EA042985B1

EA042985B1 - Соединения для применения в качестве терапевтически активных веществ при лечении и/или предотвращении нейроретинальных заболеваний

Info

Publication number: EA042985B1
Application number: EA202191075
Authority: EA
Inventors: Маттиас ШТЕГЕР; Алекс Мюллер; Мауро Мариго; Бернард Фашинг; Дафна Мокади
Original assignee: Эндогена Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2018-12-28
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2023-04-13

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям для применения в качестве терапевтически активных веществ при лечении и/или предотвращении нейроретинальных заболеваний, и, в частности, при лечении и/или предотвращении нейроретинальных заболеваний, ведущих к потере фоторецепторов или дегенерации наружных слоев сетчатки.

Основной особенностью нейродегенеративных заболеваний является нарастающая потеря нервных клеток, приводящая к появлению различных неврологических симптомов. Такие заболевания могут возникать в разные периоды жизни, протекать диффузно или генерализованно и вызывать специфические типы повреждения.

Особенно важными являются нейродегенеративные заболевания глаза. Дегенерация сетчатки представляет собой разрушение сетчатки, которое в конечном итоге может привести к гибели клеток сетчатки. Одной из наиболее важных форм дегенерации сетчатки является так называемый пигментный ретинит (RP), также называемый пигментной ретинопатией. Основная функция сетчатки состоит в преобразовании света в нервные импульсы с помощью палочек и колбочек. Пигментный ретинит представляет собой хроническую дегенерацию сетчатки, при которой ухудшение сопровождается аномальными отложениями пигмента в палочках сетчатки. Указанное заболевание вызывает прогрессирующее снижение периферического зрения, что приводит к нарушению функции бокового зрения. В конечном итоге человек с пигментным ретинитом может видеть только прямо перед собой, вследствие чего пациент испытывает состояние, известное как туннельное зрение.

Терапевтические стратегии лечения потери зрения, вызванной повреждением клеток сетчатки, различаются, но все они направлены на борьбу с болезнью, вызывающей повреждение, а не на обращение вспять вызванного болезнью повреждения путем восстановления или регенерации клеток сетчатки.

В WO 2016/073931 описан способ лечения пигментного ретинита у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества амида N-ацетилцистеина (NACA), который уменьшает гибель колбочковых клеток в глазу.

В ЕР 2734202 описана фармацевтическая композиция, содержащая 4-бром-М-(имидазолидин-2илиден)-1H-бензимидазол-5-амин в качестве активного ингредиента для модуляции альфа-2адренергических рецепторов. Было показано, что указанное соединение уменьшало повреждение, вызванное синим светом, а также защищало сетчатку от указанного повреждения.

В US 2015/290215 описана композиция, содержащая клозапин, н-десметил-клозапин, оланзапин или их производные, для лечения заболевания сетчатки, вызванного окислительным стрессом.

US 2016/0213671 относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания, которое не основано на нарушении сворачивания белка, содержащей в качестве активного агента ингибитор валозинсодержащего белка (ингибитор VCP).

В WO 2014/079850 описаны как замещенные гетероциклические соединения, которые, как предполагали, стимулируют взрослые нейрональные стволовые клетки, так и то, что указанные соединения можно использовать для лечения множества различных заболеваний. Однако, хотя нейрональные стволовые клетки обладают способностью дифференцироваться с образованием нескольких типов клеток, невозможно предсказать, можно ли указанные новые типы клеток стимулировать с помощью этих же соединений. Однако значительное количество соединений, которые стимулируют нейрональные стволовые клетки, не обладают или обладают только слабой активностью в отношении других типов клеток, таких как клетки-предшественники сетчатки.

В US 6117675 описаны стволовые клетки, выделенные из сетчатки млекопитающих, и клетки сетчатки, полученные путем дифференцирования указанных стволовых клеток, а также способ получения клеток из слоя пигментного эпителия сетчатки млекопитающего.

В настоящее время не существует способа обратить вспять необратимое повреждение сетчатки и восстановить зрение. Медикаментозное лечение направлено на лечение болезни и ее симптомов с целью предотвращения дальнейшего повреждения сетчатки. Существует необходимость в реверсировании повреждения сетчатки и восстановлении зрения путем эндогенного продуцирования новых клеток сетчатки или трансплантации клеток сетчатки.

В этом контексте термин клетки-предшественники включает любую форму пролиферативных и непролиферативных клеток, таких как стволовые клетки сами по себе и клетки-предшественники, которые могут образовывать дополнительные дифференцированные функциональные ткани глаза. Такие клетки-предшественники включают, в частности, клетки-предшественники сетчатки.

Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении нового соединения, стимулирующего пролиферацию клеток-предшественников сетчатки.

Указанную задачу решают с помощью соединения формулы (I). Дополнительные предпочтительные варианты реализации являются объектом зависимых пунктов формулы изобретения.

Было показано, что соединение формулы (I) стимулирует продуцирование клетокпредшественников сетчатки у млекопитающих. Избирательная активация эндогенных клетокпредшественников позволяет осуществлять контролируемое восстановление и регенерацию сетчатки. Таким образом, можно восстановить зрение путем эндогенного продуцирования новых клетокпредшественников с помощью соединения согласно настоящему изобретению. Следовательно, указанное

- 1 042985 соединение применимо в качестве терапевтически активного вещества при лечении и/или предотвращении нейроретинальных заболеваний, то есть в качестве лекарственного средства.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, рацемической смеси, соответствующему энантиомеру или, если применимо, соответствующему диастереомеру, где

А выбран из группы, состоящей из 5-оксазолильного, пиридин-4-ильного, триазолильного, оксадиазолильного и 2-метилоксазол-5-ильного остатка.

R1 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метокси, трифторметила, метила и дифторметокси.

В выбран из группы, состоящей из остатка формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX)

где * указывает место присоединения к остальной части молекулы, и

R2, R3, R4, R5, R2^I, R3^I, R4^I, R5I, R2II, R3II, R4II, R5II, R2III, RsIII, R4III, R5III, R2^IV, R3^IV, R4^IV, R5^IV, R2^V, R3^V, R4^v, R5^v, R2^vi, R3^vi, R4^VI, R5^vi, R2^VII, R3^VII, R4^VII и R₅ ^VII независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, метокси, этокси, пропокси, при условии, что если В представляет собой остаток формулы (IV), А представляет собой 5-оксазолильный остаток.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает терапевтически активные, нетоксичные формы кислой соли, способные образовывать соединение согласно настоящему изобретению.

Остаток А может представлять собой 5-оксазолильный остаток формулы (X) (X) где * указывает место присоединения к остальной части молекулы. Альтернативно, остаток может представлять собой пиридин-4-ильный остаток формулы (XI)

где * указывает место присоединения к остальной части молекулы. Альтернативно, остаток может представлять собой 1,2,4-триазол-1-ильный остаток формулы (XII) r^^N

N ^Νίϊϊ/ (XII) где * указывает место присоединения к остальной части молекулы. Альтернативно, остаток может представлять собой 1,3,4-оксадиазол-2-ильный остаток формулы (XIII)

Ν (ΧΠΙ) где * указывает место присоединения к остальной части молекулы. Альтернативно, остаток может представлять собой 2-метилоксазол-5-ильный остаток формулы (XV)

- 2 042985 (XV) где * указывает место присоединения к остальной части молекулы.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения асимметричный центр в положении кольца * остатка формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX) имеет конфигурацию, показанную ниже, то есть представляет собой соединение формулы (Ii)

при этом В выбран из группы, состоящей из остатка формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX), предпочтительно остатка формулы (II), (III) или (IV)

при этом Я₂, Яз, Яд, Rs, R2¹, Яз¹, Яд¹, Я5¹, R2¹¹, Яз¹¹, Яд¹¹, Я5¹¹, R2¹¹¹, Яз^Ш, Яд¹¹¹, RsI¹¹, ЯД R3¹⁷, Яд¹⁷, RsIV, R2^v, R3^V, R4^V, R₅ ^v, R2^vi, R3^VI, R4^VI, R₅ ^vi, R2^vI1, R3^VII, R4^VI1 и R₅ ^vI1 имеют то же значение, которое приведено выше.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения асимметричный центр в положении кольца * остатка формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX) имеет конфигурацию, показанную ниже, то есть представляет собой соединение формулы (Iii)

при этом В выбран из группы, состоящей из остатка формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX)

при этом R₂, R3, Яд, R₅, R2¹, R3¹, Яд¹, R5¹, Я2^п, R3¹¹, Яд¹¹, R5¹¹, Яз”, Яз^Ш, Яд^Ш, RsIII, RiIV, Яз¹⁷, Яд¹⁷, Rs¹⁷, R2^v, R3^V, Rg^V, R5^v, R2^vi, R3^VI, R4^VI, R₅ ^vi, R2^vI1, R3^VI1, R4^VII и R₅ ^vn имеют то же значение, которое приведено выше.

Согласно одному из вариантов реализации остаток В предпочтительно является незамещенным, т.е. все остатки Я₂, R3, Яд, Я5, R2¹, R3¹, Яд¹, Я5¹, R2¹¹, R3¹¹, Яд¹¹, Я5¹¹, Я2^Ш, Яз^Ш, Яд¹¹¹, Rs”, R2IV, R3¹⁷, Яд¹⁷, Rs¹⁷, R2V,

- 3 042985

R3^V, R4^v, R5^v, R2^vi, R3^VI, R4^vi, R5^vi, R2^VI1, R3^VI1, R4^vi и R5^VI1 представляют собой водород.

Согласно одному из вариантов реализации остаток В предпочтительно является монозамещенным, наиболее предпочтительно остатки R2, R3, R5, R2¹, R3¹, R5¹, R2¹¹, R3¹¹, R5¹¹, R2¹¹¹, R3¹¹¹, R5¹¹¹, R2^iv, R3^iv, R₅ ^iv,

R₂ ^v, R3^v, R5^v, R2^vi, R3^vi, R₅ ^vi, R2^vI1, R3^VI1 и R5^VI1 представляют собой водород, и R4¹, R4¹¹, R4¹¹¹, R4^IV, R₄ ^vi и

R4^VI1 выбраны из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси.

Согласно другому варианту реализации остаток В предпочтительно является монозамещенным, наиболее предпочтительно остатки R2, R4, R5, R2¹, R4¹, R5¹, R2¹¹, R4¹¹, R5¹¹, R2¹¹¹, R4¹¹¹, R5¹¹¹, R2^iv, R4^IV, R5^iv, R2^v, R4^V, R5^V, R2^VI, R4^VI, R5^VI, R2^VI1, R4^VI1 и R5^VI1 представляют собой водород, и R3¹, R3¹¹, R3¹¹¹, R3^iv, R3^vi и R₃ ^vI1 выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора.

В соединении согласно настоящему изобретению R1 или R12 предпочтительно выбран из группы, состоящей из метокси, хлора и фтора, наиболее предпочтительно метокси, при этом R2, R₃, R₄, R5, R2¹, R3¹, R4¹, R5¹, R2¹¹, R3¹¹, R4¹¹, R5¹¹, R2¹¹¹, R3¹¹¹, R4¹¹¹, R5¹¹¹, R2^IV, R3^IV, R4^IV, R5^IV, R2^V, R3^V, R4^V, R5^V, R2^VI, R3^VI, R4^VI, R₅ ^vi, R2^vI1, R3^vI1, R₄ ^vI1 и R₅ ^vI1 имеют то же значение, которое приведено выше.

Согласно предпочтительному варианту R1 представляет собой хлор или метокси, и R₃, R3¹, R3¹¹, R3¹¹¹, R3^iv, R3^v, R3^vi или R3^vI1 представляет собой водород или фтор. Наиболее предпочтительно R1 представляет собой хлор или метокси, и R4, R⁴¹, R4¹¹, R4¹¹¹, R4^iv, R4^v, R4^VI или R₄ ^vI1 представляет собой водород или метокси. Указанные соединения проявляют исключительную биологическую активность.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ia)

R₂

A, R1, R12, R2, R₃, R₄ и R5 имеют то же значение, которое приведено выше. R3 и R4 предпочтительно независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метокси и этокси, наиболее предпочтительно метокси. R3 предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и R2, R₄, и R5 представляют собой водород. Наиболее предпочтительно R4 выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси, и R2, R3 и R5 представляют собой водород.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ib) ^R4 (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, рацемической смеси, соответствующему энантиомеру или, если применимо, соответствующему диастереомеру, где

A, R1, R12, R2¹, R3¹, R4¹ и R5¹ имеют то же значение, которое приведено выше. R3¹ предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и R2¹, R4¹ и R5¹ представляют собой водород. Наиболее предпочтительно R4¹ выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси, и R2¹, R3¹ и R5¹ представляют собой водород.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ic)

A, R1, R12, R2¹¹, R3¹¹, R4¹¹ и R5¹¹ имеют то же значение, которое приведено выше. R3¹¹ предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и R2¹¹, R4¹¹ и R5¹¹ представляют собой водород. Наиболее предпочтительно R4¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси, и R2¹¹, R3¹¹ и

- 4 042985

R₅ ⁿ представляют собой водород.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (Id)

A, R1, R12, R2™, R₃ ^In, R4¹¹¹ и Rs¹¹¹ имеют то же значение, которое приведено выше. R3^In предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и Rj™ R4¹¹¹ и R5^In представляют собой водород. Наиболее предпочтительно R4^III выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси, и R2¹¹¹, R3^III и R₅ ^ra представляют собой водород.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ie)

A, R1, R2, R2^IV, R3^IV, R4^iv и R5^iv имеют то же значение, которое приведено выше. R3^VI предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и R2^VI, R4^VI и R5^VI представляют собой водород. Наиболее предпочтительно R4^VI выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси, и R2^VI, R3^IV и R₅ ^iv представляют собой водород.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы (If)

A, R1, R2, R2^V, R3^V, R4^V and R5^V имеют то же значение, которое приведено выше. R3^V предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и R2^V, R4^V и R5^V представляют собой водород. Наиболее предпочтительно R4^V выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси, и R2^V, R3^V и R5^v представляют собой водород.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ig)

A, R1, R2, R2^VI, R3^VI, R4^vi и R5^vi имеют то же значение, которое приведено выше. R3^VI предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и R2^VI, R4^VI и R5^VI представляют собой водород. Наиболее предпочтительно R4^VI выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси, и R2^VI, R3^VI и R5^VI представляют собой водород.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ih)

- 5 042985

A, A, R1, R2, R₂ ^VII, R3^VII, R4^VII и R5^VII имеют то же значение, которое приведено выше. R3^VII предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, и R2^VII, R4^VII и R5^VII представляют собой водород. Наиболее предпочтительно R4^Vn выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси, и R2^VII, R3^VII и R5^VII представляют собой водород.

Соединение формулы (Ia)

предпочтительно выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), где А, R1, R₁₂, R2, R3, R₄ и R5 имеют значения, указанные в табл. 1.

Таблица 1

А	Ri	R12	r₂	R₃	R₄	r₅
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1-ил	CF₃	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	OCFlH	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	OCF2H	H

- 6 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Н	Н	н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	F	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	Н	OCF2H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	Н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	Н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	Н	Н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	н	Н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	н	Н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Н	F	Н	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Н	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	Н	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	Н	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	Н	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	Н	н	Н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	F	Н	н	н

- 7 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	Н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	Н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	н	ocf₂h	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	Н	ocf₂h	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	Н	ocf₂h	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	н	ocf₂h
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	ocf₂h	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	ocf₂h	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	Н	н	ОСНз

- 8 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	СНз	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	СНз	н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	СНз	н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF₂H	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF2H	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF₂H	н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF₂H	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ocf₂h	Н	F	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ocf₂h	Н	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF2H	Н	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF2H	Н	н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF2H	Н	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF2H	Н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	F	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	CF₃	н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5 -ил	CF₃	н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	CF₃	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	СНз	н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	С1	н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	С1	н	н	Н	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	С1	н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	С1	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	CF₃	н	F	н	н

- 9 042985

2-метилоксазол-5 -ил	Н	CF₃	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	Н	CF₃	н	н	OCF₂H	Н
2-метилоксазол-5 -ил	н	СНз	н	F	Н	Н
2-метилоксазол-5 -ил	н	СНз	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	н	СНз	н	н	OCF₂H	Н
2-метилоксазол-5 -ил	н	OCF₂H	н	F	Н	Н
2-метилоксазол-5 -ил	н	OCF₂H	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	н	OCF₂H	н	н	OCF₂H	Н
2-метилоксазол-5 -ил	OCF₂H	Н	н	F	Н	Н
2-метилоксазол-5 -ил	OCF2H	Н	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	OCF2H	Н	н	Н	ОСНз	Н
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	Н	н	F	Н	Н
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	Н	н	Н	Н	Н
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	Н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	Н	н	Н	ОСНз	Н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	СНз	Н	Н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	СНз	н	F	Н	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	С1	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	н

- 10 042985

оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	OCF2H
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	CH3	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF₂H	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	OCH3	Η	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	OCH3	Η	Η	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	OCH3	Η	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	OCH3	Η	Η	Η	ocf₂h	Η

- 11 042985

оксазол-5-ил	OCH₃	H	H	H	OCH₃	H
пиридин-4-ил	CF₃	H	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	CF₃	H	H	F	H	H
пиридин-4-ил	CF₃	H	H	H	H	OCH₃
пиридин-4-ил	CF₃	H	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	CF₃	H	H	H	OCH₃	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	F	H	H	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	F	H	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	H	H	OCH₃
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	H	OCH₃	H
пиридин-4-ил	Cl	H	F	H	H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	F	H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	H	OCF2H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	H	OCH₃
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	OCH₃	H
пиридин-4-ил	F	H	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	F	H	H	F	H	H
пиридин-4-ил	F	H	H	H	H	OCH₃
пиридин-4-ил	F	H	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	F	H	H	H	OCH₃	H
пиридин-4-ил	H	CF₃	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	H	CF₃	H	F	H	H
пиридин-4-ил	H	CF₃	H	H	H	OCH₃
пиридин-4-ил	H	CF₃	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	H	CH₃	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	H	CH₃	H	F	H	H
пиридин-4-ил	H	CH₃	H	H	H	OCH₃
пиридин-4-ил	H	CH₃	H	H	OCF2H	H

- 12 042985

пиридин-4-ил	Н	OCF2H	н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	Н	OCF2H	н	F	Н	н
пиридин-4-ил	н	OCF2H	н	Н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	н	OCF2H	н	Н	OCF₂H	н
пиридин-4-ил	ocf₂h	Н	F	Н	Н	н
пиридин-4-ил	ocf₂h	Н	н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	OCF2H	н	н	F	Н	н
пиридин-4-ил	OCF2H	н	н	Н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	OCF2H	н	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	OCF2H	н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	F	Н	Н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	ОСНз	н

Соединение формулы (Ib)

предпочтительно выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), где А, R1, R12, R2¹, R3¹, R4¹ и R₅I имеют значения, указанные в табл. 2.

Таблица 2

А	Ri	R12	R2¹	R3¹	R?	R5¹
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	н	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	н	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	н	н	Н	ОСНз	н

- 13 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	F	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	Н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	Н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	Н	Н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	Н	Н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	Н	Н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	F	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	Н	OCF2H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	Н	Н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	Н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	Н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	Н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	Н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	F	н	Н	Н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	н	Н	OCF₂H	Н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Н	F	Н	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Н	н	СНз	н	н

- 14 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Н	н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Н	н	н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	Н	н	н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	Н	н	н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	F	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	н	н	н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	н	н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	F	н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	н	OCF₂H
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	н	ОСНз

- 15 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	Н	н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	Н	н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	F	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	Н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н

- 16 042985

2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	н	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	н	Н	OCF2H	н
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	Н	OCF₂H	н
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	Н	OCF2H	н
2-метилоксазол-5-ил	OCF₂H	Н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	Н	н	н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	СНз	н	F	Н	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	Н	н

- 17 042985

оксазол-5-ил	Cl	H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	С1	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	F	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	ocf₂h
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF₂H	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η

- 18 042985

оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Η	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Η	Η	OCF₂H	Η
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	СНз	Н	F	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	СНз	н	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	СНз	н	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	СНз	н	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	СНз	н	Η	Η	OCF₂H	Η
пиридин-4-ил	СНз	н	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	С1	н	F	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	С1	н	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	С1	н	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	С1	н	Η	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	С1	н	Η	Η	Η	OCF₂H
пиридин-4-ил	С1	н	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	С1	н	Η	Η	OCF₂H	Η
пиридин-4-ил	С1	н	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	F	н	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	F	н	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	F	н	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	F	н	Η	Η	OCF₂H	Η
пиридин-4-ил	F	н	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	Н	CF₃	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	Н	CF₃	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	Н	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз

- 19 042985

пиридин-4-ил	Н	CF3	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	Н	СНз	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	н	СНз	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	н	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	н	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	н	OCF2H	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	н	OCF₂H	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	н	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	н	ocf₂h	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	F	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ОСНз	Η

Соединение формулы (Ic) r₂

предпочтительно выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), где А, R1, R12, R2¹¹, R3¹¹, R4¹¹ и R5¹¹ имеют значения, указанные в табл. 3.

- 20 042985

Таблица 3

А	Ri	R12	R2¹¹	R₃ ⁿ	R₄ ⁿ	R₅ ⁿ
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	OCF₂H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	H	OCF2H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CF₃	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CF₃	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CF₃	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CF₃	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CH₃	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CH₃	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CH₃	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CH₃	H	H	OCF2H	H

- 21 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF2H	н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF2H	н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	н	OCF2H	н	н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	н	OCF2H	н	н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	н	F	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	н	н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	н	н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	н	н	н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	н	н	н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	OCF2H	н	н	н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	н	F	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	н	н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	н	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	н	н	н	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	н	н	н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	н	н	н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	н	н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	н	OCF2H

- 22 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Η	Η	OCF₂H	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Η	Η	ОСНз	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Η	Η	ocf₂h	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Η	Η	ОСНз	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	ocf₂h	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	ocf₂h	Η	Η	ocf₂h	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ocf₂h	Η	F	Η	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ocf₂h	Η	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ocf₂h	Η	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ocf₂h	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCH₃	Η	F	Η	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Η	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ОСНз	Η

- 23 042985

2-метилоксазол-5 -ил	CF₃	Н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5 -ил	CF₃	Н	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	CF₃	Н	н	н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	СН₃	Н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5 -ил	СНз	Н	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	СНз	Н	н	н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	С1	Н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5 -ил	С1	Н	н	Н	Н	н
2-метилоксазол-5 -ил	С1	Н	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	С1	Н	н	н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	CF₃	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	CF₃	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	н	CF₃	н	Н	OCF₂H	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	СНз	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	СНз	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	н	СНз	н	Н	OCF2H	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	OCF₂H	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	н	OCF₂H	н	Н	OCF2H	н
2-метилоксазол-5 -ил	OCF₂H	Н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	OCF2H	Н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	OCF2H	Н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	Н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	Н	н	Н	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	Н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	Н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	СНз	Н	F	Н	н	н
оксазол-5-ил	СНз	Н	н	СНз	н	н

- 24 042985

оксазол-5-ил	СНз	Н	Н	F	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	Н	н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	СНз	н	Н	н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	СНз	н	Н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	F	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	Н	С1	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	н	Н	OCF2H
оксазол-5-ил	С1	н	Н	н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	С1	н	Н	н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	F	н	Н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	F	н	Н	F	Н	н
оксазол-5-ил	F	н	Н	н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	F	н	Н	н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	F	н	Н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	Н	CF₃	н	Н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	Н	CF₃	н	н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	Н	СНз	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	Н	СНз	н	F	н	н
оксазол-5-ил	Н	СНз	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	Н	СНз	н	н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	Н	OCF₂H	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	Н	OCF₂H	н	F	н	н
оксазол-5-ил	Н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	Н	OCF₂H	н	н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	OCF₂H	Н	F	н	н	н

- 25 042985

оксазол-5-ил	ocf₂h	Н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	ocf₂h	Н	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	ocf₂h	Н	н	н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	ocf₂h	н	н	н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	ocf₂h	н	н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	F	н	Н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	н	н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	н	ocf₂h	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	н	ocf₂h	н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	СНз	н	F	н	н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	СНз	н	н	н	ocf₂h	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	С1	н	F	н	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	н	ocf₂h
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	ocf₂h	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	F	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	F	н	н	F	н	н

- 26 042985

пиридин-4-ил	F	H	Η	Η	Η	OCH3
пиридин-4-ил	F	H	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	F	H	Η	Η	OCH3	Η
пиридин-4-ил	Н	CF₃	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	Н	cf₃	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	Н	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	Н	СНз	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	Н	СНз	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	Н	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	сн₃	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	F	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	OCF₂H	Η	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	OCF₂H	Η	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	ocf₂h	Η	Η	Η	OCH3	Η
пиридин-4-ил	OCH₃	Η	F	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	OCH₃	Η	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	OCH₃	Η	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	OCH₃	Η	Η	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	OCH₃	Η	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	OCH₃	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	OCH₃	Η	Η	Η	OCH3	Η

Соединение формулы (Id)

предпочтительно выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), где А, R1, R12, R2¹¹¹, R3^nI, R4^nI и Rs™ имеют значения, указанные в табл. 4.

- 27 042985

Таблица 4

А	Ri	R12	R₂ ⁱⁿ	R₃ ⁱⁿ	R₄ ⁿⁱ	R₅ ⁱⁿ
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	OCF₂H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	H	OCF2H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	H	OCF2H	H

- 28 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	F	Н	Η	Η	ОСНз	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	F	Η	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF3	Η	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Η	F	Η	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Η	Η	СНз	Η	Η

- 29 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Н	Н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Н	Н	н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	F	н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	Н	OCF2H
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF2H	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	Н	н	ОСНз

- 30 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	н	Н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	н	н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	F	н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	н	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	н	н	н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	н	Н	OCF₂H	н
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	Н	OCF2H	н
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	Н	OCF2H	н
2-метилоксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	Н	н	н

- 31 042985

2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	Н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	Н	н	ОСНз	Н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	Н	СНз	Н	Н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	Н	F	Н	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	Н	Н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	CF₃	Н	Н	Н	OCF₂H	Н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	Н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	СНз	Н	F	н	Н	н
оксазол-5-ил	СНз	Н	Н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	Н	F	Н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	Н	Н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	СНз	н	Н	Н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	СНз	н	Н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	F	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	Н	С1	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	Н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	Н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	Н	Н	OCF2H
оксазол-5-ил	С1	н	Н	Н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	С1	н	Н	Н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	С1	н	Н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	F	н	Н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	F	н	Н	F	Н	н
оксазол-5-ил	F	н	Н	Н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	F	н	Н	Н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	F	н	Н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	Н	CF₃	н	Н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	Н	CF₃	н	Н	OCF₂H	н

- 32 042985

оксазол-5-ил	Η	СНз	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	Η	СНз	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	Η	СНз	н	Н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	Η	СНз	н	н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	Η	OCF₂H	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	Η	OCF₂H	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	Η	OCF2H	н	Н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	Η	OCF₂H	н	Н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	ocf₂h	Н	F	Н	Н	н
оксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	F	Н	н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	Н	н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	ОСНз	н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	СНз	н	F	Н	н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	СНз	н	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	С1	н	F	Н	н	н

- 33 042985

пиридин-4-ил	Cl	H	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	Cl	H	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	Cl	H	Η	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	Cl	H	Η	Η	Η	ocf₂h
пиридин-4-ил	Cl	H	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	Cl	H	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	Cl	H	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	F	H	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	F	H	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	F	H	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	F	H	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	F	H	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	H	CF3	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	H	CF₃	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	H	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	H	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	H	СНз	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	H	СНз	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	H	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	H	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	H	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	H	OCF₂H	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	H	OCF₂H	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	H	OCF₂H	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	0CF2H	Η	F	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	0CF2H	Η	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	0CF2H	Η	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	0CF2H	Η	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	0CF2H	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	0CF2H	Η	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ОСНз	Η

- 34 042985

Соединение формулы (Ie)

предпочтительно выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), где А, R1, R12, R2^IV,

R₃ ^IV, R4IV и R5IV имеют значения, указанные в табл. 5.

Таблица 5

А	Ri	R12	r₂ ^iv	R₃ ^IV	r₄ ^iv	r₅ ^iv
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	н	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	н	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	н	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	н	н	н	ocf₂h	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	н	н	н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	F	н	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	н	н	ocf₂h	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	н	н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	F	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	н	Н	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	н	н	н	ocf₂h
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	н	н	н	ОСНз

- 35 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Н	Η	Η	OCF₂H	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Н	Η	Η	ОСНз	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Н	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Н	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Н	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Н	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Н	Η	Η	ОСНз	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	F	Η	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	СНз	Η	Η

- 36 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Н	F	н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	F	н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	н	OCF2H
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF2H	н	F	н	н

- 37 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF2H	Н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF2H	Н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	н	F	н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	н	Н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	н	Н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	F	н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	н	Н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	н	Н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	н	Н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	CF3	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	н	Н	OCF2H	н
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	Н	OCF2H	н
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз

- 38 042985

2-метилоксазол-5-ил	Н	OCF₂H	н	н	OCF₂H	Н
2-метилоксазол-5-ил	OCF₂H	Н	н	F	Н	Н
2-метилоксазол-5-ил	OCF₂H	Н	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	OCF₂H	Н	н	н	ОСНз	Н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	F	Н	Н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	н	н	н	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	н	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	н	н	н	ОСНз	Н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	СНз	н	F	н	Н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	СНз	н	н	н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	С1	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	OCF2H
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	С1	н	н	н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	F	н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	F	н	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	F	н	н	Н	Н	ОСНз

- 39 042985

оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF₂H	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	CF₃	Η	Η	СНз	Η	Η
пиридин-4-ил	CF₃	Η	Η	F	Η	Η
пиридин-4-ил	CF₃	Η	Η	Η	Η	ОСНз
пиридин-4-ил	CF₃	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
пиридин-4-ил	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	СНз	Η	F	Η	Η	Η

- 40 042985

пиридин-4-ил	СНз	Н	Н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	СНз	Н	Н	F	Н	н
пиридин-4-ил	СНз	Н	Н	Н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	СНз	н	Н	Н	OCF₂H	н
пиридин-4-ил	СНз	н	Н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	С1	н	F	н	Н	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	F	Н	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	Н	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	Н	OCF2H
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	OCF₂H	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	F	н	Н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	F	н	Н	F	Н	н
пиридин-4-ил	F	н	н	Н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	F	н	н	Н	OCF₂H	н
пиридин-4-ил	F	н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	F	н	н
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	н	F	н	н
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	F	Н	н	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	F	н	н

- 41 042985

пиридин-4-ил	ocf₂h	Н	н	н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	ocf₂h	Н	н	н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	ocf₂h	Н	н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	ОСНз	Н	F	н	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	н	ОСНз	н

Соединение формулы (If)

предпочтительно выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), где А, R1, R12, R2^V, R3^V, R4^V и R5^V имеют значения, указанные в табл. 6.

Таблица 6

А	Ri	R12	r₂ ^v	R₃ ^V	r₄ ^v	r₅ ^v
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	Н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	Н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Н	F	Н	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Н	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Н	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	н	F	Н	н	н

- 42 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	H	ocf₂h
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	OCF₂H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	ОСНз	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	H	ОСНз	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	H	H	ОСНз	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	H	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	H	H	F	H	H

- 43 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	н	Н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	н	ocf₂h	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	Н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	н	ocf₂h	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	Н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Н	F	н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	Н	ocf₂h	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	Н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	н	OCF2H
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	ocf₂h	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	Н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	Н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	СНз	н	н

- 44 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	Н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	СНз	Н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF2H	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF2H	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF2H	Н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF2H	Н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ocf₂h	н	F	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF2H	н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF2H	н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF2H	н	Н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF2H	н	Н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF2H	н	Н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	F	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	н	Н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	CF₃	н	Н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	CF₃	н	Н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	CF₃	н	Н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	СНз	н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	С1	н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	С1	н	н	Н	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	С1	н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	С1	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	CF₃	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	CF₃	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	н	CF₃	н	Н	OCF2H	н

- 45 042985

2-метилоксазол-5 -ил	Н	СНз	н	F	Н	Н
2-метилоксазол-5 -ил	Н	СНз	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	н	СНз	н	н	OCF₂H	Н
2-метилоксазол-5 -ил	н	OCF2H	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5 -ил	н	OCF2H	н	н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	н	OCF2H	н	н	OCF2H	Н
2-метилоксазол-5 -ил	0CF2H	н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	0CF2H	н	н	н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	0CF2H	н	н	н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	н	н	н	н	н
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	н	н	н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5 -ил	ОСНз	н	н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	СНз	н	F	н	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	С1	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	OCF2H
оксазол-5-ил	С1	н	н	Н	Н	ОСНз

- 46 042985

оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	OCF₂H	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	ocf₂h	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF2H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	OCF2H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF₂H	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	Η	ОСНз	Η
пиридин-4-ил	CF₃	Η	Η	СНз	Η	Η

- 47 042985

пиридин-4-ил	CF₃	H	H	F	H	H
пиридин-4-ил	CF₃	H	H	H	H	ОСНз
пиридин-4-ил	CF₃	H	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	CF₃	H	H	H	OCH₃	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	F	H	H	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	F	H	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	H	H	ОСНз
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	CH₃	H	H	H	ОСНз	H
пиридин-4-ил	Cl	H	F	H	H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	F	H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	H	OCF2H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	H	ОСНз
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	Cl	H	H	H	ОСНз	H
пиридин-4-ил	F	H	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	F	H	H	F	H	H
пиридин-4-ил	F	H	H	H	H	ОСНз
пиридин-4-ил	F	H	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	F	H	H	H	ОСНз	H
пиридин-4-ил	H	CF₃	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	H	CF₃	H	F	H	H
пиридин-4-ил	H	CF₃	H	H	H	ОСНз
пиридин-4-ил	H	CF₃	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	H	CH₃	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	H	CH₃	H	F	H	H
пиридин-4-ил	H	CH₃	H	H	H	ОСНз
пиридин-4-ил	H	CH₃	H	H	OCF2H	H
пиридин-4-ил	H	OCF₂H	H	CH₃	H	H
пиридин-4-ил	H	OCF2H	H	F	H	H

- 48 042985

пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	н	н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	OCF2H	н	н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	F	н	Н	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	F	н	Н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	Н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	Н	F	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	Н	Н	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	ОСНз	н

Соединение формулы (Ig)

предпочтительно выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), где А, R1, R12, R2^VI, R₃ ^VI, R4^VI и R5^VI имеют значения, указанные в табл. 7.

Таблица 7

А	Ri	R12	r₂ ^vi	R₃ ^VI	r₄ ^vi	r₅ ^vi
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	СНз	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	F	н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	Н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	Н	н	Н	OCF2H	н
1,2,4-триазол- Гил	CF₃	Н	н	Н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Н	F	Н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Н	Н	СНз	н	н

- 49 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Η	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Η	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Η	H	H	OCF₂H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	СНз	Η	H	H	ОСНз	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	H	ocf₂h
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	С1	Η	H	H	ОСНз	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	Η	H	H	ОСНз	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	CF₃	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	СНз	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	OCF₂H	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	H	H	H	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	H	H	ocf₂h	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	H	СНз	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	H	H	H	H	ОСНз

- 50 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Н	н	н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Н	н	н	ОСНз	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	F	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	СНз	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	F	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	н	Н	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	н	н	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	н	OCF₂H	н
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Н	н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	н	н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Н	н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Н	F	н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	н	OCF₂H
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	ocf₂h	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	н	н	Н	ОСНз	н

- 51 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	CF₃	н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	CF₃	н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	СНз	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	СНз	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	СНз	н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	СНз	н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF₂H	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF₂H	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF₂H	н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	н	OCF₂H	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	F	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	0CF2H	Н	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	0CF2H	Н	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	0CF2H	Н	н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	0CF2H	Н	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	0CF2H	Н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	F	Н	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	Н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	Н	н	н

- 52 042985

2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	С1	н	н	н	ОСНз	Н
2-метилоксазол-5-ил	Н	CF₃	н	F	Н	Н
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	н	н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	н	н	OCF₂H	Н
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	СНз	н	н	OCF₂H	н
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF₂H	н	Н	OCF₂H	н
2-метилоксазол-5-ил	OCF₂H	Н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	OCF2H	Н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	F	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	Н	Н	н
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	Н	Н	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	CF₃	н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	СНз	н	F	Н	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	F	н	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	OCF2H	н
оксазол-5-ил	СНз	н	н	Н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	F	н
оксазол-5-ил	С1	н	F	Н	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	С1	н	н	F	Н	н

- 53 042985

оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Cl	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	F	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	ocf₂h
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	CF₃	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF₂H	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	ОСНз	Η	Η	F	Η	Η

- 54 042985

оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Н	н	Н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Н	н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Н	н	OCF₂H	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	Н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Н	F	Н	н
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Н	н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Н	н	OCF₂H	н
пиридин-4-ил	CF₃	Н	Н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	СНз	Н	F	н	Н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	Н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	Н	F	Н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	Н	Н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	СНз	н	Н	Н	OCF₂H	н
пиридин-4-ил	СНз	н	Н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	С1	н	F	Н	Н	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	F	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	н	OCF2H
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	С1	н	Н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	F	н	Н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	F	н	Н	F	н	н
пиридин-4-ил	F	н	Н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	F	н	н	Н	OCF₂H	н
пиридин-4-ил	F	н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	F	н	н
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	СНз	н	н

- 55 042985

пиридин-4-ил	Н	СНз	н	F	н	н
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	н	СНз	н	н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	н	OCF₂H	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	н	OCF₂H	н	F	н	н
пиридин-4-ил	н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	н	OCF2H	н	н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	F	н	н	н
пиридин-4-ил	OCF2H	Н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	OCF2H	Н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	OCF2H	Н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	OCF2H	Н	н	н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	OCF2H	Н	н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	F	н	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	н	ОСНз	н

Соединение формулы (Ih)

% предпочтительно выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), где А, R1, R12, R2^VI1, , R4^VII и R5^VII имеют значения, указанные в табл. 8.

- 56 042985

Таблица 8

А	Ri	R12	R₂ ^vn	R₃ ^vn	R₄ ^vn	R₅ ^vn
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CF₃	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	CH₃	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	F	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	H	OCF2H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	Cl	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	F	H	H	H	OCH₃	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CF₃	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CF₃	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CF₃	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CF₃	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CH₃	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CH₃	H	F	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CH₃	H	H	H	OCH₃
1,2,4-триазол-1 -ил	H	CH₃	H	H	OCF2H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	OCF₂H	H	CH₃	H	H
1,2,4-триазол-1 -ил	H	OCF2H	H	F	H	H

- 57 042985

1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	Н	ocf₂h	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-Гил	ocf₂h	Η	F	Η	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ocf₂h	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	F	Η	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	СНз	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	F	Η	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	Η
1,2,4-триазол-Гил	ОСНз	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,2,4-триазол-1 -ил	ОСНз	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	CF₃	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Η	F	Η	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Η	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Η	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Η	Η	Η	ocf₂h	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	СНз	Η	Η	Η	ОСНз	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	Η	F	Η	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	Η	Η	СНз	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	Η	Η	F	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	Η	Η	Η	Η	Η
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	Η	Η	Η	Η	ocf₂h
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	Η	Η	Η	Η	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	Η	Η	Η	ocf₂h	Η

- 58 042985

1,3,4-оксадиазол-2-ил	С1	Н	н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	Н	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	Н	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	Н	н	н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	Н	н	н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	F	Н	н	н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	CF₃	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	F	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	Н	Н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	СНз	н	Н	OCF₂H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	СНз	Н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	Н	OCF₂H	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	OCF₂H	Н	н	Н	ОСНз	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	F	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	СНз	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	F	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	н	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	н	ОСНз
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	OCF2H	н
1,3,4-оксадиазол-2-ил	ОСНз	Н	н	Н	ОСНз	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	Н	н	F	н	н
2-метилоксазол-5-ил	CF₃	Н	н	Н	н	ОСНз

- 59 042985

2-метилоксазол-5-ил	CF₃	H	H	H	OCH₃	H
2-метилоксазол-5-ил	СН₃	H	H	F	H	H
2-метилоксазол-5-ил	СН₃	H	H	H	H	OCH₃
2-метилоксазол-5-ил	СН₃	H	H	H	OCH₃	H
2-метилоксазол-5-ил	С1	H	H	F	H	H
2-метилоксазол-5-ил	С1	H	H	H	H	H
2-метилоксазол-5-ил	С1	H	H	H	H	OCH₃
2-метилоксазол-5-ил	С1	H	H	H	OCH₃	H
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	H	F	H	H
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	H	H	H	OCH₃
2-метилоксазол-5-ил	н	CF₃	H	H	OCF2H	H
2-метилоксазол-5-ил	н	CH₃	H	F	H	H
2-метилоксазол-5-ил	н	CH₃	H	H	H	OCH₃
2-метилоксазол-5-ил	н	CH₃	H	H	OCF2H	H
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF2H	H	F	H	H
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF2H	H	H	H	OCH₃
2-метилоксазол-5-ил	н	OCF2H	H	H	OCF2H	H
2-метилоксазол-5-ил	OCF₂H	H	H	F	H	H
2-метилоксазол-5-ил	OCF2H	H	H	H	H	OCH₃
2-метилоксазол-5-ил	OCF2H	H	H	H	OCH₃	H
2-метилоксазол-5-ил	осн₃	H	H	F	H	H
2-метилоксазол-5-ил	осн₃	H	H	H	H	H
2-метилоксазол-5-ил	осн₃	H	H	H	H	ОСНз
2-метилоксазол-5-ил	осн₃	H	H	H	OCH₃	H
оксазол-5-ил	CF₃	H	H	CH₃	H	H
оксазол-5-ил	CF₃	H	H	F	H	H
оксазол-5-ил	CF₃	H	H	H	H	OCH₃
оксазол-5-ил	CF₃	H	H	H	OCF2H	H
оксазол-5-ил	CF₃	H	H	H	OCH₃	H
оксазол-5-ил	CH₃	H	F	H	H	H
оксазол-5-ил	CH₃	H	H	CH₃	H	H
оксазол-5-ил	CH₃	H	H	F	H	H
оксазол-5-ил	CH₃	H	H	H	H	ОСНз

- 60 042985

оксазол-5-ил	СНз	H	Η	Η	OCF₂H	Η
оксазол-5-ил	СНз	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	F	Η	F	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	C1	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	F	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	ocf₂h
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	Cl	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	F	H	Η	Η	ОСНз	Η
оксазол-5-ил	H	CF3	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF3	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	CF3	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	CF3	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	СНз	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	F	Η	Η
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	Η	ОСНз
оксазол-5-ил	H	OCF₂H	Η	Η	ocf₂h	Η
оксазол-5-ил	OCF₂H	Η	F	Η	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	СНз	Η	Η
оксазол-5-ил	OCF2H	Η	Η	F	Η	Η

- 61 042985

оксазол-5-ил	ocf₂h	Н	н	н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	ocf₂h	Н	н	н	ocf₂h	н
оксазол-5-ил	ocf₂h	Н	н	н	ОСНз	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	F	н	Н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	СНз	Н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	F	Н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	н	Н	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	н	Н	ОСНз
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	н	ocf₂h	н
оксазол-5-ил	ОСНз	Н	н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	CF₃	Н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	CF₃	Н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	н	ocf₂h	Н
пиридин-4-ил	CF₃	н	н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	СНз	н	F	н	н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	СНз	н	н	н	ocf₂h	н
пиридин-4-ил	СНз	н	н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	С1	н	F	н	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	н	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	н	ocf₂h
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	ocf₂h	н
пиридин-4-ил	С1	н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	F	н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	F	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	F	н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	F	н	н	Н	ocf₂h	н

- 62 042985

пиридин-4-ил	F	Н	н	н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	F	Н	н
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	CF₃	н	н	OCF₂H	н
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	F	Н	н
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	Н	Н	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	СНз	н	Н	OCF₂H	н
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	н	СНз	Н	н
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	н	F	Н	н
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	Н	OCF₂H	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	F	Н	н	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	OCF₂H	Н	н	Н	ОСНз	н
пиридин-4-ил	ОСНз	Н	F	Н	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	Н	н	СНз	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	F	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	н	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	н	ОСНз
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	OCF2H	н
пиридин-4-ил	ОСНз	н	н	Н	ОСНз	н

Особенно хорошие результаты можно получить с помощью следующих соединений согласно настоящему изобретению.

- 63 042985

Таблица 9

- 64 042985

- 65 042985

- 66 042985

- 67 042985

25	^н Г Т н о < J энантиомер с более коротким временем удерживания, полученный при разделении посредством хиральной ВЭЖХ	120
26	А? н Ап oAj 0 < J энантиомер с более коротким временем удерживания, полученный при разделении посредством хиральной ВЭЖХ	138
27	F Ао н ПдА] о < т [Ά энантиомер с более коротким временем удерживания, полученный при разделении посредством хиральной ВЭЖХ	106
28	^^КА° \^N (рацемат)	118

- 68 042985

- 69 042985

- 70 042985

С* = контрольный эксперимент (отсутствие соединения согласно настоящему изобретению)

Выражение энантиомер с более коротким временем удерживания, полученный при разделении посредством хиральной ВЭЖХ означает, что при проведении хиральной ВЭЖХ указанный энантиомер идет первым при применении условий, описанных в соответствующем способе А, В, С или D хирального разделения. В контексте настоящего изобретения энантиомер с более коротким временем удерживания также называют первым энантиомером, а энантиомер с более длительным временем удерживания вторым энантиомером.

В частности, соединения формулы (1), (11), (12), (14), (16) и (38) показывают отличные результаты в отношении стимуляции клеток-предшественников и, в частности, клеток-предшественников сетчатки. В течение одной недели соединение формулы (1) показало увеличение пролиферации клеток на 79%, соединение формулы (11) на 40%, соединение формулы (12) на 130%, соединение формулы (14) на 96%, соединение формулы (16) на 43% и соединение формулы (38) на 58%.

Согласно дополнительному варианту реализации настоящее изобретение относится к соединениям согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно дополнительному варианту реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант; и соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль, рацемическую смесь, соответствующий энантиомер или, если применимо, соответствующий диастереомер, где

А выбран из группы, состоящей из 5-оксазолильного, пиридин-4-ильного, триазолильного, оксадиазолильного и 2-метилоксазол-5-ильного остатка;

R1 и R₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метокси, трифторметила, метила и дифторметокси;

- 71 042985

R2, R₃, R4, R5, R2I, R3I, RI, R5I, R2II, R3II, R4II, R5II, R2III, R3III, R4III, Rs™ R2^IV, R3^IV, ИЛ RsIV, R2^V, R3^V, R4^v, R5^v, R2^vi, R3^vi, R4^VI, R5^vi, R2^VII, R3^VII, R4^VII и R5^VII независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метокси и этокси, в качестве терапевтически активного вещества.

В настоящем документе термин фармацевтическая композиция означает композицию, подходящую для введения пациентам-людям для лечения и/или предотвращения заболеваний. Указанная фармацевтическая композиция эффективно стимулирует у пациента пролиферацию, миграцию или как пролиферацию, так и миграцию эндогенных клеток-предшественников сетчатки.

Термин предотвращение относится к предотвращению или уменьшению признаков и симптомов, связанных с нейроретинальными заболеваниями, в частности, с первичными нейроретинальными заболеваниями, ведущими к потере фоторецепторов или дегенерации фоторецепторного слоя сетчатки у субъектов, подверженных риску развития такого заболевания. У указанных субъектов может сохраняться предрасполагающий фактор, но признаки и/или симптомы заболевания не проявляются или развиваются значительно дольше. Кроме того, данный термин также включает предотвращение дальнейшего ухудшения симптомов после возникновения заболевания.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения предложенная фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант; и соединение формулы (I), определенное выше, предпочтительно соединение формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) или (Ih). Наиболее предпочтительно указанная композиция содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) или (Ih), описанное в табл. 1, табл. 2, табл. 3, табл. 4, табл. 5, табл. 6, табл. 7 и табл. 8, приведенных выше.

Как уже упоминалось, можно показать, что соединения согласно настоящему изобретению и композиции согласно настоящему изобретению стимулируют пролиферацию клеток-предшественников сетчатки. Соответственно, они подходят для лечения и/или предотвращения заболеваний сетчатки, в частности, заболеваний сетчатки, ведущих к потере фоторецепторов или дегенерации наружных слоев сетчатки.

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению особенно полезны при лечении и/или предотвращении заболевания, выбранного из группы, состоящей из наследственных дистрофий сетчатки, приобретенной или медикаментозной дегенерации фоторецепторов, инфекционных глазных заболеваний и воспалительных глазных заболеваний, за счет индуцирования пролиферации клеток-предшественников сетчатки. Таким образом, благодаря соединениям и композициям согласно настоящему изобретению можно обратить вспять повреждение фоторецепторов, вызванное заболеванием, путем восстановления или регенерации клеток-предшественников сетчатки, а не только путем лечения потери зрения, вызванной повреждением клеток сетчатки.

Заболевания сетчатки, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из пигментного ретинита (RP), в том числе синдромных и не синдромных форм, Х-сцепленных, рецессивных, доминантных и спорадических форм, палочко-конусных дистрофий, синдрома Ашера, болезни Штаргардта, колбочко-палочковых дистрофий, колбочковых дистрофий, ахроматопсии, монохромности синего конуса, синдрома расширенного Sконуса, палочковых дистрофий, хороидеремии, врожденного амавроза Лебера, ювенильного Хсцепленного ретиношизиса, белоточечного глазного дна, точечной белой дегенерации сетчатки, пятнистой сетчатки Кандори, кристаллической дистрофии сетчатки Биетти, окончатой блестящей макулярной дистрофии, приобретенной фовеомакулярной вителиформной дистрофии, болезни Баттена, врожденной стационарной куриной слепоты, семейной экссудативной витреоретинопатии (FEVR), глазного альбинизма, окулокутанного альбинизма, фовеолярной гипоплазии, абеталипопротеинемии, синдрома Стиклера, дистрофии сетчатки (по типу Ботния), кристаллической макулопатии (лекарственной, гипероксалурии, цистиноза, синдрома Шегрена-Ларссона), западноафриканской кристаллической макулопатии, лучевой ретинопатии, тальковой ретинопатии, диабетической ретинопатии, серповидно-клеточной ретино

- 72 042985 патии, макулярной телеангиэктазии, болезни Илза, окклюзии центральной артерии/ветки артерии сетчатки (CRAO/BRAO), окклюзии центральной вены/ветки вены сетчатки (CRVO/BRVO), геморрагического окклюзионного ретинального васкулита (HORV), лекарственных макулопатий, в том числе вызванных приемом хлорохина, гидроксихлорохина, фенотиазина, сульфата хинина, тиоридазина, клофазимина, холопромазина, дефероксамина, производных хлорохина, цисплатина, кармустина, хлофазимина и вигабатрина; макулопатий, вызванных кристаллами, в том числе вызванных тамоксифеном, тальком, кантаксантином, метоксифлураном и нитрофурантоином; цистоидного макулярного отека (СМЕ), в том числе вызванного адреналином, латанопростом, никотиновой кислотой, прогрессирующего некроза наружных слоев сетчатки (PORN), острого некроза сетчатки (ARN), цитомегаловирусного ретинита, саркоидоза, острого сифилитического заднего плакоидного хориоретинита, туберкулезного хориоретинита, токсоплазматического ретинохориоидита, заднего увеита и ретинального васкулита, интермедиарного увеита, парспланита ±СМЕ, энофтальмита (переднего и/или заднего), заднего склерита, маскарадных синдромов, мультифокального хориоидита и панувеита (МСР), точечной внутренней хориоидопатии (ПОС), дробьевидной ретинохориоидопатии, острой макулярной нейроретинопатии (AMN) и острой зональной оккультной наружной ретинопатии (AZOOR).

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению подходят для применения при лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из наследственных дистрофий сетчатки, в том числе пигментного ретинита (RP), в том числе синдромных и не синдромных форм, Х-сцепленных, рецессивных, доминантных и спорадических форм, палочко-конусных дистрофий, синдрома Ашера, болезни Штаргардта, колбочко-палочковых дистрофий, колбочковых дистрофий, ахроматопсии, монохромности синего конуса, синдрома расширенного S-конуса, палочковых дистрофий, хороидеремии, врожденного амавроза Лебера, ювенильного Х-сцепленного ретиношизиса, белоточечного глазного дна, точечной белой дегенерации сетчатки, пятнистой сетчатки Кандори, кристаллической дистрофии сетчатки Биетти, окончатой блестящей макулярной дистрофии, приобретенной фовеомакулярной вителиформной дистрофии, болезни Баттена, врожденной стационарной куриной слепоты, семейной экссудативной витреоретинопатии (FEVR), глазного альбинизма, окулокутанного альбинизма, фовеолярной гипоплазии, абеталипопротеинемии, синдрома Стиклера и дистрофии сетчатки (по типу Ботния). Соединение согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительно используют при лечении и/или предотвращении пигментного ретинита (RP), в том числе синдромных и не синдромных форм, Х-сцепленных, рецессивных, доминантных и спорадических форм.

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению подходят для применения при лечении и/или предотвращении приобретенной дегенерации, выбранной из группы, состоящей из кристаллической макулопатии (лекарственной, гипероксалурии, цистиноза, синдрома Шегрена-Ларссона), западноафриканской кристаллической макулопатии, лучевой ретинопатии, тальковой ретинопатии, диабетической ретинопатии, серповидно-клеточной ретинопатии, макулярной телеангиэктазии, болезни Илза, периферического ретиношизиса.

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению подходят для применения при лечении и/или предотвращении васкулярной дегенерации сетчатки, выбранной из группы, состоящей из окклюзии центральной артерии/ветки артерии сетчатки (CRAO/BRAO), окклюзии центральной вены/ветки вены сетчатки (CRVO/BRVO), геморрагического окклюзионного ретинального васкулита (HORV).

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению подходят для применения при лечении и/или предотвращении макулопатий, вызванных действием лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из хлорохина, гидроксихлорохина, фенотиазина, сульфата хинина, тиоридазина, клофазимина, холопромазина, дефероксамина, производных хлорохина, цисплатина, кармустина, хлофазимина и вигабатрина, а также макулопатий, вызванных действием кристаллов, в том числе вызванных тамоксифеном, тальком, кантаксантином, метоксифлураном, нитрофурантоином, кистозного макулярного отека (СМЕ), в том числе вызванного адреналином, латанопростом и никотиновой кислотой.

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению подходят для применения при лечении и/или предотвращении инфекционных и/или воспалительных глазных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из прогрессирующего некроза наружных слоев сетчатки (PORN), острого некроза сетчатки (ARN), цитомегаловирусного ретинита, саркоидоза, острого сифилитического заднего плакоидного хориоретинита, туберкулезного хориоретинита, токсоплазматического ретинохориоидита, заднего увеита и ретинального васкулита, интермедиарного увеита, парспланита ±СМЕ, энофтальмита (переднего и/или заднего), заднего склерита и маскарадных синдромов.

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению подходят для применения при лечении и/или предотвращении синдромов белых точек, выбранных из группы, состоящей из мультифокального хориоидита и панувеита (МСР), точечной внутренней хориоидопатии (PIC), дробьевидной ретинохориоидопатии, синдрома предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), острой макулярной нейроретинопатии (AMN) и острой зональной оккультной наружной ретинопатии (AZOOR).

Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту либо отдельно, либо в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. В на- 73 042985 стоящем документе пациент включает млекопитающих, таких как люди, приматы, не относящиеся к людям, крысы, мыши, кролики, зайцы, собаки, кошки, лошади, коровы и свиньи, предпочтительно люди.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать одно или более дополнительных терапевтических средств.

Такая фармацевтическая композиция предпочтительно обеспечивает свойства контролируемого высвобождения. В настоящем документе термин фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением относится к любой композиции или лекарственной форме, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и приготовленной таким образом, чтобы обеспечить более продолжительный фармакологический ответ после введения указанной лекарственной формы, чем ответ, обычно наблюдаемый после введения соответствующей композиции с немедленным высвобождением, содержащей то же лекарственное средство в том же количестве. Контролируемое высвобождение можно продлить до нескольких месяцев в зависимости от применяемой матрицы. Высвобождение соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно происходит в течение периода до 12 месяцев, наиболее предпочтительно в течение периода до 6 месяцев. Такой состав с контролируемым высвобождением обеспечивает повышенный комфорт пациента и значительно снижает затраты.

Матричный материал, применяемый для фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, может содержать гидрофобные агенты, регулирующие высвобождение. Указанный материал предпочтительно выбирают, помимо прочего, из дисперсии поливинилацетата, этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, пропионата целлюлозы (с низкой, средней или высокой молекулярной массой), ацетатпропионата целлюлозы, ацетат-бутирата целлюлозы, ацетат-фталата целлюлозы, триацетата целлюлозы, поли(метилметакрилата), поли(этилметакрилата), поли(бутилметакрилата), поли(изобутилметакрилата) и поли(гексилметакрилата), поли(изодецилметакрилата), поли(лаурилметакрилата), поли(фенилметакрилата), поли(метилакрилата) поли(изопропилакрилата), поли(изобутилакрилата), поли(октадецилакрилат), восков, таких как пчелиный воск, карнаубский воск, парафиновый воск, микрокристаллический воск и озокерит; жирных спиртов, таких как цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, цетиловый спирт и миристиловый спирт, и сложных эфиров жирных кислот, таких как моностеарат глицерина; моноолеата глицерина, ацетилированных моноглицеридов, тристеарина, трипальмитина, воска цетиловых эфиров, глицерил пальмитостеарата, глицерил бегената или гидрогенизированных растительных масел.

Соединение согласно настоящему изобретению можно доставить в глаз различными путями, в том числе, но не ограничиваясь ими, путем местного нанесения на глаз или путем внутриглазной инъекции, например, в стекловидное тело или субретинальное (межфоторецепторное) пространство; местно путем введения или инъекции в ткань, окружающую глаз; системно пероральным путем или посредством подкожной, внутривенной или внутримышечной инъекции; или через катетер или имплантат. Наиболее предпочтительно соединение согласно настоящему изобретению доставляют путем внутриглазной инъекции. Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить до начала состояния для предотвращения его возникновения, например, во время офтальмологической операции, сразу после начала патологического состояния или во время возникновения острого или хронического состояния.

В зависимости от предполагаемого способа введения соединение согласно настоящему изобретению можно включить в любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму, такую как, например, жидкости, в том числе растворы, суспензии и эмульсии, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки или т.п., предпочтительно в лекарственные формы, подходящие для однократного введения точных доз, или лекарственные формы с замедленным высвобождением для непрерывного контролируемого введения. Наиболее предпочтительными являются жидкости.

Жидкие фармацевтически вводимые лекарственные формы могут представлять собой, например, раствор, суспензию или эмульсию, предпочтительно раствор, содержащий соединение согласно настоящему изобретению и необязательные фармацевтические адъютанты в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, этанол, ДМСО и т.п., для получения, тем самым, раствора или суспензии. При необходимости предназначенная для введения фармацевтическая композиция может также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, рН-буферные средства и т.п. Типичными примерами таких вспомогательных средств являются ацетат натрия, монолаурат сорбитана, триэтаноламин, ацетат натрия и олеат триэтаноламина.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания сетчатки, приводящего к потере фоторецепторов или дегенерации наружных слоев сетчатки, включающему введение пациенту с заболеванием сетчатки соединения формулы (I), предпочтительно (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) и (Ih), или его фармацевтически приемлемой соли, рацемической смеси, соответствующего энантиомера или, если применимо, соответствующего диастереомера, для его доставки в глаз такого пациента в количестве, эффективном для лечения заболевания сетчатки. Соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) и (Ih) подробно определены выше.

Экспериментальная часть

Получение соединений согласно настоящему изобретению.

Соединения формулы (I) можно получить с помощью способов, описанных ниже, в сочетании со

- 74 042985 способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями, известными специалистам в данной области техники. В настоящем документе исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством обычных способов, известных в данной области техники, таких как способы, описанные в стандартных справочниках, таких как Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-X1N (опубликован Wiley-lnterscience, ISSN: 1934-4783). Предпочтительные способы включают, помимо прочего, способы, описанные ниже.

На схемах представлены способы, применяемые при синтезе соединений согласно настоящему изобретению, и вспомогательные примеры. Они никоим образом не должны ограничивать объем изобретения.

Общие способы - синтез.

Способ 1.

Схема 1.

где Ri, R12, R2, R₃, R4 и R5 имеют те же значения, что и в формуле I.

Соединения общей формулы Ia (схема 1) можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы XVI с карбоновой кислотой общей формулы XVII с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники.

Способ 2.

Схема 2.

где A, R1, R₁₂, R₂I, R₃I, R₄ ⁱ и R5I имеют те же значения, что и в формуле I.

Соединения общей формулы Ib (схема 2) можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы XVI с карбоновой кислотой общей формулы XVIII с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники.

Способ 3.

Схема 3.

R₂

XVI XIX Ic где A, Ri, R12, R2¹¹, R3¹¹, R4¹¹ и R5¹¹ имеют те же значения, что и в формуле I.

Соединения общей формулы Ic (схема 3) можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы XVI с карбоновой кислотой общей формулы XIX с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники.

Способ 4.

Схема 4.

где A, R1, R₁₂, IC¹¹¹, R3¹¹¹, R4¹¹¹ и R5¹¹¹ имеют те же значения, что и в формуле I.

- 75 042985

Соединения общей формулы Id (схема 4) можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы XVI с карбоновой кислотой общей формулы XX с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники.

Способ 5.

Схема 5.

где A, Ri, R12, R^, R3^IV, R.' и R5^IVимеют те же значения, что и в формуле I.

Соединения общей формулы Ie (схема 5) можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы XVI с карбоновой кислотой общей формулы XXI с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники.

Способ 6.

Схема 6.

XVI XXII If где A, R1, R₁₂, R₂ ^v, R3^v, R4V и R5^V имеют те же значения, что и в формуле I.

Соединения общей формулы If (схема 6) можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы XVI с карбоновой кислотой общей формулы XXII с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники.

Способ 7.

Схема 7.

XVI XXIII Ig где A, R1, R₁₂, R₂ ^vi, R3^vi, R4^VI и R5^VI имеют те же значения, что и в формуле I.

Соединения общей формулы Ig (схема 7) можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы XVI с карбоновой кислотой общей формулы XXIII с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники.

Способ 8.

Схема 8.

где A, R1, R₁₂, R₂ ^VI1, R3^VI1, R4^VI1 и R5^VI1 имеют те же значения, что и в формуле I.

Соединения общей формулы Ih (схема 8) можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы XVI с карбоновой кислотой общей формулы XXIV с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники.

- 76 042985

Способ 9.

Схема 9.

где R1, R12 имеют те же значения, что и в формуле I.

Соединения общей формулы XVIa (схема 9) можно получить путем восстановления нитрогруппы в соединениях общей формулы XXVII с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники. Соединения общей формулы XXVII можно получить из альдегидов общей формулы XXV посредством реакции в присутствии реагента, такого как (изоцианометан)сульфонил-4метилбензол (XXVI), в присутствии основания, такого как карбонат калия.

Способ 10.

Схема 10.

XXVIII XXX XVIb где R1, R12 имеют те же значения, что и в формуле I, при этом R представляют собой гидроксильные группы или R вместе с атомом бора образуют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолановую группу.

Соединения общей формулы XVIb (схема 10) можно получить путем восстановления нитрогруппы в соединениях общей формулы XXX с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники. Соединения общей формулы XXX можно получить из соединений общих формул XXVIII и XXIX в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, такого как карбонат калия, или с применением других условий реакции сочетания СузукиМияура, известных химикам, опытным в области органического синтеза.

Способ 11.

Схема 11.

Rip

XXXI XVII or XVII or XIX XXXII or XX or XXI or XXII or XXIII or XXIV or - или где R1, R₁₂ имеют те же значения, что и в формуле I, R представляют собой гидроксильные группы или R вместе с атомом бора образуют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолановую группу.

Соединения общей формулы I (схема 11) можно получить из соединений общих формул XXXIII и XXXII в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, такого как карбонат калия, или с применением других условий реакции сочетания СузукиМияура, известных химикам, опытным в области органического синтеза. Соединения общей формулы XXXII можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы из XXXI с карбоновой ки- 77 042985 слотой общей формулы XVII-XXIV с применением процедур, известных химикам, опытным в данной области техники.

Способ 12.

Схема 12.

где R_b Rj₂ имеют те же значения, что и в формуле I, R представляют собой гидроксильные группы или R вместе с атомом бора образуют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолановую группу.

Соединения общей формулы XVIc (схема 12) можно получить из соединений общих формул XXXI и XXXIII в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, такого как карбонат калия, или с применением других условий реакции сочетания СузукиМияура, известных химикам, опытным в области органического синтеза.

Аналитические способы.

Спектры ¹Н ЯМР регистрировали в растворе DMSO-d6/ CD3OD/CDCl3 в пробирках с внешним диаметром 5 мм [пробирки Wilmad для ЯМР (компания Sigma-Aldrich), 5 мм тонкая стенка, длина 7 дюймов (примерно 18 см)] при 300,0 К и получали на приборе Bruker Avance NMRS-400 при 400 МГц для ¹Н. Химические сдвиги (δ) относятся к CDCl3 (CDCl₃=7,26 ppm), ДМСО^₆ (ДМСО-06=2,5 ppm), CD3OD (CD₃OD=3,3 ppm) и выражены в ppm. Химические сдвиги в CDC13, ДМСО-d₆ и CD3OD относятся к тетраметилсилану (ТМС = 0,00 ppm) и выражены в ppm.

Аналитическая ВЭЖХ.

Метод А аналитической ВЭЖХ.

Колонка Chromegabond WR C18 (3 смх3,2 мм, 3 мкм) работала при скорости потока 1,5 мл/мин. В качестве подвижных фаз использовали 0,02% ТФУ (трифторуксусную кислоту) в воде (подвижная фаза С) и 0,02% ТФУ в CH3CN (подвижная фаза D) при градиенте, вначале составляющем 90% С и 10% D, который через 3,0 мин изменяли до 10% С и 90% D, затем через 4,0 мин до 90% С и 10% D, каковой и поддерживали постоянным до 5,1 мин.

Метод В аналитической ВЭЖХ: Колонка Restek Ultra AQ C18 (30x2,1 мм, 3 мкм) работала при скорости потока 1,5 мл/мин. В качестве подвижных фаз использовали 0,05% НСООН в воде (подвижная фаза А) и CH3CN (подвижная фаза В) при градиенте, вначале составляющем 98% А и 2% В, который выдерживали в течение 0,75 мин, затем через 1,5 мин изменяли до 90% А и 10% В, затем через 3,0 мин до 2% А и 98% В, выдерживали такой состав подвижной фазы до 4,0 мин и в заключении возвращали к исходному состоянию в течение 5,0 мин.

Препаративная ВЭЖХ.

Метод А препаративной ВЭЖХ: Использовали препаративную колонку Waters Sunfire C18 OBD, 100 А, 5 мкм, 19 ммх100 мм с картриджем SunFire C18 Prep Guard, 100 А, 10 мкм, 19 ммх10 мм. В качестве элюента применяли деионизированную воду (фаза А) и метанол степени чистоты для ВЭЖХ (фаза В).

Метод В препаративной ВЭЖХ: Прибор для автоматической очистки Waters с колонкой YMC Triart C18 (250x21,2 мм, 5 мкм) работал при комнатной температуре при скорости потока 16 мл/мин. Образцы элюировали с применением 20 мМ бикарбоната аммония в воде (подвижная фаза А) и ацетонитриле (подвижная фаза В), при этом профиль градиента вначале составлял 70% А и 30% В, затем через 3 мин 45% А и 55% В, через 20 мин был доведен до 20% А и 80% В, затем через 21 мин до 5% А и 95% В, каковой и поддерживали постоянным в течение 2 мин. Чистые фракции концентрировали с получением конечного продукта.

Способы хирального разделения.

Хиральная SFC (сверхкритическая флюидная хроматография).

Метод А хирального разделения.

Разделение осуществляли с применением колонки Agilent для препаративной ВЭЖХ: Regis Reflect CAmylose А, содержащая трис(3,5-диметилфенилкарбамат)амилозу (250x30 мм, 5 мкм), расход: 35 г/мин, подвижная фаза: 35% СО₂+65% (0,1% NH3 в MeOH), ABPR (регулятор активного обратного давления): 100 бар (10 Мпа), температура: 35°С.

Метод В хирального разделения: разделение осуществляли с применением колонки Agilent для препаративной ВЭЖХ: Daicel Chiralpak IG (250x20 мм), содержащая трис(3-хлор-5- 78 042985 метилфенилкарбамат)-замещенную амилозу, иммобилизованную на диоксиде кремния размером 5 мкм;

расход: 25 г/мин, подвижная фаза: 45% СО2+55% (0,1% NH₃ в МеОН), ABPR: 120 бар (12 МПа), температура: 35°С.

Метод С хирального разделения: разделение осуществляли с применением: колонка: Regis Reflect C-Amylose А, содержащая трис(3,5-диметилфенилкарбамат)амилозу (250x30 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 40% CO₂+60% (0,1% аммиака в МеОН), скорость потока: 25,0 г/мин, время хроматографирования: 10 мин, длина волны: 220 нм, ABPR: 110 бар (11 МПа), температура: 35°С, растворимость: метанол.

Хиральная препаративная ВЭЖХ.

Метод D хирального разделения: выполняли с применением колонки Daicel Chiralpak AD-H (250x20 ммх5 мкм), покрытой трис(3,5-диметилфенилкарбамат)амилозой; подвижная фаза: гексанизопропиловый спирт-МеОН, 70-15-15, скорость потока: 12 мл/мин; температура колонки: 24°С; длина волны: 210 нм, 225 нм, 254 нм.

Общие способы синтеза.

Процедура сочетания А: карбоновую кислоту (1,1 ммоль) и раствор N-гидроксибензотриазола в ДМСО (100 г/л, 2 мл, 1,5 ммоль) помещали во флакон и добавляли анилиновое производное (1 ммоль). При применении амина в виде гидрохлорида также добавляли Et₃N (1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин во встряхивателе и добавляли дихлорэтан (1,2 ммоль). После загрузки всех реагентов флакон герметично закрывали и перемешивали во встряхивателе в течение 1 ч. При образовании прозрачного раствора флакон оставляли при комнатной температуре на 24 ч. В противном случае реакционную смесь выдерживали в ультразвуковой бане в течение 24 ч (следует избегать сильного нагревания). При наблюдении сильного загустения реакционной смеси, в результате чего перемешивание было неэффективным, можно было добавить одной порцией 0,2 мл ДМСО. Неочищенную реакционную смесь анализировали с помощью ЖХ-МС, а затем подвергали хроматографической очистке. Очистку проводили с применением систем Agilent 1260 Infinity, оборудованных DAD (диодно-матричным детектором) и масс-детектором.

Синтез промежуточных продуктов.

Получение 5-(2-метокси-4-нитрофенил)оксазола.

К раствору 2-метокси-4-нитробензальдегида (3,00 г, 16,6 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли при перемешивании 1-(изоцианометан)сульфонил-4-метилбензол (3,80 г, 19,9 ммоль), а затем K₂CO₃ (8,00 г, 58,0 ммоль), и нагревали полученную реакционную смесь до 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную массу выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали в этилацетат (3x100 мл). Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали 30% этилацетатом в гексане) с получением 5-(2-метокси-4-нитрофенил)-1,3-оксазола (2,1 г, 57%). ЖХМС: 221 (М+Н).

Получение 3-метокси-4-(1,3-оксазол-5-ил)анилина.

К раствору 5-(2-метокси-4-нитрофенил)-1,3-оксазола (1,00 г, 4,52 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли при перемешивании хлорид олова (II) (5,14 г, 27,1 ммоль) и по каплям раствор концентрированной HCl (6 мл) при 0°С, а затем перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), экстрагировали этилацетатом (3x200 мл) и промывали органическую фазу водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 3-метокси-4(1,3-оксазол-5-ил)анилина (700 мг, 81%). ЖХМС: 191 (М+Н).

Получение 5-(2-хлор-4-нитрофенил)-1,3-оксазола.

К раствору 2-хлор-4-нитробензальдегида (3 г, 16,16 ммоль) и 1-(изоцианометан)сульфонил-4метилбензола (4,1 г, 21,0 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли при перемешивании K₂CO₃ (8,9 г, 64,66 ммоль) и нагревали полученную реакционную смесь до 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции

- 79 042985 реакционную массу выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали 30% этилацетатом в гексане) с получением 5-(2-хлор-4-нитрофенил)-1,3-оксазола (2,1 г, 57%). ЖХМС: 225,2 (М+Н).

Получение 3-хлор-4-(1,3-оксазол-5-ил)анилина.

К раствору 5-(2-хлор-4-нитрофенил)-1,3-оксазола (3 г, 13,4 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли при перемешивании дигидрат SnCl₂ (12,08 г, 53,57 ммоль) и по каплям концентрированную HCl (5 мл) при 0°С и перемешивали полученную реакционную смесь в течение 30 мин при 80°С. После завершения реакции реакционную массу нейтрализовали с помощью раствора 2N NaOH и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органическую фазу тщательно промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 3-хлор-4-(1,3-оксазол-5-ил)анилина (1,5 г, 57%). ЖХМС: 195 (М+Н).

Получение 5-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,3-оксазола.

К раствору 2-фтор-4-нитробензальдегида (5 г, 29,56 ммоль) и 1-(изоцианометан)сульфонил-4метилбензола (7,5 г, 38,43 ммоль) в МеОН (35 мл) добавляли при перемешивании K2CO3 (16,3 г, 118,27 ммоль) и нагревали полученную реакционную смесь до 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную массу выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали 30% этилацетатом в гексане) с получением 5-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,3-оксазола (2,5 г, 40%). ЖХМС: 209,2 (М+Н).

Получение 3-фтор-4-(1,3-оксазол-5-ил)анилина.

К раствору 5-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,3-оксазола (700 мг, 3,36 ммоль) в EtOH (35 мл) добавляли при перемешивании дигидрат хлорида олова (II) SnCl₂ (3,03 г, 13,46 ммоль) и по каплям концентрированную HCl (2 мл) при 0°С и перемешивали полученную реакционную смесь в течение 30 мин при 80°С. После завершения реакции реакционную массу нейтрализовали с помощью раствора 2N NaOH и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органическую фазу тщательно промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 3-фтор-4-(1,3-оксазол-5ил)анилина (350 мг, 53%). ЖХМС: 179 (М+Н).

Получение 5-(2-метил-4-нитрофенил)оксазола.

К раствору 2-метил-4-нитробензальдегида (1,02 г, 6,05 ммоль) и 1-(изоцианометан)сульфонил-4метилбензола (1,36 г, 7,05 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли при перемешивании карбонат калия (1,67 г, 12,1 ммоль) и кипятили полученную реакционную смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. После израсходования согласно данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) исходного материала полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали растворитель при пониженном давлении, обрабатывали остаток насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и экстрагиро- 80 042985 вали этилацетатом (3x30 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с получением 5-(2метил-4-нитрофенил)оксазола (1,2 г, 91%).

Получение 3-метил-4-(оксазол-5-ил)анилина.

К раствору 5-(2-метил-4-нитрофенил)оксазола (1,1 г, 5,39 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли при перемешивании дигидрат хлорида олова (II) (4,08 г, 21,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям концентрированную HCl (3,0 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 80°С. После того, как согласно данным ТСХ реакция была завершена, полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл).

Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл), солевым раствором (15 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 3-метил-4-(оксазол-5-ил)анилина (2С1) (610 мг, 65%). Получение 5-(3-метил-4-нитрофенил)оксазола

К раствору 3-метил-4-нитробензальдегида (2,01 г, 12,1 ммоль) и 1-(изоцианометан)сульфонил-4 метилбензола (2,6 г, 13,3 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли при перемешивании K₂CO₃ (3,34 г, 24,2 ммоль) и кипятили полученную реакционную смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. После полного израсходования согласно данным ТСХ исходного материала полученную реакцию охлаждали до комнатной температуры, выпаривали растворитель при пониженном давлении, обрабатывали остаток насыщенным водным раствором NaHCO₃ (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением диоксида кремния с получением 5-(3-метил-4-нитрофенил)оксазола (1,9 г, 76%).

Получение 2-метил-4-(оксазол-5-ил)анилина.

К раствору 5-(3-метил-4-нитрофенил)оксазола) (1,8 г, 5,39 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли при перемешивании Ni Ренея (2,0 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 18 ч. После полного расходования исходного материала реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-метил-4-(оксазол-5-ил)анилина (1,3 г, 84%). ЖХМС: 174,7 (М+Н)

Получение 5-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)оксазола.

К раствору 4-нитро-2-(трифторметил) бензальдегида (2,0 г, 9,13 ммоль) и 1(изоцианометан)сульфонил-4-метилбензола (2,05 г, 10,5 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли при перемешивании K2CO3 (2,52 г, 18,26 ммоль) и кипятили полученную реакционную смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. После израсходования согласно данным ТСХ исходного материала полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали растворитель при пониженном давлении, обрабатывали остаток насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органическую фазу промывали водой (30 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с получением 5-(4-нитро-2(трифторметил)фенил)оксазола (1,66 г, 72%).

- 81 042985

Получение 4-(оксазол-5-ил)-3-(трифторметил)анилина.

К раствору 5-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)оксазола (1,545 г, 5,99 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли при перемешивании дигидрат хлорида олова (II) (5,40 г, 23,95 ммоль) при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям концентрированную HCl (3,5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2,0 ч при 80°С. После завершения согласно данным ТСХ реакции полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (40 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-(оксазол-5-ил)-3-(трифторметил)анилина (1,13 мг, 83%).

Получение 4-(2-метокси-4-нитрофенил)пиридина.

К раствору 1-бром-2-метокси-4-нитробензола (5 г, 21,55 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (10 мл) добавляли при перемешивании (пиридин-4-ил)бороновую кислоту (3,97 г 32,32 ммоль) и К₂СО₃(8,92 г, 64,65 ммоль). После дегазирования азотом в течение 10 мин добавляли Pd(Ph₃P)₄ (0,498 г, 0,431 ммоль) и снова дегазировали колбу азотом, а затем оставляли реакционную смесь перемешиваться при температуре от 85 до 90°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), а затем этилацетатную фазу последовательно промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором (2x50 мл). Органическую фазу высушивали применением Na₂SO₄, концентрировали досуха и очищали неочищенную массу посредством колоночной флэш-хроматографии с получением 4-(2метокси-4-нитрофенил)пиридина. ЖХМС: 230 (М+Н).

Получение 3-метокси-4-(пиридин-4-ил)анилина.

Колбу, содержащую 4-(2-метокси-4-нитрофенил)пиридин (2,5 г, 10,8 ммоль), промывали газообразным азотом и добавляли 10% Pd/C (2,3 г, 21,7 ммоль). К полученной смеси добавляли этилацетат (50 мл), подачу N2 заменяли на H2 и перемешивали черную суспензию в атмосфере H2 в течение 5 ч, после чего реакция была завершена. Суспензию фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали под вакуумом с получением 3-метокси-4-(пиридин-4-ил)анилина ((1,42 г, 65,2%). ЖХМС: 200 (М+Н).

Получение 7-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты.

К раствору 7-гидрокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 1,02 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) при комнатной температуре добавляли при перемешивании 10% водный раствор NaOH (1,5 мл) с последующим добавлением по каплям Me₂SO₄ (диметилсульфата) (0,24 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 10 мин с последующим дополнительным добавлением 10% водного NaOH (1,5 мл). Смесь выдерживали в течение 1 ч при 50°С перед ее охлаждением и выливали в ледяную воду (10 мл), подкисляли с помощью 6N HCl и экстрагировали с применением 10% МеОН/ДХМ (дихлорметан) (1x15 мл). Органическую часть высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и промывали эфиром и пентаном с получением 7-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2карбоновой кислоты (150 мг, 69%). ЖХМС: 211,2 (М+Н).

Получение хроман-3 -карбонилхлорида.

К раствору хроман-3-карбоновой кислоты (750 мг, 4,21 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли ти- 82 042985 онилхлорид (0,45 мл, 6,32 ммоль) при 0°С, а затем ДМФА (каталитический). После добавления полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и кипятили с обратным холодильником в течение 2,0 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, выпаривали растворитель при пониженном давлении и высушивали под вакуумом.

Получение N-(4-бром-2-(дифторметокси)фенил)хроман-3-карбоксамида.

Раствор хроман-3-карбонилхлорида в сухом ДХМ (10 мл) добавляли к смеси 4-бром-2(дифторметокси)анилина (600 мг, 2,521 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 7,563 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) при 0°С. После добавления реакцию медленно в течение 3 ч нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (5 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (15 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. После очистки неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии получали N-(4-6pom-2(дифторметокси)фенил)хроман-3-карбоксамид (520 мг, 62%).

Соединение (1): N-(3-хлор-4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

К раствору 3-хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина (100 мг, 0,51 ммоль) и хроман-3-карбоновой кислоты (109 мг, 0,61 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (диизопропилэтиламин) (0,26 мл) и HATU (1- бис(диметиламино)метилен -1Н-1,2,3-триазоло4,5-Ь пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат) (392 мг, 1,03 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-хлор-4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамида (34 мг, 18%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,73 мин; МС: 355 (М+Н).

Соединение (2): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-4-карбоксамид.

К раствору 3-хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина (100 мг, 0,51 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4карбоновой кислоты (119,4 мг, 0,67 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,26 мл) и HATU (392 мг, 1,03 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-4-карбоксамида (56 мг, 30%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,55 мин; МС: 355,2 (М+Н).

Соединение (3): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-метоксихроман-3-карбоксамид.

К раствору 3-хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина (200 мг, 1,03 ммоль) и 6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты (278,76 мг, 1,34 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,52 мл) и HATU (784 мг, 2,06 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-метоксихроман-3карбоксамида (143 мг, 36%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,73 мин; МС: 385,2 (М+Н).

Соединение (4): N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-4-карбоксамид.

- 83 042985

К раствору 3-фтор-4-(1,3-оксазол-5-ил)анилина (150 мг, 0,84 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-карбоновой кислоты (195,21 мг, 1,09 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,44 мл) и HATU (640 мг, 1,68 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-4-карбоксамида (102 мг, 35%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,50 мин; МС: 339,2 (М+Н).

Соединение (5): N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

К раствору 3-фтор-4-(1,3-оксазол-5-ил)анилина (100 мг, 0,56 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты (130,7 мг 0,73 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,29 мл) и HATU (427 мг, 1,12 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамида (70 мг, 36%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,62 мин; МС: 339,2 (М+Н).

Соединение (6): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-карбоксамид.

К раствору 3-хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина (100 мг, 0,51 ммоль) и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2карбоновой кислоты (120,72 мг, 0,67 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,26 мл) и HATU (392 мг, 1,03 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2карбоксамида (42 мг, 22%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,71; МС: 357,2 (М+Н).

Соединение (7): N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-7-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2карбоксамид.

К раствору 3-фтор-4-(1,3-оксазол-5-ил)анилина (100 мг, 0,56 ммоль) и 7-метокси-2,3дигидробензо[b][1,4]диоксина-2-карбоновой кислоты (153,5 мг, 0,73 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,29 мл) и HATU (427 мг, 1,12 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-7метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-карбоксамида (79 мг, 37%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,62 мин; МС: 371,2 (М+Н).

Соединение (8): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-7-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2карбоксамид.

- 84 042985

К раствору 3-хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина (100 мг, 0,51 ммоль) и 7-метокси-2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты. (140,72 мг, 0,67 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,26 мл) и HATU (392 мг, 1,03 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-хлор-4-(оkсазол-5-ил)фенил)-7метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-карбоксамида (58 мг, 29%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,73 мин; МС: 387,2 (М+Н).

Соединение (9): N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-карбоксамид.

К раствору 3-фтор-4-(1,3-оксазол-5-ил)анилина (150 мг, 0,84 ммоль) и 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-карбоновой кислоты (197,36 мг, 1,09 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,44 мл) и HATU (640,5 мг, 1,68 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-карбоксамида (104 мг, 36%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,62 мин; МС: 341,2 (М+Н).

Соединение (10): N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-метоксихроман-3-карбоксамид.

К раствору 3-фтор-4-(1,3-оксазол-5-ил)анилина (150 мг, 0,84 ммоль) и 6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты (227,86 мг, 1,09 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,44 мл) и HATU (640,5 мг, 1,68 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-фтор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-метоксихроман-3карбоксамида (соединение (10)) (121 мг, 38%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,64 мин; МС: 369,3 (М+Н).

Соединение (11): N-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-4-карбоксамид.

К раствору 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)анилина (75 мг, 0,395 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-карбоновой кислоты (105,3 мг, 0,592 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,15 мл) и HATU (226 мг, 0,592 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-метокси-4-(оkсазол-5-ил)фенил)хроман-4карбоксамида (60,07 мг, 44%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,42 мин; МС: 351,2 (М+Н).

- 85 042985

Соединение (12): N-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

К раствору 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)анилина (75 мг, 0,395 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты (105,3 мг, 0,592 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,15 мл) и HATU (226 мг, 0,592 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3карбоксамида (77,6 мг, 56%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,59 мин; МС: 351,2 (М+Н).

Соединение (13): N-(3 -метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидробензо [b][1,4]диоксин-2карбоксамид.

К раствору 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)анилина (75 мг, 0,395 ммоль) и 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-карбоновой кислоты (106,5 мг, 0,592 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,15 мл) и HATU (226 мг, 0,592 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-карбоксамида (38 мг, 28%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,56 мин; МС: 353,2 (М+Н).

Соединение (14): 6-метокси-N-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

К раствору 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)анилина (75 мг, 0,395 ммоль) и 6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты (123,1 мг 0,592 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,15 мл) и HATU (226 мг, 0,592 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 6-метокси-N-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3карбоксамида (72,3 мг, 48%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,55 мин; МС: 381,2 (М+Н).

Соединение (15): N-(3-метокси-4-(пиридин-4-ил)фенил)хроман-4-карбоксамид.

К раствору 3-метокси-4-(пиридин-4-ил)анилина (75 мг, 0,375 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,563 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли при перемешивании DPIEA (0,144 мл) и HATU (214,8 мг, 0,563 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-метокси-4-(пиридин-4-ил)фенил)хроман-4карбоксамида (61,5 мг, 46%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 0,94 мин; МС: 361,3 (М+Н).

Соединение (16): 6-метокси-N-(3-метокси-4-(пиридин-4-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

- 86 042985

К раствору 3-метокси-4-(пиридин-4-ил)анилина (75 мг, 0,375 ммоль) и 6-метокси-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты (117 мг 0,563 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли при перемешивании DPIEA (0,144 мл) и HATU (214,8 мг, 0,563 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 6-метокси-N-(3-метоксu-4-(пиридuн-4-uл)фенил)хроман3-карбоксамида (45,5 мг, 31%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,07 мин; МС: 391,3 (М+Н).

Соединение (17): N-(3-метокси-4-(пиридин-4-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

К раствору 3-метокси-4-(пиридин-4-ил)анилина (75 мг, 0,375 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,563 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли при перемешивании DPIEA (0,144 мл) и HATU (214,8 мг, 0,563 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-метокси-4-(пиридин-4-ил)фенил)хроман-3карбоксамида (63,6 мг, 47%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,10 мин; МС: 361,3 (М+Н).

Соединение (18): 7-метокси-N-(3-метокси-4-(пиридин-4-ил)фенил)-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин2-карбоксамид.

К раствору 3-метокси-4-(пиридин-4-ил)анилина (75 мг, 0,375 ммоль) и 7-метокси-2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты. (118,1 мг, 0,563 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли при перемешивании DPIEA (0,144 мл) и HATU (214,8 мг, 0,563 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 7-метокси-N-(3-метокси-4(пиридин-4-ил)фенил)-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-карбоксамида (67,2 мг, 46%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,09 мин; МС: 393,3 (М+Н).

Соединение (19): N-(3-метоксu-4-(пиридuн-4-uл)фенил)-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2карбоксамид.

К раствору 3-метокси-4-(пиридин-4-ил)анилина (75 мг, 0,375 ммоль) и 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,56 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли при перемешивании DPIEA (0,144 мл) и HATU (214,8 мг, 0,563 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-метокси-4-(пиридин-4-ил)фенил)-2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-карбоксамида (23 мг, 17%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,06 мин; МС: 363,2 (М+Н).

Соединение (20): 7-метокси-N-(3 -метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидробензо [b][1,4]диоксин2-карбоксамид.

- 87 042985

К раствору 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)анилина (100 мг, 0,52 ммоль) и 7-метокси-2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты. (124,3 мг, 0,592 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли при перемешивании DIPEA (0,15 мл) и HATU (226 мг, 0,592 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 7-метокси-N-(3-метокси-4-(оксазол-5ил)фенил)-2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-2-карбоксамида (90,8 мг, 60%).

Метод А аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 1,56 мин; МС: 383,2 (М+Н).

Соединение (21): первый (-)-Х-(3-хлор-4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

Рацемический N-(3-хлор-4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид (соединение (1)) отделяли посредством хиральной хроматографии, используя метод С хирального разделения, с получением соединения (21), характеризующегося временем удерживания =4,76 мин (второй энантиомер с оптическим вращением (+) характеризуется временем удерживания =6,04 мин).

МС: 355 (М+Н).

Соединение (22): N-(3-метил-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

Свежеприготовленный в сухом ДХМ (10 мл) раствор хроман-3-карбонилхлорида добавляли к смеси 3-метил-4-(оксазол-5-ил)анилина (500 мг, 2,87 ммоль) и триэтиламина (1,25 мл, 8,61 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) при 0°С. После добавления реакцию медленно в течение 3 ч нагревали до комнатной температуры. Реакцию контролировали с помощью ТСХ, после максимального превращения (часть исходных материалов оставалась непрореагировавшей) реакционную смесь разбавляли ДХМ (5 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (15 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с последующим растиранием в порошок с МТБЭ (метил-трет-бутиловым эфиром) с получением N-(3-метил-4(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамида (240 мг, 25%).

Метод В аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 2,47 мин, ЖХМС: 335,08 (М+Н).

Соединение (23): N-(2-метил-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

Свежеприготовленный в сухом ДХМ (10 мл) раствор хроман-3-карбонилхлорида добавляли к смеси 3-метил-4-(оксазол-5-ил)анилина (500 мг, 2,87 ммоль) и триэтиламина (1,25 мл, 8,61 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) при 0°С. После добавления реакцию медленно нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию контролировали с помощью ТСХ, после максимального превращения (часть исходных материалов оставалась непрореагировавшей) реакционную смесь разбавляли ДХМ (5 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (15 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с последующим растиранием в порошок с МТБЭ с получением N-(2-метил-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3карбоксамида (210 мг, 22%).

Метод В аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 2,56 мин, ЖХМС: 335,1.

- 88 042985

Соединение (24): N-(2-(дифторметокси)-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

К раствору N-(4-бром-2-(дифторметокси)фенил)хроман-3-карбоксамида (400 мг, 1,01 ммоль) в 1,4диоксане/воде (20 мл, 2:1) добавляли при перемешивании 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)оксазол (255 мг, 1,31 ммоль) и Na₂CO₃ (213 мг, 2,02 ммоль) в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 20 мин. Затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (58 мг, 0,05 ммоль) и дегазировали аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при 80 °С в течение 10 ч. После максимального израсходования исходного материала полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5,0 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-(2-(дифторметокси)-4-(оксазол5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамида (152 мг, 39%).

Метод В аналитической ВЭЖХ. Время удерживания: 2,50 мин, ЖХМС: 387.

Соединение (25): первый N-(3-метил-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

При хиральном разделении соединения (22) посредством метода А хирального разделения получали соединение (25) (65,6 мг), характеризующееся временем удерживания =5,41 (второй энантиомер (75,6 мг) характеризуется временем удерживания =11,73 мин).

Соединение (26): первый N-(2-(дифторметокси)-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

При хиральном разделении соединения 22 посредством метода В хирального разделения получали соединение (25) (44,9 мг), характеризующееся временем удерживания =6,64 мин.

Соединение (27): второй N-(2-(дифторметокси)-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

При хиральном разделении соединения 22 посредством метода В хирального разделения получали соединение (27) (47,0 мг), характеризующееся временем удерживания =8,87 мин.

Соединение (28): N-(4-( 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил)хроман-3 -карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты и 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(трифторметил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 8%).

МС: 389,1 (М+Н).

- 89 042985

Соединение (29): N-(3-фтор-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

Смесь 3-фтор-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилина (158 мг, 0,884 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты (173 мг, 0,997 ммоль) и 132 мг (0,973 ммоль) Nгидроксибензотриазола растворяли в 1 мл сухого ДМФА и охлаждали до -10°С. Затем добавляли 165 мг (1,061 ммоль) дихлорэтана и перемешивали полученную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли 30 мл воды, полученный осадок фильтровали, трижды промывали 10 мл воды, один раз 3 мл изопропанола и дважды 10 мл гексана. Затем указанный осадок высушивали на воздухе при 50°С с получением 110 мг соединения (29) (выход 37%).

МС: 340,0 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,76 (с, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,13 - 7,96 (m, 1H), 7,87 (d, J= 13,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J= 6,5 Гц, 1H), 7,15 (d, J= 7,2 Гц, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,93 -6,84 (m, 1H), 6,79 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 4,47 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,16 - 2,91 (m, 3Н).

Соединение (30): N-(3-хлор-4-(2-метилоксазол-5-ил)фенил)хроман-3 -карбоксамид.

Смесь 0,8 мл сухого триэтиламина, 3-хлор-4-(2-метилоксазол-5-ил)анилина (300 мг, 1,44 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты (282 мг, 1,58 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ДМФА. К указанной смеси добавляли 578 мг TBTU (2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат) (CAS 125700-67-6) и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и этилацетат, органическую фазу один раз промывали водой и один раз солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали. При очистке посредством метода А препаративной ВЭЖХ получали 33 мг соединения (30) (выход 6%).

МС: 369,0 (М+Н).

Соединение (31): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидробензофуран-2-карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты и 3хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход: 34%).

МС: 341,0 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,52 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,12 - 8,02 (m, 1H), 7,88 -7,74 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,25 (d, J= 7,2 Гц, 1H), 7,15 (t, J= 7,6, 7,6 Гц, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 2Н), 5,35 (dd, J=10,3, 6,7 Гц, 1H), 3,55 (dd, J=15,9, 10,5 Гц, 1H), 3,40 (dd, J=16,0, 6,8 Гц, 1H).

Соединение (32): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-4-карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-карбоновой кислоты и 3-хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 12%).

МС: 355,0 (М+Н).

- 90 042985

Соединение (33): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбоновой кислоты и 3хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 9%).

МС: 339,0 (М+Н).

Соединение (34): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)уксусной кислоты и 3-хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 19%).

МС: 355,0 (М+Н).

Соединение (35): N-(3-хлор-4-(оксазол-5 -ил)фенил)-2,3-дигидробензофуран-3 -карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 2,3-дигидробензофуран-3-карбоновой кислоты и 3хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 15%).

МС: 341,0 (М+Н).

Соединение (36): N-(3-хлор-4-(оксазол-5 -ил)фенил)-2,3-дигидро-1 H-инден-2-карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты и 3хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 14%).

МС: 339,2 (М+Н).

Соединение (37): N-(3-хлор-4-(оксазол-5 -ил)фенил)-7-фторхроман-3 -карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 7-фторхроман-3-карбоновой кислоты и 3-хлор-4(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 17%).

МС: 373,0 (М+Н).

Соединение (38): 6-хлор-N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)хроман-3-карбоксамид.

- 91 042985

Указанное в заголовке соединение получали из 6-хлорхроман-3-карбоновой кислоты и 3-хлор-4(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 16%).

МС: 389,0 (М+Н).

Соединение (39): N-(3-хлор-4-(оксазол-5 -ил)фенил)-6,8-дифторхроман-3 -карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 6,8-дифторхроман-3-карбоновой кислоты и 3-хлор4-(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 18%).

МС: 391,0 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,79 (d, J= 8,6 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (dd, J= 8,5, 1,6 Гц, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,93 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,16 4,08 (m, 1H), 3,13 - 3,08 (m, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 2H).

Соединение (40): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-5-метоксихроман-3-карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 5-метоксихроман-3-карбоновой кислоты и 3-хлор-4(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 17%).

МС: 385,0 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (dd, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,16 4,08 (m, 1H), 3,13 - 3,08 (m, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 2H).

Соединение (41): N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2карбоксамид.

Указанное в заголовке соединение получали из 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты и 3-хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ (выход 34%).

МС: 357,2 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 7,69 (m, 2H), 7,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 3Н), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 4,45 (dd, J=11,7, 2,5 Гц, 1H), 4,38 (dd, J=11,7, 5,5 Гц, 1H).

Соединение (42): первый N-(3-хлор-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-фторхроман-3-карбоксамид.

Указанное в заголовке рацемическое соединение получали из 6-фторхроман-3-карбоновой кислоты и 3-хлор-4-(оксазол-5-ил)анилина путем применения процедуры сочетания А и метода А препаративной ВЭЖХ.

МС: 373 (М+Н).

При хиральном разделении с применением метода D хирального разделения получали соединение (42), характеризующееся временем удерживания =10,9 мин (второй энантиомер характеризуется време

- 92 042985 нем удерживания = 18,9 мин).

Приготовление растворов для препарирования и растворов ферментов.

Кинуреновую кислоту (0,2 мг/мл), трипсин (1,33 мг/мл) и гиалуронидазу (0,67 мг/мл) взвешивали и растворяли в искусственной спинномозговой жидкости с высоким содержанием магния/низким содержанием кальция (aCSF) при 37°С. К 100 мл бессывороточной среды (SFM) добавляли фактор роста фибробластов 2 (FGF2; 10 нг/мл) и гепарин (2 мкг/мл). Ингибитор трипсина овомукоид (1 мг/мл) растворяли в теплой SFM и стерильно фильтровали (22 мкм).

Выделение клеток-предшественников сетчатки из эпителия цилиарного тела глаза и анализ первичных сферических гранул.

Внутри стерильного бокса биологической безопасности (BSC) устанавливали препаровальный микроскоп, источник люминесцентного излучения и стерильные хирургические инструменты. Удаляли глаза млекопитающих и помещали в чашку Петри, содержащую холодную стерильную aCSF. Под препаровальным микроскопом волоски, соединительную ткань, дорсальные и вентральные косые мышцы очищали от пограничного слоя склеры/роговицы с помощью двух наборов пинцетов. Затем с помощью изогнутых или угловых микроанатомических ножниц отсекали любую оставшуюся ткань глазодвигательных мышц, зрительный нерв и разрезали глазное яблоко на симметричные половины; разрез начинали от отверстия, оставленного зрительным нервом, и заканчивали там же. Используя два набора пинцетов для захвата роговицы, отделяли две половины глаза друг от друга. Хрусталик, зрительный нерв и стекловидное тело отделяли от глазных оболочек и переносили указанные глазные оболочки в новую чашку Петри (также содержащую холодную стерильную aCSF). Для выделения эпителия цилиарного тела (СЕ) глазные оболочки ориентировали таким образом, чтобы роговица находилась справа, а пигментный эпителий сетчатки (RPE) слева. С помощью пары прямых пинцетов прижимали глазную оболочку к боковой поверхности RPE и одновременно вставляли лезвие скальпеля между СЕ и радужной оболочкой, используя давление для отсечения среза боковой части радужной оболочки/роговицы от остальной части оболочки. Далее проводили скальпелем вдоль границы между СЕ и RPE для получения СЕ, выделенного в виде тонкой полоски ткани. Затем полоски СЕ переносили в 35 мм чашку, содержащую 2 мл раствора диспазы (компания Sigma; T1005), и инкубировали в течение 10 мин при 37 °С. Далее полоски переносили из диспазы в 35 мм чашку, содержащую 2 мл стерильного отфильтрованного раствора кинуреновой кислоты, трипсина и гиалуронидазы, и инкубировали при 37°С в течение 10 мин. После инкубации чашку возвращали в область препарирования и прижимали полоски СЕ с помощью прямых пинцетов без зазубрин, одновременно используя изогнутые щипцы без зазубрин для соскабливания СЕ с подлежащей склеры. Затем очищенные полоски склеры отбрасывали, так что в растворе фермента оставались только клетки СЕ. Используя оплавленную стеклянную пипетку с ватной пробкой, клетки и раствор фермента переносили в 15 мл пробирку и растирали приблизительно 45 раз для размалывания ткани. Центрифугировали 15 мл пробирку/суспензию клеток в течение 5 мин со скоростью 1500 об/мин. С помощью оплавленной стеклянной пипетки с ватной пробкой осторожно аспирировали надосадочную жидкость из полученного осадка и добавляли к осадку 2 мл раствора ингибитора трипсина. С помощью оплавленной стеклянной пипетки с ватной пробкой и маленьким отверстием образец растирали приблизительно 45 раз до превращения его в суспензию отдельных клеток. Центрифугировали 15 мл пробирку/суспензию клеток в течение 5 мин со скоростью 1500 об/мин. Из полученного осадка осторожно аспирировали надосадочную жидкость и добавляли от 1 до 2 мл SFM с FGF2 и гепарином (среда для культивирования). Клетки и среду смешивали для получения однородной суспензии клеток, отбирали образец объемом 10 мкл и определяли плотность клеток. Затем клетки высевали и культивировали при 10с/мкл в обработанных культурой планшетах или колбах. Через неделю ориентировочно 1 из 500 клеток пролиферировала с образованием свободно плавающих клональных сферических гранул диаметром более 80 мкм.

Пассирование сферических гранул и лекарственный скрининг с высокой пропускной способностью.

Полученные от человека сферические гранулы пассировали, используя раствор кинуреновой кислоты, трипсина, фермента гиалуронидаза с добавлением коллагеназы I (0,5 мг/мл), коллагеназы II (0,5 мг/мл) и эластазы (0,1 мг/мл). Полученные от мышей сферические гранулы пассировали с применением гиалуронидазы (0,67 мг/мл), коллагеназы I (0,5 мг/мл) и коллагеназы II (0,5 мг/мл), растворенных в растворе Accustase (компания Sigma; SCR005). Сферические гранулы все разом собирали из культуральных планшетов или колб, переносили в одну или более 50 мл пробирок и центрифугировали в течение 5 мин при 1500 об/мин. Осторожно с помощью аспиратора отсасывали надосадочную жидкость из осадка, добавляли к осадку от 2 до 5 мл раствора фермента и тщательно перемешивали. От 2 до 5 мл суспензии, содержащей фермент и сферические гранулы, переносили в 15 мл пробирку и помещали горизонтально в автоматическую качалку при 37°С на 45 мин. После инкубации раствор фермента со сферическими гранулами растирали приблизительно 45 раз для механического разъединения сферических гранул. Суспензию клеток центрифугировали в течение 5 мин при 1500 об/мин. Надосадочную жидкость осторожно аспирировали, добавляли к осадку от 1 до 2 мл раствора ингибитора трипсина и растирали приблизительно 45 раз. Суспензию клеток центрифугировали в течение 5 мин при 1500 об/мин. Из полученного осадка осторожно аспирировали надосадочную жидкость и добавляли от 1 до 2 мл SFM с FGF2 и гепарином (среда для культивирования). Клетки и среду смешивали для получения однородной суспен

- 93 042985 зии клеток, отбирали образец объемом 10 мкл и определяли плотность клеток из указанного образца. Затем оставшиеся клетки засевали и культивировали при 10 с/мкл в подготовленных 96-луночных или 24-луночных планшетах, содержащих 0,1% ДМСО или выбранную концентрацию лекарственного средства в 0,1% ДМСО. Клетки выращивали в течение одной недели и затем окрашивали живыми для исследования ядер (Hoechst 33258; 10 мкг/мл). Для ткани мышей использовали штамм трансгенных мышей с актином-зеленым флуоресцентным белком (GFP) (FVB.Cg-Tg (CAG-EGFP) B5Nagy/J) и сравнивали количество клеток на основе количественного определения ядер и GFP. Для ткани человека использовали зеленый флуоресцентный краситель для оценки жизнеспособности клеток, кальцеин AM (ThermoFisher C3100MP; 2 мкМ), и сравнивали количество клеток на основе флуоресцентного количественного определения ядер и кальцеина.

Статистическая оценка результатов лекарственного скрининга.

Статистическую значимость оценивали с учетом всех планшетов с применением контрольных лунок без обработки лекарственными средствами и с эквивалентной концентрацией ДМСО в среде. Минимальное количество контрольных лунок составляло 8 для 96-луночных планшетов и 6 для 24-луночных планшетов. Определяли средние и стандартные отклонения, при этом содержащие соединение лунки с количеством клеток за пределами диапазона трех стандартных отклонений вблизи контрольного значения классифицировали как совпадения. Для внутренней проверки достоверности результатов условия обработки отдельным соединением на каждом планшете всегда использовали в по меньшей мере двух параллельных испытаниях. Затем числовые значения усредняли для каждого соединения.

Результаты.

Таблица 10

- 94 042985

6	^С\|уу^йуОО .oAU О < J	120
7	.СуА 0 < J	123
8	,0yU о < J	117
9	W-Д’ oJV 0 < J	118
10	^H I 1 11 К N. /к A YY N 7 VO	121
И	Α“/ό N^	140

- 95 042985

- 96 042985

18	⁰ N^jl	104
19	^= О IZ о >=\ ⁴ 0	110
20	.o^AJ о < J	113
21	о Ν / Vo	126
22	Χ^-Ν ijQ N J VO	120
23	N^	116

- 97 042985

24	Ао н Γ°γΊ oUU 0 < τ	126
25	^Η I II 1 OxJ^JI ο < τ	120
26	F Αο Η ΑΠ ο < τ Ν-*	138
27	F Αο _Η r°Y% ο < τ Ν-*	106
28	^^KA° \^Ν	118
29	^н Г 1 ιΙ ^F\^V^Ny\a^ NxJ^J 0 Ν' 1 Vo	108

- 98 042985

30	о J	119
31	н iP o3u 0 < T	137
32	_гхг“ЛЬ	113
33	^1¾	116
34	H Vo	129
35	Vo	125

- 99 042985

36	н Г\=/ о < J	124
37	С¹ χχΧΧΧΧ o Ν Ί VO	158
38	^н Г 1 il с^л^ДААс ⁰ Ν Ί Vo	122
39	F /Ак ^H I 1 II ^C1N C о < j	132
40	^H I II 1 ⁰ °\ N J Vo	107
41	θ'γΑγ^θ .o^AJ о < T N^	114
42	^н Г T il ^{c 1 N} ,3 Г if T ^F О^хЦ^ ⁰ < T N^	124
С*	—	100

- 100 -

Claims

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, рацемическая смесь, соответствующий энантиомер или, если применимо, соответствующий диастереомер, где

А выбран из группы, состоящей из 5-оксазолильного, пиридин-4-ильного, триазолильного, оксадиазолильного и 2-метилоксазол-5-ильного остатка,

R₁ и R₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метокси, трифторметила, метила и дифторметокси,

R2, R3, R4, R5, R2I, R3I, RI, R5¹, R2¹¹, R3¹¹, R?, R5¹¹, R2¹¹¹, R3^In, R?¹, R5¹¹¹, R2^IV, R3^IV, R4^IV, R5^IV, R2^V, R3^V, R4^v, R5^v, R2^vi, R3^vi, R4^VI, R5^vi, R2^VII, R3^VII, R4^Vn и R5^Vn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, метокси, этокси, пропокси, при условии, что если В представляет собой остаток формулы (IV), А представляет собой 5-оксазолильный остаток.

2. Соединение по п.1, в котором В выбран из группы, состоящей из остатка формулы (II), (III) или (IV).

3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором асимметричный центр в положении кольца * остатка формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) или (IX) имеет следующую конфигурацию:

4. Соединение по п.1 или 2, в котором асимметричный центр в положении кольца * остатка формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) или (IX) имеет следующую конфигурацию:

- 101 042985

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R1 или R12 выбран из группы, состоящей из метокси, хлора и фтора, предпочтительно метокси.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором А выбран из группы, состоящей из 5-оксазолильного остатка, пиридин-4-ильного остатка и триазолильного остатка, предпочтительно 5 оксазолильного остатка.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, имеющее формулу (Ia), (Ib) или (Ic)

R₂

(la)

R₂

или его фармацевтически приемлемая соль, рацемическая смесь, соответствующий энантиомер или, если применимо, соответствующий диастереомер, где: A, R1, R12, R2, R3, R₄ и R5 имеют то же значение, что и в п.1.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R4I, R4II, R₄ ^III, R4^IV, R4^V, R4^VI и R4^VII выбран из группы, состоящей из водорода, метокси и этокси, наиболее предпочтительно метокси, и R2 R3 R5 R₂I R₃I R₃I R2II R3II R^II R2^In R3III R5III R2^IV R3IV R5^IV R2^V R3^V R5^V R2^VI R3^VI R5^VI R2^VII R3^VII и R5^VII представляют собой водород.

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R3I, R3II, R₃ ^nI, R3^IV, R3^V, R3^VI и R3^VII выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, наиболее предпочтительно фтора, и R₂, R4, R5, R2I, RI, R5I, R2II, R?, R5II, R2III, R4III, R5III, R2IV, R3^IV, R5IV, R2^V, R4^V, R5^V, R2^VI, R4^VI, R5V, R2^VII, R4^VII и R5^VII представляют собой водород.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из

- 102 042985

- 103 042985

- 104 042985

- 105 042985

- 106 042985

- 107 042985

- 108 042985

39 F C¹ p ,ο^χζΧ 0 < T N^

40 ^H I II 1 ^CI\^V^NV^^^ о °\ N J VO

41 θ'ΥΥ^⁰^¹ J

42 ^H I 1 II T T n о J

- 109 042985 простом, никотиновой кислотой, прогрессирующего некроза наружных слоев сетчатки (PORN), острого некроза сетчатки (ARN), цитомегаловирусного ретинита, саркоидоза, острого сифилитического заднего плакоидного хориоретинита, туберкулезного хориоретинита, токсоплазматического ретинохориоидита, заднего увеита и ретинального васкулита, интермедиарного увеита, парспланита ±СМЕ, энофтальмита (переднего и/или заднего), заднего склерита, маскарадных синдромов, мультифокального хориоидита и панувеита (МСР), точечной внутренней хориоидопатии (ПОС), дробьевидной ретинохориоидопатии, острой макулярной нейроретинопатии (AMN) и острой зональной оккультной наружной ретинопатии (AZOOR), предпочтительно для применения при лечении и/или предотвращении наследственных дистрофий сетчатки и наиболее предпочтительно при лечении и/или предотвращении пигментного ретинита (RP).

14. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения заболевания сетчатки, содержащая эффективное количество соединения по пп.1-10 в качестве терапевтически активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, в которой соединение подходит для внутриглазной инъекции.