の塩基が、化合物Ｅを基準として、２～１０モル当量で存在する、実施形態１～２４のいずれか１つに記載のプロセス。
２６．第２の塩基が、化合物Ｅを基準として、４．５～６．５モル当量で存在する、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のプロセス。
２７．第２の塩基が、化合物Ｅを基準として、４．８～５．２のモル当量で存在する、実施形態２６に記載のプロセス。
２８．工程（ｃ）が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行われる、実施形態１～２７のいずれか１つに記載のプロセス。
２９．酸の水溶液を添加することによって、生成混合物から化合物Ａを結晶化することをさらに含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のプロセス。
３０．酸がリン酸である、実施形態２９に記載のプロセス。
３１．水溶液が、６モルのリン酸を含む、実施形態３０に記載のプロセス。
３２．結晶化された化合物Ａを濾過によって単離することをさらに含む、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載のプロセス。
３３．化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、又はそれらの任意の組み合わせが、後続の反応の前に単離されない、実施形態１～３２のいずれか１つに記載のプロセス。
３４．有機溶媒が、アセトニトリルを含む、実施形態３３に記載のプロセス。
３５．化合物Ｅが、工程ｃ）の前に単離される、実施形態１～３２のいずれか１つに記載のプロセス。
３６．化合物Ｆ：
以下の実施例は、開示された錠剤の処方及びプロセスをさらに説明するものであるが、無論、いかなる形でもその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書では、以下の略語を使用する。ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味し、ＩＰＣはインプロセス管理を意味し、ＵＶは紫外線を意味し、ＡＣＮはアセトニトリルを意味し、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを意味し、ＭｅＴＨＦは２－メチルテトラヒドロフランを意味し、ＮＭＰはＮ－メチル－２－ピロリドンを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＤＭＡはジメチルアセトアミドを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＴＯＬはトルエンを意味し、ＴＭＧはテトラメチルグアニジンを意味し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＥＯＲは反応終了を意味し、εは誘電率を意味する。
ＨＰＬＣ法
反応の完了を決定し、反応生成物を同定するために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した。本明細書で使用されるインプロセス管理（ＩＰＣ）試料を調製するための非限定的な例示的手順は以下の通りである：反応混合物を、窒素パージしたフラスコ内で無水メタノール（１：１）を用いてクエンチし、このクエンチした反応混合物のアリコート（例えば、２５０μＬ）を、無水メタノールで予め充填した５ｍＬの窒素パージしたメスフラスコに移して十分に混合した。
反応の完了を決定し、反応生成物を同定するために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した。本明細書で使用されるインプロセス管理（ＩＰＣ）試料を調製するための非限定的な例示的手順は以下の通りである：反応混合物を、窒素パージしたフラスコ内で無水メタノール（１：１）を用いてクエンチし、このクエンチした反応混合物のアリコート（例えば、２５０μＬ）を、無水メタノールで予め充填した５ｍＬの窒素パージしたメスフラスコに移して十分に混合した。
ＨＰＬＣを使用して試料を分析した。本明細書で使用される非限定的な例示的ＨＰＬＣ条件には、表１Ａ及び１Ｂに列記される以下の条件が含まれる。
実施例１
実施例１Ａ：
反応器にトリホスゲン（０．４当量）及び無水アセトニトリル（溶媒、化合物Ｂに対して３．０Ｌ／ｋｇ）を充填した。反応器の内容物を均質になるまで撹拌し、－５℃に冷却した。無水アセトニトリル（１．０Ｌ／ｋｇ）の化合物Ｂ（１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）溶液を、内部温度を≦０℃に維持しながら１時間かけてホスゲン溶液に添加した。このバッチを０℃で１５分間撹拌し、次いで２５℃まで温めた。化合物Ｂとトリホスゲンの反応によって化合物Ｃが形成されたが、この化合物を単離しなかった。乾燥Ｎ２による表面下のスパージを２５℃で数分間行って残留したホスゲンを除去し、アンモニア水溶液を含むスクラバーに蒸気を排気した。化合物Ｄ（１．１当量）を固体として充填し、反応器の内容物を加熱して、ＨＰＬＣによって決定されるように化合物Ｃが化合物Ｅに完全に変換するまで８０℃で撹拌した。反応混合物を≦１２℃まで冷却した。化合物Ｅは単離しなかった。バッチ温度を≦１７℃に維持しながらテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）（６．０当量）を添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣによって決定されるように化合物Ｅが化合物Ａに完全に変換するまで１５℃で撹拌した。水性リン酸（６Ｍ）（６．０当量）を２５℃以下の温度で添加した。得られた生成スラリーを濾過し、１：４のアセトニトリル：水（ｖ／ｖ）（３×３Ｌ／ｋｇ）で洗浄して脱液した。生成物を窒素流下、周囲温度で一定重量になるまで乾燥させた。典型的には、上記の手順により、化合物Ｂの出発量を基準として収率７５％の化合物Ａが得られ、純度はＨＰＬＣ（室温：上記の表１Ｂに示す条件下で１５．１分、注入量２μＬ）により≧９９．５％であった。
実施例１Ａ：
反応器にトリホスゲン（０．４当量）及び無水アセトニトリル（溶媒、化合物Ｂに対して３．０Ｌ／ｋｇ）を充填した。反応器の内容物を均質になるまで撹拌し、－５℃に冷却した。無水アセトニトリル（１．０Ｌ／ｋｇ）の化合物Ｂ（１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）溶液を、内部温度を≦０℃に維持しながら１時間かけてホスゲン溶液に添加した。このバッチを０℃で１５分間撹拌し、次いで２５℃まで温めた。化合物Ｂとトリホスゲンの反応によって化合物Ｃが形成されたが、この化合物を単離しなかった。乾燥Ｎ２による表面下のスパージを２５℃で数分間行って残留したホスゲンを除去し、アンモニア水溶液を含むスクラバーに蒸気を排気した。化合物Ｄ（１．１当量）を固体として充填し、反応器の内容物を加熱して、ＨＰＬＣによって決定されるように化合物Ｃが化合物Ｅに完全に変換するまで８０℃で撹拌した。反応混合物を≦１２℃まで冷却した。化合物Ｅは単離しなかった。バッチ温度を≦１７℃に維持しながらテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）（６．０当量）を添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣによって決定されるように化合物Ｅが化合物Ａに完全に変換するまで１５℃で撹拌した。水性リン酸（６Ｍ）（６．０当量）を２５℃以下の温度で添加した。得られた生成スラリーを濾過し、１：４のアセトニトリル：水（ｖ／ｖ）（３×３Ｌ／ｋｇ）で洗浄して脱液した。生成物を窒素流下、周囲温度で一定重量になるまで乾燥させた。典型的には、上記の手順により、化合物Ｂの出発量を基準として収率７５％の化合物Ａが得られ、純度はＨＰＬＣ（室温：上記の表１Ｂに示す条件下で１５．１分、注入量２μＬ）により≧９９．５％であった。
実施例１Ｂ：
反応器に無水アセトニトリル（溶媒、化合物Ｂに対して３．０Ｌ／ｋｇ）を充填し、反応器の内容物を－５℃に冷却した。次いで、トリホスゲン（０．３６６当量）を反応器に充填し、内容物を－５℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（溶媒、化合物Ｂに対して０．１Ｌ／ｋｇ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７５当量）溶液を反応器に充填し、内容物を－５℃で１．５時間撹拌した。無水アセトニトリル（溶媒、化合物Ｂに対して１．０Ｌ／ｋｇ）の化合物Ｂ（１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）溶液を、内部バッチ温度を－５℃に維持しながら４時間かけてホスゲン溶液に表面下添加によって添加した。このバッチを０℃で１５分間撹拌し、次いで２５℃まで温めた。化合物Ｂとトリホスゲンの反応によって化合物Ｃが形成されたが、この化合物を単離しなかった。化合物Ｄ（１．１当量）を固体として充填し、反応器の内容物を加熱して、ＨＰＬＣによって決定されるように化合物Ｃが化合物Ｅに完全に変換するまで８０℃で撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却した。化合物Ｅは単離しなかった。バッチ温度を２０℃に維持しながら１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（４．５当量）を添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣによって決定されるように化合物Ｅが化合物Ａに完全に変換するまで２０℃で撹拌した。水性リン酸（４．５Ｍ）（４．５当量）を２０℃の温度で添加した。得られた生成スラリーを濾過し、３０：７０のアセトニトリル：水（ｖ／ｖ）（３×３Ｌ／ｋｇ）で洗浄して脱液した。生成物を窒素流下、周囲温度で一定重量になるまで乾燥させた。典型的には、上記の手順により、化合物Ｂの出発量を基準として収率８０％の化合物Ａが得られ、純度はＨＰＬＣ（室温：上記の表１Ｂに示す条件下で１５．１分、注入量２μＬ）により≧９９．５％であった。
反応器に無水アセトニトリル（溶媒、化合物Ｂに対して３．０Ｌ／ｋｇ）を充填し、反応器の内容物を－５℃に冷却した。次いで、トリホスゲン（０．３６６当量）を反応器に充填し、内容物を－５℃で１５分間撹拌した。無水アセトニトリル（溶媒、化合物Ｂに対して０．１Ｌ／ｋｇ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７５当量）溶液を反応器に充填し、内容物を－５℃で１．５時間撹拌した。無水アセトニトリル（溶媒、化合物Ｂに対して１．０Ｌ／ｋｇ）の化合物Ｂ（１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）溶液を、内部バッチ温度を－５℃に維持しながら４時間かけてホスゲン溶液に表面下添加によって添加した。このバッチを０℃で１５分間撹拌し、次いで２５℃まで温めた。化合物Ｂとトリホスゲンの反応によって化合物Ｃが形成されたが、この化合物を単離しなかった。化合物Ｄ（１．１当量）を固体として充填し、反応器の内容物を加熱して、ＨＰＬＣによって決定されるように化合物Ｃが化合物Ｅに完全に変換するまで８０℃で撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却した。化合物Ｅは単離しなかった。バッチ温度を２０℃に維持しながら１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（４．５当量）を添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣによって決定されるように化合物Ｅが化合物Ａに完全に変換するまで２０℃で撹拌した。水性リン酸（４．５Ｍ）（４．５当量）を２０℃の温度で添加した。得られた生成スラリーを濾過し、３０：７０のアセトニトリル：水（ｖ／ｖ）（３×３Ｌ／ｋｇ）で洗浄して脱液した。生成物を窒素流下、周囲温度で一定重量になるまで乾燥させた。典型的には、上記の手順により、化合物Ｂの出発量を基準として収率８０％の化合物Ａが得られ、純度はＨＰＬＣ（室温：上記の表１Ｂに示す条件下で１５．１分、注入量２μＬ）により≧９９．５％であった。
実施例２
無水アセトニトリルに溶解させた化合物Ｂ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン塩基の等モル混合物を、内部温度を０℃未満に維持しながら、無水アセトニトリル中に溶解させたわずかに過剰なトリホスゲンにゆっくりと添加した。得られた塩酸塩としての化合物Ｃの懸濁液を２５℃に温め、窒素によって表面下をスパージすることによって過剰なホスゲンをパージした。次いで、化合物Ｃをわずかに過剰の化合物Ｄと混合し、還流に近い温度（約８０℃）で加熱した。数時間かけてきれいにカップリング反応すると、生成物の化合物Ｅは、８０℃での反応の過程の間に尿素塩酸塩として結晶化した。化合物Ｅから化合物Ａへの環化は、塩基として過剰なテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）の存在下で実施し、スループロセスとして、又は化合物Ｅの中間体を単離するかのいずれかによって行った。２０℃で水性リン酸を添加することによって化合物Ａを結晶化し、高収率（化合物Ｂの出発量を基準として７５～８０％）且つ高純度（ＨＰＬＣにより９９．５％）の無色の結晶物質として単離した。
無水アセトニトリルに溶解させた化合物Ｂ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン塩基の等モル混合物を、内部温度を０℃未満に維持しながら、無水アセトニトリル中に溶解させたわずかに過剰なトリホスゲンにゆっくりと添加した。得られた塩酸塩としての化合物Ｃの懸濁液を２５℃に温め、窒素によって表面下をスパージすることによって過剰なホスゲンをパージした。次いで、化合物Ｃをわずかに過剰の化合物Ｄと混合し、還流に近い温度（約８０℃）で加熱した。数時間かけてきれいにカップリング反応すると、生成物の化合物Ｅは、８０℃での反応の過程の間に尿素塩酸塩として結晶化した。化合物Ｅから化合物Ａへの環化は、塩基として過剰なテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）の存在下で実施し、スループロセスとして、又は化合物Ｅの中間体を単離するかのいずれかによって行った。２０℃で水性リン酸を添加することによって化合物Ａを結晶化し、高収率（化合物Ｂの出発量を基準として７５～８０％）且つ高純度（ＨＰＬＣにより９９．５％）の無色の結晶物質として単離した。
実施例３
乾燥させた１００ｍＬの反応器にトリホスゲン（５．５３ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ、０．４当量）及び無水アセトニトリル（２１ｍＬ、化合物Ｂ当たり３．０体積）を充填した。任意選択で０．５体積のアセトニトリルですすいだ。均質になるまで撹拌し、－５℃に冷却した。アセトニトリルのトリホスゲン溶液は、静置すると徐々に溶解したホスゲンを遊離することが示された。このプロセスは、触媒塩基（例えば、０．１当量のＤＩＰＥＡ）の存在下では、ほぼ瞬間的に生じた。ヘッドスペースを過度にスパージすることは避け、正確なホスゲンの化学量論が維持されるようにした。
乾燥させた１００ｍＬの反応器にトリホスゲン（５．５３ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ、０．４当量）及び無水アセトニトリル（２１ｍＬ、化合物Ｂ当たり３．０体積）を充填した。任意選択で０．５体積のアセトニトリルですすいだ。均質になるまで撹拌し、－５℃に冷却した。アセトニトリルのトリホスゲン溶液は、静置すると徐々に溶解したホスゲンを遊離することが示された。このプロセスは、触媒塩基（例えば、０．１当量のＤＩＰＥＡ）の存在下では、ほぼ瞬間的に生じた。ヘッドスペースを過度にスパージすることは避け、正確なホスゲンの化学量論が維持されるようにした。
或いは、ホスゲン（５５．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を予め冷却したアセトニトリル（０～－３５℃）に溶解させた。無水アセトニトリル（７．０ｍＬ、化合物Ｂ当たり１体積）の化合物Ｂ（７．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を、内部温度を０℃に維持しながら１時間以下の時間をかけてホスゲン溶液に充填した。
スラリーを形成する反応混合物から、化合物Ｃの塩酸塩を結晶化した。このバッチを０℃以下で１５分間撹拌し、次いで２５℃まで温めた。ホスゲンが過剰だと、化合物Ｄが化合物Ｃと反応するのが阻害されるため、乾燥窒素による表面下のスパージを２５℃で１５分間行い、残留したホスゲンを除去した。
化合物Ｄの水分含有量を分析してから次に進んだ。水分レベルが２００ｐｐｍを上回る場合、化合物Ｄを水分レベルが２００ｐｐｍ以下になるまで共沸蒸留した。化合物Ｄ（１０．７１ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を固体として充填し（任意選択で０．５体積のアセトニトリルですすぐ）、混合物を８０℃で一晩加熱すると、温度が６０℃に到達した時点で反応混合物が均質になった。化合物Ｃからの変換に関するアッセイ（試料を取り出し、メタノールでクエンチし、化合物Ｃのメタノール付加体について分析する）を用いて、反応が完了したかをモニターした。塩酸塩としての化合物Ｅは、結晶化してスラリーを形成した。
この段階で、化合物Ｅ塩酸塩を濾過によって単離し、アセトニトリルですすぎ、窒素下で乾燥させて、収率約８６％の分析的に純粋な化合物Ｅが塩酸塩として得られたが、ここで０．５％未満の化合物Ｃが残存している。反応混合物を１２℃以下に冷却した。テトラメチルグアニジン（３２ｇ、２７９ｍｍｏｌ、６．０当量）を１７℃以下で滴加した。反応混合物を１５℃で２４時間以内の時間で撹拌すると、環化して化合物Ａが形成された。
化合物Ａを形成するための代替的なプロセスは、以下の通りであった：３体積のＤＭＳＯ中の塩酸塩としての化合物Ｅを、１５℃で５．０当量のＴＭＧと反応させた。化合物Ｅから化合物Ａへの変換は、ＤＭＳＯ中ではより速い速度で起こり（数時間）、副生物が少なかった（アニリン化合物Ｂ及びアミド化合物Ｄなどの副生物へのフラグメンテーションが減少した）。結果として生じた化合物Ａの生成は、出発化合物Ｅを基準として、高いアッセイ収率（約９８％）で進行した。
化合物Ａは、室温付近で６Ｍの水性リン酸（４６ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加して反応させることにより結晶化させた。リン酸を添加した時点では、反応混合物のｐＨは３．７であった。
化合物Ａは、中程度の多孔度のフリット漏斗で濾過することによって単離した。濡れた濾滓を、例えば２：８アセトニトリル：水（ｖ／ｖ）でスラリー洗浄した。この濡れた濾滓を、窒素／真空下、室温で一定重量になるまで乾燥させると、クロマトグラフィーで測定した場合に、収率７５％、且つ純度９９％超（すなわち、９９．５％）の化合物Ａが化合物Ｂから得られた。
実施例４
有機溶媒、第１の塩基の量、酸の添加、及び塩の除去（例えば、濾過）を含む、化合物Ｂから化合物Ｅに変換するための様々なパラメーターを調査した。
有機溶媒、第１の塩基の量、酸の添加、及び塩の除去（例えば、濾過）を含む、化合物Ｂから化合物Ｅに変換するための様々なパラメーターを調査した。
１００ｍｇの化合物Ｂを用いて反応を行った。要約すると、化合物Ｂの溶液を、記載された溶媒中で調製した。溶媒（１０体積）中のトリホスゲン（０．４当量）を室温で化合物Ｂに添加し、４５分間撹拌した。各溶液に、溶媒（１０体積）中の化合物Ｄ（１当量）の溶液を６０℃で２０時間添加した（ＤＣＭの場合は室温で）。酸の添加を含む実験では、ジオキサン中１０％溶液として４Ｍの塩酸を添加した。反応混合物をメタノールで希釈し、分析した。
この評価の結果を表２に要約する。
表２の結果によって立証されるように、溶媒としてＭｅＴＨＦ及びトルエンを使用して行った反応では、良好な純度の化合物Ｅが良好な収率で得られた。さらに、２当量の第１の塩基及び／又は塩を濾過しなかった場合の反応では、好適な結果が得られた。特に、溶媒がＭｅＴＨＦ又はトルエン、２当量の第１の塩基、及び塩を濾過しなかった実施例４Ｋ、４Ｌ、４Ｓ、及び４Ｔでは、良好な結果が得られた。さらに、１０％のＨＣｌ／ジオキサン（例えば、４Ｋ及び４Ｓ）を添加することにより、収率の向上がもたらされた。
実施例５
様々なパラメーター（例えば、第２の塩基、第２の塩基の量、溶媒、及び温度）を評価して、化合物Ｅから化合物Ａへの変換に対する相対的なｋＳＮＡｒ／ｋＦｒａｇ選択性（化合物Ａ：化合物Ｄ）を調査した。
様々なパラメーター（例えば、第２の塩基、第２の塩基の量、溶媒、及び温度）を評価して、化合物Ｅから化合物Ａへの変換に対する相対的なｋＳＮＡｒ／ｋＦｒａｇ選択性（化合物Ａ：化合物Ｄ）を調査した。
要約すると、各反応槽に化合物Ｅを充填した後に、表３に示す５体積の溶媒中のＤＢＵ又はＴＭＧを７３℃又は３５℃のいずれかで添加した。反応を液体クロマトグラフィーによってモニターした。結果を表３に要約する。
表３の結果によって立証されるように、第２の塩基としてＴＭＧを使用して行った反応では、良好な結果が得られた。さらに、ＮＭＰ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ及びスルホランを使用して行った反応では、良好な結果が得られた。
溶媒の誘電率（ε）の影響も調査した。１．３体積の溶媒中のＴＭＧ（４．０当量）を、３体積の溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦ）中の化合物Ｅ（３．０ｇ）の溶液に１０分かけて添加した。添加中、反応温度を２７℃以下に維持した。結果を表４に要約する。
フラグメンテーション生成物（すなわち化合物Ｄ）を表す生成物の量は、ＴＭＧの添加が終了した時点ですべての溶媒で同様の量であり（約０．３Ａ％又は２．５ｍｏｌ％）、フラグメンテーション経路／生成物が誘電率の影響を受けないことを示している。さらに、反応終了（ＥＯＲ）時に残存する化合物Ｅの量が少ないことにより、化合物Ｅが化合物Ａに効率よく変換されたことを示している。
実施例６
以下のスキームの結果に示されるように、化合物Ｅから化合物Ａへの変換にＤＢＵを使用すると、化合物ＡへのＬＣＡＰ変換が高くなる。反応に塩基としてＴＭＧを使用する場合には、主要不純物（ＴＭＧによる化合物Ｃのトラップ）が観察される。
以下のスキームの結果に示されるように、化合物Ｅから化合物Ａへの変換にＤＢＵを使用すると、化合物ＡへのＬＣＡＰ変換が高くなる。反応に塩基としてＴＭＧを使用する場合には、主要不純物（ＴＭＧによる化合物Ｃのトラップ）が観察される。
以下のスキームの結果に示されるように、プロセスにＤＢＵを使用すると、化合物Ａへの高いＬＣＡＰを有し、収率が７５～８０％に増大した反応終了時の粗製混合物がもたらされた。
本明細書に引用される刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、あたかも各参考文献が参照により組み込まれ、本明細書のその全体が記載されることを個々に且つ具体的に示すかのごとく、同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の説明に関する（特に以下の特許請求の範囲に関する）「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その」という用語並びに類似の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。「含む」、「有する」、「包含する」及び「含有する」という用語は、特記しない限り、オープンエンドの用語（すなわち「含むが、限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内に入る別個の各値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているに過ぎず、別個の各値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される方法はすべて、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をさらに明らかにすることが意図され、別段の主張がない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書のいかなる表現も、特許請求されない要素を本発明の実施に不可欠のものとして示していると解釈されるべきではない。
Claims (77)
- 化合物Ａ：
（ａ）２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（化合物Ｂ）、又はその塩、第１の塩基、及びホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む反応性化合物を有機溶媒中で混合し、３－イソシアナート－２－イソプロピル－４－メチルピリジン（化合物Ｃ）を形成することと、
（ｂ）化合物Ｃ及び２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（化合物Ｄ）を混合し、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物Ｅ）を形成することと、
（ｃ）化合物Ｅ及び第２の塩基を混合し、化合物Ａを含む生成混合物を形成することとを含むプロセス。 - 工程（ａ）が、化合物Ｂ、又はその塩、及び前記第１の塩基を、前記反応性化合物及び前記有機溶媒を含む溶液Ｘに添加することを含む、請求項１に記載のプロセス。
- 工程（ａ）において、前記化合物Ｂ、又はその塩、及び前記第１の塩基が、前記化合物Ｂ、又はその塩、前記第１の塩基及び前記有機溶媒を含む溶液Ｙとして添加され、溶液Ａとなる、請求項２に記載のプロセス。
- 化合物Ｂ、又はその塩、及び前記第１の塩基を前記添加する前の前記溶液Ｘが、追加量の前記第１の塩基をさらに含む、請求項２又は請求項３に記載のプロセス。
- 化合物Ｂ、又はその塩、及び前記第１の塩基を前記添加する前の前記溶液Ｘが、前記追加量の前記第１の塩基を前記反応性化合物及び前記有機溶媒を含む溶液に添加することによって調製される、請求項４に記載のプロセス。
- 前記追加量の前記第１の塩基が、前記追加量の前記第１の塩基と前記有機溶媒とを含む溶液として添加される、請求項５に記載のプロセス。
- 前記溶液Ｘの温度が、最大で０℃の温度で保持される、請求項２又は３に記載のプロセス。
- 前記溶液Ｘの温度が、－１０℃～０℃の温度で保持される、請求項２～６のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記溶液Ｘの温度が、－７℃～－３℃の温度で保持される、請求項２～６のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記溶液Ｘの温度が、－５℃の温度で保持される、請求項２～６のいずれか一項に記載のプロセス。
- 工程（ａ）が、－３５℃～０℃の温度で少なくとも１５分間混合し、次いで２５℃に温めることを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
- 化合物Ｂが遊離塩基である、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第１の塩基がアミンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アミンが三級アミンである、請求項１３に記載のプロセス。
- 前記三級アミンが、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１４に記載のプロセス。
- 前記第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．８～１．２モル当量で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．９～１．１モル当量で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、１．０モル当量で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
- 化合物Ｂ、又はその塩、及び前記第１の塩基を前記添加する前の溶液Ｘ中の前記追加量の前記第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．０１～０．０２モル当量で存在する、請求項４に記載のプロセス。
- 化合物Ｂ、又はその塩、及び前記第１の塩基を前記添加する前の溶液Ｘ中の前記追加量の前記第１の塩基が、化合物Ｂを基準として、０．０１７５モル当量で存在する、請求項４に記載のプロセス。
- 前記反応性化合物が、ホスゲンである、請求項１～２０のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記反応性化合物が、ホスゲン等価体である、請求項１～２０のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記ホスゲン等価体が、トリクロロメチルカルボノクロリデート、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン、又はビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネートである、請求項２２に記載のプロセス。
- 前記ホスゲン等価体が、ビス（トリクロロメチル）カーボネートである、請求項２３に記載のプロセス。
- 前記反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．０～１．８モル当量で存在する、請求項１～２２のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．０～１．４モル当量で存在する、請求項１～２２のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．２モル当量で存在する、請求項１～２２のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記反応性化合物が、化合物Ｂを基準として、１．１モル当量で存在する、請求項１～２２のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記ビス（トリクロロメチル）カーボネートが、化合物Ｂを基準として、０．３～０．６モル当量で存在する、請求項２４に記載のプロセス。
- 前記ビス（トリクロロメチル）カーボネートが、化合物Ｂを基準として、０．４モル当量で存在する、請求項２４に記載のプロセス。
- 前記ビス（トリクロロメチル）カーボネートが、化合物Ｂを基準として、０．３７モル当量で存在する、請求項２４に記載のプロセス。
- 工程（ａ）の前記有機溶媒が、極性有機溶媒であり、任意選択により無水である、請求項１～３１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記極性有機溶媒が、無水アセトニトリルを含む、請求項３２に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、及びスルホランからなる群から選択される溶媒を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 工程（ｂ）が、６０℃～１００℃の温度で行われる、請求項１～３２又は３４のいずれか一項に記載のプロセス。
- 工程（ｂ）が、６０℃～８０℃の温度で行われる、請求項１～３４のいずれか一項に記載のプロセス。
- 工程（ｂ）が、７０℃～８０℃の温度で行われる、請求項１～３４のいずれか一項に記載のプロセス。
- 工程（ｂ）が、７５℃～８０℃の温度で行われる、請求項１～３４のいずれか一項に記載のプロセス。
- 工程（ｂ）が、８０℃で行われる、請求項１～３４のいずれか一項に記載のプロセス。
- 化合物Ｄが、化合物Ｂを基準として、０．９～１．３モル当量で存在する、請求項１～３９のいずれか一項に記載のプロセス。
- 化合物Ｄが、化合物Ｂを基準として、１．０～１．２モル当量で存在する、請求項１～３９のいずれか一項に記載のプロセス。
- 化合物Ｄが、化合物Ｂを基準として、１．１モル当量で存在する、請求項１～３９のいずれか一項に記載のプロセス。
- 工程（ｂ）を行う前に、化合物Ｄを２００ｐｐｍ未満の水分含有量まで乾燥させることをさらに含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載のプロセス。
- 工程（ｃ）が、２５℃以下の温度を維持しながら、前記第２の塩基を化合物Ｅに添加することを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記温度が１２℃～２０℃で維持される、請求項４４に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基を添加した後に、前記温度が１５℃～５０℃に調整される、請求項４４又は４５に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基を添加した後に、前記温度が１２℃～１７℃に調整される、請求項４４又は４５に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基を添加した後に、前記温度が２０℃に調整される、請求項４４又は４５に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１～４８のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、ＴＭＧを含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、ＤＢＵを含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、２～１０モル当量で存在する、請求項１～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４～７モル当量で存在する、請求項１～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．５～６．５モル当量で存在する、請求項１～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、５．５～６．５モル当量で存在する、請求項１～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、５．８～６．２モル当量で存在する、請求項１～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、６．０モル当量で存在する、請求項１～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．０～５．０モル当量で存在する、請求項１～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．３～４．７モル当量で存在する、請求項１～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第２の塩基が、化合物Ｂを基準として、４．５モル当量で存在する、請求項１～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 酸の水溶液を添加することによって、前記生成混合物から化合物Ａを結晶化することをさらに含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記酸が、化合物Ｂを基準として、３．０～７．０モル当量で存在する、請求項６１に記載のプロセス。
- 前記酸が、化合物Ｂを基準として、５．５～６．５モル当量で存在する、請求項６１に記載のプロセス。
- 前記酸が、化合物Ｂを基準として、５．８～６．２モル当量で存在する、請求項６１に記載のプロセス。
- 前記酸が、化合物Ｂを基準として、６．０モル当量で存在する、請求項６１に記載のプロセス。
- 前記酸が、化合物Ｂを基準として、４．０～５．０モル当量で存在する、請求項６１に記載のプロセス。
- 前記酸が、化合物Ｂを基準として、４．３～４．７モル当量で存在する、請求項６１に記載のプロセス。
- 前記酸が、化合物Ｂを基準として、４．５モル当量で存在する、請求項６１に記載のプロセス。
- 前記酸がリン酸である、請求項６１～６８のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記水溶液が、３～６モルのリン酸を含む、請求項６９に記載のプロセス。
- 前記水溶液が、６モルのリン酸を含む、請求項６９に記載のプロセス。
- 前記水溶液が、４～５モルのリン酸を含む、請求項６９に記載のプロセス。
- 前記水溶液が、４．３～４．７モルのリン酸を含む、請求項６９に記載のプロセス。
- 前記水溶液が、４．５モルのリン酸を含む、請求項６９に記載のプロセス。
- 前記結晶化された化合物Ａを濾過によって単離することをさらに含む、請求項６１～７４のいずれか一項に記載のプロセス。
- 化合物Ｃ若しくは化合物Ｅ、又はそれらの任意の組み合わせが、後続の反応の前に単離されない、請求項１～７５のいずれか一項に記載のプロセス。
- 化合物Ｆ：
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