JP2023549640A

JP2023549640A - 網膜色素上皮に関与する疾患の治療及び／又は予防における治療活性物質としての新規化合物及びそれらの使用

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Publication number: JP2023549640A
Application number: JP2023521666A
Authority: JP
Inventors: スティーガー，マティアス; ミュラー，アレックス; マリゴ，マウロ
Original assignee: Endogena Therapeutics Inc
Current assignee: Endogena Therapeutics Inc
Priority date: 2020-10-08
Filing date: 2021-10-05
Publication date: 2023-11-29
Also published as: US11541039B2; EP4225441A1; AU2021358736A1; MX2023003824A; IL301613A; CN116323600A; CL2023000994A1; WO2022076417A1; CA3195037A1; AU2021358736B2; BR112023004410A2; US20230124312A1; US20220110921A1; US11844755B2; KR20230083319A

Abstract

本発明は、網膜色素上皮が関与する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、又は適切な場合には対応するジアステレオマーを投与することを含む、方法：【化１】TIFF2023549640000109.tif27151［式中、ＸはＮＨ又はＯのいずれかであり、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、Ａは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の残基からなる群より選択され：【化２】TIFF2023549640000110.tif76151（式中、“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２Ｉ、Ｒ３Ｉ、Ｒ４Ｉ、Ｒ５Ｉ、Ｒ２ＩＩ、Ｒ３ＩＩ、Ｒ４ＩＩ、Ｒ５ＩＩ、Ｒ２ＩＩＩ、Ｒ３ＩＩＩ、Ｒ４ＩＩＩ、Ｒ５ＩＩＩ、Ｒ２ＩＶ、Ｒ３ＩＶ、Ｒ４ＩＶ、Ｒ５ＩＶ、Ｒ２Ｖ、Ｒ３Ｖ、Ｒ４Ｖ、Ｒ５Ｖ、Ｒ２ＶＩ、Ｒ３ＶＩ、Ｒ４ＶＩ及びＲ５ＶＩは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、式（ＶＩ）の残基において、Ｒ６は、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、トリフルオロメチル基、及び２，２，２－トリフルオロエチル基からなる群より選択される。）］【選択図】図１

Description

本発明は、網膜色素上皮に関与する疾患、特に、光受容体の萎縮又は喪失及び／又は網膜血管新生をも引き起こす可能性のある、網膜色素上皮の萎縮、変性又は死に至る疾患の治療及び／又は予防における治療活性物質としての新規化合物及びそれらの使用に関する。

網膜色素上皮（ＲＰＥ）の変性及び死を伴う重大な疾患群は黄斑変性症である。黄斑変性症は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜及び／又は網膜色素上皮の異常に関連する中心視力の進行性消失を特徴とする。黄斑は網膜の中心部であり、直径約０．３～０．５ｃｍを有する。黄斑は、錐体視細胞（ｃｏｎｅｓ）が高密度であるため、読書、運転又は顔認識などの活動に詳細な視覚を提供する。

いわゆる加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、黄斑変性の最も一般的な形態であり、視野の中心部における視力の進行性消失、色覚の変化、並びに暗順応及び感度の異常に関連する。ＡＭＤは先進国において、約２％の個人に影響を与える、不可逆的な視力喪失の主な原因である。ＡＭＤの有病率は年齢とともに増加し、その病因は多因子性である。

この疾患とその進行の主な原因には、機能的ＲＰＥ細胞の喪失とそれらの基底膜であるブルッフ膜の変化がある。ＲＰＥは、光に敏感な光受容体と網膜に血液を供給する脈絡膜の間に位置する連続的な細胞単層である。ＲＰＥ細胞は、エネルギーと成長因子を提供し、廃棄物を除去し、視覚サイクルの必須化合物をリサイクルすることにより、高度に代謝された光受容体に栄養を与える役割を果たしているため、ＲＰＥの消失は最終的に光受容体の障害と喪失につながる。

ＡＭＤの２つの主要な臨床症状は、乾性又は萎縮型（以下、乾性ＡＭＤと称する）及び湿性又は血管新生型（以下、湿性ＡＭＤと称する）として記述される。乾性ＡＭＤは網膜中心部又は黄斑の萎縮性細胞死に関連する。これら乾性ＡＭＤ患者の約１０乃至２０％は、湿性又は血管新生型ＡＭＤとして知られる第２の形態にさらに進行する。これらＡＭＤの進行段階において、ＲＰＥの萎縮（地図状萎縮）及び／又は脈絡膜血管に由来する新たな血管の成長（血管新生）が、さらに光受容体の死と中心視力の喪失をもたらす。読書、顔認識及び多くの日常業務の実行に不可欠である、この中心視力の喪失は、本質的に患者を周囲の世界から切り離す。

乾性ＡＭＤ又は地図状萎縮（ＧＡ）として知られるその進行形態に対して認可された治療法は現在のところ存在せず、血管新生型ＡＭＤの多くの患者は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商法）などの抗ＶＥＧＦ剤を用いる最新の治療法にも関わらず、法的には失明となっている。根底にあるＲＰＥ損傷に起因する乾性ＡＭＤにおける視力喪失を治療するための薬理学的なアプローチは様々であるが、それらは全て、ＲＰＥ細胞の喪失に起因する損傷を元に戻すというよりはむしろ、最初に損傷を引き起こすと考えられているメカニズム（例えば補体系）を制御することに向けられている。調査中の代替的なアプローチには、人工多能性幹細胞又は成熟したＲＰＥ細胞の移植が含まれる。

ドルーゼンは眼のブルッフ膜と網膜色素上皮の間に蓄積する、細胞外物質の小さな黄色又は白色の蓄積物である。ドルーゼンの存在は、加齢黄斑変性症の特徴である。ドルーゼンに関する最近の研究では、初期型及び後期型ＡＭＤの病因において、炎症及び他の免疫
介在型プロセス、特に補体活性化に関する役割を示唆する。欧州特許第２３０２０７６号明細書（EP 2 302 076）は、補体副経路の主要な阻害剤であるＨ因子タンパク質（ＨＦ１）はドルーゼン内に蓄積し、そして、網膜色素上皮により局所的に合成され、それゆえ、患者のＡＭＤ症状を軽減するのに有効な量で、変異型Ｈ因子の量、あるいは、Ｈ因子をエンコーディングする遺伝子の発現を減少させる、薬剤の投与を提供することを開示する。

米国特許第９’８１５’８１９号明細書（US 9’815’819）は、ＡＭＤを治療又は予防する方法として、補体副経路の活性化を調節し、好ましくは阻害する化合物に関する。

国際公開第２０１５／１３８６２８号（WO 2015/138628）は、ＡＭＤ患者の網膜に抗炎症性ペプチドを送達することができ、そのために最適化されたＡＡＶベクター構築物に関する。

オーストラリア特許第２０１９／２２６１９８号明細書（AU 2019/226198）は、移植に適するＲＰＥ細胞の実質的に精製された培養物（ｃｕｌｔｕｒｅ）を生成する方法を開示する。

中国特許第１０３６５６７４２号明細書（CN 103656742）は、ＡＭＤ患者の網膜への移植のための、機能化された網膜色素上皮細胞移植片の調製方法に関する。

ロシア特許第２６２８６９７号明細書（RU 2628697）は、人工膜を使用せず、眼内移植時に高い生着率をもたらす、簡便で安定的な方法で、網膜色素上皮細胞から細胞層を製造する手順を開示している。

ＰＣＴ／ＵＳ１９／６８７６８号明細書は網膜ジストロフィー、すなわち網膜色素変性症における、網膜幹細胞及び前駆細胞に由来する光受容体の内因性再生を引き起こす小分子の適用について記載している。対照的に、本発明は、哺乳動物のＲＰＥ細胞の色素沈着及び／又は増殖を刺激することによる、ＲＰＥ関連の眼疾患の治療及び／又は予防に関する。

湿性ＡＭＤの場合、血管内皮増殖因子の作用に拮抗する（抗ＶＥＧＦ）薬剤の開発に関して大きく進歩した。ただし、これらの治療法は、ＲＰＥ層の損傷に対処せず、血管新生を抑制するのみである。また、これらは治癒的ではなく、疾患の現在の状態を維持することにのみ効果的である。

したがって、本発明の課題は、ＲＰＥ関連疾患の治療及び／又は予防のための、そして特にＡＭＤ治療のための治療薬を提供することである。

この課題は、式（Ｉ）で表される化合物により解決される。より好ましい実施態様は、従属クレームの対象である。

式（Ｉ）で表される新規化合物が、哺乳動物のＲＰＥ細胞の色素沈着及び／又は増殖を刺激することが示されている。この内因性ＲＰＥ細胞の色素沈着及び／又は増殖の刺激は、網膜の制御された修復及び再生を可能にする。したがって、本発明の化合物によって新たに正常ＲＰＥ細胞を内因的に発生させることにより、視力の喪失の予防及び／又は視力の回復が可能である。よって、式（Ｉ）で表される化合物は、網膜色素上皮の萎縮、死又
は変性につながる疾患の治療及び／又は予防における治療活性物質として、すなわち、薬剤として有用である。

図１は、ＲＰＥ化合物スクリーニングレジメンの模式図を示す図である。

この文脈中、用語「ＲＰＥ細胞」は、眼のさらに分化した機能組織を支持又は生じさせる、任意の形態の増殖性及び非増殖性の網膜色素上皮細胞を包含する。ＲＰＥ細胞は、滑らかで色素沈着しており、そして六角形の形状である。正常かつ完全に分化したＲＰＥ細胞は、光吸収色素メラニンを含むメラノソームを構築する。そのため、正常かつ機能的なＲＰＥ細胞の分化を促進する化合物は、色素沈着の存在につながる。

用語「哺乳動物のＲＰＥ細胞の増殖」は、ＲＰＥ細胞増殖の制御された促進及び対応するＲＰＥ細胞数の増加を表す。

用語「予防」は、ＲＰＥ関連疾患に関連する兆候及び症状、特に、疾患を発症するリスクを有する患者の視力喪失につながる黄斑変性症の予防又は軽減を指す。これらの患者において、素因は保持され得るが、疾患の兆候及び／又は症状は発生しないか又は発症するのに顕著に時間がかかる。さらに、一度発病した場合には、症状のさらなる悪化の予防も含まれる。

上述したように、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応する互変異性体、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

［式中、
ＸはＮＨ又はＯのいずれかであり、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、
Ａは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の残基からなる群より選択され：

（式中、
“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ_２ ^ＶＩ、Ｒ_３ ^ＶＩ、Ｒ_４ ^ＶＩ及びＲ_５ ^ＶＩは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、
式（ＶＩ）の残基において、Ｒ_６は、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、トリフルオロメチル基、及び２，２，２－トリフルオロエチル基からなる群より選択される。）］

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明による化合物が形成することができる、治療的に活性な非毒性の酸塩形態を表す。

本発明の一実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の残基の環位置＊の不斉中心又は式（ＶＩ）の側鎖上の不斉中心は、以下に示す立体配置を有し、式（Ｉｉ）の化合物である：

［式中、
Ａは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の残基からなる群より選択され：

式（ＶＩＩ）の残基の場合、本発明による化合物中のキラル中心＊＊は、好ましくは、以下に示される立体配置を有する：
そして、Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ及びＲ_６は、上記と同じ定義である。］

本発明の別の実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の残基の環位置＊の不斉中心又は式（ＶＩ）の側鎖上の不斉中心は、以下に示す立体配置を有し、式（Ｉｉｉ）の化合物である：

式（ＶＩＩ）の残基の場合、本発明による化合物中のキラル中心＊＊は、好ましくは、以下に示される立体配置を有する：
そして、Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ２^ＶＩ、Ｒ３^ＶＩ、Ｒ４^ＶＩ、Ｒ５^ＶＩ及びＲ_６は、上記と同じ定義である。］

好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物中、残基Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３のすべてが水素原子であるか、又はＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３の１つのみが塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択され、他の残基は水素原子である。これは、例えば、Ｒ_１１がフッ素原子であり、Ｒ_１２及びＲ_１３が両方とも水素原子であることを意味する。

本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物中、ＸはＯであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ２^ＶＩ、Ｒ３^ＶＩ、Ｒ４^ＶＩ、Ｒ５^ＶＩ及びＲ_６は、上記と同じ定義である。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物中、ＸはＮＨであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^Ｉ
^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ２^ＶＩ、Ｒ３^ＶＩ、Ｒ４^ＶＩ、Ｒ５^ＶＩ及びＲ_６は、上記と同じ定義である。

残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

非置換という用語は、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ２^ＶＩ、Ｒ３^ＶＩ、Ｒ４^ＶＩ及びＲ５^ＶＩのすべてが水素であることを意味する。残基Ａが一置換されている場合、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ２^ＶＩ、Ｒ３^ＶＩ、Ｒ４^ＶＩ及びＲ５^ＶＩのうちの１つは、好ましくは、フッ素原子及び塩素原子からなる群より選択され、他の残基は水素原子である。一置換という用語は、式（ＶＩ）の残基におけるＲ_６を意味しない。したがって、式（ＶＩ）の残基において、一置換という用語は、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶの１つが水素原子とは異なり、Ｒ_６が水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、トリフルオロメチル基、又は２，２，２－トリフルオロエチル基であることを意味する。

式（ＶＩ）の残基において、Ｒ_６は、好ましくは水素原子又は炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。

本発明の一実施態様は、式（Ｉａ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

（式中、
Ｘ、Ｒ_１１、Ｒ_１２，Ｒ_１３、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、上記と同じ定義である。）

好ましくは、式（Ｉａ）で表される化合物中、残基Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３のすべてが水素原子であるか、又はＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３の１つのみが塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択され、他の残基は水素原子である。

本発明の一実施態様において、式（Ｉａ）の化合物中、ＸはＯであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物中、ＸはＮＨであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｂ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される
塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

（式中、
Ｘ、Ｒ_１１、Ｒ_１２，Ｒ_１３、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ及びＲ_５ ^Ｉは、上記と同じ定義である。）

好ましくは、式（Ｉｂ）で表される化合物中、残基Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３のすべてが水素原子であるか、又はＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３の１つのみが塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択され、他の残基は水素原子である。

本発明の一実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物中、ＸはＯであり、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物中、ＸはＮＨであり、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｃ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

（式中、
Ｘ、Ｒ_１１、Ｒ_１２，Ｒ_１３、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩは、上記と同じ定義である。）

好ましくは、式（Ｉｃ）で表される化合物中、残基Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３のすべてが水素原子であるか、又はＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３の１つのみが塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択され、他の残基は水素原子である。

本発明の一実施態様において、式（Ｉｃ）の化合物中、ＸはＯであり、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は
一置換である。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉｃ）の化合物中、ＸはＮＨであり、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｄ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

（式中、
Ｘ、Ｒ_１１、Ｒ_１２，Ｒ_１３、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩは、上記と同じ定義である。）

好ましくは、式（Ｉｄ）で表される化合物中、残基Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３のすべてが水素原子であるか、又はＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３の１つのみが塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択され、他の残基は水素原子である。

本発明の一実施態様において、式（Ｉｄ）の化合物中、ＸはＯであり、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩＩは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉｄ）の化合物中、ＸはＮＨであり、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｅ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

（式中、
Ｘ、Ｒ_１１、Ｒ_１２，Ｒ_１３、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ及びＲ_６は、上記と同じ定義である。）

好ましくは、式（Ｉｅ）で表される化合物中、残基Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立
して、水素原子、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３のすべてが水素原子であるか、又はＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３の１つのみが塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択され、他の残基は水素原子である。

本発明の一実施態様において、式（Ｉｅ）の化合物中、ＸはＯであり、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ及びＲ_６は、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉｅ）の化合物中、ＸはＮＨであり、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ及びＲ_６は、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｆ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

（式中、
Ｘ、Ｒ_１１、Ｒ_１２，Ｒ_１３、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ及びＲ_５ ^Ｖは、上記と同じ定義である。）

好ましくは、式（Ｉｆ）で表される化合物中、残基Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３のすべてが水素原子であるか、又はＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３の１つのみが塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択され、他の残基は水素原子である。

本発明の一実施態様において、式（Ｉｆ）の化合物中、ＸはＯであり、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉｆ）の化合物中、ＸはＮＨであり、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｇ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーに関する：

（式中、
Ｘ、Ｒ_１１、Ｒ_１２，Ｒ_１３、Ｒ_２ ^ＶＩ、Ｒ_３ ^ＶＩ、Ｒ_４ ^ＶＩ及びＲ_５ ^ＶＩは、上記と同じ定義である。）

好ましくは、式（Ｉｇ）で表される化合物中、残基Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３のすべてが水素原子であるか、又はＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３の１つのみが塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択され、他の残基は水素原子である。

本発明の一実施態様において、式（Ｉｇ）の化合物中、ＸはＯであり、Ｒ_２ ^ＶＩ、Ｒ_３ ^ＶＩ、Ｒ_４ ^ＶＩ及びＲ_５ ^ＶＩは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉｇ）の化合物中、ＸはＮＨであり、Ｒ_２ ^ＶＩ、Ｒ_３ ^ＶＩ、Ｒ_４ ^ＶＩ及びＲ_５ ^ＶＩは、上記と同じ定義であり、残基Ａは、好ましくは非置換又は一置換である。

好ましくは、式（Ｉａ）で表される化合物は、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５が表１に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｂ）で表される化合物は、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ及びＲ_５ ^Ｉが表２に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｃ）で表される化合物は、Ｘ、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ及びＲ_５ ^ＩＩが表３に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｄ）で表される化合物は、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩが表４に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｅ）で表される化合物は、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ及びＲ_６が表５に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｆ）で表される化合物は、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ及びＲ_５ ^Ｖが表６に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

好ましくは、式（Ｉｇ）で表されるアキラル化合物は、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２ ^ＶＩ、Ｒ_３ ^ＶＩ、Ｒ_４ ^ＶＩ及びＲ_５ ^ＶＩが表７に示すとおりである、式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される：

特に良好な結果が、本発明による以下の化合物によって得ることができる。

表現「キラルＨＰＬＣ分解能より保持時間が短いエナンチオマー」は、対応する下記のキラル分離法に記載された条件を適用した場合に、キラルＨＰＬＣにおいて最初にエナンチオマーが出現することを意味する。本発明の文脈内において、短い保持時間を有するエナンチオマーを「第１のエナンチオマー」とも称し、長い保持時間を有するものを「第２のエナンチオマー」とも称する。

上述したように、本発明による化合物及び本発明による組成物は、ＲＰＥ細胞の増殖及び／又は分化を促進する。したがって、本発明による化合物は、ＲＰＥ関連疾患、特に視力の喪失につながる黄斑変性症群からのＲＰＥ疾患の治療及び／又は予防に使用され得る。最も好ましくは、前記疾患は、網膜血管新生及び／又は光受容体の死をさらにもたらし得る、網膜色素上皮の萎縮、変性又は死につながる疾患である。

本発明による化合物及び組成物は、ＲＰＥ細胞の増殖及び／又は分化を誘導することにより、早期加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、乾性ＡＭＤ及び地図状萎縮症（ＧＡ）並びに湿性ＡＭＤからなる黄斑変性症群の群より選択される疾患の治療及び／又は予防において、特に有用である。したがって、本発明の化合物及び組成物により、ＲＰＥ細胞の機能不全及び／又は損傷により引き起こされる視力の喪失の治療のみならず、内因性ＲＰＥ細胞を修復又は再生することにより、病気により引き起こされるＲＰＥ細胞の損傷を元に戻すことが可能である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、とりわけ、乾性加齢黄斑変性症（乾性ＡＭＤ）及び／又は湿性加齢黄斑変性症（湿性ＡＭＤ）の発症を予防するため、初期ＡＭＤが湿性ＡＭＤ又は地図状萎縮症（ＧＡ）などの進行型ＡＭＤに進行することを予防するため、ＧＡの進行を遅らせる及び／又は予防するため、ＡＭＤからの視力の喪失を予防又は減少させるため、そして、既存の初期又は進行型の乾性若しくは湿性ＡＭＤによる視力喪失を改善するために、使用され得る。血管新生型ＡＭＤ患者の治療のため、又は、血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。

本発明による化合物及び組成物はまた、先天性脈絡膜欠如、ベスト病、常染色体劣性ベストロフィノパチー（ＡＲＢ）、脳回転状萎縮症、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー（ＣＡＣＤ）、ソーズビー黄斑ジストロフィー、家族性優性ドルーゼン、クチクラ又は基底膜ドルーゼン、未熟児網膜症、近視性変性症、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、中心性漿液性網膜症、網膜色素線条症、網膜剥離、網膜離断（断裂）、Ｖｏｇｔ－小柳－原田病（ＶＫＨ）、急性後部多発性斑状色素上皮症（ＡＰＭＰＰＥ）、持続性プラコイド黄斑症（ＰＰＭ）、リレントレスプラコイド脈絡網膜症（ＲＰＣ）、蛇行性脈絡膜炎、蛇行状脈絡膜炎（多巣性セルピジノイド脈絡膜炎）、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）又はバードショットブドウ膜炎（白斑性脈絡網膜炎）からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防に有用である。

本発明による化合物及び組成物は、先天性脈絡膜欠如の治療に特に有用である。先天性脈絡膜欠如は、通常男性に影響を及ぼす遺伝性の視覚障害であり、結果として暗所で見ることが困難になるなどの症状をもたらし、周辺視野の進行性の喪失、続いてトンネル視野をもたらす。先天性脈絡膜欠如は、眼における全ての網膜層の広範な喪失を含み得る。この障害は、通常、色素沈着した網膜上皮、網膜、及び脈絡膜の消耗（萎縮）を伴って、小児期に始まる。本発明による化合物を用いて、疾患を治療することが可能である。

本発明による化合物及び組成物は、脈絡膜新血管形成又は血管漏出をもたらす網膜疾患からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防において、特に有用である。前記網膜疾患は、好ましくは、トキソプラズマ症、トキソカラ症、風疹、ベーチェット病、脈絡膜血管腫、外傷、脈絡膜破裂、並びに特発性網膜炎－血管炎－動脈瘤及び視神経網膜炎（ＩＲＶＡＮ）からなる群より選択される。

本発明による化合物及び組成物は、交感性眼炎、術後炎症、又は非動脈炎性虚血性視神経症などの網膜の炎症及び変性、並びに糖尿病、鎌状赤血球症又は放射線網膜症などの全身性疾患に関連する網膜変性を引き起こす網膜疾患からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防において、特に有用である。

さらなる実施態様において、本発明は、網膜色素上皮に関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための医薬組成物に関し、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバント；そして、治療活性物質として式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応する互変異性体、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーを含む。

［式中、
ＸはＮＨ又はＯのいずれかであり、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、
Ａは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の残基からなる群より選択され：

本発明による化合物又は組成物は、単独で、あるいは１以上の追加の治療薬と組み合わせて、患者に対して投与することができる。本明細書で使用される「患者」には、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウサギ、野ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、及びブタなどの哺乳動物が挙げられ、好ましくはヒトである。

本発明による医薬組成物は、１以上の追加の治療薬を含み得る。

本発明の好ましい実施態様において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバント；及び上記に定義される式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）で表される化合物を含む。最も好ましくは、上記表１、表２、表３、表４、表５、表６又は表７に開示される、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）で表される化合物を含む。表８に開示される化合物が、特に好ましい。

好ましくは、前記医薬組成物は、放出制御特性を提供する。本明細書における用語「放出制御医薬組成物」は、本発明の化合物を含み、そして、同じ薬物を同じ量で含む、対応する即時放出（即効型）組成物の投与後、通常経験されるよりも、投与後の薬理学的応答がより長く継続するような投与形態に製剤化されている、任意の組成物又は投与形態を指す。放出制御は、使用するマトリクスに応じて、数ヶ月まで延長され得る。好ましくは、本発明による化合物の放出は、１２ヶ月までの期間にわたって、最も好ましくは６ヶ月までの期間にわたって、理想的には３ヶ月までの期間にわたって起こり、例えば１乃至４週
間であり得る。そのような放出制御製剤は、患者の快適性を高め、コストを顕著に削減することをもたらす。

本発明による医薬組成物に使用されるマトリクス物質は、疎水性放出制御剤を含み得る。好ましくは、ただし限定されないが、ポリソルベート、ポリ酢酸ビニル分散体、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中又は高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、及びポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ビーズワックス（蜜蝋）、カルナバワックス、パラフィンワックス、微結晶ワックス、及びオゾケライトなどのワックス類；セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びミリスチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、及びグリセリルモノステアレートなどの脂肪酸エステル類；グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、又は硬化植物油から選択される。

本発明の化合物は、眼への局所適用、又は、例えば硝子体、脈絡膜上、網膜下（光受容体間）又は結膜下腔への眼内注射によるもの;眼の周囲の組織への挿入又は注射によって局所的なもの;経口経路を介して全身的なもの、又は、皮下、静脈内又は筋肉内注射によるもの;又はカテーテル又はインプラントを介するものを含むが、これらに限定されない多様な経路を通じて眼に送達することができる。最も好ましくは、本発明の化合物は、硝子体内又は脈絡膜上注射により送達される。硝子体内投与は、最小限の全身暴露で、眼内における化合物の高濃度をもたらす。脈絡膜上注射は、後部組織における本発明の化合物のより高い局所濃度を可能にし得、これは、より低い用量又はより少ない頻度の投薬を可能にする。局所眼科組成物の例は、点眼剤、軟膏、ゲル、溶液及び懸濁液である。

本発明の化合物は、眼科手術中、病理学的状態の発症直後、又は急性若しくは長期の状態の発生中など、その発生を予防するために、その状態の発症前に投与することができる。

意図する投与方法に応じて、本発明による化合物は、例えば、溶液、懸濁液及びエマルションなどの液体、錠剤（タブレット）、座薬、丸薬（ピル）、カプセル、粉末などの薬学的に許容される任意の投与形態に組み込まれ得、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した投与形態に組み込まれ得るか、又は、連続制御投与のための持続放出投与形態に組み込まれ得る。最も好ましくは液体である。

液体の薬学的に投与可能な投与形態は、例えば、溶液、懸濁液、又はエマルションであることができ、好ましくは、担体中に本発明の化合物及び、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、ヒアルロン酸、エタノール、ＤＭＳＯなどの、任意の医薬アジュバントを含む懸濁液であり得る溶液又は懸濁液形態とすることになる。所望により、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの、非毒性の補助物質を少量含み得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、及びトリエタノールアミンオレエートである。

本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）で表される化合物、又はその薬学的に許
容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマーを、網膜疾患を有する患者に対して、網膜疾患の治療に効果的な量で患者の眼に送達されるように、投与することを含む、ＲＰＥ関連疾患の治療及び／又は予防の方法に関する。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）で表される化合物は、先に詳細に定義されている。

細胞培養
人工多能性幹細胞由来の胎児ＲＰＥ（ｉＰＳＣ－ｆＲＰＥ）細胞はカリフォルニア大学サンタバーバラ校から入手し、（該細胞は）ヒト胎児ＲＰＥ細胞から生成し、単離してｉＰＳＣに再ブログラムし、そして、分化させて細胞マーカーで選別してＲＰＥ前駆体を回収した。バイアルをドライアイスで冷凍して輸送し、－８０℃で保管した。

表現型スクリーニングのために、ｉＰＳＣ－ｆＲＰＥ細胞を解凍し、２．２ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍＬのタウリン、０．０２μｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン、０．０１３μｇ／ｍＬのトリヨードサイロニン、０．１μｇ／ｍＬのリポ酸、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、２％のＮｅｕｒｏｃｕｌｔＳＭ１サプリメント（補助剤）及び１％のＮ１サプリメント（補助剤）を添加した１ＸＭＥＭ溶液を含むＮ１ＶＡ培地を備えるマトリゲル被覆フラスコ内で培養した。初期培養では、培養の最初の２４時間、チアゾビビンを２μＭにて培地に添加し、その後、培地を新鮮なＮ１ＶＡ培地と交換し、３７℃、５％のＣＯ_２にてさらに３日間培養した。

ｉＰＳＣ－ｆＲＰＥ細胞を、マトリゲル被覆９６ウェルプレートの１ウェル当たり１０，０００細胞の密度にてＮ１ＶＡ培地に播種し、２４時間培養し、０．１％ＤＭＳＯ中の最終濃度５μＭにて試験化合物で処理した。各試験プレートの内部対照は、陰性対照として（ａ）０．１％ＤＭＳＯ、及び、陽性対照として（ｂ）０．１％ＤＭＳＯ＋１０ｎｇ／ｍｌのヒト組み換え型ｂＦＧＦ（幹細胞）であった。

ＲＰＥ色素沈着を促進する化合物を特定するために、細胞を３２日間維持し、培地交換計画（レジメン）に従い、試験又は対照化合物を含む培地で処理した（図１）。Ｃｙｔａｔｉｏｎ５イメージングリーダー（ＢＩＯＴＥＫ）を用いて５１０ｎｍの吸光度を測定することにより、色素沈着の程度を定量化した。最終的にプレートの内部ＤＭＳＯ対照と比較して、色素沈着値を報告した。

ＲＰＥ細胞の増殖を評価するために、化合物で処理したＲＰＥ細胞の複製を５日目に固定し、ヘキスト３３３４２で染色して、蛍光顕微鏡で生存細胞数を測定した。プレートの内部ＤＭＳＯ対照と比較して、細胞数を報告した。

本発明の化合物の調製
式（Ｉ）で表される化合物は、有機化学の分野で既知の合成方法、又は、当業者によく知られている改変とともに、以下に記載された方法にて調製され得る。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、あるいは、「有機合成方法の概要、ｖｏｌ．Ｉ－ＸｌＮ」（ワイリー－インターサイエンス発行、ＩＳＳＮ：１９３４－４７８３）などの標準的な参考書に記載の方法など、当技術分野で既知の常法によって調製され得る。好ましい方法として、ただし限定されないが、以下に記載する方法が挙げられる。

スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法及びサポート例を代表するものである。いずれにせよ、それらは本発明の範囲を制限するものではない。

一般的方法－合成
方法１：
スキーム１：

式中、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＡは、式（Ｉ）において記載されるとおりである。Ｒ_７はヒドロキシ基であるか、又はＲ_７はホウ素原子と一緒になって４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン基を形成する。

一般式（Ｉ）で表される化合物（スキーム１）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、又は有機合成に係る当業化学者に既知のその他鈴木－宮浦カップリング反応条件で、一般式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）で表される化合物から調製され得る。一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式（Ｘ）で表される化合物を、一般式（ＸＩ）で表されるカルボン酸と反応させることにより調製され得る。粗中間体は、例えば、酢酸などの溶媒中での加熱などの条件を使用して最終的に脱水することができる。

方法２：
スキーム２：

式中、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＡは、式（Ｉ）において記載されるとおりである。

一般式（Ｉ）で表される化合物（スキーム２）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、一般式（ＸＩ）で表されるカルボン酸と反応させることにより調製され得る。粗中間体は、例えば、酢酸などの溶媒中での加熱などの条件を使用して最終的に脱水することができる。

方法３：
スキーム３：

式中、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、式（Ｉ）において記載されるとおりである。

一般式（ＸＩＶ）で表される化合物（スキーム３）は、当業化学者に既知の手順を用いて、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物のニトロ基を還元することにより調製され得る。一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（ＸＶＩＩ）などの試薬の存在下、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させることにより、一般式（ＸＶＩ）で表されるアルデヒドから調製され得る。一般式（ＸＶＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＶ）で表される化合物がジクロロメタンなどの溶媒に溶解した溶液にアンモニアを室温でバブリングすることによって調製され得る。

方法４：
スキーム４：

一般式（Ｉ）で表される化合物（スキーム２）は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、一般式（ＸＩＸ）で表されるアルデヒドと、１，４－ジオキサンなどの溶媒中、パラ－トルエンスルホン酸などの酸の存在下、高温で反応させることによって調製され得る。

方法５：
スキーム５：

一般式（Ｉ）で表される化合物（スキーム１）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、又は有機合成に係る当業化学者に既知のその他鈴木－宮浦カップリング反応条件で、一般式（ＸＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）で表される化合物から調製され得る。一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、塩化ホスホリルのような脱水剤の存在下、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を処理することによって調製され得る。一般式（ＸＸＩ）で表される化合物は、塩化チオニルのような試薬を用いて一般式（ＸＩ）で表される化合物を対応する塩化アシルに変換し、それらを一般式（ＸＸ）で表される化合物と反応させることによって調製され得る。

分析手法
^１ＨＮＭＲスペクトルを、５ｍｍ外径（ｏ．ｄ．）チューブ［ＷｉｌｍａｄＮＭＲチューブ（シグマ－アルドリッチ）、薄壁５ｍｍ、長さ７インチ］中、ＤＭＳＯ－ｄ_６／ＣＤ_３ＯＤ／ＣＤＣｌ_３溶液にて３００．０Ｋで記録し、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＮＭＲＳ－４００にて、^１Ｈに関して４００ＭＨｚにて集めた。化学シフト（δ）は、ＣＤＣｌ_３（ＣＤＣｌ_３＝７．２６ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ－ｄ_６（ＤＭＳＯ－ｄ_６＝２．５ｐｐｍ）、ＣＤ_３ＯＤ（ＣＤ_３ＯＤ＝３．３ｐｐｍ）に対する相対値であり、ｐｐｍで表される。ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ－ｄ_６、及びＣＤ_３ＯＤの化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）に対する相対値であり、ｐｐｍで表される。

分析用ＨＰＬＣ
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ：
ＺｏｒｂａｘＳＢ－Ｃ１８カラム（１．８μｍ４．６＊１５ｍｍ、ＲａｐｉｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎカートリッジＰＮ８２１９７５－９３２）を、ＤＡＤ/ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔＬＣ/ＭＳＤＶＬ（Ｇ１９５６Ａ）、ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステムにおいて、移動相Ａ：アセトニトリル、０．１％ギ酸；移動相Ｂ：水（０．１％ギ酸）を、以下のグラジエント
：０ｍｉｎ－１００％Ｂ；０．０１ｍｉｎ－１００％Ｂ；１．５ｍｉｎ－０％Ｂ；１．８ｍｉｎ－０％Ｂ；１．８１ｍｉｎ－１００％Ｂで使用し、３ｍｌ／分のフロー速度で操作した。

分析用ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＵＰＬＣカラムＹＭＣＴｒｉａｒｔＣ１８（３３×２．１ｍｍ、３μｍ）カラムを、室温で１．０ｍＬ／分のフロー速度で操作した。試料は、下記移動相で溶出した：９８％［水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム］及び２％［アセトニトリル］を０．７５分間保持し、次いで１．０分間９０％［水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム］及び１０％［アセトニトリル］にし、さらに２．０分間２％［水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム］及び９８％［アセトニトリル］にした。

キラル分析ＨＰＬＣ
キラル分析ＨＰＬＣ方法Ａ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（２５０＊４．６、５μｍ）カラムを使用するキラルクロマトグラフィー；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５；フロー０．６ｍＬ／分。

分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：ＤＡＤ及び質量検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム；ＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ＯＢＤＰｒｅｐＣｏｌｕｍｎ、１００Ａ、５μｍ、１９ｍｍ＊１００ｍｍ、ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ＰｒｅｐＧｕａｒｄＣａｒｔｒｉｄｇｅ、１００Ａ、１０μｍ、１９ｍｍ＊１０ｍｍ；３０－８５％Ｈ_２Ｏ－メタノール、０－５分、フロー速度３０ｍＬ／分）。

キラル分離法
キラル分離法Ａ:ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ－ＩＩ（２５０＊２０、５ｍｋｍ）カラムを用いたキラルクロマトグラフィー；移動相としてヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０；フロー１２ｍＬ／分。

キラル分離法Ｂ：ＳＦＣキラルクロマトグラフィー(リフレクトＣ－アミロースＡ（２５０×３０ｍｍ）５μカラム、移動相としてＣＯ_２－（ＭｅＯＨ中０．１％アンモニア)、３５％－６５％、Ｐ=１１０ｂａｒ、フロー３５ｇ／分、Ｔ＝３５℃。

一般的な合成手順
合成手順Ａ：

カルボン酸（１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、エチルビス（プロパン－２－イル）アミン（１．４４ｍｍｏｌ、１．１８当量）及びＨＡＴＵ（１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて４－（１，３－オキサゾール－５－イル）ベンゼン－１,２－ジアミン（１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この懸濁液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍｌ）及び塩水（ブライン）（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、塩
水（ブライン）（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムとしてＳｕｎＦｉｒｅＣ１８１００＊１９ｍｍ５μｍ（溶離液として２０－５０％の０－５分の水－ＭｅＣＮ）及びフロー３０ｍｌ／分を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。

合成手順Ｂ：

アルデヒド（１．４３ｍｍｏｌ）及び４－（１，３－オキサゾール－５－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１．４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中で混合した。得られた混合物を５分間撹拌し、続いて４－メチルベンゼン－１－スルホン酸（０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。

中間体の合成
４－アミノ－３－ニトロベンズアルデヒドの調製

４－フルオロ－３－ニトロベンズアルデヒド（５０．０ｇ、２９５．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２００ｍＬ）撹拌溶液に、アンモニアを０℃で３０分間吹き込んだ。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、濃縮して、４－アミノ－３－ニトロベンズアルデヒド（４５．１ｇ、２７１．４７ｍｍｏｌ、収率９１．８％）を得た。

２－ニトロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリンの調製

４－アミノ－３－ニトロベンズアルデヒド（４５．１ｇ、２７１．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（８００ｍｌ）溶液を、１－イソシアノメタンスルホニル－４－メチルベンゼン（７９．５ｇ、４０７．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９．３９ｇ、２８５．０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流下で９０分間加熱した。次いで、冷却した溶液を濃縮し、水（７５０ｍｌ）で処理した。混合物を酢酸エチル（４×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（ブライン）、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、２－ニトロ－４－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリン（１０．１ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ、収率１８．１％）を得た。

４－（１，３－オキサゾール－５－イル）ベンゼン－１,２－ジアミンの調製

Ｐｄ（ＯＨ）_２（４１０．７５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）（２０％ｗ／ｗ）を、２－ニトロ－５－（１，３－オキサゾール－５－イル）アニリン（３．０ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温及び大気圧で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、４－（１，３－オキサゾール－５－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２．１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。

５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［トリス（プロパン－２－イル）シリル］－１,３－オキサゾールの調製

２－［トリス（プロパン－２－イル）シリル］－１,３－オキサゾール（２．０７ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の６０ｍｌ乾燥ＴＨＦ撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウムの２．５モル溶液（１１．０ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、１．２当量）をアルゴン下、－７８℃で滴下した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、続いてＴＨＦ１０ｍｌ中のトリス（プロパン－２－イル）ボレート（３．４５ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ、４．２１ｍｌ、２．０当量）の溶液をこの温度で滴下した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、２，３－ジメチルブタン－２，３－ジオール（１．０９ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）及び酢酸（８２７．２９ｍｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、８００．０μｌ、１．５当量)を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、懸濁液を蒸発させ、残渣を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水（ブライン）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［トリス（プロパン－２－イル）シリル］－１，３－オキサゾール（３．０ｇ、純度８５．０％、７．２６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。

Ｎ－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）クロマン－３－カルボキサミドの調製

クロマン－３－カルボン酸（２ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ_２（２ｍＬ、２８．０９ｍｍｏｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、窒素雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、蒸発プロセスを２回繰り返した。丸底フラスコに、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモフェノール（２．３ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）と共に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。上記の新たに調製したクロマ
ン－３－カルボニルクロリド（２）を含有する第２の丸底フラスコに、室温で、ジクロロメタン（４ｍＬ）、続いてジクロロメタン中の２－アミノ－４－ブロモフェノール（１）を含有する上記混合物を添加した。合わせた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）クロマン－３－カルボキサミド（３）（１．３ｇ、３３％）を得た。

５－ブロモ－２－（クロマン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの調製

Ｎ－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）クロマン－３－カルボキサミド（２．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）攪拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（８ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封し、１１０℃で２時間還流した。その後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（クロマン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（８００ｍｇ、３３％）を得た。

化合物（１）：「第１」（Ｒ）－５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル）オキサゾール

３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（５．０ｇ、２８．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．２８ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ、５．７７ｍｌ、１．１８当量）及びＨＡＴＵ（１１．７４ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて４－（１，３－オキサゾール－５－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５．４１ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×８０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。さらに精製することなく、得られた粗生成物を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、塩水（ブライン）（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて精製して、５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル）オキサゾールを得た。
キラル分離法Ａを用いる５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル）オキサゾールのキラル分離により、保持時間１９．７分で特徴付けられる化合物（１）（６０３．３ｍｇ）を得た。
[α]_Ｄ ^２５＝－１２．００（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）。
[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３１８．２
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６, ４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ）。
Ｘ線により構造を確認した。

化合物（２）:「第２」（Ｓ）－５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル）オキサゾール

３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（５．０ｇ、２８．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．２８ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ、５．７７ｍｌ、１．１８当量）及びＨＡＴＵ（１１．７４ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて４－（１，３－オキサゾール－５－イル）ベンゼン－１,２－ジアミン（５．４１ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×８０ｍＬ）及び塩水（ブライン）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。さらに精製することなく、得られた粗生成物を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、塩水（ブライン）（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ方法Ａを用いて精製して、５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル）オキサゾールを得た。
キラル分離法Ａを用いる５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル）オキサゾールのキラル分離により、保持時間２７．４分で特徴付けられる化合物（２）（６０７．５ｍｇ）を得た。
[α]_Ｄ ^２５＝＋１３．５６（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）。
[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３１８．２
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）:δ（ｐｐｍ）３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２.６３（ｓ，１Ｈ）。

化合物（３）:２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール

２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（０．２ｇ）を合成手順Ａと組み合わせて使用して、２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（６３ｍｇ、収率１
４．０％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３０４．２；Ｒｔ＝２．３５分

化合物（４）：２－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール

７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（０．２ｇ）を合成手順Ａと組み合わせて使用して、２－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（６８ｍｇ、収率１５．１％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３３６．２；Ｒｔ＝２．３５分

化合物（５）：２－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール

６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボニルクロリド（０．１７ｇ）を合成手順Ａと組み合わせて使用して、２－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（７０ｍｇ、収率１５．８％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３５２．０；Ｒｔ＝２．５４分

化合物（６）：２－（６，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール

６，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（０．２ｇ）を合成手順Ａと組み合わせて使用して、２－（６，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（３９ｍｇ、収率８．６％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３５４．２；Ｒｔ＝２．４７分

化合物（７）：２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール

２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルバルデヒド（０．０９８ｇ）を合成手順Ｂと組み合わせて使用して、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（３０ｍｇ、収率１０％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３０２．２；Ｒｔ＝１．９４分

化合物（８）：２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－７－フルオロ－５－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール

ステップ１：６－ブロモ－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸（３．９５ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、エチルビス（プロパン－２－イル）アミン（３．３８ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ、４．５６ｍｌ、１．１８当量）及びＨＡＴＵ（９．２７ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、続いて５－ブロモ－３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミン（５．０ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られたものを減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７５ｍＬ）及び塩水（ブライン）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。さらに精製することなく、粗生成物を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、塩水（ブライン）（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、６－ブロモ－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を得た。

ステップ２：２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－７－フルオロ－５－２－［トリス（プロパン－２－イル）シリル］－１，３－オキサゾール－５－イル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
５－ブロモ－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．７２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ乾燥ジメトキシエタンと１３．５ｍＬ水との攪拌溶液に、アルゴン下で、５－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－［トリス（プロパン－２－イル）シリル］－１，３－オキサゾール（５．５ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０７．５４ｍｇ、７８２．６３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間、次いで８０℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－７－フルオロ－５－２－［トリス（プロパン－２－イル）シリル］－１，３－オキサゾール－５－イル-１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ、収率７５．４％）を得た。

ステップ３：２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－４－フルオロ－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－７－フルオロ－５－２－［トリス（プロパン－２－イル）シリル］－１，３－オキサゾール－５－イル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬＴＨＦ撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（７．７１ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ、８．５４ｍｌ、５．０当量）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、移動相としてＣＨＣｌ_３－ＭｅＣＮ）にて精製し、２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－４－フルオロ－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール（１．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３３６．２；Ｒｔ＝２．７６分

化合物（９）：２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－４－フルオロ－５－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール

４－ブロモ－３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミン（１ｇ）を、化合物１２と同じ３つのステップの合成手順及びモル比で使用して、６－クロロ－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－５－（１，３－オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（５４ｍｇ）を得た。
分析用ＨＰＬＣ方法Ａ。[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３３６．０；Ｒｔ＝２．６６分

化合物（１０）:「第２」２－（クロマン－３－イル）－６－（オキサゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

６－ブロモ－２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン及び水（４：１）の混合（１５ｍＬ）撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（２６１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２５８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を封管中室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間脱気し、続いてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタン錯体（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキサゾール（１７０ｍｇ、４６％）を得た。
キラル分離法Ｂを用いる５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル）オキサゾールのキラル分離により、保持時間１１．３分で特徴付けられる「第２」２－（クロマン－３－イル）－６－（オキサゾール－５－イル）ベンゾ[ｄ]オキサゾールを得た（１２０ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｂ。[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３１９．２；Ｒｔ＝１．８７分

化合物（１１）：「第１」２－（クロマン－３－イル）－６－（オキサゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

６－ブロモ－２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン及び水（４：１）の混合（１５ｍＬ）撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（２６１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２５８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を封管中室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間脱気し、続いてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタン錯体（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキサゾール（１７０ｍｇ、４６％）を得た。

キラル分離法Ｂを用いる５－（２－（クロマン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル）オキサゾールのキラル分離により、保持時間１０．１分で特徴付けられる「第１」２－（クロマン－３－イル）－６－（オキサゾール－５－イル）ベンゾ[ｄ]オキサゾールを得た（１０２ｍｇ）。
分析用ＨＰＬＣ方法Ｂ。[Ｍ＋Ｈ^＋]ｍ／ｚ：３１９．２；Ｒｔ＝１．８７分

欧州特許第２３０２０７６号明細書（EP 2 302 076）米国特許第９’８１５’８１９号明細書（US 9’815’819）国際公開第２０１５／１３８６２８号（WO 2015/138628）オーストラリア特許第２０１９／２２６１９８号明細書（AU 2019/226198）中国特許第１０３６５６７４２号明細書（CN 103656742）ロシア特許第２６２８６９７号明細書（RU 2628697）ＰＣＴ／ＵＳ１９／６８７６８号明細書

Claims

式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマー：

［式中、
ＸはＮＨ又はＯのいずれかであり、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、
Ａは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の残基からなる群より選択され：

（式中、
“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ_２ ^ＶＩ、Ｒ_３ ^ＶＩ、Ｒ_４ ^ＶＩ及びＲ_５ ^ＶＩは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、
式（ＶＩ）の残基において、Ｒ_６は、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、トリフルオロメチル基、及び２，２，２－トリフルオロエチル基からなる群より選択される。）］
式（Ｉ）で表される化合物中、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の残基の環位置＊の不斉中心又は式（ＶＩ）の残基の側鎖上の不斉中心は、以下の式（Ｉｉ）の化合物に示される立体配置を有する、請求項１に記載の化合物。

［式中、
Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ及びＲ_５ ^ＩＶは、上記と同じ定義である。］
式（Ｉ）で表される化合物中の不斉中心＊＊が、以下に示される立体配置を有する、請求項１に記載の化合物。
［式中、
Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ及びＲ_６は、上記と同じ定義である。］
式（Ｉ）で表される化合物中、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の残基の環位置＊の不斉中心又は式（ＶＩ）の残基の側鎖上の不斉中心は、以下の式（Ｉｉｉ）の化合物に示される立体配置を有する、請求項１に記載の化合物。

［式中、
Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ及びＲ_５ ^ＩＶは、上記と同じ定義である。］
式（Ｉ）で表される化合物中の不斉中心＊＊が、以下に示される立体配置を有する、請求項１に記載の化合物。
［式中、
Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ及びＲ_６は、上記と同じ定義である。］
式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
残基Ａが非置換である、請求項１に記載の化合物。
残基Ａが一置換である、請求項１に記載の化合物。
残基Ａが一置換であり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ_２ ^ＶＩ、Ｒ_３ ^ＶＩ、Ｒ_４ ^ＶＩ及びＲ_５ ^ＶＩのうちの１つが、塩素原子及びフッ素原子からなる群より選択され、残りの残基が水素原子である、請求項１０に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０及び１１からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
有効成分として網膜色素上皮に関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、
若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマー：

［式中、
ＸはＮＨ又はＯのいずれかであり、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、
Ａは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の残基からなる群より選択され：

（式中、
“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ_２ ^ＶＩ、Ｒ_３ ^ＶＩ、Ｒ_４ ^ＶＩ及びＲ_５ ^ＶＩは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、
式（ＶＩ）の残基において、Ｒ_６は、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、トリフルオロメチル基、及び２，２，２－トリフルオロエチル基からなる群より選択される。）］
式（Ｉ）の化合物が、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０及び１１からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
網膜細胞が、網膜色素上皮細胞の増殖及び／又は分化を介して再生される、請求項１３に記載の化合物。
網膜疾患が、網膜色素上皮の萎縮、変性又は死につながる疾患からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
前記網膜疾患が、早期加齢黄斑変性症、乾性加齢黄斑変性症、地図状萎縮症（ＧＡ）及び湿性加齢黄斑変性症からなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
前記網膜疾患が、乾性加齢黄斑変性症である、請求項１７に記載の化合物。
前記網膜疾患が、先天性脈絡膜欠如、ベスト病、常染色体劣性ベストロフィノパチー（ＡＲＢ）、脳回転状萎縮症、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー（ＣＡＣＤ）、ソーズビー黄斑ジストロフィー、家族性優性ドルーゼン、クチクラ又は基底膜ドルーゼン、未熟児網膜症、近視性変性症、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、中心性漿液性網膜症、網膜色素線条症、網膜剥離、網膜離断（断裂）、Ｖｏｇｔ－小柳－原田病（ＶＫＨ）、急性後部多発性斑状色素上皮症（ＡＰＭＰＰＥ）、持続性プラコイド黄斑症（ＰＰＭ）、リレントレスプラコイド脈絡網膜症（ＲＰＣ）、蛇行性脈絡膜炎、蛇行状脈絡膜炎（多巣性セルピジノイド脈絡膜炎）、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）又はバードショットブドウ膜炎（白斑性脈絡網膜炎）、トキソプラズマ症、トキソカラ症、風疹、ベーチェット病、脈絡膜血管腫、外傷、脈絡膜破裂、特発性網膜炎－血管炎－動脈瘤及び視神経網膜炎（ＩＲＶＡＮ）、交感性眼炎、術後炎症、又は非動脈炎性虚血性視神経症、並びに、糖尿病、鎌状赤血球症又は放射線網膜症などの全身性疾患に関連する網膜変性からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
治療活性物質として式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー、若しくは、該当する場合、対応するジアステレオマー、並びに薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む、網膜色素上皮に関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための医薬組成物：

［式中、
ＸはＮＨ又はＯのいずれかであり、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、
Ａは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の残基からなる群より選択され：

（式中、
“＊”は、分子の残りの部分への結合点を示し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２ ^Ｉ、Ｒ_３ ^Ｉ、Ｒ_４ ^Ｉ、Ｒ_５ ^Ｉ、Ｒ_２ ^ＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＩＩ、Ｒ_３ ^ＩＩＩ、Ｒ_４ ^ＩＩＩ、Ｒ_５ ^ＩＩＩ、Ｒ_２ ^ＩＶ、Ｒ_３ ^ＩＶ、Ｒ_４ ^ＩＶ、Ｒ_５ ^ＩＶ、Ｒ_２ ^Ｖ、Ｒ_３ ^Ｖ、Ｒ_４ ^Ｖ、Ｒ_５ ^Ｖ、Ｒ_２ ^ＶＩ、Ｒ_３ ^ＶＩ、Ｒ_４ ^ＶＩ及びＲ_５ ^ＶＩは、独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基及びジフルオロメトキシ基からなる群より選択され、
式（ＶＩ）の残基において、Ｒ_６は、水素原子、炭素原子数１乃至３の直鎖若しくは分岐アルキル基、トリフルオロメチル基、及び２，２，２－トリフルオロエチル基からなる群より選択される。）］
医薬製剤は、眼内注射、好ましくは硝子体内注射若しくは脈絡膜上注射、又は局所眼科適用に適する、請求項２０に記載の医薬組成物。
さらに、１以上の追加の治療薬を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
医薬組成物は、放出制御特性を提供する、請求項２０に記載の医薬組成物。