JP2023539451A - ピリダジノン誘導体の調製プロセス - Google Patents
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Abstract
本発明はとりわけ、式(I)の化合物(ここで、置換基は請求項1に定義されているとおりである)を生成するプロセスを提供する。本発明はさらに、前記プロセスにおいて用いられる中間体化合物、及び、前記中間体化合物を生成する方法を提供する。【化1】TIFF2023539451000137.tif41150
Description
本発明は、一定のピリダジノン化合物の合成に係る新規プロセスに関する。このような化合物は、例えば国際公開第2019/034757号に記載のものといった、除草性ピリダジン化合物の合成における中間体として有用である。このような化合物は、典型的には、ピリダジン中間体のアルキル化により生成される。
ピリダジン中間体のアルキル化が公知であるが(例えば国際公開第2019/034757号を参照のこと)、しかしながら、このようなプロセスは多数の欠点を有している。第1に、このアプローチでは度々、ピリダジン窒素原子のいずれかの非選択的なアルキル化がもたらされ、第2に、所望の生成物を得るために追加の複雑な精製ステップが必要となる。それ故、このようなアプローチは大規模生成にとっては理想的ではなく、従って、選択的なアルキル化が関連するより効率的な新規合成法が、望ましくない副生成物の生成を回避するために所望されている。
意外なことに、本発明者らはここに、このような非選択的なアルキル化の必要性は、続いて所望の除草性ピリダジン化合物に転換可能である一定のピリダジノン中間体の使用により回避可能であることを見出した。このようなプロセスはより簡便であり、より経済的であり得ると共に、生成される廃棄物が低減され得る。
それ故、本発明によれば、式(I)の化合物:
(式中、
Aは、以下の式A-I~A-VII
(式中、波線は式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義し、pは、0、1又は2である)
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり;及び
Yは、水素又は以下の基Y-I
(式中、波線は、式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義しており;並びに
R1は水素又はメチルであり;
R2は水素又はメチルであり;
Qは(CR1aR2b)mであり;
mは、0、1又は2であり;
各R1a及びR2bは、水素、メチル、-OH及び-NH2からなる群から独立して選択され;
Zは、-CN、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NR6R7及び-S(O)2OR10からなる群から選択され;又は
Zは、以下の式Za、Zb、Zc、Zd、Ze及びZfの基
からなる群から選択され、式中、波線は、式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義しており;並びに
R3は、水素、-C(O)OR10a及び-C(O)R10aからなる群から選択され;
各R4、R4a及びR4bは、水素及びC1~C6アルキルから独立して選択され;
各R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g及びR5hは、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R6及びR7は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R8は、ハロ、-NH2、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択され;
R10は、水素、C1~C6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され;並びに
R10aは、水素、C1~C6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される)
である)
の調製プロセスが提供されており、前記プロセスは:
式(II)の化合物:
(式中、Aは、上記に定義されているとおりであり;
R13は、ハロゲン、=O、-OR16及び-NR14R15からなる群から選択され;
R14及びR15は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;又は
R14及びR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成し;並びに
R16は、水素、C1~C6アルキル、-C(O)OR10a及び-C(O)R10aからなる群から選択され;
R10aは、本明細書において定義されているとおりである)
と、式(III)の化合物:
(式中、Yは本明細書において定義されているとおりである)を反応させて、式(I)の化合物;
(式中、A及びYは、本明細書において定義されているとおりである)
を生成するステップを含む。
Aは、以下の式A-I~A-VII
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり;及び
Yは、水素又は以下の基Y-I
R1は水素又はメチルであり;
R2は水素又はメチルであり;
Qは(CR1aR2b)mであり;
mは、0、1又は2であり;
各R1a及びR2bは、水素、メチル、-OH及び-NH2からなる群から独立して選択され;
Zは、-CN、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NR6R7及び-S(O)2OR10からなる群から選択され;又は
Zは、以下の式Za、Zb、Zc、Zd、Ze及びZfの基
R3は、水素、-C(O)OR10a及び-C(O)R10aからなる群から選択され;
各R4、R4a及びR4bは、水素及びC1~C6アルキルから独立して選択され;
各R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g及びR5hは、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R6及びR7は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R8は、ハロ、-NH2、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択され;
R10は、水素、C1~C6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され;並びに
R10aは、水素、C1~C6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される)
である)
の調製プロセスが提供されており、前記プロセスは:
式(II)の化合物:
R13は、ハロゲン、=O、-OR16及び-NR14R15からなる群から選択され;
R14及びR15は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;又は
R14及びR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成し;並びに
R16は、水素、C1~C6アルキル、-C(O)OR10a及び-C(O)R10aからなる群から選択され;
R10aは、本明細書において定義されているとおりである)
と、式(III)の化合物:
を生成するステップを含む。
本発明の第4の態様によれば、式(I)の化合物を調製するための式(IV)の化合物の使用が提供されている。
本明細書において用いられるところ、「C1~C6アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1~6個の炭素原子を有し、並びに、分子の残部に単結合により結合している直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を指す。C1~C4アルキル及びC1~C2アルキルはこれに従って解釈されるべきである。C1~C6アルキルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル及び1-ジメチルエチル(t-ブチル)が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「C1~C6アルコキシ」という用語は、上記において一般に定義されているとおり、RaがC1-C6アルキル基である式-ORaの基を指す。C1~C6アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ及びt-ブトキシが挙げられる。
Yが以下の基Y-I
であり、及び、mが0である式(I)の化合物は、以下に示す式(I-Ia)の化合物:
(式中、R1、R2、A及びZは、式(I)の化合物について定義されているとおりである)
により表され得る。
により表され得る。
YがY-Iであり、及び、mが1である式(I)の化合物は、以下に示す式(I-Ib)の化合物:
(式中、R1、R2、R1a、R2b、A及びZは、式(I)の化合物について定義されているとおりである)
により表され得る。
により表され得る。
YがY-Iであり、及び、mが2である式(I)の化合物は、以下に示す式(I-Ic)の化合物:
(式中、R1、R2、R1a、R2b、A及びZは、式(I)の化合物について定義されているとおりである)
により表され得る。
により表され得る。
Yが以下の基Y-I
であり、及び、mが0である式(III)の化合物は、以下に示す式(III-a)の化合物:
(式中、R1、R2、A及びZは、本明細書において定義されているとおりである)
により表され得る。
により表され得る。
YがY-Iであり、及び、mが1である式(III)の化合物は、以下に示す式(III-b)の化合物:
(式中、R1、R2、R1a、R2b、A及びZは、本明細書において定義されているとおりである)
により表され得る。
により表され得る。
YがY-Iであり、及び、mが2である式(III)の化合物は、以下に示す式(III-c)の化合物:
(式中、R1、R2、R1a、R2b、A及びZは、本明細書において定義されているとおりである)
により表され得る。
により表され得る。
以下のリストは、本発明に係る方法を参照した、m、p、A、Q、Y、Z、Z2、R1、R2、R1a、R2b、R3、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、R6、R7、R8、R10、R10a、R13、R13a、R13b、R14、R15、R14a、R15a、R16、R22、R23、R24、R25、R26といった置換基に係る好ましい定義を含む定義を提供する。これらの置換基のいずれか一つについて、以下に示す定義はいずれも、以下又は本書面における他の箇所に示す他の置換基のいずれかに係る定義のいずれかと組み合わされ得る。
Aは、以下の式A-I~A-VII
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり、式中、波線は式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義し、pは、0、1又は2である(好ましくはpは0又は1であり、より好ましくはpは0である)。
好ましくは、Aは、以下の式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V及びA-VII
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり、式中、波線は式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義し、pは、0、1又は2である(好ましくはpは0又は1であり、より好ましくはpは0である)。
より好ましくは、Aは、以下の式A-Ia、A-IIa、A-IIIa、A-IVa、A-Va及びA-VIIa
(式中、波線は、式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義する)
からなる群から選択される6員ヘテロアリールである。
からなる群から選択される6員ヘテロアリールである。
もっとも好ましくは、Aは、A-Ia又はA-IIIaである。
一実施形態において、Yは水素である。
他の実施形態において、Yは基Y-Iである。
R1は水素又はメチルであり、好ましくは、R1は水素である。
R2は水素又はメチルであり、好ましくは、R2は水素である。
好ましい実施形態において、R1及びR2は水素である。
Qは(CR1aR2b)mである。好ましくは、QはCH2である。
mは、0、1又は2であり、好ましくは、mは1又は2である。もっとも好ましくは、mは1である。
各R1a及びR2bは、水素、メチル、-OH及び-NH2からなる群から独立して選択される。より好ましくは、各R1a及びR2bは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、R1a及びR2bは水素である。
Zは、-CN、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NR6R7及び-S(O)2OR10からなる群から選択される。好ましくは、Zは、-CN、-CH2OR3、-C(O)OR10、-C(O)NR6R7及び-S(O)2OR10からなる群から選択される。より好ましくは、Zは、-CN、-CH2OH、-C(O)OR10、-C(O)NH2及び-S(O)2OR10からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Zは、-CN、-CH2OH、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Zは、-CN、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Zは、-CN、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-S(O)2OCH2(CH3)3及び-S(O)2OHからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Zは、-CN、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3及び-C(O)OHからなる群から選択される。
代替的な実施形態において、Zは、以下の式Za、Zb、Zc、Zd、Ze及びZfの基
からなる群から選択され、式中、波線は、式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義する。好ましくは、Zは、式Za、Zb、Zd、Ze及びZfの基からなる群から選択される。より好ましくは、Zは、式Za、Zd及びZeの基からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態において、Zは-C(O)OR10であり、及び、R10は水素又はC1~C6アルキルである。好ましくは、Zは-C(O)OCH2CH3である。
本発明の他の実施形態において、Zは、-CN、-CH2OH、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10からなる群から選択され、又は、Zは、式Za、Zd及びZeの基からなる群から選択される。好ましくは、Zは、-CN、-CH2OH、-C(O)OR10、-S(O)2OR10及び-CH=CH2からなる群から選択される。
以下のZ2は本発明の特定の実施形態に係るZのサブセットであることを当業者は理解するであろう。
Z2は-C(O)OH又は-S(O)2OHである。好ましくは、Z2は-C(O)OHである。
R3は、水素、-C(O)OR10a及び-C(O)R10aからなる群から選択される。好ましくは、R3は水素又は-C(O)OR10aである。もっとも好ましくは、R3は水素である。
各R4、R4a及びR4bは、C1~C6アルキルから独立して選択される。好ましくは、各R4、R4a及びR4bは、メチルである。
各R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g及びR5hは、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g及びR5hは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g及びR5hは水素である。
各R6及びR7は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択される。好ましくは、各R6及びR7は独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、各R6及びR7は水素である。
各R8は、ハロ、-NH2、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択される。好ましくは、R8は、ハロ(好ましくは、クロロ又はブロモ)又はメチルである。より好ましくは、R8はクロロ又はブロモである。
R10は、水素、C1~C6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。好ましくは、R10は、水素及びC1~C6アルキルからなる基である。より好ましくは、R10は、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びtert-ブチルからなる群から選択される。
R10aは、水素、C1~C6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。好ましくは、R10aは、水素、C1~C6アルキル及びフェニルからなる群から選択される。より好ましくは、R10aは、水素及びC1~C6アルキルからなる基である。
本発明の一実施形態において、R10はエチル又はtert-ブチルである。好ましくは、R10はエチルである。
R13は、ハロゲン、=O、-OR16及び-NR14R15からなる群から選択される。好ましくは、R13は、クロロ、-OR16及び-NR14R15からなる群から選択される。より好ましくは、R13は、クロロ、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、R13は、-OH、-N(Me)2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、R13は、-OH、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、R13は-OH又はモルホリニルである。もっとも好ましくは、R13はモルホリニルである。
各R13a及びR13bは、ハロゲン、-OR16及び-NR14R15からなる群から独立して選択される。好ましくは、各R13a及びR13bは、クロロ、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各R13a及びR13bは、-OH、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から独立して選択される。
或いは、R13a及びR13bは一緒になって=Oである。
R14及びR15は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択される。好ましくは、R14及びR15は、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、R14及びR15は、独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、R14及びR15はメチルである。
或いは、R14及びR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している。好ましくは、R14及びR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素及び酸素から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している。より好ましくは、R14及びR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素及び酸素から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員ヘテロシクリル環を形成している。さらにより好ましくは、R14及びR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に1個の追加の酸素原子を含んでいてもよい5~6員ヘテロシクリル環を形成している。もっとも好ましくは、R14及びR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している。
R14a及びR15aは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択される。好ましくは、R14a及びR15aは、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R14a及びR15aは、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、R14a及びR15aは、独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、R14a及びR15aはメチルである。
或いは、R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している。好ましくは、R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素及び酸素から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している。より好ましくは、R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素及び酸素から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員ヘテロシクリル環を形成している。さらにより好ましくは、R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に1個の追加の酸素原子を含んでいてもよい5~6員ヘテロシクリル環を形成している。さらにより好ましくは、R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している。もっとも好ましくは、R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基を形成している。
R16は、水素、C1~C6アルキル、-C(O)OR10a及び-C(O)R10aからなる群から選択される。好ましくは、R16は、水素、C1~C6アルキル及び-C(O)OR10aからなる群から選択される。より好ましくは、R16は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、R16は、水素、メチル及びエチルからなる群から選択される。
好ましくは、式(I)の化合物は、硫化、アルキル化(必用な場合)、酸化性脱硫化、加水分解、酸化及び/又は塩交換(すなわち、転換)にさらに供されて、式(Ia)の農学的に許容可能な塩又は式(Ib)の双性イオン
(式中、Y1は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、j及びkは、1、2又は3から選択され得る整数を表し(好ましくは、Y1はCl-であり、並びに、j及びkは1である)、並びに、A、R1、R2及びQは本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Z2は-C(O)OH又は-S(O)2OHである(当業者は、Z2-は、-C(O)O-又は-S(O)2O-を表すことを理解するであろう))
をもたらす。
をもたらす。
好ましくは、式(II)の中間体化合物において、
Aは、以下の式A-Ia、A-IIa及びA-IIIa
(式中、波線は、式(II)の化合物の残部に対する結合点を定義している)からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり(好ましくは、Aは、基A-Ia又はA-IIIaである);並びに
R13は、クロロ、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される。
Aは、以下の式A-Ia、A-IIa及びA-IIIa
R13は、クロロ、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される。
より好ましくは、式(II)の中間体化合物は、以下の式(II-I)、(II-II)、(II-III)、(II-IV)、(II-V)、(II-VI)、(II-VII)、(II-VIII)、(II-IX)、(II-X)、(II-XI)、(II-XII)、(II-XIII)、(II-XIV)、(II-XV)、(II-XVI)、(II-XVII)、(II-XVIII)、(II-XIX)、(II-XX)、(II-XXI)、(II-XXII)、(II-XXIII)及び(II-XXIV)の化合物
からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、式(II)の中間体化合物は、以下の式(II-I)、(II-II)、(II-III)、(II-IV)、(II-V)、(II-VI)、(II-VII)、(II-VIII)、(II-IX)、(II-X)、(II-XI)、(II-XII)、(II-XIII)、(II-XIV)、(II-XV)及び(II-XVI)の化合物
からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、式(II)の中間体化合物は、以下の式(II-I)、(II-II)、(II-III)、(II-IV)、(II-V)、(II-VI)、(II-VII)、(II-VIII)、(II-IX)及び(II-X)の化合物
からなる群から選択される。
本発明はさらに、式(IV)の中間体化合物
(式中、Aは、以下の式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V及びA-VII
(式中、波線は式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義し、p及びR8は定義されているとおりである)
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり;並びに
R14a及びR15aは、C2~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され;又は
R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している)
を提供する。
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり;並びに
R14a及びR15aは、C2~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され;又は
R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している)
を提供する。
好ましくは、式(IV)の中間体化合物において、
Aは、以下の式A-Ia、A-IIa及びA-IIIa
(式中、波線は、式(IV)の化合物の残部に対する結合点を定義している)
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり(好ましくは、Aは基A-Ia又はA-IIIaである);並びに
R14a及びR15aはC2~C6アルキルから独立して選択され;又は
R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に1個の追加の酸素原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している(好ましくは、R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している)。
Aは、以下の式A-Ia、A-IIa及びA-IIIa
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり(好ましくは、Aは基A-Ia又はA-IIIaである);並びに
R14a及びR15aはC2~C6アルキルから独立して選択され;又は
R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に1個の追加の酸素原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している(好ましくは、R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している)。
より好ましくは、式(IV)の化合物は、以下の式(IV-I)、(IV-II)、(IV-III)、(IV-IV)、(IV-V)、(IV-VI)、(IV-VII)、(IV-VIII)及び(IV-IX)の化合物
からなる群から選択される。
好ましくは、式(I)の化合物を調製するための式(VI)の化合物
(式中、Aは、以下の式A-Ia~A-IIIa
(式中、波線は、式(VI)の化合物の残部に対する結合点を定義する)
からなる群から選択される)
の使用が提供されている。
(式中、Aは、以下の式A-Ia~A-IIIa
からなる群から選択される)
の使用が提供されている。
式(VI)の化合物は、文献において公知であるか、又は、公知の文献による方法で調製され得る。
好ましくは、Yが、水素又は以下の基Y-I
(式中、波線は、式(III)の化合物の残部に対する結合点を定義しており;並びに
R1は水素であり;
R2は水素であり;
Qは(CR1aR2b)mであり;
mは1であり;
各R1a及びR2bは水素であり;
Zは、-CN、-CH2OH、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10(好ましくは、-CN、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10)からなる群から選択され;並びに
R10は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から選択される(好ましくは、R10は、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びtert-ブチルからなる群から選択される))
である、式(III)の化合物の使用が提供されている。
R1は水素であり;
R2は水素であり;
Qは(CR1aR2b)mであり;
mは1であり;
各R1a及びR2bは水素であり;
Zは、-CN、-CH2OH、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10(好ましくは、-CN、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10)からなる群から選択され;並びに
R10は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から選択される(好ましくは、R10は、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びtert-ブチルからなる群から選択される))
である、式(III)の化合物の使用が提供されている。
本発明の他の実施形態においては、式(I)の化合物を調製するための、式(IV-b)の化合物(又はその塩)
(式中、Aは本明細書において定義されているとおりであり、及び、R14bは水素又はC1~C6アルキルである)
の使用が提供されている。
の使用が提供されている。
好ましくは、式(I)の化合物を調製するための、式(IV-b)の化合物(又はその塩)
(式中、Aは、以下の式A-Ia~A-IIIa(好ましくは、A-Ia又はA-IIIa)
(式中、波線は、式(IV-b)の化合物の残部に対する結合点を定義する)
からなる群から選択され;及び
R14bは水素である)
の使用が提供されている。
(式中、Aは、以下の式A-Ia~A-IIIa(好ましくは、A-Ia又はA-IIIa)
からなる群から選択され;及び
R14bは水素である)
の使用が提供されている。
より好ましくは、式(I)の化合物を調製するための、以下の式(IV-Ib)、(IV-IIb)、(IV-IIIb)、(IV-IVb)、(IV-Vb)、(IV-VIb)、(IV-VIIb)、(IV-VIIIb)又は(IV-IXb)の化合物
の使用が提供されている。
さらにより好ましくは、式(I)の化合物を調製するための、以下の式(IV-Ib)、(IV-IIb)、(IV-IIIb)、(IV-IVb)、(IV-Vb)又は(IV-VIb)の化合物
の使用が提供されている。
好ましくは、Aが、以下の式A-Ia~A-IIIa
(式中、波線は、式(IV-c)の化合物の残部に対する結合点を定義する)
からなる群から選択される、式(I)の化合物を調製するための、式(IV-c)の化合物の使用が提供されている。
からなる群から選択される、式(I)の化合物を調製するための、式(IV-c)の化合物の使用が提供されている。
本発明はさらに、上記に参照されているプロセスを提供するものであり、ここで、式(II)の化合物は、以下のステップにより生成される。
式(IV)の化合物
(式中、A、R14a及びR15aは、本明細書において定義されているとおりである);
と、式(V)の化合物
(式中、各R13a及びR13bは、ハロゲン、-OR16及び-NR14R15からなる群から独立して選択され(好ましくは、好ましくは、各R13a及びR13bは、-OH、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から独立して選択される);又は、R13a及びR13bは一緒になって=Oであり;
ここで、R14、R15及びR16は、本明細書において定義されているとおりである)を反応させて、式(II)の化合物
(式中、A及びR13は、本明細書において定義されているとおりである)
を生成するステップ。
式(IV)の化合物
と、式(V)の化合物
ここで、R14、R15及びR16は、本明細書において定義されているとおりである)を反応させて、式(II)の化合物
を生成するステップ。
本発明はさらに、以下のステップにより式(IV)の化合物を生成するプロセスを提供するものである。
式(VI)の化合物
(式中、Aは本明細書において定義されているとおりである)と、式(VII)の化合物
(式中、R22は、C1~C6アルキル(好ましくは、メチル)であり;
R23及びR24は、C1~C6アルコキシ及び-NR25R26(好ましくは、メトキシ及びN(Me)2)からなる群から独立して選択され;
R25及びR26は、C1~C6アルキルから独立して選択され;又は
R25及びR26は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している)
及び、式(VIII)の化合物
(式中、R14a及びR15aは、本明細書において定義されているとおりである)
を反応させて、式(IV)の化合物
(式中、A、R14a及びR15aは、本明細書において定義されているとおりである)
を生成するステップ。
式(VI)の化合物
R23及びR24は、C1~C6アルコキシ及び-NR25R26(好ましくは、メトキシ及びN(Me)2)からなる群から独立して選択され;
R25及びR26は、C1~C6アルキルから独立して選択され;又は
R25及びR26は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している)
及び、式(VIII)の化合物
を反応させて、式(IV)の化合物
を生成するステップ。
以下のスキーム1に、本発明の反応をより詳細に記載する。置換基の定義は、本明細書において定義されているとおりである。
スキーム1:
ステップ(a)ホルミル化:
式(IV)の化合物は、式(VI)の化合物
(式中、Aは、本明細書において定義されているとおりである)と、式(VII)の化合物
(式中、R22、R23及びR24は、本明細書において定義されているとおりである)
及び、式(VIII)の化合物
(式中、R14a及びR15aは、本明細書において定義されているとおりである)
を反応させて、式(IV)の化合物
(式中、A、R14a及びR15aは、本明細書において定義されているとおりである)
を生成することにより調製可能である。
式(IV)の化合物は、式(VI)の化合物
及び、式(VIII)の化合物
を反応させて、式(IV)の化合物
を生成することにより調製可能である。
典型的には、ステップ(a)に記載のプロセスは、触媒量の酸、又は、酸の触媒混合物、特にこれらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、酢酸、安息香酸、ピバル酸、プロピオン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、2,6-ジ-tert-ブチルフェノール、2,4,6-トリ-tert-ブチルフェノール、メタンスルホン酸、塩酸又は硫酸などの存在下で実施される。好ましくは、プロセスステップ(a)は、特にこれらに限定されないがブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、2,6-ジ-tert-ブチルフェノール又は2,4,6-トリ-tert-ブチルフェノールなどのアルキル化不可能なアニオンを伴う酸の存在下で実施される。
酸の量は、典型的には0.05~40mol%(式(VI)の化合物に基づいて)、好ましくは0.1~20mol%である。
ステップ(a)に記載のプロセスは、溶剤の不在下で、又は、特にこれらに限定されないが、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-アミルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、1,3-ジオキソラン、酢酸エチル、ジメチルカーボネート、ジクロロメタン、ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン(NMP)、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、トルエン、1,4-ジオキサン又はスルホランなどの溶剤若しくは溶剤の混合物中で実施され得る。
このステップは、0℃~230℃、好ましくは、150℃~230℃、より好ましくは180℃~220℃の温度で実施可能である。
他の実施形態において、このステップは、50℃~110℃の温度で実施可能である。
未反応出発材料である式(VI)、(VII)又は(VIII)の化合物は回収して再利用が可能であることを当業者は理解するであろう。
好ましくは、このステップは、閉鎖容器(例えば、特にこれらに限定されないがオートクレーブ)中において実施される。
好ましくは、このステップは、副生成物(例えばメタノール及び/又はエタノール)を連続的に除去(例えば、加圧下での分留によっては限定されない)しながら実施される。より好ましくは、式(VII)の化合物は、オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルである。この反応は、メタノール(オルトギ酸トリメチルが使用される場合)又はエタノール(オルトギ酸トリエチルが使用される場合)を連続的に除去しながら実施される。
ステップ(b)フラノン形成:
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物
(式中、A、R14a及びR15aは、本明細書において定義されているとおりである)と、式(V)の化合物
(式中、各R13a及びR13bは、本明細書において定義されているとおりである)を反応させて、式(II)の化合物
(式中、A及びR13は、本明細書において定義されているとおりである)
を生成することにより調製可能である。
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物
を生成することにより調製可能である。
典型的には、ステップ(b)に記載のプロセスは、塩酸、硫酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、n-ブタン酸、n-ペンタン酸、n-ヘキサン酸及び無水プロピオン酸などの酸又は酸の混合物の存在下で実施される。より好ましくは、プロセスステップ(b)は、酢酸及び/又はギ酸の存在下で実施される。
典型的には、ステップ(b)に記載のプロセスは、特にこれらに限定されないが、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、イソアミルアルコール、イソプロパノール、t-ブタノールt-アミルアルコール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン(NMP)、酢酸及びプロピオン酸などの溶剤又は溶剤の混合物中に実施される。
この反応のステップは、-78℃~120℃、好ましくは、-20℃~60℃、より好ましくは、-10℃~30℃の温度で実施可能である。
ステップ(c)環拡大:
式(I)の化合物は、式(II)の化合物:
(式中、A及びR13は、本明細書において定義されているとおりである)と、式(III)の化合物:
(式中、Yは、本明細書において定義されているとおりである)を反応させて、式(I)の化合物;
(式中、A及びYは、本明細書において定義されているとおりである)
を得ることにより調製可能である。
式(I)の化合物は、式(II)の化合物:
を得ることにより調製可能である。
典型的には、このプロセスステップ(c)は、塩酸、硫酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、n-ブタン酸、n-ペンタン酸、n-ヘキサン酸及び無水プロピオン酸などの酸又は酸の混合物の存在下で実施される。より好ましくは、プロセスステップ(c)は、酢酸及び/又はトリフルオロ酢酸の存在下で実施される。
典型的には、ステップ(c)に記載のプロセスは、特にこれらに限定されないが、アルコール(MeOH、iPrOH、EtOH、BuOH、tBuOH、tertアミルアルコールなど)、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-アミルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、1,3-ジオキソラン、酢酸エチル、ジメチルカーボネート、ジクロロメタン、ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン(NMP)、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、1,4-ジオキサン、スルホラン、酢酸及びプロピオン酸などの溶剤又は溶剤の混合物中において実施される。好ましくは、ステップ(c)に記載のプロセスは、MeOH、iPrOH、EtOH、BuOH、tBuOH及びtertアミルアルコールからなる群から選択される溶剤又は溶剤の混合物中において実施される。
この反応ステップは、-78℃~120℃、好ましくは-20℃~80℃、より好ましくは-10℃~60℃の温度で実施可能である。
本発明に係るプロセスの温度は、ステップ(a)、(b)及び(c)の各々において様々であることが可能であることを当業者は理解するであろう。さらに、この温度の変動は、使用された溶剤の選択も反映し得る。
好ましくは、本発明のプロセスは、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施される。
以下のスキーム2は、式(I)の化合物において、Yが水素である場合に実施され得る追加のアルキル化ステップ(d)を示す。
スキーム2:
ステップ(d)アルキル化:
式(I-II)の化合物は、式(I-I)の化合物
(式中、Aは、式(I)の化合物について本明細書において定義されているとおりである)と、好適なアルキル化剤とを反応させて、式(I-II)の化合物
(式中、A、R1、R2、Q及びZは、式(I)の化合物について本明細書において定義されているとおりである)
を得ることにより調製可能である。
式(I-II)の化合物は、式(I-I)の化合物
を得ることにより調製可能である。
典型的には、本発明に係る本プロセスにおいて、このような好適なアルキル化剤は好適な脱離基(式(IX)の化合物)を含み得、例えば、これらとしては、これらに限定されないが、ブロモ酢酸、ブロモ酢酸メチル、3-ブロモプロピオン酸、3-ブロモプロピオン酸メチル、2-ブロモエタンスルホン酸ナトリウム、2,2-ジメチルプロピル2-(トリフルオロメチルスルフォニルオキシ)エタンスルホネート、2-ブロモ-N-メタンスルフォニルアセタミド、3-ブロモ-N-メタンスルフォニルプロパンアミド及び3-クロロ-2,2-ジメチル-プロパン酸が挙げられ得る。或いは、本発明のプロセスにおいて用いられるアルキル化剤は、好適に活性化された求電子性アルケン(式(X)の化合物)であり得、例えばこれらとしては、これらに限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリロニトリル、クロトン酸、3,3-ジメチルアクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、t-ブチルアクリレート、エタンスルホン酸、イソプロピルエチレンスルホネート及び2,2-ジメチルプロピルエタンスルホネートが挙げられ得る。
好ましくは、好適なアルキル化剤は、式(IX)又は式(X)の化合物
(式中、R1、R2、R1a、Q及びZは、式(I)の化合物について本明細書において定義されているとおりであり、並びに、LGは、好適な脱離基(好ましくは、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメタンスルホン酸)である)
のいずれかである。
のいずれかである。
さらにより好ましくは、好適なアルキル化剤は、アクリロニトリル、エチルアクリレート及びtert-ブチルアクリレートからなる群から選択される。
典型的には、このプロセスステップ(d)は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの塩基又は塩基の混合物の存在下で実施される。より好ましくは、プロセスステップ(d)は、炭酸カリウムの存在下で実施される。
典型的には、このプロセスステップ(d)は、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリカプカプリリルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルフッ化アンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒の存在下で実施される。好ましくは、プロセスステップ(d)は、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド又はテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で実施される。
典型的には、ステップ(d)に記載のプロセスは、式(I-I)の化合物を式(IX)又は(X)のアルキル化剤と共に、アセトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水、酢酸又はトリフルオロ酢酸などの溶剤又は溶剤の混合物中において撹拌することにより実施される。
この反応は、-78℃~150℃、好ましくは20℃~100℃の温度で実施可能である。
本発明の好ましい実施形態において、式(I)の化合物(これは式(I-I)又は(I-II)の化合物として記載可能)は、さらに転換(例えば、以下のスキーム3において示されているとおり、硫化、脱硫化、加水分解及び/又は塩交換を介して)されて、式(Ia)の農学的に許容可能な塩又は式(Ib)の双性イオン
(式中、Y1は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、j及びkは、1、2又は3から選択され得る整数を表し(好ましくは、Y1はCl-であり、並びに、j及びkは1である)、並びに、A、R1、R2及びQは本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Z2は-C(O)OH又は-S(O)2OHである(当業者は、Z2-は、-C(O)O-又は-S(O)2O-を表すことを理解するであろう))
が得られる。
が得られる。
より好ましくは、式(I)の化合物は、さらに転換されて、式(Ia)の化合物、
(式中、Y1は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、j及びkは、1、2又は3から選択され得る整数を表し(好ましくは、Y1はCl-であり、並びに、j及びkは1である)、並びに、A、R1、R2及びQは本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Z2は-C(O)OHである)
が得られる。
が得られる。
好ましくは、式(Ia)の化合物において、Y1は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、重炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸メチル、トシル酸塩、安息香酸塩及び硝酸塩であり、ここで、j及びkは1である。より好ましくは、式(Ia)の化合物において、Y1はCl-であり、並びに、j及びkは1である。
以下のスキーム3は、式(I)の化合物がどのようにして式(Ia)又は(Ib)の化合物にさらに転換されるかを示す。
スキーム3:
ステップ(e)流化:
式(XI)の化合物は、式(I-II)の化合物:
(式中、A、R1、R2、Q及びZは、本明細書において定義されているとおりである)と、硫化剤とを反応させて、式(XI)の化合物
を得ることにより調製可能である。
式(XI)の化合物は、式(I-II)の化合物:
典型的には、このプロセスステップ(e)において、このような硫化剤の例としては、これらに限定されないが、五硫化二リン(P2S5)及びローソン試薬(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-2,4-ジチオキソ-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン)が挙げられる。好ましくは、硫化剤は五硫化リンである。
典型的には、ステップ(e)に記載のプロセスは、式(I-II)の化合物を硫化剤と共に、クロロベンゼン又はピリジンなどの溶剤又は溶剤の混合物中において撹拌することにより実施される。
反応は、20℃~150℃、好ましくは60℃~120℃の温度で実施可能である。
好ましくは、本発明のプロセスステップ(c)は、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施される。
ステップ(f)脱硫化:
式(XII)の化合物
(式中、A、R1、R2、Q及びZは、上記に定義されているとおりである)は、式(XI)の化合物:
(式中、A、R1、R2、Q及びZは、式(I)の化合物について上記に定義されているとおりである)を、脱硫化剤を含む好適な反応媒体中において反応させて、式(XII)の化合物を得ることにより調製可能である。
式(XII)の化合物
プロセスステップ(f)は、典型的には、原理上は、反応条件下において不活性であるいずれかの溶剤又は溶剤の混合物である溶剤であることが可能である好適な反応媒体中において実施される。
プロセスステップ(f)は、典型的には、特にこれらに限定されないが、例えば、水、アセトニトリル、プロパンニトリル、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルアセタミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、スルホラン、N-ブチルピロリドン(NBP)、N-オクチルピロリドン、シクロヘキサン、ペンタン、2-メチルペンタン、n-ヘキサン、イソオクタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロペンタン、石油スピリット、cis-デカリン、n-オクタン、ノナン、デカン、リモネン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,2,4-トリクロロベンゼン、1,1-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ブロモベンゼン、1-クロロブタン、パーフルオロメチルシクロへキサン、ヨードベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、パーフルオロヘキセン、1,2-ジクロロエタン、パーフルオロトルエン、パーフルオロシクロヘキセン、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、n-ブタン酸、n-ペンタン酸、n-ヘキサン酸、無水プロピオン酸、酢酸メチル、ジメチルカーボネート、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、乳酸メチル、エチルプロピオネート、t-酢酸ブチル、エチレンカーボネート、炭酸プロピレン、酢酸ブチル、乳酸エチル、n-酢酸オクチル、ジエチルカーボネート、イソブチルアセテート、ギ酸メチルエステル、ブチロラクトン、安息香酸メチル、ジメチルフタレート、エチル安息香酸塩、i-ペンチルアセテート、メチルプロピオネート、ブチロニトリル、N,N-ジエチルアセタミド、テトラエチル尿素、N,N-ジエチルプロピオンアミド、バレロニトリル、マロニトリル、テトラメチル尿素、N,N-ジメチルトリフルオロアセトアミド、N,N-ジメチルクロロアセトアミド、ジ-n-ブチルスルホキシド、N,N-ジエチルベンズアミド、トルエン、キシレンイソ-ミックス、クメン、イソプロピルベンゼン、p-キシレン、メシチレン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン、o-キシレン、m-キシレン、エチルベンゼン、テトラリン、メタノール、イソ-アミルアルコール、イソプロパノール、t-ブタノール及びt-アミルアルコールなどの溶剤又は溶剤の混合物中において実施される。
典型的には、プロセスステップ(f)は、酸の存在下で実施される。好ましくは、酸は、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、n-ブタン酸、n-ペンタン酸、n-ヘキサン酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される。より好ましくは、酸は酢酸又はギ酸である。
好ましくは、脱硫剤は酸化剤である。原理上は、有機スルフィド基の酸化について当業者に公知であるいずれかの酸化試薬を採用することが可能である。
好適な酸化剤としては、これらに限定されないが、過酸化水素、過酸化水素及び好適な触媒(例えば、これらに限定されないが:TiCl3;Mn(OAc)3.2H2O及びビピリジンリガンド;VO(acac)2及び二座リガンド;Ti(OiPr4)及び二座リガンド;ポリオキシメタレート;Na2WO4+PhPO3H2及びCH3(n-C8H17)3NHSO4などの添加剤;Sc(OTf)3などのランタニド触媒;例えばフラビンといった有機分子もまた触媒として作用可能である)、塩素(好適な触媒(上記のとおり)を伴って又は伴わずに)、臭素(好適な触媒(上記のとおり)を伴って又は伴わずに)、有機ヒドロ過酸化物(例えばペルオキシ酢酸、過ギ酸、t-ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、MCPBA)、インサイチュで調製された有機ヒドロ過酸化物(例えばH2O2とカルボン酸+好適な触媒の反応から)、有機過酸化物(例えば、過酸化ベンゾイル又はジ-ter-ブチルペルオキシド)、アミンN-オキシド(例えばN-メチルモルホリンオキシド、ピリジンN-オキシド又はトリエチルアミンN-オキシド過酸化物誘導体)、無機酸化剤(NaIO4、KMnO4、MnO2、CrO3)、インサイチュで調製された無機酸化剤(例えば、Ru触媒+酸化剤で、酸化剤として機能し得るRuO4がインサイチュで形成される)、無機ヒドロ過酸化物、無機過酸化物、ジオキシラン(例えばDMDO)、オキソン、酸素(酸素+NO2などの好適な触媒、又は、硝酸セリウムアンモニウム)、空気+好適な触媒(このような系は過酸化物のインサイチュ形成をもたらすことが可能であり、及び、好適な触媒は、例えば、特にこれらに限定されないが、Fe(NO3)3-FeBr3であることが可能である)、NaOCl(これは、触媒量の(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル(TEMPO)、4-ヒドロキシ-TEMPO又は4-アセチルアミノ-TEMPOなどの安定なラジカル、任意によりと併用され得、触媒量の臭化ナトリウムも添加され得る)、NaOBr、HNO3、ペルオキシダーゼ及びモノオキシゲナーゼなどの生体触媒、並びに、塩化ニトロシル(インサイチュで調製)が挙げられる。
好ましくは、脱硫剤は、過酸化物又はその誘導体(例えばペルオキシ酢酸、過ギ酸、t-ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、MCPBA)である。もっとも好ましくは、脱硫剤は過酸化水素である。
当業者は、本発明に係るプロセスの温度は、用いる溶剤の選択に応じて様々であることが可能であることを認識するであろう。典型的には、本発明に係るプロセスは、40℃~120℃、好ましくは80℃~110℃の温度で実施される。
ステップ(g)加水分解:
加水分解は、当業者に公知の方法を用いて行うことが可能である。加水分解は、典型的には、特にこれらに限定されないが水性硫酸、濃塩酸又は酸性イオン交換樹脂を含む好適な試薬を用いて行われる。
加水分解は、当業者に公知の方法を用いて行うことが可能である。加水分解は、典型的には、特にこれらに限定されないが水性硫酸、濃塩酸又は酸性イオン交換樹脂を含む好適な試薬を用いて行われる。
典型的には、加水分解は、水性塩酸を用い、任意に、追加の好適な溶剤の存在下に、0℃~120℃(好ましくは、20℃~100℃)の好適な温度で実施される。
ステップ(h)塩交換:
式(XII)の化合物の式(Ia)の化合物への塩交換は、当業者に公知の方法を用いて行うことが可能であり、化合物の一の塩形態を他のものに転換するプロセス(イオン交換)であって、例えば硫酸水素塩(HSO4 -)を塩化物塩(Cl-)に転換するプロセスを指す。塩交換は、典型的には、イオン交換樹脂を用いて、又は、塩メタセシスにより行われる。塩メタセシス反応は関連するイオンに依存し、例えば、農学的に許容可能な塩が硫酸水素塩アニオン(HSO4 -)である式(XII)の化合物は、塩化バリウム(BaCl2)又は塩化カルシウム(CaCl2)の水溶液を伴う処理によって、Y1が塩素アニオン(Cl-)である式(Ia)の化合物に変換され得る。好ましくは、式(XII)の化合物の式(Ia)の化合物への塩交換は、塩化バリウムを伴って行われる。
式(XII)の化合物の式(Ia)の化合物への塩交換は、当業者に公知の方法を用いて行うことが可能であり、化合物の一の塩形態を他のものに転換するプロセス(イオン交換)であって、例えば硫酸水素塩(HSO4 -)を塩化物塩(Cl-)に転換するプロセスを指す。塩交換は、典型的には、イオン交換樹脂を用いて、又は、塩メタセシスにより行われる。塩メタセシス反応は関連するイオンに依存し、例えば、農学的に許容可能な塩が硫酸水素塩アニオン(HSO4 -)である式(XII)の化合物は、塩化バリウム(BaCl2)又は塩化カルシウム(CaCl2)の水溶液を伴う処理によって、Y1が塩素アニオン(Cl-)である式(Ia)の化合物に変換され得る。好ましくは、式(XII)の化合物の式(Ia)の化合物への塩交換は、塩化バリウムを伴って行われる。
本発明の好ましい実施形態においては、式(I)の化合物:
(式中、
Aは、以下の式A-Ia~A-IIIa(好ましくはA-Ia又はA-IIIa)
(式中、波線は、式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義している)
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり;及び
Yは、水素又は以下の基Y-I
(式中、波線は、式(I)の化合物の残部に対する結合点を定義しており;並びに
R1は水素であり;
R2は水素であり;
Qは(CR1aR2b)mであり;
mは1であり;
各R1a及びR2bは水素であり;
Zは、-CN、-CH2OH、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10(好ましくは、-CN、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10)からなる群から選択され;並びに
R10は、水素及びC1~C6アルキル(好ましくは、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びtert-ブチル)からなる群から選択される)
である)
の調製プロセスが提供されており、前記プロセスは、以下のステップを含む。
式(II)の化合物:
(式中、Aは、上記に定義されているとおりであり;
R13は、クロロ、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニル(好ましくは、-OH、-N(Me)2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニル)からなる群から選択される)
と、式(III)の化合物:
(式中、Yは、上記に定義されているとおりである)を反応させて、式(I)の化合物;
(式中、A及びYは上記に定義されているとおりである)
を生成するステップ。
Aは、以下の式A-Ia~A-IIIa(好ましくはA-Ia又はA-IIIa)
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり;及び
Yは、水素又は以下の基Y-I
R1は水素であり;
R2は水素であり;
Qは(CR1aR2b)mであり;
mは1であり;
各R1a及びR2bは水素であり;
Zは、-CN、-CH2OH、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10(好ましくは、-CN、-C(O)OR10及び-S(O)2OR10)からなる群から選択され;並びに
R10は、水素及びC1~C6アルキル(好ましくは、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びtert-ブチル)からなる群から選択される)
である)
の調製プロセスが提供されており、前記プロセスは、以下のステップを含む。
式(II)の化合物:
R13は、クロロ、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニル(好ましくは、-OH、-N(Me)2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニル)からなる群から選択される)
と、式(III)の化合物:
を生成するステップ。
以下の実施例は、特に限定されないが本発明をさらに例示する。当業者は、反応体並びに反応条件及び技術の両方に関する手法からの適切な変形を直ちに認識するであろう。
以下の略語が用いられている:s=一重項;br s=幅広の一重項;d=二重項;dd=二重の二重項;dt=二重の三重項;t=三重項、tt=三重の三重項、q=四重項、quin=五重項、sept=七重項;m=多重項;GC=ガスクロマトグラフィ、RT=保持時間、Ti=内部温度、MH+=分子カチオンの分子量、M=モル、Q1H NMR=定量的1H NMR、RT=室温、UFLC=超高速液体クロマトグラフィ。
1H NMRスペクトルは、他に記載のない限り、400MHzで記録し、化学シフトはppmで記録する。
LCMS法:
標準:
スペクトルを、エレクトロスプレーソース(極性:陽イオン及び陰イオン、キャピラリ:3.00kV、コーン範囲:30V、抽出器:2.00V、ソース温度:150℃、脱溶剤温度:350℃、コーンガス流:50l/h、脱溶剤ガス流:650l/h、質量範囲:100~900Da)を備えるWaters製の質量分光計(SQD、SQDIIシングル四重極型質量分光計)、並びに、Waters製Acquity UPLC:バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード-アレイ検出器及びELSD検出器で記録した。カラム:Waters UPLC HSS T3、1.8μm、30×2.1mm、温度:60℃、DAD波長範囲(nm):210~500、溶剤勾配:A=水+5% MeOH+0.05% HCOOH、B=アセトニトリル+0.05% HCOOH、勾配:1.2分間で10~100% B;流量(ml/分)0.85
標準:
スペクトルを、エレクトロスプレーソース(極性:陽イオン及び陰イオン、キャピラリ:3.00kV、コーン範囲:30V、抽出器:2.00V、ソース温度:150℃、脱溶剤温度:350℃、コーンガス流:50l/h、脱溶剤ガス流:650l/h、質量範囲:100~900Da)を備えるWaters製の質量分光計(SQD、SQDIIシングル四重極型質量分光計)、並びに、Waters製Acquity UPLC:バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード-アレイ検出器及びELSD検出器で記録した。カラム:Waters UPLC HSS T3、1.8μm、30×2.1mm、温度:60℃、DAD波長範囲(nm):210~500、溶剤勾配:A=水+5% MeOH+0.05% HCOOH、B=アセトニトリル+0.05% HCOOH、勾配:1.2分間で10~100% B;流量(ml/分)0.85
標準長期:
スペクトルを、エレクトロスプレーソース(極性:陽イオン及び陰イオン)、キャピラリ:3.00kV、コーン範囲:30V、抽出器:2.00V、ソース温度:150℃、脱溶剤温度:350℃、コーンガス流:50l/h、脱溶剤ガス流:650l/h、質量範囲:100~900Da)を備えるWaters製の質量分光計(SQD、SQDIIシングル四重極型質量分光計)、並びに、Waters製Acquity UPLC:バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード-アレイ検出器及びELSD検出器で記録した。カラム:Waters UPLC HSS T3、1.8μm、30×2.1mm、温度:60℃、DAD波長範囲(nm):210~500、溶剤勾配:A=水+5% MeOH+0.05% HCOOH、B=アセトニトリル+0.05% HCOOH、勾配:2.7分間で10~100% B;流量(ml/分)0.85
スペクトルを、エレクトロスプレーソース(極性:陽イオン及び陰イオン)、キャピラリ:3.00kV、コーン範囲:30V、抽出器:2.00V、ソース温度:150℃、脱溶剤温度:350℃、コーンガス流:50l/h、脱溶剤ガス流:650l/h、質量範囲:100~900Da)を備えるWaters製の質量分光計(SQD、SQDIIシングル四重極型質量分光計)、並びに、Waters製Acquity UPLC:バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード-アレイ検出器及びELSD検出器で記録した。カラム:Waters UPLC HSS T3、1.8μm、30×2.1mm、温度:60℃、DAD波長範囲(nm):210~500、溶剤勾配:A=水+5% MeOH+0.05% HCOOH、B=アセトニトリル+0.05% HCOOH、勾配:2.7分間で10~100% B;流量(ml/分)0.85
実施例1:2-[(2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリミジンの調製
2-メチル-ピリミジン(10g、0.1063mol)、ピロリジン(15.2g、0.2125mol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(26.1g、0.2125mol)の混合物を、87℃(内部温度)で、15時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、黄色がかった固体を得た。300mlのtButyl-メチル-エーテルをこの固体に添加し、これを還流で溶解させた。次いで、溶液を0℃に冷却し、20分間撹拌し、固体をろ過し、冷たいtButyl-メチル-エーテルで1回洗浄し、回収し、高減圧下で乾燥した。白色の固体であり、定量NMRによる計測で97%w/wの純度である、12.3gの2-[(E)-2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリミジンを得た。ろ液を減圧下で濃縮し、200mlのtButyl-メチル-エーテルを添加した。還流で完全な溶解を達成した後、次いで、溶液を0℃に冷却し、20分間撹拌し、固体をろ過し、冷たいtButyl-メチル-エーテルで1回洗浄し、回収し、高減圧下で乾燥した。白色の固体であり、定量NMRによる計測で94%w/wの純度である、4.7gの2-[2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリミジンを得た。2回のバッチを組み合わせて、96%w/wの純度で17gの表題の化合物を得た(84.1%収率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.85-2.05(m,4H)3.28-3.44(m,4H)5.25(d,1H)6.67(t,1H)7.99(d,1H)8.38(d,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.85-2.05(m,4H)3.28-3.44(m,4H)5.25(d,1H)6.67(t,1H)7.99(d,1H)8.38(d,2H).
実施例2:4-[2-ピリミジン-2-イルビニル]モルホリンの調製
2-エチニルピリミジン(0.25g、2.33mmol)及びモルホリン(0.43g、4.89mmol)の混合物を100℃で20分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。表題の粗化合物を、静置で固化し(0.553g)、定量NMRによる計測で75%w/wの純度を有する、オレンジ色の油として得た。汚染物のほとんどは残存モルホリンであった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.23-3.33(m,4H)3.74-3.79(m,4H)5.49(d,J=13.57Hz,1H)6.78(t,J=4.95Hz,1H)7.66(d,J=13.20Hz,1H)8.44(d,J=4.77Hz,2H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.23-3.33(m,4H)3.74-3.79(m,4H)5.49(d,J=13.57Hz,1H)6.78(t,J=4.95Hz,1H)7.66(d,J=13.20Hz,1H)8.44(d,J=4.77Hz,2H)
実施例3:2-[2-(1-ピペリジル)ビニル]ピリミジンの調製
2-エチニルピリミジン(0.25g、2.33mmol)及びピペリジン(4.89mmol)の混合物を100℃で20分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。表題の粗化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,THF-d8)δ ppm 8.37(d,J=4.77Hz,2H),7.76(d,J=13.57Hz,1H),6.70(t,J=4.77Hz,1H),5.43(d,J=13.20Hz,1H),3.19-3.30(m,4H),1.56-1.67(m,6H)
1H-NMR(400MHz,THF-d8)δ ppm 8.37(d,J=4.77Hz,2H),7.76(d,J=13.57Hz,1H),6.70(t,J=4.77Hz,1H),5.43(d,J=13.20Hz,1H),3.19-3.30(m,4H),1.56-1.67(m,6H)
実施例4:2-[(2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリミジンからの2-モルホリノ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンの調製
2-[(E)-2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリミジン(96%w/wの純度)(5.04g、27.6mmol)及びモルホリン-4-イウム2,2-ジモルホリノアセテート(1.2当量、33.1mmol)の冷たい(1℃)溶液に、25分間かけて、酢酸(5当量、138mmol)を滴下した。さらに15分間低温(1℃)を維持し、その後、溶液を室温に温め、2時間30分間撹拌した。次いで、溶液を2℃に冷却し、さらに30分間撹拌した。次いで、得られた懸濁液をろ過し、固体を冷たい(5℃)メタノール(12.5ml)で2回洗浄し、回収し、一定の重量(5.76g)まで減圧下で乾燥した。このようにして、表題の化合物を、白色の固体として、定量NMRによる計測で98%w/wの純度で得た(82.5%収率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.75-2.88(m,4H)3.53-3.69(m,4H)6.27(d,J=1.4Hz,1H)6.94(d,J=1.4Hz,1H)7.34(t,J=4.7Hz,1H)8.85(d,J=4.7Hz,2H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.75-2.88(m,4H)3.53-3.69(m,4H)6.27(d,J=1.4Hz,1H)6.94(d,J=1.4Hz,1H)7.34(t,J=4.7Hz,1H)8.85(d,J=4.7Hz,2H)
実施例5:2-[(2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリミジンからの3-ピリミジン-2-イル-2-ピロリジン-1-イル-2H-フラン-5-オン及び2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンの調製
2-ヒドロキシ-2-ピロリジン-1-イウム-1-イル-アセテートの調製:
グリオキシル酸一水和物(4g、42.1mmol、1.0当量)のエタノール(8.6mL)中の溶液に。得られた溶液を0℃に冷却した。ピロリジン(1.05当量、44.2581mmol、99.5質量%)のエタノール(1.7mL)中の溶液を0℃で滴下した。付加後、反応を0℃で2時間撹拌した。形成し得られたベージュ色の固体をろ過し、Et2Oで洗浄し(3回)、乾燥して、2-ヒドロキシ-2-ピロリジン-1-イル-酢酸の白色の結晶(3.3g)を得、これをそのまま用いた。
グリオキシル酸一水和物(4g、42.1mmol、1.0当量)のエタノール(8.6mL)中の溶液に。得られた溶液を0℃に冷却した。ピロリジン(1.05当量、44.2581mmol、99.5質量%)のエタノール(1.7mL)中の溶液を0℃で滴下した。付加後、反応を0℃で2時間撹拌した。形成し得られたベージュ色の固体をろ過し、Et2Oで洗浄し(3回)、乾燥して、2-ヒドロキシ-2-ピロリジン-1-イル-酢酸の白色の結晶(3.3g)を得、これをそのまま用いた。
バイアルに、室温で、2-[2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリミジン(0.3g、1.71mmol、1当量)及び2-ヒドロキシ-2-ピロリジン-1-イウム-1-イル-アセテート(0.271g、1.89mmol、1.1当量)を仕込み、次いで、メタノール(2.57mL、1.5mL/mmol)中に溶解した。この溶液に、酢酸(0.49mL、5当量)を10分間かけて滴下し、次いで、反応混合物を2.5時間、室温で撹拌した。反応混合物を沈降させた後、ピペットを用いて溶剤を注意深く除去した。得られた固体をEt2O(3×5mL)で洗浄した。Et2Oをピペットで除去した。次いで、残った固体を減圧下で乾燥して、加水分解生成物(2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン)を黄色の固体(49.4mg)として得た。
2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン:1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ ppm 6.66(dd,1H)6.94(d,1H)7.60(t,1H)8.06(d,1H)8.99(d,J=5.14Hz,2H)
2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン:1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ ppm 6.66(dd,1H)6.94(d,1H)7.60(t,1H)8.06(d,1H)8.99(d,J=5.14Hz,2H)
次いで、ろ液を濃縮し、順相クロマトグラフィ(Isco Combiflash)による分離に供して、表題の化合物を白色の固体(43.5mg)として得た。精製技術としてのクロマトグラフィは、2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンの部分的な形成をももたらす。
3-ピリミジン-2-イル-2-ピロリジン-1-イル-2H-フラン-5-オン:1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ ppm 1.65(br t,4H)2.60-2.78(m,4H)6.62(d,1H)6.90(d,1H)7.58(t,1H)8.97(d,2H)
3-ピリミジン-2-イル-2-ピロリジン-1-イル-2H-フラン-5-オン:1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ ppm 1.65(br t,4H)2.60-2.78(m,4H)6.62(d,1H)6.90(d,1H)7.58(t,1H)8.97(d,2H)
実施例6:2-[2-(1-ピペリジル)ビニル]ピリミジンからの2-(1-ピペリジル)-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンの調製
2-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イウム-1-イル-アセテート:の調製
グリオキシル酸一水和物(5.00g、53.23mmol、1当量)のトルエン(40mL)中の溶液に。
グリオキシル酸一水和物(5.00g、53.23mmol、1当量)のトルエン(40mL)中の溶液に。
ピペリジン(4.65g、54.11mmol、1.02当量)を激しく撹拌しながら滴下した。反応容器に栓をして、冷凍庫に一晩置いた。結晶を減圧ろ過により回収し、ケーキをろ過した。ケーキをEt2O(2×25mL)で洗浄して、2-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イウム-1-イル-アセテート(8.1814g、50.7mmol、95.3%収率)を微細な白色の粉末として得、これをそのまま用いた。
100mlの3首RBFに、2-(1-ピペリジル)-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(0.20g、1.05mmol、1当量)及び2-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イウム-1-イル-アセテート(0.184g、1.16mmol、1.1当量)を仕込み、メタノール(1.5mL/mmol)中に溶解し、次いで、酢酸(0.32g、5.3mmol、5当量)を滴下し、次いで、反応を室温で3時間撹拌した。反応混合物を沈降させた後、ピペットを用いて溶剤を注意深く除去した。得られた固体をEt2O(3×5mL)で洗浄した。Et2Oをピペットで除去した。次いで、残った固体を減圧下で乾燥して、所望の生成物及び微量の加水分解生成物を黄色の固体(46.1mg)として得た。次いで、ろ液を濃縮し、順相クロマトグラフィ(Isco Combiflash)による分離に供して、表題の化合物を白色の固体(43.5mg)として得た。
2-(1-ピペリジル)-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン:1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ ppm 1.19-1.47(m,6H)2.55-2.74(m,4H)6.41(d,1H)6.92(d,1H)7.57-7.62(m,1H)8.95-9.01(m,2H)
2-(1-ピペリジル)-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン:1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ ppm 1.19-1.47(m,6H)2.55-2.74(m,4H)6.41(d,1H)6.92(d,1H)7.57-7.62(m,1H)8.95-9.01(m,2H)
実施例7:2-メチルピリミジンからの2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンの調製
ステップ1:
カリウムtert-ブトキシド(2.50当量、1.45g、12.5mmol、2.5当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(7.50mL)中に溶解し、次いで、2-メチルピリミジン(0.48g、5.00mmol、1当量)を添加し、次いで、得られた反応塊を室温で12時間撹拌した。カリウム2-ピリミジン-2-イルエタノレートを、何らかの後処理又は収率の測定を行わずにステップ2に用いた。
カリウムtert-ブトキシド(2.50当量、1.45g、12.5mmol、2.5当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(7.50mL)中に溶解し、次いで、2-メチルピリミジン(0.48g、5.00mmol、1当量)を添加し、次いで、得られた反応塊を室温で12時間撹拌した。カリウム2-ピリミジン-2-イルエタノレートを、何らかの後処理又は収率の測定を行わずにステップ2に用いた。
ステップ2:
温度計、ガスインレット、バブラー及びセプタムを備えた50mlの三首丸底フラスコに、グリオキシル酸一水和物(0.61g、6.50mmol、1.30当量)を仕込み、メタノール(10.0mL)で溶解した。得られた反応混合物を-5℃に冷却し、酢酸(2.87mL、50.0mmol、10当量)を添加し、次いで、カリウム2-ピリミジン-2-イルエタノレート(ステップ1由来)のメタノール(2ml)中の溶液を-5℃で滴下した。反応温度は、添加の間0℃未満に維持した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、7.2gの表題の化合物を黒色の液体(計量不能な量の酢酸及びDMFを含有していた)として得た。NMR及びLC-MSは、所望の生成物の構造と一致していた(7.2g、9%強度(定量1H NMRにより測定)、73%収率)。
1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ ppm 6.66(dd,J=8.25,0.92Hz,1H)6.94(d,J=0.73Hz,1H)7.60(t,J=4.95Hz,1H)8.06(d,J=8.44Hz,1H)8.99(d,J=5.14Hz,2H)
温度計、ガスインレット、バブラー及びセプタムを備えた50mlの三首丸底フラスコに、グリオキシル酸一水和物(0.61g、6.50mmol、1.30当量)を仕込み、メタノール(10.0mL)で溶解した。得られた反応混合物を-5℃に冷却し、酢酸(2.87mL、50.0mmol、10当量)を添加し、次いで、カリウム2-ピリミジン-2-イルエタノレート(ステップ1由来)のメタノール(2ml)中の溶液を-5℃で滴下した。反応温度は、添加の間0℃未満に維持した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、7.2gの表題の化合物を黒色の液体(計量不能な量の酢酸及びDMFを含有していた)として得た。NMR及びLC-MSは、所望の生成物の構造と一致していた(7.2g、9%強度(定量1H NMRにより測定)、73%収率)。
1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ ppm 6.66(dd,J=8.25,0.92Hz,1H)6.94(d,J=0.73Hz,1H)7.60(t,J=4.95Hz,1H)8.06(d,J=8.44Hz,1H)8.99(d,J=5.14Hz,2H)
実施例8:2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンからの2-メトキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンの調製
バイアルに、2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(0.45mmol、80mg、1.0当量)、トリメトキシメタン(0.25mL、2.25mmol、5.0当量)、p-MsOH(8.0mg、0.046mmol、0.1当量)及びメタノール(0.3ml)を仕込んだ。反応を80℃に加熱し、4時間撹拌し、次いで、-20℃で一晩保管した。次いで、溶剤を除去し、粗生成物を精製した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH)精製し、続いて、逆相クロマトグラフィ(C18)で再度精製して、白色の固体(12.9mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.68(s,3H)6.41(d,J=0.73Hz,1H)7.00(d,J=1.10Hz,1H)7.35(t,J=4.77Hz,1H)8.88(d,J=5.14Hz,2H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.68(s,3H)6.41(d,J=0.73Hz,1H)7.00(d,J=1.10Hz,1H)7.35(t,J=4.77Hz,1H)8.88(d,J=5.14Hz,2H)
実施例9:2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンからの2-エトキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン3の調製
バイアルに、2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(80mg、0.45mmol、1.0当量)、ジエトキシメトキシエタン(2.25mmol、0.37mL、5.0当量)、触媒量のp-MsOH(8.0mg、0.046mmol、0.1当量)及びEtOH(0.22mL)を仕込んだ。反応を80℃に加熱し、4時間撹拌し、次いで、-20℃で一晩保管した。次いで、溶剤を蒸発させて茶色の固体(157.4mg)を得た。次いで、粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して白色の固体(35.6mg)を得た。逆相クロマトグラフィ(C18)による二回目の精製で、白色の固体(18.1mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(t,J=6.97Hz,3H)3.89-4.04(m,2H)6.47(d,J=0.73Hz,1H)6.98(d,J=0.73Hz,1H)7.34(t,J=4.95Hz,1H)8.86(d,J=4.77Hz,2H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(t,J=6.97Hz,3H)3.89-4.04(m,2H)6.47(d,J=0.73Hz,1H)6.98(d,J=0.73Hz,1H)7.34(t,J=4.95Hz,1H)8.86(d,J=4.77Hz,2H)
実施例10:2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンからの2-クロロ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オンフラノンの調製
バイアルに、2-ヒドロキシ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(0.45mmol、80mg、1.0当量)を仕込み、1,2-ジクロロエタン(0.9mL、2mL/mmol)で溶解した。塩化チオニル(0.075g、0.63mmol、0.046mL、1.4当量)を滴下し、触媒量のDMFを溶液に添加し、次いで、これを1時間、80℃で撹拌した。次いで、溶剤を除去して黒色の固体(136.2mg)を得た。次いで、粗生成をisoluteに吸収させ、シクロヘキサン/EtOAcを用いる自動化カラムクロマトグラフィにより精製して、濃い茶色の固体(35.7mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.07(d,J=0.73Hz,1H)7.17(d,J=1.10Hz,1H)7.40(t,J=4.77Hz,1H)8.91(d,J=5.14Hz,2H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.07(d,J=0.73Hz,1H)7.17(d,J=1.10Hz,1H)7.40(t,J=4.77Hz,1H)8.91(d,J=5.14Hz,2H)
実施例11:3-(6-オキソ-4-ピリミジン-2-イル-ピリダジン-1-イル)プロパンニトリルの調製
基本手順1:
2-モルホリノ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(93%w/wの純度)(0.25g、0.94mmol)のメタノール(1ml)中の懸濁液に、酢酸(0.54ml)及び3-ジドラジノプロパンニトリル(1.04mmol)を添加した。黄色の混合物を40℃で1時間加熱し、次いで、これを室温に冷却した。
2-モルホリノ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(93%w/wの純度)(0.25g、0.94mmol)のメタノール(1ml)中の懸濁液に、酢酸(0.54ml)及び3-ジドラジノプロパンニトリル(1.04mmol)を添加した。黄色の混合物を40℃で1時間加熱し、次いで、これを室温に冷却した。
後処理:
反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。0.19gの表題の化合物(定量NMRによる計測で純度88%w/w)を得た(78%化学収率)。粗生成物をクロマトグラフィカラム(DCM/MeOH勾配)により精製した。0.13gの表題の化合物を、NMRにより計測で99%w/w純度でベージュ色の固体として単離した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.98(t,J=6.97Hz,2H)4.53(t,J=6.97Hz,2H)7.39(t,J=4.95Hz,1H)7.97(d,J=1.83Hz,1H)8.84(d,J=1.83Hz,1H)8.90(d,J=4.77Hz,2H)
反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。0.19gの表題の化合物(定量NMRによる計測で純度88%w/w)を得た(78%化学収率)。粗生成物をクロマトグラフィカラム(DCM/MeOH勾配)により精製した。0.13gの表題の化合物を、NMRにより計測で99%w/w純度でベージュ色の固体として単離した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.98(t,J=6.97Hz,2H)4.53(t,J=6.97Hz,2H)7.39(t,J=4.95Hz,1H)7.97(d,J=1.83Hz,1H)8.84(d,J=1.83Hz,1H)8.90(d,J=4.77Hz,2H)
実施例12:tert-ブチル3-(6-オキソ-4-ピリミジン-2-イル-ピリダジン-1-イル)プロパノエートの調製
手法:
表題の化合物を、基本手順1(上記)に従って、2-モルホリノ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(250mg、1.00mmol)、tert-ブチル3-ヒドラジノプロパノエート(185mg、1.09mmol、1.1当量)、酢酸(0.567ml)から、MeOH(0.932mL)中において調製した。表題の化合物を、ろ過後、定量NMRによる計測で97.9%w/wの純度で、白色の固体(56mg)として単離した(18.3%単離収率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(s,9H)2.82(t,J=7.15Hz,2H)4.50(t,J=7.15Hz,2H)7.37(t,J=4.95Hz,1H)7.93(d,J=2.20Hz,1H)8.76(d,J=2.20Hz,1H)8.89(d,J=4.77Hz,2H)
表題の化合物を、基本手順1(上記)に従って、2-モルホリノ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(250mg、1.00mmol)、tert-ブチル3-ヒドラジノプロパノエート(185mg、1.09mmol、1.1当量)、酢酸(0.567ml)から、MeOH(0.932mL)中において調製した。表題の化合物を、ろ過後、定量NMRによる計測で97.9%w/wの純度で、白色の固体(56mg)として単離した(18.3%単離収率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(s,9H)2.82(t,J=7.15Hz,2H)4.50(t,J=7.15Hz,2H)7.37(t,J=4.95Hz,1H)7.93(d,J=2.20Hz,1H)8.76(d,J=2.20Hz,1H)8.89(d,J=4.77Hz,2H)
実施例13:3-(6-オキソ-4-ピリミジン-2-イル-ピリダジン-1-イル)プロパン酸の調製
手法:
表題の化合物を、基本手順1(上記)に従って、2-モルホリノ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(150mg、0.528mmol)、3-ヒドラジノプロパン酸(91mg、0.581mmol、1.1当量)、酢酸(0.302ml)から、MeOH(2.1mL)中において調製した。表題の化合物を、ろ過後に、白色の固体(89mg)として単離した。粗生成物の回収質量は64%であった。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ ppm 2.75(t,J=7.34Hz,2H)4.32(t,J=7.15Hz,2H)7.66(t,J=4.95Hz,1H)7.66(d,J=2.20Hz,1H)8.69(d,J=2.20Hz,1H)9.03(d,J=4.77Hz,2H)11.9(bs,1H)
表題の化合物を、基本手順1(上記)に従って、2-モルホリノ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(150mg、0.528mmol)、3-ヒドラジノプロパン酸(91mg、0.581mmol、1.1当量)、酢酸(0.302ml)から、MeOH(2.1mL)中において調製した。表題の化合物を、ろ過後に、白色の固体(89mg)として単離した。粗生成物の回収質量は64%であった。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ ppm 2.75(t,J=7.34Hz,2H)4.32(t,J=7.15Hz,2H)7.66(t,J=4.95Hz,1H)7.66(d,J=2.20Hz,1H)8.69(d,J=2.20Hz,1H)9.03(d,J=4.77Hz,2H)11.9(bs,1H)
実施例14:2-(ジメチルアミノ)-3-ピリダジン-3-イル-2H-フラン-5-オンの調製
手法:
N,N-ジメチル-2-ピリダジン-3-イル-エタンアミン(0.300mg、2.0mmol)のメタノール(2ml)中の溶液に、グリオキシル酸(0.25mL、2.3mmol、1.1当量)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱し、次いで、これを室温に冷却し、次いで、反応混合物をろ過し、減圧中で濃縮して、黒色の固体(0.4g)を得た。
N,N-ジメチル-2-ピリダジン-3-イル-エタンアミン(0.300mg、2.0mmol)のメタノール(2ml)中の溶液に、グリオキシル酸(0.25mL、2.3mmol、1.1当量)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱し、次いで、これを室温に冷却し、次いで、反応混合物をろ過し、減圧中で濃縮して、黒色の固体(0.4g)を得た。
後処理:
残渣を、NaHCO3及びEtOAcの飽和溶液に分割した。組み合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧中で濃縮して、オレンジ色のフィルム(10.1mg)を得た。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,クロロホルム-d))δ ppm 9.26(dd,1H),7.95(dd,1H),7.59(dd,1H),7.13(d,1H),6.18(d,1H),2.46(s,6H)
残渣を、NaHCO3及びEtOAcの飽和溶液に分割した。組み合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧中で濃縮して、オレンジ色のフィルム(10.1mg)を得た。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,クロロホルム-d))δ ppm 9.26(dd,1H),7.95(dd,1H),7.59(dd,1H),7.13(d,1H),6.18(d,1H),2.46(s,6H)
実施例15:tert-ブチル3-(6-オキソ-4-ピリダジン-3-イル-ピリダジン-1-イル)プロパノエートの調製
手法:
2-モルホリノ-3-ピリダジン-3-イル-2H-フラン-5-オン(0.350mg、1.36mmol)のメタノール(2ml)中の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.11ml、1.36mmol、1当量)を0℃で添加し、次いで、tert-ブチル3-ヒドラジノプロパノエート(255mg、1.5mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌下に放置した。
2-モルホリノ-3-ピリダジン-3-イル-2H-フラン-5-オン(0.350mg、1.36mmol)のメタノール(2ml)中の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.11ml、1.36mmol、1当量)を0℃で添加し、次いで、tert-ブチル3-ヒドラジノプロパノエート(255mg、1.5mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌下に放置した。
後処理:
反応混合物を、水及びEtOAcの飽和溶液に分割した。組み合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧中で濃縮して、定量NMRによる計測で20%w/wの純度で表題の粗化合物を得た(18%収率)。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3-d3)δ ppm 1.49(s,9H),2.77(t,2H)4.5(t,2H)7.40(s,1H)7.67(dd,1H),7.9(d,1H),8.71(d,1H)9.35(dd,1H)
反応混合物を、水及びEtOAcの飽和溶液に分割した。組み合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧中で濃縮して、定量NMRによる計測で20%w/wの純度で表題の粗化合物を得た(18%収率)。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3-d3)δ ppm 1.49(s,9H),2.77(t,2H)4.5(t,2H)7.40(s,1H)7.67(dd,1H),7.9(d,1H),8.71(d,1H)9.35(dd,1H)
実施例16:3-(6-オキソ-4-ピリダジン-3-イル-ピリダジン-1-イル)プロパンニトリルの調製
手法:
2-モルホリノ-3-ピリダジン-3-イル-2H-フラン-5-オン(0.100mg、0396mmol)のメタノール(0.375ml)中の溶液に、酢酸(0.05ml、0.796mmol、2当量)を添加し、次いで、3-ヒドラジノプロパンニトリル(255mg、1.5mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を40℃に加熱し、2時間撹拌した。
2-モルホリノ-3-ピリダジン-3-イル-2H-フラン-5-オン(0.100mg、0396mmol)のメタノール(0.375ml)中の溶液に、酢酸(0.05ml、0.796mmol、2当量)を添加し、次いで、3-ヒドラジノプロパンニトリル(255mg、1.5mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を40℃に加熱し、2時間撹拌した。
後処理:
反応混合物を濃縮して、表題の粗化合物を定量NMRによる計測で32%w/wの純度の黒色のガムとして得た(60%収率)。
NMRデータ:NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3-d3)δ ppm 3.00(t,2H)4.5(t,2H)7.45(s,1H)7.70(dd,1H),7.90(d,1H),8.80(d,1H)9.35(dd,1H)
反応混合物を濃縮して、表題の粗化合物を定量NMRによる計測で32%w/wの純度の黒色のガムとして得た(60%収率)。
NMRデータ:NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3-d3)δ ppm 3.00(t,2H)4.5(t,2H)7.45(s,1H)7.70(dd,1H),7.90(d,1H),8.80(d,1H)9.35(dd,1H)
実施例17:2,2-ジメチルプロピル2-(6-オキソ-4-ピリダジン-3-イル-ピリダジン-1-イル)エタンスルホネートの調製
手法:
N,N-ジメチル-2-ピリダジン-3-イル-エタンアミン(120mg、0.67mmol)、2-ヒドロキシ-2-モルホリノ-酢酸(175mg、0.945mmol、1.4当量)及び酢酸(2.4ml)を混合することにより新たに調製した2-ヒドロキシ-3-ピリダジン-3-イル-2H-フラン-5-オンの溶液に、1部の2,2-ジメチルプロピル2-ヒドラジノエタンスルホネート(183mg、0.57mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。
N,N-ジメチル-2-ピリダジン-3-イル-エタンアミン(120mg、0.67mmol)、2-ヒドロキシ-2-モルホリノ-酢酸(175mg、0.945mmol、1.4当量)及び酢酸(2.4ml)を混合することにより新たに調製した2-ヒドロキシ-3-ピリダジン-3-イル-2H-フラン-5-オンの溶液に、1部の2,2-ジメチルプロピル2-ヒドラジノエタンスルホネート(183mg、0.57mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。
後処理:
反応塊を塩化メチレン中に溶解し、次いで、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機物を組み合わせ、MgSO4で乾燥し、次いで、ろ過した。有機物を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を定量NMRによる計測で43%w/wの純度の黒色のガムとして得た(40%収率)。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)d ppm 9.32(dd,J=4.77,1.47Hz,1H),8.79(d,J=2.20Hz,1H),7.90(dd,J=8.62,1.65Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.42(d,J=2.20Hz,1H),4.68-4.74(m,2H),3.95(s,2H),3.68-3.73(m,2H),1.01(s,9H)
反応塊を塩化メチレン中に溶解し、次いで、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機物を組み合わせ、MgSO4で乾燥し、次いで、ろ過した。有機物を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を定量NMRによる計測で43%w/wの純度の黒色のガムとして得た(40%収率)。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)d ppm 9.32(dd,J=4.77,1.47Hz,1H),8.79(d,J=2.20Hz,1H),7.90(dd,J=8.62,1.65Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.42(d,J=2.20Hz,1H),4.68-4.74(m,2H),3.95(s,2H),3.68-3.73(m,2H),1.01(s,9H)
実施例18:4-ピリミジン-2-イル-1H-ピリダジン-6-オンの調製
2-モルホリノ-3-ピリミジン-2-イル-2H-フラン-5-オン(5.00g、19.6mmol、1.0当量)のMeOH(40g)中の溶液に、酢酸(11.8g、196mmol、10.0当量)を25℃で添加した。得られた懸濁液を室温で撹拌し、40℃に加熱した。ヒドラジン水和物(1.09g、21.6mmol、1.10当量)を、60分間の時間をかけてシリンジポンプで添加した。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を24℃に冷却し、水(2.5体積量)を添加した。撹拌をさらに1時間継続した。得られた懸濁液をブフナー漏斗でろ過し、回収した固体を1体積量のMeOH:水(3.2:1)で洗浄した。回収した固体を60℃、減圧下で乾燥した。表題の化合物を固体として得た(2.6g、74%収率、内標準として1,3,5トリメトキシベンゼンを用いる定量1H NMRによる測定で97%の純度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.59-7.67(m,2H)8.65(d,J=1.96Hz,1H)9.02(d,J=4.89Hz,2H)13.34(br s,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.59-7.67(m,2H)8.65(d,J=1.96Hz,1H)9.02(d,J=4.89Hz,2H)13.34(br s,1H)
実施例19:エチル3-(6-オキソ-4-ピリミジン-2-イル-ピリダジン-1-イル)プロパノエートの調製
4-ピリミジン-2-イル-1H-ピリダジン-6-オン(5.00g、27.8mmol、1当量)のMeTHF(20g)中の溶液に、室温で、K2CO3(0.78g、5.57mmol、0.20当量)を一度に添加し、続いて、臭化テトラブチルアンモニウム(0.46g、1.39mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を76℃で加熱した。エチルプロプ-2-エノエート(1.10当量、30.6mmol)を60分間の時間をかけてシリンジポンプで滴下した。添加が終わった後、加熱を10分間継続し、水(5体積量)を20分間かけて添加した。反応混合物を25℃に冷却し、次いで、0~3℃に冷却した。得られた懸濁液を焼結漏斗でろ過し、冷たい(0~5℃)水(7体積量)で洗浄した。固体をフィルタ上で、減圧下で(P=150~250mbar)1時間かけて乾燥し、次いで、高減圧(Toven=60℃で、P=5~10mbar)で乾燥して、表題の化合物(6.35g、98%収率、定量1H NMRによる測定で82%の純度)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.15(t,J=7.15Hz,3H)2.81(t,J=6.97Hz,2H)4.05(q,J=7.13Hz,2H)4.35(t,J=6.97Hz,2H)7.63-7.67(m,2H)8.67(d,J=2.08Hz,1H)9.02(d,J=4.89Hz,2H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.15(t,J=7.15Hz,3H)2.81(t,J=6.97Hz,2H)4.05(q,J=7.13Hz,2H)4.35(t,J=6.97Hz,2H)7.63-7.67(m,2H)8.67(d,J=2.08Hz,1H)9.02(d,J=4.89Hz,2H)
実施例20:4-ピリダジン-3-イル-1H-ピリダジン-6-オンの調製
2-モルホリノ-3-ピリダジン-3-イル-2H-フラン-5-オン(5.00g、18.6mmol、1.0当量)のNMP(26.3g)中の溶液に、酢酸(11.2g、186mmol、10.0当量)を24℃で添加した。得られた懸濁液を24℃で撹拌し、次いで、50℃に加熱した。ヒドラジン水和物(1.03g、20.5mmol、1.1当量)を、120分間の時間をかけて、シリンジポンプで、50℃で添加した。添加が終わった後、混合物を50℃で2時間維持した。次いで、混合物を24℃に冷却し、水(2.5体積量)を添加した。撹拌をさらに1時間継続した。得られた黄色の固体をブフナー漏斗でろ過し、水(2体積量)で洗浄した。回収した黄色の固体を60℃、減圧下で乾燥して、表題の化合物を得た(2.35g、69%収率、内標準として1,3,5トリメトキシベンゼンを用いる定量1H NMRによる測定で95%の純度)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.59(d,J=1.96Hz,1H)7.89(dd,J=8.68,5.01Hz,1H)8.40(dd,J=8.68,1.59Hz,1H),8.66(d,J=2.08Hz,1H)9.34(dd,J=5.01,1.47Hz,1H)13.32(br s,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.59(d,J=1.96Hz,1H)7.89(dd,J=8.68,5.01Hz,1H)8.40(dd,J=8.68,1.59Hz,1H),8.66(d,J=2.08Hz,1H)9.34(dd,J=5.01,1.47Hz,1H)13.32(br s,1H)
実施例21:エチル3-(6-オキソ-4-ピリダジン-3-イル-ピリダジン-1-イル)プロパノエートの調製
4-ピリダジン-3-イル-1H-ピリダジン-6-オン(5.00g、27.3mmol、1.0当量)のピリジン(25g)中の溶液に、24℃で、ベンジル(トリエチル)アンモニウムクロリド(0.32g、1.36mmol、0.05当量)及びK2CO3(1.52g、10.9mmol、0.40当量)を一度に添加した。次いで、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。エチルプロプ-2-エノエート(3.03g、30.0mmol、1.1当量)を、4時間の時間をかけて、75℃でシリンジポンプで滴下した。添加が終わった後、混合物を75℃でさらに1時間撹拌した。次いで、追加の量のピリジン(5mL)を添加し、次いで、混合物を24℃に冷却した。茶色の懸濁液を、焼結漏斗でろ過して、表題の化合物の茶色のピリジン溶液を得た(35.2g、79%収率、内標準として1,3,5-トリメトキシベンゼンを用いる定量NMRによる測定で、16.8%強度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.13-1.22(m,3H),2.79-2.88(m,2H),4.02-4.12(m,2H),4.34-4.38(m,2H),7.66-7.67(s,1H),7.90-7.94(m,1H),8.41-8.45(m,1H),8.72(m,1H),9.34-9.36(m,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.13-1.22(m,3H),2.79-2.88(m,2H),4.02-4.12(m,2H),4.34-4.38(m,2H),7.66-7.67(s,1H),7.90-7.94(m,1H),8.41-8.45(m,1H),8.72(m,1H),9.34-9.36(m,1H)
実施例22:3-メチルピリダジン、オルトギ酸トリエチル及びピロリジンからの、触媒としての2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノールの存在下における3-[2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリダジンの調製
10mL-マイクロ波バイアルに、3-メトキシピリダジン(0.55g、5.7mmol)、ピロリジン(0.51g、7.2mmol)、オルトギ酸トリエチル(1.14g、7.6mmol)及び2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(22mg、0.10mmol、2mol%)を仕込んだ。混合物を、マイクロ波反応器中において、190℃で、12時間、撹拌下に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を計量し、サンプルを採り、定量的1H NMR(標準として1,3,5-トリメトキシベンゼンを伴うDMSO-d6で)により分析したところ、表題の化合物が、転換された出発材料に基づいて55%の化学収率又は95%の化学収率(58%の転換率)で形成されたことが分かった。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.60(dd,J=4.6Hz,1.7Hz,1H),7.80(d,J=13.5Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),5.10(d,J=13.5Hz,1H),3.28(m,4H),1.88(m,4H).
NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.60(dd,J=4.6Hz,1.7Hz,1H),7.80(d,J=13.5Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),5.10(d,J=13.5Hz,1H),3.28(m,4H),1.88(m,4H).
実施例23:3-メチルピリダジン、オルトギ酸トリメチル及びピロリジンからの、触媒としての2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノールの存在下における3-[2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリダジンの調製
10mL-マイクロ波バイアルに、3-メトキシピリダジン(0.97g、10mmol)、ピロリジン(0.85g、12mmol)、オルトギ酸トリメチル(1.61g、15mmol)及び2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(45mg、0.20mmol、2mol%)を仕込んだ。混合物を、マイクロ波反応器中において、200℃で、9時間、撹拌下に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を計量し、サンプルを採り、定量的1H NMR(標準として1,3,5-トリメトキシベンゼンを伴うDMSO-d6で)により分析したところ、表題の化合物が、転換された出発材料に基づいて33%の化学収率又は定量的化学収率(33%の転換率)で形成されたことが分かった。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.60(dd,J=4.6Hz,1.7Hz,1H),7.80(d,J=13.5Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),5.10(d,J=13.5Hz,1H),3.28(m,4H),1.88(m,4H).
NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.60(dd,J=4.6Hz,1.7Hz,1H),7.80(d,J=13.5Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),5.10(d,J=13.5Hz,1H),3.28(m,4H),1.88(m,4H).
実施例24:2-メチルピリミジン、オルトギ酸トリエチル及びピロリジンからの、触媒としての2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノールの存在下における2-[2-ピロリジン-1-イルビニル]ピリミジンの調製
10mL-マイクロ波バイアルに、2-メチルピリミジン(0.94g、10mmol)、ピロリジン(0.85g、12mmol)、オルトギ酸トリエチル(2.25g、15mmol)及び2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(45mg、0.20mmol、2mol%)を仕込んだ。混合物を、マイクロ波反応器中において、220℃で、4時間、撹拌下に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を計量し、サンプルを採り、定量的1H NMR(標準として1,3,5-トリメトキシベンゼンを伴うDMSO-d6で)により分析したところ、表題の化合物が、転換された出発材料に基づいて39%の化学収率又は定量的化学収率(39%の転換率)で形成されたことが分かった。
NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.34(d,J=4.8Hz,2H),7.91(d,J=13.1Hz,1H),6.75(t,J=4.8Hz,1H),5.04(d,J=13.1Hz,1H),3.28(m,4H),1.88(m,4H).
NMRデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:8.34(d,J=4.8Hz,2H),7.91(d,J=13.1Hz,1H),6.75(t,J=4.8Hz,1H),5.04(d,J=13.1Hz,1H),3.28(m,4H),1.88(m,4H).
Claims (18)
- 式(I)の化合物:
Aは、以下の式A-I~A-VII
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり;及び
Yは、水素又は以下の基Y-I
R1は水素又はメチルであり;
R2は水素又はメチルであり;
Qは(CR1aR2b)mであり;
mは、0、1又は2であり;
各R1a及びR2bは、水素、メチル、-OH及び-NH2からなる群から独立して選択され;
Zは、-CN、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NR6R7及び-S(O)2OR10からなる群から選択され;又は
Zは、以下の式Za、Zb、Zc、Zd、Ze及びZfの基
R3は、水素、-C(O)OR10a及び-C(O)R10aからなる群から選択され;
各R4、R4a及びR4bは、C1~C6アルキルから独立して選択され;
各R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g及びR5hは、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R6及びR7は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R8は、ハロ、-NH2、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択され;
R10は、水素、C1~C6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され;並びに
R10aは、水素、C1~C6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される)
である)
の調製プロセスであって:
式(II)の化合物:
R13は、ハロゲン、=O、-OR16及び-NR14R15からなる群から選択され;
R14及びR15は、水素及びC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;又は
R14及びR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成し;並びに
R16は、水素、C1~C6アルキル、-C(O)OR10a及び-C(O)R10aからなる群から選択され;
R10aは、上記に定義されているとおりである)
と、式(III)の化合物:
を生成するステップを含む、プロセス。 - R1及びR2は水素であり、並びに、R1a及びR2bは水素である、請求項1に記載のプロセス。
- mは1である、請求項1又は2に記載のプロセス。
- pは0である、請求項1~3のいずれか一項に記載のプロセス。
- Zは、-CN、-CH2OH、-C(O)OR10、-S(O)2OR10及び-CH=CH2からなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載のプロセス。
- Zは-CN又は-C(O)OR10である、請求項1~6のいずれか一項に記載のプロセス。
- Yは水素である、請求項1、4又は5のいずれか一項に記載のプロセス。
- R13は、クロロ、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、ピロリジニル、ピペリジル及びモルホリニルからなる群から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記式(II)の化合物は:
式(IV)の化合物
R14a及びR15aは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され;又は
R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成する)
と、式(V)の化合物
並びに、ここで、R14、R15及びR16は、請求項1に定義されているとおりである)を反応させて、式(II)の化合物
を生成するステップにより生成される、請求項1~9のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記式(IV)の化合物は:
式(VI)の化合物
と、式(VII)の化合物
R23及びR24は、C1~C6アルコキシ及び-NR25R26からなる群から独立して選択され;
R25及びR26は、C1~C6アルキルから独立して選択され;又は
R25及びR26は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成する)
及び、式(VIII)の化合物
を反応させて、式(IV)の化合物
を生成することにより生成される、請求項10に記載のプロセス。 - 式(IV)の化合物
からなる群から選択される6員ヘテロアリールであり;
R14a及びR15aは、C2~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され;又は
R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員ヘテロシクリル環を形成している)。 - R14a及びR15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している、請求項14に記載の式(IV)の化合物又は請求項15に記載の式(IV)の化合物の使用。
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