JP2023535701A - 抗ウイルス剤としての官能化ペプチド - Google Patents

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Abstract

本発明は、コロナウイルス複製活性を阻害する、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてコロナウイルス感染症を治療又は予防する方法に関する。JPEG2023535701000100.jpg34166

Description

関連出願
本出願は、２０２０年７月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／０５４，０４８号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、３Ｃ様プロテアーゼ（「３ＣＬｐｒｏ」、「メインプロテアーゼ」、又は「Ｍｐｒｏ」と呼ばれることもある）を治療有効量の３Ｃ様プロテアーゼ阻害剤と接触させることによってコロナウイルス複製活性を阻害する化合物及び方法に関する。本発明はさらに、有効量のそのようなコロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼ阻害剤を投与することによる、哺乳動物におけるコロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼ阻害剤を含有する医薬組成物に関する。
コロナウイルスは、ニドウイルス目に分類される、ウイルスエンベロープを有する一本鎖正鎖ＲＮＡウイルスのファミリーである。コロナウイルス科は、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、鳥類、ネコ及びサルを含む多くの動物種の病原体を含み、６０年以上知られている。例えば、プロトタイプマウスのコロナウイルス株ＪＨＭの単離は、１９４９年に報告された。コロナウイルスは、一般にヒトにおいて軽度から中程度の上気道疾患を引き起こす一般的なウイルスであり、それらのエンベロープ表面上のクラウン様スパイクに命名されている。アルファ、ベータ、ガンマ及びデルタコロナウイルスとして知られる４つの主要なサブグループがあり、最初のコロナウイルスは１９６０年代半ばに同定された。ヒトに感染することが知られているコロナウイルスには、アルファコロナウイルス２２９Ｅ、ＮＬ６３；ベータコロナウイルスＯＣ４３、ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群又はＳＡＲＳを引き起こすコロナウイルス）、及びＭＥＲＳ－ＣｏＶ（中東呼吸器症候群又はＭＥＲＳを引き起こすコロナウイルス）が含まれる。人は一般的にヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ＮＬ６３、０Ｃ４３及びＨＫＵ１に感染し、症状には通常、鼻水、咳、喉の痛み及び発熱などの短期間の軽度から中等度の上気道疾患が含まれる。時折、ヒトコロナウイルスは、肺炎などの下気道疾患をもたらすが、これは心肺疾患のある人、免疫系が損なわれている人、又は高齢者においてより一般的である。一般的なヒトコロナウイルスの伝染は完全には理解されていない。しかしながら、ヒトのコロナウイルスは、感染者から、咳やくしゃみによって空気を介して、また、手を触れたり握手をするなどの密接な個人的接触を介して他者に伝播する可能性が高い。これらのウイルスはまた、汚染された物体又は表面に触れた後に口、鼻、又は目に触れることによって拡散し得る。
コロナウイルスは、エンベロープ型の一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスである。ＣｏＶのゲノムＲＮＡは、５’キャップ構造及び３’ポリＡテールを有し、少なくとも６個のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。第１のＯＲＦ（ＯＲＦ １ａ／ｂ）は、２つのポリタンパク質：ｐｐ１ａ及びｐｐ１ａｂを直接翻訳する。これらのポリタンパク質は、メインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）としても知られる３Ｃ様プロテアーゼ（３ＣＬｐｒｏ）によって１６個の非構造タンパク質にプロセシングされる。これらの非構造タンパク質は、他のアクセサリータンパク質の中でもとりわけ、４つの構造タンパク質、すなわちエンベロープ、膜、スパイク及びヌクレオカプシドタンパク質をコードするサブゲノムＲＮＡの産生に関与する。その結果、３Ｃ様プロテアーゼがコロナウイルスのライフサイクルにおいて重要な役割を果たすことが理解される。
３ＣＬｐｒｏは、前駆体ポリタンパク質内のほとんどの切断事象に関与するシステインプロテアーゼである。活性３ＣＬｐｒｏは、２つのプロトマーを含有するホモ二量体であり、ドメインＩとＩＩとの間に位置するＣｙｓ－Ｈｉｓ二量体を特徴とする。３ＣＬｐｒｏはコロナウイルス間で保存されており、いくつかの共通する特徴は、異なるコロナウイルスにおいて３ＣＬｐｒｏの基質間で共有されている。３ＣＬｐｒｏのヒトホモログが存在しないため、それは理想的な抗ウイルス標的である。化合物は３ＣＬｐｒｏ活性を阻害することが報告されているが、それらはコロナウイルス療法として承認されていない。（国際公開第２０１８０４２３４３号パンフレット、国際公開第２０１８０２３０５４号パンフレット、国際公開第２００５１１３５８０号パンフレット及び国際公開第２００６０６１７１４号パンフレットを参照されたい）。
コロナウイルス感染症のためのより効果的な治療法が、この満たされていない臨床的必要性の高さのために必要とされている。本発明は、コロナウイルスのライフサイクルを阻害すると考えられる化合物を調製する方法及びその使用方法を記載する。このタイプの化合物は、コロナウイルス感染症を治療し、臓器不全又は死亡などの疾患合併症の発生を減少させるために使用され得る。
当技術分野では、コロナウイルス感染症を治療、緩和又は予防する新規治療薬が必要とされている。単独療法として、又は他のコロナウイルス治療もしくは補助的治療と組み合わせて、コロナウイルス感染患者にこれらの治療薬を投与すると、予後の有意な改善、疾患の進行の減少、及び抗体陽転率の向上がもたらされる。
本発明は、新規な抗ウイルス化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物によるそのような治療を必要とする対象においてウイルス（特にコロナウイルス）感染を治療又は予防する方法に関する。本発明の化合物は、コロナウイルスによってコードされるタンパク質を阻害するか、又はコロナウイルスのライフサイクルを妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。さらに、本発明は、それらの化合物の調製方法を提供する。
本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、エステル及びプロドラッグを提供し、

式中、
Ａは、
１）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ８アルキル、
２）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、
３）任意に置換されている３～１２員ヘテロシクロアルキル、
４）任意に置換されているアリール、及び
５）任意に置換されているヘテロアリール、
Ｌ１は－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－であり、
Ｌ２は－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－であり、
ｎ１は、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、
各Ｑは－Ｃ（Ｒ１１’Ｒ１２’）－であり、
ｎ２は、０、１、２、３又は４であり、好ましくはｎ２は０ではなく、
各Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２及びＲ１２’は、以下から独立して選択され、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）－ＯＲ１６、
４）－ＳＲ１６、
５）－ＮＲ１３Ｒ１４、
６）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
７）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、
８）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
９）任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、
１０）任意に置換されているアリール、及び
１１）任意に置換されているヘテロアリール、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている３～８員の炭素環又は複素環を形成し、
あるいは、ｎ１が０でない場合、２つの隣接するＲ１１基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている３～８員の炭素環又は複素環を形成し、
あるいは、ｎ１は２、３又は４であり、２つの隣接していない炭素原子上のＲ１１基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている架橋部分を形成し、この実施形態において、

は、好ましくは、任意に置換されている６～１２員架橋複素環系であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、以下から選択され、
１）水素、
２）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、
３）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
４）任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、
５）任意に置換されているアリール、
６）任意に置換されているアリールアルキル、
７）任意に置換されているヘテロアリール、
８）任意に置換されているヘテロアリールアルキル、
９）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、
１０）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、及び
１１）－ＮＨ２、
あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されている３～８員複素環を形成する。
Ｒ１５は以下から選択され、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）－ＯＨ、
４）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、
５）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
６）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
７）任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、
８）任意に置換されているアリール、
９）任意に置換されているアリールアルキル、
１０）任意に置換されているヘテロアリール、及び
１１）任意に置換されているヘテロアリールアルキル、
Ｒ１６は以下から選択される。
１）水素、
２）－ＯＨ、
３）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、
４）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
５）任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、
６）任意に置換されているアリール、
７）任意に置換されているアリールアルキル、
８）任意に置換されているヘテロアリール、及び
９）任意に置換されているヘテロアリールアルキル。
本発明の一実施形態は、上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、及びＮＨ２から選択され、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されている３～８員複素環を形成し、Ｒ１５は水素、ハロゲン、－ＯＨ、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、及び任意に置換されているヘテロアリールから選択され、Ｒ１６は水素、－ＯＨ、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、及び任意に置換されているヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘは－ＣＮである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ２１又はＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ２２であり、Ｒ２１は、水素、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２２はハロゲン又はＮＲ１３Ｒ１４である。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１であり、Ｒ２１は先に定義された通りである。好ましくは、Ｒ２１は、任意に置換されているベンジル、任意に置換されているメチル、任意に置換されているイソプロピル、任意に置換されているｔ－ブチル、又は任意に置換されているシクロヘキシルである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１であり、Ｒ２１は、先に定義されている。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘは－ＣＨＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－ＣＨＲ２１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２１、－ＣＨＲ２１（ＯＲ２１）、又はＣＨ（ＯＲ２１）２であり、Ｒ２１は先に定義されている。
特定の実施形態において、Ｘは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、

から選択される。好ましい実施形態では、Ｘは－ＣＮである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ａは、水素原子の除去によって以下のうちの１つに由来し、任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ａは以下の基から選択され、Ａは任意に置換されている。
好ましくは、Ａは０、１又は２個の置換基を有する。好ましくは、置換基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ａは－ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２３は－ＮＲ１３Ｒ１４、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されている３～１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されているヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ａは－ＣＲ２３Ｒ２４Ｒ２５であり、式中、Ｒ２４は、水素、ハロゲン、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されている３～１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２５は水素又はハロゲンであり、Ｒ２３は先に定義した通りである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ａは、－Ｃ（ＮＲ１３Ｒ１４）Ｒ２４Ｒ２５であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２４及びＲ２５は先に定義した通りである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ａは、

であり、式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２４及びＲ２５は先に定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ１４及びＲ２５は水素であり、Ｒ２４はＣ１－Ｃ６－アルキル、好ましくはｔ－ブチルである。Ｒ１５は、好ましくはベンジル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル又はＣ３－Ｃ８－シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、少なくとも１つのＱが－ＣＨ２－である。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、すべてのＱが－ＣＨ２－である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－２）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、ｎ、Ｒ１１’及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－１ａ）～（ＩＩ－２ａ）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、ｎ、及びＸは、先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－２）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ａ、Ｑ、ｎ２及びＸは、先に定義した通りであり、Ｒ１７は、ハロゲン、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されているヘテロアリールであり、ｍ１は０、１、２又は３であり、ｍ２は０、１、２、３又は４である。好ましくは、ｍ１は０であり、ｍ２は０である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－１）～（ＩＶ－４）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ａ、Ｒ１７、Ｒ１１’、ｍ１、ｍ２及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－１ａ）～（ＩＶ－４ａ）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ａ及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ－１）～（Ｖ－４）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、各ＴはＣＲ１１であり、各Ｕは－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－であり、各Ｖは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－、又はＮ（Ｒ１３Ｒ１４）－であり、ｍは０、１又は２であり、ｍ’は、０、１、２、又は３であり、Ａ、Ｑ、ｎ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ－１）～（ＶＩ－６）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ａ、Ｒ１１’、Ｖ、ｍ及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ－１ａ）～（ＶＩ－８ａ）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ａ及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ－１）～（ＶＩＩ－６）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ａ、Ｒ１１’、Ｖ、ｍ及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ－１ａ）～（ＶＩＩ－６ａ）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ａ及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ－１）～（ＶＩ－４）又は式（ＶＩＩ－１）～（ＶＩＩ－４）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩に関し、

は以下の基から選択され、

これらの各基は任意選択的に置換されている。
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ－５）～（ＶＩ－６）又は式（ＶＩＩ－５）～（ＶＩＩ－６）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩に関し、

は以下の基から選択され、

これらの各基は任意選択的に置換されている。
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ－１）～（ＶＩ－６）又は式（ＶＩＩ－１）～（ＶＩＩ－６）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩に関し、Ａは以下の基から選択され、

これらの各基は任意選択的に置換されている。好ましくは、Ａは０、１又は２個の置換基を有する。好ましくは、置換基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選択される。
特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ－１）～（ＶＩ－６）及び式（ＶＩＩ－１）～（ＶＩＩ－６）の１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、Ａは－ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２３は先に定義されている。
特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ－１）～（ＶＩ－６）及び式（ＶＩＩ－１）～（ＶＩＩ－６）の１つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｘは－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－ＣＨＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－ＣＨＲ２１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２１、－ＣＨＲ２１（ＯＲ２１）、又はＣＨ（ＯＲ２１）２であり、Ｒ２１及びＲ２２は先に定義した通りである、
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ－１）～（ＶＩＩＩ－１２）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ３１は水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３、又はＯＣＨＦ２であり、Ｘは先に定義した通りである。好ましくは、Ｘは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－ＣＨＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－ＣＨＲ２１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２１、－ＣＨＲ２１（ＯＲ２１）、又はＣＨ（ＯＲ２１）２であり、Ｒ２１及びＲ２２は先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ－１）～（ＩＸ－８）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ３２は水素、－Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３又はＯＲであり、Ｒ３３は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲ２１、－ＮＨＲ２１又はＯＣ（Ｏ）Ｒ２１であり、Ｒ３４はＲ２１であり、好ましくは、Ｒ３４は、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、又は任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ３４は、ベンジル、シクロヘキシル、イソプロピル、ｔ－ブチル又は任意に置換されているメチルであり、Ｒ２１及びＡは先に定義した通りである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ－１）～（ＩＸ－８）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は先に定義した通りであり、Ａは以下の基から選択され、

その各々は任意に置換されている。好ましくは、Ａは０、１又は２個の置換基を有する。好ましくは、置換基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選択される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ－１）～（ＩＸ－８）の１つによって表され、Ａは－ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２３、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ－ａ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、Ａ及びＸは先に定義した通りである。
本発明の代表的な化合物には、限定ではないが式（Ｘ－ａ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、Ａ及びＸは表１に各化合物について描写されている。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ－ｂ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、Ａ及びＸは先に定義した通りである。
本発明の代表的な化合物には、限定ではないが式（Ｘ－ｂ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、Ａ及びＸは表２に各化合物について描写されている。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ－ｃ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、Ａ及びＸは先に定義されている。
本発明の代表的な化合物には、限定ではないが式（Ｘ－ｃ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、Ａ及びＸは表３に各化合物について描写されている。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ－ｄ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、Ａ及びＸは先に定義されている。
本発明の代表的な化合物には、限定ではないが式（Ｘ－ｄ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、Ａ及びＸは表４に各化合物について描写されている。


特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ－ｅ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、Ａ及びＸは先に定義されている。
本発明の代表的な化合物には、限定ではないが式（Ｘ－ｅ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、Ａ及びＸは表５に各化合物について描写されている。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ－ｆ）によって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、Ａ及びＸは先に定義されている。
本発明の代表的な化合物には、限定ではないが式（Ｘ－ｆ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、Ａ及びＸは表６に各化合物について描写されている。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ－１）～（ＸＩ－８）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ２５及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ－１）～（ＸＩＩ－４）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２４、Ｒ２５及びＸは先に定義した通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ－１）～（ＸＩＩＩ－４）の１つによって表されるか、又はその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ１５、Ｒ２４及びＸは先に定義した通りである。好ましくは、Ｘは－ＣＮであり、Ｒ２４は任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えばｔ－ブチルである。
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則及び原理と一致して解釈されるべきであることが理解されよう。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を収容するために水素原子を除去することが必要な場合がある。
本発明の化合物は、１又は複数の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ体、ジアステレオ異性体及び光学活性形態で存在してもよいことがさらに理解されるであろう。本発明の特定の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることも理解されるであろう。すべての互変異性体が本発明の範囲内であると考えられる。
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象、例えばヒトにおいてコロナウイルス感染症を治療又は予防する方法を提供する。コロナウイルスは、アルファ、ベータ、ガンマ又はデルタコロナウイルスであり得る。特定の実施形態において、コロナウイルスは、ヒトに感染するもの、例えば、コロナウイルス２２９Ｅ、コロナウイルスＮＬ６３、コロナウイルスＯＣ４３、コロナウイルスＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＭＥＲＳ－ＣｏＶである。特定の実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＭＥＲＳ－ＣｏＶである。好ましくは、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
本発明の実施形態は、単一の薬剤として、又は（１）コロナウイルス感染症を治療又は予防するのに有効な別の薬剤、（２）免疫応答及び頑強性を改善する別の薬剤、又は（３）炎症及び／又は疼痛を軽減する別の薬剤と組み合わせて、健康な患者又はウイルス感染患者に化合物を投与することを提供する。
本明細書に記載される化合物又はその塩、溶媒和物もしくは水和物は、ウイルスの３Ｃ又は３Ｃ様プロテアーゼを阻害することによってコロナウイルスの効果を防止、停止又は低減する活性を有し、それによって宿主細胞において、翻訳されたウイルスゲノムのポリタンパク質プロセシングを妨害又は防止し、ウイルスを複製不能にすると考えられる。
さらなる態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、呼吸器障害の治療を必要とする対象において呼吸器障害を治療する方法を提供する。そのような呼吸器障害には、急性気道疾患又は慢性気道疾患が含まれるが、これらに限定されない。そのような呼吸器障害の例には、急性喘息、環境曝露に続発する肺疾患、急性肺感染症、及び慢性肺感染症が含まれる。
本発明の化合物及び任意の他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に又は別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、投与は任意の順序で同時に又は連続的に行われてもよい。本発明の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤の量及び投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は他の薬学的に許容される誘導体と他の治療剤との組み合わせでの投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物、又は（２）各々が化合物の１つを含む別々の医薬組成物で、同時に投与することによって組み合わせてもよい。
併用療法の別の実施形態では、本発明の化合物を投与することにより、コロナウイルス感染症の予防的処置を必要とする個体においてコロナウイルス感染症の予防的処置で同様の結果を達成するために必要とされる少なくとも１つのさらなる治療薬を単独で投与するよりも低い用量又は頻度でさらなる治療薬を投与することが可能になる。
本発明に包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定な化合物であることを理解されたい。
定義
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、個別に又はより大きなグループの一部として特定の場合に特に制限されない限り、本明細書及び請求項全体で使用する用語に適用される。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含む単環式又は多環式炭素環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びインデニルを含むがこれらに限定されない。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合した環又はそれらの組み合わせを含むことができる。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される１又は複数の環原子を有する単環式又は多環式芳香族ラジカルを指し、残りの環原子は炭素であり、環内に含まれるＮ又はＳはいずれも任意選択的に酸化されていてもよい。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが含まれるが、これらに限定されない。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合した環又はそれらの組み合わせを含むことができる。
本発明によれば、芳香族基は置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ１－Ｃ４アルキル」、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「Ｃ１－Ｃ８アルキル」、「Ｃ２－Ｃ１２アルキル」、「Ｃ２－Ｃ４アルキル」、又は「Ｃ３－Ｃ６アルキル」とは、１～４、１～６、１～８、１～１２、２～４及び３～６個の炭素原子をそれぞれ含むアルキル基を指す。Ｃ１－Ｃ８アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル及びオクチルラジカルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、単一の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」、「Ｃ２－Ｃ１２アルケニル」、「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」、「Ｃ３－Ｃ４アルケニル」、又は「Ｃ３－Ｃ６アルケニル」は、２～８、２～１２、２～４、３～４、又は３～６個の炭素原子をそれぞれ含むアルケニル基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、２－メチル－２－ブテン－２－イル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、単一の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」、「Ｃ２－Ｃ１２アルキニル」、「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」、「Ｃ３－Ｃ４アルキニル」又は「Ｃ３－Ｃ６アルキニル」は、２～８、２～１２、２～４、３～４又は３～６個の炭素原子をそれぞれ含むアルキニル基を指す。代表的なアルキニル基には、例えば、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式飽和炭素環式環、又は縮合、架橋又はスピロ系の二環式又は三環式基を指し、炭素原子は任意選択的にオキソ置換されているか、又は任意選択的に環外のオレフィン二重結合で任意に置換されている。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びＣ４－Ｃ７シクロアルキルが含まれる。Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、４－メチレン－シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチル、３－メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する単環式又は多環式炭素環式環、又は縮合、架橋又はスピロ系の二環式又は三環式基を指し、炭素原子は任意選択的にオキソ置換されているか、又は任意選択的に環外オレフィン二重結合で任意に置換されている。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル又はＣ５－Ｃ７シクロアルケニル基が含まれる。Ｃ３－Ｃ１２シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニル、スピロ［２．５］オクト－４－エニル、スピロ［４．４］ノン－２－エニル、ビシクロ［４．２．１］ノン－３－エン－１２－イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アリールアルキル」という用語は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルを意味する。「置換アリールアルキル」という用語は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。同様に、ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
本明細書で使用する場合、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、特に明記しない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、２－プロポキシ、２－プロポキシ（イソプロポキシ）及びより高次の同族体及び異性体など、酸素原子を介して分子の残りに結合する指定数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいアルコキシは（Ｃ２－Ｃ３）アルコキシである。
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式及びシクロアルケニル部分も脂肪族基又は脂環式基であり得ることが理解される。
「脂肪族」基は炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素又は他の原子の任意の組み合わせを含む非芳香族部分であり、１又は複数の不飽和単位、例えば二重結合及び／又は三重結合を任意選択的に含む。脂肪族基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ又はＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２などの官能基、１又は複数の官能基を含む基、非芳香族炭化水素（任意に置換されている）、及び非芳香族炭化水素（任意に置換されている）の１又は複数の炭素が官能基によって置き換えられている基である。脂肪族基の炭素原子は、オキソ任意に置換されている。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖又は環状、又はそれらの組み合わせであってもよく、好ましくは約１～約２４個の炭素原子、より典型的には約１～約１２個の炭素原子を含む。本明細書で使用される脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、及びポリイミンを明確に含む。脂肪族基は、任意に任意に置換されている。
「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は互換的に使用でき、非芳香族環又は縮合、架橋又はスピロ系の二環式又は三環式基を指し、（ｉ）各環系は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各環系は飽和又は不飽和であり得、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよく、（ｖ）上記のいずれの環も芳香環に縮合していてもよく、（ｖｉ）残りの環原子は、任意選択的にオキソ置換又は任意選択的に環外オレフィン二重結合で任意に置換されている炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基は、１，３－ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２－アザビシクロ［２．２．１］－ヘプチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５－アザスピロ［２．５］オクチル、２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナニル、７－オキソオキセパン－４－イル、及びテトラヒドロフリルを含むが、これらに限定されない。そのような複素環基はさらに置換されてもよい。ヘテロアリール又は複素環基は、Ｃ結合又はＮ結合（可能な場合）することができる。
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、脂肪族部分などは、２つ以上の基又は置換基を接続するための連結として使用される場合、二価又は多価の基であってもよく、これらは同じ原子又は異なる原子にあってもよいことが理解される。当業者は、任意のそのような基の価数を、それが生じる文脈から容易に決定することができる。
「置換された」という用語は、水素原子の１個、２個又は３個以上が、以下を含むがこれらに限定されない置換基で独立して置き換えられることによる置換を指す：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、保護ヒドロキシ、－ＮＯ２，、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＮＨ２、保護アミノ、オキソ、チオキソ、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨ－アリール、－ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ジアルキルアミノ、－ジアリールアミノ、－ジヘテロアリールアミノ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｏ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－Ｏ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－Ｏ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＣＯＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＣＯＮＨ－アリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯ２－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＯＣＯ２－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＯＣＯ２－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＯＣＯ２－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＯＣＯ２－アリール、－ＯＣＯ２－ヘテロアリール、－ＯＣＯ２－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯ２－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－ＣＯ２－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－ＣＯ２－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ＣＯ２－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＣＯ２－アリール、ＣＯ２－ヘテロアリール、ＣＯ２－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ－アリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロアリール、ＯＣＯＮＨ－ヘテロシクロ－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロシクロ－アルキル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣＯ２－アリール、－ＮＨＣＯ２－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ２－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＨ－アリール、－ＳＯ２ＮＨ－ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＳＯ２－アリール、－ＮＨＳＯ２－ヘテロアリール、－ＮＨＳＯ２－ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２ＮＨ２，－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－アリール、－アリールアルキル、－ヘテロアリール、－ヘテロアリールアルキル、－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、－メトキシメトキシ、－メトキシエトキシ、－メトキシエトキシ、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８－アルケニル、－Ｓ－Ｃ２－Ｃ８－アルキニル、－Ｓ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチル。特定の実施形態では、置換基は、ハロ、好ましくはＣｌ及びＦ；Ｃ１－Ｃ４－アルキル、好ましくはメチル及びエチル；ハロ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチル；Ｃ２－Ｃ４－アルケニル；ハロ－Ｃ２－Ｃ４－アルケニル；Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、例えばシクロプロピル；Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ；ハロ－Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシ、－ＣＮ；－ＯＨ；ＮＨ２；Ｃ１－Ｃ４－アルキルアミノ；ジ（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）アミノ；及びＮＯ２から独立して選択される。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどをさらに置換できることが理解される。場合によっては、置換部分の各置換基は、１又は複数の基で任意選択的にさらに置換され、各基はＣ１－Ｃ４－アルキル、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、又はＮＨ２から独立して選択される。好ましくは、置換アルキル基は、１又は複数のハロゲン原子、より好ましくは１又は複数のフッ素原子又は塩素原子で置換されている。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
本明細書で使用する「任意に置換されている」という用語は、言及された基が置換されているか又は非置換であってもよいことを意味する。一実施形態では、言及された基は、任意にゼロ個の置換基で置換されていて、すなわち、参照された基は非置換である。別の実施形態では、参照された基は、本明細書に記載の基から個別に及び独立して選択される１又は複数の追加の基で任意に置換されている。
「水素」という用語には、水素と重水素が含まれる。さらに、原子の列挙には、得られる化合物が薬学的に許容される限り、その原子の他の同位体が含まれる。
本明細書で使用する「ヒドロキシ活性化基」という用語は、ヒドロキシル基を活性化し、置換又は脱離反応などの合成手順中に離脱することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。ヒドロキシル活性化基の例には、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ－ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「活性化ヒドロキシル」という用語は、例えば、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ－ニトロベンゾアート、ホスホナート基を含む、上記で定義したヒドロキシル活性化基で活性化されるヒドロキシ基を指す。
本明細書で使用する「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去することができる。当技術分野で公知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。ヒドロキシル保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ－ブチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル－メチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２－（トリメチルシリル）－エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが含まれる。
本明細書で使用する「保護されたヒドロキシ」という用語は、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、上記で定義したヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。
本明細書で使用する「ヒドロキシプロドラッグ基」という用語は、ヒドロキシ基を覆う又はマスキングすることにより物理化学的、したがって親薬物の生物学的特性を一時的に変化させることが当技術分野で知られているプロモエティー基を指す。合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基は、生体内でヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当技術分野で公知のヒドロキシプロドラッグ基は、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｂ．Ｓｌｏａｎ「プロドラッグ、局所及び眼内薬物送達（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｖｏｌｕｍｅ ５３），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）に一般的に記載されている。
本明細書で使用する「アミノ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。合成手順の後、本明細書に記載のアミノ保護基は選択的に除去することができる。当技術分野で公知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。アミノ保護基の例としては、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、１２－フルオレニル－メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「保護アミノ」という用語は、上に定義されるアミノ保護基で保護されたアミノ基を指す。
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基又は原子によって置き換えられる可能性がある官能基又は原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモ及びヨード基、スルホン酸エステル基（メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートなど）、及びアシルオキシ基（アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が含まれる。
本明細書で使用する「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例には、限定ではないが、炭化水素（ヘキサン及びトルエンなど）、例えばハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン、塩化エチレン及びクロロホルムなど）、複素環式化合物（例えばテトラヒドロフラン及びＮ－メチルピロリジノンなど）、ならびにエーテル（ジエチルエーテル、ビス－メトキシメチルエーテルなど）が含まれる。そのような化合物は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性及び好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒又はそれらの混合物が特定の化合物及び反応条件に好ましい場合があることは当業者には明らかであろう。非プロトン性溶媒の詳細な説明は、有機化学の教科書又は専門的な論文、例えば、「有機溶媒物理特性及び精製方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、Ｖｏｌ．ＩＩ、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６に見出すことができる。
本明細書で使用する「プロトン性溶媒」という用語は、アルコールなどのプロトンをもたらす傾向がある溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノールなどを指す。そのような溶媒は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性及び好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒又はその混合物が特定の化合物及び反応条件に好ましい場合があることは当業者には明らかであろう。プロトン性溶媒の詳細な説明は、有機化学の教科書又は専門的な論文、例えば、「有機溶媒物理特性及び精製方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、Ｖｏｌ．ＩＩ、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６に見出すことができる。
本発明で想定される置換基及び変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用する「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述する目的（例えば、対象への治療的又は予防的投与）に有用であるために十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。
合成された化合物は、反応混合物から分離することができ、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶などの方法によりさらに精製することができる。当業者によって理解され得るように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。加えて、代替のシーケンス又は順序で様々な合成工程を実行して、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基方法論（保護及び脱保護）は当技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」２ｎｄ Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ（１９９９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ「有機合成のためのＦｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒの試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ「有機合成のための試薬事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及びその後続版、に記載されたものを含む。
本明細書で使用する「対象」という用語は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物はヒトである。対象はまた、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などを指す。
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために適切な官能基を付加することによって改変され得る。そのような改変は当技術分野で公知であり、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を高め、注射による投与を可能にする溶解度を高め、代謝を変え、***速度を変えるものが含まれ得る。
本明細書に記載の化合物は、１又は複数の不斉中心を含むため、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して（Ｒ）－又は（Ｓ）－、もしくは（Ｄ）－又は（Ｌ）－アミノ酸として定義できる他の立体異性体を生じる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、上記の手順により、又はラセミ混合物を分割することにより、それぞれの光学活性前駆体から調製することができる。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーにより、又は繰り返し結晶化することにより、又は当業者に知られているこれらの技術のいくつかの組み合わせにより実施することができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら「エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１）に見出すことができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和、又は他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物にはＥ及びＺ幾何異性体又はシス及びトランス異性体の両方が含まれることが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も含まれることが意図されている。互変異性体は、環状又は非環状であり得る。本明細書に現れる炭素－炭素二重結合の構成は、便宜上選択されているに過ぎず、本文に明記されていない限り、特定の構成を指定することを意図したものではない。したがって、本明細書でトランスとして任意に示される炭素－炭素二重結合又は炭素－ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、又は任意の割合の２つの混合物であり得る。
本発明の特定の化合物はまた、分離可能であり得る異なる安定な配座形態で存在し得る。例えば立体障害又は環歪みのために、非対称単結合の周りの制限された回転によるねじれ非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、これらの化合物の各立体配座異性体及びそれらの混合物を含む。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び下等動物の組織に接触する使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：２－１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩が詳細に説明されている。塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にインサイチュで調製するか、又は遊離塩基官能基と適切な有機酸との反応により別々に調製することができる。薬学的に許容される塩の例には非毒性の酸付加塩が含まれるが、これらに限定されず、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸など）又は有機酸（酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸）と形成されるか、又はイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用して形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウラート、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロナート、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３－フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカノアート、吉草酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンが含まれる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、生体内で加水分解するエステルを指し、人体で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、各アルキル又はアルケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、１又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化したものを含む。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体又は賦形剤」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は任意のタイプの製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能する材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖；コーンスターチやポテトスターチなどのスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターや坐薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液であり、また、その他の無毒性適合潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、防腐剤及び酸化防止剤も配合者の判断に従って組成物内に存在し得る。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、口腔内、経膣、又は埋め込みリザーバーを介して、好ましくは経口投与又は注射による投与により投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含み得る。場合によっては、製剤化される化合物又はその送達形態の安定性を高めるために、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基又は緩衝液で調整してもよい。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸エステルソルビタン、及びそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料及び香料などのアジュバントも含むことができる。
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な調製物は、例えば１，３－ブタンジオールの溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ）及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、刺激の少ない任意の固定油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
薬物の効果を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性又はアモルファス材料の液体懸濁液を使用することで実現できる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズと結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することにより達成される。注射可能なデポー剤は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物とポリマーの比率、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤は、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても調製される。
直腸又は膣投与用の組成物は好ましくは坐薬であり、坐薬は、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製でき、これらは周囲温度では固体であるが体温では液体であるため、直腸又は膣腔で溶けて活性化合物を放出する。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤又は担体と混合され、及び／又は、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、アカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物は、例えばラクトース又は乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質及び硬質ゼラチンカプセルの充填剤として使用されることもある。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬品製剤化技術で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。剤形は任意選択的に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、又は優先的に、任意選択的に遅延様式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれ得る。
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて必要な防腐剤又は緩衝液と混合される。眼科製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内にあると考えられる。
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーには、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤を追加で含めることができる。
経皮パッチには、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点がある。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することにより作成できる。吸収促進剤を使用して、皮膚全体の化合物の流れを増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、ポリマーマトリックス又はゲルに化合物を分散させることにより制御できる。
肺送達のために、本発明の治療用組成物を製剤化し、直接投与、例えば呼吸器系への吸入によって固体又は液体粒子形態で患者に投与する。本発明を実施するために調製される活性化合物の固体又は液体粒子形態には、呼吸可能なサイズの粒子、すなわち、吸入時に口及び喉頭を通過して肺の気管支及び肺胞に入るのに十分に小さいサイズの粒子が含まれる。エアロゾル化治療薬、特にエアロゾル化抗生物質の送達は、当技術分野で公知である（例えば、Ｖａｎ Ｄｅｖａｎｔｅｒらによる国特許第５，７６７，０６８号明細書、Ｓｍｉｔｈらによる米国特許第５，５０８，２６９号明細書及びＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによる国際公開第９８／４３６５０号パンフレットを参照されたい。これらすべては参照により本明細書に組み込まれる）。
併用療法及び交互療法
本発明の化合物は、ウイルス性疾患又は関連する病態生理学の予防又は治療に有用な１又は複数の抗ウイルス治療剤又は抗炎症剤と組み合わせて使用され得る。したがって、本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は他の薬学的に許容される誘導体は、単独で、又は他の抗ウイルスもしくは抗炎症治療剤と組み合わせて使用され得る。本明細書の化合物及びその薬学的に許容される塩は、以下の予防又は治療に有用であり得る１又は複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る：呼吸器疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、例えば、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤｓ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えばエラスターゼ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト（例えば、β－２インテグリンアンタゴニスト）、アデノシンＡ２ａアゴニスト、メディエーター放出阻害剤、例えばクロモグリク酸ナトリウム、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（ｚｙｆｌｏ）、ＤＰ１アンタゴニスト、ＤＰ２アンタゴニスト、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リソホスファチジック）阻害剤又はＦＬＡＰ（５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、ナトリウム３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－５－（（５－エチルピリジン－２－イル）メトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート）、気管支拡張剤（例えば、ムスカリン拮抗薬、β－２アゴニスト）、メトトレキサート及び類似の薬剤；抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ－５、抗ＩＬ－６、抗ＩＬ－１２、抗ＩＬ－１及び類似の薬剤などのモノクローナル抗体療法；サイトカイン受容体療法、例えばエタネルセプト及び類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロン又は他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター、例えばＣＣＲ３、ＣＣＲ４又はＣＸＣＲ２アンタゴニスト、他のサイトカイン／ケモカインアゴニスト又はアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニスト及び類似の薬剤）、抗生物質を含む適切な抗感染剤、抗真菌剤、駆虫剤、抗マラリア剤、抗原虫剤、抗結核剤、及びｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇ－ｃｌａｓｓ／ａｎｔｉ－ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ．ｈｔｍｌに列挙されるものを含む抗ウイルス剤。一般に、併用療法は、典型的には、ウイルスに対して複数の同時ストレスを誘導するので、交互療法よりも好ましい。
本発明を様々な好ましい実施形態に関して説明してきたが、それに限定されることを意図するものではなく、むしろ当業者であれば、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲内にある変形及び修正を行うことができることを認識するであろう。
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量又は阻害用量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは約１～約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であり得る。阻害量又は阻害用量はまた、投与経路、ならびに他の薬剤との併用の可能性に応じて変化する。
本発明の治療方法によれば、ウイルス感染は、治療有効量の本発明の化合物を所望の結果を達成するために必要な量及び時間で患者に投与することによって、ヒト又は別の動物などの患者において治療又は予防される。
本発明の化合物の「治療有効量」とは、任意の医療処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、治療される対象に治療効果を付与する化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験又はマーカーによって測定可能である）又は主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示す、又は効果を感じる）であり得る。上記の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは約１～約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であり得る。有効用量はまた、投与経路、ならびに他の薬剤との併用の可能性に応じて変化する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、及び***速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；及び医学分野で周知の同様の要因を含む様々な因子に依存するであろう。
単回用量又は分割用量でヒト又は他の動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、例えば０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ以上、通常０．１～２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。単回用量組成物は、１日用量を構成するためにそのような量又はその約数を含有し得る。一般に、本発明による治療レジメンは、そのような治療を必要とする患者に、１日当たり約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの本発明の化合物を単回又は複数回投与で投与することを含む。
本明細書に記載される本発明の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下；又は経口的、口腔的、経鼻的、経粘膜的、局所的に、眼科用調製物において、もしくは吸入によって、約０．１～約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量、あるいは１ｍｇ～１０００ｍｇ／投与量で、４～１２０時間毎に、又は特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書の方法は、所望の又は述べられた効果を達成するための有効量の化合物又は化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１～約６回、又は代わりに連続注入として投与される。そのような投与は、慢性又は急性治療として使用することができる。単一剤形を生成するために薬学的賦形剤又は担体と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。典型的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、そのような調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含有し得る。
上に列挙した用量よりも低い用量又は高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、***速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態又は症状の重症度及び経過、疾患、状態又は症状に対する患者の性質、及び治療する医師の判断を含む様々な要因に依存する。
患者の状態が改善すると、必要に応じて、本発明の化合物、組成物又は組み合わせの維持用量が投与され得る。その後、投与量もしくは投与頻度、又はその両方を、症状の関数として、症状が所望のレベルまで緩和されたときに改善された状態が維持されるレベルまで減少させることができる。しかしながら、患者は、疾患症状の再発に基づいて長期的に断続的な治療を必要とする場合がある。
本発明の組成物が、本明細書中に記載される式の化合物と１又は複数のさらなる治療薬又は予防薬との組み合わせを含むとき、化合物及びさらなる薬剤の両方が、単剤療法レジメンで通常投与される投薬量の約１～１００％、より好ましくは約５～９５％の投薬量レベルで存在すべきである。さらなる薬剤は、複数回用量レジメンの一部として、本発明の化合物とは別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部であり得る。
「さらなる治療薬又は予防薬」には、免疫療法（例えばインターフェロン）、治療ワクチン、抗線維化薬、コルチコステロイド又はＮＳＡＩＤｓなどの抗炎症薬、β－２アドレナリン作動薬及びキサンチンなどの気管支拡張薬（例えばテオフィリン）、粘液溶解薬、抗ムスカリン薬、抗ロイコトリエン、細胞接着阻害剤（例えば、ＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（例えばＮ－アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺界面活性剤ならびに／又は抗菌剤及び抗ウイルス剤（例えば、リバビリン及びアマンチジン）が含まれるが、これらに限定されない。本発明による組成物は、遺伝子置換療法と組み合わせて使用することもできる。
略語
以下のスキーム及び例の説明で使用され得る略語は以下の通りである：アセチルＡｃ；酢酸ＡｃＯＨ；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカルボナートＢｏｃ２Ｏ；ｔ－ブトキシカルボニルＢｏｃ；ベンゾイルＢｚ；ベンジルＢｎ；カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドｔ－ＢｕＯＫ；塩化ナトリウム水溶液ブライン；カルボニルジイミダゾールＣＤＩ；ジクロロメタンＤＣＭ又はＣＨ２Ｃｌ２；メチルＣＨ３；アセトニトリルＣＨ３ＣＮ；炭酸セシウムＣｓ２ＣＯ３；塩化銅（Ｉ）ＣｕＣｌ；ヨウ化銅（Ｉ）ＣｕＩ；ジベンジリデンアセトンｄｂａ；１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－ウンデカ－７－エンＤＢＵ；ジエチルアゾジカルボキシラートＤＥＡＤ；ジイソプロピルアゾジカルボキシラートＤＩＡＤ；Ｎ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミンＤＩＰＥＡ又は（ｉ－Ｐｒ）２ＥｔＮ；１，１，２－トリス（アセチルオキシ）－１，２－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オンＤＭＰ又はデス－マーチンペルヨージナン；４－ジメチルアミノ－ピリジンＤＭＡＰ；１，２－ジメトキシエタンＤＭＥ；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドＤＭＦ；ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ；酢酸エチルＥｔＯＡｃ；エタノールＥｔＯＨ；ジエチルエーテルＥｔ２Ｏ；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートＨＡＴＵ；塩化水素ＨＣｌ；炭酸カリウムＫ２ＣＯ３；ｎ－ブチルリチウムｎ－ＢｕＬｉ；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノンＤＤＱ；リチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ；リチウム２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジナートＬｉＴＭＰ；メタノールＭｅＯＨ；マグネシウムＭｇ；メトキシメチルＭＯＭ；メシル又はＳＯ２－ＣＨ３はＭｓ；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＮａＨＭＤＳ；塩化ナトリウムＮａＣｌ；水素化ナトリウムＮａＨ；重炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムＮａＨＣＯ３；炭酸ナトリウムＮａ２ＣＯ３；水酸化ナトリウムＮａＯＨ；硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４；重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムＮａＨＳＯ３；チオ硫酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ３；ヒドラジンＮＨ２ＮＨ２；塩化アンモニウムＮＨ４Ｃｌ；ニッケルＮｉ；ヒドロキシルＯＨ；四酸化オスミウムＯｓＯ４；トリフラートＯＴｆ；ポリリン酸ＰＰＡ；ｐ－トルエンスルホン酸ＰＴＳＡ；ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムＰＰＴＳ；テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＢＡＦ；トリエチルアミンＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ；トリエチルシリルＴＥＳ；トリエチルシリルクロリドＴＥＳＣｌ；トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルＴＥＳＯＴｆ；トリフルオロ酢酸ＴＦＡ；テトラヒドロフランＴＨＦ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレン－ジアミンＴＭＥＤＡ；トリフェニル－ホスフィンＴＰＰ又はＰＰｈ３；トシル又はＳＯ２－Ｃ６Ｈ４ＣＨ３はＴｏｓ又はＴｓ；トリルスルホン酸無水物又はトシル無水物Ｔｓ２Ｏ；ｐ－トリルスルホン酸ＴｓＯＨ；パラジウムＰｄ；フェニルＰｈ；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）はＰｄ２（ｄｂａ）３；テトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）はＰｄ（ＰＰｈ３）４；ｔｒａｎｓ－ジクロロビス－（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２；白金Ｐｔ；ロジウムＲｈ；室温ｒｔ；ルテニウムＲｕ；ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＴＢＳ；トリメチルシリルＴＭＳ；トリメチルシリルクロリドＴＭＳＣｌ。
合成方法
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する以下の合成スキームに関連してよりよく理解されるであろう。これらのスキームは例示目的のものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。合成方法の一般的な範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される特定の溶媒、試薬又は反応条件の代わりに、同等、類似又は適切な溶媒、試薬又は反応条件を用いてもよい。
スキーム１：

スキーム１に示すように、５（Ｑ１をＱと定義し、Ｑ２をＱと定義する。ＲはＨ、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されている複素環として定義される）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。中間体１（Ｒ１はＨ、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されている複素環として定義され、Ｊはアミノ保護基として定義される）は、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ又はＬｉＴＭＰを含むがこれらに限定されない塩基（［塩基］として示される）によって典型的に媒介されるニトリル２（Ｘは、ハロゲン、ＯＭｓ、ＯＡｃ、ＯＴｆ、ＯＴｓ又はＯＴｆとして定義される）と炭素－炭素結合形成反応で反応することができる。中間体３は、ＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４を含むがこれらに限定されない還元剤によって典型的に媒介されて還元され得る（［還元］として示される）。ラクタム４は、ＴＦＡ又はＨＣｌを含むがこれらに限定されない酸性試薬によって典型的に媒介される脱保護工程（［脱保護］として示される）で反応して、化合物５を生成することができる。あるいは、ラクタム４は、限定されないが、パラジウム炭素上の水素を含む還元剤によって媒介される脱保護工程（［脱保護］として示される）で反応して、化合物５を生成することができる。
スキーム２：

スキーム２に示すように、３（Ｑ１をＱと定義し、Ｑ２をＱと定義し、Ａ、Ｌ１及びＬ２は先に定義した通り）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。酸１は、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ又はＤＢＵを含むがこれらに限定されない塩基（［塩基］として示される）及びＨＡＴＵ又はＥＤＣを含むがこれらに限定されない活性化剤（［活性化剤］として示される）によって典型的に媒介される、アミン２（先に定義したＸ）とのカップリング反応で反応することができる。
スキーム３：

スキーム３に示すように、３（Ｑ１をＱと定義し、Ｑ２をＱと定義し、Ａ、Ｌ１及びＬ２は先に定義した通りであり、ＲはＨ、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されている複素環として定義される）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。酸１は、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ又はＤＢＵを含むがこれらに限定されない塩基（［塩基］として示される）及びＨＡＴＵ又はＥＤＣを含むがこれらに限定されない活性化剤（［活性化剤］として示される）によって典型的に媒介される、アミン２とのカップリング反応で反応することができる。
スキーム４：

スキーム４に示すように、４（Ａ、Ｌ１及びＬ２は先に定義した通り）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。アミン１（ＲはＨ、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されている複素環として定義される）を、限定するものではないがＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ又はＤＢＵを含む塩基（［塩基］として示される）及び限定するものではないがＨＡＴＵ又はＥＤＣを含む活性化剤（［活性化剤］として示される）によって典型的に媒介される酸２（先に定義されたＡ）とカップリング反応させることができる。エステル３は、ＴＦＡ又はＨＣｌを含むがこれらに限定されない酸性試薬によって典型的に媒介される加水分解反応（［加水分解］として示される）において反応して、酸４を生成することができる。あるいは、エステル３は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ又はＭｅ３ＳｎＯＨを含むがこれらに限定されない塩基性試薬によって典型的に媒介される加水分解反応（［加水分解］として示される）において反応して、酸４を生成することができる。あるいは、エステル３は、限定されないがパラジウム炭素上の水素を含む還元剤によって典型的に媒介される加水分解反応（［加水分解］として示される）で反応して、酸４を生成することができる。
スキーム４ｂ：

スキーム４ｂに示すように、３（Ａ、Ｌ１及びＬ２は先に定義した通り）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。アミン１（ＲはＨ、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されている複素環として定義される）は、活性化形態の酸２（前に定義したＡ）とカップリング反応で反応させることができ、その酸活性化は、活性化剤（［活性化剤］として示される）との反応によって起こり、中間体活性化エステル中間体を生成する。アミン１と活性化形態の酸２との間の前述のカップリング反応は、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、又はＫＯＨを含むがこれらに限定されない塩基（［塩基］として示される）によって媒介され、アミド３を生成する。
スキーム５：

スキーム５に示すように、３（Ｑ１をＱと定義し、Ｑ２をＱと定義し、Ａ、Ｌ１及びＬ２は先に定義した通り）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。中間体１（ＲはＨ、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されている複素環として定義される）は、ＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４を含むがこれらに限定されない試薬（［還元剤］として示される）を使用して還元反応で反応させて、アルコール２を生成することができる。これは、試薬、又はＳＯ３－ピリジン、ＤＭＰ、又はＡｃ２Ｏ／ＤＭＳＯを含むがこれらに限定されない試薬群（［酸化剤］として示される）を使用して酸化反応を受けて、アルデヒド３を生成することができる。
スキーム６：

スキーム６に示すように、２（Ｑ１をＱと定義し、Ｑ２をＱと定義し、Ａ、Ｌ１及びＬ２は先に定義した通り）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。エステル１（ＲはＨ、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されている複素環として定義される）を、ＩＣＨ２Ｃｌ及び塩基性試薬（［塩基］として示される）、例えば、限定されないがＬＤＡ又はｎＢｕＬｉと反応させて、２を生成することができる。
スキーム７：

スキーム７に示すように、３（Ｑ１をＱと定義し、Ｑ２をＱと定義し、Ａ、Ｌ１及びＬ２は先に定義した通りであり、Ｒは任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されている複素環として定義される）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。ハロゲン化物１を酸２、及びＣｓＦ又はＮａＦを含むがこれらに限定されない塩基性試薬（［塩基］として示される）と反応させて、エステル３を生成することができる。
スキーム８：

スキーム８に示すように、３（Ｑ１をＱと定義し、Ｑ２をＱと定義し、Ａ、Ｌ１及びＬ２は先に定義した通り）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。ハロゲン化物１は、酸２、及びＣｓＦ又はＮａＦを含むがこれらに限定されない塩基性試薬（［塩基］として示される）と反応して中間体エステルを生成することができ、次いで、これをＫ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３を含むがこれらに限定されない試薬によって媒介される加水分解反応（［加水分解］として示される）で反応させてアルコール３を生成することができる。
スキーム９：

スキーム９に示すように、３（Ｑ１をＱと定義し、Ｑ２をＱと定義する）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。エステル１（Ｒは任意に置換されているアリール又はアルキルとして定義され、ＰＧは窒素系保護基として定義される）をアンモニアと反応させて中間体アミドを生成することができ、次いで中間体アミドは、これに限定されないがＰｄ（ＣＯ２ＣＦ３）２又はＴＦＡＡを含む試薬によって媒介される［脱水］として示される脱水反応を受けて、ニトリル２を生成することができる。これは、ＴＦＡ、ＨＣｌ、パラジウム、又は白金を含むがこれらに限定されない試薬によって媒介される［脱保護］として示される脱保護反応を受けて、第一級アミン３を生成することができる。
スキーム１０：

スキーム１０に示すように、４（Ｑ１をＱと定義し、Ｑ２をＱと定義し、Ａ、Ｌ１及びＬ２は先に定義した通りであり、Ｒは任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、又は任意に置換されている複素環として定義される）などの化合物は、本明細書に示す合成方法に従って、又は当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。アルデヒド１をイソニトリル２と反応させて中間体ヒドロキシアミド３を形成することができる。この中間体は、三酸化硫黄ピリジン錯体（Ｐｙ－ＳＯ３）、ＤＭＳＯ、塩化オキサリル及び／又は無水酢酸を含むがこれらに限定されない試薬によって媒介される［酸化］として示される酸化反応を受けて、ケトアミド４を生成することができる。
本明細書で引用されるすべての参考文献は、印刷、電子的、コンピュータ可読記憶媒体、又は他の形態にかかわらず、要約、記事、雑誌、出版物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許、及び特許公報を含むがこれらに限定されない、その全体が参照により明示的に組み込まれる。
開示された実施形態に対する様々な変更及び修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び／又は方法に関連するものを含むがこれらに限定されないそのような変更及び修正は、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。
本発明を様々な好ましい実施形態に関して説明してきたが、それに限定されることを意図するものではなく、むしろ当業者であれば、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲内にある変形及び修正を行うことができることを認識するであろう。
例
本発明の化合物及び方法は、以下の例に関連してよりよく理解されるであろうが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、例示のみを意図している。出発材料は、商業的販売業者から入手可能であったか、又は当業者に周知の方法によって製造された。
一般条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ－ＭＳシステムで実行した。これらは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシステムであった。ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８カラム（４．６×３０ｍｍ、１．８ミクロン）を使用してスペクトルを得た。水中０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル中０．１％ギ酸（Ｂ）の移動相を使用して２９８Ｋでスペクトルを得た。以下の溶媒勾配を用いてスペクトルを得た：０～１．５分５％（Ｂ）、１．５～４．５分５～９５％（Ｂ）、及び４．５～６分９５％（Ｂ）。溶媒流量は１．２ｍＬ／分であった。化合物は２１０ｎｍ及び２５４ｎｍの波長で検出された。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノ同位体分子量を指す。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ分光計で実行した。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを用いて参照した。１Ｈ ＮＭＲの化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。
Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１自動液体処理システムを使用して、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）によって化合物を精製した。特に明記しない限り、化合物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５ミクロン）で精製した。特に明記しない限り、０％～１００％（Ｂ）の勾配溶出を使用して、水（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）の移動相を使用して、化合物を２９８Ｋで精製した。溶媒流量は２０ｍＬ／分であり、化合物は波長２５４ｎｍで検出された。
あるいは、化合物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムを用いて順相液体クロマトグラフィー（ＮＰＬＣ）によって精製した。化合物をＲＥＤＩＳＥＰシリカゲルカートリッジで精製した。化合物を２９８Ｋで精製し、２５４ｎｍの波長で検出した。
例１：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成
工程１：ＤＣＭ（９４ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３．６ｇ）の懸濁液を０℃に冷却した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラートオキサラート（６．８１ｇ）を添加した後、ＤＭＡＰ（０．６９０ｇ）を添加した。次に、ＥＤＣ（７．２２ｇ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。
工程２：トリフルオロ酢酸（３２．６ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０６ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート（７．２４ｇ）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。粗残渣をシリカゲル（酢酸エチル：シクロヘキサン０～１００％）で精製して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（４ｇ、２工程で収率５８％）を得た。
工程３：バイアルに、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１５０ｍｇ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２３９ｍｇ）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２１２ｍｇ）を装入した後、０℃に冷却した。次に、ヒューニッヒ塩基（２６１ｍｇ）を添加した。反応混合物を７５分間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドを淡褐色の泡沫として得た（１９５ｍｇ、収率６１％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
例２：（Ｓ）－３－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル２，６－ジクロロベンゾアートの合成
工程１：バイアルに、２，６－ジクロロ安息香酸（６２ｍｇ）、フッ化セシウム（９１ｍｇ）、及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１４０ｍｇ）を装入した。バイアルに窒素ガスをパージし、次にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製して、（Ｓ）－３－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル２，６－ジクロロベンゾアート（１１５ｍｇ、収率６３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
例３：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成。
工程１：３５０ｍＬ密閉管に、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、７ｍｏｌ／Ｌ）中のＮＨ３（ｇ）中のメチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノアート（２５．００ｇ、８７．３１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）によって精製した。これにより、１５ｇ（６３．３２％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－カルバモイル－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバマートを白色固体として得た。
工程２：窒素の不活性雰囲気をパージし維持した３Ｌの４ッ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－カルバモイル－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバマート（１５０．００ｇ、５５２．８５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロアセトニトリル（６０７．８１ｇ、５５２８．５９０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を含むＡＣＮ（９００ｍＬ）及び水（９００ｍＬ）を入れた。これに続いて、室温でＰｄ（ＣＯ２ＣＦ３）２（１１．０３ｇ、３３．１７２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。合わせた生成物分画を濃縮した後、残渣をＤＣＭ下で研和し、得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。これにより、（５１ｇ、３６．４２％）のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）カルバマートを白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．３０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２３．７，１１．８，７．３，２．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程３：トリフルオロ酢酸（７９０μＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）カルバマート（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．７９０ｍＬ）の溶液に２２℃で添加した。１５分後、得られた溶液を真空中で直接濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に再溶解し、真空中で濃縮した後、酢酸エチル（２ｍＬ）に再溶解し、もう一度濃縮した。粗（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセタートを、さらに精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｂｓ，２Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．８，５．６，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．１，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．５，１０．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３．５ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭ及び４．５ｍＬのＴＨＦに懸濁した。次に、塩化オキサリル（１．６１８ｍＬ、１８．４９ｍｍｏｌ）を２２℃で滴下した後、ＤＭＦ（３滴）を滴下した。１５分後、混合物は均質になり、ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨでクエンチしたアリコート）は完全な変換を示した。得られた溶液を直接濃縮して、粗４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリドを赤色油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。
工程５：エチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート塩酸塩（９．５７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８７ｍＬ）に懸濁し、次に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら２２℃で添加した。１時間後、エタノールを真空中で蒸留して、ナトリウム（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラートを含有する約４０ｍＬの粘性水溶液を得て、これを直接使用した。
工程６：粗４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリド（２．１６１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を２２℃でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。次に、ナトリウム（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート（１６ｍＬ）の水溶液を、激しく撹拌しながら２２℃で注いだ。１時間撹拌した後、溶液のｐＨが約１になるまで１ ＮのＨＣｌを加えた。得られた水性懸濁液をＤＣＭで２回抽出し、次に、プールした有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２．６７ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）．
工程７：ＨＡＴＵ（６９．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（５７．８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセタート（３２．６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．４０７ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１５０μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２２℃で添加した。得られた溶液を２２℃で２４時間撹拌した後、ＲＰＨＰＬＣを介して直接精製すると、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドが白色固体（２ｍｇ）として得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
例４：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成。
例４の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程４において、４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用した。
例４の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．５０（ｍ，１０Ｈ）．
例５：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成
工程１：メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノアート塩酸塩（０．８８０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１．０１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦとＤＣＭの混合物（１：１ ｖ／ｖ、２６ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次に、ＨＡＴＵ（１．１２６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３分間撹拌した後、ヒューニッヒ塩基（１．６５６ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、予冷した１ ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、続いて水（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。プールした有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで２回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、（Ｓ）－２－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノアート（１．４２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．４５（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ａｐｐ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ）．
工程２：メチル（Ｓ）－２－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノアート（１．４２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６．７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌しながら０℃に冷却した。次に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２ Ｍ、６．６７ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）を４～５分間にわたって滴下した。０℃で４０分後、次に１ ＭのＨＣｌ（１当量、１３．５ｍＬ）を５分間にわたってゆっくり添加した。得られた濁った溶液をＥｔＯＡｃと水とに分配し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、プールした有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９６５ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，４．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４５（ｍ，５Ｈ）．
工程３：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（０．９５８ｇ、１．８９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．６６ｍＬ）に溶解し、次に窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次に、デス－マーチンペルヨージナン（１．１２７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間後、得られた褐色懸濁液に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を注いだ。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含有する分画を濃縮し、次に、得られた褐色泡をＭＴＢＥ／アセトンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー２回目に供して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３９０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を無色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．４３（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．４９（ｍ，１７Ｈ）．ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
例６：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成
例６の合成は、例５の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程１において、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸の代わりに（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（メトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸を用いた。
例６の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例７：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成。
工程１：フラスコにジメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタマート（６．５ｇ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）を入れた。フラスコを窒素雰囲気下にて－７８℃に冷却した。次に、ＬｉＨＭＤＳ（５２ｍＬ、ＴＨＦ中１ Ｍ）を５分間にわたって添加した。１時間後、３－ブロモプロパンニトリル（３ｍＬ）を滴下した。９０分後、反応混合物を－５５℃に加温し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を室温に到達させ、次に２０ｍＬの水で希釈した。生成物をＭＴＢＥで抽出した後、濃縮した。さらに３０ｍＬのＭＴＢＥを添加すると、沈殿が形成された。これを濾別し、濾液を濃縮して橙色油状物を得、これを次の工程で直接使用した。
工程２：フラスコに塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２．８ｇ）を装入した。次に工程１からの生成物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ洗浄（１４０ｍＬ）を用いてこのフラスコに移した。フラスコを０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ）を２０分間にわたって添加した。反応物を室温に到達させ、２４時間撹拌した。次に、揮発性物質の大部分を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１ ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１ ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄した後、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノアート（１．４ｇ、２工程で２０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：フラスコにメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノアート（４２１ｍｇ）を入れ、次にＭｅＯＨ中４ Ｍアンモニア（２．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を７２時間撹拌した後、６５℃に１．５時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート（２３７ｍｇ）を得た。これをＰｄ（ＣＯ２ＣＦ３）２（２８ｍｇ）とＭｅＣＮ（５ｍＬ）の入ったフラスコに加えた。次に、水（２ｍＬ）及び２，２－ジクロロアセトニトリル（１．３ｍＬ）を添加した。窒素ガスでパージした後、フラスコを６０℃に２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）カルバマート（８８ｍｇ）を得た。
工程４：バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）カルバマート（８８ｍｇ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を入れた。次にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、揮発性物質を除去し、生成物（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセタートをさらに精製することなく使用した。
工程５：バイアルに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（５０ｍｇ）、（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセタート（２０ｍｇ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を装入した。次にＨＡＴＵ（４０ｍｇ）を添加した。３０分後、反応混合物をＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
例８：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロヘキシルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成
工程１：バイアルに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５８ｍｇ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を入れた。フラスコを窒素雰囲気下にて０℃に冷却した。次に酢酸（０．３ｍＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液として添加した。次にイソシアノシクロヘキサン（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温に到達させた。２時間後、揮発性物質を除去した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、－４０℃に冷却した。炭酸カリウム（２３ｍｇ）を添加し、反応物を０℃に加温した。次に、水（０．２ｍＬ）を添加した後、３ ＭのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、生成物（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロヘキシルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：バイアルに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロヘキシルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３９ｍｇ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（０．０３３ｍＬ）を０℃で装入した。Ｐｙ－ＳＯ３（３０ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液として添加した。さらなる分のヒューニッヒ塩基（０．０３３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＰｙ－ＳＯ３（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をジエチルエーテル：ＴＨＦから２回結晶化させると、生成物（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロヘキシルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
例９：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロヘキシルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成
例９の合成は、例８の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程１において、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの代わりに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドを用いた。
例９の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１０：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成
工程１：バイアルに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９９ｍｇ）、フッ化セシウム（６７ｍｇ）、２－オキソ－２－フェニル酢酸（３８ｍｇ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を装入した。フラスコを７５分間６５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を濃縮した。生成物（Ｓ）－３－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル２－オキソ－２－フェニルアセタートを、さらに精製することなく次工程に使用した。
工程２：バイアルに、（Ｓ）－３－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル２－オキソ－２－フェニルアセタート（１２１ｍｇ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を入れた。次に炭酸カリウム（２７ｍｇ）を添加した。１時間後、１ ＭのＨＣｌ水溶液を添加した（０．５ｍＬ）。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
例１１：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成。
例１１の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程７において、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸の代わりに、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸を用いた。
例１１の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－１－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
例１２の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程７において、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸の代わりに、（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－プロリンを用いた。
例１２の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１３：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成。
例１３の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程７において、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸の代わりに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸を用いた。
例１３の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１４：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成。
例１４の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程７において、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸の代わりに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸を用いた。
例１４の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１５：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドの合成
例１５の合成は、例８の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程１において、イソシアノシクロヘキサンの代わりに（イソシアノメチル）ベンゼンを用いた。
例１５の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成
例１６の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程４において、４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用した。
２．工程５において、エチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート塩酸塩の代わりに、エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート塩酸塩を使用した。
例１６の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１７：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成
例１７の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程４において、４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用した。
２．工程５において、エチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート塩酸塩の代わりに、エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート塩酸塩を使用した。
例１７の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１８：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成
例１８の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程４において、４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用した。
２．工程５において、エチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート塩酸塩の代わりに、エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート塩酸塩を使用した。
例１８の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１９：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－１－（４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４－フェノキシピロリジン－２－カルボキサミドの合成
例１９の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程５において、エチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート塩酸塩の代わりに、エチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フェノキシピロリジン－２－カルボキシラート塩酸塩を使用した。
例１９の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２０：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（４，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成
例２０の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程４において、４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに４，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用した。
２．工程５において、エチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート塩酸塩の代わりに、エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート塩酸塩を使用した。
例２０の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成。
例２１の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程４において、４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用した。
２．工程５において、エチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート塩酸塩の代わりに、エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート塩酸塩を使用した。
例２１の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（４－クロロベンゾフラン－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成。
例２２の合成は、例３の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程４において、４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに４－クロロベンゾフラン－２－カルボン酸を使用した。
２．工程５において、エチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシラート塩酸塩の代わりに、エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート塩酸塩を使用した。
例２２の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロペンタンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成。
工程１：バイアルにＢｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（１．５５ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を装入した。バイアルを０℃に冷却し、次にＨＡＴＵ（２．２ｇ）を添加した。次に、ヒューニッヒ塩基（１．８ｇ）を添加した。黄色懸濁液を２分間撹拌した後、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート塩酸塩を添加した。次にヒューニッヒ塩基（１．８ｇ）を添加し、反応物を室温に到達させた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製して、生成物メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（１．５ｇ）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：バイアルに、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（３００ｍｇ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を装入した。バイアルを０℃に冷却し、次に２．５ ＭのＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。３．５時間後、反応混合物を濃縮した。次に、ジオキサン中４ ＭのＨＣｌ（５．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して、生成物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸を得、これをさらに精製することなく粗形態で使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：バイアルに、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（３０４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（６ｍＬ）を入れた。バイアルを０℃で撹拌し、次にシクロペンタンカルボニルクロリド（１４７ｍｇ）を窒素雰囲気下で滴下した。１時間後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で分配し、室温で撹拌した。１０分後、有機層を除去した。水層を１ ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（シクロペンタンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸を、さらに精製することなく粗形態で使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：バイアルに、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（シクロペンタンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（１３０ｍｇ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。次にＤＩＥＡ（１３９ｍｇ）を添加した。次にＨＡＴＵ（２７４ｍｇ）を室温で添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）カルバマート（１５５ｍｇ）を添加した。１時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロペンタンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．
例２４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－フェニルアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成
例２４の合成は、例２３の合成と類似の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程３において、シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに２－フェニルアセチルクロリドを使用した。
例２４の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，６Ｈ），５．０３－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）．
例２５：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロヘキサンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成。
例２５の合成は、例２３の合成と類似の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程３において、シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを使用した。
例２５の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．４７（ｍ，８Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．
例２６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－プロピオンアミドブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成
例２６の合成は、例２３の合成と類似の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程３において、シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを使用した。
例２６の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｑ，Ｊ＝１６．４，９．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．
例２７：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（（Ｓ）－２－（イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成。
例２７の合成は、例２３の合成と類似の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程３において、シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用した。
例２７の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８５（ｍ，１５Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．
例２８：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－ピバラミドブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成
例２８の合成は、例２３の合成と類似の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程３において、シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにピバロイルクロリドを使用した。
例２８の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）．
例２９：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アセトアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの合成
例２９の合成は、例２３の合成と類似の性質のものであり、以下の変化があった：
１．工程３において、シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを使用した。
例２９の特性データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．
生物学的活性
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３Ｃ様（３ＣＬ）プロテアーゼ蛍光アッセイ（ＦＲＥＴ）：組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼを発現させ、精製した。ＴＡＭＲＡ－ＳＩＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＫ－Ｄａｂｃｙｌ－ＯＨペプチド３ＣＬｐｒｏ基質を合成した。黒色、小容量、丸底、３８４ウェルマイクロプレートを使用した。典型的なアッセイでは、０．８５μＬの試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次に１０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ １００）中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ－プロテアーゼ（１０ｎＭ）と共に室温で３０分間インキュベートした。次に、アッセイ緩衝液中の１０μＬの３ＣＬプロテアーゼ基質（４０μＭ）を添加し、室温で５４０ｎｍで励起及び５８０ｎｍで発光する蛍光動態モードで動作するＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーで１時間連続してアッセイを監視した。化合物（ＤＭＳＯのみ）及び酵素対照は、各プレートに日常的に含まれなかった。すべての実験を２連で行った。
データ分析：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ－プロテアーゼ酵素活性を直線相の初期速度（ＲＦＵ／ｓ）として測定し、対照試料ＤＭＳＯ（１００％活性）及び酵素なし（０％活性）に対して正規化して、様々な濃度の試験化合物（０～１０μＭ）でのパーセント残留活性を決定した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７における正規化された活性（可変勾配）対濃度適合に適合させて、ＩＣ５０を決定した。すべての実験を二連で行い、ＩＣ５０範囲を以下のように報告する：Ａ＜０．１μＭ；Ｂ ０．１～１μＭ；Ｃ＞１μＭ。
本発明をその好ましい実施形態を参照して特に示し説明したが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく形態及び詳細の様々な変更を加えることができることを理解するであろう。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物：

    又はその薬学的に許容される塩
    式中：
    Ａは以下から選択され：
    １）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ８アルキル；
    ２）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル；
    ３）任意に置換されている３～１２員ヘテロシクロアルキル；
    ４）任意に置換されているアリール；及び
    ５）任意に置換されているヘテロアリール；
    Ｌ１は－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－であり；
    Ｌ２は－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－であり；
    ｎ１は０、１、２、３又は４であり、
    Ｘは、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；
    Ｑは－Ｃ（Ｒ１１’Ｒ１２’）－であり；
    ｎ２は０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２及びＲ１２’はそれぞれ独立して以下から選択され：
    １）水素；
    ２）ハロゲン；
    ３）－ＯＲ１６；
    ４）－ＳＲ１６；
    ５）－ＮＲ１３Ｒ１４；
    ６）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；
    ７）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル；
    ８）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；
    ９）任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル；
    １０）任意に置換されているアリール；及び
    １１）任意に置換されているヘテロアリール；
    あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている３～８員の炭素環又は複素環を形成し；
    あるいは、ｎ１が０でない場合、２つの隣接するＲ１１基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている３～８員の炭素環又は複素環を形成し；
    あるいは、ｎ１は２、３又は４であり、２つの隣接していない炭素原子上のＲ１１基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている架橋部分を形成し；
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して以下から選択され：
    １）水素；
    ２）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル；
    ３）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；
    ４）任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル；
    ５）任意に置換されているアリール；
    ６）任意に置換されているアリールアルキル；
    ７）任意に置換されているヘテロアリール；
    ８）任意に置換されているヘテロアリールアルキル；
    ９）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；
    １０）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６；及び
    １１）－ＮＨ２；
    あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されている３～８員複素環を形成し、
    Ｒ１５は以下から選択され；
    １）水素；
    ２）ハロゲン；
    ３）－ＯＨ；
    ４）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル；
    ５）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
    ６）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；
    ７）任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル；
    ８）任意に置換されているアリール；
    ９）任意に置換されているアリールアルキル；
    １０）任意に置換されているヘテロアリール；及び
    １１）任意に置換されているヘテロアリールアルキル；
    Ｒ１６は以下から選択される；
    １）水素；
    ２）－ＯＨ；
    ３）任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル；
    ４）任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル；
    ５）任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル；
    ６）任意に置換されているアリール；
    ７）任意に置換されているアリールアルキル；
    ８）任意に置換されているヘテロアリール；及び
    ９）任意に置換されているヘテロアリールアルキル。
  2. Ａが、以下のうちの１つに由来し、任意に置換されている、請求項１に記載の化合物：
    。
  3. Ａが（ＮＲ１３Ｒ１４）Ｒ２４Ｒ２５であり、
    Ｒ２４が水素、ハロゲン、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されている３～１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロアリールアルキルであり、
    Ｒ２５が水素又はハロゲンであり、
    Ｒ１３及びＲ１４は請求項１に定義した通りである、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－ＣＨＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－ＣＨＲ２１Ｃ（Ｏ）２Ｒ２１、－ＣＨＲ２１（ＯＲ２１）又はＣＨ（ＯＲ２１）２であり、
    Ｒ２１が水素、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール又は任意に置換されているヘテロアリールであり、
    Ｒ２２がハロゲン又はＮＲ１３Ｒ１４であり、
    Ｒ１３及びＲ１４は請求項１に定義した通りである、
    請求項１に記載の化合物。
  5. 式（ＩＶ－１）～（ＩＶ－４）の１つによって表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

    式中、Ｒ１７はハロゲン、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されているヘテロアリールであり、
    ｍ１は０、１、２、又は３であり、
    ｍ２は０、１、２、３、又は４であり、
    Ａ、Ｒ１１、Ｒ１１’及びＸは請求項１に定義した通りである。
  6. 式（Ｖ－１）、式（Ｖ－２）、式（Ｖ－３）もしくは式（Ｖ－４）の１つによって表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

    式中、各ＴはＣＲ１１であり、
    各Ｕは－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－であり、
    各Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－、又はＮ（Ｒ１３Ｒ１４）－であり、
    ｍは０、１又は２であり、
    ｍ’は０、１、２又は３であり、
    Ａ、Ｑ、ｎ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＸは請求項１に定義した通りである。
  7. 式（ＶＩ－１ａ）～（ＶＩ－８ａ）の１つによって表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

    式中、Ｘ及びＡは請求項１に定義した通りである。
  8. 式（ＩＸ－１）～（ＩＸ－８）の１つによって表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

    式中、
    Ｒ３２は水素、－Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３又はＯＲであり、
    Ｒ３３は－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＲ２１、－ＮＨＲ２１又はＯＣ（Ｏ）Ｒ２１であり、
    Ｒ３４はＲ２１であり、
    Ｒ２１は水素、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されている３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、又は任意に置換されているヘテロアリールであり、
    Ａは請求項１に定義した通りである。
  9. 式（ＩＸ－１）～（ＩＸ－８）の１つによって表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：


    式中、Ｒ２４は水素、ハロゲン、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されている３～１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロアリールアルキルであり、
    Ｒ２５は水素又はハロゲンであり、
    Ｘ、Ｒ１３及びＲ１４は請求項１に定義した通りである。
  10. 式（ＸＩＩＩ－１）～（ＸＩＩＩ－４）の１つによって表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

    式中、Ｒ２４は水素、ハロゲン、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されている－Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されている３～１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されているヘテロアリール、又は任意に置換されているヘテロアリールアルキルであり、
    Ｒ１５及びＸは請求項１に定義した通りである。
  11. 以下に記載の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：


  12. 請求項１～１１のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  13. ＲＮＡベースのウイルス、コロナウイルス、ライノウイルス及びノロウイルスからのウイルス感染を含むウイルス感染を、前記ウイルス感染に罹患しやすい又は罹患している対象において治療又は予防する方法であって、前記方法が、３Ｃプロテアーゼ酵素の阻害剤を前記対象に投与するステップを含み、前記阻害剤が、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容される塩である、方法。
  14. 治療有効量の請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又は化合物の組み合わせ、又は薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、コロナウイルス感染症の治療又は予防を必要とする対象においてコロナウイルス感染症を治療又は予防する方法。
  15. ウイルスが、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＭＥＲＳコロナウイルスから選択されるコロナウイルスである、請求項１３に記載の方法。
  16. ３Ｃプロテアーゼ酵素の阻害剤を対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症に罹患しやすい又はウイルス感染症に罹患している対象においてウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、前記阻害剤が、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、方法。
  17. 有効量の請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、哺乳動物においてウイルス３Ｃプロテアーゼ又はウイルス３ＣＬプロテアーゼを阻害する方法。
  18. 対象がヒトである、請求項１７に記載の方法。
  19. 呼吸器障害の処置を行う方法、
    ただし前記呼吸器障害は、急性喘息、環境曝露に続発する肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症を包含し、必要とする対象に請求項１～１１のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む。
  20. 化合物又は医薬組成物が、経口、皮下、静脈内又は吸入によって投与される、請求項１９に記載の方法。
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