JP2023539451A - ピリダジノン誘導体の調製プロセス - Google Patents

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Abstract

本発明はとりわけ、式（Ｉ）の化合物（ここで、置換基は請求項１に定義されているとおりである）を生成するプロセスを提供する。本発明はさらに、前記プロセスにおいて用いられる中間体化合物、及び、前記中間体化合物を生成する方法を提供する。【化１】TIFF2023539451000137.tif41150

Description

本発明は、一定のピリダジノン化合物の合成に係る新規プロセスに関する。このような化合物は、例えば国際公開第２０１９／０３４７５７号に記載のものといった、除草性ピリダジン化合物の合成における中間体として有用である。このような化合物は、典型的には、ピリダジン中間体のアルキル化により生成される。
ピリダジン中間体のアルキル化が公知であるが（例えば国際公開第２０１９／０３４７５７号を参照のこと）、しかしながら、このようなプロセスは多数の欠点を有している。第１に、このアプローチでは度々、ピリダジン窒素原子のいずれかの非選択的なアルキル化がもたらされ、第２に、所望の生成物を得るために追加の複雑な精製ステップが必要となる。それ故、このようなアプローチは大規模生成にとっては理想的ではなく、従って、選択的なアルキル化が関連するより効率的な新規合成法が、望ましくない副生成物の生成を回避するために所望されている。
意外なことに、本発明者らはここに、このような非選択的なアルキル化の必要性は、続いて所望の除草性ピリダジン化合物に転換可能である一定のピリダジノン中間体の使用により回避可能であることを見出した。このようなプロセスはより簡便であり、より経済的であり得ると共に、生成される廃棄物が低減され得る。
それ故、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023539451000002
 （式中、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－ＶＩＩ
Figure 2023539451000003
 （式中、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐは、０、１又は２である）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；及び
Ｙは、水素又は以下の基Ｙ－Ｉ
Figure 2023539451000004
 （式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており；並びに
Ｒ1は水素又はメチルであり；
Ｒ2は水素又はメチルであり；
Ｑは（ＣＲ1aＲ2b）mであり；
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ1a及びＲ2bは、水素、メチル、－ＯＨ及び－ＮＨ2からなる群から独立して選択され；
Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＲ3、－ＣＨ（ＯＲ4）（ＯＲ4a）、－Ｃ（ＯＲ4）（ＯＲ4a）（ＯＲ4b）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10からなる群から選択され；又は
Ｚは、以下の式Ｚa、Ｚb、Ｚc、Ｚd、Ｚe及びＺfの基
Figure 2023539451000005
 からなる群から選択され、式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており；並びに
Ｒ3は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ10aからなる群から選択され；
各Ｒ4、Ｒ4a及びＲ4bは、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルから独立して選択され；
各Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ5e、Ｒ5f、Ｒ5g及びＲ5hは、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ6及びＲ7は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ8は、ハロ、－ＮＨ2、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ10は、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され；並びに
Ｒ10aは、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される）
である）
の調製プロセスが提供されており、前記プロセスは：
式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023539451000006
 （式中、Ａは、上記に定義されているとおりであり；
Ｒ13は、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＲ16及び－ＮＲ14Ｒ15からなる群から選択され；
Ｒ14及びＲ15は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；又は
Ｒ14及びＲ15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成し；並びに
Ｒ16は、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ10aからなる群から選択され；
Ｒ10aは、本明細書において定義されているとおりである）
と、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023539451000007
 （式中、Ｙは本明細書において定義されているとおりである）を反応させて、式（Ｉ）の化合物；
Figure 2023539451000008
 （式中、Ａ及びＹは、本明細書において定義されているとおりである）
を生成するステップを含む。
本発明の第２の態様によれば、式（ＩＩ）の中間体化合物
Figure 2023539451000009
 （式中、Ａ及びＲ13は、本明細書において定義されているとおりである）
が提供されている。
本発明の第３の態様によれば、式（ＩＶ）の中間体化合物
Figure 2023539451000010
 （式中、Ａ、Ｒ14a及びＲ15aは、本明細書において定義されているとおりである）
がさらに提供されている。
本発明の第４の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するための式（ＩＶ）の化合物の使用が提供されている。
本発明の第５の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するための式（ＶＩ）の化合物
Figure 2023539451000011
 （式中、Ａは本明細書において定義されているとおりである）
の使用が提供されている。
本発明の第６の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するための式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000012
 （式中、Ｙは本明細書において定義されているとおりである）
の使用が提供されている。
本明細書において用いられるところ、「Ｃ1～Ｃ6アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～６個の炭素原子を有し、並びに、分子の残部に単結合により結合している直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を指す。Ｃ1～Ｃ4アルキル及びＣ1～Ｃ2アルキルはこれに従って解釈されるべきである。Ｃ1～Ｃ6アルキルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル及び１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「Ｃ1～Ｃ6アルコキシ」という用語は、上記において一般に定義されているとおり、ＲaがＣ1-Ｃ6アルキル基である式－ＯＲaの基を指す。Ｃ1～Ｃ6アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ及びｔ－ブトキシが挙げられる。
Ｙが以下の基Ｙ－Ｉ
Figure 2023539451000013
 であり、及び、ｍが０である式（Ｉ）の化合物は、以下に示す式（Ｉ－Ｉａ）の化合物：
Figure 2023539451000014
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである）
により表され得る。
ＹがＹ－Ｉであり、及び、ｍが１である式（Ｉ）の化合物は、以下に示す式（Ｉ－Ｉｂ）の化合物：
Figure 2023539451000015
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2b、Ａ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである）
により表され得る。
ＹがＹ－Ｉであり、及び、ｍが２である式（Ｉ）の化合物は、以下に示す式（Ｉ－Ｉｃ）の化合物：
Figure 2023539451000016
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2b、Ａ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである）
により表され得る。
Ｙが以下の基Ｙ－Ｉ
Figure 2023539451000017
 であり、及び、ｍが０である式（ＩＩＩ）の化合物は、以下に示す式（ＩＩＩ－ａ）の化合物：
Figure 2023539451000018
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）
により表され得る。
ＹがＹ－Ｉであり、及び、ｍが１である式（ＩＩＩ）の化合物は、以下に示す式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物：
Figure 2023539451000019
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2b、Ａ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）
により表され得る。
ＹがＹ－Ｉであり、及び、ｍが２である式（ＩＩＩ）の化合物は、以下に示す式（ＩＩＩ－ｃ）の化合物：
Figure 2023539451000020
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2b、Ａ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）
により表され得る。
以下のリストは、本発明に係る方法を参照した、ｍ、ｐ、Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｚ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ5e、Ｒ5f、Ｒ5g、Ｒ5h、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ10a、Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ14a、Ｒ15a、Ｒ16、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26といった置換基に係る好ましい定義を含む定義を提供する。これらの置換基のいずれか一つについて、以下に示す定義はいずれも、以下又は本書面における他の箇所に示す他の置換基のいずれかに係る定義のいずれかと組み合わされ得る。
Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－ＶＩＩ
Figure 2023539451000021
 からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、式中、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐは、０、１又は２である（好ましくはｐは０又は１であり、より好ましくはｐは０である）。
好ましくは、Ａは、以下の式Ａ－Ｉ、Ａ－ＩＩ、Ａ－ＩＩＩ、Ａ－ＩＶ、Ａ－Ｖ及びＡ－ＶＩＩ
Figure 2023539451000022
 からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、式中、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐは、０、１又は２である（好ましくはｐは０又は１であり、より好ましくはｐは０である）。
より好ましくは、Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ、Ａ－ＩＩａ、Ａ－ＩＩＩａ、Ａ－ＩＶａ、Ａ－Ｖａ及びＡ－ＶＩＩａ
Figure 2023539451000023
 （式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールである。
さらにより好ましくは、Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ
Figure 2023539451000024
 （式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
からなる群から選択される。
もっとも好ましくは、Ａは、Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａである。
Ｙは、水素又は以下の基Ｙ－Ｉ
Figure 2023539451000025
 である。
一実施形態において、Ｙは水素である。
他の実施形態において、Ｙは基Ｙ－Ｉである。
Ｒ1は水素又はメチルであり、好ましくは、Ｒ1は水素である。
Ｒ2は水素又はメチルであり、好ましくは、Ｒ2は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ1及びＲ2は水素である。
Ｑは（ＣＲ1aＲ2b）mである。好ましくは、ＱはＣＨ2である。
ｍは、０、１又は２であり、好ましくは、ｍは１又は２である。もっとも好ましくは、ｍは１である。
各Ｒ1a及びＲ2bは、水素、メチル、－ＯＨ及び－ＮＨ2からなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ1a及びＲ2bは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、Ｒ1a及びＲ2bは水素である。
Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＲ3、－ＣＨ（ＯＲ4）（ＯＲ4a）、－Ｃ（ＯＲ4）（ＯＲ4a）（ＯＲ4b）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10からなる群から選択される。好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＲ3、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10からなる群から選択される。より好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）2ＯＣＨ2（ＣＨ3）3及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＨからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される。
代替的な実施形態において、Ｚは、以下の式Ｚa、Ｚb、Ｚc、Ｚd、Ｚe及びＺfの基
Figure 2023539451000026
 からなる群から選択され、式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する。好ましくは、Ｚは、式Ｚa、Ｚb、Ｚd、Ｚe及びＺfの基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｚは、式Ｚa、Ｚd及びＺeの基からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態において、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10であり、及び、Ｒ10は水素又はＣ1～Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3である。
本発明の他の実施形態において、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10からなる群から選択され、又は、Ｚは、式Ｚa、Ｚd及びＺeの基からなる群から選択される。好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10及び－ＣＨ＝ＣＨ2からなる群から選択される。
以下のＺ2は本発明の特定の実施形態に係るＺのサブセットであることを当業者は理解するであろう。
Ｚ2は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）2ＯＨである。好ましくは、Ｚ2は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
Ｒ3は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ10aからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ3は水素又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10aである。もっとも好ましくは、Ｒ3は水素である。
各Ｒ4、Ｒ4a及びＲ4bは、Ｃ1～Ｃ6アルキルから独立して選択される。好ましくは、各Ｒ4、Ｒ4a及びＲ4bは、メチルである。
各Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ5e、Ｒ5f、Ｒ5g及びＲ5hは、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ5e、Ｒ5f、Ｒ5g及びＲ5hは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ5e、Ｒ5f、Ｒ5g及びＲ5hは水素である。
各Ｒ6及びＲ7は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される。好ましくは、各Ｒ6及びＲ7は独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、各Ｒ6及びＲ7は水素である。
各Ｒ8は、ハロ、－ＮＨ2、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択される。好ましくは、Ｒ8は、ハロ（好ましくは、クロロ又はブロモ）又はメチルである。より好ましくは、Ｒ8はクロロ又はブロモである。
Ｒ10は、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ10は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる基である。より好ましくは、Ｒ10は、水素、メチル、エチル、イソ－プロピル、２，２－ジメチルプロピル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される。
Ｒ10aは、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ10aは、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル及びフェニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ10aは、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる基である。
本発明の一実施形態において、Ｒ10はエチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。好ましくは、Ｒ10はエチルである。
Ｒ13は、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＲ16及び－ＮＲ14Ｒ15からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ13は、クロロ、－ＯＲ16及び－ＮＲ14Ｒ15からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ13は、クロロ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｎ（Ｍｅ）2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ13は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ13は、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ13は－ＯＨ又はモルホリニルである。もっとも好ましくは、Ｒ13はモルホリニルである。
各Ｒ13a及びＲ13bは、ハロゲン、－ＯＲ16及び－ＮＲ14Ｒ15からなる群から独立して選択される。好ましくは、各Ｒ13a及びＲ13bは、クロロ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｎ（Ｍｅ）2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ13a及びＲ13bは、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から独立して選択される。
或いは、Ｒ13a及びＲ13bは一緒になって＝Ｏである。
Ｒ14及びＲ15は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される。好ましくは、Ｒ14及びＲ15は、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、Ｒ14及びＲ15はメチルである。
或いは、Ｒ14及びＲ15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している。好ましくは、Ｒ14及びＲ15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素及び酸素から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している。より好ましくは、Ｒ14及びＲ15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素及び酸素から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５～６員ヘテロシクリル環を形成している。さらにより好ましくは、Ｒ14及びＲ15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個の追加の酸素原子を含んでいてもよい５～６員ヘテロシクリル環を形成している。もっとも好ましくは、Ｒ14及びＲ15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している。
Ｒ14a及びＲ15aは、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択される。好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aは、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aは、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aは、独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aはメチルである。
或いは、Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している。好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素及び酸素から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している。より好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素及び酸素から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５～６員ヘテロシクリル環を形成している。さらにより好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個の追加の酸素原子を含んでいてもよい５～６員ヘテロシクリル環を形成している。さらにより好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している。もっとも好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基を形成している。
Ｒ16は、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ10aからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ16は、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10aからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ16は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ16は、水素、メチル及びエチルからなる群から選択される。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、硫化、アルキル化（必用な場合）、酸化性脱硫化、加水分解、酸化及び／又は塩交換（すなわち、転換）にさらに供されて、式（Ｉａ）の農学的に許容可能な塩又は式（Ｉｂ）の双性イオン
Figure 2023539451000027
 （式中、Ｙ1は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し（好ましくは、Ｙ1はＣｌ-であり、並びに、ｊ及びｋは１である）、並びに、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＱは本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ2は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）2ＯＨである（当業者は、Ｚ2-は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ-又は－Ｓ（Ｏ）2Ｏ-を表すことを理解するであろう））
をもたらす。
本発明はさらに、式（ＩＩ）の中間体化合物：
Figure 2023539451000028
 （式中、Ａ及びＲ13は、本明細書において定義されているとおりである）
を提供する。
好ましくは、式（ＩＩ）の中間体化合物において、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ、Ａ－ＩＩａ及びＡ－ＩＩＩａ
Figure 2023539451000029
 （式中、波線は、式（ＩＩ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり（好ましくは、Ａは、基Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａである）；並びに
Ｒ13は、クロロ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｎ（Ｍｅ）2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される。
より好ましくは、式（ＩＩ）の中間体化合物は、以下の式（ＩＩ－Ｉ）、（ＩＩ－ＩＩ）、（ＩＩ－ＩＩＩ）、（ＩＩ－ＩＶ）、（ＩＩ－Ｖ）、（ＩＩ－ＶＩ）、（ＩＩ－ＶＩＩ）、（ＩＩ－ＶＩＩＩ）、（ＩＩ－ＩＸ）、（ＩＩ－Ｘ）、（ＩＩ－ＸＩ）、（ＩＩ－ＸＩＩ）、（ＩＩ－ＸＩＩＩ）、（ＩＩ－ＸＩＶ）、（ＩＩ－ＸＶ）、（ＩＩ－ＸＶＩ）、（ＩＩ－ＸＶＩＩ）、（ＩＩ－ＸＶＩＩＩ）、（ＩＩ－ＸＩＸ）、（ＩＩ－ＸＸ）、（ＩＩ－ＸＸＩ）、（ＩＩ－ＸＸＩＩ）、（ＩＩ－ＸＸＩＩＩ）及び（ＩＩ－ＸＸＩＶ）の化合物
Figure 2023539451000030
Figure 2023539451000031
 からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、式（ＩＩ）の中間体化合物は、以下の式（ＩＩ－Ｉ）、（ＩＩ－ＩＩ）、（ＩＩ－ＩＩＩ）、（ＩＩ－ＩＶ）、（ＩＩ－Ｖ）、（ＩＩ－ＶＩ）、（ＩＩ－ＶＩＩ）、（ＩＩ－ＶＩＩＩ）、（ＩＩ－ＩＸ）、（ＩＩ－Ｘ）、（ＩＩ－ＸＩ）、（ＩＩ－ＸＩＩ）、（ＩＩ－ＸＩＩＩ）、（ＩＩ－ＸＩＶ）、（ＩＩ－ＸＶ）及び（ＩＩ－ＸＶＩ）の化合物
Figure 2023539451000032
Figure 2023539451000033
 からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、式（ＩＩ）の中間体化合物は、以下の式（ＩＩ－Ｉ）、（ＩＩ－ＩＩ）、（ＩＩ－ＩＩＩ）、（ＩＩ－ＩＶ）、（ＩＩ－Ｖ）、（ＩＩ－ＶＩ）、（ＩＩ－ＶＩＩ）、（ＩＩ－ＶＩＩＩ）、（ＩＩ－ＩＸ）及び（ＩＩ－Ｘ）の化合物
Figure 2023539451000034
 からなる群から選択される。
本発明はさらに、式（ＩＶ）の中間体化合物
Figure 2023539451000035
 （式中、Ａは、以下の式Ａ－Ｉ、Ａ－ＩＩ、Ａ－ＩＩＩ、Ａ－ＩＶ、Ａ－Ｖ及びＡ－ＶＩＩ
Figure 2023539451000036
 （式中、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐ及びＲ8は定義されているとおりである）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；並びに
Ｒ14a及びＲ15aは、Ｃ2～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され；又は
Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している）
を提供する。
好ましくは、式（ＩＶ）の中間体化合物において、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ、Ａ－ＩＩａ及びＡ－ＩＩＩａ
Figure 2023539451000037
 （式中、波線は、式（ＩＶ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり（好ましくは、Ａは基Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａである）；並びに
Ｒ14a及びＲ15aはＣ2～Ｃ6アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個の追加の酸素原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している（好ましくは、Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している）。
より好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶ－Ｉ）、（ＩＶ－ＩＩ）、（ＩＶ－ＩＩＩ）、（ＩＶ－ＩＶ）、（ＩＶ－Ｖ）、（ＩＶ－ＶＩ）、（ＩＶ－ＶＩＩ）、（ＩＶ－ＶＩＩＩ）及び（ＩＶ－ＩＸ）の化合物
Figure 2023539451000038
 からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶ－Ｉ）、（ＩＶ－ＩＩ）、（ＩＶ－ＩＩＩ）、（ＩＶ－ＩＶ）、（ＩＶ－Ｖ）及び（ＩＶ－ＶＩ）の化合物
Figure 2023539451000039
 からなる群から選択される。
本発明の代替的な実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶ－Ｉａ）、（ＩＶ－ＩＩａ）又は（ＩＶ－ＩＩＩａ）の化合物
Figure 2023539451000040
 である。
本発明の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を調製するための式（ＶＩ）の化合物
Figure 2023539451000041
 （式中、Ａは、本明細書において定義されているとおりである）
の使用が提供されている。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための式（ＶＩ）の化合物
（式中、Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ
Figure 2023539451000042
 （式中、波線は、式（ＶＩ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
からなる群から選択される）
の使用が提供されている。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＶＩ－Ｉ）、（ＶＩ－ＩＩ）の化合物又は式（ＶＩ－ＩＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000043
 の使用が提供されている。
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＶＩ－Ｉ）の化合物又は式（ＶＩ－ＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000044
 の使用が提供されている。
式（ＶＩ）の化合物は、文献において公知であるか、又は、公知の文献による方法で調製され得る。
本発明の他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を調製するための式（ＩＩＩ）の化合物の使用
Figure 2023539451000045
 （式中、Ｙは本明細書において定義されているとおりである）
が提供されている。
好ましくは、Ｙが、水素又は以下の基Ｙ－Ｉ
Figure 2023539451000046
 （式中、波線は、式（ＩＩＩ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており；並びに
Ｒ1は水素であり；
Ｒ2は水素であり；
Ｑは（ＣＲ1aＲ2b）mであり；
ｍは１であり；
各Ｒ1a及びＲ2bは水素であり；
Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10（好ましくは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10）からなる群から選択され；並びに
Ｒ10は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ10は、水素、メチル、エチル、イソ－プロピル、２，２－ジメチルプロピル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される））
である、式（ＩＩＩ）の化合物の使用が提供されている。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＩＩＩ－Ｉ）、（ＩＩＩ－ＩＩ）、（ＩＩＩ－ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ＩＶ）又は（ＩＩＩ－Ｖ）の化合物
Figure 2023539451000047
 の使用が提供されている。
本発明の他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＶ－ｂ）の化合物（又はその塩）
Figure 2023539451000048
 （式中、Ａは本明細書において定義されているとおりであり、及び、Ｒ14bは水素又はＣ1～Ｃ6アルキルである）
の使用が提供されている。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＶ－ｂ）の化合物（又はその塩）
（式中、Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ（好ましくは、Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａ）
Figure 2023539451000049
 （式中、波線は、式（ＩＶ－ｂ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
からなる群から選択され；及び
Ｒ14bは水素である）
の使用が提供されている。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＩＶ－Ｉｂ）、（ＩＶ－ＩＩｂ）、（ＩＶ－ＩＩＩｂ）、（ＩＶ－ＩＶｂ）、（ＩＶ－Ｖｂ）、（ＩＶ－ＶＩｂ）、（ＩＶ－ＶＩＩｂ）、（ＩＶ－ＶＩＩＩｂ）又は（ＩＶ－ＩＸｂ）の化合物
Figure 2023539451000050
 の使用が提供されている。
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物を調製するための、以下の式（ＩＶ－Ｉｂ）、（ＩＶ－ＩＩｂ）、（ＩＶ－ＩＩＩｂ）、（ＩＶ－ＩＶｂ）、（ＩＶ－Ｖｂ）又は（ＩＶ－ＶＩｂ）の化合物
Figure 2023539451000051
 の使用が提供されている。
本発明の他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＶ－ｃ）の化合物
Figure 2023539451000052
 （式中、Ａは、本明細書において定義されているとおりである）
の使用が提供されている。
好ましくは、Ａが、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ
Figure 2023539451000053
 （式中、波線は、式（ＩＶ－ｃ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＶ－ｃ）の化合物の使用が提供されている。
より好ましくは、以下の式（ＩＶ－Ｉｃ）又は（ＩＶ－ＩＩｃ）の化合物
Figure 2023539451000054
 の使用が提供されている。
本発明はさらに、上記に参照されているプロセスを提供するものであり、ここで、式（ＩＩ）の化合物は、以下のステップにより生成される。
式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023539451000055
 （式中、Ａ、Ｒ14a及びＲ15aは、本明細書において定義されているとおりである）；
と、式（Ｖ）の化合物
Figure 2023539451000056
 （式中、各Ｒ13a及びＲ13bは、ハロゲン、－ＯＲ16及び－ＮＲ14Ｒ15からなる群から独立して選択され（好ましくは、好ましくは、各Ｒ13a及びＲ13bは、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から独立して選択される）；又は、Ｒ13a及びＲ13bは一緒になって＝Ｏであり；
ここで、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、本明細書において定義されているとおりである）を反応させて、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000057
 （式中、Ａ及びＲ13は、本明細書において定義されているとおりである）
を生成するステップ。
本発明はさらに、以下のステップにより式（ＩＶ）の化合物を生成するプロセスを提供するものである。
式（ＶＩ）の化合物
Figure 2023539451000058
 （式中、Ａは本明細書において定義されているとおりである）と、式（ＶＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000059
 （式中、Ｒ22は、Ｃ1～Ｃ6アルキル（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ23及びＲ24は、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及び－ＮＲ25Ｒ26（好ましくは、メトキシ及びＮ（Ｍｅ）2）からなる群から独立して選択され；
Ｒ25及びＲ26は、Ｃ1～Ｃ6アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ25及びＲ26は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している）
及び、式（ＶＩＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000060
 （式中、Ｒ14a及びＲ15aは、本明細書において定義されているとおりである）
を反応させて、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023539451000061
 （式中、Ａ、Ｒ14a及びＲ15aは、本明細書において定義されているとおりである）
を生成するステップ。
以下のスキーム１に、本発明の反応をより詳細に記載する。置換基の定義は、本明細書において定義されているとおりである。
スキーム１：
Figure 2023539451000062
 ステップ（ａ）ホルミル化：
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物
Figure 2023539451000063
 （式中、Ａは、本明細書において定義されているとおりである）と、式（ＶＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000064
 （式中、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、本明細書において定義されているとおりである）
及び、式（ＶＩＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000065
 （式中、Ｒ14a及びＲ15aは、本明細書において定義されているとおりである）
を反応させて、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023539451000066
 （式中、Ａ、Ｒ14a及びＲ15aは、本明細書において定義されているとおりである）
を生成することにより調製可能である。
典型的には、ステップ（ａ）に記載のプロセスは、触媒量の酸、又は、酸の触媒混合物、特にこれらに限定されないが、トリフルオロ酢酸、酢酸、安息香酸、ピバル酸、プロピオン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、２，４，６－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、メタンスルホン酸、塩酸又は硫酸などの存在下で実施される。好ましくは、プロセスステップ（ａ）は、特にこれらに限定されないがブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール又は２，４，６－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノールなどのアルキル化不可能なアニオンを伴う酸の存在下で実施される。
酸の量は、典型的には０．０５～４０ｍｏｌ％（式（ＶＩ）の化合物に基づいて）、好ましくは０．１～２０ｍｏｌ％である。
ステップ（ａ）に記載のプロセスは、溶剤の不在下で、又は、特にこれらに限定されないが、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、１，３－ジオキソラン、酢酸エチル、ジメチルカーボネート、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、トルエン、１，４－ジオキサン又はスルホランなどの溶剤若しくは溶剤の混合物中で実施され得る。
このステップは、０℃～２３０℃、好ましくは、１５０℃～２３０℃、より好ましくは１８０℃～２２０℃の温度で実施可能である。
他の実施形態において、このステップは、５０℃～１１０℃の温度で実施可能である。
未反応出発材料である式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物は回収して再利用が可能であることを当業者は理解するであろう。
好ましくは、このステップは、閉鎖容器（例えば、特にこれらに限定されないがオートクレーブ）中において実施される。
好ましくは、このステップは、副生成物（例えばメタノール及び／又はエタノール）を連続的に除去（例えば、加圧下での分留によっては限定されない）しながら実施される。より好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物は、オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルである。この反応は、メタノール（オルトギ酸トリメチルが使用される場合）又はエタノール（オルトギ酸トリエチルが使用される場合）を連続的に除去しながら実施される。
ステップ（ｂ）フラノン形成：
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023539451000067
 （式中、Ａ、Ｒ14a及びＲ15aは、本明細書において定義されているとおりである）と、式（Ｖ）の化合物
Figure 2023539451000068
 （式中、各Ｒ13a及びＲ13bは、本明細書において定義されているとおりである）を反応させて、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000069
 （式中、Ａ及びＲ13は、本明細書において定義されているとおりである）
を生成することにより調製可能である。
典型的には、ステップ（ｂ）に記載のプロセスは、塩酸、硫酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、ｎ－ブタン酸、ｎ－ペンタン酸、ｎ－ヘキサン酸及び無水プロピオン酸などの酸又は酸の混合物の存在下で実施される。より好ましくは、プロセスステップ（ｂ）は、酢酸及び／又はギ酸の存在下で実施される。
典型的には、ステップ（ｂ）に記載のプロセスは、特にこれらに限定されないが、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、イソアミルアルコール、イソプロパノール、ｔ－ブタノールｔ－アミルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸及びプロピオン酸などの溶剤又は溶剤の混合物中に実施される。
この反応のステップは、－７８℃～１２０℃、好ましくは、－２０℃～６０℃、より好ましくは、－１０℃～３０℃の温度で実施可能である。
ステップ（ｃ）環拡大：
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023539451000070
 （式中、Ａ及びＲ13は、本明細書において定義されているとおりである）と、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023539451000071
 （式中、Ｙは、本明細書において定義されているとおりである）を反応させて、式（Ｉ）の化合物；
Figure 2023539451000072
 （式中、Ａ及びＹは、本明細書において定義されているとおりである）
を得ることにより調製可能である。
典型的には、このプロセスステップ（ｃ）は、塩酸、硫酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、ｎ－ブタン酸、ｎ－ペンタン酸、ｎ－ヘキサン酸及び無水プロピオン酸などの酸又は酸の混合物の存在下で実施される。より好ましくは、プロセスステップ（ｃ）は、酢酸及び／又はトリフルオロ酢酸の存在下で実施される。
典型的には、ステップ（ｃ）に記載のプロセスは、特にこれらに限定されないが、アルコール（ＭｅＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ、ＢｕＯＨ、ｔＢｕＯＨ、ｔｅｒｔアミルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、１，３－ジオキソラン、酢酸エチル、ジメチルカーボネート、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、１，４－ジオキサン、スルホラン、酢酸及びプロピオン酸などの溶剤又は溶剤の混合物中において実施される。好ましくは、ステップ（ｃ）に記載のプロセスは、ＭｅＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ、ＢｕＯＨ、ｔＢｕＯＨ及びｔｅｒｔアミルアルコールからなる群から選択される溶剤又は溶剤の混合物中において実施される。
この反応ステップは、－７８℃～１２０℃、好ましくは－２０℃～８０℃、より好ましくは－１０℃～６０℃の温度で実施可能である。
本発明に係るプロセスの温度は、ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の各々において様々であることが可能であることを当業者は理解するであろう。さらに、この温度の変動は、使用された溶剤の選択も反映し得る。
好ましくは、本発明のプロセスは、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施される。
以下のスキーム２は、式（Ｉ）の化合物において、Ｙが水素である場合に実施され得る追加のアルキル化ステップ（ｄ）を示す。
スキーム２：
Figure 2023539451000073
 ステップ（ｄ）アルキル化：
式（Ｉ－ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ－Ｉ）の化合物
Figure 2023539451000074
 （式中、Ａは、式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義されているとおりである）と、好適なアルキル化剤とを反応させて、式（Ｉ－ＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000075
 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義されているとおりである）
を得ることにより調製可能である。
典型的には、本発明に係る本プロセスにおいて、このような好適なアルキル化剤は好適な脱離基（式（ＩＸ）の化合物）を含み得、例えば、これらとしては、これらに限定されないが、ブロモ酢酸、ブロモ酢酸メチル、３－ブロモプロピオン酸、３－ブロモプロピオン酸メチル、２－ブロモエタンスルホン酸ナトリウム、２，２－ジメチルプロピル２－（トリフルオロメチルスルフォニルオキシ）エタンスルホネート、２－ブロモ－Ｎ－メタンスルフォニルアセタミド、３－ブロモ－Ｎ－メタンスルフォニルプロパンアミド及び３－クロロ－２，２－ジメチル－プロパン酸が挙げられ得る。或いは、本発明のプロセスにおいて用いられるアルキル化剤は、好適に活性化された求電子性アルケン（式（Ｘ）の化合物）であり得、例えばこれらとしては、これらに限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリロニトリル、クロトン酸、３，３－ジメチルアクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ｔ－ブチルアクリレート、エタンスルホン酸、イソプロピルエチレンスルホネート及び２，２－ジメチルプロピルエタンスルホネートが挙げられ得る。
好ましくは、好適なアルキル化剤は、式（ＩＸ）又は式（Ｘ）の化合物
Figure 2023539451000076
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義されているとおりであり、並びに、ＬＧは、好適な脱離基（好ましくは、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメタンスルホン酸）である）
のいずれかである。
より好ましくは、好適なアルキル化剤は、式（Ｘ）の化合物
Figure 2023539451000077
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a及びＺは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
である。
さらにより好ましくは、好適なアルキル化剤は、アクリロニトリル、エチルアクリレート及びｔｅｒｔ－ブチルアクリレートからなる群から選択される。
典型的には、このプロセスステップ（ｄ）は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの塩基又は塩基の混合物の存在下で実施される。より好ましくは、プロセスステップ（ｄ）は、炭酸カリウムの存在下で実施される。
典型的には、このプロセスステップ（ｄ）は、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリカプカプリリルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルフッ化アンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒の存在下で実施される。好ましくは、プロセスステップ（ｄ）は、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド又はテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で実施される。
典型的には、ステップ（ｄ）に記載のプロセスは、式（Ｉ－Ｉ）の化合物を式（ＩＸ）又は（Ｘ）のアルキル化剤と共に、アセトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、水、酢酸又はトリフルオロ酢酸などの溶剤又は溶剤の混合物中において撹拌することにより実施される。
この反応は、－７８℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃の温度で実施可能である。
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物（これは式（Ｉ－Ｉ）又は（Ｉ－ＩＩ）の化合物として記載可能）は、さらに転換（例えば、以下のスキーム３において示されているとおり、硫化、脱硫化、加水分解及び／又は塩交換を介して）されて、式（Ｉａ）の農学的に許容可能な塩又は式（Ｉｂ）の双性イオン
Figure 2023539451000078
 （式中、Ｙ1は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し（好ましくは、Ｙ1はＣｌ-であり、並びに、ｊ及びｋは１である）、並びに、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＱは本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ2は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）2ＯＨである（当業者は、Ｚ2-は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ-又は－Ｓ（Ｏ）2Ｏ-を表すことを理解するであろう））
が得られる。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、さらに転換されて、式（Ｉａ）の化合物、
Figure 2023539451000079
 （式中、Ｙ1は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し（好ましくは、Ｙ1はＣｌ-であり、並びに、ｊ及びｋは１である）、並びに、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＱは本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ2は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
が得られる。
好ましくは、式（Ｉａ）の化合物において、Ｙ1は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、重炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸メチル、トシル酸塩、安息香酸塩及び硝酸塩であり、ここで、ｊ及びｋは１である。より好ましくは、式（Ｉａ）の化合物において、Ｙ1はＣｌ-であり、並びに、ｊ及びｋは１である。
以下のスキーム３は、式（Ｉ）の化合物がどのようにして式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にさらに転換されるかを示す。
スキーム３：
Figure 2023539451000080
 ステップ（ｅ）流化：
式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｉ－ＩＩ）の化合物：
Figure 2023539451000081
 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）と、硫化剤とを反応させて、式（ＸＩ）の化合物
Figure 2023539451000082
 を得ることにより調製可能である。
典型的には、このプロセスステップ（ｅ）において、このような硫化剤の例としては、これらに限定されないが、五硫化二リン（Ｐ2Ｓ5）及びローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－２，４－ジチオキソ－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン）が挙げられる。好ましくは、硫化剤は五硫化リンである。
典型的には、ステップ（ｅ）に記載のプロセスは、式（Ｉ－ＩＩ）の化合物を硫化剤と共に、クロロベンゼン又はピリジンなどの溶剤又は溶剤の混合物中において撹拌することにより実施される。
反応は、２０℃～１５０℃、好ましくは６０℃～１２０℃の温度で実施可能である。
好ましくは、本発明のプロセスステップ（ｃ）は、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施される。
ステップ（ｆ）脱硫化：
式（ＸＩＩ）の化合物
Figure 2023539451000083
 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＺは、上記に定義されているとおりである）は、式（ＸＩ）の化合物：
Figure 2023539451000084
 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）を、脱硫化剤を含む好適な反応媒体中において反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を得ることにより調製可能である。
プロセスステップ（ｆ）は、典型的には、原理上は、反応条件下において不活性であるいずれかの溶剤又は溶剤の混合物である溶剤であることが可能である好適な反応媒体中において実施される。
プロセスステップ（ｆ）は、典型的には、特にこれらに限定されないが、例えば、水、アセトニトリル、プロパンニトリル、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセタミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、スルホラン、Ｎ－ブチルピロリドン（ＮＢＰ）、Ｎ－オクチルピロリドン、シクロヘキサン、ペンタン、２－メチルペンタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロペンタン、石油スピリット、ｃｉｓ－デカリン、ｎ－オクタン、ノナン、デカン、リモネン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼン、１，１－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ブロモベンゼン、１－クロロブタン、パーフルオロメチルシクロへキサン、ヨードベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、パーフルオロヘキセン、１，２－ジクロロエタン、パーフルオロトルエン、パーフルオロシクロヘキセン、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、ｎ－ブタン酸、ｎ－ペンタン酸、ｎ－ヘキサン酸、無水プロピオン酸、酢酸メチル、ジメチルカーボネート、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、乳酸メチル、エチルプロピオネート、ｔ－酢酸ブチル、エチレンカーボネート、炭酸プロピレン、酢酸ブチル、乳酸エチル、ｎ－酢酸オクチル、ジエチルカーボネート、イソブチルアセテート、ギ酸メチルエステル、ブチロラクトン、安息香酸メチル、ジメチルフタレート、エチル安息香酸塩、ｉ－ペンチルアセテート、メチルプロピオネート、ブチロニトリル、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセタミド、テトラエチル尿素、Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピオンアミド、バレロニトリル、マロニトリル、テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルクロロアセトアミド、ジ－ｎ－ブチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズアミド、トルエン、キシレンイソ－ミックス、クメン、イソプロピルベンゼン、ｐ－キシレン、メシチレン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、エチルベンゼン、テトラリン、メタノール、イソ－アミルアルコール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール及びｔ－アミルアルコールなどの溶剤又は溶剤の混合物中において実施される。
典型的には、プロセスステップ（ｆ）は、酸の存在下で実施される。好ましくは、酸は、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、ｎ－ブタン酸、ｎ－ペンタン酸、ｎ－ヘキサン酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される。より好ましくは、酸は酢酸又はギ酸である。
好ましくは、脱硫剤は酸化剤である。原理上は、有機スルフィド基の酸化について当業者に公知であるいずれかの酸化試薬を採用することが可能である。
好適な酸化剤としては、これらに限定されないが、過酸化水素、過酸化水素及び好適な触媒（例えば、これらに限定されないが：ＴｉＣｌ3；Ｍｎ（ＯＡｃ）3．２Ｈ2Ｏ及びビピリジンリガンド；ＶＯ（ａｃａｃ）2及び二座リガンド；Ｔｉ（ＯｉＰｒ4）及び二座リガンド；ポリオキシメタレート；Ｎａ2ＷＯ4＋ＰｈＰＯ3Ｈ2及びＣＨ3（ｎ－Ｃ8Ｈ17）3ＮＨＳＯ4などの添加剤；Ｓｃ（ＯＴｆ）3などのランタニド触媒；例えばフラビンといった有機分子もまた触媒として作用可能である）、塩素（好適な触媒（上記のとおり）を伴って又は伴わずに）、臭素（好適な触媒（上記のとおり）を伴って又は伴わずに）、有機ヒドロ過酸化物（例えばペルオキシ酢酸、過ギ酸、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、ＭＣＰＢＡ）、インサイチュで調製された有機ヒドロ過酸化物（例えばＨ2Ｏ2とカルボン酸＋好適な触媒の反応から）、有機過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル又はジ－ｔｅｒ－ブチルペルオキシド）、アミンＮ－オキシド（例えばＮ－メチルモルホリンオキシド、ピリジンＮ－オキシド又はトリエチルアミンＮ－オキシド過酸化物誘導体）、無機酸化剤（ＮａＩＯ4、ＫＭｎＯ4、ＭｎＯ2、ＣｒＯ3）、インサイチュで調製された無機酸化剤（例えば、Ｒｕ触媒＋酸化剤で、酸化剤として機能し得るＲｕＯ４がインサイチュで形成される）、無機ヒドロ過酸化物、無機過酸化物、ジオキシラン（例えばＤＭＤＯ）、オキソン、酸素（酸素＋ＮＯ2などの好適な触媒、又は、硝酸セリウムアンモニウム）、空気＋好適な触媒（このような系は過酸化物のインサイチュ形成をもたらすことが可能であり、及び、好適な触媒は、例えば、特にこれらに限定されないが、Ｆｅ（ＮＯ3）3－ＦｅＢｒ3であることが可能である）、ＮａＯＣｌ（これは、触媒量の（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４－ヒドロキシ－ＴＥＭＰＯ又は４－アセチルアミノ－ＴＥＭＰＯなどの安定なラジカル、任意によりと併用され得、触媒量の臭化ナトリウムも添加され得る）、ＮａＯＢｒ、ＨＮＯ3、ペルオキシダーゼ及びモノオキシゲナーゼなどの生体触媒、並びに、塩化ニトロシル（インサイチュで調製）が挙げられる。
好ましくは、脱硫剤は、過酸化物又はその誘導体（例えばペルオキシ酢酸、過ギ酸、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、ＭＣＰＢＡ）である。もっとも好ましくは、脱硫剤は過酸化水素である。
当業者は、本発明に係るプロセスの温度は、用いる溶剤の選択に応じて様々であることが可能であることを認識するであろう。典型的には、本発明に係るプロセスは、４０℃～１２０℃、好ましくは８０℃～１１０℃の温度で実施される。
ステップ（ｇ）加水分解：
加水分解は、当業者に公知の方法を用いて行うことが可能である。加水分解は、典型的には、特にこれらに限定されないが水性硫酸、濃塩酸又は酸性イオン交換樹脂を含む好適な試薬を用いて行われる。
典型的には、加水分解は、水性塩酸を用い、任意に、追加の好適な溶剤の存在下に、０℃～１２０℃（好ましくは、２０℃～１００℃）の好適な温度で実施される。
ステップ（ｈ）塩交換：
式（ＸＩＩ）の化合物の式（Ｉａ）の化合物への塩交換は、当業者に公知の方法を用いて行うことが可能であり、化合物の一の塩形態を他のものに転換するプロセス（イオン交換）であって、例えば硫酸水素塩（ＨＳＯ4 -）を塩化物塩（Ｃｌ-）に転換するプロセスを指す。塩交換は、典型的には、イオン交換樹脂を用いて、又は、塩メタセシスにより行われる。塩メタセシス反応は関連するイオンに依存し、例えば、農学的に許容可能な塩が硫酸水素塩アニオン（ＨＳＯ4 -）である式（ＸＩＩ）の化合物は、塩化バリウム（ＢａＣｌ2）又は塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）の水溶液を伴う処理によって、Ｙ1が塩素アニオン（Ｃｌ-）である式（Ｉａ）の化合物に変換され得る。好ましくは、式（ＸＩＩ）の化合物の式（Ｉａ）の化合物への塩交換は、塩化バリウムを伴って行われる。
本発明の好ましい実施形態においては、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023539451000085
 （式中、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ（好ましくはＡ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａ）
Figure 2023539451000086
 （式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義している）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；及び
Ｙは、水素又は以下の基Ｙ－Ｉ
Figure 2023539451000087
 （式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており；並びに
Ｒ1は水素であり；
Ｒ2は水素であり；
Ｑは（ＣＲ1aＲ2b）mであり；
ｍは１であり；
各Ｒ1a及びＲ2bは水素であり；
Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10（好ましくは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10）からなる群から選択され；並びに
Ｒ10は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキル（好ましくは、水素、メチル、エチル、イソ－プロピル、２，２－ジメチルプロピル及びｔｅｒｔ－ブチル）からなる群から選択される）
である）
の調製プロセスが提供されており、前記プロセスは、以下のステップを含む。
式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023539451000088
 （式中、Ａは、上記に定義されているとおりであり；
Ｒ13は、クロロ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｎ（Ｍｅ）2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニル（好ましくは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）2、モルホリニル、ピペリジニル及びピロリジニル）からなる群から選択される）
と、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023539451000089
 （式中、Ｙは、上記に定義されているとおりである）を反応させて、式（Ｉ）の化合物；
Figure 2023539451000090
 （式中、Ａ及びＹは上記に定義されているとおりである）
を生成するステップ。
以下の実施例は、特に限定されないが本発明をさらに例示する。当業者は、反応体並びに反応条件及び技術の両方に関する手法からの適切な変形を直ちに認識するであろう。
以下の略語が用いられている：ｓ＝一重項；ｂｒ ｓ＝幅広の一重項；ｄ＝二重項；ｄｄ＝二重の二重項；ｄｔ＝二重の三重項；ｔ＝三重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｐｔ＝七重項；ｍ＝多重項；ＧＣ＝ガスクロマトグラフィ、ＲＴ＝保持時間、Ｔi＝内部温度、ＭＨ+＝分子カチオンの分子量、Ｍ＝モル、Ｑ1Ｈ ＮＭＲ＝定量的1Ｈ ＮＭＲ、ＲＴ＝室温、ＵＦＬＣ＝超高速液体クロマトグラフィ。
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に記載のない限り、４００ＭＨｚで記録し、化学シフトはｐｐｍで記録する。
ＬＣＭＳ法：
標準：
スペクトルを、エレクトロスプレーソース（極性：陽イオン及び陰イオン、キャピラリ：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、抽出器：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶剤温度：３５０℃、コーンガス流：５０ｌ／ｈ、脱溶剤ガス流：６５０ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）を備えるＷａｔｅｒｓ製の質量分光計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩシングル四重極型質量分光計）、並びに、Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ：バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード－アレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器で記録した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０～５００、溶剤勾配：Ａ＝水＋５％ ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ、勾配：１．２分間で１０～１００％ Ｂ；流量（ｍｌ／分）０．８５
標準長期：
スペクトルを、エレクトロスプレーソース（極性：陽イオン及び陰イオン）、キャピラリ：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、抽出器：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶剤温度：３５０℃、コーンガス流：５０ｌ／ｈ、脱溶剤ガス流：６５０ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）を備えるＷａｔｅｒｓ製の質量分光計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩシングル四重極型質量分光計）、並びに、Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ：バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード－アレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器で記録した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０～５００、溶剤勾配：Ａ＝水＋５％ ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ、勾配：２．７分間で１０～１００％ Ｂ；流量（ｍｌ／分）０．８５
実施例１：２－［（２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンの調製
Figure 2023539451000091
 ２－メチル－ピリミジン（１０ｇ、０．１０６３ｍｏｌ）、ピロリジン（１５．２ｇ、０．２１２５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６．１ｇ、０．２１２５ｍｏｌ）の混合物を、８７℃（内部温度）で、１５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、黄色がかった固体を得た。３００ｍｌのｔＢｕｔｙｌ－メチル－エーテルをこの固体に添加し、これを還流で溶解させた。次いで、溶液を０℃に冷却し、２０分間撹拌し、固体をろ過し、冷たいｔＢｕｔｙｌ－メチル－エーテルで１回洗浄し、回収し、高減圧下で乾燥した。白色の固体であり、定量ＮＭＲによる計測で９７％ｗ／ｗの純度である、１２．３ｇの２－［（Ｅ）－２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンを得た。ろ液を減圧下で濃縮し、２００ｍｌのｔＢｕｔｙｌ－メチル－エーテルを添加した。還流で完全な溶解を達成した後、次いで、溶液を０℃に冷却し、２０分間撹拌し、固体をろ過し、冷たいｔＢｕｔｙｌ－メチル－エーテルで１回洗浄し、回収し、高減圧下で乾燥した。白色の固体であり、定量ＮＭＲによる計測で９４％ｗ／ｗの純度である、４．７ｇの２－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンを得た。２回のバッチを組み合わせて、９６％ｗ／ｗの純度で１７ｇの表題の化合物を得た（８４．１％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．８５－２．０５（ｍ，４Ｈ）３．２８－３．４４（ｍ，４Ｈ）５．２５（ｄ，１Ｈ）６．６７（ｔ，１Ｈ）７．９９（ｄ，１Ｈ）８．３８（ｄ，２Ｈ）．
実施例２：４－［２－ピリミジン－２－イルビニル］モルホリンの調製
Figure 2023539451000092
 ２－エチニルピリミジン（０．２５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．４３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。表題の粗化合物を、静置で固化し（０．５５３ｇ）、定量ＮＭＲによる計測で７５％ｗ／ｗの純度を有する、オレンジ色の油として得た。汚染物のほとんどは残存モルホリンであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．２３－３．３３（ｍ，４Ｈ）３．７４－３．７９（ｍ，４Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例３：２－［２－（１－ピペリジル）ビニル］ピリミジンの調製
Figure 2023539451000093
 ２－エチニルピリミジン（０．２５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。表題の粗化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ ｐｐｍ ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．６７（ｍ，６Ｈ）
実施例４：２－［（２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンからの２－モルホリノ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンの調製
Figure 2023539451000094
 ２－［（Ｅ）－２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジン（９６％ｗ／ｗの純度）（５．０４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及びモルホリン－４－イウム２，２－ジモルホリノアセテート（１．２当量、３３．１ｍｍｏｌ）の冷たい（１℃）溶液に、２５分間かけて、酢酸（５当量、１３８ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに１５分間低温（１℃）を維持し、その後、溶液を室温に温め、２時間３０分間撹拌した。次いで、溶液を２℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。次いで、得られた懸濁液をろ過し、固体を冷たい（５℃）メタノール（１２．５ｍｌ）で２回洗浄し、回収し、一定の重量（５．７６ｇ）まで減圧下で乾燥した。このようにして、表題の化合物を、白色の固体として、定量ＮＭＲによる計測で９８％ｗ／ｗの純度で得た（８２．５％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．７５－２．８８（ｍ，４Ｈ）３．５３－３．６９（ｍ，４Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例５：２－［（２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンからの３－ピリミジン－２－イル－２－ピロリジン－１－イル－２Ｈ－フラン－５－オン及び２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンの調製
Figure 2023539451000095
 ２－ヒドロキシ－２－ピロリジン－１－イウム－１－イル－アセテートの調製：
グリオキシル酸一水和物（４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（８．６ｍＬ）中の溶液に。得られた溶液を０℃に冷却した。ピロリジン（１．０５当量、４４．２５８１ｍｍｏｌ、９９．５質量％）のエタノール（１．７ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下した。付加後、反応を０℃で２時間撹拌した。形成し得られたベージュ色の固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（３回）、乾燥して、２－ヒドロキシ－２－ピロリジン－１－イル－酢酸の白色の結晶（３．３ｇ）を得、これをそのまま用いた。
バイアルに、室温で、２－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジン（０．３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ヒドロキシ－２－ピロリジン－１－イウム－１－イル－アセテート（０．２７１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を仕込み、次いで、メタノール（２．５７ｍＬ、１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。この溶液に、酢酸（０．４９ｍＬ、５当量）を１０分間かけて滴下し、次いで、反応混合物を２．５時間、室温で撹拌した。反応混合物を沈降させた後、ピペットを用いて溶剤を注意深く除去した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄した。Ｅｔ２Ｏをピペットで除去した。次いで、残った固体を減圧下で乾燥して、加水分解生成物（２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン）を黄色の固体（４９．４ｍｇ）として得た。
２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ６．６６（ｄｄ，１Ｈ）６．９４（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｔ，１Ｈ）８．０６（ｄ，１Ｈ）８．９９（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）
次いで、ろ液を濃縮し、順相クロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）による分離に供して、表題の化合物を白色の固体（４３．５ｍｇ）として得た。精製技術としてのクロマトグラフィは、２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンの部分的な形成をももたらす。
３－ピリミジン－２－イル－２－ピロリジン－１－イル－２Ｈ－フラン－５－オン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．６５（ｂｒ ｔ，４Ｈ）２．６０－２．７８（ｍ，４Ｈ）６．６２（ｄ，１Ｈ）６．９０（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｔ，１Ｈ）８．９７（ｄ，２Ｈ）
実施例６：２－［２－（１－ピペリジル）ビニル］ピリミジンからの２－（１－ピペリジル）－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンの調製
Figure 2023539451000096
 ２－ヒドロキシ－２－ピペリジン－１－イウム－１－イル－アセテート：の調製
グリオキシル酸一水和物（５．００ｇ、５３．２３ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（４０ｍＬ）中の溶液に。
ピペリジン（４．６５ｇ、５４．１１ｍｍｏｌ、１．０２当量）を激しく撹拌しながら滴下した。反応容器に栓をして、冷凍庫に一晩置いた。結晶を減圧ろ過により回収し、ケーキをろ過した。ケーキをＥｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄して、２－ヒドロキシ－２－ピペリジン－１－イウム－１－イル－アセテート（８．１８１４ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、９５．３％収率）を微細な白色の粉末として得、これをそのまま用いた。
１００ｍｌの３首ＲＢＦに、２－（１－ピペリジル）－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（０．２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ヒドロキシ－２－ピペリジン－１－イウム－１－イル－アセテート（０．１８４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を仕込み、メタノール（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで、酢酸（０．３２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、５当量）を滴下し、次いで、反応を室温で３時間撹拌した。反応混合物を沈降させた後、ピペットを用いて溶剤を注意深く除去した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄した。Ｅｔ２Ｏをピペットで除去した。次いで、残った固体を減圧下で乾燥して、所望の生成物及び微量の加水分解生成物を黄色の固体（４６．１ｍｇ）として得た。次いで、ろ液を濃縮し、順相クロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）による分離に供して、表題の化合物を白色の固体（４３．５ｍｇ）として得た。
２－（１－ピペリジル）－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．１９－１．４７（ｍ，６Ｈ）２．５５－２．７４（ｍ，４Ｈ）６．４１（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｄ，１Ｈ）７．５７－７．６２（ｍ，１Ｈ）８．９５－９．０１（ｍ，２Ｈ）
実施例７：２－メチルピリミジンからの２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンの調製
Figure 2023539451000097
 ステップ１：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５０当量、１．４５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、２－メチルピリミジン（０．４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで、得られた反応塊を室温で１２時間撹拌した。カリウム２－ピリミジン－２－イルエタノレートを、何らかの後処理又は収率の測定を行わずにステップ２に用いた。
ステップ２：
温度計、ガスインレット、バブラー及びセプタムを備えた５０ｍｌの三首丸底フラスコに、グリオキシル酸一水和物（０．６１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を仕込み、メタノール（１０．０ｍＬ）で溶解した。得られた反応混合物を－５℃に冷却し、酢酸（２．８７ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで、カリウム２－ピリミジン－２－イルエタノレート（ステップ１由来）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液を－５℃で滴下した。反応温度は、添加の間０℃未満に維持した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、７．２ｇの表題の化合物を黒色の液体（計量不能な量の酢酸及びＤＭＦを含有していた）として得た。ＮＭＲ及びＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の構造と一致していた（７．２ｇ、９％強度（定量１Ｈ ＮＭＲにより測定）、７３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例８：２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンからの２－メトキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンの調製
Figure 2023539451000098
 バイアルに、２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（０．４５ｍｍｏｌ、８０ｍｇ、１．０当量）、トリメトキシメタン（０．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）、ｐ－ＭｓＯＨ（８．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びメタノール（０．３ｍｌ）を仕込んだ。反応を８０℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで、－２０℃で一晩保管した。次いで、溶剤を除去し、粗生成物を精製した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）精製し、続いて、逆相クロマトグラフィ（Ｃ１８）で再度精製して、白色の固体（１２．９ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ３．６８（ｓ，３Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例９：２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンからの２－エトキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン３の調製
Figure 2023539451000099
 バイアルに、２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジエトキシメトキシエタン（２．２５ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ、５．０当量）、触媒量のｐ－ＭｓＯＨ（８．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＥｔＯＨ（０．２２ｍＬ）を仕込んだ。反応を８０℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで、－２０℃で一晩保管した。次いで、溶剤を蒸発させて茶色の固体（１５７．４ｍｇ）を得た。次いで、粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して白色の固体（３５．６ｍｇ）を得た。逆相クロマトグラフィ（Ｃ１８）による二回目の精製で、白色の固体（１８．１ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．３０（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）３．８９－４．０４（ｍ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１０：２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンからの２－クロロ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オンフラノンの調製
Figure 2023539451000100
 バイアルに、２－ヒドロキシ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（０．４５ｍｍｏｌ、８０ｍｇ、１．０当量）を仕込み、１，２－ジクロロエタン（０．９ｍＬ、２ｍＬ／ｍｍｏｌ）で溶解した。塩化チオニル（０．０７５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．０４６ｍＬ、１．４当量）を滴下し、触媒量のＤＭＦを溶液に添加し、次いで、これを１時間、８０℃で撹拌した。次いで、溶剤を除去して黒色の固体（１３６．２ｍｇ）を得た。次いで、粗生成をｉｓｏｌｕｔｅに吸収させ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる自動化カラムクロマトグラフィにより精製して、濃い茶色の固体（３５．７ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ７．０７（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１１：３－（６－オキソ－４－ピリミジン－２－イル－ピリダジン－１－イル）プロパンニトリルの調製
Figure 2023539451000101
 基本手順１：
２－モルホリノ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（９３％ｗ／ｗの純度）（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中の懸濁液に、酢酸（０．５４ｍｌ）及び３－ジドラジノプロパンニトリル（１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の混合物を４０℃で１時間加熱し、次いで、これを室温に冷却した。
後処理：
反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。０．１９ｇの表題の化合物（定量ＮＭＲによる計測で純度８８％ｗ／ｗ）を得た（７８％化学収率）。粗生成物をクロマトグラフィカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）により精製した。０．１３ｇの表題の化合物を、ＮＭＲにより計測で９９％ｗ／ｗ純度でベージュ色の固体として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ２．９８（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－オキソ－４－ピリミジン－２－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエートの調製
Figure 2023539451000102
 手法：
表題の化合物を、基本手順１（上記）に従って、２－モルホリノ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパノエート（１８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸（０．５６７ｍｌ）から、ＭｅＯＨ（０．９３２ｍＬ）中において調製した。表題の化合物を、ろ過後、定量ＮＭＲによる計測で９７．９％ｗ／ｗの純度で、白色の固体（５６ｍｇ）として単離した（１８．３％単離収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．４６（ｓ，９Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１３：３－（６－オキソ－４－ピリミジン－２－イル－ピリダジン－１－イル）プロパン酸の調製
Figure 2023539451000103
 手法：
表題の化合物を、基本手順１（上記）に従って、２－モルホリノ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（１５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、３－ヒドラジノプロパン酸（９１ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸（０．３０２ｍｌ）から、ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中において調製した。表題の化合物を、ろ過後に、白色の固体（８９ｍｇ）として単離した。粗生成物の回収質量は６４％であった。
ＮＭＲデータ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）１１．９（ｂｓ，１Ｈ）
実施例１４：２－（ジメチルアミノ）－３－ピリダジン－３－イル－２Ｈ－フラン－５－オンの調製
Figure 2023539451000104
 手法：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ピリダジン－３－イル－エタンアミン（０．３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に、グリオキシル酸（０．２５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで、これを室温に冷却し、次いで、反応混合物をろ過し、減圧中で濃縮して、黒色の固体（０．４ｇ）を得た。
後処理：
残渣を、ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃの飽和溶液に分割した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮して、オレンジ色のフィルム（１０．１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ））δ ｐｐｍ ９．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ）
実施例１５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－オキソ－４－ピリダジン－３－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエートの調製
Figure 2023539451000105
 手法：
２－モルホリノ－３－ピリダジン－３－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（０．３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１１ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノプロパノエート（２５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌下に放置した。
後処理：
反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃの飽和溶液に分割した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮して、定量ＮＭＲによる計測で２０％ｗ／ｗの純度で表題の粗化合物を得た（１８％収率）。
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ３）δ ｐｐｍ １．４９（ｓ，９Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ）４．５（ｔ，２Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）９．３５（ｄｄ，１Ｈ）
実施例１６：３－（６－オキソ－４－ピリダジン－３－イル－ピリダジン－１－イル）プロパンニトリルの調製
Figure 2023539451000106
 手法：
２－モルホリノ－３－ピリダジン－３－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（０．１００ｍｇ、０３９６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３７５ｍｌ）中の溶液に、酢酸（０．０５ｍｌ、０．７９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで、３－ヒドラジノプロパンニトリル（２５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。
後処理：
反応混合物を濃縮して、表題の粗化合物を定量ＮＭＲによる計測で３２％ｗ／ｗの純度の黒色のガムとして得た（６０％収率）。
ＮＭＲデータ：ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ３）δ ｐｐｍ ３．００（ｔ，２Ｈ）４．５（ｔ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ）９．３５（ｄｄ，１Ｈ）
実施例１７：２，２－ジメチルプロピル２－（６－オキソ－４－ピリダジン－３－イル－ピリダジン－１－イル）エタンスルホネートの調製
Figure 2023539451000107
 手法：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ピリダジン－３－イル－エタンアミン（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－２－モルホリノ－酢酸（１７５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ、１．４当量）及び酢酸（２．４ｍｌ）を混合することにより新たに調製した２－ヒドロキシ－３－ピリダジン－３－イル－２Ｈ－フラン－５－オンの溶液に、１部の２，２－ジメチルプロピル２－ヒドラジノエタンスルホネート（１８３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。
後処理：
反応塊を塩化メチレン中に溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機物を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、ろ過した。有機物を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を定量ＮＭＲによる計測で４３％ｗ／ｗの純度の黒色のガムとして得た（４０％収率）。
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ ９．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．７４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．７３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）
実施例１８：４－ピリミジン－２－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－オンの調製
Figure 2023539451000108
 ２－モルホリノ－３－ピリミジン－２－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４０ｇ）中の溶液に、酢酸（１１．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を２５℃で添加した。得られた懸濁液を室温で撹拌し、４０℃に加熱した。ヒドラジン水和物（１．０９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、６０分間の時間をかけてシリンジポンプで添加した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を２４℃に冷却し、水（２．５体積量）を添加した。撹拌をさらに１時間継続した。得られた懸濁液をブフナー漏斗でろ過し、回収した固体を１体積量のＭｅＯＨ：水（３．２：１）で洗浄した。回収した固体を６０℃、減圧下で乾燥した。表題の化合物を固体として得た（２．６ｇ、７４％収率、内標準として１，３，５トリメトキシベンゼンを用いる定量１Ｈ ＮＭＲによる測定で９７％の純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５９－７．６７（ｍ，２Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）１３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
実施例１９：エチル３－（６－オキソ－４－ピリミジン－２－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエートの調製
Figure 2023539451000109
 ４－ピリミジン－２－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－オン（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＴＨＦ（２０ｇ）中の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．７８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を一度に添加し、続いて、臭化テトラブチルアンモニウム（０．４６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を７６℃で加熱した。エチルプロプ－２－エノエート（１．１０当量、３０．６ｍｍｏｌ）を６０分間の時間をかけてシリンジポンプで滴下した。添加が終わった後、加熱を１０分間継続し、水（５体積量）を２０分間かけて添加した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで、０～３℃に冷却した。得られた懸濁液を焼結漏斗でろ過し、冷たい（０～５℃）水（７体積量）で洗浄した。固体をフィルタ上で、減圧下で（Ｐ＝１５０～２５０ｍｂａｒ）１時間かけて乾燥し、次いで、高減圧（Ｔｏｖｅｎ＝６０℃で、Ｐ＝５～１０ｍｂａｒ）で乾燥して、表題の化合物（６．３５ｇ、９８％収率、定量１Ｈ ＮＭＲによる測定で８２％の純度）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）７．６３－７．６７（ｍ，２Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２０：４－ピリダジン－３－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－オンの調製
Figure 2023539451000110
 ２－モルホリノ－３－ピリダジン－３－イル－２Ｈ－フラン－５－オン（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（２６．３ｇ）中の溶液に、酢酸（１１．２ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を２４℃で添加した。得られた懸濁液を２４℃で撹拌し、次いで、５０℃に加熱した。ヒドラジン水和物（１．０３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１２０分間の時間をかけて、シリンジポンプで、５０℃で添加した。添加が終わった後、混合物を５０℃で２時間維持した。次いで、混合物を２４℃に冷却し、水（２．５体積量）を添加した。撹拌をさらに１時間継続した。得られた黄色の固体をブフナー漏斗でろ過し、水（２体積量）で洗浄した。回収した黄色の固体を６０℃、減圧下で乾燥して、表題の化合物を得た（２．３５ｇ、６９％収率、内標準として１，３，５トリメトキシベンゼンを用いる定量１Ｈ ＮＭＲによる測定で９５％の純度）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，５．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．０１，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）１３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
実施例２１：エチル３－（６－オキソ－４－ピリダジン－３－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエートの調製
Figure 2023539451000111
 ４－ピリダジン－３－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－オン（５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（２５ｇ）中の溶液に、２４℃で、ベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（０．３２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、０．４０当量）を一度に添加した。次いで、得られた混合物を７５℃で１時間加熱した。エチルプロプ－２－エノエート（３．０３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４時間の時間をかけて、７５℃でシリンジポンプで滴下した。添加が終わった後、混合物を７５℃でさらに１時間撹拌した。次いで、追加の量のピリジン（５ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を２４℃に冷却した。茶色の懸濁液を、焼結漏斗でろ過して、表題の化合物の茶色のピリジン溶液を得た（３５．２ｇ、７９％収率、内標準として１，３，５－トリメトキシベンゼンを用いる定量ＮＭＲによる測定で、１６．８％強度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３－１．２２（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．８８（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３８（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．９４（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），９．３４－９．３６（ｍ，１Ｈ）
実施例２２：３－メチルピリダジン、オルトギ酸トリエチル及びピロリジンからの、触媒としての２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールの存在下における３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジンの調製
Figure 2023539451000112
 １０ｍＬ－マイクロ波バイアルに、３－メトキシピリダジン（０．５５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．１４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を仕込んだ。混合物を、マイクロ波反応器中において、１９０℃で、１２時間、撹拌下に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を計量し、サンプルを採り、定量的１Ｈ ＮＭＲ（標準として１，３，５－トリメトキシベンゼンを伴うＤＭＳＯ－ｄ６で）により分析したところ、表題の化合物が、転換された出発材料に基づいて５５％の化学収率又は９５％の化学収率（５８％の転換率）で形成されたことが分かった。
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）．
実施例２３：３－メチルピリダジン、オルトギ酸トリメチル及びピロリジンからの、触媒としての２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールの存在下における３－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリダジンの調製
Figure 2023539451000113
 １０ｍＬ－マイクロ波バイアルに、３－メトキシピリダジン（０．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を仕込んだ。混合物を、マイクロ波反応器中において、２００℃で、９時間、撹拌下に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を計量し、サンプルを採り、定量的１Ｈ ＮＭＲ（標準として１，３，５－トリメトキシベンゼンを伴うＤＭＳＯ－ｄ６で）により分析したところ、表題の化合物が、転換された出発材料に基づいて３３％の化学収率又は定量的化学収率（３３％の転換率）で形成されたことが分かった。
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）．
実施例２４：２－メチルピリミジン、オルトギ酸トリエチル及びピロリジンからの、触媒としての２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールの存在下における２－［２－ピロリジン－１－イルビニル］ピリミジンの調製
Figure 2023539451000114
 １０ｍＬ－マイクロ波バイアルに、２－メチルピリミジン（０．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を仕込んだ。混合物を、マイクロ波反応器中において、２２０℃で、４時間、撹拌下に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を計量し、サンプルを採り、定量的１Ｈ ＮＭＲ（標準として１，３，５－トリメトキシベンゼンを伴うＤＭＳＯ－ｄ６で）により分析したところ、表題の化合物が、転換された出発材料に基づいて３９％の化学収率又は定量的化学収率（３９％の転換率）で形成されたことが分かった。
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）．

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023539451000115
     （式中、
    Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－ＶＩＩ
    Figure 2023539451000116
     （式中、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐは、０、１又は２である）
    からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；及び
    Ｙは、水素又は以下の基Ｙ－Ｉ
    Figure 2023539451000117
     （式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており；並びに
    Ｒ1は水素又はメチルであり；
    Ｒ2は水素又はメチルであり；
    Ｑは（ＣＲ1aＲ2b）mであり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    各Ｒ1a及びＲ2bは、水素、メチル、－ＯＨ及び－ＮＨ2からなる群から独立して選択され；
    Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＲ3、－ＣＨ（ＯＲ4）（ＯＲ4a）、－Ｃ（ＯＲ4）（ＯＲ4a）（ＯＲ4b）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10からなる群から選択され；又は
    Ｚは、以下の式Ｚa、Ｚb、Ｚc、Ｚd、Ｚe及びＺfの基
    Figure 2023539451000118
     からなる群から選択され、式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義しており；並びに
    Ｒ3は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ10aからなる群から選択され；
    各Ｒ4、Ｒ4a及びＲ4bは、Ｃ1～Ｃ6アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ5、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ5e、Ｒ5f、Ｒ5g及びＲ5hは、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ6及びＲ7は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ8は、ハロ、－ＮＨ2、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択され；
    Ｒ10は、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され；並びに
    Ｒ10aは、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される）
    である）
    の調製プロセスであって：
    式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2023539451000119
     （式中、Ａは、上記に定義されているとおりであり；
    Ｒ13は、ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＲ16及び－ＮＲ14Ｒ15からなる群から選択され；
    Ｒ14及びＲ15は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；又は
    Ｒ14及びＲ15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成し；並びに
    Ｒ16は、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ10aからなる群から選択され；
    Ｒ10aは、上記に定義されているとおりである）
    と、式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2023539451000120
     （式中、Ｙは上記に定義されているとおりである）を反応させて、式（Ｉ）の化合物；
    Figure 2023539451000121
     （式中、Ａ及びＹは上記に定義されているとおりである）
    を生成するステップを含む、プロセス。
  2. Ｒ1及びＲ2は水素であり、並びに、Ｒ1a及びＲ2bは水素である、請求項１に記載のプロセス。
  3. ｍは１である、請求項１又は２に記載のプロセス。
  4. ｐは０である、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
  5. Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ
    Figure 2023539451000122
     （式中、波線は、式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
    からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
  6. Ｚは、－ＣＮ、－ＣＨ2ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ10及び－ＣＨ＝ＣＨ2からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
  7. Ｚは－ＣＮ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10である、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
  8. Ｙは水素である、請求項１、４又は５のいずれか一項に記載のプロセス。
  9. Ｒ13は、クロロ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｎ（Ｍｅ）2、ピロリジニル、ピペリジル及びモルホリニルからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
  10. 前記式（ＩＩ）の化合物は：
    式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023539451000123
     （式中、Ａは、請求項１、４又は５のいずれか一項に定義されているとおりであり；
    Ｒ14a及びＲ15aは、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され；又は
    Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成する）
    と、式（Ｖ）の化合物
    Figure 2023539451000124
     （式中、各Ｒ13a及びＲ13bは、ハロゲン、－ＯＲ16及び－ＮＲ14Ｒ15からなる群から独立して選択され；又は、Ｒ13a及びＲ13bは一緒になって＝Ｏであり；
    並びに、ここで、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、請求項１に定義されているとおりである）を反応させて、式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2023539451000125
     （式中、Ａは、上記に定義されているとおりであり、及び、Ｒ13は、請求項１又は９に定義されているとおりである）
    を生成するステップにより生成される、請求項１～９のいずれか一項に記載のプロセス。
  11. 前記式（ＩＶ）の化合物は：
    式（ＶＩ）の化合物
    Figure 2023539451000126
     （式中、Ａは、請求項１、４又は５のいずれか一項に定義されているとおりである）
    と、式（ＶＩＩ）の化合物
    Figure 2023539451000127
     （式中、Ｒ22はＣ1～Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ23及びＲ24は、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及び－ＮＲ25Ｒ26からなる群から独立して選択され；
    Ｒ25及びＲ26は、Ｃ1～Ｃ6アルキルから独立して選択され；又は
    Ｒ25及びＲ26は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成する）
    及び、式（ＶＩＩＩ）の化合物
    Figure 2023539451000128
     （式中、Ｒ14a及びＲ15aは上記に定義されているとおりである）
    を反応させて、式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023539451000129
     （式中、Ａ、Ｒ14a及びＲ15aは上記に定義されているとおりである）
    を生成することにより生成される、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物を、さらに転換して、式（Ｉａ）の農学的に許容可能な塩又は式（Ｉｂ）の双性イオン
    Figure 2023539451000130
     （式中、Ｙ1は農学的に許容可能なアニオンを表し、並びに、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し、並びに、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＱは、請求項１に定義されているとおりであり、並びに、Ｚ2は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）2ＯＨである）
    を得る、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
  13. 式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2023539451000131
     （式中、Ａ及びＲ13は、請求項１、４、５又は９のいずれか一項に定義されているとおりである）。
  14. 式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023539451000132
     （式中、Ａ、Ｒ14a及びＲ15aは、上記の請求項１、４、５又は１０に定義されているとおりである）
    の使用。
  15. 式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023539451000133
     （式中、Ａは、以下の式Ａ－Ｉ、Ａ－ＩＩ、Ａ－ＩＩＩ、Ａ－ＩＶ、Ａ－Ｖ及びＡ－ＶＩＩ
    Figure 2023539451000134
     （式中、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐ及びＲ8は、請求項１又は４のいずれか一項に定義されているとおりである）
    からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ14a及びＲ15aは、Ｃ2～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され；又は
    Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリル環を形成している）。
  16. Ｒ14a及びＲ15aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成している、請求項１４に記載の式（ＩＶ）の化合物又は請求項１５に記載の式（ＩＶ）の化合物の使用。
  17. 式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＶＩ）の化合物
    Figure 2023539451000135
     （式中、Ａは、請求項１、４又は５のいずれか一項に定義されているとおりである）
    の使用。
  18. 式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2023539451000136
     （式中、Ｙは、請求項１、２、３、６、７又は８のいずれか一項に定義されているとおりである）
    の使用。
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