JP2023537019A - 腎線維症の処置に使用するためのチオフェン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、腎線維症を処置する方法に関する。

Description

本発明は、医学の分野、特に慢性腎疾患の分野に関する。
慢性腎疾患(CKD)とは、腎臓が正常に働かなくなる長期的な状態である。慢性腎疾患の有病率は高く、数億人が罹患していると推定されている。糖尿病及び高血圧の2つは、CKDの主な原因である。腎臓は、急性の損傷では再生する能力を有しているが、慢性の損傷では再生及び回復が非常に困難である。したがって、このプロセスはしばしば不可逆的であり、末期腎不全になり、透析又は腎移植を必要とする状況になる。
CKDの進行は、腎臓の機能単位であるネフロンが失われ、細胞外マトリックス(ECM)に置き換わることを特徴とし、関連する疾患とは独立して進行する。したがって、CKDの結果の1つは、ECMの過剰な合成及び分解の減少の不均衡によって引き起こされる糸球体硬化及び尿細管間質線維化である。現在のところ、腎線維化の進行を防ぐ有効な処置法はない。CKDにおける線維化の存在は、将来の腎不全の発現に強く関連しているため、長期予後不良との関連が指摘されている。
より正確には、進行性CKDには3つの段階があるとみなされ得る。最初に、原因が特定されている傷害、及びその傷害に対する急性反応がある。第2段階では、誤った修復が線維化及び機能障害を引き起こす。この段階では、線維化は病的かつ破壊的な事象であるが、本質的には傷害を制限するための自己限定的な修復過程である。第三段階及び最終段階は、残存ネフロンの比較的安定した進行性の喪失であり、各ネフロン又は一群のネフロンには複数の新生傷害が必要である。
現在の治療は効果が限定的であり、疾患の進行を遅らせるだけであるため、進行を止めるか又は反転させる新しい治療法の開発の必要性が強調されている。したがって、腎線維化の反転/消失を達成するための処置の強い必要性が満たされていない。
WO2019/154956 WO2019/154953
KDIGO. Summary of recommendation statements. Kidney Int 2013、3 (suppl)、5 National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification、Am J Kidney Dis 2002、39 (Suppl 1): S1 J. Pharm. Sci. 1977、66、2 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuthによる編集)2002 Lippincott Williams & Wilkins、2000 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick及びJ. C. Boylan、1988～1999、Marcel Dekker、New York
本出願は、腎線維症を消失又は反転させることができる化合物を提供する。今日まで、本発明者らの知る限り、このような活性が報告されるのは初めてである。腎線維化に対する効果に加えて、本化合物は、更に、腎臓の炎症を著しく減少させることが可能である。腎線維化の消失及び腎臓の炎症の減少の複合効果は、腎臓の機能を改善するための大きな利点である。
したがって、本発明は、
- 対象における腎線維症を処置するために使用するための式(I)の化合物、又は
- 対象における腎線維症を処置するために使用するための式(I)の化合物の使用、又は
- 対象における腎線維症を処置するために使用するための式(I)の化合物を含む医薬組成物、
- 対象における腎線維症を処置する方法であって、治療量の式(I)の化合物
[式中、
> R1は、
・ ハロゲン、
・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル又は(C1～C6)アルキルオキシ、及び
・ ヒドロキシ、
・ -CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)、及び
・ 置換されていてもよいアリール
からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキル又は縮合シクロアルキルを表し;
> R2は、
・ 水素、
・ ハロゲン、
・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル、
・ 置換されていてもよいアリール、又は
・ 置換されていてもよいシクロアルキル
を表し;
> R3は、
・ 飽和又は不飽和の5～10員環であって:
○ 好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに縮合されていてもよいアリール、
○ ヘテロアリール、
○ シクロアルキル、
○ ヘテロシクロアルキル、並びに
○ 5～10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル
からなる群において選択され、
前記5～10員環が、
- ハロゲン、
- 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、又は(C1～C6)アルキルによって置換されていてもよい、架橋されていてもよいヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル、
- ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1ジオキシド及び(C1～C6)アルキルオキシからなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、-NH-(C1～C6)アルキル又は-N-((C1～C6)アルキル)2、
- ヒドロキシル、(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルオキシ又は-CO-R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)によって置換されていてもよい、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、N((C1～C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル、又は-NH((C1～C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1ジオキシド、
- ヒドロキシ、-CN、-CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)、
- ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1～C6)アルキルオキシ、-NR7R8(R7及びR8は独立して水素又は(C1～C6)アルキルである)、-NHCOR9、-NHCO2R9、(R9は(C1～C6)アルキルである)、-CO2R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルオキシ、
- -NHCOR9、-NHCO2R9又は-SO2R9(R9は(C1～C6)アルキルである)、並びに
- (C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ケトン、ハロゲン、又は (C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい(C1～C6)アルキルによって置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド又はスピロヘテロシクロアルキル
からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、飽和又は不飽和の5～10員環、或いは
・ 上記で規定されている通りの5～10員環又は-CO2R6(R6は水素若しくは(C1～C6)アルキルである)によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル又は(C2～C6)アルケニル
を表し;
> R4は-COOHを表し:
> R5は、
・ 水素、又は
・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル
を表す]
並びにその立体異性体及び薬学的に許容される塩を対象に投与し、それによって対象の腎線維症を減少又は反転させることを含む、方法に関する。
一態様では、R1は、置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキルを表す。好ましくは、R1は、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、及び6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレニル、好ましくはインダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群において選択される、置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキル、より好ましくは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルを表し、好ましくは
である。
場合により、R3は、好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに縮合していてもよいアリール、又はヘテロアリールを表し、前記アリール、縮合アリール、又はヘテロアリールは、
・ (C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルオキシ又はケトンによって置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又は架橋ヘテロシクロアルキル、
・ チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヘテロシクロアルキルオキシ又はシクロアルキルオキシ;
・ 少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルオキシ又は(C1～C6)アルキル、
・ ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
・ ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、-NH-(C1～C6)アルキル又は-N-((C1～C6)アルキル)2、
・ -NH-ヘテロシクロアルキル、-N((C1～C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1～C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、
・ ヒドロキシ、
・ -CN、
・ 架橋されていてもよいヘテロシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルによって置換されている、(C1～C6)アルキル;並びに
・ -SO2R9、(R9は(C1～C6)アルキルである)
からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい。
更に詳細には、R3は、
・ 少なくとも1つのメチルによって置換されていてもよいモルホリニル、
・ -NH-テトラヒドロピラニル、
・ テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、少なくとも1つのメチルによって置換されていてもよい、架橋されていてもよいモルホリニル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヒドロキシ、又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、-NH-(C1～C6)アルキル又は-N(CH3)(C1～C6)アルキル)、
・ (C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、アゼチジニル、
・ ピロリジン-2-オン、
・ 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン又は8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、
・ 少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は1つの(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルオキシ、
・ ハロゲン、好ましくはフッ素及び塩素、
・ ヒドロキシ、
・ -CN、
・ -SO2-CH3、
・ 1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン、
・ シクロブチルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ、
・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル、並びに
・ 少なくとも1つのメチルによって置換されていいてもよいモルホリニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン又はテトラヒドロピラニルによって置換されている、(C1～C6)アルキル
からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルを表す。
場合により、R2は、
・ 水素、
・ ハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素、及び
・ 置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル;
好ましくは水素、塩素又はフッ素を表す。
場合により、前記化合物は、R1が
であり;R2が水素又はハロゲン、好ましくはF又はCl等のハロゲンであり;R3がF又はCl等のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり;R5が水素であるような化合物である。
特定の態様では、前記化合物は、table A(表1)の化合物からなる群において選択される。より特定の態様では、前記化合物は、化合物#16、化合物#17、化合物#19、化合物#57、化合物#86、化合物#94、化合物#124、化合物#140、化合物#151、化合物#152、化合物#162、化合物#171、化合物#174、化合物#175、化合物#180、化合物#194、化合物#195、及び化合物#196からなる群において選択される。より特定の態様では、前記化合物は、化合物#16及び化合物#157からなる群において選択される。より特定の態様では、前記化合物は、化合物#157である。
特定の態様では、前記化合物は、化合物#16、化合物#17、化合物#157、化合物#195、及び化合物#196からなる群において選択される。
別の特定の態様では、前記化合物は、table B(表2)の化合物からなる群において選択される。より特定の態様では、前記化合物は、化合物#B9、化合物#B18及び化合物#B111からなる群において選択される。
第1の態様では、対象は、腎線維症を有し、慢性腎疾患(CKD)に罹患している。より詳細には、対象は、ステージ1、ステージ2、ステージ3又はステージ4から選択されるステージ、好ましくはステージ2、ステージ3又はステージ4、より好ましくはステージ2又はステージ3のCKDを有し得る。
場合により、腎線維症を有する対象は、高血圧症、2型糖尿病、1型糖尿病、肥満、加齢、感染性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、微小変化型腎糸球体症、膜性腎症、腎血管炎、尿路閉塞、遺伝子変化、全身性エリテマトーデス(SLE)等の自己免疫疾患、及び薬物又は毒素誘発性腎症に罹患している。
より特定の態様では、対象は、腎線維症を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群から選択される疾患に罹患している。このより特定の態様では、化合物は、R1が
であり;R2が水素又はハロゲンであり、好ましくはF又はCl等のハロゲンであり;R3がF又はCl等のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり;R5が水素であるような化合物である。場合により、前記化合物は、化合物#16、化合物#17、化合物#157、化合物#195、及び化合物#196からなる群において選択される。より詳細には、前記化合物は、化合物#16及び化合物#157からなる群において選択される。
化合物#157の処置により、NASHマウスの腎線維化が有意に減少する。マウスにAMLN食を30週間与えた後、化合物#157を8週間PO処置した。殺処分時に腎臓を採取し、線維化をピクロシリウスレッド(PSR)染色陽性領域の定量化により評価した。p値をグラフに示す。 化合物#157の処置により、NASHマウスの腎臓の炎症が有意に減少する。マウスにAMLN食を30週間与えた後、化合物#157を8週間PO処置した。殺処分時に腎臓を採取し、CD3染色した切片で炎症を定量化した。p値をグラフに示す。 糸球体濾過量及びアルブミン尿に基づく慢性腎疾患の分類。データ出典:KDIGO. Summary of recommendation statements. Kidney Int 2013、3 (suppl)、5;及びNational Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification、Am J Kidney Dis 2002、39 (Suppl 1): S1
定義
本発明によれば、以下の用語は、以下の意味を有する。例えばC1～C3、C1～C6又はC2～C6等の接頭語を有する本明細書に記載の用語は、C1～C2、C1～C5又はC2～C5等のより低い数の炭素原子を用いて使用することもできる。例えば、C1～C3という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が1～3個の炭素原子、特に1、2又は3個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、C1～C6という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が1～6個の炭素原子、特に1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、C2～C6という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が2～6個の炭素原子、特に2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。
「アルキル」という用語は、飽和の、直鎖状又は分枝状の脂肪族基を指す。「(C1～C3)アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルを意味する。「(C1～C6)アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、又はヘキシルを意味する。好ましい実施形態では、「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり、より好ましくはメチルである。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む不飽和の、直鎖状又は分枝状の脂肪族基を指す。「(C2～C6)アルケニル」という用語は、より具体的に、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルを意味する。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合している、上記に定義されている通りのアルキル基に相当する。(C1～C3)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、及びイソプロピルオキシが挙げられる。(C1～C6)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。好ましい実施形態では、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、メトキシである。
「シクロアルキル」という用語は、3～20個の炭素原子を含む、飽和又は不飽和の単環式、二環式又は三環式のアルキル基に相当する。シクロアルキルは、縮合、架橋又はスピロ接続されたシクロアルキル基も含む。「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。「シクロアルキル」という用語は、ビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、ビシクロ[2,2,2]オクタニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、又はアダマンチル、好ましくはビシクロ[2,2,1]ヘプタニル等、5～10員の架橋カルボシクリルを指すこともできる。好ましい実施形態では、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等、少なくとも1個のヘテロ原子を更に含む、上記に定義されている通りの飽和又は不飽和のシクロアルキル基に相当する。ヘテロシクロアルキルは、縮合、架橋又はスピロ結合したヘテロシクロアルキル基も含む。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、3-ジオキソラン、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、7-オキサビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3,1,1]ヘプタニル、及び8-オキサ-3-アザビシクロ[3,1,1]オクタニル等の5～10員の架橋ヘテロシクリルを指す場合もある。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、スピロ結合したヘテロシクロアルキル基又はスピロヘテロシクロアルキル基、例えばアゼチジニル又はピペリジニルとスピロ結合したオキセタニル等を指す場合もある。好ましい実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼチジニル又はピペリジニルとスピロ結合したオキセタニルである。
「アリール」という用語は、6～12個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素に相当する。例えば、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル又はナフチルを含む。好ましい実施形態では、アリールはフェニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、5～14個の原子を含み、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等の少なくとも1個のヘテロ原子を含む、芳香族の単環式又は多環式基に相当する。このような単環式及び多環式ヘテロアリール基の例としては、以下のものであり得る:ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、又はチオフラニル。好ましい実施形態では、ヘテロアリール基は、ピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びイソオキサゾリルである。
「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、上記に定義されている通りのアリールが、少なくとも2つの炭素によって、上記に定義されている通りのヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルに結合されている二環式基に相当する。言い換えると、アリールはヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと炭素結合を共有している。縮合アリールヘテロシクロアルキルは、例えば、ベンゾジオキソール(ジオキソールに縮合されているフェニル)、イソベンゾフラン又はベンゾモルホリン(モルホリンに縮合されているフェニル)である。縮合アリールシクロアルキルは、例えば、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル(テトラリニルともいう)、又は6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレニル(縮合フェニル-C7-シクロアルキル)である。「縮合ビシクロアルキル」という用語は、上記に定義されている通りのシクロアルキルが、少なくとも2つの炭素によって、上記に定義されている通りのシクロアルキルに結合している二環式基に相当する。縮合ビシクロアルキルは、例えばビシクロ[4.1.0]ヘプタニルである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素に対応する。
「少なくとも～によって置換されている」という表現は、基が、リストの1つ又はいくつかの基によって置換されていることを意味する。
「置換されていてもよい」という表現は、任意の別段の明確なものがなければ、ヒドロキシ、ハロゲン、少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい(C1～C6)アルキル、又は少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい(C1～C6)アルコキシによって置換されていてもよいことを意味する。
「立体異性体」は、分子式及び配列の結合原子は同じであるが、空間におけるそれらの原子の3D次元配向において異なる異性体化合物である。立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、シス-トランス及びE-Z異性体、配座異性体、並びにアノマーが挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、立体異性体としては、ジアステレオ異性体及びエナンチオマーが挙げられる。エナンチオマー化合物は、当業者に公知の任意の精製方法、例えばLC/MS及びキラルHPLC分析方法並びにキラルSFC精製方法、例えば実施例に開示されているもの(実施例A-化学、表1及び表3)を使用してラセミ体化合物から調製することができる。
「薬学的塩」としては、無機酸塩並びに有機酸塩が挙げられる。適当な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が挙げられる。適当な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。薬学的に無機又は有機の酸付加塩の更なる例としては、J. Pharm. Sci. 1977、66、2及びHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuthによる編集)2002に列挙されている薬学的塩が挙げられる。好ましい実施形態では、塩は、マレイン酸塩、クロル水和物、臭素水和物及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。「薬学的塩」は、無機並びに有機の塩基塩も含む。適当な無機塩基の代表例としては、ナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基との適当な塩の代表例としては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。好ましい実施形態では、塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」又は「処置すること」という用語は、疾患の治療、防止、予防及び遅延等、患者の健康状態を改善させることを意図する任意の行為を指す。特定の実施形態では、このような用語は、疾患又はそれと関連する症状の改善又は根絶を指す。他の実施形態において、この用語は、このような疾患を有する対象への1種又は複数の治療剤の投与に起因する疾患の伝播又は悪化を最小化することを指す。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」又は「患者」という用語は、互換性があり、動物、好ましくは哺乳動物、更により好ましくは成人及び小児を含むヒトを指す。しかしながら、「対象」という用語は、非ヒト動物、特に、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類等の哺乳動物を指すこともできる。
「分量」、「量」及び「用量」という用語は、本明細書において互換的に使用され、分子の絶対定量を指す場合がある。
本明細書で使用される場合、「有効成分」、「活性成分」及び「医薬活性成分」という用語は同等であり、治療効果を有する医薬組成物の成分を指す。
本明細書で使用される場合、「治療効果」という用語は、疾患若しくは障害の出現若しくは発症を防止し、若しくは遅延させ、又は疾患若しくは障害を治癒し、若しくはその効果を減弱させることができる活性成分、又は本発明による医薬組成物によって誘発される効果を指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、疾患の有害作用を防止、除去又は低減する活性成分又は医薬組成物の分量を指す。投与される分量が、処置される対象、疾患の性質等に応じて、当業者によって適応され得ることは明らかである。特に、用量及び投与レジメンは、処置されるべき疾患の性質、ステージ及び重症度、並びに処置されるべき対象の体重、年齢及び全般的健康、並びに医師の判断の関数であり得る。
本明細書で使用される場合、「賦形剤又は薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物中に存在する活性成分を除く任意の成分を指す。その添加は、最終生成物に対して特定の稠度又は他の物理的若しくは味覚の特性を付与することを目的とするものであり得る。賦形剤又は薬学的に許容される担体は、有効成分との任意の相互作用、特に化学的相互作用、特に化学的作用を欠いていなければならない。
化合物
本発明の化合物は、WO2019/154956及びWO2019/154953に開示された任意の化合物であり得るが、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
第1の態様では、本発明の化合物は、WO2019/154956に開示されたあらゆる化合物、特にtable A(表1)に開示されたあらゆる化合物であり得る。第2の態様では、本発明の化合物は、WO2019/154953に開示されたあらゆる化合物、特にtable B(表2)に開示されたあらゆる化合物であり得る。
特定の態様では、本発明の化合物は式(I)
[式中、
> R1は、
・ ハロゲン、
・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル又は(C1～C6)アルキルオキシ、及び
・ ヒドロキシ、
・ -CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)、及び
・ 置換されていてもよいアリール
からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキル又は縮合シクロアルキルを表し;
> R2は、
・ 水素、
・ ハロゲン、
・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル、
・ 置換されていてもよいアリール、又は
・ 置換されていてもよいシクロアルキルを表し;
> R3は、
・ 飽和又は不飽和の5～10員環であって:
○ 好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに縮合されていてもよいアリール、
○ ヘテロアリール、
○ シクロアルキル、
○ ヘテロシクロアルキル、並びに
○ 5～10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
からなる群において選択され、
前記5～10員環が、
- ハロゲン、
- 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、又は(C1～C6)アルキルによって置換されていてもよい、架橋されていてもよいヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル、
- ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1ジオキシド及び(C1～C6)アルキルオキシからなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、-NH-(C1～C6)アルキル又は-N-((C1～C6)アルキル)2、
- ヒドロキシル、(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルオキシ又は-CO-R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)によって置換されていてもよい、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、N((C1～C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル、又は-NH((C1～C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1ジオキシド、
- ヒドロキシ、-CN、-CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)、
- ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1～C6)アルキルオキシ、-NR7R8(R7及びR8は独立して水素又は(C1～C6)アルキルである)、-NHCOR9、-NHCO2R9、(R9は(C1～C6)アルキルである)、-CO2R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルオキシ、
- -NHCOR9、-NHCO2R9又は-SO2R9(R9は(C1～C6)アルキルである)、並びに
- (C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ケトン、ハロゲン、又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい(C1～C6)アルキルによって置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド又はスピロヘテロシクロアルキル
からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、飽和又は不飽和の5～10員環、或いは
・ 上記で規定されている通りの5～10員環又は-CO2R6(R6は水素若しくは(C1～C6)アルキルである)によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル又は(C2～C6)アルケニル
を表し;
> R4は-COOHを表し:
> R5は、
・ 水素、又は
・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル
を表す]
並びにその立体異性体及び薬学的に許容される塩を有する。
好ましくは、R2は、水素、ハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素、及び置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを表す。好ましい態様では、R2は、水素、塩素又はフッ素を表す。特定の態様では、R2は水素である。別の特定の態様では、R2は、塩素又はフッ素である。
好ましくは、R3は、好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに縮合されていてもよいアリール、又はヘテロアリールを表し、前記アリール、縮合アリール、又はヘテロアリールは、
・ (C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルオキシ又はケトンによって置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又は架橋ヘテロシクロアルキル、
・ チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヘテロシクロアルキルオキシ又はシクロアルキルオキシ;
・ 少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルオキシ又は(C1～C6)アルキル、
・ ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
・ ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、-NH-(C1～C6)アルキル又は-N-((C1～C6)アルキル)2、
・ -NH-ヘテロシクロアルキル、-N((C1～C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1～C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、
・ ヒドロキシ、
・ -CN、
・ 架橋されていてもよいヘテロシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルによって置換されている、(C1～C6)アルキル;並びに
・ -SO2R9、(R9は(C1～C6)アルキルである)
からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい。
より詳細には、R3は、
・ 少なくとも1つのメチルによって置換されていてもよいモルホリニル、
・ -NH-テトラヒドロピラニル、
・ テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、少なくとも1つのメチルによって置換されていてもよい、架橋されていてもよいモルホリニル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヒドロキシ、又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、-NH-(C1～C6)アルキル又は-N(CH3)(C1～C6)アルキル)、
・ (C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、アゼチジニル、
・ ピロリジン-2-オン、
・ 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン又は8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、
・ 少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は1つの(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルオキシ、
・ ハロゲン、好ましくはフッ素及び塩素、
・ ヒドロキシ、
・ -CN、
・ -SO2-CH3、
・ 1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン、
・ シクロブチルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ、
・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル、並びに
・ 少なくとも1つのメチルによって置換されていてもよいモルホリニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン又はテトラヒドロピラニルによって置換されている、(C1～C6)アルキル
からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルを表す。
特定の態様では、R3は、
からなる群から選択される基である。
別の特定の態様では、R3は、
からなる群から選択される基である。
更なる特定の態様では、R3は、
からなる群から選択される基である。
より特定の態様では、R3は、ハロゲン、好ましくはフッ素によって置換されていてもよいフェニルである。この態様では、R3は、
であり得る。
特定の態様では、R2は、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素を表し、R3は、
であり得る。
第1の態様では、R1は、置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキルを表す。より具体的には、R1は、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、及び6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレニル、好ましくはインダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群において選択される、置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキル、より好ましくは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルを表す。
例えば、置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキルR1は、
からなる群において選択される基を含み得る。
或いは、置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキルR1は、
からなる群において選択される基を含み得る。
特定の態様では、R1は、
又はその置換された基である。
本開示のより特定の態様では、R1は、
である。
特定の実施形態では、R1は、
であり、R2は、水素又はハロゲン、好ましくはF又はCl等のハロゲンであり;R3は、F又はCl等のハロゲンによって任意に置換されているフェニルであり;R5は水素である。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、以下のtable A(表1)の化合物からなる群において選択される。
より特定の態様では、化合物は、化合物#16、化合物#17、化合物#19、化合物#57、化合物#86、化合物#94、化合物#124、化合物#140、化合物#151、化合物#152、化合物#157、化合物#162、化合物#171、化合物#174、化合物#175、化合物#194、化合物#195、及び化合物#196からなる群から選択される。特定の態様では、化合物は、化合物#16及び化合物#157からなる群から選択される。非常に特定の態様では、化合物は、化合物#157である。
別の非常に特定の態様では、化合物は、化合物#16、化合物#17、化合物#157、化合物#195、及び化合物#196からなる群から選択される。より具体的には、化合物は、化合物#16及び化合物#157からなる群から選択される。
第2の態様では、R1は、置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
特定の態様では、R1は、
からなる群から選択される基である。
好ましい態様では、化合物は、下記table B(表2)の化合物からなる群において選択される。
より特定の態様では、化合物は、化合物#B9、化合物#B18及び化合物#B111からなる群から選択される。
本発明は、これらの化合物のいずれか1つの使用に関する。
疾患
本発明の化合物は、腎線維化に対して特異的な効果を示す。実際、動物モデルにおいて、本発明の化合物は、腎線維症を完全に解消し、腎臓の炎症を有意に減衰させる。
特定の態様では、本発明の化合物は、腎線維症を減少させることができる。例えば、その減少は、化合物による処置がない場合の腎線維症と比較して、20、30、40、50、60、70、80、90又は100%の減少であり得る。減少は、当業者にとって利用可能な任意の方法によって、例えば実施例で詳述するような動物モデルで測定することができる。場合により、腎線維症は糸球体硬化症である。場合により、腎線維症は、より詳細には糸球体硬化症である。場合により、腎線維症は、より詳細には尿細管間質性線維症である。場合により、腎線維症は、糸球体硬化症及び尿細管間質性線維症の両方である。
更に、本発明の化合物は、腎臓の炎症を減少させることができる。例えば、その減少は、化合物による処置がない場合の腎臓の炎症と比較して、10、20、30、40、又は50%であり得る。減少は、当業者にとって利用可能な任意の方法によって、例えば実施例で詳述するような動物モデルで測定することができる。
対象は、腎線維症を有する。腎線維症は、腎臓生検に基づいて診断することができる。或いは、磁気共鳴画像(MRI)又は尿路プロテオミクス(例えば、CKD273)等の別の分析に基づいて診断することができる。
特定の態様では、腎線維症は、糸球体硬化症を含み得る。別の特定の態様では、腎線維症は、尿細管間質性線維症を含み得る。更なる特定の態様では、腎線維症は、糸球体硬化症及び尿細管間質性線維症の両方を含み得る。
特定の態様では、対象は腎線維症を有し、慢性腎疾患に罹患している。慢性腎疾患(CKD)は、原因に関係なく、腎臓障害(通常、尿中アルブミン***量が30mg/日以上又はその相当量として検出される)又は腎機能低下(推定糸球体濾過量[eGFR]<60mL/分/1.73m2として定義される)が3カ月以上存在すると定義される。
特定の態様では、対象は腎線維症を有し、図3に示される糸球体濾過量(eGFR)に基づき、G1、G2、G3a、G3b、G4又はG5から選択されるCKDステージ、好ましくはG1、G2、G3a、G3b又はG4、更に好ましくはG2、G3a、G3b又はG4、なおより詳細には、G2、G3a、又はG3bを有している。
別の特定の態様では、対象は、腎線維症を有し、図3に示されるアルブミン尿(ACR)に基づくA1、A2又はA3から選択されるCKDステージを有する。
第1の特定の態様では、対象は、腎線維症を有し、図3に示されるeGFRに基づくG1又はG2、及び図3に示されるACRに基づくA1として定義されるステージ1*のCKDを有する。
第2の特定の態様では、対象は腎線維症を有し、図3に示されるeGFRに基づくG1又はG2、及び図3に示されるACRに基づくA2、又はeGFRに基づくG3a及びACRに基づくA1として定義されるステージ1のCKDを有する。
第3の特定の態様では、対象は腎線維症を有し、図3に示されるeGFRに基づくG1又はG2、及び図3に示されるACRに基づくA3、又はeGFRに基づくG3a及びACRに基づくA2、又はeGFRに基づくG3b及びACRに基づくA1として定義されるステージ2のCKDを有している。
第4の特定の態様では、対象は腎線維症を有し、図3に示されるeGFRに基づくG3a、及び図3に示されるACRに基づくA3、又はeGFRに基づくG3b、及びACRに基づくA2若しくはA3、又はeGFRに基づくG4及びACRに基づくAとして定義されるステージ3のCKDを有する。
疾患に対する化合物の効果は、例えば、eGFR又はACRの測定によって評価することができる。治療効果は、eGFR及び/又はACRの改善であってもよい。治療効果は、eGFR及び/又はACRの安定化であってもよい。治療効果はまた、例えばeGFR及び/又はACRアッセイによって評価されるように、疾患の進行を遅延させること、又は疾患の進行を減速させることであってもよい。
特定の態様では、対象は、腎線維症を有し、高血圧症、2型糖尿病、1型糖尿病、肥満症、加齢、感染性糸球体腎炎、特に梅毒、マラリア、B型肝炎、C型肝炎又はHIV等の感染症、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、微小変化型腎糸球体症、膜性腎症、腎血管炎、尿路閉塞、遺伝子変化、全身性エリテマトーデス(SLE)等の自己免疫疾患、並びにカプトプリル、NSAID、ペニシラミン、プロベネシド、ブシラミン、抗TNF療法及びチオプロニン等の薬物又は無機塩(例えば、金、水銀)等の毒素によって誘発される腎症等の薬物又は毒素誘発性腎症からなる群から選択される疾患に罹患している。
別の特定の態様では、対象は腎線維症を有し、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、微小変化型腎糸球体症、膜性腎症、***症、結石、閉塞疾患、及び腎血管炎等の原発性腎臓疾患に罹患している。
別の特定の態様では、対象は、腎線維症を有し、腎臓に影響を及ぼす全身性疾患、例えば、高血圧症、2型糖尿病、1型糖尿病、感染性糸球体腎炎、特に梅毒、マラリア、B型肝炎、C型肝炎又はHIV等の感染症、腎血管炎、全身性エリテマトーデス(SLE)等の自己免疫疾患、並びにカプトプリル、NSAID、ペニシラミン、プロベネシド、ブシラミン、抗TNF療法及びチオプロニン等の薬物又は無機塩(例えば、金、水銀)等の毒素によって誘発される腎症等の薬物又は毒素誘発性腎症からなる群から選択される疾患に罹患している。
場合により、対象は、腎線維症を有し、高血圧に罹患している。対象は、上記で定義されたステージ1、2又は3のCKDを有していることがある。
場合により、対象は、腎線維症を有し、2型糖尿病又は1型糖尿病に罹患している。対象は、上記で定義されたステージ1、2又は3のCKDを有していることがある。
場合により、対象は、腎線維症を有し、全身性エリテマトーデス(SLE)に罹患している。対象は、上記で定義されたステージ1、2又は3のCKDを有していることがある。この文脈では、対象は、クラスIII、IV、V又はVIのループス腎障害を有していることがある。
場合により、対象は、腎線維症を有し、NASH又はNAFLDに罹患している。対象は、上記で定義されたステージ1、2又は3のCKDを有していることがある。非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、肝臓の線維化のある又はない、肝細胞の過剰な脂肪蓄積、炎症、及び膨化変性を特徴とする疾患である。加えて、NASHに罹患した一部の対象は、更に慢性腎疾患を示すことがある。これらの特定の対象にとって、本発明の化合物は特に興味深いものであり得る。実際、本発明の化合物は、肝臓における炎症及び線維化を用量依存的に著しく減少させることができ、本発明の化合物は、更に、腎臓における線維化を著しく阻害し、既存の線維化を反転させることさえでき、更に腎臓の炎症を減少させ得る。したがって、本発明の化合物は、肝臓及び腎臓病変のNASHに罹患している対象を保護するため、又は肝臓及び腎臓病変を限定し、減速し若しくは反転させるようにNASHに罹患している対象を処置するために有用であり得る。次いで、対象は、特に、NASH又はNAFLDに罹患しており、腎線維症を有する対象である。場合により、対象は、NASH又はNAFLDに罹患し、かつCKDに罹患している対象である。
組み合わせ
本開示の化合物は、他の治療剤と組み合わせて使用することができる。追加の治療剤は、上記で規定されたような疾患の1種の処置に既に使用されている薬剤から選択することができる。特に、追加の治療剤は、抗炎症剤であり得る。
医薬組成物
医薬組成物は、本発明の化合物と、任意の少なくとも1種の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む。
本開示による化合物又は本開示による医薬組成物は、任意の従来の投与経路によって投与することができる。特に、本開示の化合物又は医薬組成物は、局所投与、経腸投与、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与又は眼内投与等によって投与することができる。
特に、本開示による化合物又は本開示による医薬組成物は、局所投与、経腸投与、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与又は眼内投与等のために製剤化することができる。
好ましくは、本発明による化合物又は本開示による医薬組成物は、経腸投与又は非経口投与経路によって投与される。非経口的に投与される場合、本開示による化合物又は本開示による医薬組成物は、好ましくは、静脈内投与経路により投与される。経腸的に投与される場合、本開示による化合物又は本開示による医薬組成物は、好ましくは、経口投与経路によって投与される。
分子を含む医薬組成物は、当業者によって知られている標準的な医薬の実践(Lippincott Williams & Wilkins、2000並びにEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick及びJ. C. Boylan、1988～1999、Marcel Dekker、New York)に従って、製剤化される。
経口投与のために、組成物は、従来の経口剤形、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、並びに液体調製物、例えばシロップ、エリキシル及び濃縮滴に製剤化することができる。非毒性の固体担体又は希釈剤を使用することができ、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、炭酸等が挙げられる。圧縮錠剤の場合は、粉体化原料に凝集性を付与する薬剤である結合剤も必要である。例えば、結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ラクトース又はデキストロース等の糖類、及び天然又は合成のガム等を使用することができる。錠剤には、錠剤の破砕を容易にするために、崩壊剤も必要である。崩壊剤としては、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、ガム、及び架橋ポリマー等が挙げられる。更に、製造工程において錠剤材料の表面への付着を防止するため、及び製造時の粉末材料の流動特性を改善するために、滑沢剤及び滑沢剤も錠剤に含まれる。コロイド状二酸化ケイ素は流動促進剤として最も一般的に使用されており、タルク又はステアリン酸等の化合物は滑沢剤として最も一般的に使用されている。
経皮投与のため、組成物は、軟膏、クリーム又はゲルの形態に製剤化することができ、浸透を促進するために適切な浸透剤又は界面活性剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドが使用され得る。
経粘膜投与には、鼻腔用スプレー、直腸用又は膣用坐剤を使用することができる。活性化合物は、当技術分野で公知の方法によって、公知の坐剤基剤のいずれかに組み込むことができる。このような基剤の例としては、カカオバター、ポリエチレングリコール(カルボワックス)、ポリエチレンソルビタンモノステアレート、及び融点又は溶解速度を変更するための他の適合性材料とのこれらの混合物が挙げられる。
本発明による医薬組成物は、投与時に実質的に直ちに、又は投与後の任意の所定の時間若しくは期間において活性薬物を放出するように製剤化することができる。
本発明による化合物又は本開示による医薬組成物は、単回用量又は複数回用量で投与することができる。
好ましくは、処置は、定期的に、好ましくは毎日から毎月の間、より好ましくは毎日から2週間毎の間、より好ましくは毎日から毎週の間投与され、更に好ましくは、処置は毎日投与される。特定の実施形態では、処置は、毎日、場合により1日1回、2回又は3回投与される。
本発明による化合物又は本発明による医薬組成物による処置の期間は、数週間、数カ月、又は数年であり得る。特に、処置の期間は、疾患が持続している限り続けることができる。
投与されるべき本開示による化合物又は本開示による医薬組成物の量は、当業者にはよく知られた標準的な手順によって決定されなければならない。患者の生理学的データ(例えば、年齢、サイズ、及び体重)及び投与経路を考慮して、治療上有効な量が患者に投与されるように、適切な投与量を決定する必要がある。
特定の態様では、本開示による化合物又は本開示による医薬組成物の各投与のための総化合物用量は、0.00001～1gの間に含まれる。
本開示による化合物の医薬組成物の形態、投与経路及び投与の用量、又は本開示による医薬組成物は、疾患の型及び重症度、並びに患者、特にその年齢、体重、性別、及び全身の状態に従って、当業者によって調整することができる。
本発明の更なる態様及び利点は、以下の実施例において記載され、これらは例示であって限定的なものではないとみなされるべきである。
非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、肝臓の線維化のある又はない、肝細胞の過剰な脂肪蓄積、炎症、及び膨化変性を特徴とする疾患である。現在では、NASHは肝臓だけでなく、腎臓の機能障害とも関連することが報告されている。
NASHのマウスモデルで化合物#157の評価を行った。マウスにAMLN食(高脂肪(40%)、フルクトース(22%)、コレステロール(2%))を30週間与えた後、化合物#157により7又は20mg/kgの用量で1日2回、8週間処置した。
殺処分時に肝臓及び腎臓を採取した。線維化、特に尿細管間質線維症を、ピクロシリウスレッド(PSR)染色陽性領域の定量化により評価した。炎症はCD3染色した切片で定量化した。
NASHマウスは、脂肪肝、炎症、線維化等の肝臓病変だけでなく、糸球体硬化、尿細管円柱、萎縮、尿細管脂質蓄積、間質性線維化等の重度の腎臓病変を呈した。図1及び図2に示すように、腎臓では、化合物#157は線維化を完全に解消し(非常に大きな効果)、炎症、特にリンパ球浸潤を著しく減弱することができた(50%の減少)。

Claims (19)

  1. 対象における腎線維症を処置するために使用するための、式(I)
    [式中、
    > R1は、
    ・ ハロゲン、
    ・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル又は(C1～C6)アルキルオキシ、及び
    ・ ヒドロキシ、
    ・ -CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)、及び
    ・ 置換されていてもよいアリール
    からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキル又は縮合シクロアルキルを表し;
    > R2は、
    ・ 水素、
    ・ ハロゲン、
    ・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル、
    ・ 置換されていてもよいアリール、又は
    ・ 置換されていてもよいシクロアルキルを表し;
    > R3は、
    ・ 飽和又は不飽和の5～10員環であって:
    ○ 好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに縮合されていてもよいアリール、
    ○ ヘテロアリール、
    ○ シクロアルキル、
    ○ ヘテロシクロアルキル、並びに
    ○ 5～10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル
    からなる群において選択され、
    前記5～10員環が、
    - ハロゲン、
    - 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、又は(C1～C6)アルキルによって置換されていてもよい、架橋されていてもよいヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル、
    - ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1ジオキシド及び(C1～C6)アルキルオキシからなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、-NH-(C1～C6)アルキル又は-N-((C1～C6)アルキル)2、
    - ヒドロキシル、(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルオキシ又は-CO-R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)によって置換されていてもよい、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、N((C1～C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル、又は-NH((C1～C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1ジオキシド、
    - ヒドロキシ、-CN、-CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)、
    - ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1～C6)アルキルオキシ、-NR7R8(R7及びR8は独立して水素又は(C1～C6)アルキルである)、-NHCOR9、-NHCO2R9、(R9は(C1～C6)アルキルである)、-CO2R6(R6は水素又は(C1～C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルオキシ、
    - -NHCOR9、-NHCO2R9又は-SO2R9(R9は(C1～C6)アルキルである)、並びに
    - (C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ケトン、ハロゲン、又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい(C1～C6)アルキルによって置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド又はスピロヘテロシクロアルキル
    からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、飽和又は不飽和の5～10員環、或いは
    ・ 上記で規定されている通りの5～10員環又は-CO2R6(R6は水素若しくは(C1～C6)アルキルである)によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル又は(C2～C6)アルケニル
    を表し;
    > R4は-COOHを表し:
    > R5は、
    ・ 水素、又は
    ・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル
    を表す]
    の化合物、並びにその立体異性体及び薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物。
  2. 腎線維症が尿細管間質性線維症である、請求項1に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  3. 対象が腎線維症を有し、慢性腎疾患(CKD)に罹患している、請求項1又は2に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  4. CKDが、Table 1(表3)に規定のステージ1*、ステージ1、ステージ2又はステージ3、好ましくはステージ1、ステージ2又はステージ3、より好ましくはステージ1又はステージ2から選択されるステージを有する、請求項3に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  5. 対象が、高血圧症、2型糖尿病、1型糖尿病、肥満症、加齢、感染性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、微小変化型腎糸球体症、膜性腎症、腎血管炎、尿路閉塞、遺伝子変化、全身性エリテマトーデス(SLE)等の自己免疫疾患、及び薬物又は毒素誘発性腎症に罹患している、請求項1～4のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  6. 対象が腎線維症を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群から選択される疾患に罹患している、請求項1～4のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  7. R1が、置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキルを表す、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  8. R1が、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、及び6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレニル、好ましくはインダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群において選択される、置換されていてもよい縮合アリールシクロアルキル、より好ましくは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルを表し、好ましくは、
    である、請求項1～7のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  9. R3が、好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに縮合されていてもよいアリール、又はヘテロアリールを表し、前記アリール、縮合アリール、又はヘテロアリールが、
    ・ (C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルオキシ又はケトンによって置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又は架橋ヘテロシクロアルキル、
    ・ チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヘテロシクロアルキルオキシ又はシクロアルキルオキシ;
    ・ 少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルオキシ又は(C1～C6)アルキル、
    ・ ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
    ・ ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、-NH-(C1～C6)アルキル又は-N-((C1～C6)アルキル)2、
    ・ -NH-ヘテロシクロアルキル、-N((C1～C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1～C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ -CN、
    ・ 架橋されていてもよいヘテロシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルによって置換されている、(C1～C6)アルキル;並びに
    ・ -SO2R9、(R9は(C1～C6)アルキルである)
    からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、請求項1～8のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  10. R3が、
    ・ 少なくとも1つのメチルによって置換されていてもよいモルホリニル、
    ・ -NH-テトラヒドロピラニル、
    ・ テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、少なくとも1つのメチルによって置換されていてもよい、架橋されていてもよいモルホリニル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヒドロキシ、又は(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、-NH-(C1～C6)アルキル又は-N(CH3)(C1～C6)アルキル)、
    ・ (C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、アゼチジニル、
    ・ ピロリジン-2-オン、
    ・ 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン又は8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、
    ・ 少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は1つの(C1～C6)アルキルオキシによって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキルオキシ、
    ・ ハロゲン、好ましくはフッ素及び塩素、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ -CN、
    ・ -SO2-CH3、
    ・ 1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン、
    ・ シクロブチルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ、
    ・ 少なくとも1つのハロゲンによって置換されていてもよい、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって置換されていてもよい、(C1～C6)アルキル、並びに
    ・ 少なくとも1つのメチルによって置換されていいてもよいモルホリニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン又はテトラヒドロピラニルによって置換されている、(C1～C6)アルキル
    からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルを表す、請求項1～8のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  11. R2が、
    ・ 水素、
    ・ ハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素、及び
    ・ 置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル;
    好ましくは水素、塩素又はフッ素を表す、請求項1～10のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  12. 前記化合物が、table A(表1)の化合物からなる群において選択される、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  13. 前記化合物が、table B(表2)の化合物からなる群において選択される、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  14. 前記化合物が、R1が
    であり;R2が水素又はハロゲン、好ましくはF又はCl等のハロゲンであり;R3がF又はCl等のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり;R5が水素であるような化合物である、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  15. 前記化合物が、化合物#16、化合物#17、化合物#19、化合物#57、化合物#86、化合物#94、化合物#124、化合物#140、化合物#151、化合物#152、化合物#157、化合物#162、化合物#171、化合物#174、化合物#175、化合物#180、化合物#194、化合物#195、化合物#196、化合物#B9、化合物#B18及び化合物#B111からなる群、好ましくは化合物#16及び化合物#157からなる群において選択される、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  16. 前記化合物が、化合物#16、化合物#17、化合物#157、化合物#195、及び化合物#196からなる群において選択される、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  17. 対象が腎線維症を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群から選択される疾患に罹患しており、前記化合物が請求項14に規定の通りである、請求項1～4又は6のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  18. 対象が腎線維症を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群から選択される疾患に罹患しており、前記化合物が、化合物#16、化合物#17、化合物#157、化合物#195及び化合物#196からなる群において選択される、請求項1～4又は6のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  19. 対象が腎線維症を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群から選択される疾患に罹患しており、前記化合物が、化合物#16、及び化合物#157からなる群において選択される、請求項1～4又は6のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
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