JP2023536892A - Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本願は、ＪＡＫ阻害剤化合物及びその使用に関する。具体的に、本願は、固体形態の式（Ｉ）の化合物、又はその同位体標識化合物、光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、その薬学的に許容可能な塩、又はその溶媒和物を開示する。本願はさらに固体形態の前記化合物の医学的な応用に関する。【化１】TIFF2023536892000070.tif68138【選択図】図１

Description

本願は、２０２０年８月１４日に提出された中国発明特許出願２０２０１０８１８２１２．６の優先権を要求し、当該先行出願の全ての開示内容が本願に援用される。
本願は、薬学的活性を有する新規な化合物を提供し、前記化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するために用いられる。本願は、さらに、前記化合物を含む組成物、並びに医薬分野における前記化合物及び前記組成物の使用に関する。
プロテインキナーゼは、タンパク質における特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーであり、チロシンとセリン／トレオニンのキナーゼに大きく分類されている。突然変異、過剰発現又は不適切な調整、調整異常又は調整不全、及び成長因子又はサイトカインの過剰或いは不十分な生成によって引き起こされる不適切なキナーゼ活性は、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息及び他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、神経障害及び神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）を含むがこれらに限定されない多くの疾患に関与している。不適切なキナーゼ活性は様々な生物学的細胞応答を引き起こし、前記生物学的細胞応答は、前述及び関連の疾患に関する細胞増殖、細胞分化、細胞機能、生存、アポトーシス及び細胞運動に関連する。従って、プロテインキナーゼは、一類の重要な治療的介入の標的キナーゼとなっている。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら，Ｇｅｎｅ，２００２，２８５，１；Ｙａｍａｏｋａら，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，５，２５３）。
１９９０年代初頭に最初のＪＡＫが発見された以来、ＪＡＫ阻害剤の開発は３０年近くになっている。ＪＡＫは、細胞内非受容体型チロシンキナーゼのファミリーであり、シグナル伝達物質及び転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ；ＳＴＡＴ）と相互作用することにより、サイトカインの受容体シグナル伝達経路において役割を果たしている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、細胞の増殖、分化、アポトーシス及び免疫調整等の多くの重要な生物学的プロセスに関与している。他のシグナル伝達経路と比較して、このシグナル経路の伝達過程は比較的単純で、主に、チロシンキナーゼ関連受容体（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）と、チロシンキナーゼＪＡＫと、シグナル伝達物質及び転写活性化因子ＳＴＡＴとの３つの成分で構成されている。
インターロイキン（ＩＬ－２～７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１等）、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子等）、ＧＨ（成長ホルモン）、ＥＧＦ（表皮成長因子）、ＰＲＬ（プロラクチン）、ＥＰＯ（エリスロポイエチン）、ＴＰＯ（トロンボポイエチン）、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）及びインターフェロン（ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ等を含む）等を含む多くのサイトカイン及び成長因子は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介してシグナルを伝達している。これらのサイトカインと成長因子は、細胞膜上に対応する受容体を有している。これらの受容体の共通の特徴は、受容体自体にはキナーゼ活性がないが、細胞内セグメントにチロシンキナーゼＪＡＫの結合部位があることである。受容体がリガンドに結合した後、それに結合されたＪＡＫの活性化によって様々な標的タンパク質のチロシン残基をリン酸化させ、細胞外から細胞内へのシグナル伝達を実現する。
ＪＡＫは、サイトカインシグナルを膜受容体からＳＴＡＴ転写因子に伝達する細胞質チロシンキナーゼである。前述のように、ＪＡＫは英語でＪａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅの略語であり、Ｊａｎｕｓはローマ神話の始まりと終わりを支配する両面の神である。両面の神のキナーゼと呼ばれる理由は、ＪＡＫに結合されるサイトカイン受容体をリン酸化し、特定のＳＨ２ドメインを含む複数のシグナル分子をリン酸化することができるためである。ＪＡＫタンパク質ファミリーには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の４つのメンバーが含まれ、これらの構造には７つのＪＡＫ相同ドメイン（ＪＡＫ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎ、ＪＨ）があり、ここで、ＪＨ１ドメインは、キナーゼのドメインであり、その機能とは、キナーゼタンパク質をコードすることである。ＪＨ２ドメインは、ＪＨ１の活性を調整する「疑似」キナーゼドメインである。ＪＨ３～ＪＨ７は、受容体へのＪＡＫの結合を調整するフォーインワン（４ｉｎ１）ドメインを形成する。
ＳＴＡＴは、標的遺伝子の調整領域のＤＮＡに結合可能な細胞質タンパク質の一種であり、ＪＡＫの下流の基質である。現在、ＳＴＡＴファミリーの７つのメンバー、即ち、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ及びＳＴＡＴ６が既に発見されている。ＳＴＡＴタンパク質の構造は、Ｎ末端保存配列、ＤＮＡ結合領域、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン及びＣ末端転写活性化領域の機能セグメントに分けられる。そのうち、配列の中で最もよく保存され、且つ機能的に重要なセグメントは、ＳＨ２ドメインであり、これはチロシンキナーゼＳｒｃのＳＨ２ドメインと完全に同じ核心的な配列「ＧＴＦＬＬＲＦＳＳ」を有している。
ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路は幅広い機能を有し、細胞の増殖、分化、アポトーシス、免疫調整等の多くの重要な生物学的プロセスに関与しており、現在、疾患や医薬革新に関連する研究のほとんどは炎症性疾患に焦点を当てている。ここで、炎症性疾患には主に関節リウマチ、犬の皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎及びクローン病が含まれ、腫瘍性疾患には主に骨髄線維症、真性多血症及び原発性血小板過形成が含まれる。さらに、ＪＡＫ分子自体の突然変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、乳管癌及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、真性多血症（ＰＶ）、特発性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）等を引き起こす可能性がある。また、報告によると、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、新型コロナウイルス感染症（Ｃｏｖｉｄ－１９）におけるサイトカインストームと緊密に関連する。
ＪＡＫは非常に重要な一類の創薬ターゲットであり、このターゲット用に開発されたＪＡＫ阻害剤は、主に血液系疾患、腫瘍、関節リウマチ及び乾癬等の治療薬の選別に使用される。ＪＡＫ－１、ＪＡＫ－２及びＴＹＫ－２は、人体のすべての組織と細胞で発現され、ＪＡＫ－３は主に各造血組織細胞で発現され、主に骨髄細胞、胸腺細胞、ＮＫ細胞、活性化Ｂリンパ球、Ｔリンパ球に存在している。研究によると、ＪＡＫ２阻害剤は、骨髄増殖性疾患に適し（Ｓａｎｔｏｓら，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５：１１３１；Ｂａｒｏｓｉ Ｇ．とＲｏｓｔｉ Ｖ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００９，１６：１２９；Ａｔａｌｌａｈ Ｅ．とＶｅｒｓｏｔｖｓｅｋ Ｓ．，２００９ Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．９：６６３）、ＪＡＫ３阻害剤は、免疫阻害剤として有用である（例えば、米国特許６，３１３，１２９；Ｂｏｒｉｅら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２００３，４：１２９７）。また、ＪＡＫ阻害剤は、新型コロナウイルス感染症等の重症肺炎の治療において炎症反応を阻害し、サイトカインストームのリスクを低下させて死亡率を低下させることが期待される（Ｗｅｉ Ｌｕｏら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４１（８）・Ｊｕｎｅ ２０２０，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＪＡＫ－ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｏ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９」）。また、ＪＡＫ阻害剤が掻痒症の治療に対して一定の治療効果を有することが報告された文献もある（Ｌａｎｄｏｎ Ｋ．Ｏｅｔｊｅｎら，Ｃｅｌｌ，１７１，Ｐ２１７－２２８，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２１，２０１７，「Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｎｅｕｒｏｎｓ Ｃｏ－ｏｐｔ Ｃｌａｓｓｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ Ｍｅｄｉａｔｅ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｔｃｈ」）。
現在、ＦＤＡやＥＭＡによって承認されているＪＡＫ阻害剤には、トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、オクラシチニブ（Ｏｃｌａｃｉｔｉｎｉｂ）等がある。臨床試験の中後期のＪＡＫ阻害剤には、例えば、フィルゴチニブ（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）、ペフィシニブ（Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）等がある。
トファシチニブは、ＪＡＫ３阻害剤であり、ファイザー社によって開発され、２０１２年１１月、ＦＤＡによって販売が承認され、メトトレキサートに対する応答が不十分又は不耐性の中等度から重度の関節リウマチの成人患者の治療に使用される。これは、ＲＡ治療のために承認された最初の経口ＪＡＫ阻害剤である。その後、２０１３年３月、Ｘｅｌｊａｎｚという商品名のものが日本ＰＭＤＡによって販売が承認された。２０１７年３月１６日、ファイザーチャイナは、ＣＦＤＡによって経口ＪＡＫ阻害剤の販売申請が正式に承認されたと発表した。この薬は、メトトレキサートに対する治療効果が不十分又は不耐性の中等度から重度の関節リウマチの成人患者の治療に承認されたと報告されている。現在、トファシチニブは、乾癬、潰瘍性大腸炎、若年性特発性関節炎等の適応症の承認に近づいている。クローン病や円形脱毛症等の適応症の治療のための臨床試験は、既に臨床試験の中後期の段階に入っている。トファシチニブの主な副作用は、深刻な感染率と低密度リポタンパク質レベルの上昇であり、最も一般的な副作用とは、上気道感染症、頭痛、下痢、鼻づまり、喉の痛み、鼻咽頭炎である。さらに、臨床研究では、トファシチニブが貧血や好中球減少症等の副作用を引き起こす可能性があることが報告されている。
Figure 2023536892000002
フィルゴチニブは、ＪＡＫ１阻害剤であり、関節リウマチの治療を目的とした第ＩＩＩ相臨床試験を２０１８年９月に完了した。同時に、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療に関するフィルゴチニブの研究は、現在、臨床第２／３期試験にある。フィルゴチニブは選択的ＪＡＫ１阻害剤であり、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のＩＣ５０は、それぞれ約１０ｎＭ、２８ｎＭ、８１０ｎＭ及び１１６ｎＭである。
Figure 2023536892000003
現在いくつかのＪＡＫ阻害剤が承認されており、いくつかのＪＡＫ阻害剤が臨床研究段階にあるが、これらのＪＡＫ阻害剤は、有効性や安全性の点で満足的なものではない。従って、より優れた有効性及び／又はより少ない副作用を有するＪＡＫ阻害剤が常に必要とされている。
本願の一つの目的は、従来のＪＡＫ阻害剤を代替する新規なＪＡＫ阻害剤を提供することにより、ＪＡＫ関連疾患の治療のためにより多くの選択を提供することである。
本願のさらなる目的は、従来のＪＡＫ阻害剤に比べてより効果的である、及び／又はより安全的な新規なＪＡＫ阻害剤を提供することである。
本願のさらなる目的は、薬剤の調製へより適切な新規なＪＡＫ阻害剤の異なる固体形態を提供することである。
第１の態様において、本願は、固体形態の化合物を提供し、前記化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2023536892000004
 の化合物、式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの化合物のいずれか一種の溶媒和物であり、好ましくは、前記化合物の固体形態は、結晶である。
第２の態様において、本願は、医薬組成物を提供し、それは本願の第１の態様に記載の固体形態の化合物と、一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、を含む。例えば、前記医薬組成物は、分散液形態又は溶液形態であってもよい。
第３の態様において、本願は、ＪＡＫ関連疾患又は病症の治療及び／又は予防用医薬の製造における、本願の第１の態様に記載の固体形態の化合物又は本願の第２の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
第４の態様において、本願は、ＪＡＫ関連疾患又は病症を治療する方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本願の第１の態様に記載の固体形態の化合物又は本願の第２の態様に記載の医薬組成物を必要な患者に投与することを含む。ここで、前記患者は、哺乳動物であることが好ましく、ヒト患者であることがより好ましい。ここで、投与経路は、経口投与、外用、胃腸外投与、気管支投与又は経鼻投与等であってもよい。ここで、経口投与であることが好ましい。
本願は、ＪＡＫを阻害する新規な化合物を提供し、それによりＪＡＫ関連疾患の予防又は治療へより多くの選択を提供する。また、本願は、当該化合物の様々な固体形態を提供し、様々な結晶型及びアモルファスを含み、これらの異なる固体形態は異なる化学的性質及び物理的性質を有し、体内での代謝性能も異なるため、医薬の製造、貯蔵及び異なる医薬剤形の選択へより多くの自由度を提供し、それにより生物学的利用率がより高く及び／又は薬効がより高い新規な医薬剤形を提供することができる。
以下、本願の技術的解決手段の実施形態を具体的に説明する。これらの具体的な説明において、いくつかの技術用語を使用する。本願において、特に示さない限り、全ての用語は当業者に一般的に理解される意味を有する。
本願の第１の態様は、固体形態の化合物に関し、前記化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2023536892000005
 の化合物、式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの化合物のいずれか一種の溶媒和物である。
式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－（１Ｈ）－イル）（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ケトンと命名することができる。
簡潔にするために、本明細書で使用される用語「本願の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物、又はこれらの化合物のいずれか一種の溶媒和物を含む。
「光学異性体」という用語は、化合物が一つ又は複数のキラル中心を有する場合、各キラル中心にＲ配置又はＳ配置が存在することができ、これによって形成される様々な異性体が光学的に異なることを意味する。光学異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、メソ体、ラセミ体、又はその混合物が含まれる。例えば、光学異性体は、キラルクロマトグラフィーカラム又はキラル合成によって分離することができる。
「幾何異性体」という用語は、化合物に二重結合が存在する場合、その化合物にシス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、及びＺ異性体が存在することを意味する。幾何異性体には、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はそれらの混合物が含まれる。
「互変異性体」という用語は、分子内の２つの位置でのある原子の急速な移動によって生成される異性体を指す。当業者であれば、互変異性体が互いに変換でき、ある状態下で、それらがバランス状態に達して共存できることが理解可能である。本明細書に記載の「式（Ｉ）で表される化合物」は、式（Ｉ）の化合物のいずれの互変異性体も含む。
特に指定しない限り、本明細書において、「式（Ｉ）で表される化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」又は「本願の化合物」を言及する場合も当該化合物のいずれかの原子がその同位体原子で置換されて得られた同位体標識化合物を含む。
「同位体標識化合物」という用語は、化合物中の一つ又は複数の原子が、一般的に自然界で発見された原子と同じ原子番号を有するが異なる原子量又は質量数を有する原子で置換されることを指す。
本願の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）等の水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ等の炭素の同位体、３６Ｃｌ等の塩素の同位体、１８Ｆ等のフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉ等のヨウ素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎ等の窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ等の酸素の同位体、及び３５Ｓ等の硫黄の同位体が含まれる。
式（Ｉ）の化合物のある同位体標識化合物（例えば放射性同位元素を含むもの）は、医薬及び／又は基質組織分布研究に用いることができる。導入の容易性及び検出手段の利便性を考慮すると、放射性同位元素である重水素（即ち２Ｈ）及び炭素－１４（即ち１４Ｃ）は、当該目的に対して特に有用である。
重水素（即ち２Ｈ）のような比較的重い同位体による置換は、ある治療方面の利点を提供することができるため、ある場合に好ましい可能性があり、前記治療方面の利点は、より大きな代謝作用の安定性（例えば、増加した体内半減期又は減少した用量要求）によってもたらされる。
陽電子放射同位体（例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）による置換は、陽電子放射受容体画像（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））の研究に用いることができ、基質受容体の占有状態を検出するために用いられる。
式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている従来の技術を用いて、或いは、従来に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、本明細書に添付された実施例及び調製に記載の方法と類似した方法により、調製される。
本願の化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩であってもよく、具体的に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩である。適当な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例としては、ムチン酸（Ｍｕｃｉｃ ａｃｉｄ）塩、馬尿酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキサミンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、２－（４－ヒドロキシベンジル）安息香酸塩、水素塩化物／塩化物、水素臭化物／臭化物、水素ヨウ化物／ヨウ化物、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロテート、オキサレート、ヘキサデカノエート、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、グルカレート、ステアレート、サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な塩の説明については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照することができる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製するための方法は、当業者に知られている。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、その塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、ムチン酸塩、クエン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩である。最も好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、そのリン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩である。
「薬学的に許容可能」という用語は、対応する化合物、担体又は分子が哺乳動物（好ましくはヒト）への投与に適していることを意味する。好ましくは、この用語は、ＣＦＤＡ（中国）、ＥＭＥＡ（ヨーロッパ）、ＦＤＡ（米国）等の規制機関によって認定された哺乳動物（好ましくはヒト）に用いられるものを意味する。
本明細書で使用される「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩」という用語は、任意の形態の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を表すために用いられ、即ち、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物のうちのいずれか一種の薬学的に許容可能な塩を含む。
本願のある化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。本願において、「式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物」、「式（Ｉ）の化合物の光学異性体」、「式（Ｉ）の化合物の幾何異性体」、「式（Ｉ）の化合物の互変異性体」、「式（Ｉ）の化合物の異性体混合物」、「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩」等の用語はいずれもその溶媒和物を含む。
本願において、「化合物の固体形態」と「固体形態の化合物」は、同じ意味を有すると理解されるため、交換して使用することができ、化合物が主に固体形態で存在することを示す。当業者に理解されるように、固体形態の化合物の存在形態は、結晶（結晶型）、アモルファス（非結晶体）、又は両者の混合物であってもよい。
「結晶型」又は「結晶形態」という用語は、結晶としての固体形態を指し、例えばＸ線回折により測定することができる。いくつかの実施形態において、物質の結晶型は、非晶質及び／又は他の結晶型を実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、物質の結晶型は、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満の重量の一種又は複数種の非晶質及び／又は他の結晶型を含んでもよい。いくつかの実施形態において、物質の結晶型は、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％又は約９０％の純粋なものであってもよい。
「非晶質体」又は「非晶質形態」又は「アモルファス」（いくつかの従来の技術文献において「アモルファ」とも呼ばれる）という用語は、実質的に結晶ではないものの固体形態を意味し、例えばＸ線回折によって測定することができる。具体的に、「非晶質体」又は「非晶質形態」又は「アモルファス」という用語は、無秩序な固体形態を説明し、即ち固体形態に長距離秩序が欠かれていることを示す。いくつかの実施形態において、物質の非晶質形態は、他の非晶質及び／又は結晶型を実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、物質の非晶質形態は、重量で計算すると、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満の重量の一種又は複数種の他の非晶質及び／又は結晶型を含んでもよい。いくつかの実施形態において、物質の非晶質形態は、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％又は約９０％の純粋なものであってもよい。
本願の化合物には多結晶型現象がある。「多結晶型」という用語は、同じ分子構造を有するが、分子格子内の配列や配置が異なることにより形成される異なる結晶を意味する。本分野で周知のように、分子構造が同じであるが結晶型が異なる化合物結晶は、異なる生物学的利用率、溶解度、溶解速度、化学的物理的安定性、融点、色、濾過可能性、吸湿性、密度等の化学的物理的性質を有する可能性がある。
本願の好ましい実施形態において、前記固体形態は、本願の実施例部分において調製された式（Ｉ）の化合物の結晶又は式（Ｉ）の化合物の塩の結晶である。例えば、本願のいくつかの好ましい実施形態において、前記固体形態は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型Ａ、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶型Ａ、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶型Ｂ、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａ、式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｂ等である。
本願の好ましい実施形態において、前記固体形態は、本願の実施例部分において調製された式（Ｉ）の化合物の結晶又は式（Ｉ）の化合物の塩の結晶であり、前記結晶（又は結晶型）の粉末Ｘ線回折スペクトルは、好ましくは、本願の実施例部分において測定された対応するＸＲＰＤスペクトルにおける回折角（２θ）の位置と同じ一つ又は複数の特徴ピークを有する。前記「一つ又は複数の特徴ピーク」とは、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０つ、少なくとも１１つ、少なくとも１２つ、少なくとも１３つ、少なくとも１４つ、少なくとも１５つ、少なくとも１６つ、少なくとも１７つ、少なくとも１８つ、少なくとも１９つ又は少なくとも２０つの特徴ピークを意味する。ここでの「特徴ピーク」とは、ＸＲＰＤスペクトルにおいて相対強度が最大となる１又は複数のピークとして理解される。当業者に理解されるように、試料の純度及び試験条件の差異により、異なる条件で測定されたＸＲＰＤピーク位置は一定のずれがある可能性があり、したがって、ここでの「位置が同じ」とは、本願の実施例において提供された対応する回折角（２θ）の位置に対して±０．５０°、±０．４０°、±０．３０°、±０．２０°、好ましくは±０．１０°の差異を有することができると理解される。最も好ましくは、前記結晶（又は結晶型）の粉末Ｘ線回折スペクトルは、本願の実施例部分において測定された対応するＸＲＰＤスペクトルと実質的に同じである。前記「ＸＲＰＤスペクトルが実質的に同じ」とは、二つのＸＲＰＤスペクトルが完全に同じであることを指すか、又は、差異があるが、当業者であれば、前記差異が非実質的であり、異なる試料純度、測定条件、機器誤差又は操作習慣によるものであると確認することができ、これにより二つのＸＲＰＤスペクトルが同じ結晶から得られたものであると確認することができることを指す。
本願の好ましい実施形態において、前記固体形態は、本願の実施例部分において調製された式（Ｉ）の化合物の結晶又は式（Ｉ）の化合物の塩の結晶であり、前記結晶（又は結晶型）のＴＧＡ又はＤＳＣグラフは、本願の実施例部分において測定された対応するＴＧＡ又はＤＳＣグラフの位置と同じ少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は少なくとも４つの特徴ピークを有することが好ましい。ここでの「特徴ピーク」とは、ＴＧＡ／ＤＳＣグラフにおける吸熱ピーク又は発熱ピークとして理解される。当業者に理解されるように、試料の純度及び試験条件の差異のため、異なる条件で測定されたＴＧＡ／ＤＳＣグラフにおいてピーク位置を示す温度の読み取り値は一定のずれがある可能性があり、したがってここでの「位置が同じ」とは、本願の実施例において与えられた対応するＴＧＡ及び／又はＤＳＣグラフに対して、ピーク位置の温度は、±５℃、±４℃、±３℃、±２℃、±１℃の差異を有することができると理解される。最も好ましくは、前記結晶（又は結晶型）のＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、本願の実施例部分において測定された対応するＴＧＡ／ＤＳＣグラフと実質的に同じである。前記「ＴＧＡ／ＤＳＣグラフが実質的に同じ」とは、二つのＴＧＡグラフ及び／又はＤＳＣグラフが完全に同じであることを指すか、又は、差異があるが、当業者であれば前記差異が非実質的であり、異なる試料純度、測定条件、機器誤差又は操作習慣によるものであると確認することができ、これにより二つのＴＧＡグラフ及び／又はＤＳＣグラフが同じ結晶から得られたものであると確認することができることを指す。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、８．６７±０．１０°、１３．３９±０．１０°、１５．０５±０．１０°、１７．３８±０．１０°、２１．２４±０．１０°、２２．８６±０．１０°、２４．８９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、８．６７±０．１０°、１１．５３±０．１０°、１３．３９±０．１０°、１５．０５±０．１０°、１７．３８±０．１０°、２１．２４±０．１０°、２１．６３±０．１０°、２２．１９±０．１０°、２２．８６±０．１０°、２３．４３±０．１０°、２４．８９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約５０～２９０℃の範囲内に複数の熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｂに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、７．７０±０．１０°、１１．２０±０．１０°、１２．４６±０．１０°、１５．４４±０．１０°、１８．１７±０．１０°、１８．４８±０．１０°、１９．２７±０．１０°、２１．８４±０．１０°、２２．９４±０．１０°、２４．２９±０．１０°、２５．４０±０．１０°、２７．９２±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、７．７０±０．１０°、１１．２０±０．１０°、１２．４６±０．１０°、１５．４４±０．１０°、１８．１７±０．１０°、１８．４８±０．１０°、１８．９３±０．１０°、１９．２７±０．１０°、１９．５０±０．１０°、２０．８３±０．１０％、２１．８４±０．１０°、２２．９４±０．１０°、２３．２２±０．１０°、２４．２９±０．１０°、２５．４０±０．１０°、２６．７４±０．１０°、２７．９２±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約３１９．１℃（開始温度）で吸熱ピークを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ｃに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、４．９６±０．１０°、７．６６±０．１０°、１０．１８±０．１０°、１１．０７±０．１０°、１４．７３±０．１０°、２２．８７±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９６±０．１０°、７．６６±０．１０°、１０．１８±０．１０°、１１．０７±０．１０°、１２．４３±０．１０°、１４．７３±０．１０°、１６．１０±０．１０°、１９．２４±０．１０°、２２．８７±０．１０°、２３．５２±０．１０％、２４．２７±０．１０°、２５．０９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型ＣのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約７８．１℃（開始温度）で一つの熱シグナルを有し、約２７９．４（開始温度）及び３０３．８℃（開始温度）で熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ｇに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、６．４２±０．１０°、７．０４±０．１０°、７．６９±０．１０°、１２．５２±０．１０°、１５．８１±０．１０°、１８．８３±０．１０°、２２．８５±０．１０°、２３．４０±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、６．４２±０．１０°、７．０４±０．１０°、７．６９±０．１０°、１１．４８±０．１０°、１２．５２±０．１０°、１５．８１±０．１０°、１８．８３±０．１０°、１９．５８±０．１０°、２２．８５±０．１０°、２３．４０±０．１０°、２５．３１±０．１０°、２７．８５±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型ＧのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約８１．２℃（開始温度）で一つの熱シグナルを有し、約２０９．６℃（開始温度）、約３１４．０℃（開始温度）で二つの熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型Ａに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、５．２９±０．１０°、７．４７±０．１０°、１０．６１±０．１０°、１９．１６±０．１０°及び２１．３２±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、５．２９±０．１０°、７．４７±０．１０°、１０．６１±０．１０°、１５．９４±０．１０°、１６．７７±０．１０°、１８．６８±０．１０°、１９．１６±０．１０°、２１．３２±０．１０°及び２５．３６±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約２７９．３℃（開始温度）で鋭い吸熱ピークを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶型Ａに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、４．５５±０．１０°、８．７８±０．１０°、１２．６９±０．１０°、１３．９６±０．１０°、１６．６２±０．１０°、１７．６１±０．１０°、１８．３２±０．１０°、２５．３９±０．１０°、２６．５３±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ以上の特徴ピークを有し、好ましくは、４．５５±０．１０°、８．７８±０．１０°、１２．６９±０．１０°、１３．７４±０．１０°、１３．９６±０．１０°、１６．６２±０．１０°、１７．６１±０．１０°、１８．３２±０．１０°、２１．７２±０．１０°、２５．３９±０．１０°、２６．５３±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ以上の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約２１１．２℃及び約２７８．１℃（開始温度）で二つの熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶型Ｂに関し、そのＸ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、５．９１±０．１０°、９．２２±０．１０°、１５．８３±０．１０°、１７．７３±０．１０°、１９．０２±０．１０°、２５．０１±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、５．９１±０．１０°、９．２２±０．１０°、１５．８３±０．１０°、１７．７３±０．１０°、１９．０２±０．１０°、２０．６１±０．１０°、２１．３６±０．１０°、２３．１８±０．１０°、２５．０１±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約２３４．４℃（ピーク値温度）及び約２６４．１℃（開始温度）で二つの吸熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の結晶型Ａに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、８．０５±０．１０°、１７．１１±０．１０°、１８．０２±０．１０°、２０．８４±０．１０°、２１．０９±０．１０°、２２．７７±０．１０°、２３．１４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、８．０５±０．１０°、１５．０４±０．１０°、１７．１１±０．１０°、１８．０２±０．１０°、２０．４４±０．１０°、２０．８４±０．１０°、２１．０９±０．１０°、２２．０７±０．１０°、２２．７７±０．１０°、２３．１４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約８０．１℃、約１１８．０℃（ピーク値温度）及び約２２４．５℃（開始温度）で三つの吸熱ピークを有し、約２３１．５℃（開始温度）で発熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶型Ａに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、７．９０±０．１０°、８．６９±０．１０°、１３．１２±０．１０°、１３．４３±０．１０°、１８．１１±０．１０°、２１．２８±０．１０°、２２．９０±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、７．９０±０．１０°、８．６９±０．１０°、１３．１２±０．１０°、１３．４３±０．１０°、１５．０８±０．１０°、１７．１７±０．１０°、１７．４４±０．１０°、１８．１１±０．１０°、１９．４０±０．１０°、２０．７４±０．１０°、２１．２８±０．１０°、２２．９０±０．１０°、２４．１５±０．１０°、２４．９５±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物の酒石酸の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約１２５．２℃及び約１６８．８℃（開始温度）で二つの熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶型Ａに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、４．９６±０．１０°、７．６６±０．１０°、１０．２１±０．１０°、１１．０６±０．１０°、１４．７４±０．１０°、１６．１１±０．１０°、２２．８７±０．１０°、２５．１０±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９６±０．１０°、７．６６±０．１０°、１０．２１±０．１０°、１１．０６±０．１０°、１２．４４±０．１０°、１４．７４±０．１０°、１６．１１±０．１０°、１９．２５±０．１０°、２２．８７±０．１０°、２３．５４±０．１０°、２４．２７±０．１０°、２５．１０±０．１０°、２５．３７±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のフマル酸の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約７１．１℃、約２０５．３℃、約２７３．７℃及び約２９９．４℃（開始温度）で複数の熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のムチン酸塩の結晶型Ａに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、４．９８±０．１０°、１０．２２±０．１０°、１１．０７±０．１０°、１４．７５±０．１０°、１４．９４±０．１０°、１６．１３±０．１０°、１９．６５±０．１０°、３０．７９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９８±０．１０°、７．６９±０．１０°、１０．２２±０．１０°、１１．０７±０．１０°、１４．７５±０．１０°、１４．９４±０．１０°、１６．１３±０．１０°、１９．６５±０．１０°、２１．５１±０．１０°、２２．９２±０．１０°、３０．７９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のムチン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約６９．８℃及び約２１０．４℃（開始温度）で二つの熱シグナルを観察することができる。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型Ａに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、４．８５±０．１０°、６．４２±０．１０°、１４．６３±０．１０°、１７．１２±０．１０°、２０．７５±０．１０°、２５．３４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．８５±０．１０°、６．４２±０．１０°、７．６４±０．１０°、１４．６３±０．１０°、１５．４０±０．１０°、１７．１２±０．１０°、１８．１２±０．１０°、１８．８４±０．１０°、１９．３７±０．１０°、２０．７５±０．１０°、２５．３４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約６８．２℃（ピーク値温度）、約１５４．４℃及び１６４．０℃（開始温度）で三つの吸熱ピークを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型Ｂに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、４．９６±０．１０°、７．６７±０．１０°、１０．２０±０．１０°、１１．０４±０．１０°、１４．７３±０．１０°、１９．２３±０．１０°、２２．８６±０．１０°、２３．５４±０．１０°、２４．２８±０．１０°、２５．０８±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９６±０．１０°、７．６７±０．１０°、１０．２０±０．１０°、１１．０４±０．１０°、１２．４２±０．１０°、１４．７３±０．１０°、１６．０９±０．１０°、１７．５５±０．１０°、１９．２３±０．１０°、２２．８６±０．１０°、２３．５４±０．１０°、２４．２８±０．１０°、２５．０８±０．１０°、２７．９１±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約７３．１℃、約２８０．２℃、約３０１．６℃（開始温度）及び約１７９．７℃（ピーク値温度）で四つの吸熱ピークを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶型Ａに関し、そのＸ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、５．９０±０．１０°、９．３４±０．１０°、１４．８７±０．１０°、１５．３３±０．１０°、１７．８８±０．１０°、１８．７６±０．１０°、１９．７１±０．１０°、２４．２６±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、５．９０±０．１０°、９．３４±０．１０°、１２．９９±０．１０°、１４．８７±０．１０°、１５．３３±０．１０°、１６．１０±０．１０°、１７．８８±０．１０°、１８．７６±０．１０°、１９．３４±０．１０°、１９．７１±０．１０°、２０．３９±０．１０°、２４．２６±０．１０°、２４．９９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約１２１．２℃及び約２２２．３℃（開始温度）で二つの熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶型Ａに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、５．８２±０．１０°、６．７４±０．１０°、１１．８５±０．１０°、１６．３８±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、５．８２±０．１０°、６．７４±０．１０°、１１．８５±０．１０°、１６．３８±０．１０°、１９．４６±０．１０°、２０．２０±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約６０～２００℃で複数の熱シグナルを有する。
本願の一つの好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶型Ｂに関し、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、４．９３±０．１０°、５．６３±０．１０°、９．０２±０．１０°、１０．８９±０．１０°、１４．８４±０．１０°、１７．５５±０．１０°、１８．８４±０．１０°、２３．１２±０．１０°、２５．５５±０．１０°、２６．１４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９３±０．１０°、５．６３±０．１０°、９．０２±０．１０°、１０．３０±０．１０°、１０．８９±０．１０°、１１．４３±０．１０°、１４．２３±０．１０°、１４．８４±０．１０°、１７．０４±０．１０°、１７．５５±０．１０°、１８．８４±０．１０°、１９．６６±０．１０°、２０．２４±０．１０°、２２．７１±０．１０°、２３．１２±０．１０°、２４．９１±０．１０°、２５．５５±０．１０°、２６．１４±０．１０°の回折角（２θ）における一つ又は複数の特徴ピークを有する。
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣグラフは、約９０．１℃（ピーク値温度）及び約２３６．７℃（開始温度）で二つの熱シグナルを有する。
本願の最も好ましい実施形態において、前記固体形態は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型Ａ、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶型Ａ、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶型Ｂ、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａ、式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｂであり、それらはそれぞれ本願の実施例部分に記載の対応する結晶型と実質的に同じＸＰＲＤスペクトルを有する。
本願のいくつかの実施形態において、前記固体形態は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型Ａ、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶型Ａ、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶型Ｂ、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａ、式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｂであり、それらはそれぞれ本願の実施例部分に記載の対応する結晶型と実質的に同じＴＧＡ及び／又はＤＳＣグラフを有する。
第２の態様において、本願は、医薬組成物を提供し、それは本願の第１の態様に記載の固体形態の化合物及び一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤を含む。
本願の医薬組成物は、固体組成物又は液体組成物（例えば、分散液又は溶液）であってもよい。
本願の医薬組成物は、必要に応じて、経口、外用（外部塗布、スプレーイング等を含むが、これらに限定されない）、胃腸外（皮下、筋肉、皮質及び静脈を含む）投与、気管支投与又は経鼻投与に適した剤形に調製してもよい。ここで、好ましくは、本願の医薬組成物は、外用又は気管支投与又は経鼻投与に適した剤形（製剤）に調製される。より好ましくは、本願の医薬組成物は、外用に適した剤形（製剤）に調製される。
固体担体が使用される場合、当該製剤は、錠剤の形態であるか、粉末又は顆粒の形態で硬質カプセルに入れられるか、又はトローチ又はロゼンジの形態であってもよい。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等の従来の賦形剤を含んでもよい。必要に応じて、錠剤を従来の技術で膜コーティングすることができる。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ、乳濁液、軟膏、ソフトゲルカプセル、注射用滅菌担体、水性又は非水性液体懸濁液の形態であってもよく、又は、使用前に水又は他の適切な担体で復元可能な乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体（食用油を含む）、防腐剤及び香味料及び／又は着色剤等の従来の添加剤を含んでもよい。胃腸外投与の場合、一般的に、担体は少なくともほとんどが滅菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液等を使用してもよい。注射可能な懸濁液を使用してもよく、その場合、従来の懸濁剤を使用してもよい。従来の防腐剤、緩衝剤等を胃腸外剤形に添加してもよい。医薬組成物は、適切な量の活性成分（即ち本願の式（Ｉ）の化合物）を含む所望の調剤に適した従来の技術によって調製される。
胃腸外注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液（例えば懸濁液又は乳液）、並びに無菌の注射可能な溶液又は分散液用の無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、分散剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。
これらの組成物は、さらに、様々な賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含んでもよい。微生物の作用を確実に阻害するために、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）を使用してもよい。さらに、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含んでもよい。吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によって、注射可能な医薬剤形の吸収を遅延させることができる。
経口投与用固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも一つの不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）と混合し、それは、さらに、以下のものを含んでもよい。（ａ）充填剤又は混合剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の合成ケイ酸エステル、炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液遮断剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）、及び（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）又はそれらの混合物。
類似したタイプの固体組成物は、例えば、乳糖及び高分子量のポリエチレングリコール等を賦形剤とする軟質充填及び硬質充填ゲルカプセルの充填剤として使用することができる。
固形剤形（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒）は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶コーティング及び当該技術分野の既知の他のもの）で調製することができる。それは遮光剤を含んでもよく、それはさらに、腸管の特定の部位で遅延的に活性化合物又は様々な活性化合物を放出する活性化合物又は様々な活性化合物の組成物であってもよい。使用可能な被覆組成物の例は、ポリマー及びワックスである。活性成分はさらにマイクロカプセル化された形態であってもよく、適切な場合、一つ又は複数の前述の賦形剤を含んでもよい。
経口投与用液体剤形には、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、分散液、シロップ及びエリクシールが含まれる。液体剤形は、活性化合物以外にも、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤、及び乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミド）、油（具体的に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラノール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。
組成物は、これらの不活性希釈剤以外にも、さらに、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、香味剤、調味剤、及び芳香剤を含んでもよい。
懸濁液は、活性化合物以外にも、例えばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶繊維、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天―寒天及び黄耆ゲル又はこれらの物質の混合物等のような懸濁剤を含んでもよい。
本願の化合物の局所投与用剤形は、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤を含む。当該活性成分は、無菌の条件下で、生理学的に許容可能な担体及び必要な防腐剤、緩衝液、又は推進剤と混合する。眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末及び溶液も、本願の範囲内に含まれる。
本願の化合物の外用剤形は、油中水型（Ｗ／Ｏ）又は水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンの形態、例えば、水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）又は油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）エマルジョン形態、又は水分散液又は脂質分散液、ゲル又はエアロゾルの形態で調整される。
本願の化合物の外用剤形は、例えば乳化剤、増粘剤、ゲル化剤、水固定剤、拡散剤、安定剤、染料、香料及び防腐剤のような添加剤及び調剤助剤を含んでもよい。適切な乳化剤には、ステアリン酸、トリエタノールアミン及びＰＥＧ－４０－ステアレートが含まれる。適切な増粘剤は、モノステアレートグリセリル、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）及びＰＥＧ６００を含む。適切な防腐剤は、プロピルパラベン及びクロロクレゾールを含む。適切な拡散剤は、ジメチルポリシロキサン及びポリジメチルシクロシロキサンを含む。適切な水固定剤は、ポリエチレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール６００を含む。
本願の化合物の外用剤形は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症、白斑、脱毛等の皮膚疾患を治療するために局所的に適用することができる軟膏、ローション、ゲル、エマルジョン、マイクロエマルジョン、スプレー、皮膚パッチ等を含んでもよい。特に、本願の化合物の外用剤形は、軟膏であり、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症、白斑、及び脱毛等の皮膚疾患を治療するために局所的外部塗布に適用することができる。
医薬組成物及び剤形中の式（Ｉ）の化合物の量は、当業者であれば必要に応じて適切に決定することができ、例えば、式（Ｉ）の化合物は、治療有効量で医薬組成物又は剤形中に存在してもよい。
第３の態様において、本願は、ＪＡＫ関連疾患又は病症の治療及び／又は予防用医薬の製造における、本願の第１の態様に記載の固体形態の化合物、又は本願の第２の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
「ＪＡＫ関連疾患又は病症」は、下記のものを含むが、それらに限定されない。
関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎等を含む関節炎；
例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性***、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、バセドウ病、原発性胆道肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎及び膜性糸球体症のような単一臓器又は単一細胞型自己免疫疾患、全身性自己免疫疾患に関するもの（例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、ショグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎－皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症、水疱性類天疱瘡）、及びその他のＯ―細胞（体液）又はＴ細胞自己免疫疾患（コーガン症候群を含む）、強直性脊椎炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型糖尿病又は若年発症糖尿病又は甲状腺炎を含む自己免疫疾患又は病症；
消化管／胃腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫瘍及び扁平上皮癌を含む）、***及び乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫（口腔及び転移性黒色腫を含む）、カポシ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、又は血管新生関連の病症（固形腫瘍を含む）を含む癌症又は腫瘍；
Ｉ型糖尿病又は糖尿病合併症を含む糖尿病；
眼の自己免疫疾患、角結膜炎、ヴァーナル結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病関連のブドウ膜炎及び水晶体ブドウ膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮栄養障害、角膜白斑、眼類天疱瘡、モラン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田病(Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－Ｈａｒａｄａ)症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ症）、水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、又は眼の血管新生を含む眼の疾患、病症又は病状；
クローン病及び／又は潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎又は肥満細胞症を含む腸の炎症、アレルギー又は病状；
運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血又は外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患、脳卒中のグルタミン酸神経毒性又は低酸素症、脳卒中の虚血／再灌流障害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症、臓器低酸素症又は血小板凝集を含む神経変性疾患；
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症又は他のそう痒状態、白斑、脱毛を含む皮膚疾患、病状又は病症；
哺乳動物アレルギー性皮膚炎（咬傷アレルギー等のアレルギー性疾患を含む）、夏の湿疹、スウィートイッチ（ｓｗｅｅｔ ｉｔｃｈ）、肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過剰反応、又は慢性閉塞性肺疾患を含むアレルギー；
慢性又は難治性喘息、後期喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息又は粉塵性喘息を含む喘息及び他の閉塞性気道疾患；
膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主疾患、臓器及び細胞移植拒絶（例えば、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、手足、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸又は気管）又は異種移植を含む移植拒絶；
インフルエンザウイルス又はコロナウイルス感染による重症肺炎であって、Ｓａｒｓ、Ｍｅｒｓ及びＣｏｖｉｄ－１９（新型コロナウイルス感染症）を含み、特に新型コロナウイルス感染症において炎症反応を阻害し、サイトカインストームを阻害又は防止する。
第４の態様において、本願は、ＪＡＫ関連疾患又は病症を治療する方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本願の第１の態様に記載の固体形態の化合物、又は本願の第２の態様に記載の医薬組成物を必要な患者に投与することを含む。ここで、前記患者は好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒト患者である。ここで、投与経路は、経口、外用（外部塗布、スプレーイング等を含むが、これらに限定されない）、胃腸外（皮下、筋肉、皮質、及び静脈を含む）投与、気管支投与、又は経鼻投与であることができる。ここで、好ましくは経鼻投与又は外用投与である。より好ましくは、外用による投与である。
所望の効果を達成するために、一般的に治療有効量の本願の固体化合物又は医薬組成物又は剤形を患者に投与する必要がある。「治療有効量」という短句は、本分野で一般的に認められている用語である。いくつかの実施形態において、当該用語は、特定の治療案のターゲットを除去、減少又は維持することに必要な又は十分な量を指す。有効量は、治療される疾患又は病症、投与される特定の標的構築物、被験者の大きさ又は疾患又は病症の重症程度等の要因に応じて変化することができる。当業者又は医師は、過剰な実験を必要とせずに、経験的に特定の化合物の有効量を決定することができる。いくつかの実施形態において、体内で使用される治療剤の治療有効量は、多くの要因に依存する可能性があり、当該要因は、投与の形態及び方法と、薬剤以外にも医薬に含まれる任意の他の材料と、を含む。体外又は体内試験を選択的に使用して最適な投与量の範囲を決定することに役立つ。
予期せぬことに、本願の化合物は、実験においてＪＡＫキナーゼ阻害剤としての優れた効果を示し（例えばフィルゴチニブ又はトファシチニブのような既存のＪＡＫキナーゼ阻害剤よりも優れている）、潜在的に良好な安全性を有する。
以下、図面及び具体的な実施例と組み合わせて本願をさらに説明する。
式（Ｉ）の化合物の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型Ａの加熱前後のＸＲＰＤ比較図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型Ａの変温ＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＢのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｂの変温ＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＣのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＣのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｃの加熱前後のＸＲＰＤ比較図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＤのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＤのＸＲＰＤ比較図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＥのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＥのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｅの加熱前後のＸＲＰＤ比較図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｅの変温ＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＦのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＦのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｆの加熱前後のＸＲＰＤ比較図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＧのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＧのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｇの変温ＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＪのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＪのＸＲＰＤ比較図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＨのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の結晶型ＩのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶型ＢのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のムチン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のムチン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型ＢのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶型ＢのＸＲＰＤ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣグラフを示す。 式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型ＡのＤＶＳ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶型ＡのＤＶＳ図を示す。 式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶型ＢのＤＶＳチャートを示す。
本願の化合物は、有機合成分野の当業者によく知られている様々な方法で合成することができる。以下の具体的な実施例には、例示的な式（Ｉ）の化合物の合成方法が説明されている。当然のことながら、当業者は、本願における例示的な解決手段を参照して、反応物、反応条件及び保護基を適切に調整して式（Ｉ）の化合物の他の合成経路又は他の化合物の合成経路を容易に設計することができる。
本願の化合物の適切な結晶型又はアモルファスは、当業者によく知られている精製、結晶及び／又は乾燥方法によって得られることができる。以下の具体的な実施例には、例示的ないくつかの結晶型及びアモルファスの製造方法が説明されている。当然のことながら、当業者は、本願における例示的な解決手段を参照して、溶媒、装置及びプロセス条件を適切に調整して他の結晶型又はアモルファスの製造方法を容易に設計することができる。
以下ではさらに実施例と組み合わせて本発明を説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、各実施例で使用される全ての反応物はいずれも商業的に取得され、合成実験及び生成物分析検出に使用される機器設備等はいずれも有機合成で一般的に使用される一般的な機器及び設備である。
実施例１：（Ｓ）－（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－（１Ｈ）－イル）（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ケトン（Ｉ）の合成
Figure 2023536892000006
式（Ｉ）の化合物を合成するために、まず化合物の中間体１－１乃至中間体１－１５を合成した後に、中間体１－１５を原料として式（Ｉ）の化合物を合成する。
特に説明しない限り、実施例１の各化学反応で使用される化学試薬、溶媒及び反応装置等はいずれも化学合成における一般的な原料及び装置であり、商業的経路により容易に取得することができる。
一 中間体１－６：３，４－ジアミノピロリジニル－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
以下の合成経路により中間体１－６を合成する。
Figure 2023536892000007
１ 中間体１－１：２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
３－ピロリン（１０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４００ｍＬのジクロロメタン及びトリエチルアミン（４０．６ｍｌ、０．２９ｍｏｌ）で溶解させ、０℃まで冷却し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３７．９ｇ、０．１７ｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で一晩反応させ、水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１を取得し、収率は９１．０％である。
２ 中間体１－２：６－オキサ－３－アザジベンゾ［３．１．０］ヘキサン－３－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－１（２４．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４５０ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、０℃まで冷却し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（３７．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）をバッチで徐々に添加し、室温で一晩反応させ、飽和チオ硫酸ナトリウム（４０ｍｌ）を添加して、３０分間撹拌し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、飽和炭酸カリウム溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－２を取得し、収率は８４．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
３ 中間体１－３：３－アジド－４－ヒドロキシピロリジニル－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－２（２０．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を１５０ｍｌの１，４－ジオキサン及び５０ｍｌの水で溶解させ、アジ化ナトリウム（２４．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、１０６℃まで加熱して１８時間反応させ、室温まで冷却し、１００ｍｌの飽和食塩水を添加し、ジクロロメタンで抽出し（２５０ｍｌＸ４）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体１－３を取得し、収率は１００％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
４ 中間体１－４：３－アジド－４－（（メタンスルホニル）オキシ）ピロリジニル－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－３（２８．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を３５０ｍＬのジクロロメタン及びトリエチルアミン（３７．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）で溶解させ、０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１６．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下が完了した後、室温で２時間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体１－４を取得し、収率は９８．０％である。
５ 中間体１－５：３，４－ジアジドピロリジニル－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－４（３６．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）を２５０ｍｌのＤＭＦで溶解させ、アジ化ナトリウム（２３．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加し、９０℃まで加熱し、２日間反応させ、室温まで冷却し、７５０ｍｌの水を添加し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（４００ｍｌ＊４）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－５を取得し、収率は６２．２％である。
６ 中間体１－６：３，４－ジアミノピロリジニル－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－５（１８．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）を２００ｍｌのメタノールで溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃを添加し、水素ガスで３回置換し、４０℃まで加熱して、２日間反応させ、濾過し、濃縮して、中間体１－６を取得し、収率は７８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
二 中間体１－１０：２－（４－（ベンジルオキシ）－２－エチル－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
以下の合成経路により中間体１－１０を合成する。
Figure 2023536892000008
１ 中間体１－７：５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
５－ブロモ－２－フルオロフェノール（２００．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びジ（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦで溶解させる。窒素ガスで３回置換し、１０～２０℃まで降温し、１ｍｏｌ／Ｌのジエチル亜鉛溶液（２．３ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下が完了した後、５０℃まで昇温する。一晩反応させ、０℃まで降温し、水を加えて反応をクエンチし、珪藻土で濾過し、珪藻土パッドを酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、油状液体の中間体１－７を取得し、収率は６５．１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２ 中間体１－８：４－ブロモ－５－エチル－２－フルオロフェノールの合成
中間体１－７（２００．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を６ｍｌのアセトニトリルで溶解させ、ＣｕＢｒ２（９５７．５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより無色油状物の中間体１－８を取得し、収率は７８．１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
３ 中間体１－９：１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－５－エチル－２－フルオロベンゼンの合成
中間体１－８（１５．５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦで溶解させ、炭酸カリウム（１９．５ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１４．５ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで昇温して反応させる。反応後に、水を加えて反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより１９．０ｇの中間体１－９を取得し、収率は８６．８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
４ 中間体１－１０：２－（４－（ベンジルオキシ）－２－エチル－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
中間体１－９（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ピナコールボロン酸エステル（０．８２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．９５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの１，４－ジオキサンで溶解させ、窒素ガスで３回置換する。１００℃まで加熱して反応させる。反応後に、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより０．９８ｇの中間体１－１０を取得し、収率は８５．１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
三 中間体１－１５：２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
以下の合成経路により中間体１－１５を合成する。
Figure 2023536892000009
１ 中間体１－１１：６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
亜硝酸ナトリウム（１４．００ｇ、２００ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのＤＭＦ及び１００ｍｌの水で溶解させ、０℃まで冷却し、窒素ガスの保護下で、３Ｎ ＨＣｌ（２３ｍｌ、６８．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下後に１０分間反応させる。０℃で、反応液に６－ブロモインドール（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液を徐々に滴下し、滴下後に、室温で一晩反応させる。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１１を取得し、収率は８３．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
２ 中間体１－１２：６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－ホルムアルデヒドの合成
中間体１－１１（１．５６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフランで溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．３３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で１時間反応させ、０℃まで冷却し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．７３ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下後に室温で一晩反応させ、水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１２を取得し、収率は４９．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
３ 中間体１－１３：２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，４，６，６ａ－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－１２（１．５６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及び３，４－ジアミノピロリン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのヘキサフルオロイソプロパノールで溶解させ、４０℃まで加熱して２日間反応させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１３を取得し、収率は５４．７％である。
４ 中間体１－１４：２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
塩化オキサリル（０．５３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を乾燥した１５ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、窒素ガスの保護下で、－７８℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（０．６１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下後に３０分間反応させ、中間体１－１３（１．００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下し、滴下後に、３０分間反応させ、乾燥したトリエチルアミン（１．８９ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、１０分間反応させ、室温までゆっくりと昇温して２時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１４を取得し、収率は３６．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。
５ 中間体１－１５：２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体１－１４（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフランで溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１２．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間反応させ、０℃まで冷却し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４１．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させ、水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、中間体１－１５を取得し、収率は７３．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．５２（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，１８Ｈ）。
四 式（Ｉ）の化合物の合成
以下の合成経路により、中間体１－１５から式（Ｉ）の化合物を合成する。
Figure 2023536892000010
１ 中間体１－１６：６－（４－（ベンジルオキシ）－２－エチル－５－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
２－（６－ブロモ１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２－（４－（ベンジルオキシ）－２－エチル－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４９５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）及び水（６ｍｌ）で溶解させ、窒素ガスで３回置換し、１００℃まで加熱して、１６ｈ反応させ、室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、精製して得られた生成物を２５ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、５ｍｌのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で３０分間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンで３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、合計２１０ｍｇの中間体１－１６を取得し、収率は３９．２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝３５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，４Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ），－０．０５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９Ｈ）。
２ 中間体１－１７：（Ｓ）－（２－（６－（４－（ベンジルオキシ）－２－エチル－５－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－（１Ｈ）－イル）（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ケトンの合成
トリホスゲン（９１．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥したジクロロメタンで溶解させ、０℃で中間体６－（４－（ベンジルオキシ）－２－エチル－５－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２２０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下後に乾燥したトリエチルアミン（３１２．２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣで原料の消失を監視し、室温で（Ｓ）－ピロリジン－３－アルコール（４０．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を添加し、室温で２０分間撹拌して反応を完了し、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１９２ｍｇの中間体１－１７を取得し、収率は７５．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．５６（ｍ，４Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４６－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，４Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ），－０．０５（ｓ，９Ｈ）。
３ 式（Ｉ）の化合物：（Ｓ）－（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－（１Ｈ）－イル）（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ケトンの合成
中間体１－１７（２２．００ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１Ｌの三口フラスコに入れ、ＤＣＭ（３３０ｍＬ、１５Ｖ）を添加して溶解させた後に－７０℃乃至－６０℃まで降温し、磁気撹拌し、Ｎ２で三回置換し、ＢＣｌ３（１３３ｍＬ、１３２．９９ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ、ＤＣＭ中に１Ｎ）をゆっくりと滴下し、約１５ｍｉｎで滴下が完了し、滴下過程で内温が－５５℃を超えないように維持し、滴下後に－７０℃乃至－６０℃で１ｈ撹拌して反応させる。反応系に５０ｍＬのメタノールをゆっくりと滴下して反応をクエンチし、クエンチ温度は－５０℃を超えず、約１５ｍｉｎで滴下を完了し、系を１５～２０℃まで自然に昇温し、反応液を３８℃の真空下で濃縮し、残渣に２００ｍＬのメタノール及びアンモニア水を添加し、４０℃で３０ｍｉｎ撹拌して反応させた後、回転蒸発してメタノールを除去し、系（水相）に大量の淡黄色固体が析出し、系を濾過して固体を取得し、固体を乾燥して粗生成物（１５．００ｇ）を取得する。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製（正相、０．１％アンモニア水アルカリ系、エタノール系）に送り、得られた留分を４０℃で２００ｍＬまで濃縮する時に大量の固体が析出し、濾過して、５．９０ｇの淡黄色固体粉末、即ち式（Ｉ）の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯ－ｄ６の溶媒ピーク部分で遮蔽される），１．９２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚは、計算値が４７７．２であり、検出値が４７７．１である。
実施例２：式（Ｉ）の化合物の薬理学的活性評価Ｉ
１ 実験原理
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２キナーゼに基づく医薬選別系によって、キナーゼの活性に対する化合物の阻害能力を検出する。キナーゼとその基質ＩＲＳ１、ＩＧＦ１ＲＴｉｄｅ、Ｐｏｌｙ（４：１ Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）は酵素反応を行い、ＡＴＰを消費してＡＤＰを生成し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬及び発光法により生成物の量を検出して、キナーゼの活性を反映する。
２ 実験スキーム
２．１ 実験材料及び機器
Figure 2023536892000011
２．２ 実験方法
２．２．１ キナーゼ反応試薬の調製成分
２．２．１．１ １Ｘキナーゼ反応緩衝液（４００ｍＬ）
Figure 2023536892000012
２ｍＭ ＤＴＴ、使用する際に調製する。
２．２．１．２ ２Ｘキナーゼの調製成分
Figure 2023536892000013
Figure 2023536892000014
Figure 2023536892000015
Figure 2023536892000016
２．２．１．３ ４Ｘ基質混合物の調製成分
Figure 2023536892000017
Figure 2023536892000018
Figure 2023536892000019
Figure 2023536892000020
２．２．１．４ 測定対象化合物
Figure 2023536892000021
２．２．２ キナーゼ反応実験工程
２．２．２．１ ＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼ反応実験工程
（ａ）１００％のＤＭＳＯでフィルゴチニブ（１０ｍＭのストック液）を一倍にし、測定対象化合物を５倍に希釈し、９６ウェル希釈プレートで４倍の同一比率の希釈を行い、１μＬの化合物を４９μＬのキナーゼ反応緩衝液に添加し、マイクロプレートシェーカーで２０ｍｉｎ振盪する。
（ｂ）２μＬのキナーゼ（２．２．１．２工程で調製）を３８４反応プレートに動し、１μＬの測定対象化合物（（ａ）工程で調製）を３８４反応プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８４０７５）に添加し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で１０ｍｉｎインキュベートする。
（ｃ）１μＬの基質混合物（２．２．１．３工程で調製）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で６０ｍｉｎインキュベートする。反応系において、フィルゴチニブの最終濃度は、５０、１２．５、３．１２５、０．７８１２、０．１９５３、０．０４８８、０．０１２２、０．００３、０．０００７６、０．０００１９、０．００００４７μＭである。測定対象化合物の最終濃度は、１０、２．５、０．６２５、０．１５６２５、０．０３９、０．００９７、０．００２４、０．０００６、０．００１５、０．００００３８、０．０００００９５μＭである。ＤＭＳＯの最終濃度は、いずれも０．５％である。
（ｄ）４μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
（ｅ）８μＬの試験（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）溶液を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
（ｆ）Ｂｉｏｔｅｋ多機能リーダーを用いてＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）シグナルを読み取る。シグナル強度は、キナーゼの活性程度を特徴づけるために用いられる。
２．２．２．２ ＪＡＫ３＆ＴＹＫ２キナーゼ反応実験工程
（ａ）１００％のＤＭＳＯでフィルゴチニブ（１０ｍＭのストック液）を一倍にし、測定対象化合物を５倍に希釈し、９６ウェル希釈プレートで３倍の同一比率の希釈を行い、１μＬの化合物を４９μＬのキナーゼ反応緩衝液に添加し、マイクロプレートシェーカーで２０ｍｉｎ振盪する。
（ｂ）２μＬのキナーゼ（２．２．１．２工程で調製）を３８４反応プレートに転移し、１μＬの測定対象化合物（（ａ）工程で調製）を３８４反応プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８４０７５）に添加し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で１０ｍｉｎインキュベートする。
（ｃ）１μＬの基質混合物（２．２．１．３工程で調製）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で６０ｍｉｎインキュベートする。反応系において、フィルゴチニブの最終濃度は、５０、１６．６７、５．５５５、１．８５１、０．６１７、０．２０５、０．０６８６、０．０２２８、０．００７６２、０．００２５μＭである。測定対象化合物の最終濃度は、１０、３．３３、１．１１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１４、０．００４６、０．００１５、０．０００５μＭである。ＤＭＳＯの最終濃度は、いずれも０．５％である。
（ｄ）４μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
（ｅ）８μＬの試験（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）溶液を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
（ｆ）Ｂｉｏｔｅｋ多機能リーダーを用いてＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）シグナルを読み取る。シグナル強度は、キナーゼの活性程度を特徴づけるために用いられる。
２．２．３ 実験データ処理方法
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝（陰性対照－化合物）／（陰性対照－陽性対照）×１００％
陰性対照：ＤＭＳＯ
陽性対照：１０ｕＭ／１００ｕＭ／３０ｕＭ フィルゴチニブ
以下の非線形フィッティング式を使用して、化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を得た。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物の濃度のｌｏｇ値
Ｙ：化合物の阻害率（％ｉｎｈ）
Ｚ’の係数計算式
Ｚ’＝１－３（ＳＤｍｉｎ＋ＳＤｍａｘ）／（ＡＶＥｍａｘ－ＡＶＥｍｉｎ）
ここで、
Ｍｉｎは、陽性対照 １０ｕＭ／１００ｕＭ／３０ｕＭ フィルゴチニブのＲＬＵ値であり、Ｍａｘは、陰性対照 ＤＭＳＯのＲＬＵ値である。
ＳＤは、標準誤差であり、ＡＶＥは、ＲＬＵ平均値である。
３ 結果
化合物の検出結果を以下の表に示す。
Figure 2023536892000022
試験結果によると、実施例１で得られた式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、フィルゴチニブ（二桁（ｔｗｏ ｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）以上高い）よりはるかに高く、極めて低い濃度下でＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２を効果的に阻害することができる。
実施例３：式（Ｉ）の化合物の薬理学的活性評価ＩＩ
１ 実験目的
本実施例は、化合物のＪＡＫ細胞活性実験－ヒトＴ細胞増殖実験における活性を検出することを目的とする。
２ 実験スキーム
２．１ 実験材料及び機器
Figure 2023536892000023
２．２ 実験方法
２．２．１ 測定対象化合物ストック液の調製
化合物のストック液の調製
Figure 2023536892000024
２．２．２ キナーゼ反応実験工程
（ａ）ヒト総Ｔ細胞選別キットに基づいて、ヒトＰＢＭＣからＴ細胞を選別する。
（ｂ）ａｎｔｉ－ＣＤ３抗体及びａｎｔｉ－ＣＤ２８抗体でＴ細胞を刺激し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで７２ｈインキュベートする。
（ｃ）Ｔ細胞を収集し、ＰＢＳで細胞を洗浄する。
（ｄ）Ｅｃｈｏ ５５０で４０ｎＬの希釈された測定対象化合物を３８４ウェルプレートに移す。
（ｅ）Ｔ細胞（（ｃ）工程で調製）を３８４ウェル反応プレート（（ｄ）工程で調製る）に植え、３５μＬ／ウェルであり、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。
（ｆ）５μＬ／ウェルのヒト組換えＩＬ－２タンパクを添加し、最終濃度が１０ｎｇ／ｍＬであり、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、３７℃、５％ＣＯ２で７２ｈインキュベートする。
（ｇ）２０μＬ／ウェルのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ緩衝液を添加し、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、３５０ｇで２ｍｉｎ均一に混合し、室温で３０ｍｉｎインキュベートする。
（ｈ）ＥｎＶｉｓｉｏｎ多機能プレートリーダーでルミネセンス（ｌｕｍｉｌｅｎｃｅｎｃｅ）シグナル値を読み取る。
２．２．３ 実験データ処理方法
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝（陰性対照－化合物）／（陰性対照－陽性対照）×１００％
陰性対照：ＤＭＳＯの読み値
陽性対照：１０ｕＭ トファシチニブの読み値
以下の非線形フィッティング式を使用して、化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を得た。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物の濃度のｌｏｇ値
Ｙ：化合物の阻害率（％ｉｎｈ）
３ 結果
化合物検出結果を以下の表に示す。
Figure 2023536892000025
以上の結果によりわかるように、式（Ｉ）の化合物は、活性実験－ＩＬ－２により誘導されたヒトＴ細胞増殖実験においてトファシチニブより優れた活性を示す。
実施例４：式（Ｉ）の化合物の結晶型研究
異なる結晶化方法により実施例１における式（Ｉ）の化合物（それが塩基性化合物であるため、「遊離アルカリ」とも呼ばれる）の多結晶型現象を研究し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量（ＤＳＣ）、核磁気共鳴水素スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）等の方法により、得られた様々な結晶型を特徴づけて同定し、医薬剤形の製造及び調製に基礎及び根拠を提供する。
一 機器及び測定方法
（１）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ図は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ線粉末回折分析装置で収集され、走査パラメータは以下の表に示す通りである。
Figure 2023536892000026
（２）熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量（ＤＳＣ）
ＴＧＡ及びＤＳＣ図はそれぞれＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００熱重量分析装置及びＴＡＱ２０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計で収集され、以下の表に測定パラメータを示す。
Figure 2023536892000027
（３）液体核磁気（１Ｈ ＮＭＲ）
液体核磁気スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴装置で収集され、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒とする。
二 具体的な実験過程及び結果
１ 結晶型Ａの調製及び特徴づけ
実施例１で得られた５．００ｇの式（Ｉ）の化合物を三口フラスコに添加し、１００ｍＬのメタノールを添加して５０～５５℃まで昇温して撹拌し、系が粘稠になり、さらに５０ｍＬのメタノールを添加して、５ｈ撹拌し続ける。濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬのメタノールで洗浄し、４５℃で８ｈ真空乾燥させ、最終的に３．７ｇの式（Ｉ）の化合物の結晶を得て、結晶型Ａと命名する。
結晶型ＡのＸＲＰＤ試験結果は図１に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000028
結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣ試験結果は図２に示され、図面から分かるように、結晶型Ａを２００℃まで加熱すると重量が４．４％減少し、それは、試料中の溶媒又は水の除去に起因すると推測され、５０～２９０℃の範囲内に複数の熱シグナルを観察することができる。
結晶型Ａの１Ｈ ＮＭＲにおいて対応する溶媒 ＭｅＯＨの残留が観察されず、ＴＧＡにおける４．４％の重量減少が水の除去に起因することを示し、結晶型Ａが水和物である可能性があることを提示する。
結晶型Ａの性質を研究するために、結晶型Ａに対して加熱実験を行った。窒素ガスの保護下で結晶型Ａを１９０℃まで加熱してから室温まで降温させた後、試料を取り出して空気に暴露してＸＲＰＤ試験に用い、試験結果は図３に示され、それは試料の結晶型が変化しないことを示し、同時に一部の回折ピークの相対強度が低下することを観察することができる。ＴＧＡ／ＮＭＲ結果を組み合わせると、加熱後の結晶化度の変化は水の除去に起因すると推測され、結晶型Ａは水和物である可能性がある。
結晶型Ａの性質をさらに決定するために、結晶型Ａに対して変温ＸＲＰＤ試験を行い、結果は図４に示す通りである。３０℃の条件で、試料を窒素ガスで２０分間パージした後に結晶型が変化しないことを示す。窒素ガスパージで１９０℃まで加熱してから３０℃まで降温した後に、いずれも窒素ガスの保護下のみに存在する無水結晶型Ｄ（異なる温度での回折ピーク位置のずれが高温による格子膨張に関連する可能性がある）を得る。以上の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣ／ＮＭＲ結果を総合すると、結晶型Ａを１９０℃まで加熱した後の結晶型変化が試料中の水の除去に起因され、結晶型Ａが水和物であると認定することができる。
２ 結晶型Ｂの調製及び特徴づけ
結晶型ＡをＥｔＯＨ中で室温で３日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温で約２時間真空乾燥した後に結晶を得て、結晶型Ｂと命名する。
結晶型ＢのＸＲＰＤ結果は図５に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000029
結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣ結果は、図６に示す通りである。結晶型Ｂを１５０℃まで加熱すると重量が６．０％減少し、それは試料中の溶媒又は水の除去に起因すると推測され、３１９．１℃（開始温度）で一つの吸熱シグナルを観察することができ、試料の溶融に起因すると推測される。
結晶型Ｂの１Ｈ ＮＭＲは、結晶型ＢにおけるＥｔＯＨと化合物（Ｉ）のモル比が０．１２：１．００（１．１ｗｔ％）であることを示す。
結晶型Ｂの性質を研究するために、結晶型Ｂに対して変温ＸＲＰＤ試験を行い、結果は図７に示す通りである。結晶型Ｂの試料は、窒素ガス下で２０分間パージした後に結晶型が変化しなかった。窒素ガスパージ下で１５０℃まで加熱し、結晶型Ｂと比較して、試料の回折ピーク位置がわずかにずれ、高温下での結晶格子の膨張に関連すると推測される。３０℃まで降温した後、試料の回折ピーク位置が結晶型Ｂと一致し、回折ピークのずれが消え、ＴＧＡ／ＤＳＣ結果を組み合わせると、ＴＧＡの重量減少が試料表面の水分又は溶媒残留の損失に起因すると推測され、結晶型Ｂが無水結晶型であると判断する。
３ 結晶型Ｃの調製及び特徴づけ
Ｌ－アスコルビン酸含有のアセトン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ，１９：１）系において水和物の結晶型Ａを室温で３日間懸濁撹拌し、遠心分離し、固体を室温で約２時間真空乾燥した後に結晶を得て、結晶型Ｃと命名する。
結晶型ＣのＸＲＰＤ結果は図８に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000030
結晶型ＣのＴＧＡ／ＤＳＣの結果は図９に示す通りである。試料を１００℃まで加熱すると重量が６．４％減少し、それに応じて７８．１℃（開始温度）で一つの熱シグナルを観察することができ、それは試料中の溶媒又は水の除去に起因すると推測される。２７９．４及び３０３．８℃（開始温度）で重なる熱シグナルを観察することができる。
結晶型Ｃの１Ｈ ＮＭＲは、結晶型Ｃにおけるアセトンと化合物（Ｉ）のモル比が０．０６：１．００（０．７ｗｔ％）であることを示す。ＴＧＡの結果を組み合わせると、ＴＧＡ中の６．４％の重量減少は実質的に水の除去に起因し、結晶型Ｃは水和物である可能性があると推測される。
結晶型Ｃの性質を研究するために、結晶型Ｃに対して加熱実験を行った。窒素ガスの保護下で結晶型Ｃを１５０℃まで加熱してから室温まで降温させた後、試料を取り出して空気に暴露してＸＲＰＤ試験に用いられ、結果（図１０）は、加熱後の試料の結晶化度が明らかに低下することを示す。核磁気及びＴＧＡの結果を組み合わせると、加熱後の結晶化度の低下が水の除去に起因すると推測され、結晶型Ｃが水和物であると判断する。
４ 結晶型Ｄの調製及び特徴づけ
結晶型Ａを窒素ガスの保護下で１９０℃まで加熱してから３０℃まで降温させた後に得られ、ＸＲＰＤの結果は図１１に示す通りである。
結晶型Ｄを空気に約２時間暴露した後にＸＲＰＤを測定し、結果（図１２）は、結晶型Ａに変換されたことを示す。結晶型Ｄは窒素ガスの保護下でのみ存在することができ、空気に暴露されて環境中の水分を迅速に吸収して結晶型Ａに変換すると推測される。結晶型Ｄが不安定であるため、更なる研究は行われていない。
５ 結晶型Ｅの調製及び特徴づけ
水和物の結晶型ＡをＥｔＯＨ中で５０℃で１日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温に置き、開放して一晩乾燥させた後に結晶を得て、結晶型Ｅと命名する。
結晶型ＥのＸＲＰＤ結果は図１３に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000031
結晶型ＥのＴＧＡ／ＤＳＣ結果は、図１４に示す通りである。試料を１５０℃まで加熱すると、重量が７．９％減少し、それに応じて４３．５℃（開始温度）で一つの熱シグナルを観察することができ、試料中の溶媒又は水の除去に起因すると推定される。１８７．１℃（開始温度）で一つの吸熱シグナルを観察することができる。
結晶型Ｅの１Ｈ ＮＭＲは、ＥｔＯＨと化合物（Ｉ）のモル比が０．６２：１．００（５．７ｗｔ％）であることを示し、ＴＧＡの結果と組み合わせると、ＴＧＡ中の重量減少はＥｔＯＨ及び水の除去に起因すると推測される。
結晶型Ｅの性質を研究するために、結晶型Ｅに対して加熱実験を行った。窒素ガスの保護下で結晶型Ｅを１２０℃まで加熱してから室温まで降温させた後、試料を取り出して空気に暴露してＸＲＰＤ試験に用い、その結果は図１５に示す通りであり、結果によると、試料の結晶型は変化しなかった。核磁気結果によると、加熱後の試料中のＥｔＯＨと化合物（Ｉ）のモル比は、０．６５：１．００（５．７ｗｔ％）であった。
結晶型Ｅの性質をさらに研究するために、結晶型Ｅに対して変温ＸＲＰＤ試験を行った。結果は、図１６に示す通りである。試料を窒素ガス下で２０分間パージした後、結晶型が変化しなかった。窒素ガスパージ下で１２０℃まで加熱すると、試料は既に窒素ガスの保護下でのみ存在する無水結晶型Ｄ（少数の回折ピーク位置が結晶型Ｄと比較してずれており、異なる温度での結晶格子の膨張程度の相違に関連する可能性があり、参照として、結晶型ＤのＸＲＰＤスペクトルは３０℃で測定される）に変換される。２１０℃まで加熱し続け、試料は既にアモルファスに変換される。３０℃まで降温した後、試料は依然としてアモルファスであり、試料のゲル化が観察され、試料が溶融したと推定される。結晶型Ｅを１２０℃まで加熱した後に空気に暴露する実験結果（結晶型が変化しない）に比べて、２回の加熱結果の差異は、試料を加熱した後に空気に暴露するか否かに関連し、即ち無水結晶型Ｄを空気に暴露して加熱した後に環境中の水分を迅速に吸着して結晶型Ｅに変換することができ、水分子が結晶型Ｅの結晶格子組成に関与すると推定される。
６ 結晶型Ｆの調製及び特徴づけ
水和物の結晶型Ａ及び無水結晶型Ｂの種結晶をアセトン中で５０℃で１日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温に配置し、開放して一晩乾燥させた後、結晶を得て、結晶型Ｆと命名する。
結晶型ＦのＸＲＰＤ結果は図１７に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000032
結晶型ＦのＴＧＡ／ＤＳＣ結果（図１８）によると、試料を１７０℃まで加熱すると、重量が１０．５％減少し、それに応じて１１９．７℃（開始温度）で一つの熱シグナルを観察することができ、試料中の溶媒又は水の除去に起因すると推定され、２０９．３、３１６．３℃（開始温度）で二つの熱シグナルを観察することができる。結晶型Ｆの１Ｈ ＮＭＲによると、結晶型Ｆにおけるアセトンと化合物（Ｉ）のモル比が０．６８：１．００（７．７ｗｔ％）であり、ＴＧＡの結果と組み合わせると、ＴＧＡ中の重量減少のほとんどがアセトンの除去に起因すると推測される。
結晶型Ｆの性質を研究し、ＤＳＣにおける熱シグナルの可能な由来を研究するために、結晶型Ｆに対して加熱実験を行った。窒素ガスの保護下で結晶型Ｆを１７０℃まで加熱してから室温まで降温させた後、試料を取り出して空気に暴露してＸＲＰＤ試験に用い、結果（図１９）は、試料が水和物の結晶型Ｇに変換したことを示し、核磁気結果によると、加熱後の試料には明らかなアセトン残留が観察されていなかった。加熱前後のデータを総合すると、ＸＲＰＤにおいて結晶型の変化を観察することができ、ＴＧＡ／ＮＭＲは、加熱後に除去された成分が主にアセトンであることを示し、加熱後に結晶型Ｆが結晶型Ｇに変換することは、アセトンの除去により引き起こされる可能性があり、結晶型Ｆがアセトン溶媒和物である可能性があると判断される。
７ 結晶型Ｇの調製及び特徴づけ
アセトン溶媒和物の結晶型Ｆを窒素ガスの保護下で１７０℃まで加熱してから室温まで降温させた後、試料を取り出して空気に暴露し、結晶を得て、結晶型Ｇと命名する。
結晶型ＧのＸＲＰＤ結果は図２０に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000033
結晶型ＧのＴＧＡ／ＤＳＣ結果（図２１）は、以下のことを示す。結晶型Ｇを１００℃まで加熱すると、重量が４．７％減少し、それに応じて８１．２℃（開始温度）で一つの熱シグナルを観察することができ、試料中の溶媒又は水の除去に起因すると推定される。２０９．６、３１４．０℃（開始温度）で二つの熱シグナルを観察することができる。結晶型Ｇの核磁気結果によると、試料には明らかなアセトン残留が観察されず、結晶型Ｇが水和物又は無水結晶型である可能性があることを示す。
変温ＸＲＰＤにより結晶型Ｇをさらに研究する（結晶型Ｆを出発原料として研究する）。結果（図２２）は、以下のことを示す。結晶型Ｆを窒素ガス下で２０分間パージした後に結晶型が変化しなかった。窒素ガスパージ下で１７０℃まで加熱すると、窒素ガスの保護下でのみ存在する無水結晶型Ｊに既に変換していた。３０℃まで降温した後に試料を蓋を開けて空気に暴露してＸＲＰＤを測定すると、結果は、既に結晶型Ｇに変換したことを示し、結晶型Ｊが空気に暴露した後に環境中の水分を吸収して結晶型Ｇに変換され、結晶型Ｇが水和物であると推測される。
８ 結晶型Ｊの調製及び特徴づけ
アセトン溶媒和物の結晶型Ｆを窒素ガスの保護下で１７０℃まで加熱してから３０℃まで降温させることにより、結晶を得て、結晶型Ｊと命名する。結晶型ＪのＸＲＰＤ結果は、図２３に示す通りである。
結晶型Ｊを空気に暴露し、再度ＸＲＰＤを測定し、結果（図２４）は、水和物の結晶型Ｇに変換されたことを示し、結晶型Ｊは窒素ガスの保護下でのみ存し、空気に暴露して環境中の水分を迅速に吸収して結晶型Ｇに変換すると推測される。結晶型Ｊが安定しないため、更なる研究が行われていない。
９ 結晶型Ｈの調製及び特徴づけ
結晶型Ｅを窒素ガスの保護下で１５０℃まで加熱してから室温まで降温させた後、試料を取り出して空気に暴露し、結晶を得て、結晶型Ｈと命名し、そのＸＲＰＤ結果は、図２５に示す通りである。
１０ 結晶型Ｉの調製及び特徴づけ
変温ＸＲＰＤにより水和物の結晶型Ｃを窒素ガスの保護下で１５０℃まで加熱してから室温まで降温させた後、結晶を得て、結晶型Ｉと命名し、そのＸＲＰＤ結果は、図２６に示す通りである。
実施例５：式（Ｉ）の化合物の塩型研究
実施例１で得られた式（Ｉ）の化合物を出発材料とし、異なる酸を選択してそれらの塩形成研究を行い、異なる条件下で結晶化を行い、各塩の多結晶型現象を研究し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量（ＤＳＣ）、核磁気共鳴水素スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）、高速液体クロマトグラフィー／イオンクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ／ＩＣ）等の方法によって、得られた様々な結晶型に特徴づけ及び同定を行い、医薬剤形の製造及び調製に基礎及び根拠を提供する。
一 研究に用いられる主な試薬、機器及び測定方法
１ 実験に使用された主な溶媒の略語と対応する中国語名称の対照は、以下の表に示す通りである。
Figure 2023536892000034
２ Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ図は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ線粉末回折分析装置で収集され、走査パラメータは表１０に示す通りである。
Figure 2023536892000035
３ 熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量（ＤＳＣ）
ＴＧＡ及びＤＳＣ図は、ＴＡ Ｑ５０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００熱重量分析計及びＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計でそれぞれ収集され、測定パラメータは、表１１に示す通りである。
Figure 2023536892000036
４ 動的水分吸着（ＤＶＳ）
動的水分吸着（ＤＶＳ）グラフは、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃで収集される。２５℃での相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの潮解点で補正される。ＤＶＳ測定パラメータは、表１２に示す通りである。
Figure 2023536892000037
５ 液体核磁気（１Ｈ ＮＭＲ）
液体核磁気スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴装置で収集され、ＤＭＳＯ－ｄ６を核磁気溶媒とする。
６ ｐＨ計（ｐＨ）
ｐＨは、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＰＢ－１０ ｐＨ計で収集される。
７ 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
試料の純度及び溶解度は、高速液体クロマトグラフィーにより収集され、無機酸系の塩型試料のモル比は、高速液体クロマトグラフィー及びイオンクロマトグラフィーにより収集され、高速液体クロマトグラフィーは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬで測定され、イオンクロマトグラフィーは、Ｔｈｅｒｍｏ ＩＣＳ １１００で収集される。具体的な機器及び測定パラメータは、表１３及び表１４を参照する。
Figure 2023536892000038
Figure 2023536892000039
二 塩の調製及び特徴づけ
１ リン酸塩の結晶型Ａの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料としてリン酸塩を調製し、調製の具体的な工程は下記の通りである。
（１）２４μＬの濃リン酸（約８５％）を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量する。
（２）約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、１０ｍＬのアセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ，１９：１）を添加する。
（３）２５℃で約３日間懸濁撹拌した後に乳白色の懸濁液を取得し、室温で減圧し、吸引し濾過して、固体を取得し、固体を室温に移して３時間真空乾燥させて白色粉末状の試料を取得し、ＸＲＰＤ結果は試料が結晶であることを示し、同時にＨＰＬＣ／ＩＣ結果は、式（Ｉ）の化合物とリン酸基のモル比が１．００：１．２５であることを示す（比較的高いリン酸基の含有量は未反応のリン酸残留による可能性があると推測される）。
（４）残留可能なリン酸を除去するために、室温で（３）工程で得られた試料に合計２ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して懸濁撹拌し、約５時間後に遠心分離し、固体を室温に移して約１３時間真空乾燥させて、リン酸塩の結晶型Ａを取得する。
リン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤは図２７に示す通りであり、具体的なデータは、以下の表に示す通りである。
Figure 2023536892000040
リン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣデータは、図２８に示す通りである。試料を１９０℃まで加熱すると、重量が１．８％減少し、試料中の水又は溶媒の除去に起因すると推測され、２７９．３℃（開始温度）で一つの鋭い吸熱ピークを観察することができ、試料の溶融に起因すると推測される。ＴＧＡにおける試料の溶融前の少量の重量減少及びＤＳＣにおける単一の溶融吸熱ピークのみの存在に基づいて、リン酸塩の結晶型Ａが無水結晶型である可能性があると判断する。ＨＰＬＣ／ＩＣの結果によると、試料における式（Ｉ）の化合物とリン酸基のモル比は１：１である。
２ マレイン酸塩の結晶型Ａの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料としてマレイン酸塩を調製し、調製の具体的な工程は下記の通りである。
（１）約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを２０ｍＬのガラスバイアルに秤量する。
（２）５３ｍｇのマレイン酸を２０ｍＬのガラスバイアルに添加し、１０ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ，１９：１）を添加する。
（３）２５℃で約３日間懸濁撹拌した後に乳白色の懸濁液を取得し、室温で減圧し、吸引し濾過して固体を取得し、固体を室温に転移して３時間真空乾燥させて白色粉末状の試料を取得し、ＸＲＰＤ結果は試料が結晶であることを示し、同時に核磁気結果は試料における式（Ｉ）の化合物とマレイン酸のモル比が１．００：０．８６であることを示し、試料に少量の未反応の式（Ｉ）の化合物が存在すると推測され、試料の塩形成が不十分である可能性がある。
（４）試料の十分な塩形成を促進するために、（３）工程で得られた１６３ｍｇの試料に１０ｍｇのマレイン酸を添加し、２ｍＬのＥｔＯＡｃ中で５０℃で約１４時間撹拌した後、固体を室温に移して約２時間真空乾燥させ、乾燥後に結晶を得て、マレイン酸塩の結晶型Ａと命名し、ＸＲＰＤ及び核磁気試験を行う。
マレイン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ結果は、図２９に示す通りであり、具体的なデータは、以下の通りである。
Figure 2023536892000041
核磁気結果は、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸のモル比が１：１であることを示す。
マレイン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣは、図３０に示す通りであり、結果によると、試料を１５０℃まで加熱すると、重量が３．３％減少し、２１１．２及び２７８．１℃（開始温度）で二つの熱シグナルを観察することができる。
３ メタンスルホン酸塩の結晶型Ｂの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料としてメタンスルホン酸塩を調製し、調製の具体的な工程は以下の通りである。
（１）約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを２０ｍＬのガラスバイアルに秤量する。
（２）５４ｍｇのメタンスルホン酸を２０ｍＬのガラスバイアルに添加し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加する。
（３）２５℃で約３日間懸濁撹拌した後に乳白色の懸濁液を取得し、室温で減圧し、吸引し濾過して固体を取得し、固体を室温に移して３時間真空乾燥させて白色粉末状の試料、即ちメタンスルホン酸塩の結晶型Ｂを取得する。
これにより得られたメタンスルホン酸塩の結晶型ＢのＸＲＰＤ結果は、図３１に示す通りであり、具体的な工程は以下の通りである。
Figure 2023536892000042
メタンスルホン酸塩の結晶型Ｂの核磁気結果は、試料における式（Ｉ）の化合物とメタンスルホン酸のモル比が１：１であることを示す。
メタンスルホン酸塩の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣデータは、図３２に示す通りであり、試料を１９０℃まで加熱すると、重量が２．２％減少し、試料中の水又は溶媒の除去に起因すると推定され、２３４．４℃（ピーク値温度）及び２６４．１℃（開始温度）で二つの吸熱シグナルを観察することができる。ＴＧＡにおける試料の分解前の少量の緩やかな重量減少及びＤＳＣにおける１９０℃前の平滑なグラフに基づいて、メタンスルホン酸塩の結晶型Ｂが無水結晶型であると推測される。
４ 塩酸塩の結晶型Ａの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料として塩酸塩を製造し、製造の具体的な工程は以下の通りである。式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａと塩酸を１：１のモル比でＥｔＯＡｃ中で室温で約３日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温に移して２時間真空乾燥した後に塩酸塩の結晶型Ａを得る。
塩酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ結果は図３３に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000043
塩酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣは、図３４に示す通りであり、結果によると、試料を２４０℃まで加熱すると、重量が１３．７％減少し、８０．１、１１８．０℃（ピーク値温度）及び２２４．５℃（開始温度）で三つの吸熱ピークを観察することができ、２３１．５℃（開始温度）で一つの発熱シグナルを観察することができる。ＨＰＬＣ／ＩＣの結果によると、塩酸塩の結晶型Ａにおける式（Ｉ）の化合物と塩素イオンのモル比は１：０．７である（試料の塩形成が不十分である可能性があると推測される）。
５ 酒石酸塩の結晶型Ａの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料として酒石酸塩を調製し、調製の具体的な工程は以下の通りである。式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａと酒石酸を１：１のモル比でＥｔＯＡｃ中で室温で約３日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温に移して２時間真空乾燥した後に酒石酸塩の結晶型Ａを取得する。
酒石酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ結果は、図３５に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000044
酒石酸の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣは、図３６に示す通りであり、結果によると、試料を２００℃まで加熱すると、重量が９．１％減少し、１２５．２及び１６８．８℃（開始温度）で二つの熱シグナルを観察することができる。１Ｈ ＮＭＲ結果によると、酒石酸塩の結晶型Ａにおける式（Ｉ）の化合物と酒石酸のモル比は１：１である（式（Ｉ）の化合物と重なる５つのＨを外している）。
６ フマル酸塩の結晶型Ａの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料としてフマル酸塩を調製し、調製の具体的な工程は以下の通りである。式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａとフマル酸を１：１のモル比でアセトン／Ｈ２Ｏ（１９：１，ｖ／ｖ）中で室温で約３日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温に移して２時間真空乾燥させた後にフマル酸塩の結晶型Ａを取得する。
フマル酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ結果は図３７に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000045
フマル酸の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣは、図３８に示す通りであり、結果によると、試料を１１０℃まで加熱すると、重量が７．５％減少し、２５０℃まで加熱し続けると、重量が８．０％減少することを示す。試料は、７１．１、２０５．３、２７３．７及び２９９．４℃（開始温度）で複数の熱シグナルを観察することができる。１Ｈ ＮＭＲ結果によると、フマル酸塩の結晶型Ａにおける式（Ｉ）の化合物とフマル酸のモル比は１：０．６である。
７ ムチン酸塩の結晶型Ａの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料としてムチン酸塩を調製し、調製の具体的な工程は以下の通りである。式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａとムチン酸を１：１のモル比でアセトン／Ｈ２Ｏ（１９：１，ｖ／ｖ）中で室温で約３日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温に移して２時間真空乾燥させた後にムチン酸塩の結晶型Ａを取得する。
ムチン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ結果は図３９に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000046
ムチン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣは、図４０に示す通りであり、結果によると、試料を１００℃まで加熱すると、重量が４．４％減少し、２６０℃まで加熱し続けると、重量が２６．４％減少し、６９．８及び２１０．４℃（開始温度）で二つの熱シグナルを観察することができる。１Ｈ ＮＭＲ結果によると、ムチン酸塩の結晶型Ａにおける式（Ｉ）の化合物とムチン酸のモル比は１：１．４である。
８ クエン酸塩の結晶型Ａ／Ｂの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料としてクエン酸塩を調製し、調製の具体的な工程は以下の通りである。式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａとクエン酸を１：１のモル比でＥｔＯＡｃ、アセトン／Ｈ２Ｏ（１９：１，ｖ／ｖ）中でそれぞれ室温で約３日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温に移して２時間真空乾燥させた後にクエン酸塩の結晶型Ａ／Ｂを取得する。
クエン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ結果は図４１に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000047
クエン酸塩の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣは、図４２に示す通りであり、結果によると、試料を１５０℃まで加熱すると、重量が９．１％減少し、６８．２℃（ピーク値温度）、１５４．４及び１６４．０℃（開始温度）で三つの吸熱ピークを観察することができる。１Ｈ ＮＭＲ結果によると、クエン酸塩の結晶型Ａにおける式（Ｉ）の化合物とクエン酸のモル比は１：０．５である。
クエン酸塩の結晶型ＢのＸＲＰＤ結果は図４３に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000048
クエン酸塩の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣは、図４４に示す通りであり、結果によると、試料を１００℃まで加熱すると重量が７．１％減少し、２５０℃まで加熱し続けると、重量が６．８％減少する。７３．１、２８０．２、３０１．６℃（開始温度）及び１７９．７℃（ピーク値温度）で四つの吸熱ピークを観察することができる。１Ｈ ＮＭＲ結果によると、クエン酸塩の結晶型Ｂにおける式（Ｉ）の化合物とクエン酸のモル比は１：０．５である。
９ ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶型Ａの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料としてｐ－トルエンスルホン酸塩を調製し、調製の具体的な工程は以下の通りである。式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａとｐ－トルエンスルホン酸を１：１のモル比でアセトン／Ｈ２Ｏ（１９：１，ｖ／ｖ）中で室温で約３日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温に移して２時間真空乾燥させた後にｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶型Ａを取得する。
ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶型ＡのＸＲＰＤ結果は図４５に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000049
ｐ－トルエンスルホン酸の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣは、図４６に示す通りであり、結果によると、試料を１５０℃まで加熱すると、重量が５．１％減少し、１２１．２及び２２２．３℃（開始温度）で二つの熱シグナルを観察することができる。１Ｈ ＮＭＲ結果によると、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶型Ａにおける式（Ｉ）の化合物とｐ－トルエンスルホン酸のモル比は１：１である。
１０ ベンゼンスルホン酸塩の結晶型Ａ／Ｂの調製及び特徴づけ
式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａを原料としてベンゼンスルホン酸塩を調製し、調製の具体的な工程は以下の通りである。式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａとベンゼンスルホン酸を１：１のモル比でそれぞれＥｔＯＨ、アセトン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ，１９：１）中で室温で約３日間懸濁撹拌した後、遠心分離し、固体を室温に移して２時間真空乾燥した後にベンゼンスルホン酸塩の結晶型Ａ／Ｂを取得する。
ベンゼンスルホン酸の結晶型ＡのＸＲＰＤ結果は図４７に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000050
ベンゼンスルホン酸の結晶型ＡのＴＧＡ／ＤＳＣは、図４８に示す通りであり、結果によると、試料を１５０℃まで加熱すると、重量が９．０％減少し、６０～２００℃で複数の熱シグナルを観察することができる。１Ｈ ＮＭＲ結果によると、ベンゼンスルホン酸の結晶型Ａにおける式（Ｉ）の化合物とベンゼンスルホン酸のモル比は１：１である。
ベンゼンスルホン酸の結晶型ＢのＸＲＰＤ結果は図４９に示す通りであり、具体的なデータは以下の通りである。
Figure 2023536892000051
ベンゼンスルホン酸の結晶型ＢのＴＧＡ／ＤＳＣは、図５０に示す通りであり、結果によると、試料を１００℃まで加熱すると、重量が４．６％減少し、９０．１℃（ピーク値温度）及び２３６．７℃（開始温度）で二つの熱シグナルを観察することができる。１Ｈ ＮＭＲ結果によると、ベンゼンスルホン酸の結晶型Ｂにおける式（Ｉ）の化合物とベンゼンスルホン酸のモル比は１：０．５である。
三 塩型の選別
上記の調製により得られた塩型の物理的特徴づけデータに基づいて、ＸＲＰＤ回折ピーク強度が比較的高く（ピーク形が鋭い）、ＴＧＡ重量減少が比較的小さく、ＤＳＣ溶融温度が比較的高く、リガンド酸安全レベルが比較的高いリン酸塩の結晶型Ａ、マレイン酸塩の結晶型Ａ及びメタンスルホン酸塩の結晶型Ｂを選択して次の研究及び評価を行う。
Figure 2023536892000052
四 塩型の評価
三種類の塩型試料に対して溶解度、固体安定性、濡れ性の三つの方面からインビトロ評価を行う。
１ 試薬と消耗品
Figure 2023536892000053
２ 溶解度
異なる媒体での三種類の塩型の溶解度を評価するために、生体溶媒（模擬胃液ＳＧＦ及び模擬腸液ＦｅＳＳＩＦ）における室温条件下での３ロットの試料の動的溶解度（１、２、４、２４時間）、及びそれらのエタノール、水、ｐＨ＝７．４のリン酸塩緩衝液での２４時間の溶解度を考察した。具体的な工程は下記の通りである。
（１）約１０ｍｇの塩型試料を秤量してＨＰＬＣバイアルに入れ、それぞれ１ｍＬのエタノール、水、ｐＨ＝７．４のリン酸塩緩衝液を添加する。
（２）また約４０ｍｇの塩型試料を５ｍＬの遠心管に秤量し、それぞれ４ｍＬのＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦを添加する。
（３）～７５０ｒｐｍの回転速度で２５℃の条件下で磁気懸濁撹拌する。
（４）対応する時間をバランスさせた後、室温で固体及び上清液を遠心分離し、上清液をｐＨ及び溶解度試験に使用する。
実験結果は表２９に示す通りであり、１０ｍｇ／ｍＬの塩型仕込み濃度に応じて、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦにおいて、ＳＧＦでの三種類の塩型の溶解度は、０．０５～０．３０ｍｇ／ｍＬの間にあり、ここで、メタンスルホン酸塩の結晶型Ｂの溶解度は相対的に高く、ＦｅＳＳＩＦでの溶解度は、０．０８～６．２１ｍｇ／ｍＬの間にあり、ここで、メタンスルホン酸塩の結晶型Ｂ、マレイン酸塩の結晶型Ａの溶解度は相対的に高い。水、エタノール及びｐＨ＝７．４のリン酸塩緩衝液において、水での三種類の塩型の溶解度は、０．０４～１．３０ｍｇ／ｍＬの間にあり、ここで、リン酸塩の結晶型Ａの溶解度は相対的に高く、エタノールでの溶解度は、１．１４～２．１４ｍｇ／ｍＬの間にあり、ここで、マレイン酸塩の結晶型Ａの溶解度は相対的に高く、ｐＨ＝７．４の媒体での溶解度は、０．０２～０．１５ｍｇ／ｍＬの間にあり、ここで、メタンスルホン酸塩の結晶型Ｂの溶解度は相対的に高い。
Figure 2023536892000054
Figure 2023536892000055
３ 固体安定性
塩型の固体安定性を評価するために、３ロットの試料をそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（封止膜で被覆し、６つの小孔を突き刺す）条件下で１週間放置してその物理化学的安定性を評価する。放置後の試料に対してＨＰＬＣ測定及びＸＲＰＤ特徴づけを行うことにより、試料の純度及び結晶型の変化を検出し、ＸＲＰＤ結果及びＨＰＬＣ結果によると、試料の結晶型及び純度はいずれも明らかな変化がなく、測定結果は表３１に示す通りである。
Figure 2023536892000056
４ 濡れ性
塩型の濡れ性を評価するために、３ロットの試料に対してＤＶＳ測定を行った。ＤＶＳ測定結果は、図５１、図５２及び図５３に示す通りであり、リン酸塩の結晶型Ａは８０％ＲＨ／２５℃で吸湿して重量が０．６％増加し、マレイン酸塩の結晶型Ａは８０％ＲＨ／２５℃で吸湿して重量が０．８％増加し、メタンスルホン酸塩の結晶型Ｂは８０％ＲＨ／２５℃で吸湿して重量が１．３％増加し、３ロットの試料はいずれも濡れ性を有する。湿度のさらなる向上に伴い、３ロットの試料の吸湿による重量増加がより明らかであることを観察することができる。また、ＸＲＰＤの結果によると、３ロットの試料のＤＶＳの測定前後の結晶型はいずれも変化しない。
五 結論
（１）（Ｓ）－（２－（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－（１Ｈ）－イル）（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ケトンの式（Ｉ）の化合物に対して塩形成及び塩型選別試験を行い、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＮＭＲ又はＨＰＬＣ／ＩＣ特徴づけ結果に基づいて、合計１０種の異なる塩型（１２種の結晶型に関する）を発見した。
（２）ＸＲＰＤ回折ピーク強度が比較的高く、ＴＧＡ重量減少が比較的小さく、ＤＳＣ溶融温度が比較的高く、リガンド酸安全レベルが比較的高い等の基準に基づいて、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型Ａ、マレイン酸塩の結晶型Ａ及びメタンスルホン酸塩の結晶型Ｂを選択して、濡れ性、溶解度、固体安定性等の方面のインビトロ評価を行った。
（３）リン酸塩の結晶型Ａ、マレイン酸塩の結晶型Ａ及びメタンスルホン酸塩の結晶型Ｂは、ＳＧＦにおける溶解度が０．０５～０．３０ｍｇ／ｍＬであり、ＦｅＳＳＩＦにおける溶解度が０．０８～６．２１ｍｇ／ｍＬであり、水における溶解度が０．０４～１．３０ｍｇ／ｍＬであり、エタノールにおける溶解度が１．１４～２．１４ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨ＝７．４のリン酸塩緩衝液における溶解度が０．０２～０．１５ｍｇ／ｍＬである。三種類の試料を４０℃／７５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨの条件下で１週間放置した後、純度及び結晶型はいずれも明らかに変化しなかった。三種類の試料ＤＶＳ結果によると、吸湿により重量が０．６～１．３％増加し、試料がいずれもわずかに濡れ性を有し、ＤＶＳ試験を完了した後に結晶型がいずれも変化しなかった。上記を総合すると、３ロットの塩型は濡れ性及び固体安定性の面でいずれも良好な性質を有する。
実施例６：式（Ｉ）の化合物の塩の薬理学的活性評価
１ 実験原理
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２キナーゼに基づく医薬選別システムによって、キナーゼの活性に対する小分子化合物のそれぞれの阻害能力を検出する。キナーゼはその基質ＩＲＳ１、ＩＧＦ１Ｒｔｉｄｅ、Ｐｏｌｙ（４：１ Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）と酵素反応を行い、ＡＴＰを消費してＡＤＰを生成し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬及び発光の方法を利用して生成物の量を検出してキナーゼの活性を反映するために使用する。
２ 実験スキーム
２．１ 実験材料及び機器
Figure 2023536892000057
２．２ 実験方法
２．２．１ キナーゼ反応試薬の調製成分
２．１．１．１ １Ｘキナーゼ反応緩衝液（６ｍＬ）
Figure 2023536892000058
２．２．１．２ ２Ｘキナーゼの調製成分
Figure 2023536892000059
Figure 2023536892000060
Figure 2023536892000061
Figure 2023536892000062
２．２．１．３ ４Ｘ基質混合物の調製成分
Figure 2023536892000063
Figure 2023536892000064
Figure 2023536892000065
Figure 2023536892000066
２．２．１．４ 測定対象化合物
Figure 2023536892000067
２．２．２ キナーゼ反応実験工程
２．２．２．１ キナーゼ反応実験工程
（ａ）１００％のＤＭＳＯでトファシチニブ及び測定対象化合物（１０ｍＭのストック液）を５０倍希釈し、９６ウェル希釈板で４倍の同一比率の希釈を行い、合計１０個の濃度であり、１μＬの化合物を４９μＬのキナーゼ反応緩衝液に添加し、マイクロプレートシェーカーで２０ｍｉｎ振盪する。
（ｂ）２μＬのキナーゼ（２．２．１．２工程で調製）を３８４反応プレートに移し、１μＬの測定対象化合物（（ａ）工程で調製）を３８４反応プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８４０７５）に添加し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で１０ｍｉｎインキュベートする。
（ｃ）１μＬの基質混合物（２．２．１．３工程で調製）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で６０ｍｉｎインキュベートする。反応系において、トファシチニブ及び測定対象化合物の最終濃度は１０００、２５０、６２．５、１５．６２５、３．９０６、０．９７７、０．２４４、０．０６１、０．０１５、０．００３８ｎＭである。ＤＭＳＯ最終濃度はいずれも０．５％である。
（ｄ）４μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
（ｅ）８μＬの試験（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）溶液を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで、１ｍｉｎ遠心分離し、２５℃で４０ｍｉｎインキュベートする。
（ｆ）Ｂｉｏｔｅｋ多機能プレートリーダーでルミネセンス（ｌｕｍｉｌｅｎｃｅｎｃｅ）シグナルを読み取る。シグナル強度は、キナーゼの活性程度を特徴づけるために用いられる。
２．２．３ 実験データ処理方法
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝（陰性対照－化合物）／（陰性対照－陽性対照）×１００％
陰性対照：ＤＭＳＯ
陽性対照：１０００ｎＭ トファシチニブ
以下の非線形フィッティング式を使用して、化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を得た。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物の濃度のｌｏｇ値
Ｙ：化合物の阻害率（％ｉｎｈ）
Ｚ’の係数計算式
Ｚ’＝１－３（ＳＤｍｉｎ＋ＳＤｍａｘ）／（ＡＶＥｍａｘ－ＡＶＥｍｉｎ）
ここで、
Ｍｉｎは、陽性対照 １０ｕＭ／１００ｕＭ／３０ｕＭ フィルゴチニブのＲＬＵ値であり、Ｍａｘは、陰性対照 ＤＭＳＯのＲＬＵ値である。
ＳＤは、標準誤差であり、ＡＶＥは、ＲＬＵ平均値である。
３ 結果
化合物の検出結果を以下の表に示す。
Figure 2023536892000068
試験結果は、以下のことを表す。式（Ｉ）の化合物と類似し、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩もＪＡＫ阻害活性を有し、その阻害活性はトファシチニブ（ＪＡＫ１及びＴＹＫ２に対する阻害が一乃至数桁以上高い）よりはるかに高く、極めて低い濃度でＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２を効果的に阻害することができる。
本発明の特定の実施形態が例示及び説明されたが、これらの実施形態が本発明のすべての可能な形態を例示及び説明することを意味するものではない。より正確には、本発明の明細書に記載された文字は説明的な単語であり、限定的なものではない。本開示の一般的な範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内にこれらすべての変更及び修正を含めることを意図している。

Claims (11)

  1. 固体形態の化合物であって、
    前記化合物は、式（Ｉ）：
    Figure 2023536892000069
     の化合物、式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの化合物のいずれか一種の溶媒和物である、
    ことを特徴とする固体形態の化合物。
  2. 前記化合物の固体形態は、結晶、アモルファス又は両者の混合物である、
    請求項１に記載の固体形態の化合物。
  3. 前記化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物である、
    請求項１又は２に記載の固体形態の化合物。
  4. 前記化合物は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、ムチン酸塩、クエン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はこれらの塩のうちのいずれか一種の溶媒和物であり、好ましくは、リン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩又はそのうちのいずれか一種の溶媒和物である、
    請求項３に記載の固体形態の化合物。
  5. 前記化合物の固体形態は、
    式（Ｉ）の化合物のリン酸塩の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、５．２９±０．１０°、７．４７±０．１０°、１０．６１±０．１０°、１９．１６±０．１０°及び２１．３２±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、５．２９±０．１０°、７．４７±０．１０°、１０．６１±０．１０°、１５．９４±０．１０°、１６．７７±０．１０°、１８．６８±０．１０°、１９．１６±０．１０°、２１．３２±０．１０°及び２５．３６±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（１）、
    式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、４．５５±０．１０°、８．７８±０．１０°、１２．６９±０．１０°、１３．９６±０．１０°、１６．６２±０．１０°、１７．６１±０．１０°、１８．３２±０．１０°、２５．３９±０．１０°、２６．５３±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．５５±０．１０°、８．７８±０．１０°、１２．６９±０．１０°、１３．７４±０．１０°、１３．９６±０．１０°、１６．６２±０．１０°、１７．６１±０．１０°、１８．３２±０．１０％、２１．７２±０．１０°、２５．３９±０．１０°、２６．５３±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（２）、
    式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の結晶型Ｂであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、５．９１±０．１０°、９．２２±０．１０°、１５．８３±０．１０°、１７．７３±０．１０°、１９．０２±０．１０°、２５．０１±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、５．９１±０．１０°、９．２２±０．１０°、１５．８３±０．１０°、１７．７３±０．１０°、１９．０２±０．１０°、２０．６１±０．１０°、２１．３６±０．１０°、２３．１８±０．１０°、２５．０１±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（３）、
    式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、８．０５±０．１０°、１７．１１±０．１０°、１８．０２±０．１０°、２０．８４±０．１０°、２１．０９±０．１０°、２２．７７±０．１０°、２３．１４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、８．０５±０．１０°、１５．０４±０．１０°、１７．１１±０．１０°、１８．０２±０．１０％、２０．４４±０．１０°、２０．８４±０．１０°、２１．０９±０．１０°、２２．０７±０．１０°、２２．７７±０．１０°、２３．１４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（４）、
    式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、７．９０±０．１０°、８．６９±０．１０°、１３．１２±０．１０°、１３．４３±０．１０°、１８．１１±０．１０°、２１．２８±０．１０°、２２．９０±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、７．９０±０．１０°、８．６９±０．１０°、１３．１２±０．１０°、１３．４３±０．１０°、１５．０８±０．１０°、１７．１７±０．１０°、１７．４４±０．１０°、１８．１１±０．１０°、１９．４０±０．１０°、２０．７４±０．１０°、２１．２８±０．１０°、２２．９０±０．１０°、２４．１５±０．１０°、２４．９５±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（５）、
    式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、４．９６±０．１０°、７．６６±０．１０°、１０．２１±０．１０°、１１．０６±０．１０°、１４．７４±０．１０°、１６．１１±０．１０°、２２．８７±０．１０°、２５．１０±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９６±０．１０°、７．６６±０．１０°、１０．２１±０．１０°、１１．０６±０．１０°、１２．４４±０．１０°、１４．７４±０．１０°、１６．１１±０．１０°、１９．２５±０．１０°、２２．８７±０．１０°、２３．５４±０．１０°、２４．２７±０．１０°、２５．１０±０．１０°、２５．３７±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（６）、
    式（Ｉ）の化合物のムチン酸塩の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、４．９８±０．１０°、１０．２２±０．１０°、１１．０７±０．１０°、１４．７５±０．１０°、１４．９４±０．１０°、１６．１３±０．１０°、１９．６５±０．１０°、３０．７９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９８±０．１０°、７．６９±０．１０°、１０．２２±０．１０°、１１．０７±０．１０°、１４．７５±０．１０°、１４．９４±０．１０°、１６．１３±０．１０°、１９．６５±０．１０°、２１．５１±０．１０°、２２．９２±０．１０°、３０．７９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（７）、
    式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、４．８５±０．１０°、６．４２±０．１０°、１４．６３±０．１０°、１７．１２±０．１０°、２０．７５±０．１０°、２５．３４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．８５±０．１０°、６．４２±０．１０°、７．６４±０．１０°、１４．６３±０．１０°、１５．４０±０．１０°、１７．１２±０．１０°、１８．１２±０．１０°、１８．８４±０．１０°、１９．３７±０．１０°、２０．７５±０．１０°、２５．３４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、前記結晶型（８）、
    式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩の結晶型Ｂであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、４．９６±０．１０°、７．６７±０．１０°、１０．２０±０．１０°、１１．０４±０．１０°、１４．７３±０．１０°、１９．２３±０．１０°、２２．８６±０．１０°、２３．５４±０．１０°、２４．２８±０．１０°、２５．０８±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９６±０．１０°、７．６７±０．１０°、１０．２０±０．１０°、１１．０４±０．１０°、１２．４２±０．１０°、１４．７３±０．１０°、１６．０９±０．１０°、１７．５５±０．１０°、１９．２３±０．１０％、２２．８６±０．１０°、２３．５４±０．１０°、２４．２８±０．１０°、２５．０８±０．１０°、２７．９１±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、前記結晶型（９）、
    式（Ｉ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、５．９０±０．１０°、９．３４±０．１０°、１４．８７±０．１０°、１５．３３±０．１０°、１７．８８±０．１０°、１８．７６±０．１０°、１９．７１±０．１０％、２４．２６±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、５．９０±０．１０°、９．３４±０．１０°、１２．９９±０．１０°、１４．８７±０．１０°、１５．３３±０．１０°、１６．１０±０．１０°、１７．８８±０．１０°、１８．７６±０．１０°、１９．３４±０．１０°、１９．７１±０．１０°、２０．３９±０．１０％、２４．２６±０．１０°、２４．９９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（１０）、
    式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、５．８２±０．１０°、６．７４±０．１０°、１１．８５±０．１０°、１６．３８±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、５．８２±０．１０°、６．７４±０．１０°、１１．８５±０．１０°、１６．３８±０．１０°、１９．４６±０．１０°、２０．２０±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（１１）、
    式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩の結晶型Ｂであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、４．９３±０．１０°、５．６３±０．１０°、９．０２±０．１０°、１０．８９±０．１０°、１４．８４±０．１０°、１７．５５±０．１０°、１８．８４±０．１０°、２３．１２±０．１０°、２５．５５±０．１０°、２６．１４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９３±０．１０°、５．６３±０．１０°、９．０２±０．１０°、１０．３０±０．１０°、１０．８９±０．１０°、１１．４３±０．１０°、１４．２３±０．１０％、１４．８４±０．１０°、１７．０４±０．１０°、１７．５５±０．１０°、１８．８４±０．１０°、１９．６６±０．１０°、２０．２４±０．１０°、２２．７１±０．１０°、２３．１２±０．１０°、２４．９１±０．１０°、２５．５５±０．１０°、２６．１４±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（１２）、
    のうちのいずれか一種である、請求項１に記載の固体形態の化合物。
  6. 前記化合物の固体形態は、
    式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ａであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、８．６７±０．１０°、１３．３９±０．１０°、１５．０５±０．１０°、１７．３８±０．１０°、２１．２４±０．１０°、２２．８６±０．１０°、２４．８９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、８．６７±０．１０°、１１．５３±０．１０°、１３．３９±０．１０°、１５．０５±０．１０°、１７．３８±０．１０°、２１．２４±０．１０°、２１．６３±０．１０°、２２．１９±０．１０°、２２．８６±０．１０°、２３．４３±０．１０°、２４．８９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（１）
    式（Ｉ）の化合物の結晶型Ｂであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、７．７０±０．１０°、１１．２０±０．１０°、１２．４６±０．１０°、１５．４４±０．１０°、１８．１７±０．１０°、１８．４８±０．１０°、１９．２７±０．１０°、２１．８４±０．１０°、２２．９４±０．１０°、２４．２９±０．１０°、２５．４０±０．１０°、２７．９２±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、７．７０±０．１０°、１１．２０±０．１０°、１２．４６±０．１０°、１５．４４±０．１０°、１８．１７±０．１０％、１８．４８±０．１０°、１８．９３±０．１０°、１９．２７±０．１０°、１９．５０±０．１０°、２０．８３±０．１０°、２１．８４±０．１０°、２２．９４±０．１０°、２３．２２±０．１０°、２４．２９±０．１０°、２５．４０±０．１０°、２６．７４±０．１０°、２７．９２±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（２）、
    式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ｃであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、４．９６±０．１０°、７．６６±０．１０°、１０．１８±０．１０°、１１．０７±０．１０°、１４．７３±０．１０°、２２．８７±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、４．９６±０．１０°、７．６６±０．１０°、１０．１８±０．１０°、１１．０７±０．１０°、１２．４３±０．１０°、１４．７３±０．１０°、１６．１０±０．１０°、１９．２４±０．１０°、２２．８７±０．１０°、２３．５２±０．１０°、２４．２７±０．１０°、２５．０９±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（３）、
    式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶型Ｇであって、その粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）が、６．４２±０．１０°、７．０４±０．１０°、７．６９±０．１０°、１２．５２±０．１０°、１５．８１±０．１０°、１８．８３±０．１０°、２２．８５±０．１０°、２３．４０±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有し、好ましくは、６．４２±０．１０°、７．０４±０．１０°、７．６９±０．１０°、１１．４８±０．１０°、１２．５２±０．１０°、１５．８１±０．１０°、１８．８３±０．１０°、１９．５８±０．１０°、２２．８５±０．１０°、２３．４０±０．１０°、２５．３１±０．１０°、２７．８５±０．１０°の回折角（２θ）から選択される一つ又は複数の特徴ピークを有する、結晶型（４）、
    のうちのいずれか一種である、請求項１に記載の固体形態の化合物。
  7. 請求項１乃至６のいずれか一項に記載の固体形態の化合物と、
    一種以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、
    を含む、医薬組成物。
  8. 前記医薬組成物は、分散液であり、
    前記医薬組成物は、薬学的に許容可能な液体分散剤、及び前記液体分散剤中に分散されている請求項１乃至６のいずれか一項に記載の固体形態の化合物を含む、
    請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物は、溶液であり、
    前記医薬組成物は、薬学的に許容可能な溶媒、及び前記溶媒中に溶解されている請求項１乃至６のいずれか一項に記載の固体形態の化合物を含む、
    請求項８に記載の医薬組成物。
  10. ＪＡＫ関連疾患又は病症の治療及び／又は予防用医薬の製造における、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の固体形態の化合物、又は請求項７乃至９のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  11. 前記ＪＡＫ関連疾患又は病症は、関節炎と、自己免疫疾患又は病症と、癌又は腫瘍と、糖尿病と、眼疾患、病症又は病状と、腸炎症、アレルギー又は病状と、神経変性疾患と、掻痒症を含む皮膚疾患、病状又は病状と、アレルギー反応と、喘息及び他の閉塞性気道疾患と、移植拒絶と、インフルエンザウイルス又はコロナウイルス感染による重症肺炎から選択される、
    請求項１０に記載の使用。
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