CN102498113B - Jak的大环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的新的大环化合物的应用，其中，变量Q、Q1、Q2、Q3和Q4如本文中所定义，其抑制JAK并且用于治疗自身免疫病和炎性疾病。

Description

JAK的大环抑制剂
本发明涉及新的大环JAK抑制剂并且选择性地使多种患者受益。本文提供用于靶向抑制JAK3的病症的治疗和用于治疗自身免疫病和炎性疾病的新的大环化合物。
蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加到蛋白质上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上使蛋白磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫病和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节物，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶点。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，有选择性的和有效的激酶活性的抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶点。
JAK(Janus激酶)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，其包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.16(1998)，pp.293-322)。在配体结合后JAK被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而启动信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录激活因子)的其它分子的停泊位点，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白、或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基因的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.105：877-888)。
JAK/STAT信号传导已经牵涉到许多异常的免疫应答，例如***反应、哮喘、自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导，以及牵涉到实体和血液癌，例如白血病和淋巴瘤。
因此，JAK和STAT是多种潜在的交联的信号转导途径的成分(Oncogene19(2000)，pp.5662-5679)，这表明了在不干扰其它信号转导路径的情况下特异性靶向于JAK-STAT路径的一个元件的难度。
JAK激酶(包括JAK3)在患有急性淋巴母细胞白血病的儿童的初级白血病细胞中大量表达，所述急性淋巴母细胞白血病是儿童癌症的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与调节细胞凋亡的信号相关联(Demoulin等，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；和Nakamura等，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、发挥作用和存活是重要的。JAK3特别在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中发挥基本作用。考虑到该JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物(包括对JAK3有选择性的那些化合物)可以用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz等，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science 302：875-878)。预期可有效治疗其中靶向于JAK路径或调节JAK激酶(特别是JAK3)的病症，所述的病症包括：白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病)、自身免疫疾病(例如糖尿病)和炎症(例如哮喘、***反应)。下面更详细地论述能够受益于JAK3的抑制的病症。
然而，与JAK1、JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相比，JAK3具有更加受到限制和调节的表达。尽管某些JAK(JAK1、JAK2、Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有γc的细胞因子使用。因此，JAK3在细胞因子的细胞因子信号传导中发挥作用，迄今表明细胞因子受体使用普通的γ链；IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。其中JAK1与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致结合的JAK激酶的胞质尾区接近并且帮助在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。该磷酸根转移导致JAK激酶的活化。
动物实验已经指出JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中发挥关键作用，而且JAK3对于维持T细胞功能是组成性地所需。通过这种新机理的免疫活性的调节能够证明可用于治疗T细胞增殖病症(如移植排斥)和自身免疫疾病。
特别地，JAK3已经牵涉到多种生物过程。例如，已经表明由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等，(2000)，Blood 96：2172-2180)。JAK3也在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中发挥关键作用(Malaviya等，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且已经表明JAK3激酶的抑制预防I型超敏性反应(包括过敏反应)(Malaviya等，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。也表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶也牵涉到涉及以下疾病的机理：早期和晚期的类风湿性关节炎(Muller-Ladner等，(2000)，J.Immunal.164：3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu等，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen等，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)；和异常的细胞生长(Yu等，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone等，(1999)，Immunity 10：105-115)。
JAK3抑制剂作为免疫抑制剂用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病和需要免疫抑制的其它症状的有效治疗。
JAK3的非造血***表达也已经被报道，尽管其功能上的意义还有待阐明(J.Immunol.168(2002)，pp.2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，pp.2009-2018)，在其它组织或器官中JAK3具有必需的非冗余功能似乎不可能。因此，与免疫抑制药物的其它靶点相反，JAK3的限制性分布是理想的。作用于具有限制于免疫***的表达的分子靶点的药物可能导致最佳的效能：毒性比。因此，靶向JAK3理论上将在需要时提供免疫抑制(即作用于活跃地参与免疫应答的细胞)，而在这些细胞群体之外不产生任何作用。虽然在各种STAT-/-系中已经描述了缺陷的免疫应答(J.Investig.Med.44(1996)，pp.304-311；Curr.Opin.Cell Biol.9(1997)，pp.233-239)，但是STAT的普遍分布和那些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成其不作为免疫抑制的关键靶点的选择。
考虑到预期受益于涉及JAK路径的调节的治疗的大量病症，很明显的是，调节JAK路径的新化合物和使用这些化合物的方法应当提供JAK路径的实际治疗或抑制JAK激酶、特别是JAK3，并且其在治疗自身免疫病和炎性疾病中是治疗有效的。
本文中所提供的新的大环化合物选择性抑制JAK3，并且可用于治疗自身免疫病和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK路径并且是可用于治疗自身免疫病和炎性疾病的新的大环化合物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫病和炎性疾病的新的大环化合物。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫病和炎性疾病的新的大环化合物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫病和炎性疾病的新的大环化合物。
本申请提供式I的化合物
其中：
Q是苯基或杂芳基，其任选地被1个或多个Q’取代；
Q’是卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q1是O或C(Q1’)2；
每一个Q1’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q2是(C(Q2’)2)n、N(Q2”)或C(Q2’)2C(Q2’)2；
每一个Q2’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
或者Q2”和Q3’共同形成杂环；
n是2、3或4；
Q3是O、N(Q3’)、C(Q3’)2、碳环基或杂环基；
每一个Q3’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基、苯基、苄基或低级卤代烷氧基；
或者两个Q3’共同形成螺环的碳环或杂环；和
Q4是C(＝O)或S(＝O)2；
条件是：当Q2是N(Q2”)时，那么Q3不是N(Q3’)；
或其可药用的盐。
本申请提供治疗炎性或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合的式I的化合物。
本申请提供式I的化合物
其中：
Q是苯基或杂芳基，其任选地被1个或多个Q’取代；
Q’是卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q1是O或C(Q1’)2；
每一个Q1’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q2是(C(Q2’)2)n、N(Q2”)或C(Q2’)2C(Q2’)2；
每一个Q2’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
或者Q2”和Q3’共同形成杂环；
n是2、3、4或5；
Q3是O、N(Q3’)、C(Q3’)2、碳环基或杂环基；
每一个Q3’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基、苯基、苄基或低级卤代烷氧基；
或者两个Q3’共同形成螺环的碳环或杂环；和
Q4是C(＝O)或S(＝O)2；
条件是：当Q2是N(Q2”)时，那么Q3不是N(Q3’)；
或其可药用的盐。
在式I的1个变通方案中，Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q4是C(＝O)和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q4是S(＝O)2。
在式I的1个变通方案中，Q4是S(＝O)2和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)。
在式I的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)和Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q1是CH2。
在式I的1个变通方案中，Q1是CH2和Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q1是CH2和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q1是CH2，Q4是C(＝O)，和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q1是CH2，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n。
在式I的1个变通方案中，Q2是C(Q2’)2C(Q2’)2；
在式I的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n和Q1是CH2。
在式I的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，n是2。
在式I的1个变通方案中，n是3。
在式I的1个变通方案中，n是4。
在式I的1个变通方案中，n是2，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，n是3，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，n是4，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q1是O。
在式I的1个变通方案中，Q1是O和Q是吡啶。
在式I的1个变通方案中，Q1是O，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q1是O，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q1是O，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q1是O，n是2，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q1是O，n是3，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I的1个变通方案中，Q1是O，n是4，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
本申请提供式II的化合物
其中：
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地是C(Z’)或N；
每一个Z’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q1是O或C(Q1’)2；
每一个Q1’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q2是(C(Q2’)2)n、N(Q2”)或C(Q2’)2C(Q2’)2；
每一个Q2’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
或者Q2”和Q3’共同形成杂环；
n是2、3、4或5；
Q3是O、N(Q3’)、C(Q3’)2、碳环基或杂环基；
每一个Q3’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基、苯基、苄基或低级卤代烷氧基；
或者两个Q3’共同形成螺环的碳环或杂环；和
条件是：当Q2是N(Q2”)时，那么Q3不是N(Q3’)；
或其可药用的盐。
在式II的1个变通方案中，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)。
在式II的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式I或II的1个变通方案中，Q1’独立地是H或低级烷基。
在式II的1个变通方案中，Q1是CH2。
在式II的1个变通方案中，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式I或II的1个变通方案中，Q2’独立地是H或低级烷基。
在式II的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n。
在式II的1个变通方案中，Q2是C(Q2’)2C(Q2’)2；
在式II的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n和Q1是CH2。
在式II的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，和Q1是CH2。
在式II的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II的1个变通方案中，n是2。
在式II的1个变通方案中，n是3。
在式II的1个变通方案中，n是4。
在式II的1个变通方案中，n是2，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II的1个变通方案中，n是3，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II的1个变通方案中，n是4，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II的1个变通方案中，Q1是O。
在式II的1个变通方案中，Q1是O和Q2是C(CH2)n。
在式II的1个变通方案中，Q1是O，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，和Q2是C(CH2)n。
在式II的1个变通方案中，Q1是O和Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II的1个变通方案中，Q1是O，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n，和Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n。
在式II的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
在式II的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
在式II的1个变通方案中，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
在式I或II的1个变通方案中，n是1，2，3或4。
在式II的1个变通方案中，n是3。
在式II的1个变通方案中，n是4。
在式II的1个变通方案中，n是3，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
在式II的1个变通方案中，n是4，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
在式I或II的1个变通方案中，Q3是C(Q3’)2、环戊基、环己基、四氢吡喃基或吡咯烷基(pyrrodilidinyl)；
每一个Q3’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、苯基、苄基。
本申请提供了选自由以下化合物组成的组的化合物：
本申请提供治疗炎性或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物。
本申请提供上述的方法，其进一步地包含给予另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物.
本申请提供上述的方法，其中增殖性疾病是癌。
本申请提供治疗B-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物，所述的免疫疾病包括狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供预防或治疗所有形式的器官排斥反应的方法，其包含向对其有需要的患者给予式I或式II的化合物，所述的器官排斥反应包括血管化或非血管化的移植物的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
本申请提供抑制JAK3活性的方法，其包含给予式I或式II的化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者联合给予治疗有效量的抗炎化合物和式I或式II的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者联合给予治疗有效量的免疫抑制化合物和式I或式II的化合物。
本申请提供药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂相混合的式I或式II的化合物。
本申请提供上述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供式I或式II化合物在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。
本申请提供式I或式II的化合物在制备治疗自身免疫疾病的药物中的用途。
本申请提供治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物。
本申请提供治疗哮喘的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物。
本申请提供本文所述的化合物、方法或组合物。
本申请提供式I’的化合物
其中：
Q是苯基或杂芳基，其任选地被1个或多个Q’取代；
Q’是卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q1是O或C(Q1’)2；
每一个Q1’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q2是(C(Q2’)2)n、N(Q2”)或C(Q2’)2C(Q2’)2；
每一个Q2’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
或者Q2”和Q3’共同形成杂环；
n是2、3或4；
Q3是O、N(Q3’)或C(Q3’)2；
每一个Q3’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
或者两个Q3’共同形成螺环的碳环或杂环；和
Q4是C(＝O)或S(＝O)2；
条件是：当Q2是N(Q2”)时，那么Q3不是N(Q3’)；
或其可药用的盐。
在式I’的1个变通方案中，Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q4是C(＝O)和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q4是S(＝O)2。
在式I’的1个变通方案中，Q4是S(＝O)2和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)。
在式I’的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)和Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q1是CH2。
在式I’的1个变通方案中，Q1是CH2和Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q1是CH2和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q1是CH2，Q4是C(＝O)，和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q1是CH2，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n。
在式I’的1个变通方案中，Q2是C(Q2’)2C(Q2’)2；
在式I’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n和Q1是CH2。
在式I’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，n是2。
在式I’的1个变通方案中，n是3。
在式I’的1个变通方案中，n是4。
在式I’的1个变通方案中，n是2，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，n是3，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，n是4，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q4是C(＝O)，Q1是CH2，和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q1是O。
在式I’的1个变通方案中，Q1是O和Q是吡啶。
在式I’的1个变通方案中，Q1是O，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q1是O，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q1是O，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q1是O，n是2，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q1是O，n是3，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
在式I’的1个变通方案中，Q1是O，n是4，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q是吡啶，和Q4是C(＝O)。
本申请提供式II’的化合物
其中：
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地是C(Z’)或N；
每一个Z’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q1是O或C(Q1’)2；
每一个Q1’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
Q2是(C(Q2’)2)n、N(Q2”)或C(Q2’)2C(Q2’)2；
每一个Q2’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
或者Q2”和Q3’共同形成杂环；
n是2，3或4；
Q3是O、N(Q3’)或C(Q3’)2；
每一个Q3’独立地是H、卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
或者两个Q3’共同形成螺环；和
条件是：当Q2是N(Q2”)时，那么Q3不是N(Q3’)；
或其可药用的盐。
在式II’的1个变通方案中，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)。
在式II’的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，Q1是CH2。
在式II’的1个变通方案中，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n。
在式II’的1个变通方案中，Q2是C(Q2’)2C(Q2’)2；
在式II’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n和Q1是CH2。
在式II’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，和Q1是CH2。
在式II’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，n是2。
在式II’的1个变通方案中，n是3。
在式II’的1个变通方案中，n是4。
在式II’的1个变通方案中，n是2，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，n是3，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，n是4，Q2是C(CH2)n，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q1是CH2，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，Q1是O。
在式II’的1个变通方案中，Q1是O和Q2是C(CH2)n。
在式II’的1个变通方案中，Q1是O，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，和Q2是C(CH2)n。
在式II’的1个变通方案中，Q1是O和Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，Q1是O，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n，和Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH。
在式II’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n。
在式II’的1个变通方案中，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
在式II’的1个变通方案中，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
在式II’的1个变通方案中，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
在式II’的1个变通方案中，n是3。
在式II’的1个变通方案中，n是4。
在式II’的1个变通方案中，n是3，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
在式II’的1个变通方案中，n是4，Z1是N，Z2是CH，Z3是CH，和Z4是CH，Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)，Q2是C(CH2)n和Q1是O。
本申请提供治疗炎性或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I’或式II’的化合物。
本申请提供上述的方法，其进一步包含给予另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I’或式II’的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I’或式II’的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I’或式II’的化合物。
本申请提供上述的方法，其中增殖性疾病是癌。
本申请提供治疗B-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I’或式II’的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I’或式II’的化合物，所述的免疫疾病包括狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供预防或治疗所有形式的器官排斥反应的方法，其包含向对其有需要的患者给予式I’或式II’的化合物，所述的器官排斥反应包括血管化或非血管化的移植物的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
本申请提供抑制JAK3活性的方法，其包含给予式I’或式II’的化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者联合给予治疗有效量的抗炎化合物和式I’或式II’的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者联合给予治疗有效量的免疫抑制化合物和式I’或式II’的化合物。
本申请提供药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂相混合的式I’或式II’的化合物。
本申请提供上述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供式I’或式II’的化合物在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。
本申请提供式I’或式II’的化合物在制备治疗自身免疫疾病的药物中的用途。
本申请提供治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I’或式II’的化合物。
本申请提供治疗哮喘的方法，其包含向对其有需要的患者给予治疗有效量的式I’或式II’的化合物。
定义
本文所用的用语“一种”实体是指1个或多个该实体；例如，一种化合物是指1个或多个化合物或至少1个化合物。因此，术语“一种”、“1个或多个”和“至少1个”在本文能够互换使用。
术语“如上文所定义的”是指发明概述中所提供的每一个组的最宽泛的定义或者最宽泛的权利要求。在下文所提供的所有其他实施方案中，能够出现在每一个实施方案中的和未明确定义的取代基保留发明概述中所提供的最宽泛的定义。
如在本说明书中所用的，不论是在过渡性用语中或是在权利要求中，术语“包含”被解释为具有开放终点的含义。即，该术语被解释为与术语“至少具有”或“至少包括”含义相同。当用于方法的文字中时，术语“包含”是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括其他的步骤。当用于化合物或组合物的文字中时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括其他的特征或组分。
如本文所用的，除非另有特殊说明，词语“或”是以“和/或”的“包括性”含义使用，而不是“或”的“排除性”含义。
本文使用术语“独立地”是指变量适用于任意1种情况，而不必考虑在相同的化合物中具有相同或不同的定义的变量是否存在。因此，在化合物中，其中R″出现了2次并且被定义为“独立地是碳或氮”时，2个R″都能够是碳，2个R″都能够是氮，或者1个R″能够是碳而另一个是氮。
当任意的变量(例如R、R’或Q)在描述本发明所用的或请求保护的化合物的任意部分或化学式中出现1次以上时，在每一种情况下其在各个情况下的定义是相互独立的。而且，取代基和/或变量的组合只有在该化合物得到稳定的化合物时才是允许的。
键末端的符号“＊”或者穿过键的“------”各表示将官能团或其他化学部分连接到分子的其他部分上的点。因此，例如
MeC(＝O)OR4其中
画入环***的键(其与连接在不同的端点的键不同)表示该键可以连接到任意的合适的环原子上。
如本文所用的术语“任选的”或“任选地”是指其后所述的事件或情形可以、但非必需发生，并且该表述包括事件或情形发生的情况和事件或情形未发生的情况。例如，“任选地取代的”是指任选地取代的部分可以引入氢或取代基。
如本文所用的用语“结合在一起形成双环***”是指连接从而形成双环***，其中每一个环可以由4-7个碳原子或4-7个碳和杂原子组成，并且可以是饱和的或不饱和的。
术语“约”用于本文是指近似地、在其左右、粗略地或在周围。当术语“约”连同数字范围使用时，其通过扩展所述的数值的上下边界修饰该范围。通常，本文使用术语“约”是指所述值的上下20％的差异的数值。
可以附加本文所述的定义从而形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”、“环烷基烷基”等。当术语“烷基”用作在另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这是指上文所定义的烷基基团，其被1-2个选自其他的明确命名的基团的取代基取代。因此，例如，“苯基烷基”是指具有1-2个苯基取代基的烷基基团，并且因此其包括苄基、苯乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1-2个烷基氨基取代基的烷基基团。“羟基烷基″包括2-羟乙基、2-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-(羟甲基)、3-羟丙基等。因此，如本文所用的，使用术语“羟基烷基”定义以下所定义的杂烷基基团的亚组。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基基团。
式I的化合物可以表现出互变异构现象。互变异构的化合物能够存在2种或多种互变的种类。共价结合的氢原子在2个原子之间迁移导致了质子异变的互变异构体。互变异构体通常处于平衡，并且分离单独的互变异构体的企图通常得到混合物，混合物的化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡点取决于分子内的化学性质。例如，在许多脂肪族醛和酮中，例如乙醛，酮式占优势；而在酚中，烯醇式占优势。常见的质子异变的互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-与-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(＝O)-NH-与-C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH-与-C(-NHR)＝N-)互变异构体。后2种在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有本发明所属的领域的技术人员所通常理解的含义。本文参考本领域的技术人员已知的各种方法学和文献材料。阐述药理学的一般原理的标准参考文献包括Goodman和Gilman的Yhe Ph armacological Basis of Therapeutics，第10版，McGrawHill Companies Inc.，纽约(2001)。技术人员已知的任意合适的材料和/或方法能够用于实施本发明。然而，记载了优选的材料和方法。除非另有说明，在以下的说明书和实施例中参考的材料、试剂等可以从商业来源得到。
本文所用的术语“酰基”是指式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。本文所用的该术语或“烷基羰基”是指式C(＝O)R的基团，其中R是如本文所定义的烷基。术语C1-6酰基是指-C(＝O)R基团含有6个碳原子。如本文所用的术语“芳基羰基”是指式C(＝O)R的基团，其中R是芳基基团；如本文所用的术语“苯甲酰基”是指其中R是苯基的“芳基羰基”基团。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的无支链的或有支链的链状的、饱和的、一价的烃基。术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链的或有支链的链状烃基。本文所用的“C1-10烷基”是指由1-10个碳组成的烷基。烷基基团的实例非限制性地包括低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”用作在另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这是指被1-2个选自其他明确命名的基团的取代基取代的如上所定义的烷基基团。因此，例如，“苯基烷基”是指R′R″-基，其中R′是苯基基团，并且R″是如本文所定义的亚烷基，可以理解苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基。类似地解释术语“芳基烷基”或“芳烷基”，其中R′是芳基。类似地解释术语“杂芳基烷基”，其中R′任选地是芳基或杂芳基。
本文所用的术语“卤代烷基”是指如上所定义的无支链的或有支链的链状烷基基团，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。术语“低级卤代烷基”是指含有1-6个碳原子的直链的或有支链的链状烃残基，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
除非另有说明，如本文所用的术语″亚烷基″是指1-10个碳原子的二价的饱和的直链烃基(例如(CH2)n)或2-10个碳原子的支链的饱和的二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除了亚甲基的情况，亚烷基基团的开放价不连接到相同的原子上。亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其异构体。本文所用的“低级烷氧基”是指具有如前所定义的“低级烷基”基团的烷氧基基团。本文所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
本文所用的术语“羟基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中在不同的碳原子上的1-3个氢原子被羟基基团代替。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和的碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的″C3-7环烷基″是指在碳环中由3-7个碳组成的环烷基。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或双环基，其具有至少1个芳香环，每个环含有4-8个原子，包含1个或多个N、O或S杂原子，其他的环原子是碳，可以理解的是杂芳基的连接点将在芳香环上。如本领域的技术人员所熟知的，杂芳基环具有比其全碳的对应部分较少的芳香性。因此，出于本发明的目的，杂芳基基团仅需要具有某些程度的芳香性。杂芳基部分的实例包括具有5-6个环原子和1-3个杂原子的单环芳香杂环，其非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑、异噻唑、***啉、噻二唑和二唑啉，其能够任选地被1个或多个、优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例非限制性地包括喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑、苯异唑、苯并噻唑和苯异噻唑。双环部分能够任选地在任一环上被取代；然而连接点在含有杂原子的环上。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”是指一价的饱和的环状基，其由1个或多个环、优选1-2个环组成，每个环有3-8个原子，包含1个或多个环碳原子和1个或多个环杂原子(选自N、O或S(＝O)0-2)，其中连接点能够通过碳原子或杂原子，并且其能够任选地独立地被1个或多个、优选1或2或3个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂环基的实例非限制性地包括氮杂环丁基、吡咯烷基、六氢氮杂氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基。
用语“器官排斥反应”包括在血管化和/或非血管化(例如骨髓、胰岛细胞)移植物的情况中的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
常用的缩写词包括：乙酰基(Ac)、偶氮-二-异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、叔丁氧基羰基(Boc)、二碳酸二叔丁酯或Boc酐(Boc2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二苄叉丙酮(dba)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、***(Et2O)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并***(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、六甲基二甲硅基胺锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-溴丁二酰亚胺(NBS)、N-羧基酐(NCA)、N-氯丁二酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅每平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、三甲基硅-乙氧基甲基(SEM)、叔丁基二甲基硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙基胺(TEA或Et3N)、2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧酐(UNCA)。惯用的命名(包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新)当其与烷基部分一起使用时具有其常规的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法(Nomenclature in Organic Chemistry)，IUPAC1979 Pergamon Press，Oxford)。
以下的表中提供了本发明所包括的和在本发明的范围内的代表性化合物的实例。以下提供这些实例和制备是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被理解为限制本发明的范围，其仅仅是举例说明和代表。
通常，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0，用于生成IUPAC***命名法的Beilstein Institute电脑化***。如果在描绘的结构和结构所给的名称之间存在不一致，以描绘的结构为准。此外，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗体或虚线标明，则将该结构或部分结构解释为包括其全部立体异构体。
表I描绘了根据式I的举例性的化合物。
表I
化合物    结构
可以将本发明的化合物配制到各种口服给药剂型和载体中。口服给药的形式可以是是片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。本发明的化合物当由其他的给药途径(包括连续(静脉滴注)局部肠胃外的、肌肉内的、静脉内的、皮下的、经皮的(其可以包括渗透促进剂)、经颊的、经鼻的、吸入和栓剂给药等)给药时是有效的。优选的给药方式通常是使用方便的每日给药方案的口服，能够根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应对其进行调节。
可以将本发明的化合物及其可药用盐与1种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂量。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，具有或没有另外的活性化合物或物质，并且单位剂型可以含有与预计使用的每日剂量范围相匹配的任意合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以固体(例如片剂或填充的胶囊)、半固体、粉末、缓释制剂或液体(例如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服的填充的胶囊)使用；或者以用于直肠或***给药的栓剂的形式；或者以肠胃外使用的无菌注射液的形式。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员将理解活性成分能够依据靶器官或组织和依据需要的剂量和药物代谢动力学参数而存在于不同的制剂中。
本文所用的术语“赋形剂”是指用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用的赋形剂。本发明的化合物能够单独给药，但是通常与根据预计的给药途径和标准的制药实践选择的1种或多种合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药。
“可药用的”是指其可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用。
活性成分的“可药用的盐”形式也可以最初赋予活性成分在非盐的形式中所没有的需要的药物代谢动力学性质，甚至可以在其体内治疗活性方面正面地影响活性成分的药效学。用语化合物的“可药用的盐”是指可药用的并且具有需要的母体化合物的药理活性的盐。所述盐包括：(1)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的或与有机酸(例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时所形成的盐。
固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是1种或多种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉末剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以合适的比例与具有必要的结合容量的载体混合，并且压制成需要的形状和尺寸。合适的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适用于口服给药，液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬剂。这些包括预计在使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中、例如在水性丙二醇溶液中进行制备，或者其可以含有乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或***胶。水溶液能够通过将活性成分溶解于水中并且加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂进行制备。水性混悬剂能够通过将细碎的活性成分分散于含有粘性材料(例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他已知的助悬剂)的水中进行制备。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)并且其可以是在安瓿、预填充注射器、小容量输液中或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。组合物可以采用如混悬剂、溶液剂或在油性或水性载体中的乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且其可以含有配方剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用前用合适的溶媒(例如无菌、无热源的水)重组的粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过溶液的冷冻干燥而得到。
本发明的化合物可以配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗液或者以透皮贴剂向表皮局部给药。例如，软膏剂和乳膏剂可以与添加了合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基进行配制。洗液可以与水性或油性基进行配制并且通常也将含有1种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部给药的制剂包括：在矫味的基质(通常是蔗糖和***胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(例如明胶和甘油或者蔗糖和***胶)中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可以配制用于以栓剂给药。首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化并且使活性成分均匀分散，例如通过搅拌。然后将熔融的均一的混合物倒入常规尺寸的模具，使其冷却和固化。
本发明的化合物可以配制用于***给药。本领域已知，除了活性成分、还含有这些载体的***栓剂、填塞剂、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是合适的。
本发明的化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规的方法，例如用滴管、吸量管或喷雾器，溶液剂和混悬剂可以直接应用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供制剂。在滴管或吸量管的后一种情况中，这可以通过患者给予合适的、预设的体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾器的情况中，这可以例如通过计量雾化喷雾泵的方法来实现。
本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药、特别是向呼吸道给药，并且其包括鼻内给药。化合物通常具有小粒径，例如5微米或更小的量级。该粒径可以通过本领域已知的方法得到，例如通过微粉化。以具有合适的抛射剂的加压包装提供活性成分，抛射剂例如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、或二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂也可以适宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。通过量阀可以控制药物的剂量。或者可以以干粉的形式提供活性成分，例如在合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中将形成凝胶。粉末组合物可以是单位剂量形式，例如以如明胶的胶囊或药盒或泡罩包装，可以通过吸入器从其中给予粉末。
当需要的时候，制剂能够用适合于活性成分的缓释或控释给药的肠包衣进行制备。例如，本发明的化合物能够配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的缓释是必需的时和当患者对治疗方案顺应性是至关重要的时，这些给药***是有优势的。在经皮给药***中的化合物经常附着到粘附皮肤的固体支撑物上。有兴趣的化合物也能够与渗透促进剂(例如氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))联合。通过手术或注射将缓释给药***皮下***到皮下层。皮下植入物在脂溶性膜(例如硅酮橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中包裹化合物。
具有药物载体、稀释剂和赋形剂的合适的制剂记载于由E.W.Martin编辑的Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，MackPublishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中。有经验的制剂科学家在说明书的教导下可以改变制剂从而提供用于特定的给药途径的大量制剂，而不会致使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。例如，通过微小的改变(成盐、酯化等)可以容易地实现本发明的化合物的改变从而使其在水或其他溶媒中更稳定，这属于本领域的普通技术。为了控制本发明的化合物的药物代谢动力学从而使患者体内的有益效果最大化，改变特定的化合物的给药途径和剂量方案，这也属于本领域的普通技术。
本文所用的术语“治疗有效量”是指为了减少个体中的疾病的症状所需的量。根据每一种特定的情况中的个体需求调整剂量。剂量能够在宽范围内变化，这取决于大量因素，例如所治疗的疾病的严重性、患者的年龄和总体健康状况、患者接受治疗所用的其他的药物、给药途径和形式、和参与的医师的偏好和经验。对于口服给药，在每天约0.01和约1000mg/kg体重之间的每日剂量应当适用于单一疗法和/或联合治疗。优选的每日剂量是在约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选的是在每天0.1和约100mg/kg体重之间，最优选的是在每天1.0和约10mg/kg体重之间。因此，对于向70kg的人给药，剂量范围将是每天约7mg至0.7g。每日剂量能够以单一剂量或分开的剂量给予，通常每天给药在1和5次之间。通常，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始。其后，以小的增量来增加剂量直至达到各患者的最佳效果。治疗本文所述的疾病的普通技术人员不需要过度的实验，依赖其个人的知识、经验和本申请的内容，将能够确定给定的疾病和患者的本发明化合物的治疗有效量。
药物制剂优选是单位剂量形式。以这种形式，将制剂再分成含有合适的量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式能够是包装的制剂，所述的包装含有离散数量的制剂，例如包裹的片剂、胶囊、和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂量形式本身也能够是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其能够是合适数量的包装形式的任意的这些形式。
以下的实施例举例说明本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供以下这些实施例和制备是为了使本领域的技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应理解为限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明和代表。
实施例
流程图1
实验：
1-1的制备：
在冰浴中向80ml水中的139.6g(1摩尔)甘氨酸乙酯盐酸盐和131.76ml(2摩尔)丙烯腈的混合物滴加200ml水中的516.11g(1摩尔)KOH的溶液。加完后，在冰浴温度继续搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。用1NNaOH溶液将反应混合物的pH调至7-8并且混合物用CH2Cl2(3X)进行萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后干燥并在真空中除去溶剂从而得到140g浅黄色油状的1-1。
1-2的制备：
在氮气氛下在冰浴中冷却在1000ml CH2Cl2中的279g(1.786摩尔)1-1和498ml(3.572摩尔)三乙胺的溶液。向该溶液缓慢加入253ml(1.80mol)氯甲酸苄基酯，同时用机械搅拌器进行搅拌。加入过程花费1小时。反应混合物在冰浴温度另外搅拌2小时，然后用冷水稀释。分离有机层并且用稀释的柠檬酸溶液、水和盐水洗涤。有机层干燥并且在真空中除去溶剂从而得到493g(95％)琥珀色油状的1-2。
1-3的制备：
向在1000ml THF中的174.2g(0.6摩尔)1-2的溶液分份加入28.8g(0.72摩尔)的60％NaH并且所得到的混合物在氮气氛下在室温搅拌过夜。反应混合物进行浓缩并且将黄色残留物溶解于300ml冰水中，然后用柠檬酸水溶液调节pH至3。反应混合物用EtOAc(4X)萃取。分离有机层并且用水和盐水洗涤。有机层干燥并且在真空中除去溶剂从而得到145.08g(99％)浅黄色油状的1-3。
1-4的制备：
在1000ml EtOH中含有25.22g(0.1044摩尔)1-3和22.76g(0.217摩尔)二盐酸肼的混合物在60℃加热2.5小时。反应混合物在真空中浓缩从而得到米色的固体，将其溶解于冷水中，然后用饱和碳酸钠水溶液进行碱化。通过过滤收集所形成的固体并且用水洗涤若干次并且风干，然后用小量的冷EtOAc洗涤。固体在真空下干燥从而得到20.94g(78.5％)米色固体的1-4。
1-5的制备：
在600ml甲苯中含有51.66g(0.200摩尔)1-4和95.33g(0.800摩尔)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的混合物在50-60℃加热1小时，然后在室温搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩从而得到奶油状浅橙色固体，其在1∶1 EtOAc∶己烷中进行搅拌。通过过滤收集固体并且干燥从而得到40.74g(65％)浅粉色固体的1-5。
1-6的制备：
3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酸苄基酯的制备
在0℃向在THF/DMF(比例2∶1，共67mL)中的3-氨基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酸苄基酯1-5(15.38g，49.1mmol)的溶液加入2.36g氢化钠(98.2mmol，3.928g的NaH 60％在矿物油中的分散液)。在通过注射器加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(11.26mL，10.64g，63.8mmol)之前，反应混合物搅拌15分钟。反应缓慢加热至室温并且搅拌过夜。反应用饱和的NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc萃取2次。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(15→85％EtOAc/己烷，历经30分钟)进行纯化。分离需要的产物1-6得到棕色的油，17.5g，80％产率。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.62(d，J＝16.6Hz，1H)，7.3-7.5(m，5H)，5.46(d，J＝2.5Hz，2H)，5.24(d，J＝3.6Hz，2H)，4.55(d，J＝14.5Hz，2H)，4.50(d，J＝11.2Hz，2H)，3.04(s，6H)，0.98(m，2H)，0.0ppm(s，9H).MS(E/I)：444(M+H)。
1-7的制备：
步骤1：
操作I
向在250mL乙醇中的3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酸苄基酯的溶液加入6.78mL乙酸(7.11g)和15.31mL水合肼(15.8g)。反应加热至50℃并且搅拌过夜。反应在真空中浓缩并且通过快速柱色谱法(15→80％EtOAc/己烷，历经30分钟)进行纯化。分离需要的产物得到黄色固体(5.73g，37％产率)。
操作II
在0℃向在170mL无水THF中的3-氨基-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酸苄基酯(16.7g，64.66mmol)的溶液中加入1.86g氢化钠(77.6mmol，3.10g的NaH 60％在矿物油中的分散液)。在加入13.7mL(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(77.6mmol，12.9g)之前，混悬液在该温度下搅拌20分钟。反应缓慢加热至室温并且搅拌过夜。反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭并且EtOAc萃取2次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。粗反应产物通过快速柱色谱法(10→70％EtOAc/己烷，历经35分钟)进行纯化。分离需要的产物得到黄色固体(10.18g，41％产率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：7.3-7.45(m，5H)，5.31(s，2H)，5.21(d，J＝3.75，2H)，4.46(d，J＝16.2Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.83(d，J＝22.9Hz，2H)，3.57(m，2H)，1.26(br s，2H)，0.92(m，2H)，0.0ppm(s，9H).13C-NMR(CDCl3，126MHz)：156.5，154.5，140.3，138.2，130.0，129.4，129.3，104.0，67.9，47.3，46.4，31.1，19.2，1.4，0.0ppm.MP＝110-115℃.IR(KBr)：3421，2952，2878，1708，1646，1532，1450，1405，1352，1302，1248，1174，1106，1030，860，836，760，698，615cm-1.MS(E/I)：389(M+H)。元素分析：计算值C 58.73％，H 7.26％，N14.42％，实测值C 58.84％，H 7.07％，N 14.09％。
步骤2：
在EtOH(50mL)中的来自步骤1的产物(0.3g，0.77mmol)、10％碳载钯(0.3g)的混悬液抽空并且再用氢填充3次。在H2(1atm)下在室温搅拌6小时后，反应混合物用Solka Floc进行过滤。滤饼用EtOH冲洗。滤液减压浓缩从而得到0.155g呈白色粉末的需要的产物1-7。与CH2Cl2/己烷的混合物研磨得到分析纯样品。1HNMR(CDCl3，500Hz)：5.29(s，2H)，3.91(d，J＝15Hz，4H)，3.82-7.75(br，2H)，3.59(t，J＝8.2Hz，2H)，2.63-2.57(br，1H)，0.94(t，J＝8.4Hz，2H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：160.9，139.7，108.9，78.1，67.3，46.5，45.5，19.2，1.4；MS计算值C11H23N4OSi[M+H]+：255。实测值，255.EA计算值C11H23N4OSi：C，51.93；H，8.72；N，22.02。实测值：C，50.70；H，8.40；N，21.19.IR(Kar)：3333，3169，2953，2919，2868，1645，1609，1521，1384，1249，1182，1073，996，919，861，836，758，692cm-1。
流程图2
步骤1：
在0℃向在CH2Cl2(100mL)中的2-甲基-丁酸(40g，392mmol)和DMF(2滴，～0.1mL)的溶液滴加草酰氯(54.7mL，627mmol，1.6当量)。反应在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。反应混合物用旋转蒸发器减压浓缩(浴温＜20℃)。加入无水CH2Cl2并且进行蒸发。重复该过程3次从而除去残留的草酰氯。在将浴温升至～40℃后，在防爆球中收集需要的酰氯2-1得到黄色油(38g)。产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：
在0℃向在无水CH2Cl2(100mL)中的叔丁醇(40.7g，549mmol)、Et3N(70mL，505mmol)和DMAP(0.366mL，3mmol)的溶液加入2-甲基-丁酰氯(38g，来自步骤1)。反应在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。浑浊的反应混合物用硅藻土过滤并且进行浓缩。残留物用Et2O稀释并且用0.1N HCl洗涤。有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。残留物在弱内部真空下在～100℃浴温蒸馏2次从而得到需要的澄清油状的2-甲基-丁酸叔丁基酯2-2(42g，～85％纯度，经1HNMR分析)。1HNMR(CDCl3，500Hz)：2.28-2.20(m 1H)，1.68-1.56(m，1H)，1.44(s，9H)，1.46-1.37(m，1H)，1.44(s，9H)，1.09(d，J＝7.0hz，3H)，0.9(t，J＝7.3Hz，3H)。
流程图3
步骤1：
在-78℃向THF(30mL)中的n-BuLi(2.5M在己烷中，5.4mL，13.4mmol)的溶液滴加在THF(20mL)中的2，6-二溴吡啶(3.18g，13.4mmol)。在完成滴加之后，所得到的深绿色溶液再搅拌15分钟。在室温该溶液插套管引入在THF(10mL)中的1，5-二碘戊烷(5mL，10.9g，33.6mmol)的溶液。在室温搅拌40分钟后，将反应混合物倾入盐水中并且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物用在己烷中的EtOAc(1％-6％梯度，历经20分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到需要的浅黄色油状的产物3-1(3.18g，67％产率)。
1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，3.19(t，J＝7.0Hz，2H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-1.69(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：164.0，142.0，139.0，125.7，121.9，38.1，33.6，30.5，29.0，7.3.MS计算值C10H14BrIN[M+H]+：355.9。实测值，356.0.IR(KBr)：2930，2855，1581，1553，1435，1404，1224，1198，1163，1127，984，858，785，759，738，674，665cm-1。
步骤2：
在-78℃向在THF(20mL)中的二异丙基胺(1.58mL，11.2mmol)的溶液加入n-BuLi(2.5M在己烷中，4.1mL，10.2mmol)。加完之后去除干冰-丙酮。反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃将在THF(5mL)中的2-甲基-丁酸叔丁基酯的溶液(1.6g，假设100％纯，10.2mmol)滴加到以上所制备的LDA溶液中。混合物在-78℃搅拌15分钟，在此期间内含物变为橙红色。加入在THF(4mL+1mL清洗)中的3-1(1.2g，3.4mmol)的溶液。在-78℃搅拌30分钟之后，反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。内容物加热至室温，用1/1饱和的NaHCO3/盐水稀释，并且用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。残留物的LC-MS分析表明3-1/需要的产物3-2为1/1混合物。
用以上所得到的1/1混合物重复相同的过程，除了在加入2-甲基-丁酸叔丁基酯之后后5分钟后加入干燥的HMPA(3.4mmol，0.59mL)。先使用EtOAc/己烷(1％-6％梯度，历经20分钟)的快速柱色谱法、然后用制备TLC使用在己烷中的3％EtOAc进行纯化从而得到0.63g浅黄色油状的需要的产物3-2(48％产率)。
1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，2.74(t，J＝7.7Hz，2H)，1.74-1.55(m，4H)，1.47-1.29(m，6H)，1.42(s，9H)，1.03(s，3H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：176.7，164.1，141.5，138.5，125.1，121.4，79.5，46.5，39.0，38.0，32.1，29.9，29.6，28.0，24.4，20.4，8.8.MS计算值C19H31BrNO2[M+H]+：383。实测值：384.IR(纯的)；2972，2936，2858，1719，1582，1554，1457，1435，1404，1391，1381，1366，1247，1146，984，852，786，675cm-1。
步骤3：
在氩气下在六氟异丙醇(6mL)中的化合物3-2(0.6g，1.6mmol)的溶液在155℃微波加热1.5小时。在冷却至室温后，减压除去溶剂。残留物不需进一步纯化即可用于下一步骤。MS计算值C15H23BrNO2[M+H]+：330。实测值：330.
步骤4：
在氩气下向以上所制备的酸3-3、胺1-7(0.457g，1.8mmol)、EDCI(0.422g，2.2mmol)和HOBT水合物(0.298g，2.2mmol)的混合物顺序地加入CH2Cl2和i-Pr2NEt。反应混合物在室温搅拌过夜，用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并且用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物用在己烷中的EtOAc(30％-100％梯度，历经30min)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到需要的粘稠油状的产物3-4(0.21g，历经2个步骤的产率62％)。
1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.63-4.45(br，4H)，3.89(br s，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，1.89-1.63(m，4H)，1.52-1.39(m，6H)，1.24(s，3H)，0.96-0.85(m，5H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：177.0，165.4，155.5，142.8，140.5，139.9，125.5，122.8，102.6，67.5，48.6，48.4，47.9，40.0，39.3，32.7，31.2，30.9，25.8，24.4，19.2，10.4，0。
步骤5：
1-[3-氨基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基]-7-(6-溴-吡啶-2-基)-2-乙基-2-甲基-庚-1-酮(0.20g，0.36mmol)、Pd2(dba)3(0.050g，0.054mmol，15mol％)、XANTPHOS(0.63g，0.11mmol，30mol％)和叔丁醇钠(0.048g，0.50mmol，1.4当量)的混合物在干燥烧瓶中进行抽空和用氩气再填充3次。通过插管向混合物加入刚刚脱气的甲苯(100mL)。反应在105℃加热5小时。冷却至室温后，将内容物倾入盐水中并且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物用己烷中的EtOAc(30％-100％梯度，历经30分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到需要的黄色固体产物3-5(0.134g，历经2个步骤的产率77％)。
Mp：128-130℃；1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.44(dd，J＝7.2，8.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，5.45(d，J＝11.5Hz，1H)，5.34(d，J＝11.6Hz，1H)，5.17(d，J＝12Hz.1H)，4.74(t，J＝11.5Hz，2H)，4.55(d，J＝15.7Hz，1H)，3.70-3.57(m，2H)，2.76-2.66(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.05-1.30(m，10H)，1.23(s，3H)，1.03-0.83(m，5H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.4，162.8，154.0，153.5，139.7，134.3，115.7，112.0，108.1，79.5，78.5，67.8，50.5，49.5，48.6，38.5，33.9，29.1，28.7，24.7，23.0，19.2，10.2，0；IR(纯的)：3420，3283，2927，2871，1600，1581，1539，1452，1384，1291，1247，1221，1071，1016，944，861，836，802，778，757cm-1；HRMS计算值C26H42N5O2Si[M+H]+：484.3102。实测值：484.3092。
步骤6：
在室温向在CH2Cl2(1.5mL)中的化合物3-5的溶液加入三氟乙酸(1.5mL)。反应在室温搅拌1.5小时，然后用冰降温的饱和NaHCO3淬灭。用固体K2HPO4使混合物碱化到达约PH 9并且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物用CH2Cl2中的4％MeOH通过制备TLC进行纯化从而得到需要的米色粉末产物3-6(0.060g，68％产率)。
Mp：282-284℃；1HNMR(DMSO-d6，500Hz)：11.68(br s，1H)，8.81(s，1H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，6.59(d，J＝7.7Hz，1H)，6.54(d，J＝7.3Hz，1H)，5.11(dd，J＝1.8，11.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝1.8，11.7Hz，1H)，4.57(d，J＝15.3Hz，1H)，4.39(d，J＝15.4Hz，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.53-2.44(m 1H)，2.01-1.32(m 10H)，1.13(s，3H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：174.6，159.9，155.0，151.7，142.4，141.2，137.7，112.0，106.7，49.0，47.0，46.3，36.6，36.4，31.7，27.4，26.7，23.1，21.2，8.7；HRMS计算值C20H27N5O[M+H]+：354.2288。实测值：354.2285；IR(KBr)：3298，2922，2865，1609，1531，1490，1456，1384，1304，1197，1153，1090，802，769，716，635cm-1。
流程图4
步骤1：
按照流程图3中的步骤1，除了用1，6-二碘己烷代替1，5-二碘戊烷。得到黄色油状的化合物4-1(4g，65％产率)。
1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝0.7，7.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝0.7，7.2Hz，1H)，3.18(t，J＝7.1Hz，2H)，2.73(t，J＝8.0Hz，2H)，1.85-1.66(m，4H)，1.48-1.30(m，4H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：163.9，141.5，138.5，125.2，121.4，37.8，33.3，30.2，29.4，28.1，7.0；MS计算值C11H16BrIN[M+H]+：368。实测值：368；IR(KBr)：2928，2854，1581，1552，1434，1404，1350，1192，1161，1126，984，858，785，736，674，664cm-1。
步骤2：
按照流程图3中的步骤2。得到澄清油状的化合物4-2(0.36g，22％产率)。1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝0.6，7.6Hz，1H)，2.74(t，J＝7.7Hz，2H)，1.72-1.55(m，4H)，1.38-1.25(m 6H)，1.03(s，3H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：176.8，164.2，141.5，138.5，125.2，121.4，79.6，46.6，39.2，38.0，32.2，30.0，29.7，29.2，28.1，24.5，20.5，8.9；MS计算值C20H33BrNO2[M+H]+：398。实测值：398；IR(纯的)：2971，2934，2857，1720，1582，1554，1458，1435，1404，1391，1381，1366，1344，1247，1147，984，852，787，675，664cm-1。
步骤3：
按照流程图3中的步骤3。粗产物4-3不需进一步纯化即用于下一步骤。MS计算值C16H25BrNO2[M+H]+：342。实测值：342。
步骤4：
按照流程图3中的步骤4。得到浅黄色油状的化合物4-4(0.226g，2个步骤46％)。1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.65-4.47(m，4H)，3.90(s，2H)，3.60(t，J＝8.3Hz，2H)，2.72(t，J＝7.7Hz，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.49-1.10(m，10H)，0.93(t，J＝6.4Hz，3H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：177.1，165.6，142.9，140.3，140.0，126.6，122.9，104.3，102.5，67.6，49.2，48.7，48.4，47.9，47.2，40.1，39.4，32.7，31.5，31.1，30.5，26.0，24.4，19.2，10.4，0；HRMS计算值C27H45BrN5O2Si：578.2520。实测值：578.2509；IR(纯的)：2253，1383，909，738，650cm-1。
步骤5：
按照流程图3中的步骤5。得到黄色粉末的化合物4-5(0.1g，53％产率)。1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，6.65(d，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(s，2H)，5.47(d，J＝11.4Hz，2H)，5.32(d，J＝11.4Hz，2H)，4.79(d，J＝12.1Hz，1H)，4.68(dd，J＝0.9，15.8Hz，1H)，4.61-4.58(m，2H)，3.69-3.57(m，2H)，2.74-2.69(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.85-1.72(m，2H)，1.68-1.48(m，5H)，1.42-1.22(m，6H)，0.99-0.86(m，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：177.2，162.6，155.0，153.6，139.6，134.5，117.2，111.9，109.0，79.1，67.9，49.6，48.9，48.3，40.1，38.6，32.5，29.1，28.4，27.9，24.6，22.0，19.3，10.3，0；IR(纯的)：2253，908，735，650cm-1.
步骤6：
按照流程图3中的步骤6。得到米色粉末的化合物4-6(40mg，57％产率)。1HNMR(DMSO-d6，500Hz)：122.2-12.0(m，1H)，8.95(s，1H)，7.40(br s，1H)，6.60-6.49(m，2H)，4.82-4.35(m，4H)，2.57-2.46(m，1H)，1.88-1.70(m，3H)，1.54-1.38(m，9H)，1.23-1.16(m，1H)，1.08(s，3H)，0.72(t，J＝7.4Hz，3H)；13CNMR(DMSO-d6，125Hz)：174.3，159.4，155.7，154.9，151.5，141.9，141.2，137.5，133.3，113.5，112.9，112.1，108.7，107.3，48.6，47.1，46.1，37.9，36.5，30.4，26.9，26.4，26.1，23.1，20.2，8.8；MS计算值C21H30N5O[M+H]+：368。实测值：368；IR(KBr)：3260，2935，1597，1534，1505，1458，1395，1300，1218，1195，1158，1110，1061，858，787，716cm-1。
流程图5
步骤1：
在0℃向在DMF(30mL)中的1，5-二溴吡啶(4.27g，18mmol)和1，3-丙二醇(6.5mL，90mmol)的溶液加入NaH(60％在矿物油中，1.08g，27mmol)。反应在室温搅拌2小时，并且用盐水淬灭。混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物用在CH2Cl2中的CH2Cl2/MeOH/28％氨水(60∶10∶1)的混合物(10％-70％梯度，历经30分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到2.5g需要的油状的产物5-1(60％产率)。
1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝6.9Hz，1H)，6.67(d，J＝7.7Hz，1H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74(q，J＝5.8Hz，2H)，2.03-1.95(m，2H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：163.6，140.6，138.3，120.3，109.5，63.8，59.2，32.1；EA计算值C8H10BrNO2：C，41.4；H，4.34；N，6.04。实测值：C，41.18；H，4.26；N，6.01.IR(纯的)：3355，2957，2888，1587，1554，1466，1439，1404，1382，1298，1259，1157，1128，1071，1052，1014，982，950，878，786cm-1.
步骤2：
在0℃向在无水DMF(40mL)中的化合物5-1(3.7g，15.9mmol)和PPh3(3.75g，14.3mmol)的溶液加入N-碘琥珀酰亚胺(4.29g，19.1mmol)。反应在室温搅拌过夜。减压除去DMF(～30mL)。残留物用盐水稀释并且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。残留物用EtOAc/己烷(0％-5％梯度，历经30分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到0.93g需要的澄清油状的产物。
1HNMR(CDCl3，400Hz)：7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.32(t，J＝7.0Hz，2H)，2.31-2.25(m，2H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：161.1，138.4，136.5，118.4，107.4，64.1，63.2，30.7；HRMS计算值C8H10BrINO[M+H]+：341.8985。实测值：341.8980.IR(纯的)：2961，1587，1555，1439，1404，1372，1299，1260，1181，1156，1125，1077，1011，982，926，884，845，809，786，735cm-1.
步骤3：
在-78℃向在THF(10mL)中的二异丙基胺(1.24mL，8.8mmol)的溶液加入n-BuLi(2.5M在己烷中，3.2mL，8mmol)。混合物在-78℃搅拌10分钟。移除干冰丙酮浴。继续搅拌10分钟。将所得到的浅黄色LDA溶液冷却至-78℃。通过注射器以逐滴的方式加入在THF(4mL+1mL清洗)中的异丁酸叔丁基酯(1.15g，8mmol)的溶液。在加入纯的HMPA(0.61mL，3.5mmol)之前，混合物在-78℃搅拌10分钟。再另外搅拌5分钟后，加入在THF(4mL+1mL清洗)中的化合物5-2。反应混合物在-78℃再另外搅拌20分钟，然后用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。内容物加热至室温，用盐水稀释并且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残留物用EtOAc/己烷(1％-5％梯度，历经30分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到0.79g澄清油状的5-3。
1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.66(t，J＝6.4Hz，2H)，1.77-1.48(m，2H)，1.43(s，9H)，1.15(s，6H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.0，163.6，140.3，138.6，120.0，109.5，79.8，67.1，42.4，37.0，28.0，25.2，24.6；HRMS计算值C16H25BrNO3[M+H]+：358.1012。实测值：358.1007；IR(纯的)：2975，1721，1588，1554，1441，1367，1297，1258，1143，1071，1035，1009，981，851，787cm-1.
步骤4：
在六氟异丙醇(12mL)中的化合物5-3(0.79g，2.2mmol)的溶液在150℃微波加热2.5小时。在冷却至室温后，减压除去溶剂从而得到粗产物5-4，其不需进一步纯化即用于下一步骤。MS计算值C12H17BrNO3[M+H]+：302。实测值：302。
步骤5：
向酸5-4(来自步骤4的粗产物)、胺1-7(0.744g，2.36mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.529g，2.76mmol)和1-羟基苯并***水合物(Aldrich，0.373g，2.76mmol)的混合物中加入CH2Cl2(10mL)，然后加入二异丙基乙基胺(2.1mL，12mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜并且减压浓缩。残留物用EtOAc/己烷(20％-100％梯度，历经30分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到需要的白色粉末产物5-5(0.5g)。
Mp：133-135℃；1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.64(s，2H)，4.54(s，2H)，4.29-4.24(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，1.82-1.73(m，4H)，1.32(s，6H)，0.96-0.89(m，2H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.4，164.8，141.7，140.5，139.9，121.5，110.8，78.6，68.3，67.6，48.3，44.1，37.7，27.5，26.0，19.2，0；HRMS计算值C23H37BrN5O3Si[M+H]+：538。实测值：538；IR(KBr)：3428，3319，2956，1651，1593，1554，1527，1441，1403，1382，1363，1301，1249，1161，1071，1018，881，859，836，778cm-1.
步骤6：
在氩气下通过插管将刚刚脱气的甲苯加入到化合物5-5(0.138g，0.23mmol)、Pd2(dba)3(0.042g，0.046mmol)、XANTPHOS(0.053g，0.092mmol)和叔丁醇钠(0.033g，0.35mmol)的混合物中。在实施套管***后，混合物在高度真空下抽空，然后再用氩气填充。重复操作2次。反应在氩气下在105℃加热2.5小时，并且冷却至室温。将内容物倾入盐水并且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残留物用EtOAc/己烷(80％)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到需要的黄色粉末产物5-6(0.065g)。
1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，6.38(br s，1H)，6.26(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.68(s，2H)，4.56(s，2H)，4.20-4.15(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，1.80-1.74(m，4H)，1.28(s，6H)，0.97-0.91(m，2H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.4，165.8，156.0，154.8，140.1，134.8，114.8，104.2，103.5，79.0，68.1，67.8，48.5，47.6，43.7，36.7，29.5，26.2，19.3，0；HRMS计算值C23H36N5O3Si[M+H]+：458.2582。实测值：458.2570。IR(纯的)：3422，2952，1606，1522，1473，1448，1428，1384，1364，1299，1248，1223，1164，1079，1022，859，835，788，730，693cm-1.
步骤7：
在室温向在CH2Cl2(1mL)中的化合物5-6(40mg)的溶液加入TFA(1mL)。在室温搅拌1小时之后，将反应混合物倾入～150mL冰冷的饱和的NaHCO3溶液。用K2HPO4将水层的PH调至＞9。二相的混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残留物用CH2Cl2/MeOH/28％氨水(60∶10∶1)和CH2Cl2(2∶3体积比)的混合物通过制备TLC进行纯化从而得到需要的产物5-7(7mg，＞98％纯度，基于在安捷伦SB-C18 2.1x35mm柱上通过LC/MS分析在190-400nM范围的吸收)。
1HNMR(DMSO-d6，含TFA蒸气，500Hz)：9.45(br s，1H)，9.16(br s，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，6.34(d，J＝7.8Hz，1H)，6.10(d，J＝7.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.50(s，2H)，4.08(t，J＝6.3Hz，2H)，1.72-1.63(m，4H)，1.17(s，6H)；13CNMR(DMSO-d6，125Hz)：17.0，163.5，154.0，149.5，140.3，137.2，111.9，102.1，100.0，65.6，46.8，45.2，41.6，34.7，27.9，24.3；HRMS计算值C17H22N5O3[M+H]+：328.1768。实测值：328.1773。
流程图6
步骤1：
按照流程图5中的步骤1，除了用1，4-丁二醇代替1，3-丙二醇，81％产率。
1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.40(dd，J＝7.6，0.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.4，0.7Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，4.33(t，J＝6.3Hz，2H)，3.75-3.68(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.77-1.48(m，2H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：163.5，140.4，138.6，120.2，109.5，66.5，62.6，29.3，25.3；EA计算值C9H12BrNO2：C，43.92；H，4.91；N，5.69。实测值：43.48；H，4.78；N，5.65；IR(纯的)：3350，2949，2874，1587，1554，1466，1440，1404，1382，1298，1259，1157，1127，1070，1042，1007，982，959，786，674cm-1.
步骤2：
在室温向在无水DMF(20mL)中的化合物6-1(2.6g，10.6mmol)和Ph3P(2.5g，9.5mmol)的溶液中分5份历经45分钟加入N-碘琥珀酰亚胺(3.2g，13.7mmol)。加完之后，反应在室温下避光再另外搅拌3小时。内容物用盐水/饱和NaS2O3水溶液的5/1混合物稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残留物用EtOAc/己烷(1％-6％梯度，历经30分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到需要的浅粉色油状产物6-2(2.2g，59％产率)。
1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.32(t，J＝6.3Hz，2H)，3.26(t，J＝6.9Hz，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：163.3，140.4，138.5，120.2，109.4，65.6，30.2，29.8，6.3；MS计算值C9H12BrINO[M+H]+：356。实测值：356；IR(纯的)：2953，1588，1554，1465，1440，1403，1378，1296，1259，1223，1155，1126，1071，1011，981，943，878，785，724，674cm-1.
步骤3：
按照流程图5中的步骤3。从2.1g碘化物6-2开始，在用EtOAc/己烷(1.5％)进行制备TLC后得到2.65g化合物6-3(～80％纯度，通过1HNMR分析)。不纯的6-3不需进一步纯化即用于步骤4。MS计算值C17H27BrNO3[M+H]+：372。实测值：372。
步骤4：
按照流程图5中的步骤4。MS计算值C13H19BrNO3[M+H]+：316。实测值：316。
步骤5：
按照流程图5中的步骤5。从0.744g 6-4开始，得到0.3g澄清油状的6-5。
1HNMR(CDCl3，400Hz)：7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1hz，1H)，5.32(s，2H)，4.70-4.48(br m，5H)，4.26(t，J＝6.5Hz，2H)，3.63-3.58(m，2H)，1.78-1.67(m，4H)，1.48-1.39(m，2H)，1.30(s，6H)，0.94-0.90(m，2H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，100Hz)：177.7，164.9，141.7，139.9，121.4，110.8，78.6，67.8，67.6，66.7，44.3，41.2，30.7，27.5，22.9，19.2，0；MS计算值C24H39BrN5O3Si[M+H]+：552。实测值：552；IR(纯的)：3328，2952，1615，1554，1439，1363，1299，1155，1070，836，786，732cm-1.
步骤6：
按照流程图5中的步骤6。从0.29g 6-5开始，得到0.16g黄色泡沫状6-6(70％产率)。1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.33(d，J＝7.8Hz，1H)，6.29(d，J＝7.9Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.75(s，2H)，4.64(s，2H)，4.30(t，J＝5.5Hz，2H)，3.61(t，J＝8.3Hz，2H)，1.86-1.81(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.23(s，6H)，0.95-0.92(m，2H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：176.6，163.8，152.6，151.8，140.9，133.1，109.9，103.1，102.5，77.9，68.4，66.5，48.7，47.7，43.0，38.3，28.3，26.5，22.7，17.9，0；HRMS计算值C24H38N5O3Si[M+H]+：472.2738。实测值：472.2730；IR(KBr)：3422，2950，1652，1606，1539，1456，1428，1384，1362，1300，1248，1223，1151，1077，859，836，790，754，694，667cm-1.
步骤7：
按照流程图5中的步骤7，得到16mg 6-7(55％产率)。1HNMR(DMSO-d6，含TFA蒸气，500Hz)：7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，6.43(d，J＝7.9Hz，1H)，6.20(d，J＝7.7Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.49(s，2H)，4.19(t，J＝5.3Hz，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)，1.48-1.42(m，2H)，1.12(s，6H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：175.2，163.1，153.3，146.0，140.7，138.7，110.4，103.3，99.9，67.9，48.5，46.8，42.4，37.6，27.8，26.3，22.2；HRMS计算值C18H24N5O2[M+H]+：342.1925。实测值：342.1929。
流程图7
步骤1：
按照流程图5中的步骤1。分离产物7-1得到澄清的、无色的油，5.88g，77％产率。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.29(t，J＝6.5Hz，2H)，3.67(m，2H)，1.73-1.87(m，2H)，1.6-1.71(m，2H)，1.45-1.59(m，2H)，1.35ppm(br s，1H).MS(E/I)：261(M+H).
步骤2：
向在乙腈(19mL)中的化合物7-1(2.42g，9.31mmol)的溶液加入ZrCl4(1.09g，4.66mmol)和碘化钠(2.09g，13.97mmol)。在用饱和的NaHCO3水溶液淬灭前，反应混合物在75℃搅拌2小时。反应混合物然后用EtOAc萃取2次，合并的有机物用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(0→30％EtOAc/己烷，历经25分钟)进行纯化。分离需要的产物得到澄清的无色的油，0.3185g，9％产率。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.29(t，J＝6.5Hz，2H)，3.22(t，J＝7.0Hz，2H)，1.85-2.0(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，1.5-1.65ppm(m，2H).MS(E/I)：371(M+H).
步骤3：
按照流程图5中的步骤3。分离产物7-3得到澄清的无色的油，0.2421g，73％产率。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，7.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，4.27(t，J＝6.6Hz，2H)，1.7-1.8(m，2H)，1.25-1.5(m，6H)，1.43(s，9H)，1.11ppm(s，6H).MS(E/I)：387(M+H).
步骤4：
按照流程图5中的步骤4。分离产物7-4得到米色固体，0.2065，定量的产率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 1.21(s，6H)1.35(m，2H)1.39-1.49(m，2H)1.50-1.65(m，2H)1.67-1.86(m，2H)4.27(t，J＝7.33Hz，2H)6.66(d，J＝8.08Hz，1H)7.03(d，J＝7.58Hz，1H)7.40(t，J＝7.83Hz，1H).MS(E/I)：331(M+H).
步骤5：
按照流程图5中的步骤5。分离产物7-5得到白色固体，0.402g，67％产率。1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm 0.00(s，9H)0.88-0.99(m，2H)1.30(s，6H)1.33-1.50(m，4H)1.58-1.78(m，4H)3.56-3.69(m，2H)3.87(br.s，2H)4.25(t，J＝6.61Hz，2H)4.49(br.s.，2H)4.66(br.s.，2H)5.31(s，1H)6.64(d，J＝8.31Hz，1H)7.02(d，J＝7.18Hz，1H)7.38(t，J＝7.93Hz，1H).MS(E/I)：567(M+H).
步骤6：
按照流程图5中的步骤6。分离产物7-6得到黄色固体，0.243g，71％产率。1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm 0.00(s，9H)0.83-1.07(m，2H)1.26(s，6H)1.31-1.55(m，4H)1.59-1.93(m，4H)3.48-3.64(m，2H)4.31(t，J＝7.37Hz，2H)4.66(s，2H)4.77(s，2H)5.40(s，2H)6.23(d，J＝7.93Hz，2H)6.60(s，1H)7.44(t，J＝7.93Hz，1H).MS(E/I)：486(M+H).IR(KBr)：3421，2935，2871，1611，1535，1457，1429，1395，1362，1304，1248，1232，1152，1079，989，860，836，785，694cm-1.
步骤7：
按照流程图5中的步骤7。分离产物7-6得到黄色固体，0.029g，13％产率。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，含有TFA)：ppm 9.29(br s，1H)，7.60(t，J＝7.75Hz，1H)，6.48(d，J＝7.9Hz)，6.22(d，J＝7.85Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.65(s，2H)，4.42(t，J＝7.25，2H)，1.75-1.9(m，4H)，1.62(m，2H)，1.44(m，2H)，1.33(s，6H).13C-NMR(126MHz，DSMO-d6with TFA)：ppm 174.8，162.8，154.2，146.1，140.2，137.6，110.9，101.2，98.9，62.1，47.1，42.1，37.7，26.7，26.1，23.6，21.3.IR(KBr)：3408，2932，2870，1610，1530，1461，1429，1400，1383，1365，1309，1234，1203，1153，1095，1067，1046，788，724cm-1.MS(E/I)：356(M+H).MP＝234.0-237.0℃.
流程图8
步骤1：
按照流程图5中的步骤3，除了用2-甲基-丁酸叔丁基酯代替异丁酸叔丁基酯，53％产率的8-1。1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，4.27(t，J＝6.5Hz，1H)，1.76-1.71(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.48-1.37(m，2H)，1.42(s，9H)，1.06(s，3H)，0.81(t，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：176.6，163.6，140.2，138.6，120.0，109.5，79.7，66.6，46.6，38.8，32.2，29.4，28.1，21.1，20.4，8.8；IR(纯的)：2971，1721，1587，1554，1440，1403，1367，1297，1250，1142，1071，1008，981，965，881，852，787，725，675cm-1；MS计算值C16H27BrNO3[M+H]+：386。实测值：386.
步骤2：
按照流程图5中的步骤4。使用0.65g化合物8-1从而得到粗产物8-2，其不需进一步纯化即用于下一步骤。MS计算值C14H21BrNO3[M+H]+：332。实测值：332.
步骤3：
按照流程图5中的步骤5。得到粘稠的澄清的油状化合物8-3(0.53g，57％产率，历经2个步骤)。1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.68-4.48(br m，4H)，4.60-4.53(m 2H)，3.61(t，J＝8.5Hz，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.58-1.45(m，3H)，1.38-1.30(m，1H)，1.26(s，3H)，0.93(t，J＝8.4Hz，3H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：175.5，163.5，154.1，152.2，140.3，139.3，138.5，120.0，109.4，103.1，101.1，77.4，66.4，66.2，48.1，47.2，47.1，46.6，38.4，31.3，29.3，23.0，21.2，17.8，9.0，-1.4；HRMS计算值C25H41BrN5O3Si[M+H]+：566.2157。实测值：566.2152；IR(纯的)：4358，4064，3853，3331，3219，2917，2661，2361，2331，2238，2179，1995，1793，1734，1652，1558，1456，1127，1066，939，879，770，725cm-1.
步骤4：
按照流程图5中的步骤6。得到黄色泡沫状的化合物8-4(0.2g，59％产率)。Mp：95-100℃.1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.34(d，J＝7.8Hz，1H)，6.31(d，J＝7.9hz，1H)，5.47(d，J＝7.4Hz，1H)，5.35(d，J＝11.5Hz，1H)，5.04(d，J＝12.5Hz，1H)，4.78(dd，J＝1.1，15.7Hz，1H)，4.60-4.43(m，3H)，4.08-4.02(m，1H)，3.67-3.55(m，2H)，2.03-1.65(m，4H)，1.47-1.38(m，2H)，1.23(s，3H)，1.02-0.90(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.1，165.2，154.0，153.2，142.3，134.5，111.6，104.3，104.0，79.2，69.8，67.8，49.7，49.0，48.6，39.1，32.8，29.9，24.5，24.0，19.3，10.4，0；HRMS计算值C25H40N5O3Si[M+H]+：486.2895。实测值：486.2889；IR(KBr)：3268，2950，2875，1606，1532，1456，1427，1384，1347，1300，1248，1224，1151，1077，941，859，836，789，732，694cm-1.
步骤5：
按照流程图5中的步骤7。得到浅褐色固体的化合物8-4(70mg，49％产率，＞98％纯度，基于在安捷伦SB-C182.1x35mm柱上通过LC/MS分析在190-400nM范围的吸收)。Mp：248-252℃；1HNMR(DMSO-d6，含TFA蒸气，500Hz)：7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0hz，1H)，6.17(d，J＝7.7Hz，1H)，4.95(d，J＝11.0Hz，1H)，4.59(dd，J＝1.5，15.1Hz，1H)，4.41(t，J＝12.1Hz，2H)，4.43-4.38(m，1H)，3.98-3.94(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.74-1.68(m，1H)，1.65-1.56(m，3H)，1.38-1.28(m，2H)，1.09(s，3H)，0.76(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(DMSO-d6，含TFA蒸气，125Hz)：174.3，163.0，153.6，145.5，140.5，138.6，110.5，103.0，99.6，67.8，48.2，46.7，46.5，37.0，30.9，27.9，22.9，22.1，8.5；HRMS计算值C19H26N5O2[M+H]+：356.2081。实测值：356.2078；IR(KBr)：3250，2965，2934，2875，1599，1528，1458，1430，1394，1319，1229，1203，1149，1103，1043，789，731cm-1.
流程图9
步骤1：
在-78℃向在THF(30mL)中的LDA(22mmol，根据流程图5中的步骤3的方法所制备的)的溶液滴加在THF(10mL)中的异丁酸叔丁基酯(2.85g，20mmol)。反应混合物在-78℃搅拌10分钟。加入HMPA(3.48mL，20mmol)。在-78℃再另外搅拌10分钟之后，所得到的溶液在-78℃插套管引入在THF(10mL)中的1，4-二碘丁烷(7.9mL，60mmol)的溶液。加完后，移除干冰丙酮浴。反应混合物在室温搅拌1.5小时，用盐水稀释，并且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物用EtOAc/己烷(0％-6％梯度，历经20分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到3.5g浅黄色油状9-1(52％产率)。
1HNMR(CDCl3，300Hz)：3.19(t，J＝6.4Hz，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.50-1.30(m，4H)，1.45(s，9H)，1.13(s，6H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.0，79.7，42.5，39.5，33.9，28.0，25.9，25.2，6.6；EA计算值C13H25IO2：C，45.89；H.7.41。实测值：C：45.26；H，7.28；IR(纯的)；3426，2930，1708，1612，1536，1487，1454，1242，1215，1175，1123，914，796，770cm-1.
步骤2：
在室温向在THF(1.5mL)中的Zn(0.312g，4.8mmol)的混悬液加入二溴乙烷(40μL)。混合物在65℃搅拌3分钟并且冷却至室温。加入TMSCl(55μL)。在室温搅拌20分钟之后，加入在THF(3mL)中的碘化物9-1(1.5g，4.6mmol)。反应混合物在40℃搅拌3小时，在48℃搅拌1小时，在55℃搅拌1小时，然后冷却至室温。
在单独的烧瓶中，在氩气下将Pd2(dba)3(0.11g，0.115mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.12g，0.46mmol)溶解于THF(1.5mmol)中，并且在室温搅拌20分钟。
在室温在氩气下向含有1，5-二溴吡啶(2.18g，9.2mmol)的烧瓶加入以上所制备的锌试剂和钯催化剂。反应在65℃加热8小时。在冷却至室温后，混合物用盐水稀释并且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物用EtOAc/己烷(1％-6％梯度，历经30分钟)通过快速柱色谱法纯化从而得到0.67g浅黄色油状9-2(产率41％)。1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，2.75(t，J＝7.8Hz，2H)，1.72-1.66(m，2H)，1.54-1.48(m，2H)，1.41(s，9H)，1.33-1.27(m，2H)，1.12(s，6H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：177.3，164.0，141.5，138.5，125.2，121.5，79.6，42.6，40.5，37.9，30.2，28.0，25.2，24.6.
步骤3：
按照流程图5中的步骤4，用0.65g 9-2作为起始原料。MS计算值C18H29BrNO2[M+H]+：302。实测值：302.
步骤4：
按照流程图5中的步骤5。得到0.145g 9-4(15％产率，历经2个步骤)。1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.67-4.45(br m，4H)，3.90(s，1H)，3.60(t，J＝8.4Hz，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，1.72-1.64(m，4H)，1.36-1.30(m，2H)，1.28(s，6H)，0.93(t，J＝8.2Hz，2H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.7，165.2，155.5，153.3，142.9，140.5，140.0，126.6，122.9，104.5，102.6，67.6，49.4，48.5，48.2，47.4，44.3，41.2，39.2，31.7，27.6，26.0，19.4，0；HRMS计算值C24H39BrN5O2Si[M+H]+：538.2034。实测值：538.2029；IR(纯的)：2924，2253，911，741，650cm-1.
步骤5：
按照流程图5中的步骤6，除了反应在105℃加热5小时。得到黄色油状化合物9-5(40mg，37％产率)。1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.65(d，J＝7.3Hz，1H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.96(s，2H)，4.66(s，2H)，3.62(t，J＝8.3Hz，2H)，2.63(t，J＝8.3Hz，2H)，1.77-1.72(，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.49-1.43(m，2H)，1.26(s，6H)，0.93(t，J＝8.2Hz，2H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：178.3，162.8，154.0，153.6，139.8，134.3，115.8，111.9，108.1，79.5，67.8，50.7，49.6，44.7，39.7，38.5，29.0，28.6，23.1，19.3，0；HRMS计算值C25H40N5O2Si[M+H]+：470.2951。实测值：470.2941.
步骤6：
按照流程图5中的步骤7。得到浅黄色固体化合物9-6(20mg，70％产率，＞98％纯度，基于在安捷伦SB-C182.1x35mm柱上通过LC/MS分析在190-400nM范围的吸收)。1HNMR(DMSO-d6，含TFA蒸气，500Hz)：7.77(br s，1H)，6.90-6.82(m，2H)，4.52(s，2H)，4.46(s，2H)，2.72-2.68(m，2H)，1.78-.172(m，2H)，1.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.43-1.38(m，2H)，1.11(s，6H)；13CNMR(DMSO-d6，含TFA蒸气，125Hz)：176.1，152.8，149.8，141.5，136.9，114.3，111.7，111.6，110.0，47.3，45.9，35.2，31.7，28.6，26.1，21.9；HRMS计算值C18H24N5O[M+H]+：326.1975。实测值：326.1967.
流程图10
步骤1：
在-78℃向在THF(3mL)中的n-BuLi(2.5M在己烷中，1.12mL)的溶液滴加在THF(4mL)中的2，5-二溴吡啶(0.664g)的溶液。加完后，所得到的深绿色溶液在-78℃再另外搅拌15分钟，然后在室温插套管倒入在THF中的1，5-二碘戊烷(2.28g，7.0mmol)的溶液。混合物在室温搅拌40分钟，在此期间其变为橙色。将内容物倾入盐水并且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物用EtOAc/己烷(1％-6％梯度，历经20分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到0.61g浅黄色油状10-1(61％产率)。1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.45(t，J＝7.8hz，1H)，7.30(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝0.9，7.5Hz)，3.19(t，7.0Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，1.91-1.69(m，4H)，1.52-1.41(m，2H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：164.1，142.1，139.0，125.7，122.0，38.1，33.6，30.5，29.0，7.3；MS计算值C10H14BrIN[M+H]+：354。实测值：354.
步骤2：
在-78℃向在THF中的LDA溶液(5mmol，1.0M的THF溶液)滴加在THF(5mL)中的异丁酸叔丁基酯(0.72g，5mmol)的溶液。所得到的溶液在-78℃搅拌10分钟。通过注射器加入HMPA(0.43mL，2.5mmol)。反应混合物再另外搅拌10分钟。通过注射器加入在THF(4mL+2x1mL清洗)中的碘化物10-1的溶液。当加入碘化物时，反应混合物变为橙色。在-78℃再另外搅拌30分钟之后，反应用2mL饱和的NH4Cl水溶液淬灭。混合物加热至室温，用1/1盐水/饱和的NaHCO3水溶液稀释，并且用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物用EtOAc/己烷(1％-6％梯度，历经20分钟)通过快速柱色谱法进行纯化从而得到0.49g澄清油状10-2(通过LCMS分析评估，被～13％的碘化物10-1污染)。MS计算值C18H29BrNO2[M+H]+：370。实测值：370.
步骤3：
按照流程图5中的步骤4，使用来自步骤2的产物。MS计算值C14H21BrNO2[M+H]+：314。实测值：314.
步骤4：
按照流程图5中的步骤5，使用来自步骤3的粗产物。得到米色泡沫状的化合物10-4(0.29g)。1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.65-4.48(br，2H)，3.90(s，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，1.72-1.58(m，4H)，1.33-1.28(m，4H)，1.28(s，6H)，0.95-0.90(m，2H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.8，165.9，165.4，142.9，140.5，139.9，139.0，133.5，126.6，123.2，122.8，67.6，48.3，44.3，41.4，39.3，31.2，30.9，27.6，26.2，19.2，0；IR(纯的)：2917，2253，1606，1554，1470，1378，1092，908，734，650cm-1；HRMS计算值C25H41BrN5O2Si[M+H]+：552.2191。实测值：552.2173.
步骤5：
按照流程图9中的步骤5。得到黄色粉末的化合物10-5(166mg，在用EtOAc/己烷(40％-100％梯度，历经20分钟)使用快速柱色谱法之后为70％产率)。1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.65(d，J＝7.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.96(s，2H)，4.66(s，2H)，3.62(t，J＝8.3Hz，2H)，2.63(t，J＝8.3Hz，2H)，1.78-1.70(m 2H)，1.58-1.52(，2H)，1.49-1.43(m 2H)，1.26(s，6H)，0.93(t，J＝8.2Hz，2H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：178.3，162.8，154.0，153.6，139.8，134.3，115.8，111.9，108.1，79.5，67.8，50.7，49.6，44.7，39.7，38.5，29.0，28.6，23.1，19.3，0；IR(纯的)：2918，2253，1600，1468，1380，1094，908，731，650cm-1；HRMS计算值C25H40N5O2Si[M+H]+：470.2946。实测值：470.2935.
步骤6：
按照流程图5中的步骤7。得到米色粉末的化合物10-6(58mg，50％产率)。Mp：265-270℃；1HNMR(DMSO-d6，含TFA蒸气，500Hz)：7.68-7.62(m，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.53(s，2H)，2.51(t，J＝1.7Hz，2H)，1.68(d，J＝7.7Hz，2H)，1.44-1.34(m，4H)，1.16(s，6H)；13CNMR(DMSO-d6，含TFA蒸气，125Hz)：175.4，158.0，153.0，146.0，140.5，137.5，113.2，111.1，108.7，48.3，47.1，42.6，37.7，34.3，27.1，26.8，21.4；IR(KBr)：3280，2926，2867，1604，1529，1492，1454，1393，1360，1330，1305，1241，1227，1209，1155，801，764，738，717，633cm-1；HRMS计算值C19H26N5O[M+H]+：340.2132。实测值：340.2129.
流程图11
步骤1：
按照流程图10中的步骤1，除了用碘乙烷代替1，5-二碘戊烷。得到黄色油状化合物11-1(5.4g，90％产率)。1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，2.80(q，J＝7.6Hz，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：165.3，141.5，138.6，125.2，120.7，31.1，13.7；MS计算值C7H9BrN[M+H]+：186。实测值：186；IR(纯的)：2970，2935，2876，1582，1553，1462，1436，1405，1371，1226，1160，1128，1089，1045，985，819，800，735，665cm-1.
步骤2：
在-78℃向在THF(10mL)中的LDA(6.6mmol)的溶液加入在THF(4mL+1mL清洗)中的化合物11-1(1.12g，6mmol)。所得到的深橙色的溶液在-78℃搅拌5分钟。然后加入在THF(6mL+2mL清洗)中的碘化物9-1(2.35g，7.2mmol)的溶液。反应混合物加热至室温过夜，倾入盐水中并且用EtOAc(3X)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残留物用在己烷中的EtOAc(1％-8％梯度，历经20分钟)使用快速柱色谱法进行纯化，然后进行蒸馏，得到0.37g需要的橙色油状产物11-2。
1HNMR(CDCl3，300Hz)：7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，2.89-2.77(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.62-1.48(m，1H)，1.45-1.38(m 12H)，1.30-1.13(m，7H)，1.08(s，6H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.4，168.6，141.6，138.5，125.3，120.1，79.6，42.6，41.8，40.6，36.8，28.1，28.0，25.2，25.0，20.6；MS计算值C19H31BrNO2[M+H]+：386。实测值：386。
步骤3：
按照流程图5中的步骤4。MS计算值C12H17BrNO2[M+H]+：330。
实测值：330。
步骤4：
按照流程图5中的步骤5。得到浅黄色粘稠的油状化合物11-4(0.53g，定量产率，历经2个步骤)。1HNMR(CDCl3，500Hz)：7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝0.9，77.Hz，1H)，7.01(dd，J＝0.8，7.5Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.65-4.45(br m，4H)，3.80(s，2H)，3.61(dd，J＝8.1，9.2Hz，2H)，2.84-2.77(m，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.58-1.50(，2H)，1.27-1.22(m，4H)，1.26(s，6H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H)，1.18-1.08(m，1H)，0.93(t，J＝8.4Hz，2H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：176.4，168.4，154.1，141.5，138.6，125.3，120.1，103.1，101.3，66.2，47.0，42.9，41.8，40.0，36.7，28.1，26.2，24.9，20.6，17.8，0，-1.4；HRMS计算值C26H43BrN5O2Si[M+H]+：564.2364。实测值：564.2350；IR(纯的)：2916，2253，907，732，650cm-1.
步骤5：
按照流程图9中的步骤5。得到黄色固体的化合物11-5(140mg，58％产率)。1HNMR(CDCl3，400Hz)：7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.46(d，J＝11.5Hz，1H)，5.34(d，J＝11.5Hz，1H)，4.96(d，J＝11.9Hz，1H)，4.75-4.69(m，2H)，4.59(d，J＝15.3Hz，1H)，3.67-3.55(m，2H)，2.80-2.71(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.68-1.25(m，6H)，1.29(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21(s，3H)，0(s，9H)；HRMS计算值C26H42N5O2Si[M+H]+：484.3102。实测值：484.3088.
步骤6：
按照流程图5中的步骤7。得到黄色粉末的化合物11-6(70mg，74％产率)。1HNMR(DMSO-d6，500Hz)：12.01(s，1H)，9.12(s，1H)，7.48-7.42(m，1H)，6.58-6.54(m，2H)，4.87-4.80(m，1H)，4.76-4.71(m，1H)，4.54-4.36(m，2H)，2.64-2.58(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.59-1.51(m，1H)，1.45-1.25(m，5H)，1.17(s，3H)，1.16(d，J＝5.4Hz，3H)，1.12(s，3H)；13CNMR(DMSO-d6，125Hz)：175.2，164.8，154.3，151.2，142.2，140.7，137.8，112.5，108.8，106.8，48.5，47.2，42.6，38.2，35.0，27.9，26.6，25.5，21.6，17.9；HRMS计算值C20H28N5O[M+H]+：354.2288。实测值：354.2282.IR(KBr)：3274，2961，2928，2867，1608，1533，1455，1397，1362，1314，1245，1204，1157，1091，1062，989，795，742，633cm-1.
流程图12
步骤1：
按照流程图11中的步骤2。得到黄色油状化合物12-1(1.3g，36％产率)。1HNMR(CDCl3，300Hz)：8.33(d，J＝5.7Hz，1H)，7.32(d，J＝1.8hz，1H)，7.27(dd，J＝1.8，5.6Hz，1H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，1.85-1.19(m，8H)，1.42(s，9H)，1.10(s，6H)；13CNMR(CDCl3，75Hz)：177.3，164.0，150.0，132.9，126.0，124.3，79.6，42.6，40.6，38.1，29.9，29.5，28.0，25.2，24.8；MS计算值C18H29BrNO2[M+H]+：370。实测值：370.；IR(纯的)：2975，2934，2859，1722，1570，1551，1467，1388，1366，1322，1252，1213，1147，1091，853，819，683cm-1.
步骤2：
按照流程图5中的步骤4。粗产物用于下一步骤。MS计算值C14H21BrNO2[M+H]+：314。实测值：314.
步骤3：
按照流程图5中的步骤5。得到浅黄色油状的化合物12-3(0.53g，历经2个步骤为97％产率)。MS计算值C25H41BrN5O2Si[M+H]+：552。实测值：552.
步骤4：
按照流程图9中的步骤5。得到黄色泡沫状的化合物12-4(0.25g，56％产率)。1HNMR(CDCl3，500Hz)：8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝2.1，5.6Hz，1H)，6.38(dd，J＝2.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.40(s，2H)，4.70(s，2H)，4.44(s，2H)，3.59(t，J＝8.3Hz，2H)，2.75(t，J＝6.3Hz，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.55-1.48(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)，1.25-1.18(m，2H)，1.24(s，6H)，0.93(t，J＝8.4Hz，2H)，0(s，9H)；13CNMR(CDCl3，125Hz)：176.6，163.1，152.9，150.5，148.8，131.9，112.1，108.7，107.3，77.4，66.8，47.8，46.3，44.3，41.0，36.1，28.2，27.9，26.9，24.4，17.9，-1.4；HRMS计算值C25H40N5O2Si[M+H]+：470.2946。实测值：470.2929；IR(纯的)：2916，2253，1597，1381，908，734，650cm-1.
步骤5：
按照流程图5中的步骤7。得到浅黄色固体的化合物12-5(20mg，，12％产率)。1HNMR(DMSO-d6，500Hz)：12.60-12.40(m，1H)，8.92(s，1H)，8.15(s，1H)，6.61(s，1H)，6.27(s，1H)，4.58-4.42(m，2H)，4.38(s，2H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，1.73-1.68(m，2H)，1.57-1.52(m，2H)，1.34-1.28(m，2H)，1.13(s，6H)，1.13-1.08(m，2H)；HSQC、HMBC和COSY具有相符合的结构排布；HRMS计算值C19H26N5O[M+H]+：340.2132。实测值：340.2126.
流程图13
步骤1：
在冰中搅拌和冷却下，在1小时期间内，向3-甲基-戊烷-1，5-二醇(5.9g，50mmol)和红磷(1.49g，47.9mmol)的混合物加入碘(14.9g，58.4mmol)。混合物在冰浴温度下搅拌1小时并且在28℃搅拌10小时。在室温另外放置4.5小时之后，黑褐色糊在40-45℃边搅拌边加热1.5小时，并且放置24小时。混合物用120mL***萃取，并且醚溶液用80mL水、用40mL稀氢氧化钠、再用80mL水洗涤并且干燥。减压除去醚并且残留物进行蒸馏得到黄色油状化合物13-1(14.8g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.28-3.14(m，4H)，1.91-1.85(m，2H)，1.72-1.65(m，3H)，0.90(d，3H，J＝3.6Hz).GC-MS：338，tR＝8.78分钟。
流程图14
步骤1：
在-78℃向在THF(38mL)中的n-BuLi(2.5M在己烷中，6.8mL，17mmol)的溶液滴加在THF(26mL)中的2，6-二溴吡啶(4g，17mmol)。加完后，所得到的深绿色溶液再另外搅拌15分钟。在室温溶液插套管引入在THF(13mL)中的13-1(8.6g，25.5mmol)的溶液。在室温搅拌40分钟后，将反应混合物倾入盐水中并且用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)进行纯化从而得到黄色油状的14-1(2.0g，32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(t，1H，J＝8.1Hz)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，3.27-3.15(m，2H)，2.85-2.70(m，5H)，2.01-1.85(m，1H)，1.74-1.69(m，4H)，0.96(d，3H，J＝6.3Hz).LC-MS：368[M+1]+，tR＝1.84分钟。
步骤2：
在-78℃向在THF(18mL)中的二异丙基胺(1.11mL，8mmol)的溶液加入n-BuLi(2.5M在己烷中，2.9mL，1.26mmol)。加完后移除干冰丙酮浴。反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃将在THF(5mL)中的异丁酸叔丁基酯(942mg，6.5mmol)的溶液滴加到以上所制备的LDA溶液中。加完后，加入HMPA(0.32mL)，混合物在-78℃搅拌15分钟并且加热至0℃30分钟。混合物冷却至-78℃并且滴加在THF(3mL)中的14-1(2.0g，5.5mmol)的溶液，然后混合物在-78℃搅拌30分钟并且在室温搅拌2小时。反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。混合物加热至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水(1/1)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)进行纯化从而得到黄色油状的化合物14-2(1.0g，48％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28(d，1H，J＝7.5Hz)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，2.85-2.65(m，2H)，1.80-1.20(m，5H)，1.20-1.10(m，7H)，0.93(d，3H，J＝6.3Hz).LC-MS：384[M+1]+，tR＝2.10分钟。
步骤3：
在氮气下在六氟异丙醇(6mL)中的化合物14-2(500mg，1.3mmol)的溶液在微波反应釜中在155℃加热1.5小时。冷却至室温后，减压除去溶剂从而得到残留物(0.43g，粗产物)，其不需进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS：328[M+1]+，tR＝1.70分钟
步骤4：
在氮气下向以上所制备的酸14-3、胺1-7(430mg，1.3mmol)、EDCI(304mg，1.59mmol)和HOBT水合物(214mg，1.59mmol)的混合物顺序地加入二氯甲烷(10mL)和DIEA(376mg，2.92mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)稀释并且用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶(2.0g)上用(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)洗脱的柱色谱进行纯化从而得到黄色油状的化合物14-4(388mg，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(t，1H，J＝8.4Hz)，6.65(d，1H，J＝7.2Hz)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，5.41(q，2H)，5.08(q，2H)，4.65(q，2H)，3.66-3.59(m，2H)，2.75-2.45(m，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.73-1.52(m，5H)，1.28-1.22(m，7H)，0.97-0.91(m，5H)，0(s，9H).LC-MS：564[M+1]+，tR＝1.78分钟。
步骤5：
在干燥烧瓶中的化合物14-4(776mg，1.38mmol)、Pd2(dba)3(256mg，0.276mmol，20mol％)、XANTPHOS(197mg，0.414mmol，30mol％)和叔丁醇钠(199mg，2.07mmol)的混合物抽空和用氮气再填充3次。通过插管将刚刚脱气的甲苯(500mL)加入到混合物中。反应在105℃加热8小时。减压除去溶剂后，残留物加入盐水并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化从而得到黄色固体的化合物14-5(360mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(t，1H，J＝7.5Hz)，6.72(d，1H，J＝7.5Hz)，6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，5.52(q，2H)，5.13(q，2H)，4.74(q，2H)，3.72-3.66(m，2H)，2.80-2.50(m，2H)，1.80-1.40(m，8H)，1.34-1.28(m，7H)，1.05-0.98(m，6H)，0.0(s，9H).LC-MS：484[M+1]+，tR＝1.94分钟。
步骤6：
在室温向在二氯甲烷(4mL)中的化合物14-5(360mg，0.75mmol)的溶液加入三氟乙酸(4mL)。反应在室温搅拌1.5小时，然后用冰冷却的饱和的碳酸氢钠淬灭。用碳酸钠的饱和溶液使混合物碱化至约pH～9并且用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(DCM/MeOH＝10∶1)进行纯化从而得到黄色固体的化合物14-6(200mg，80％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33(t，1H，J＝7.5Hz)，6.51(d，1H，J＝7.2Hz)，6.46(d，1H，J＝8.1Hz)，5.06(d，1H，J＝12Hz)，4.67(d，2H，J＝1.2Hz)，4.50(q，2H)，2.58-2.45(m，2H)，1.92(t，1H，J＝7.2Hz)，1.68-1.23(m，6H)，1.22(s，3H)，1.21(s，3H)，0.88(t，3H，J＝6.3Hz).LC-MS：354[M+1]+，tR＝4.82分钟。HPLC：tR＝5.34分钟，98.8％(214nm)，99％(254nm).
流程图15
步骤1：
向20mL 0℃甲醇滴加1mL SOCl2，并且所得到的混合物在0℃搅拌0.5小时。然后加入0.5g 3-甲基-吡咯烷-3-甲酸并且搅拌20小时。通过蒸发除去溶剂从而得到白色固体的化合物15-1(714mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.08(br s，1H)，9.81(br s，1H)，3.76(s，3H)，3.53-3.36(m，2H)，3.20-3.12(m，2H)，2.51-2.43(m，2H)，2.00-1.90(m，1H)，1.45(s，3H).LC-MS：144[M+1]+，tR＝0.414分钟。
流程图16
步骤1：
向在无水THF(20mL)中的2，6-二溴吡啶(1.18g，5mmol)的溶液加入正丁-3-炔基-1-醇(0.35g，5mmol)、CuI(95mg，0.5mmol)、Et3N(5mL)和Pd(PPh3)4(0.29g)。所得到的反应在氮气下在室温搅拌16小时。反应混合物浓缩并且溶解于DCM(50mL)中，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1到3∶1)进行纯化从而得到黄色油状的化合物16-1(0.5g，产率44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51-7.46(m，1H)，7.41(d，1H，J＝9.0Hz)，7.34(d，1H，J＝9.0Hz)，3.87-3.85(m，2H)，2.72(t，3H，J＝6.0Hz).LC-MS：226，228[M+1]+，tR＝1.296min.
步骤2：
向在乙醇(15mL)中的化合物16-1(160mg，5mmol)和Et3N(0.2mL)的溶液加入PtO2(16mg)。所得到的混合物在氢气下在室温搅拌2小时。反应混合物进行过滤并且真空浓缩从而得到黄色油状的化合物16-2(0.22g，粗产物)。LC-MS：230，232[M+1]+，tR＝1.323min.
步骤3：
向在DCM(15mL)中的化合物16-2(220mg，1mmol)的溶液加入Dess-Martin过碘烷(466mg，1.1mmo1)。所得到的混合物在20℃搅拌0.5小时。然后加入1M NaOH(15mL)并且搅拌10分钟。分离有机层并且用15mL 1M NaOH和15mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发从而得到粗产物，其通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化从而得到化合物16-3(128mg，产率56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.79(t，1H，J＝1.51Hz)，7.47(t，1H，J＝7.7Hz)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.12(d，1H，J＝7.1Hz)，2.81(t，2H，J＝7.3Hz)，2.55-2.50(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，LC-MS：228，230[M+1]+，tR＝1.455min.
步骤4：
向在10mL MeOH中的化合物16-3(345mg，1.51mmol)和3-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸盐(15-1)(327mg，1.82mmol)的溶液加入Et3N(184mg，1.82mmol)、分子筛(0.8g)和NaBH3CN(190mg 3.03mmol)。所得到的混合物在氮气下在20℃搅拌20小时。过滤并且蒸发从而得到粗产物，其通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)进行纯化从而得到化合物16-4(449mg，产率84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46-7.08(m，3H)，3.68(s，3H)，2.95(d，1H，J＝9.4Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，2.62-2.55(m，2H)，2.45-2.33(m，4H)，1.78-1.41(m，6H)，1.33(m，3H).LC-MS：355，357[M+1]+，tR＝1.217min.
步骤5：
向在15mL水/15mL二烷中的化合物16-4(449mg，1.26mmol)的溶液加入NaOH(513mg，12.8mmol)。所得到的混合物在20℃搅拌20小时。用HCl中和并且蒸发。残留物用15mL MeOH洗涤，过滤并且滤液进行蒸发从而得到粗化合物16-5(0.68g，粗产物)。LC-MS：341，343[M+1]+，tR＝1.180min.
步骤6：
向在40mL DCM中的以上所制备的酸16-5，胺1-7(375mg，1.48mmol)，EDCI(309mg，1.61mmol)和HOBt(217mg，1.61mmol)的溶液加入DIEA(217mg，4.35mmol)。所得到的混合物在20℃搅拌20小时。然后反应用35mL饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。溶液进行过滤和蒸发从而得到粗产物，其通过硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝20∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物16-6(536mg，产率66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48-7.10(m，3H)，5.30(s，2H)，4.60-4.47(m，3H)，4.01(s，1H)，3.94(s，1H)，3.61-3.56(m，3H)，3.40-3.27(m，1H)，3.11-3.03(m，2H)，2.81-2.60(m，7H)，1.80-1.58(m，4H)，1.52-1.24(m，7H)，0.96-0.91(m，3H)，0.96-0.91(m，3H)，0.01(s，9H).LC-MS：577，579[M+1]+，tR＝1.499min.
步骤7：
在氮气下，化合物16-6(472mg，0.817mmol)、Pd2(dba)3(70.8mg，0.123mmol)、XANTPHOS(141.6mg，0.245mmol)和t-BuONa(110.4mg 1.149mmol)在105℃在236mL甲苯中进行搅拌20小时。然后反应混合物冷却并且用100mL饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层并且水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。溶液进行过滤和蒸发从而得到粗产物，其通过硅胶柱(乙酸乙酯+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物16-7(102mg，产率23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(t，1H，J＝7.8Hz)，7.25(s，1H)，6.65(d，1H，J＝7.26Hz)，6.44(d，1H，J＝8.1Hz)，5.50-5.15(m，3H)，4.69-4.55(m，2H)，3.72-3.58(m，3H)，3.14-3.09(m，1H)，2.74-2.58(m，3H)，2.46-2.36(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.10(d，1H，J＝10.2Hz)，1.91-1.80(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.74-1.52(m，4H)，1.28-1.20(m，1H)，1.06-0.87(m，2H)，0.01(s，9H).LC-MS：497[M+1]+，tR＝1.348min.
步骤8：
向在2.5mL DCM中的化合物16-7(102mg，0.21mmol)的溶液滴加2.5mL TFA。所得到的混合物在20℃搅拌2小时，然后在0℃将其倾入150mL饱和的碳酸氢钠水溶液。用固体碳酸钠调节混合物至pH～8.5并且用DCM(80mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物通过硅胶柱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到38mg产物(产率50％)。产物进一步通过制备HPLC进行纯化从而得到33mg纯的HCl盐的化合物16-8。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.91-7.81(m，1H)，7.07-6.91(m，2H)，4.85-4.40(m，3H)，4.00-3.91(m，1H)，3.71-3.59(m，1H)，3.47-3.25(m，2H)，3.15-2.85(m，4H)，2.76-2.62(m，1H)，1.99-1.72(m，5H)，1.41-1.37(m，3H).LC-MS：367[M+1]+，tR＝0.395分钟。HPLC：95.4％在214nm，95.1％在254nm，tR＝4.554分钟。
流程图17
步骤1：
向在25mL DMF中的6-溴吡啶-2-甲醛(9.3g，50mmol)的溶液加入(甲酰亚甲基)三苯基正膦(15.2g，50mmol)。所得到的混合物在20℃搅拌20小时，然后将其倾入100mL 0℃饱和的碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化从而得到化合物17-1(5.87g，产率55％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.77(d，1H，J＝7.6Hz)，7.63-7.40(m，3H)，7.13-7.05(m，1H).LC-MS：212，214[M+1]+，tR＝1.462min.
步骤2：
向在40mL甲醇中的化合物17-1(2.2g，10.4mmol)的0℃溶液分份加入NaBH4(1.97g，52mmol)。所得到的混合物在20℃搅拌2小时。然后将其倾入100mL 0℃水并且蒸发从而除去甲醇。所得到的水溶液用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机层用无水酸钠干燥，过滤和蒸发从而得到化合物17-2(2.13g，产率96％)。LC-MS：214，216[M+1]+，tR＝1.342min.
步骤3：
向在20mL乙醇中的化合物17-2(1.3g，6.1mmol)的溶液加入139mgPtO2，所得到的混合物在氢气下在20℃搅拌1.5小时。反应混合物进行过滤并且滤液进行蒸发从而得到残留物，其通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物17-3(1.08g，产率83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(t，1H，J＝7.7Hz)，7.28(d，1H，J＝7.7Hz)，7.11(d，1H，J＝7.5Hz)，3.70-3.64(m，2H)，2.96(br s，1H)，2.86(t，2H，J＝7.3Hz)，2.02-1.91(m，2H).LC-MS：216，218[M+1]+，tR＝1.860min.
步骤4：
向在60mL DCM中的化合物17-3(1.05g，4.86mmol)的溶液加入Dess-Martin过碘烷(2.27g，5.35mmol)并且所得到的混合物在20℃搅拌1小时。加入NaOH溶液(1N，40mL)并且搅拌10分钟。分离有机层并且用40mL 1N NaOH和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。溶液进行过滤和蒸发并且残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化从而得到化合物17-4(575mg，产率55％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.84(d，1H，J＝0.9Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.9Hz)，7.15(d，1H，J＝7.5Hz)，3.11-3.06(m，2H)，2.99-2.94(m，2H).LC-MS：214，216[M+1]+，tR＝1.356min.
步骤5：
向在18mL MeOH中的化合物17-4(575mg，3.2mmol)和Et3N(324mg，3.2mmol)的溶液加入分子筛(1g)、3-(6-溴吡啶-2-基)丙醛(570mg，2.66mmol)和NaBH3CN(334mg 5.32mmol)。所得到的混合物在氮气下在20℃搅拌20小时，进行过滤和蒸发。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物17-5(545mg，产率60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43(t，1H，J＝7.5Hz)，7.29(d，1H，J＝7.8Hz)，7.10(d，1H，J＝7.5Hz)，3.68(s，3H)，2.97(d，1H，J＝9.3Hz)，2.79(t，2H，J＝7.5Hz)，2.61-2.56(m，2H)，2.47-2.34(m，4H)，1.94-1.84(m，2H)，1.67-1.58(m，1H)，1.33(s，3H).LC-MS：341，343[M+1]+，tR＝1.159分钟。
步骤6：
向在15mL二烷/15mL水中的化合物17-5(545mg，1.6mmol)的溶液加入NaOH(513mg，12.8mmol)并且所得到的混合物在15℃搅拌20小时。然后将混合物pH调至7～8并且蒸干。所得到的固体用甲醇(30mL)洗涤并且过滤。滤液蒸干从而得到化合物17-6(801mg，粗产物)。LC-MS：327，329[M+1]+，tR＝1.190min.
步骤7：
向在40mL DCM中的上述的酸17-6、胺1-7(447mg，1.76mmol)、EDCI(368mg，1.92mmol)和HOBT(259mg，1.92mmol)的溶液加入1mLDIEA并且所得到的混合物在10℃搅拌20小时。反应混合物用40mL饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且用DCM(40mL×2)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残留物通过硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝20∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物17-7(720mg，产率80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43(t，1H，J＝7.9Hz)，7.29(d，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝7.4Hz)，5.3(s，2H)，4.60-4.42(m，4H)，3.93(s，2H)，3.60(t，2H，J＝8.2Hz)，3.01(t，1H，J＝9.5Hz)，2.84-2.75(m，3H)，2.60(t，1H，J＝9.1Hz)，2.50-2.41(m，4H)，1.98-1.87(m，2H)，1.83-1.68(m，2H)，1.42(s，3H)，0.93(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H).LC-MS：563，565[M+1]+，tR＝1.422min.
步骤8：
在氮气下，化合物17-7(670mg，1.19mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.18mmol)、XANTPHOS(206mg，0.36mmol)和tBuONa(161mg，1.68mmol)在350mL甲苯中在105℃搅拌20小时。混合物冷却并且用200mL饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层并且水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有机层蒸干并且与20mL甲苯共蒸发。残留物通过硅胶柱(乙酸乙酯+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物17-8(254mg，产率41.2％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.49(t，1H，J＝7.6Hz)，7.00(s，1H)，6.76(d，1H，J＝7.4Hz)，6.50(d，1H，J＝8.0Hz)，5.91-5.86(m，1H)，5.51-5.35(m，2H)，4.82-4.56(m，2H)，3.72-3.59(m，3H)，3.13-2.99(m，2H)，2.81-2.73(m，1H)，2.54-2.36(m，2H)，2.30-2.18(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)，1.41(s，3H)，1.08-0.86(m，2H)，0.03(s，9H)
步骤9：
向在10mL DCM中的化合物17-8(102mg，0.21mmol)的溶液滴加2.5mL TFA。所得到的混合物在10℃搅拌2小时，然后将其倾入100mL 0℃饱和的碳酸氢钠水溶液。分离有机层并且水层用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。所得到的固体用乙酸乙酯洗涤并且过滤从而得到黄色粉末的化合物17-9(130mg，产率70％)。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ11.84(br s，1H)，9.23(d，1H，J＝12.5Hz)，7.50-7.30(m，1H)，6.56(d，1H，J＝7.0Hz)，5.63(d，1H，J＝13.4Hz)，4.81(d，1H，J＝13.3Hz)，4.61-4.29(m，2H)，3.70(d，1H，J＝10.4Hz)，2.97(t，1H，J＝7.2Hz)，2.85-2.75(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.42-2.33(m，2H)，2.27-2.18(m，1H)，2.12-1.98(m，1H)，1.85-1.71(m，2H)，1.66-1.53(m，2H)，1.26(s，3H).LC-MS：353[M+1]+，tR＝0.284分钟。HPLC：98.8％在214nm，99.2％在254nm，tR＝3.817分钟。
流程图18
步骤1：
在-78℃向在THF(20mL)中的二异丙基胺(851mg，8.43mmol)的溶液加入n-BuLi(1.6M在己烷中，4.79mL，7.66mmol)。加完后移除干冰丙酮浴。反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃将在THF(5mL)中的环己烷甲腈(835mg，7.66mmol)的溶液滴加到以上所制备的LDA溶液中，并且在-78℃搅拌15分钟。然后滴加在THF(5mL)中的化合物3-1(904mg，2.55mmol)的溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后将其倾入饱和的NH4Cl水溶液(100mL)中。分离有机层并且水层用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100∶3)进行纯化从而得到无色油状的化合物18-1(512mg，60％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(t，1H，J＝7.7Hz)，7.29(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，2.79-2.71(m，2H)，1.95(d，2H，J＝13.0Hz)，1.79-1.63(m，6H)，1.61-1.45(m，5H)，1.41-1.32(m，2H)，1.26-1.11(m，3H).LC-MS：335，337[M+1]+，tR＝1.835分钟。
步骤2：
在室温向在AcOH(20mL)中的化合物18-1(512mg，1.53mmol)的溶液加入HBr(30mL，40％)。所得到的反应混合物加热至145℃7小时。然后在冰水浴中将其冷却并且用饱和的NaHCO3水溶液碱化至pH～7，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，减压浓缩并且通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化从而得到浅黄色油状的化合物18-2(430mg，79％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(t，1H，J＝7.7Hz)，7.28(d，1H，J＝7.6Hz)，7.07(d，1H，J＝7.4Hz)，2.76-2.67(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.62-1.39(m，6H)，1.39-1.14(m，8H).LC-MS：354，356[M+1]+，tR＝1.702分钟。
步骤3：
在室温向在无水DMF(10mL)中的化合物18-2(390mg，1.1mmol)和HATU(501.5mg，1.32mmol)的溶液加入DIEA(426mg，3.3mmol)。在搅拌1小时后，加入胺1-7(348.7mg，1.36mmol)并且所得到的红色溶液在25℃搅拌过夜。然后将其加热至70℃30分钟。将其冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL×3)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩和通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1～2∶1+1％TEA)进行纯化从而得到黄色油状的化合物18-3(460mg，70.9％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H，J＝7.7Hz)，7.29-7.24(m，1H)，7.03(d，1H，J＝7.0Hz)，5.30(s，2H)，4.62-4.52(m，4H)，3.91(s，2H)，3.63-3.57(m，2H)，2.80(s，3H)，2.72-2.67(m，2H)，2.24-2.19(m，2H)，1.59-1.54(m，6H)，1.49-1.26(m，10H)，0.95-0.90(m，2H)，0.00(s，9H).LC-MS：590，592[M+1]+，tR＝1.866分钟。
步骤4：
在氮气下，化合物18-3(50mg，0.085mmol)、Pd2(dba)3(7.3mg，0.013mmol)、XANTPHOS(14.7mg，0.025mmol)和tBuONa(11.4mg，0.025mmol)在200mL甲苯中在105℃搅拌6小时。反应混合物冷却并且用100mL饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层并且水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层蒸干并且与20mL甲苯共蒸发。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物18-4(35mg，产率81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.42(m，1H)，6.77(s，1H)，6.66(d，1H，J＝7.3Hz)，6.50(d，1H，J＝8.2Hz)，5.42(s，2H)，4.97(s，2H)，4.71(s，2H)，3.68-3.60(m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.81-1.73(m，4H)，1.58-1.433(m，12H)，1.02-0.93(m，2H)，0.03-0.01(m，9H).LC-MS：510[M+1]+，tR＝3.424分钟。
步骤5：
向在DCM(15mL)中的化合物18-4(200mg，0.39mmol)的溶液加入TFA(3mL)。所得到的浅黄色溶液在室温搅拌2小时直至通过TLC证明起始原料消耗完全。然后减压浓缩并且残留物通过制备HPLC进行纯化，得到HCl盐的化合物18-5(50mg，26％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.89(t，1H，J＝8.0Hz)，6.98-6.89(m，2H)，4.64(s，2H)，4.53(s，2H)，2.71(t，2H，J＝7.3Hz)，1.94-1.90(m，2H)，1.75-1.61(m，3H)，1.41-1.39(m，13H).LC-MS：380[M+1]+，tR＝4.799分钟。HPLC：96.68％在214nm，98.97％在254nm，tR＝7.76分钟。
流程图19
步骤1：
在-78℃向在THF(40mL)中的二异丙基胺(4.23g，29.7mmol)的溶液加入n-BuLi(1.6M在己烷中，17.1mL，27mmol)。加完后移除干冰丙酮浴。反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃将在THF(15mL)中的环戊烷甲酸甲基酯(3.4g，27mmol)滴加到以上所制备的LDA溶液中并且在-78℃搅拌15分钟。然后滴加在THF(35mL)中的化合物3-1(3.18g，9mmol)和HMPA(1.62mL，9mmol)的溶液。在-78℃混合物搅拌30分钟之后，将反应混合物倾入饱和的NH4Cl水溶液(250mL)中。分离有机层并且水层用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1)进行纯化从而得到黄色油状的化合物19-1(2g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(t，1H，J＝7.7Hz)，7.30-7.26(m，1H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，3.65(s，3H)，2.76-2.68(m，2H)，2.15-2.02(m，2H)，1.72-1.59(m，7H)，1.49-1.40(m，2H)，1.36-1.17(m，5H).LC-MS：354，356[M+1]+，tR＝3.190分钟。
步骤2：
向在70mL水/70mL二烷中的化合物19-1(2.0g，5.67mmol)的溶液加入NaOH(2.3g)。所得到的混合物在60℃搅拌15小时。将混合物蒸发至小体积，加入200mL水并且用HCl将混合物调至pH～4。混合物用tBuOMe(200mL×3)萃取并且合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且滤液进行蒸发从而得到化合物19-2(1.9g，产率99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(t，1H，J＝7.7Hz)，7.31-7.26(m，1H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，2.79-2.68(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)，1.65-1.60(m，7H)，1.53-1.44(m，2H)，1.35-1.26(m，5H).LC-MS：340，342[M+1]+，tR＝2.959min.
步骤3：
向在25mL DMF中的化合物19-2(500mg，1.475mmol)的溶液加入HATU(616mg，1.622mmol)和DIEA(0.8mL，4.866mmol)。所得到的混合物在0℃搅拌0.5小时并且加入胺1-7(412mg，1.622mmol)，所得到的混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物冷却并且蒸发得到残留物，残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1+0.3％Et3N)进行纯化从而得到化合物19-3(560mg，产率66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H，J＝7.7Hz)，7.28(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.6Hz)，5.31(s，2H)，4.63-4.47(m，4H)，3.89(s，2H)，3.65-3.54(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，2.22(s，2H)，1.63-1.60(m，8H)，1.32-1.23(m，6H)，0.98-0.89(m，2H)，0.00(s，9H).LC-MS：576，578[M+1]+，tR＝1.794min.
步骤4：
在氮气下，化合物19-3(560mg，0.974mmol)、Pd2(dba)3(84mg，0.146mmol)、XANTPHOS(169mg，0.292mmol)和tBuONa(131mg，1.363mmol)在280mL甲苯中在105℃搅拌6小时。反应混合物冷却并且用200mL饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层并且水层用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有机层蒸干并且与30mL甲苯共蒸发。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1到3∶1+0.3％Et3N)进行纯化从而得到化合物19-4(280mg，产率58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.42(m，1H)，6.86(s，1H)，6.67(d，1H，J＝7.3Hz)，6.50(d，1H，J＝8.2Hz)，5.42(s，2H)，4.98(s，2H)，4.66(s，2H)，3.69-3.60(m，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.34-2.29(m，2H)，1.84-1.79(m，4H)，1.68-1.62(m，6H)，1.54-1.51(m，4H)，1.01-0.94(m，2H)，0.02(s，6H)，0.01(s，3H).LC-MS：496[M+1]+，tR＝3.400min.
步骤5：
向在15mL DCM中的化合物19-4(280mg，0.566mmol)的溶液滴加3mL TFA。所得到的混合物在15℃搅拌2小时，然后将其倾入150mL 0℃饱和的碳酸氢钠水溶液。用固体碳酸钠将反应混合物调至pH～9。分离有机层并且水层用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发从而得到化合物19-5(210mg，产率100％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93-7.81(m，1H)，6.92(dd，2H，J1＝16.3，J2＝8.0Hz)，4.60(d，4H，J＝8.4Hz)，2.71(t，2H，J＝7.7Hz)，2.17-2.09(m，2H)，1.69(d，4H，J＝8.0Hz)，1.57-1.54(m，6H)，1.36(s，4H).LC-MS：366[M+1]+，tR＝4.541分钟。HPLC：97.6％在214nm，98.6％在254nm，tR＝7.530分钟。
流程图20
步骤1：
在-78℃向在THF(20mL)中的二异丙基胺(940mg，9.31mmol)的溶液加入n-BuLi(1.6M在己烷中，5.29mL，8.46mmol)。加完后移除干冰丙酮浴。反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃将在THF(5mL)中的2-苯基-丙腈(1.11g，8.46mmol)的溶液滴加到制备的LDA溶液中并且在-78℃搅拌15分钟。然后滴加在THF(5mL)中的3-1(1g，2.82mmol)和HMPA(506mg，2.82mmol)的溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟之后，将反应混合物倾入饱和的NH4Cl水溶液(100mL)中。分离有机层并且水层用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1)进行纯化从而得到浅黄色油状化合物20-1(900mg，89％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.28(m，7H)，7.04(d，1H，J＝7.4Hz)，2.75-2.66(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.71(s，3H)，1.63-1.16(m，6H).LC-MS：357，359[M+1]+，tR＝1.777分钟。
步骤2：
在室温向在AcOH(5mL)中的化合物20-1(900mg，2.52mmol)的溶液加入HBr(30mL，40％)。所得到的反应混合物加热至145℃7小时。然后在冰水浴中将其冷却并且用饱和的NaHCO3水溶液碱化至pH～7，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩并且通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝7∶1)进行纯化从而得到无色的油状化合物20-2(746mg，78.9％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，6H)，7.25-7.20(m，1H)，7.04(d，1H，J＝7.3Hz)，2.76-2.67(m，2H)，2.04-1.85(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)，1.57(s，3H)，1.35-1.20(m，4H).LC-MS：376，378[M+1]+，tR＝1.659分钟。
步骤3：
在室温向在无水DMF(10mL)中的化合物20-2(400mg，1.06mmol)和HATU(485mg，1.28mmol)的溶液加入DIEA(411mg，3.19mmol)。在搅拌1小时后，加入胺1-7(324.5mg，1.28mmol)并且所得到的红色溶液在25℃搅拌过夜。然后将其加热至70℃30分钟。将其冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL×3)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩并且通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1～1∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到黄色固体的化合物20-3(420mg，64.4％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.26(m，4H)，7.23-7.21(m，3H)，7.03(d，1H，J＝7.4Hz)，5.22(d，2H，J＝9.0Hz)，4.57-4.50(m，2H)，3.84(s，1H)，3.73-3.64(m，2H)，3.58-3.49(m，2H)，2.81(s，1H)，2.70(t，2H，J＝7.6Hz)，2.15-2.05(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.72-1.63(m，2H)，1.59(s，3H)，1.38-1.18(m，5H)，0.91-0.85(m，2H)，0.01--0.03(m，9H).LC-MS：612，614[M+1]+，tR＝1.803分钟。
步骤4：
在氮气下，化合物20-3(420mg，0.69mmol)、Pd2(dba)3(59mg，0.10mmol)、XANTPHOS(119.8mg，0.21mmol)和tBuONa(92.8mg，0.97mmol)在200mL甲苯中在105℃搅拌64时。然后反应混合物冷却并且用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层并且水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层蒸干并且与20mL甲苯共同蒸发。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物20-4(95mg，产率26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(t，1H，J＝7.7Hz)，7.34-7.28(m，4H)，7.20-7.18(m，1H)，6.63(d，1H，J＝7.4Hz)，6.53(s，1H)，6.45(d，1H，J＝8.1Hz)，5.45(d，1H，J＝11.4Hz)，5.28(d，1H，J＝11.6Hz)，5.04(d，1H，J＝12.2Hz)，4.88(d，1H，J＝16.0Hz)，4.57(d，1H，J＝15.5Hz)，3.80(d，1H，J＝11.9Hz)，3.64-3.50(m，2H)，2.81-2.73(m，2H)，2.62-2.53(m，1H)，1.87-1.70(m，5H)，1.59-1.42(m，6H)，0.97-0.86(m，2H)，0.00(d，9H，J＝4.6Hz).LC-MS：532[M+1]+，tR＝3.329分钟。
步骤5：
向在DCM(15mL)中的化合物20-4(120mg，0.23mmol)的溶液加入TFA(3mL)。所得到浅黄色溶液在室温搅拌2小时直至通过TLC证明起始原料消耗完全。然后减压浓缩并且残留物通过制备HPLC进行纯化，得到HCl盐的化合物20-5(28mg，24％产率)。1H NMR(301MHz，CD3OD)δ7.98(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34-7.29(m，5H)，7.01(t，2H，J＝7.9Hz)，4.97(s，1H)，4.61(d，1H，J＝15.5Hz)，4.33(d，1H，J＝12.9Hz)，3.81(d，1H，J＝12.7Hz)，2.99-2.97(m，1H)，2.77-2.43(m，2H)，2.11-1.61(m，5H)，1.43-1.40(m，5H).LC-MS：402[M+1]+，tR＝4.453分钟。HPLC：98.73％在214nm，99.45％在254nm，tR＝5.91分钟。
流程图21
步骤1：
在-78℃向在THF(2mL)中的二异丙基胺(147mg，3.3mmol)的溶液加入n-BuLi(2.5M在己烷中，1.2mL，3.0mmol)。加完后移除干冰丙酮浴。反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃将在THF(1mL)中的四氢吡喃-4-甲酸甲基酯(190mg，3.0mmol)的溶液滴加到以上所制备的LDA溶液中，并且在-78℃搅拌15分钟。然后滴加在THF(2mL)中的化合物3-1(155mg，1mmol)和HMPA(0.08mL，1mmol)的溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟之后，将反应混合物倾入饱和的NH4Cl水溶液(50mL)中。分离有机层并且水层用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1到6∶1)进行纯化从而得到黄色油状的化合物21-1(95mg，59％)。LC-MS：370，372[M+1]+，tR＝1.689分钟。
步骤2：
向在20mL水/20mL二烷中的化合物21-1(460mg，1.24mmol)的溶液加入NaOH(497mg)。所得到的混合物在60℃搅拌15小时，然后冷却至室温。将混合物蒸发至小体积，加入水(20mL)并且用HCl将混合物调至pH～4。混合物用tBuOMe(20mL×3)萃取并且合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且滤液进行蒸发从而得到化合物21-2(410mg，产率93％)。LC-MS：356，358[M+1]+，tR＝1.499min.
步骤3：
向在10mL DCM中的化合物21-2(410mg，1.155mmol)的溶液加入HATU(527mg，1.386mmol)和DIEA(0.72mL，3.465mmol)。所得到的混合物在0℃搅拌0.5小时并且加入胺1-7(352mg，1.386mmol)，所得到的混合物在10℃搅拌16小时，然后回流8小时。混合物冷却和蒸发。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物21-3(380mg，产率47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(t，1H，J＝7.7Hz)，7.29-7.23(m，1H)，7.04(d，1H，J＝7.4Hz)，5.34(s，2H)，4.60-4.58(m，，4H)，4.23-3.92(m，1H)，3.85-3.57(m，7H)，2.77-2.66(m，2H)，2.26(d，2H，J＝12.8Hz)，1.74-1.50(m，7H)，1.29(s，5H)，1.00-0.89(m，2H)，0.01(s，9H).LC-MS：592，594[M+1]+，tR＝1.634min.
步骤4：
在氮气下，化合物21-3(330mg，0.558mmol)、Pd2(dba)3(48.2mg，0.084mmol)、XANTPHOS(97mg，0.168mmol)和tBuONa(75mg，0.782mmol)在165mL甲苯中在105℃搅拌6小时。反应混合物冷却并且用100mL饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层并且水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机层蒸干并且与20mL甲苯共同蒸发。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物21-4(190mg，产率66.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(t，1H，J＝7.7Hz)，6.98-6.86(m，1H)，6.66(d，1H，J＝7.3Hz)，6.53(d，1H，J＝8.1Hz)，5.43(s，2H)，4.94(s，2H)，4.73(s，2H)，3.78-3.76(m，4H)，3.66-3.59(m，2H)，2.71-2.58(m，2H)，2.17(d，2H，J＝13.6Hz)，1.88-1.42(m，12H)，1.01-0.90(m，2H)，0.01(d，9H，J＝3.5Hz).LC-MS：512[M+1]+，tR＝1.724min.
步骤5：
向在10mL DCM中的化合物21-4(210mg，0.41mmol)的溶液滴加3mL TFA。所得到的混合物在15℃搅拌2小时，然后将其倾入150mL 0℃饱和的碳酸氢钠水溶液并且用固体碳酸钠调节pH至9。分离有机层并且水层用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发从而得到化合物21-5(160mg，产率100％)。部分产物(100mg)进一步通过制备HPLC进行纯化从而得到50mg纯的HCl盐的21-5。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.89(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝7.4Hz)，6.98-6.89(m，2H)，4.67(s，2H)，4.52(s，2H)，3.64-3.58(m，4H)，2.71(t，2H，J＝7.6Hz)，2.04(d，2H，J＝13.7Hz)，1.76-1.66(m，4H)，1.54-1.20(m，7H).LC-MS：382[M+1]+，tR＝3.462分钟。HPLC：100％在214nm，100％在254nm，tR＝5.956分钟。
流程图22
步骤1：
在-78℃向在THF(12mL)中的二异丙基胺(0.94mL，6.6mmol)的溶液加入n-BuLi(2.5M在己烷中，3.8mL，6.0mmol)。加完后移除干冰丙酮浴。反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃将在THF(4mL)中的2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯(1.02g，6.0mmol)的溶液滴加到以上所制备的LDA溶液中并且在-78℃搅拌15分钟。然后滴加在THF(4mL)中的化合物3-1(706mg，2mmol)和HMPA(0.36mL，2mmol)的溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟之后，将反应混合物倾入饱和的NH4Cl水溶液(100mL)中。分离有机层并且水层用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1)进行纯化从而得到浅黄色油状化合物22-1(650mg，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(t，1H，J＝7.7Hz)，7.30-7.19(m，5H)，7.07(d，2H，J＝7.2Hz)，3.65(s，3H)，3.01(d，1H，J＝13.2Hz)，2.77-2.66(m，3H)，1.77-1.66(m，3H)，1.44-1.20(m，5H)，1.08(s，3H).LC-MS：404，406[M+1]+，tR＝1.933分钟。
步骤2：
向在25mL水/25ml二烷中的化合物22-1(650mg，1.61mmol)的溶液加入NaOH(613mg)。所得到的混合物在60℃搅拌40小时，然后蒸发至小体积，加入20mL水并且用HCl将混合物调节至pH～4。混合物用tBuOMe(20mL×3)萃取并且合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且滤液蒸发从而得到化合物22-2(509mg，产率81％)。LC-MS：390，392[M+1]+，tR＝1.734min.
步骤3：
向在15mL DCM中的化合物22-2(509mg，1.305mmol)的溶液加入HATU(597mg，1.57mmol)和DIEA(0.69ml，3.92mmol)。所得到的混合物在0℃搅拌0.5小时并且加入胺1-7(665mg，2.61mmol)，所得到的混合物在10℃搅拌16小时，然后回流8小时。反应混合物冷却和蒸发。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物22-3(620mg，产率76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(t，1H，J＝7.6Hz)，7.28-7.04(m，7H)，5.29(s，2H)，4.61-4.25(m，4H)，3.99-3.82(m，2H)，3.59(t，2H，J＝8.3Hz)，3.18-3.09(m，1H)，2.82-2.67(m，11H)，2.02-1.91(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.44-1.28(m，7H)，0.96-0.88(m，2H)，0.00(s，9H).LC-MS：626，628[M+1]+，tR＝1.828min.
步骤4：
在氮气下，化合物22-3(545mg，0.87mmol)、Pd2(dba)3(75mg，0.13mmol)、XANTPHOS(150mg，0.26mmol)和tBuONa(117mg 1.22mmol)在380mL甲苯中在105℃搅拌5.5小时。然后反应冷却并且用100mL饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层并且水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机层蒸干并且与20mL甲苯共同蒸发。残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1+1％Et3N)进行纯化从而得到化合物22-4(274mg，产率47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.22-7.08(m，5H)，6.67-6.45(m，3H)，5.46-5.31(m，2H)，4.94-4.56(m，3H)，4.27(d，1H，J＝12.4Hz)，3.64-3.57(m，2H)，2.94-2.51(m，4H)，2.09-2.01(m，1H)，1.80-1.38(m，8H)，1.10-0.78(m，3H)，0.01(s，9H).LC-MS：546[M+1]+，tR＝1.943min.
步骤5：
向在10mL DCM中的化合物22-4(260mg，0.48mmol)的溶液滴加2.5mL TFA。所得到的混合物在15℃搅拌2小时，然后将其倾入150mL 0℃饱和的碳酸氢钠水溶液并且用固体碳酸钠调节pH至9。分离有机层并且水层用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发从而得到HCl盐的化合物22-5(209mg，产率100％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.99(d，1H，J＝8.06Hz)，7.23-7.00(m，7H)，4.83-4.78(m，1H)，4.58-4.53(m，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，2.97-2.71(m，4H)，2.02-1.78(m，3H)，1.63-1.43(m，3H)，1.28(s，3H)，1.26-0.99(m，2H).LC-MS：416[M+1]+，tR＝4.768分钟。HPLC：98.1％在214nm，98.7％在254nm，tR＝5.73分钟。
JAK试验信息
Janus激酶(JAK)抑制的IC50的测定：
所使用的酶和肽底物如下所述：
JAK1：来自Invitrogen(Cat#PV4774)的重组人激酶域(866-1154)
JAK3：由Roche Palo Alto室内制备的重组人激酶域(810-1124)
JAK2：来自Millipore(Cat#14-640)的重组人激酶域(808-1132)
底物：N-末端生物素化的14-氨基酸的肽，其来自JAK1的活化环，具有肽底物序列：生物素-KAIETDKEYYTVKD
所使用的试验条件如下所述：
试验缓冲液：JAK激酶缓冲液：50mM Hepes[pH 7.2]，10mM MgCl2，1mM DTT，1mg/ml BSA。在该缓冲液中进行试验。
试验安排：全部3种JAK激酶的激酶活性都使用放射性的终点分析和痕量的33p-ATP进行测量。试验在96-孔聚丙烯板中进行。
实验方法：
所有浓度都是在反应混合物中的最终浓度并且所有的孵育都在室温进行。试验步骤如下所述：
将化合物逐次稀释在100％DMSO中，通常以1mM的10x起始浓度。在反应中的DMSO的最终浓度是10％。
化合物与酶(0.1nM JAK3，1nM JAK2，5nM JAK1)预孵育10分钟。
通过加入2种底物的混合物(在JAK激酶缓冲液中预混合的ATP和肽)启动反应。在JAK1/JAK2/JAK3试验中，ATP和肽分别以1.5uM和50uM的浓度使用。JAK2和JAK3的试验持续时间是20分钟。JAK1试验进行45分钟。使用全部3种酶，通过加入0.5M EDTA达到100mM的最终浓度来终止反应。
将25ul终止的反应移至在96-孔、1.2um MultiScreen-BV滤板中的在不含MgCl2-和CaCl2、含有50mM EDTA的1x磷酸盐缓冲盐水中的150ul7.5％(v/v)抗生蛋白链菌素包被的琼脂糖珠的浆体中。
在30分钟的孵育之后，在真空下用以下的缓冲液洗涤珠：
用200ul的2M NaCl洗涤3-4次。
用200ul的2M NaCl+1％(v/v)磷酸洗涤3-4次。
用水洗涤1次。
洗涤过的板在60℃烘箱中干燥1-2小时。
向滤板的每一个孔加入70ul的Microscint 20闪烁液，并且在至少30分钟的孵育之后，在Perkin Elmer微板闪烁计数器中测量放射性计数。
代表性的IC50(μM)结果在以下表II中：
表II：
  化合物  JAK3酶IC50(μM)
  I-1   0.915
  I-2   0.795
  I-3   ＞10
  I-4   0.280
  I-5   0.530
  I-6   0.502
  I-7   0.811
  I-8   1.04
  I-9   ＞3
  I-10   0.343
  I-11   0.487
  化合物  JAK3酶IC50(μM)
  I-12   0.0426
  I-13   0.0928
  I-14   4.21
  I-15   0.444
  I-16   ＞1
  I-17   ＞1
  I-18   10
为了清楚和理解的目的，通过举例说明和实施例已经详细地记载了上述的发明。很明显的，本领域的技术人员可以在所附的权利要求的范围内进行改变和变换。因此，可以理解以上的说明书是为了举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应根据以上的说明书来确定，而应当根据以下所附的权利要求以及与所述的权利要求等价的全部范围来确定。
本申请中所引用的全部专利、专利申请和出版物都以其整体引入本文作为参考，用于所有目的，其程度正如同每一个单独的专利、专利申请或出版物各自被引用一样。

Claims (12)

1.式I的化合物
其中：
Q是吡啶基；
Q1是O或C(Q1’)2；
每一个Q1’独立地是H或C1-C6烷基；
Q2是(C(Q2’)2)n；
每一个Q2’独立地是H或C1-C6烷基；
n是2、3、4或5；
Q3是C(Q3’)2、C3-C8环烷基或杂环基；
每一个Q3’独立地是H、C1-C6烷基、苯基或苄基；
和
Q4是C(＝O)；
其中所述杂环基是一价的饱和的环状基，其由1-2个环组成，每个环有3-8个原子，包括1个或多个环碳原子和1个选自N或O的环杂原子；
或其可药用的盐。
2.权利要求1的化合物，其具有式I’：
其中：
Q是吡啶基；
Q1是O或C(Q1’)2；
每一个Q1’独立地是H或C1-C6烷基；
Q2是(C(Q2’)2)n；
每一个Q2’独立地是H或C1-C6烷基；
n是2、3、4或5；
Q3是C(Q3’)2；
每一个Q3’独立地是H或C1-C6烷基；
和
Q4是C(＝O)；
或其可药用的盐。
3.权利要求1的化合物，其具有式II：
其中：
Z1是N，Z2、Z3和Z4独立地是C(H)；
Q1是O或C(Q1’)2；
每一个Q1’独立地是H或C1-C6烷基；
Q2是(C(Q2’)2)n；
每一个Q2’独立地是H或C1-C6烷基；
n是2、3或4；
Q3是C(Q3’)2、C3-C8环烷基或杂环基；
每一个Q3’独立地是H、C1-C6烷基、苯基或苄基；
其中所述杂环基是一价的饱和的环状基，其由1-2个环组成，每个环有3-8个原子，包括1个或多个环碳原子和1个选自N或O的环杂原子；
或其可药用的盐。
4.根据权利要求1-3的任意一项的化合物，其中Q3是C(CH3)2或C(CH3)(CH2CH3)。
5.根据权利要求1-3的任意一项的化合物，其中Q1是CH2。
6.根据权利要求1-3的任意一项的化合物，其中Q1是O。
7.根据权利要求1-3的任意一项的化合物，其中Q2是(CH2)n。
8.根据权利要求1-3的任意一项的化合物，其中n是2。
9.根据权利要求1-3的任意一项的化合物，其中n是3。
10.根据权利要求1-3的任意一项的化合物，其中n是4。
11.化合物，其选自：
或其可药用的盐。
12.根据权利要求1-11的任意一项的化合物在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。
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