TW202334123A - 用於預防和治療冠狀病毒感染的化合物及其偶聯物和方法 - Google Patents

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宋治東
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Abstract

本發明涉及一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合 物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-11-0001-1
上述化合物和藥物偶聯物具有很好地抑制SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶的活性，能夠用於預防和治療SARS-CoV-2冠狀病毒感染引起的肺炎。

Description

用於預防和治療冠狀病毒感染的化合物及其偶聯物和方法
本發明涉及醫藥領域，特別是涉及一種用於預防和治療冠狀病毒感染的化合物及其偶聯物和方法。
本發明涉及抑制病毒複製活性的化合物和方法，包括將SARS-CoV-2相關3C-like(3CL)蛋白酶與治療有效量的SARS-CoV-2相關3C-like蛋白酶抑制劑接觸。本發明還涉及通過向需要的患者提供治療有效量的SARS-CoV-2相關3C樣蛋白酶抑制劑治療患者冠狀病毒病2019(COVID-19)的方法。本發明還涉及在患者中治療COVID-19的方法，該方法包括向需要該藥物組合物的患者施用該藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的SARS-CoV-2相關3C樣蛋白酶抑制劑。COVID-19的病原體被確定為一種新型冠狀病毒，被命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)。研究還發現，SARS-CoV-2與2002-2003年SARS疫情的病原體SARS-CoV(嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒)有79%的同源性，與中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)有50%的同源性。
最近的證據清楚地表明，新出現的冠狀病毒SARS-CoV-2──COVID-19的病原體獲得了人際傳播能力，導致病毒在社區傳播。COVID-19的 症狀包括發熱、咳嗽、氣短、疲勞、頭痛、嗅覺喪失、鼻塞、喉嚨痛、咳痰、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心、嘔吐和腹瀉。在嚴重的病例中，症狀包括醒來困難、意識混亂、臉或嘴唇發藍、咳血、白細胞減少和腎衰竭。併發症包括肺炎、病毒性敗血症、急性呼吸窘迫綜合征和腎衰竭。
SARS-CoV-2冠狀病毒屬於冠狀病毒科冠狀病毒屬，為具有包膜的單鏈正義RNA病毒。和其他已知冠狀病毒類似，SARS-CoV-2冠狀病毒也經過吸附、穿入、脫殼、生物合成、子代病毒的組裝與釋放等幾個過程完成子代病毒的增殖。SARS-CoV-2冠狀病毒感染宿主細胞起始于病毒包膜表面的刺突糖蛋白與宿主細胞表面的受體結合，隨後發生膜融合，病毒進入宿主細胞，在細胞溶酶體等細胞器作用下，釋放出病毒的遺傳物質單鏈正義RNA，在宿主細胞的線粒體、核糖體等蛋白質合成元件以及必須的原料等作用下，翻譯產生多聚蛋白，之後，SARS-CoV-2冠狀病毒的兩大必需半胱氨酸蛋白酶：木瓜樣蛋白酶(papain-like protease,PL pro)和3C樣蛋白酶(3C-like protease,3CL pro)在特定位點切割加工多聚蛋白前體，產生多個對病毒生命週期非常重要的非結構蛋白。在這些非結構蛋白的作用下，病毒RNA複製出子代病毒核酸物質，並大量翻譯出所需的結構蛋白，完成子代病毒的組裝和釋放。SARS-CoV-2冠狀病毒感染細胞的生命週期的任何環節或關鍵酶均可以作為抗病毒藥物的研究靶點，如水解切割多聚蛋白前體的半胱氨酸蛋白酶PL pro和3CL pro，負責完成子代病毒遺傳物質複製的RNA聚合酶等。
3CL蛋白酶(3chymotrypsin-like protease,3CL pro)，又稱主蛋白酶(M pro)，是冠狀病毒RNA翻譯出多聚蛋白pp1a和pp1ab後水解產生多個非結構蛋白過程中的關鍵蛋白酶，對病毒的複製和感染至關重要，抑制3CL蛋白酶的 催化功能可有效抑制病毒多聚蛋白前體的切割，阻斷病毒複製，抑制子代病毒生成。3CL pro屬於半胱氨酸蛋白酶，是催化單正鏈RNA病毒前體蛋白水解的關鍵蛋白酶，對SARS-CoV-2等冠狀病毒的複製活性具有重要的作用。因此，3CL pro是目前公認的研發抗冠狀病毒藥物的理想靶點。
疫情對公眾健康的威脅尤為嚴重。冠狀病毒具有高度傳染性，目前的研究表明，它可以通過無症狀攜帶者或症狀前的人傳播。同樣，這種疾病的早期發展非常緩慢，攜帶者往往意識不到自己已被感染，導致他們將許多人暴露在病毒之下。COVID-19的傳播容易程度、患者的高住院率和死亡率結合在一起，使病毒感染成為一個重大的公共衛生風險，特別是對於沒有醫療系統、無法為大流行水準的患者提供支援性護理的國家。輝瑞口服藥Paxlovid獲得FDA緊急使用授權，其主要成分為3CLpro抑制劑nirmatrelvir，但其體內半衰期較短，需要與ritonavir(CYP3A抑制劑)聯合使用來提高體內暴露量進而提升藥效。針對SARS-CoV-2冠狀病毒3CL pro開發出結構新穎、低毒高效、更加穩定且具有自主智慧財產權的口服抗病毒藥物，以滿足國內外SARS-CoV-2冠狀病毒感染患者的臨床需求，具有重大的社會意義。綜上所述，本領域迫切需要開發針對SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶的抑制劑用於預防和治療SARS-CoV-2冠狀病毒感染引起的肺炎。
為了解決上述問題，本發明提供了一類針對SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶的抑制劑，該抑制劑能夠用於預防和治療SARS-CoV-2冠狀病毒感染引起的肺炎。
為了解決上述技術問題，本發明提供了以下技術方案：
本發明提供了一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-12-0004-161
本發明所提供的化合物具有很好地抑制SARS-CoV-2冠狀病毒3CL蛋白酶的活性，能夠用於預防和治療SARS-CoV-2冠狀病毒感染引起的肺炎。
為使本發明的技術方案和有益效果能夠更加明顯易懂，下面通過列舉具體實施例的方式進行詳細說明。除非另有定義，本文所使用的技術和科學技術名詞與本申請所屬的技術領域中的技術和科學技術名詞的含義相同。
一方面，本發明提供一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-12-0005-162
其中，
m，n各自獨立地為0至4中的任一整數；
每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基(NH2)、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
R3係選自氰基、醛基、-(CO)CH3和-(CO)CF3所組成的群組；
每一個R4各自獨立地選自氫、氘、未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；
R5選自氫、氘和C1-6烷基；
或者任一R4和R5及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-7元環，所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所取代；或者5-7元環的取代基與所述5-7元環形成並環；
R6係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者任一R4和R6及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-7元環，所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代；或者所述5-7元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的C3-7環烷基；
R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷 氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
R9係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、C3-7環烷基胺基、3-7元雜環烷氧基、C3-7元雜環烷基胺基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基、-NH-C(O)-C1-6烷基、-NH-C(O)-NH-C1-6烷基和4-11元稠合雜環基所組成的群組，所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-4個選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C1-6烷基、被1-4個選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C3-7環烷基、被1-4個選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C6-10芳基和被1-4個選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代；或者R7和R9及其相連的碳原子形成取代或未取代的5-8元環，所述取代是被1-4個選自氰基、氨基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-4個係選自氫、氘、氰 基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C1-6烷基和被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，R3選自氰基、醛基、-(CO)CH3和-(CO)CF3所組成的群組。
在某些實施方式中，R3選自氰基和-(CO)CH3所組成的群組。
在某些實施方式中，R3選自氰基。
在某些實施方式中，任一R4和R6及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-6元環。
在某些實施方式中，任一R4和R6及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的吡咯烷基和呱啶基。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自鹵素、三氟甲基和C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述5-6元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的C3-7環烷基。
在某些實施方式中，所述5-6元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的C3-5環烷基。
在某些實施方式中，所述5-6元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的環丙基和環丁基。
在某些實施方式中，R5選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R5選自氫。
在某些實施方式中，R7選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫。
在某些實施方式中，R8選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R8選自氫。
在某些實施方式中，m為0至3中的任一整數。
在某些實施方式中，m為0-2中的任一整數。
在某些實施方式中，m為0-1中的任一整數。
在某些實施方式中，m為0。
在某些實施方式中，n為0至3中的任一整數。
在某些實施方式中，n為0-2中的任一整數。
在某些實施方式中，n為0-1中的任一整數。
在某些實施方式中，n為1。
另一方面，本發明提供一種式I-1所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-12-0011-163
其中，
m，n各自獨立地為0至4中的任一整數；
每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
R3係選自氰基、醛基、-(CO)CH3和-(CO)CF3所組成的群組；
每一個R4各自獨立地選自氫、氘、未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；
R5選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者任一R4和R5及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-7元環，所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所取代；或者5-7元環的取代基與所述5-7元環形成並環；
R6係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者任一R4和R6及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-7元環，所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代；或者所述5-7元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的C3-7環烷基；
R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
R8係選自氫、氘、C1-6烷基所組成的群組；
或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
環A和環B各自獨立地選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群組；所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，R3選自氰基、醛基、-(CO)CH3和-(CO)CF3所組成的群組。
在某些實施方式中，R3選自氰基和-(CO)CH3所組成的群組。
在某些實施方式中，R3選自氰基。
在某些實施方式中，任一R4和R6及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-6元環。
在某些實施方式中，任一R4和R6及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的吡咯烷基和呱啶基。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自鹵素、三氟甲基和C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述5-6元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的C3-7環烷基。
在某些實施方式中，所述5-6元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的C3-5環烷基。
在某些實施方式中，所述5-6元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的環丙基和環丁基。
在某些實施方式中，R5係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R5選自氫。
在某些實施方式中，R7係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫。
在某些實施方式中，R8係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R8選自氫。
在某些實施方式中，m為0至3中的任一整數。
在某些實施方式中，m為0-2中的任一整數。
在某些實施方式中，m為0-1中的任一整數。
在某些實施方式中，m為0。
在某些實施方式中，n為0至3中的任一整數。
在某些實施方式中，n為0-2中的任一整數。
在某些實施方式中，n為0-1中的任一整數。
在某些實施方式中，n為1。
在某些實施方式中，環A係選自取代或未取代的C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，環A係選自取代或未取代的C3-5環烷基和3-5元雜環烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，環A係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、四氫吡喃基、呱啶基、呱嗪基和嗎啉基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自鹵素、三氟甲基和C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，環B係選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方式中，環B係選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-3個雜原子，所述雜原子係選自N、O和S所組成的群組。
在某些實施方式中，環B係選自取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、***基和四唑基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自鹵素、三氟甲基、C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
另一方面，本發明提供一種式I-2所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-12-0017-164
其中，
每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
環A和環B各自獨立地係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群組；所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺 基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，R5係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R5選自氫。
在某些實施方式中，R7係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫。
在某些實施方式中，R8係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R8選自氫。
在某些實施方式中，環A係選自取代或未取代的C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，環A係選自取代或未取代的C3-5環烷基和3-5元雜環烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，環A係選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、四氫吡喃基、呱啶基、呱嗪基和嗎啉基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自鹵素、三氟甲基和C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，環B係選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方式中，環B係選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-3個雜原子，所述雜原子係選自N、O和S所組成的群組。
在某些實施方式中，環B係選自取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、***基和四唑基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所取代所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自鹵素、三氟甲基、C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
另一方面，本發明提供一種式I-2-1所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-12-0021-165
其中，
每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
R5選自氫、氘和C1-6烷基；
R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
環A和環B各自獨立地選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群組；所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，R5選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R5選自氫。
在某些實施方式中，R7選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫。
在某些實施方式中，R8選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R8選自氫。
在某些實施方式中，環A選自取代或未取代的C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，環A選自取代或未取代的C3-5環烷基和3-5元雜環烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，環A選自取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、四氫吡喃基、呱啶基、呱嗪基和嗎啉基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自鹵素、三氟甲基和C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，環B選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方式中，環B選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-3個雜原子，所述雜原子選自N、O和S所組成的群組。
在某些實施方式中，環B選自取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、***基和四唑基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自鹵素、三氟甲基、C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
另一方面，本發明提供一種式I-3所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-12-0026-166
其中，
每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
R5選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
R7選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群 組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
R8選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代5-7元環；
R10，R11，每一個R12各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被1個或多個選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
環B選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群組；所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，R5選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R5選自氫。
在某些實施方式中，R7選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫。
在某些實施方式中，R8選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R8選自氫。
在某些實施方式中，R10選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R10選自氫和C1-3烷基。
在某些實施方式中，R10選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12各自獨立地選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12各自獨立地選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12各自獨立地選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，環B選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方式中，環B選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-3個雜原子，所述雜原子選自N、O和S所組成的群組。
在某些實施方式中，環B選自取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、***基和四唑基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自鹵素、三氟甲基、C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
另一方面，本發明提供一種式I-3-1所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-12-0030-167
其中，
每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基所組成的群組；
R5選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
R7選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
R8選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代5-7元環；
R10，R11，每一個R12各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基，取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被1個或多個選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
環B選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群組；所述取代是被1-4個選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，R5選自氫和C1-3烷基。
在某些實施方式中，R5選自氫。
在某些實施方式中，R7選自氫、氘和C1-6烷基。
在某些實施方式中，R7選自氫和C1-3烷基。
在某些實施方式中，R7選自氫。
在某些實施方式中，R8選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R8選自氫。
在某些實施方式中，R10選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R10選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R10選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12各自獨立地選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12各自獨立地選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12各自獨立地選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，環B選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組。
在某些實施方式中，環B選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組，所述雜芳基含有1-3個雜原子，所述雜原子選自N、O和S所組成的群組。
在某些實施方式中，環B選自取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、***基和四唑基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個選自鹵素、三氟甲基、C1-6烷基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被1-4個係選自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
另一方面，本發明提供一種式I-4所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-12-0034-168
其中，
每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代5-7元環；
R10，R11，每一個R12和R12’各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基，取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被1個或多個 係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R13選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
q為0至4中的任一整數。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地係選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地係選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，R5係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R5選自氫。
在某些實施方式中，R7係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫。
在某些實施方式中，R8係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R8選自氫。
在某些實施方式中，R10係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R10係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R10係選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11係選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12和R12’各自獨立地係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12和R12’各自獨立地係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12和R12’各自獨立地係選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，R13係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、-NO2、C1-3烷基胺基、C1-3烷氧基，取代或未取代的C1-3烷基、C3-6環烷基和3-6元雜環烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R13係選自氫、鹵素、胺基、羥基、-NO2和取代或未取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R13係選自氫、氟、氯、溴、取代或未取代的甲基、乙基、正丙基和異丙基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被一個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被一個或多個係選自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，q為0至3中的任一整數。
在某些實施方式中，q為0-2中的任一整數。
在某些實施方式中，q為1或2。
另一方面，本發明提供一種式I-4-1所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
Figure 111150216-A0202-12-0039-169
其中，
每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
每一個R2各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基、或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷 氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
R10，R11，每一個R12和R12’各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基，取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被1個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
R13選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
q為0至4中的任一整數。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地係選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R1各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、鹵素和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地係選自氫、鹵素和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R2各自獨立地選自氫。
在某些實施方式中，R5係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R5選自氫。
在某些實施方式中，R7係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R7選自氫。
在某些實施方式中，R8係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R8選自氫。
在某些實施方式中，R10係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R10係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R10係選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R11係選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12和R12’各自獨立地係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12和R12’各自獨立地係選自氫和C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，每一個R12和R12’各自獨立地係選自氫和甲基所組成的群組。
在某些實施方式中，R13係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、-NO2、C1-3烷基胺基、C1-3烷氧基，取代或未取代的C1-3烷基、C3-6環烷基和3-6元雜環烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R13係選自氫、鹵素、胺基、羥基、-NO2和取代或未取代的C1-3烷基所組成的群組。
在某些實施方式中，R13係選自氫、氟、氯、溴、取代或未取代的甲基、乙基、正丙基和異丙基所組成的群組。
在某些實施方式中，所述取代是被一個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被一個或多個係選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，所述取代是被一個或多個係選自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
在某些實施方式中，q為0至3中的任一整數。
在某些實施方式中，q為0-2中的任一整數。
在某些實施方式中，q為1或2。
另一方面，本發明提供一種化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，所述化合物為如下任一種：
Figure 111150216-A0202-12-0043-21
Figure 111150216-A0202-12-0043-14
Figure 111150216-A0202-12-0044-20
Figure 111150216-A0202-12-0044-16
Figure 111150216-A0202-12-0044-17
Figure 111150216-A0202-12-0044-18
Figure 111150216-A0202-12-0044-19
Figure 111150216-A0202-12-0045-22
Figure 111150216-A0202-12-0045-23
Figure 111150216-A0202-12-0045-24
Figure 111150216-A0202-12-0045-25
Figure 111150216-A0202-12-0045-26
Figure 111150216-A0202-12-0046-27
Figure 111150216-A0202-12-0046-28
Figure 111150216-A0202-12-0046-29
、
Figure 111150216-A0202-12-0046-32
和
Figure 111150216-A0202-12-0046-31
。
另一方面，本發明提供一種化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，所述化合物為如下任一種：
Figure 111150216-A0202-12-0047-33
Figure 111150216-A0202-12-0047-34
Figure 111150216-A0202-12-0047-35
Figure 111150216-A0202-12-0047-36
Figure 111150216-A0202-12-0047-37
Figure 111150216-A0202-12-0048-38
Figure 111150216-A0202-12-0048-39
Figure 111150216-A0202-12-0048-40
Figure 111150216-A0202-12-0048-41
Figure 111150216-A0202-12-0049-42
Figure 111150216-A0202-12-0049-43
Figure 111150216-A0202-12-0049-44
Figure 111150216-A0202-12-0049-45
Figure 111150216-A0202-12-0050-46
Figure 111150216-A0202-12-0050-47
Figure 111150216-A0202-12-0050-48
Figure 111150216-A0202-12-0050-49
、
Figure 111150216-A0202-12-0050-50
和
Figure 111150216-A0202-12-0051-52
。
另一方面，本發明還提供了一種式I所示化合物的製備方法，具體如下：
Figure 111150216-A0202-12-0051-53
第1步：化合物I-2-1與I-2-2發生縮合反應，得到化合物I-2-3；
第2步：化合物I-2-3酯基在鹼性條件下發生水解，得到化合物I-2-4；
第3步：化合物I-2-4與化合物I-2-5發生縮合反應，得到化合物I-2-6；
第4步：化合物I-2-6發生胺基保護基的脫除，得到化合物I-2-7；
第5步：化合物I-2-7與化合物I-2-8發生縮合反應，得到式I的化合物；
其中PG為胺基的保護基，包括叔丁氧羰基(t-Boc)、苄氧羰基(CBz)、2-聯苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、鄰苯二甲醯亞胺基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、三苯甲基(Trt)、甲醯基、三氟乙醯基、笏甲氧羰基(Fmoc)、對甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)、烯丙氧羰基(Alloc)等。其中PG優選為叔丁氧羰基(t-Boc)。
本發明還提供了一種藥物組合物，包括至少一種前述化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施方式中，所述的藥物組合物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方式中，基於組合物的總重量，所述的藥物組合物含有0.01%-99.99%的前述化合物。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有0.1%-99.9%的前述化合物。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有0.5%-99.5%的前述化合物。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有1%-99%的前述化合物。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有2%-98%的前述化合物。
在某些實施方式中，基於組合物的總重量，所述的藥物組合物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有1%-99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，所述的藥物組合物含有2%-98%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明所涉及的全部化合物及包含本發明化合物的混合物、組合物等，可以經任一給藥途徑給予到生物體內。給藥途徑可以是口服給藥，靜脈注射，肌肉注射，皮下注射，直腸給藥，***給藥，舌下含化，鼻腔吸入，口腔吸入，滴眼，也可局部或全身經皮給藥。
本發明所涉及的全部化合物及包含本發明化合物的混合物、組合物等，可以配製成單一劑量，其中含有本發明的活性化合物以及載體、賦形劑等，給藥劑型可以是片劑，膠囊劑，注射劑，顆粒劑，粉劑，栓劑，丸劑，乳膏劑，糊劑，凝膠劑，散劑，口服溶液，吸入劑，混懸劑，幹懸劑，貼劑，洗劑等。這些劑型中可以含有藥物製劑常用的成分，例如稀釋劑，吸收劑，潤濕劑，粘合劑，崩解劑，著色劑，pH調節劑，抗氧劑，抑菌劑，等滲調節劑，抗粘劑等。
上述各類劑型的合適配方可從公開途徑獲得，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins於2006年出版和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press於2005年出版。因此本領域的技術人員可以容易的製備。
根據不同個體所患疾病的性質，強度，患者的年齡、性別、體重，給藥途徑等因素，可以選擇不同的給藥劑量。本發明的化合物的給藥劑量可以為每日0.01至500mg/kg，優選每日劑量為1-100mg/kg，可單次或多次給藥。
本發明所提供的前述任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，前述任一項的藥物偶聯物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽，具有下述任意一種或多種用途中的應用：
(1)抑制3C-like蛋白酶活性；
(2)抑制病毒複製活性，優選是抑制冠狀病毒活性，特別優選是抑制SARS-CoV-2病毒活性；
(3)治療COVID-19；和/或
(4)製備具有(1)、(2)和/或(3)用途的藥物。
本發明還提供一種抑制病毒複製活性的方法，包括對受試者施用治療有效量的前述任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，和/或前述任一項的藥物偶聯物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物及藥學上可接受的鹽。優選的，所述病毒為冠狀病毒，優選為SARS-CoV-2。
技術名詞解釋：
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的技術名詞具有下述含義。
技術名詞“C1-6烷基”單獨或者以組合方式表示包含1-6個，特別是1-4個碳原子的飽和直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。優選地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、異丙基、叔丁基中的任一種。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基所組成的群組。
技術名詞“C3-7環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其表示具有3到7個，特別是3-6個碳原子的飽和環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。特別的“C3-7環烷基”是環丙基、環戊基、環己基等。
技術名詞“C3-5環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其表示具有3到5個碳原子的飽和環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基等。
技術名詞“C1-6烷氧基”單獨或者以組合方式表示基團C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定義。
技術名詞“C1-6烷基胺基”單獨或者以組合方式表示基團C1-6烷基-NH-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定義。
技術名詞“雜環烷基”指由碳原子與氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分不飽和(包含1或2個雙鍵)的非芳香環狀基團，此環狀基團可以是單環或雙環基團，在本發明中，雜環烷基中雜原子個數優選1、2、3或4，雜環烷基 中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化。“雜環烷基”上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。“雜環烷基”可以通過環上任意的環原子連結到母體分子上。
技術名詞“3-7元雜環烷基”是指單環雜環烷基中包含3-7個碳原子和雜原子；例如氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基。
技術名詞“5-6元雜環烷基”是指單環雜環烷基中包含5-6個碳原子和雜原子；例如吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧硫代嗎啉基。
技術名詞“6-14元螺雜環基”指6至14元，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為係選自氮、氧和硫的雜原子所組成的群組，所述的硫可任選被氧代(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111150216-A0202-12-0056-54
技術名詞“4-11元稠雜環基”指4至11元，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為係選自氮、氧和硫的雜原子所組成的群 組，所述的硫可任選被氧代(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111150216-A0202-12-0057-55
Figure 111150216-A0202-12-0057-56
技術名詞“5-11元橋雜環基”指5至11元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為係選自氮、氧和硫的雜原子所組成的群組，所述的硫可任選被氧代(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。優選為6至11元，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111150216-A0202-12-0057-57
技術名詞“C6-10芳基”指具有共軛的π電子體系的6至10元全碳單環或稠合多環(稠合多環是共用毗鄰碳原子對的環)基團，例如苯基和萘基。所述 芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111150216-A0202-12-0058-59
Figure 111150216-A0202-12-0058-58
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地任選係選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所組成的群組。
技術名詞“5-10元雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至10個環原子的雜芳族體系，其中雜原子係選自氧、硫和氮所組成的群組，(例如5、6、7、8、9或10元)，更優選為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基等。所述雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111150216-A0202-12-0058-61
Figure 111150216-A0202-12-0058-60
Figure 111150216-A0202-12-0059-62
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地任選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所組成的群組。
技術名詞“苯並C5-7環烷基”是指苯基與C5-7環烷基形成並環，結 構為：
Figure 111150216-A0202-12-0059-63
，其中，n為1、2或3，同時，苯並C5-7環烷基既可以是苯基與連接位置相連接，也可以是C5-7環烷基與連接位置相連接；並且苯並C5-7環烷基既可以是苯基被取代，也可以是C5-7環烷基被取代。
技術名詞“胺基”單獨或者以組合方式表示伯胺基(-NH2)，仲 胺基(-NH-)或叔胺基(
Figure 111150216-A0202-12-0059-64
)
技術名詞“鹵素”單獨或者以組合方式表示氟，氯，溴或碘。特別的是氟，氯或溴。
技術名詞“氰基”單獨或組合的是指基團-CN。
技術名詞“羥基”單獨或組合的是指基團-OH。
技術名詞“醛基”單獨或組合的是指基團-CHO。
技術名詞“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力 的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111150216-A0202-12-0060-65
”並未指定構型，即鍵“
Figure 111150216-A0202-12-0060-66
”可以為“
Figure 111150216-A0202-12-0060-67
”或“
Figure 111150216-A0202-12-0060-68
”，或者同時包含“
Figure 111150216-A0202-12-0060-69
”和“
Figure 111150216-A0202-12-0060-70
”兩種構型。
技術名詞“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。
技術名詞“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本發明的結構，用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳標記；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本發明的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。本發明的各種氘化形式的化合物是指與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。
技術名詞“藥學上可接受的鹽”表示本發明的化合物以它們的藥用鹽的形式存在，包括酸加成鹽和堿加成鹽。藥學上可接受的鹽在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷：1-19頁，1977年)中描述的pharmaceutically salts中 有所描述。在本發明中，藥學上可接受的無毒的酸加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機酸形成的鹽，有機或無機酸包括但不限於鹽酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，硝酸，高氯酸，乙酸，草酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，苯磺酸，甲磺酸，水楊酸，琥珀酸，檸檬酸，乳酸，丙酸，苯甲酸，對甲苯磺酸，蘋果酸等。藥學上可接受的無毒的堿加成鹽表示本發明中的化合物與有機或無機堿所形成的鹽，包括但不限於鹼金屬鹽，例如鋰，鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；有機堿鹽，例如通過與含N基團的有機堿形成的銨鹽或N+(C1-6烷基)4鹽。
技術名詞“溶劑化物”是指本發明的化合物與一種或多種，優選地為1-3種，無論是有機的還是無機的溶劑分子的物理結合。該物理結合包括氫鍵。在某些情況下，例如，當在結晶固體的晶格中摻入一種或多種，優選1-3種溶劑分子時，溶劑化物將被分離。示例性的溶劑化物包括但不限於水合物、乙醇化物、甲醇化物和異丙醇化物。溶劑化方法是本領域公知的。
技術名詞“前藥”是指可以在生理條件下，例如通過在血液中水解，在體內轉化以產生活性原藥化合物。
技術名詞“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
以上對本發明的涉及的技術名詞進行了定義，本領域技術人員還可以結合現有技術對以上技術名詞進行理解，以下基於本發明的內容以及對技術名詞的定義進一步進行描述。
以下結合實施例進一步描述本發明所述的化合物、可藥用鹽的製備，但這些實施例並非限制本發明中的範圍。
本發明中實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例1：中間體叔丁基((S)-1-((1R,2S,5S)-2-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨甲醯)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)胺基甲酸酯(中間體A)的製備
第1步：叔丁基((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(中間體2-2)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0062-71
將(S)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)甲基-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(5.0g,17.5mmol)加入氨甲醇溶液(80mL,7M)中，80℃攪拌8小時，反應完畢後減壓濃縮得白色固體粗品(5.0g，超量)，直接進行下一步反應。
第2步：(S)-2-胺基-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(中間體2-3)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0062-72
將叔丁基((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(5.0g，按17.5mmol計)加入鹽酸1，4-二氧六環溶液(80mL,4M)中，室溫攪拌12小時，反應完畢後減壓濃縮並用甲基叔丁基醚拌漿，固體乾燥得白色固體(3.4g，收率：93.7%)，直接進行下一步反應。
第3步：甲基(1R，2S，5S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(中間體2-5)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0063-73
將(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(5.0g,20.7mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸(4.8g,20.7mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，依次加入DIEA(8.0g,62.1mmol)和HATU(11.8g,31.1mmol)，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(100mL)，並用飽和氯化銨(200mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(PE：EA=1：1)提純得棕色固體(9.47g，超量)。
第4步：(1R，2S，5S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(中間體2-6)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0064-74
將(1R，2S，5S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(9.47g，按20.7mmol計)溶於THF(50mL)和H2O(50mL)的混合液中，在25℃下加入LiOH-H2O(2.6g，62.1mmol)。將混合物在25℃下攪拌6h。完成後，用1M鹽酸水溶液調節混合物的pH=2-3，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌有機層，在無水Na2SO4上乾燥，過濾，濃縮得棕色油狀物(9.34g，超量)，直接進行下一步反應。
第5步：叔丁基((S)-1-((1R，2S，5S)-2-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨甲醯)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)胺基甲酸酯(中間體2-7)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0064-75
將(1R，2S，5S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(9.34g，按20.7mmol 計)和(S)-2-胺基-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(4.3g,20.7mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，依次加入DIEA(8.0g,62.1mmol)和HATU(11.8g,31.1mmol)，室溫攪拌6小時，反應完畢後加入二氯甲烷(100mL)，並用飽和氯化銨(100mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=10：1)提純得棕色固體(10.5g，收率：97.2%)。
第6步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(中間體A)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0065-76
將叔丁基((S)-1-((1R，2S，5S)-2-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨甲醯)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)胺基甲酸酯(5.0g,9.6mmol)加入鹽酸二氧六環溶液(80mL,7M)中，室溫攪拌8小時，反應完畢後減壓濃縮得白色固體粗品(4.2g，收率：95.5%)，直接進行下一步反應。
實施例2：(1R,2S,5S)-3-(2-((1R,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(化合物3)的製備
第1步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物3-1)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0066-77
將(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(127.28mg,0.28mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入(1R,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(60mg,0.23mmol)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(132.09mg,0.35mmol)和N,N-二異丙基乙胺(89.80mg,0.69mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。將反應液加到水(50mL)中，加入二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化製備得到白色固體(90mg，收率58.8%)LC-MS(M+1)=662.23。
第2步：(1R,2S,5S)-3-(2-((1R,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(化合物3)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0067-80
將(1R,2S,5S)-3-(2-((1R,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(90mg,0.14mmol)溶於2mL二氯甲烷溶液中，將Burgess試劑(133.28mg,0.56mmol)溶於2mL二氯甲烷中緩慢滴加上述反應體系中，室溫攪拌5h，反應結束後加入飽和食鹽水30mL，二氯甲烷20mL萃取合併有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮蒸幹，製備板製備得白色固體(45mg，收率：51.7%)LC-MS(M+1)=644.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.00(d,J=8.79Hz,1 H),8.16(d,J=8.79Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.57(t,J=8.06Hz,1 H),7.15(dd,J=10.62,1.83Hz,1 H),6.90-6.97(m,1 H),4.96(ddd,J=10.62,8.42,5.13Hz,1 H),4.29-4.36(m,1 H),4.13(s,1 H),3.78-3.89(m,2 H),3.10-3.18(m,1 H),2.99-3.07(m,1 H),2.38-2.46(m,1 H),2.22-2.32(m,2 H),2.03-2.20(m,2 H),1.64-1.76(m,2 H),1.51-1.56(m,1 H),1.28(d,J=7.69Hz,1 H),1.18-1.25(m,2 H),1.02(s,3 H),0.93(s,9 H),0.86(s,3 H)。
實施例3：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(化合物4)的製備
第1步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-(環丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物4-1)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0068-81
將(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(153.22mg,0.33mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入環丙甲酸(24mg,0.28mmol)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(159.00mg,0.42mmol)和N,N-二異丙基乙胺(108.09mg,0.84mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。將反應液加到水(50mL)中，加入二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化製備得到白色固體(110mg，收率80.8%)LC-MS(M+1)=490.3。
第2步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(環丙烷甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物4)的製備。
Figure 111150216-A0202-12-0069-82
將(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-(環丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(110mg,0.22mmol)溶於3mL二氯甲烷溶液中，將Burgess試劑(214.15mg,0.90mmol)溶於2mL二氯甲烷中緩慢滴加上述反應體系中，室溫攪拌5h，反應結束後加入飽和食鹽水30mL，二氯甲烷20mL萃取合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮蒸幹，高壓製備液相製備得白色固體(90.00mg，收率：85.71%)LC-MS(M+1)=472.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.99(d,J=8.79Hz,1 H),8.11(d,J=9.52Hz,1 H),7.67(s,1 H),4.91-5.01(m,1 H),4.35(d,J=8.79Hz,1 H),4.11(s,1 H),3.77-3.88(m,2 H),3.11-3.19(m,1 H),2.98-3.09(m,1 H),2.36-2.46(m,2 H),1.94-2.20(m,3 H),1.78-1.86(m,1 H),1.64-1.76(m,2 H),1.49-1.55(m,1 H),1.20-1.30(m,3 H),0.99-1.06(m,3 H),0.93(s,9 H),0.80-0.85(m,3 H)。
實施例4：(1R，2S，5S)-3-(2-((1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物5)的製備
第1步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-((1S,2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物5-1)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0070-83
將(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(120.92mg,0.26mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(57mg,0.22mmol)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(125.49mg,0.33mmol)和N,N-二異丙基乙胺(DIEA或DIPEA)(85.31mg,0.66mmol)。將混合物在25℃攪拌2小時。將反應液加到水(50mL)中，加入二氯甲烷(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品，將粗產品通過柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化製備得到白色固體(100mg，收率68.6%)LC-MS(M+1)=662.23。
第2步：(1R，2S，5S)-3-(2-((1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物5)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0071-84
將(1R,2S,5S)-3-(2-((1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(100mg,0.15mmol)溶於2mL二氯甲烷溶液中，將Burgess試劑(143.86mg,0.60mmol)溶於2mL二氯甲烷中緩慢滴加上述反應體系中，室溫攪拌5h，反應結束後加入飽和食鹽水30mL，二氯甲烷20mL萃取合併有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮蒸幹，製備板製備得白色固體(40mg，收率：41.1%)LC-MS(M+1)=644.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.97(d,J=8.51Hz,1 H),8.24(d,J=8.97Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.59(t,J=7.92Hz,1 H),7.11(dd,J=10.39,1.97Hz,1 H),6.90(dd,J=8.33,1.92Hz,1 H),4.95(ddd,J=10.80,8.56,5.17Hz,1 H),4.36(d,J=8.97Hz,1 H),4.11(s,1 H),3.79-3.89(m,2 H),3.09-3.17(m,1 H),2.98-3.06(m,1 H)2.25-2.42(m,2 H),2.03-2.17(m,3 H),1.63-1.76(m,2 H),1.53(dd,J=7.42,4.94Hz,1 H),1.34-1.43(m,1 H),1.28(d,J=7.69Hz,1 H),1.21(ddd,J=8.35,5.84,3.94Hz,1 H),1.02(s,3 H),0.94(s,9 H),0.84(s,3 H)。
實施例5：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((R)-2-((1R，2R)-2-(2-氟苯基)環丙烷-1-甲醯 胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物6)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0072-85
參照實施例2，在第1步的合成中，採用(1R，2R)-2-(2-氟苯基)環丙烷-1-羧酸為物料，經過2步反應得到化合物6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.01(t,J=9.2Hz,1 H),8.20-8.32(m,1 H),7.68(d,J=8.0Hz,1 H),7.24-7.29(m,1 H),7.14-7.20(m,2 H),7.03-7.11(m,1 H),4.96-5.03(m,1 H),4.43(dd,J=8.8Hz,14.8Hz,1 H),4.16(d,J=2.4Hz,1 H),3.87-3.90(m,2 H),3.12-3.19(m,1 H),3.04-3.10(m,1 H),2.43-2.48(m,1 H),2.34-2.39(m,1 H),2.24-2.28(m,1 H),2.11-2.19(m,2 H),1.67-1.79(m,2 H),1.55-1.59(m,1 H),1.30-1.33(m,1 H),1.24-1.29(m,2 H),1.06(s,3 H),0.97(s,9 H),0.89(s,3 H).MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：566。
實施例6：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物7)的合成
第1步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物7-2)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0073-86
將(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(100mg,218.2umol)、1-氟環丙烷-1-羧酸(25mg,240.02umol)和HATU(165.9mg，436.4umol)溶於THF(4mL)中，開啟攪拌，25℃下向反應液中加入DIPEA(84.4mg,654.6umol)。反應液繼續室溫攪拌1h。反應液直接濃縮，將粗品通過柱層析純化製備得到122mg白色固體(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺。MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：508.29。
第2步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物7)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0073-87
將(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(122mg,240.6umol)溶於DCM(3mL)中，開啟攪拌，將Burgess試劑(171.36mg，721.8umol)的DCM溶液(3mL)緩慢滴加入上述體系，25℃反應4h，反應液濃縮，將粗產品通過Pre-HPLC製備得到白色固體(4mg)。MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：490.28
1HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)ppm,δ 9.03(d,J=4.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.35(d,J=4.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.42(d,J=4.4Hz,1H),4.15(s,1H),3.88-3.72(m,2H),3.16-3.03(m,2H),2.13-2.10(m,2H),1.72-1.53(m,3H),1.31-1.18(m,6H),1.017-0.83(m,15H)。
實施例7：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((2S)-2-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物8)的合成
第1步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物8-1)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0075-88
將(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(100mg,218.2umol)、2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(29.3mg，240.02umol)和HATU(165.9mg，436.4umol)溶於THF(4mL)中，開啟攪拌，25℃下向反應液中加入DIPEA(84.4mg,654.6umol)。反應液繼續室溫攪拌1h。反應液直接濃縮，將粗品通過柱層析純化製備得到98mg白色固體(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺。MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：526.28
第2步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物8)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0076-89
將(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(98mg,186.3umol)溶於DCM(3mL)中，開啟攪拌，將Burgess試劑(133.02mg，558.9umol)的DCM溶液(3mL)緩慢滴加入上述體系，25℃反應4h，反應液濃縮，將粗產品通過Pre-HPLC製備得到白色固體(7mg)(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((2S)-2-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺。MS實測值(ESI+)[(M+H)+]：508.27
1HNMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.03(d,J=4.2Hz,1H),8.49-8.41(m,1H),7.70(s,1H),5.01-4.97(m,1H),4.42(q,J=4.4Hz,1H),4.15(s,1H),3.91-3.78(m,2H),3.19-3.05(m,2H),2.82(q,J=7.8Hz,1H),2.28-2.17(m,1 H),1.85-1.74(m,2H),1.65(t,J=7.6Hz,1H),1.37-1.30(m,3H),1.04-0.81(m,17H)。
實施例8：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物9)的合成
第1步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((R)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物9-1)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0077-90
將化合物(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((R)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的粗品(160mg，0.38mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，再加入1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸(58mg，0.38mmol)、N,N-二異丙基乙胺(147mg，1.14mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(220mg，0.57mmol)室溫攪拌2h。反應結束後，加水淬滅(30mL)，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相經TLC板純化(DCM：MeOH=10：1)得無色液體化合物(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((R)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(260mg)。
第2步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物9)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0078-91
將化合物(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((R)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(260mg，0.47mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，氮氣環境下加入伯吉斯試劑(333mg，1.4mmol)，反應攪拌3h，反應結束後加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，送製備純化，凍幹得白色固體產物(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(101mg)。
LCMS：[M+1]+：540.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.04(d,J=8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.45(d,J=8.9Hz,1H),4.99(t,J=12.3Hz,1H),4.45(d,J=9.0Hz,1H),4.17(s,1H),3.93-3.87(m,1H),3.73(d,J=10.4Hz,1H),3.17(t,J=9.0Hz,1H),3.10-3.01(m,1H),2.41(t,J=9.4Hz,1H),2.21-2.06(m,2H),1.74(dd,J=19.7,9.5Hz,2H),1.57(d,J=12.9Hz,1H),1.33(d,J=7.6Hz,2H),1.24(s,2H),1.15(d,J=11.0Hz,1H),1.05(s,3H),0.95(s,9H),0.84(s,3H).
實施例9：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R，2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物10)的製備
第1步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R，2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物10-1)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0079-92
將中間體A(200mg,0.44mmol)和(1R,2R)-2-苯基環丙烷-1-甲酸(65mg,0.40mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入DIEA(170mg,1.32mmol)和HATU(250mg,0.66mmol)，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=10：1)提純得棕色油狀物(250mg，收率：98.0%)。
第2步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R，2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯 胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物10)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0080-93
將(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R，2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(250mg,0.44mmol)和伯吉斯試劑(310mg,1.32mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用製備板製備得白色固體(40mg，收率：16.7%)。LCMS[M+1]+：548.59；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(d,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.29(t,J=7.5Hz,2H),7.19(t,J=；7.3Hz,1H),7.12(d,J=7.1Hz,2H),4.96-5.04(m,1H),4.37(d,J=8.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.86-3.90(m,2H),3.01-3.21(m,3H),2.41-2.49(m,2H),2.21-2.31(m,2H),1.68-1.80(m,2H),1.55-1.60(m,1H),1.32(d,J=7.7Hz,1H),1.20-1.24(m,2H),1.06(s,3H),0.97(s,9H),0.90(s,3H)。
實施例10：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R，2S)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物11)的製備
第1步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R，2S)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物11-1)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0081-94
將中間體A(200mg,0.44mmol)和順式-2-苯基環丙烷-1-羧酸(65mg,0.40mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入DIEA(170mg,1.32mmol)和HATU(250mg,0.66mmol)，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=10：1)提純得棕色油狀物(180mg，收率：72%)。
第2步：(1R，2S，5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R，2S)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物11)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0082-95
將(1R，2S，5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R，2S)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(180mg,0.32mmol)和伯吉斯試劑(230mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用製備板製備得白色固體(11mg，收率：6.3%)。LCMS[M+1]+：548.59；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(d,J=8.5Hz,1H),8.01-8.12(m,1H),7.70(s,1H),7.10-7.20(m,5H),4.92-5.02(m,1H),4.16-4.28(m,1H),4.12(t,J=36.0Hz,1H),3.65-3.83(m,2H),3.12-3.22(m,1H),3.02-3.11(m,1H),2.32-2.47(m,2H),2.06-2.30(m,3H),1.66-1.80(m,2H),1.39-1.54(m,2H),1.25-1.31(m,1H),1.20-1.24(m,1H),1.03(s,2H),0.97(s,2H),0.93(s,3H),0.83(s,2H),0.76(s,6H)。
實施例11：(1R、2S、5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(4-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物12)的製備
第1步：(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯(化合物12-2)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0083-96
氮氣保護下，向4-氟苯甲醛(5.0g，40.3mmol)和2-(二乙氧基磷醯)乙酸乙酯(10.8g，48.4mmol)的THF(70mL)溶液中添加氫化鈉(1.8g，44.3mmol)。反應混合物在25下攪拌1.5h。完成後，用NH4Cl(100mL)將混合物淬滅，並用EA(100mL)萃取三次。用鹽水沖洗合併的有機層三次，並用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。粗品使用矽膠柱層析(PE：EA=20：1)提純得無色油狀(6.0g，收率：76.9%)。
第2步：(1S,2S)或(1R,2R)-2-(4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物12-3)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0083-97
氮氣保護下，將碘三甲基亞碸(3.2g，14.4mmol，)添加到叔丁醇鉀(1.5g，13.4mmol)的DMSO(70mL)溶液中。將所得懸浮液加熱至50℃並攪拌1.5小時。將溶液冷卻至25℃，並在1小時內逐滴添加(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯(2.0g，10.3mmol)的DMSO(20mL)溶液到體系中。反應在25℃下攪拌5h，然後用飽和NH4Cl(150mL)中和，並用EA(150mL*2)萃取，減壓濃縮。通過矽膠柱層析(PE：EA=1：1)純化得無色油狀物(0.7g，收率：32.7%)。
第3步：(1S,2S)或(1R,2R)-2-(4-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物12-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0084-98
將(1S,2S)或(1R,2R)-2-(4-氟苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(160mg，0.77mmol)溶於THF(5mL)和H2O(5mL)的混合液中，在25℃下加入LiOH-H2O(100mg，2.31mmol)。將混合物在25℃下攪拌12h。完成後，用1M鹽酸水溶液調節混合物的pH=2-3，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，在無水Na2SO4上乾燥，過濾，濃縮得棕色油狀物(120mg，收率：86.3%)。
第4步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)或(1S,2S)-2-(4-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物12-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0084-99
將中間體A(300mg,0.66mmol)和(1S,2S)或(1R,2R)-2-(4-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(120mg,0.66mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入DIEA(155mg,1.98mmol)和HATU(380mg,0.99mmol)，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=10：1)提純得棕色油狀物(400mg，超量)。
第5步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(4-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物12)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0085-100
將(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)或(1S,2S)-2-(4-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(400mg，按0.66mmol計)和伯吉斯試劑(480mg,2.00mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用製備板製備，SFC分離得到單一手性的白色固體(120mg，收率：32.1%)。LCMS[M+1]+：566.35；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97-9.05(m,1H),8.14-8.29(m,1H),7.67-7.72(m,1H),7.08- 7.19(m,4H),4.94-5.03(m,1H),4.33-4.43(m,1H),4.13-4.16(m,1H),3.85-3.91(m,2H),3.01-3.20(m,2H),2.39-2.48(m,1H),2.06-2.32(m,4H),1.66-1.79(m,2H),1.54-1.62(m,1H),1.29-1.33(m,1H),1.11-1.23(m,2H),1.05(s,3H),0.96(s,9H),0.88(d,J=4.5Hz,3H)。
實施例12：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物14)的製備
第1步：(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物14-2)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0086-101
將2-氯苯甲醛(化合物14-1)(4g，28mmol)，膦醯基乙酸三乙酯(7.6g，34mmol)，四氫呋喃(200mL)加入反應瓶中，在氮氣保護下分批加入鈉氫(1.36g，34mmol，60%)，在25℃下攪拌1.5小時。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL*2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，用矽膠柱層析分離提純(乙酸乙酯/石油醚5%)，得到(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物14-2)(3g，收率：51%)，LCMS：[M+1]+：211。
第2步：(1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物14-3)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0086-102
將三甲基碘化亞碸(2.2g，10mmol)，叔丁醇鉀(1.1g，10mmol)溶於二甲亞碸(20mL)中，在氮氣保護下加熱至50℃攪拌1.5小時，再滴加(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物1-2)(1.5g，7.14mmol)的DMSO溶液(10mL)。反應在25℃下攪拌5h，然後用飽和氯化銨(150mL)中和，並用乙酸乙酯(150mL*2)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)清洗有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到粗品。粗品通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚5%)純化，得到(1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物14-3)(1.5g，收率93%)，LCMS：[M+1]+：225。
第3步：(1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物14-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0087-103
將(1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物14-3)(1.5g，6.7mmol)溶于甲醇/水(1：1，20mL)中，下加入一水合氫氧化鋰(562mg，13.4mmol)，室溫攪拌過夜，反應結束後加鹽酸(1M)調節pH至2~3，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到(1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物14-4)粗品(400mg，收率：30%)，LCMS：[M+1]+：197。
第4步：(化合物14-5)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0088-104
將(1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物14-4)(88mg，0.45mmol)，(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(中間體A)(207mg，0.49mmol)，三乙胺(1mL)，溶於DMF(5mL)中，再加入HATU(209mg，0.55mmol)，室溫攪拌2小時，反應結束後，濃縮得粗品，用製備TLC純化(MeOH/DCM 8%)，得到(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物14-5)(240mg，收率：88%)，LCMS：[M+1]+：197。
第5步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物14)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0088-105
將(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6- 二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物14-5)(240mg，0.4mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，再加入Burgess試劑(286mg，1.2mmol)，室溫攪拌2小時，反應結束後，濃縮得到粗品，用製備TLC純化(MeOH/DCM 8%)得到粗品，再用手性柱拆分得到(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物14)(15mg，收率：6.4%)。LCMS：[M+1]+：582。
實施例13：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物15)的製備
第1步：(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸乙酯(化合物15-2)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0089-106
將3，4-二氟苯甲醛(化合物15-1)(2g，14mmol)，膦醯基乙酸三乙酯(4.39g，19.6mmol)，四氫呋喃(100mL)加入反應瓶中，在氮氣保護下分批加入鈉氫(784mg，19.6mmol，60%)，在室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL*2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，旋蒸濃縮得到粗品，用矽膠柱層析分離提純(乙酸乙酯/石油醚5%)，得到(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸乙酯(化合物15-2)(1.5g，收率：50%)。LCMS：[M+1]+：213。
第2步：(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物15-3)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0090-107
將三甲基碘化亞碸(1.55g，7mmol)，叔丁醇鉀(784mg，7mmol)溶於二甲亞碸(20mL)中，在氮氣保護下加熱至50℃攪拌1.5小時，再滴加(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸乙酯(化合物15-2)(1g，4.71mmol)的DMSO溶液(10mL)。反應在25℃下攪拌5h，然後用飽和氯化銨(150mL)中和，並用乙酸乙酯(150mL*2)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)清洗有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到粗品。粗品通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚5%)純化，得到(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物15-3)(1g，收率：94%)，LCMS：[M+1]+：227。
第3步：(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物15-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0090-108
將(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物15-3)(1g，4.4mmol)溶于甲醇/水(1：1，15ml)中，加入一水合氫氧化鋰(369mg，8.8mmol)，室溫攪拌過夜，反應結束後加鹽酸(1M)調節pH至2~3，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物15-4)粗品(500mg，收率：57%)，LCMS：[M+1]+：199。
第4步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物15-5)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0091-109
將(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物15-4)(90mg，0.45mmol)，(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(中間體A)(202mg，0.48mmol)，三乙胺(1mL)，溶於DMF(5mL)中，再加入HATU(209mg，0.55mmol)，室溫攪拌2小時，反應結束後，濃縮得粗品，用製備TLC純化(MeOH/DCM 8%)，得到(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物15-5)(271mg，收率：99%)。 LCMS：[M+1]+：602。
第5步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物15)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0092-110
將(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物15-5)(271mg，0.45mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，再加入Burgess試劑(322mg，1.35mmol)，室溫攪拌2小時，反應結束後，濃縮得到粗品，用製備TLC純化(MeOH/DCM 8%)得到粗品，再用手性柱拆分得到(1R、2S、5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物15)(14mg，收率：5.3%)。LCMS：[M+1]+：584。
實施例14：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物16)的製備
第1步：(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物16-2)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0092-111
氮氣保護下，向4-氯苯甲醛(5.6g，40.3mmol)和2-(二乙氧基磷醯)乙酸乙酯(10.8g，48.4mmol)的THF(70mL)溶液中添加氫化鈉(1.8g，44.3mmol)。反應混合物在25下攪拌1.5h。完成後，用NH4Cl(100mL)將混合物淬滅，並用EA(100mL)萃取三次。用鹽水沖洗合併的有機層三次，並用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。粗品使用矽膠柱層析(PE：EA=20：1)提純得無色油狀(6.3g，收率：74.4%)。
第2步：(1S,2S)或(1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物16-3)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0093-112
氮氣保護下，將碘三甲基亞碸(3.2g，14.4mmol，)添加到叔丁醇鉀(1.5g，13.4mmol)的DMSO(70mL)溶液中。將所得懸浮液加熱至50℃並攪拌1.5小時。將溶液冷卻至25℃，並在1小時內逐滴添加(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯(2.2g，10.3mmol)的DMSO(20mL)溶液到體系中。反應在25℃下攪拌5h，然後用飽和NH4Cl(150mL)中和，並用EA(150mL*2)萃取，減壓濃縮。通過矽膠柱層析(PE：EA=1：1)純化得無色油狀物(0.7g，收率：30.4%)。
第3步：(1S,2S)或(1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物16-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0094-113
將(1S,2S)或(1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(180mg，0.77mmol)溶於THF(5mL)和H2O(5mL)的混合液中，在25℃下加入LiOH-H2O(100mg，2.31mmol)。將混合物在25℃下攪拌12h。完成後，用1M鹽酸水溶液調節混合物的pH=2-3，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，在無水Na2SO4上乾燥，過濾，濃縮得棕色油狀物(120mg，收率：75.6%)。
第4步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)或(1S,2S)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物16-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0094-114
將中間體A(300mg,0.66mmol)和(1S,2S)或(1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-羧酸(130mg,0.66mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入DIEA(155mg,1.98mmol)和HATU(380mg,0.99mmol)，室溫攪拌3 小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=10：1)提純得棕色油狀物(400mg，超量)。
第5步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物16)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0095-115
將(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)或(1S,2S)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(400mg，按0.66mmol計)和伯吉斯試劑(480mg,2.00mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用製備板製備，SFC分離得到單一手性的白色固體(100mg，收率：26.2%)。LCMS[M+1]+：582.35；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.98(d,J=8.60Hz,1 H),8.14(d,J=8.50Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.30-7.33(m,2 H),7.10-7.13(m,2 H),4.94-4.96(m,1 H),4.32(d,J=8.60Hz,1 H),4.12(s,1 H),3.79-3.88(m,2 H),3.09-3.16(m,1 H),2.99-3.06(m,1 H),2.51-2.52(m,1 H),2.38-2.46(m,1 H),2.23(s,2 H),2.11(s,1 H),1.63-1.76(m,2 H), 1.51-1.58(m,1 H),1.25-1.30(m,1 H),1.17-1.23(m,1 H),1.11-1.16(m,1 H),1.02(s,3 H),0.93(s,9 H),0.85(s,3 H)。
實施例15：(1R、2S、5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(2-溴苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物17)的製備
第1步：(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(化合物17-2)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0096-116
氮氣保護下，向2-溴苯甲醛(7.5g，40.3mmol)和2-(二乙氧基磷醯)乙酸乙酯(10.8g，48.4mmol)的THF(70mL)溶液中添加氫化鈉(1.8g，44.3mmol)。反應混合物在25下攪拌1.5h。完成後，用NH4Cl(100mL)將混合物淬滅，並用EA(100mL)萃取三次。用鹽水沖洗合併的有機層三次，並用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。粗品使用矽膠柱層析(PE：EA=20：1)提純得無色油狀(7.5g，收率：73.5%)。
第2步：(1S,2S)或(1R,2R)-2-(2-溴苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物17-3)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0097-117
氮氣保護下，將碘三甲基亞碸(3.2g，14.4mmol，)添加到叔丁醇鉀(1.5g，13.4mmol)的DMSO(70mL)溶液中。將所得懸浮液加熱至50℃並攪拌1.5小時。將溶液冷卻至25℃，並在1小時內逐滴添加(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(2.6g，10.3mmol)的DMSO(20mL)溶液到體系中。反應在25℃下攪拌5h，然後用飽和NH4Cl(150mL)中和，並用EA(150mL*2)萃取，減壓濃縮。通過矽膠柱層析(PE：EA=1：1)純化得無色油狀物(0.8g，收率：29.3%)。
第3步：(1S,2S)或(1R,2R)-2-(2-溴苯基)環丙烷-1-羧酸(化合物17-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0097-118
將(1S,2S)或(1R,2R)-2-(2-溴苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(210mg，0.77mmol)溶於THF(5mL)和H2O(5mL)的混合液中，在25℃下加入LiOH-H2O(100mg，2.31mmol)。將混合物在25℃下攪拌12h。完成後，用1M鹽酸水溶液調節混合物的pH=2-3，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，在無水Na2SO4上乾燥，過濾，濃縮得棕色油狀物(125mg，收率：67.6%)。
第4步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)或(1S,2S)-2-(2-溴苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物17-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0098-119
將中間體A(300mg,0.66mmol)和(1S,2S)或(1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-羧酸(160mg,0.66mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入DIEA(155mg,1.98mmol)和HATU(380mg,0.99mmol)，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=10：1)提純得棕色油狀物(400mg，超量)。
第5步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(2-溴苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物17)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0099-120
將(1R,2S,5S)-N-((S)-1-胺基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-((1R,2R)或(1S,2S)-2-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(400mg，按0.66mmol計)和伯吉斯試劑(480mg,2.00mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用製備板製備，SFC分離得到單一手性的白色固體(110mg，收率：26.7%)。LCMS[M+1]+：626.25；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.01(d,J=8.61Hz,1 H),8.21(d,J=8.97Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.62(dd,J=7.97,1.10Hz,1 H),7.30-7.40(m,1 H),7.11-7.22(m,2 H),4.97-4.99(m,1 H),4.45(d,J=8.80Hz,1 H),4.16(s,1 H),3.82-3.94(m,2 H),3.13-3.22(m,1 H),3.02-3.11(m,1 H),2.37-2.48(m,2 H),2.06-2.26(m,3 H),1.67-1.81(m,2 H),1.54-1.58(m,1 H),1.22-1.34(m,3 H),1.06(s,3 H),1.0(s,9 H),0.95(s,3 H)。
實施例16：(1R，2S，5S)-3-((R)-3,3-二甲基-2-((1R、2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-N-((S)-1-氧代-3-(S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物18)的製備
第1步：(S)-2-((1R，2S，5S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)(化合物18-1)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0100-121
將(1R，2S，5S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(9.62g,20.7mmol)和((S)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)甲基-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(3.9g,20.7mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，依次加入DIEA(8.0g,62.1mmol)和HATU(11.8g,31.1mmol)，室溫攪拌6小時，反應完畢後加入二氯甲烷(100mL)，並用飽和氯化銨(100mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=20：1)提純得白色固體(10.0g，收率：90.1%)。
第2步：(S)-2-((1R，2S，5S)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)-3-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(化合物18-2)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0101-122
將(S)-2-((1R，2S，5S)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)(5.0g,9.3mmol)加入鹽酸二氧六環溶液(80mL,7M)中，室溫攪拌8小時，反應完畢後減壓濃縮得白色固體粗品(4.2g，收率：95.5%)，直接進行下一步反應。
第3步：(S)-2-((1R，2S，5S)-3-((R)-3,3-二甲基-2-(1R、2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺)(化合物18-3)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0101-123
將(1R,2R)-2-苯基環丙烷-1-甲酸(0.17g,1.06mmol)和(S)-2-((1R，2S，5S)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)-3-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(0.50g,1.06mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，依次加入DIEA(0.41g,3.18mmol)和 HATU(0.60g,1.59mmol)，室溫攪拌6小時，反應完畢後加入二氯甲烷(30mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=20：1)提純得白色固體(0.48g，收率：78.0%)。
第4步：(1R，2S，5S)-3-((R)-3,3-二甲基-2-((1R、2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-N-((S)-1-羥基-3-(S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物18-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0102-124
將(S)-2-((1R，2S，5S)-3-((R)-3,3-二甲基-2-(1R、2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺)(0.30g,0.52mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下加入硼氫化鋰(35mg,1.55mmol)，隨後升至室溫攪拌1小時，反應完畢後加入水(20mL)，並用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=20：1)提純得白色固體(0.25g，收率：87.1%)。
第5步：(1R，2S，5S)-3-((R)-3,3-二甲基-2-((1R、2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-N-((S)-1-氧代-3-(S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物18)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0103-125
將(1R，2S，5S)-3-((R)-3,3-二甲基-2-((1R、2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-N-((S)-1-羥基-3-(S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(250mg,0.45mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯馬丁氧化劑(580mg,1.36mmol)，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入飽和硫代硫酸鈉(10mL)，並用飽和碳酸氫鈉(20mL*2)洗，二氯甲烷(30mL*2)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用製備板製備，SFC分離得到單一手性的白色固體(110mg，收率：44.3%)。LCMS[M+1]+：551.28；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.51(s,1 H),8.58(d,J=8.4Hz,1 H),8.16(d,J=8.80Hz,1 H),7.62(s,1 H),7.29(t,J=7.2Hz,2 H),7.16-7.21(m,1 H),7.10-7.14(m,2 H),4.32-4.39(m,2 H),4.26(s,1 H),3.83-3.91(m,2 H),3.13-3.21(m,1 H),3.02-3.10(m,1 H),2.40-2.50(m,1 H),2.13-2.32(m,3 H),1.82-1.92(m,1 H),1.60-1.71(m,2 H),1.51-1.57(m,1 H),1.37(d,J=7.69Hz,1 H),1.12-1.26(m,2 H),1.05(s,3 H),0.96(s,9 H),0.89(s,3 H)。
實施例17：(1R，2S，5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R、2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-N-((R)-1-氧代-3-(S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物19)的製備
第1步：(1R，2R)-2-甲基環丙烷-1-羧酸(化合物19-2)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0104-126
冰浴下，向氫化鈉(1.66g，41.38mmol)的甲苯(80ml)溶液中加入磷醯基乙酸三乙酯(10.05g，44.83mmol)並劇烈攪拌10min，隨後加入S-環氧丙烷(2.00g，34.48mmol)並升至室溫攪拌6h。隨後加入30%氫氧化鈉(30ml)並回流攪拌2h。完成後，冷卻至室溫，分液取出水相，並用HCl調節溶液pH至2-3將混合物淬滅，並用EA(100mL)萃取三次。用鹽水沖洗合併的有機層三次，並用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。粗品使用矽膠柱層析(PE：EA=3：1)提純得無色油狀物(2.2g，收率：63.8%)。
第2步：(2S)-2-((1R，2S，5S)-3-((2S，3,3-二甲基-2-(2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物19-3)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0105-127
將(1R，2R)-2-甲基環丙烷-1-羧酸(80mg,0.8mmol)和(S)-2-((1R，2S，5S)-3-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)-3-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(0.38g,0.8mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入DIEA(0.31g,2.4mmol)和HATU(0.45g,1.2mmol)，室溫攪拌2小時，反應完畢後加入二氯甲烷(30mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=20：1)提純得白色固體(0.14g，收率：34.1%)。
第3步：(1R，2S，5S)-3-((2S)-3,3-二甲基-2-((2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-N-((S)-1-羥基-3-(S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物19-4)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0105-128
將(2S)-2-((1R，2S，5S)-3-((2S，3,3-二甲基-2-(2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(0.40g,0.77mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下加入硼氫化鋰(50mg,2.31mmol)，隨後升至室溫攪拌1小時，反應完畢後加入水(20mL)，並用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=20：1)提純得白色固體(0.25g，收率：65.8%)。
第4步：(1R，2S，5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-((1R、2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-N-((R)-1-氧代-3-(S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物19)的製備
Figure 111150216-A0202-12-0106-129
將(1R，2S，5S)-3-((2S)-3,3-二甲基-2-((2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-N-((S)-1-羥基-3-(S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(250mg,0.51mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯馬丁氧化劑(DMP)(650mg,1.53mmol)，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入飽和硫代硫酸鈉(10mL)，並用飽和碳酸氫鈉(20mL*2)洗，二氯甲烷(30mL*2)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用製備板製備，SFC分離得到單一手性的白色固體(40mg，收率：16.0%)。LCMS[M+1]+：489.24；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.50(s,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.61(s,1H),4.33-4.38(m,2H),4.23(s,1H),3.80-3.86(m,2H),3.05-3.16(m,2H),2.31-2.45(m,1H),2.13-2.20(m,1H),1.72-1.76(m,1H),1.50-1.70(m,4H),1.34(d,J=2.0Hz,1H),1.10-1.18(m,1H),0.98-1.04(m,15H),0.82(s,3H),0.82-0.85(m,1H),0.46-0.48(m,1H)。
實施例18：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-n-(S)-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺(化合物20)的製備
第1步：甲基(S)-2-((1R,2S,5S)-3-(S)-2-((1R,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醇基)-6,6-二甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸酯的製備
Figure 111150216-A0202-12-0107-130
將化合物18-2(300mg,0.68mmol)和(1R,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-羧酸(178mg,0.68mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入DIEA(219mg,1.7mmol)和HATU(387mg,1.02mmol)，室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相 經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用矽膠柱層析(DCM：MeOH=10：1)提純得棕色油狀物(350mg，收率：75.1%)。
第2步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-n-(S)-1-羥基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-6,6-二甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺的製備
Figure 111150216-A0202-12-0108-131
將化合物20-1(350mg,0.51mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，然後加入硼氫化鋰(26mg,1.275mmol)，氮氣保護條件下室溫攪拌3小時，反應完畢後加入二氯甲烷(20mL)，並用飽和氯化銨(30mL*2)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用製備板製備得到白色固體(146mg，收率：43%)。
第3步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((1R,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-6,6-二甲基-n-(S)-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺的製備
Figure 111150216-A0202-12-0109-132
將化合物20-2(146mg，0.22mmol)溶於DCM(15mL)中，加入戴斯馬丁試劑(186mg，0.44mmol)。反應混合物在25℃下攪拌2h。完成後，用NH4Cl(30mL)將混合物淬滅，並用EA(20mL)萃取三次有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並用製備板製備得到106mg粗品再次製備得到白色固體(34mg，收率：23%)。LCMS[M+1]+：582.35；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.51(s,1 H),8.56(d,J=8.0Hz,1 H),8.16(d,J=8.4Hz,1 H),7.57-7.63(m,2 H),7.17(d,J=10.4Hz,1 H),6.96(d,J=8.4Hz,1 H),4.28-4.41(m,2 H),4.26(s,1 H),3.75-3.98(m,2 H),3.00-3.24(m,2 H),2.38-2.49(m,1 H),2.26-2.33(m,2 H),2.11-2.25(m,1 H),1.78-1.96(m,1 H),1.47-1.72(m,3 H),1.37(d,J=7.51Hz,1 H),1.19-1.32(m,2 H),1.05(s,3 H),0.96(s,9 H),0.89(s,3 H)
實施例19：SARS-CoV-2 3CL酶抑制實驗
1.試劑和耗材
Figure 111150216-A0202-12-0109-133
Figure 111150216-A0202-12-0110-134
2.實驗步驟
1)配置2×buffer：40mM Tris-HCl(PH：7.4),200mM NaCl,2mM EDTA,10mM TCEP。
2)化合物稀釋，將化合物稀釋至20μM，2倍稀釋，8個梯度。
3)在96孔黑板配置反應體系：
2×buffer：50μL
5% BSA：2μL
3CL Protease：0.2μL(終濃度15nM)
H2O：32.8μL
待測化合物：5μL
同時設置不加3CL protease的空白對照與不加化合物的100%酶活對照，37℃孵育1h。
4)加入10μL底物(終濃度為25μM)，置於37℃孵育30min，
5)酶標儀檢測螢光強度：激發光波長340nm，發射光波長為490nm。
3.計算
抑制率：(RFU100%酶活性對照-RFU樣品)/(RFU100%酶活性對照-RFU空白對照)×100%
將所計算的抑制率，用GraphPad Prism 8軟體Nonlinear regression(curve fit)函數中的log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)擬合抑制曲線，計算IC50值。
4.實驗資料：
Figure 111150216-A0202-12-0111-135
5.結論：
列表中的化合物均體現了很好的SARS-CoV-2 3CL酶抑制活性，均在nM級別。其中，化合物3、4、14、16、18活性較PF-07321332更優；化合物7、8、9、17和19與PF-07321332的酶抑制活性相當。
實施例20：抗COV-OC43病毒的細胞活性檢測
冠狀病毒OC43(coronavirus OC43，CoV-OC43)與SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)同屬於β冠狀病毒屬。本實驗通過測試化合物在細胞水準下抗OC43病毒的能力，評估化合物的抗病毒活性。
1.實驗材料
Figure 111150216-A0202-12-0112-136
2.實驗步驟
1)將MRC-5細胞消化，用含2% FBS，1% P/S的DME培養基稀釋為2×105/mL，每孔50μL接種于96孔板中，置於培養箱過夜培養。
2)首先將化合物稀釋至20μM，然後從20μM進行三倍稀釋，共8個稀釋度。每孔加入5μL稀釋好的化合物，置於培養箱1h。
3)用含2% FBS，1% P/S的DMEM培養基稀釋OC43病毒至22222pfu/mL，每孔加入病毒45μL。同時設置不加化合物的病毒對照和不加化合物、病毒的細胞對照。置於培養箱培養4d。
4)每孔加入50μL的Cell-titer Glo，用酶標儀檢測化學發光。
3.資料處理
首先計算化合物的病毒抑制率。抑制率=(所測樣品數值-病毒對照組平均值)/(細胞對照組平均值-病毒對照組平均值)。
將所計算的抑制率，用GraphPad Prism 8軟體Nonlinear regression(curve fit)函數中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)擬合抑制曲線，計算EC50值。
4.結果匯總
Figure 111150216-A0202-12-0113-137
5.結論
列表中的化合物均在MRC-5細胞中體現了優異的抗OC43冠狀病毒的活性，化合物活性均在nM級別。其中化合物3、10、14、16、和17均比參照陽性分子PF-07321332具有更優異的抗病毒活性。
實施例21：化合物在小鼠中藥代動力學評估
1.小鼠信息：從浙江VT-River公司採購ICR(CD-1)雌性小鼠，體重在20-30g之間。
2.待測化合物配置：
(1)將已知量的測試品稱重到一個4毫升的玻璃瓶中。
(2)加入0.126mL cremoror RH40，漩渦聲清溶液。
(3)加入0.503mL PEG400，渦旋聲清溶液。
(4)加入0.629mL H2O，漩渦聲清溶液。
(5)將劑量製劑50μL移至20mL玻璃瓶中，加入10mL甲醇驗證濃度。
(6)配置1.00mg/mL濃度的待測化合物溶液，溶媒為10% Cremorphor RH40+40% PEG400+50% H2O。
3.給藥和測試
1)每個測試化合物PO給藥3只小鼠，按照0.083、0.25、0.5、1、2、4和8h取血測試。
2)測試化合物按照10mg/kg給藥。
3)測試儀器資訊
LC/MS/MS Instrumentation Type：AB Sciex API 5000+；
HPLC Pump：Shimadzu LC-30AD；Kinetex 2.6μm C18 100A column(50mm * 2.1mm)；
流動相：流動相A：W水(0.1% FA)，流動相B：乙腈(0.1% FA)；
進樣體積：3μL；
HPLC梯度設定：
Figure 111150216-A0202-12-0115-138
4)待測樣品處理：
每只小鼠每次取10μL血液，K2EDTA作為抗凝劑；所有樣品中加入2μL的甲醇，加入200μL乙腈含有100ng/mL IS(Tolbutamide)，渦旋1分鐘，4000轉/分離心15分鐘。取上清液。按照上述的測試資訊進行樣品測試。
陽性分子PF-07321332(CAS：2628280-40-8)購自上海興默(批號：XM211031-1)。
4.結果匯總
Figure 111150216-A0202-12-0115-139
測試化合物在血漿中的藥物濃度如下：
Figure 111150216-A0202-12-0115-140
Figure 111150216-A0202-12-0116-141
從上述的小鼠PK測試中可以看出，與陽性化合物PF-07321332相比，化合物3具有更高的血漿暴露量，血漿中的藥物濃度在0.25h後優勢突出。化合物3更好的藥代動力學表現，預示著更好的體內藥效表現。
應當理解，以上實施例均為示例性的，不用於包含權利要求所包含的所有可能的實施方式。在不脫離本公開的範圍的情況下，還可以在以上實施例的基礎上做出各種變形和改變。同樣的，也可以對以上實施例的各個技術特徵進行任意組合，以形成可能沒有被明確描述的本發明的另外的實施例。因此，上述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，不對本發明專利的保護範圍進行限制。
Figure 111150216-A0202-11-0002-3

Claims (28)

  1. 一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽：
    Figure 111150216-A0202-13-0001-142
    其中，
    m，n各自獨立地為0至4中的任一整數；
    每一個R1各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    R3係選自氰基、醛基、-(CO)CH3和-(CO)CF3所組成的群組；
    每一個R4各自獨立地係選自氫、氘、未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成 的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；
    R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者任一R4和R5及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-7元環，所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組取代；或者5-7元環的取代基與所述5-7元環形成並環；
    R6係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者任一R4和R6及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-7元環，所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組取代；或者所述5-7元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的C3-7環烷基；
    R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
    R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
    R9係選自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、C3-7環烷基胺基、3-7元雜環烷氧基、C3-7元雜環烷基胺基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基、-NH-C(O)-C1-6烷基、-NH-C(O)-NH-C1-6烷基和4-11元稠合雜環基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C1-6烷基、被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C3-7環烷基、被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C6-10芳基和被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的5-10元雜芳基的取代基所取代；或者R7和R9及其相連的碳原子形成取代或未取代的5-8元環，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C1-6烷基和被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代的或未取代的C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
  2. 根據請求项1所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為具有式I-1結構，
    Figure 111150216-A0202-13-0004-143
    其中，
    m，n各自獨立地為0至4中的任一整數；
    每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    R3係選自氰基、醛基、-(CO)CH3和-(CO)CF3所組成的群組；
    每一個R4各自獨立地係選自氫、氘、未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；
    R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者任一R4和R5及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-7元環， 所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組取代、或者5-7元環的取代基與所述5-7元環形成並環；
    R6係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者任一R4和R6及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-7元環，所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代；或者所述5-7元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的C3-7環烷基；
    R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
    R8係選自氫、氘、C1-6烷基所組成的群組；
    或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
    環A和環B各自獨立地係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群組；所述取代是被1-4個係選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、 三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
  3. 根據請求項1或2所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述R3係選自氰基、醛基、-(CO)CH3和-(CO)CF3所組成的群組；優選為氰基和-(CO)CH3；更優選為氰基。
  4. 根據請求項1-3中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述任一R4和R6及其相連的C原子和N原子形成取代或未取代的5-6元環；優選為取代或未取代的吡咯烷基和呱啶基；所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組；優選為鹵素、三氟甲基和C1-6烷基，更優選為氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所取代；或者所述5-6元環的兩個取代基與同一個碳原子或相鄰兩個碳原子形成被氫、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6的氘代烷基的取代基所取代的C3-7環烷基；優選為C3-5環烷基；更優選為環丙基和環丁基。
  5. 根據請求項1-4中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為m為0至3中的任一整數；優選為0-2中的任一整數；更優選為0-1中的任一整數；最優選為0；
    n為0至3中的任一整數；優選為0-2中的任一整數；更優選為0-1中的任一整數；最優選為1。
  6. 根據請求項1-5中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為具有式I-2結構，
    Figure 111150216-A0202-13-0007-144
    其中，
    每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係 選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
    R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
    環A和環B各自獨立地係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群組；所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
  7. 根據請求項1-6中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為具有式I-2-1結構，
    Figure 111150216-A0202-13-0008-145
    其中，
    每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷 基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基、或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
    R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
    環A和環B各自獨立地係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群組；所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所 取代。
  8. 根據請求項2-7中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述環A係選自取代或未取代的C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；優選為取代或未取代的C3-5環烷基和3-5元雜環烷基；更優選為取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、四氫吡喃基、呱啶基、呱嗪基和嗎啉基；所述取代是被1-4個係選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基所組成的群組，優選為鹵素、三氟甲基和C1-6烷基，更優選為氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所取代。
  9. 根據請求項1-8中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為具有式I-3結構，
    Figure 111150216-A0202-13-0010-146
    其中，
    每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
    R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
    R10，R11，每一個R12各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被1個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    環B係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群 組；所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
  10. 根據請求項1-9中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為具有式I-3-1結構，
    Figure 111150216-A0202-13-0012-147
    其中，
    每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基、或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10 芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
    R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
    R10，R11，每一個R12各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基，取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被1個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    環B係選自取代或未取代的C3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、6-14元螺雜環基、5-11元橋雜環基和4-11元稠雜環基所組成的群組；所述取代是被1-4個係選自氫、氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基的取代基所組成的群組所取代。
  11. 根據請求項2-10中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述環B係選自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基所組成的群組；優選為取代或未取代的C6-10芳基和5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個雜原子，所述雜原子係選自N、O和S所組成的群組；更優選為取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪 唑基、吡唑基、***基和四唑基；所述取代是被1-4個係選自氘、氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C6-10芳基所組成的群組，優選為鹵素、三氟甲基、C1-6烷基，更優選為氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所取代。
  12. 根據請求項1-11中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為具有式I-4結構，
    Figure 111150216-A0202-13-0014-148
    其中，
    每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
    R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
    R10，R11，每一個R12和R12’各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基，取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被1個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R13係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；所述取代是被一個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    q為0至4中的任一整數，優選為0至3中的任一整數，更優選為0-2中的任一整數，最優選為1或2。
  13. 根據請求項1-12中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立 體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為具有式I-4-1結構，
    Figure 111150216-A0202-13-0016-149
    其中，
    每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R1及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基以及未取代或被係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基；或者兩個R2及其相連的碳原子形成C3-6環烷基或3-7元雜環烷基；
    R5係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    R7係選自氫、氘、取代或未取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、3-7元雜環烷基、C3-7元雜環烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和苯並C5-7環烷基所組成的群組，所述取代是被1-4個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(=O)NH2、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的 取代基所組成的群組所取代，任選的，所述C6-10芳基、5-10元雜芳基被係選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代，所述-C(=O)NH2和-SO2NH2可被1-2個C1-6烷基取代；
    R8係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；
    或者R7和R8及其相連的C原子和N原子形成未取代或被係選自氫、氘、氰基、胺基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和5-10元雜芳基的取代基所組成的群組所取代的5-7元環；
    R10，R11，每一個R12和R12’各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基，取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被1個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    R13係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷基、C3-7環烷基和3-7元雜環烷基所組成的群組；所述取代是被一個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所組成的群組所取代；
    q為0至4中的任一整數，優選為0至3中的任一整數，更優選為0-2中的任一整數，最優選為1或2。
  14. 根據請求項1-13中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述每一個R1各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組；優選為氫、氘、鹵素和C1-6烷基；更優選為氫、鹵素和C1-3烷基；最優選為氫。
  15. 根據請求項1-14中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立 體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述每一個R2各自獨立地係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、=O、-NO2、C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基和C1-6烷基所組成的群組；優選為氫、氘、鹵素和C1-6烷基；更優選為氫、鹵素和C1-3烷基；最優選為氫。
  16. 根據請求項1-15中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述R5係選自氫和C1-3烷基所組成的群組；優選為氫。
  17. 根據請求項1-16中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述R7係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；優選為氫和C1-3烷基；更優選為氫。
  18. 根據請求項1-17中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述R8係選自氫和C1-3烷基所組成的群組；優選為氫。
  19. 根據請求項9-18中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述R10係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；優選為氫和C1-3烷基；更優選為氫和甲基。
  20. 根據請求項9-19中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述R11係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；優選為氫和C1-3烷基；更優選為氫和甲基。
  21. 根據請求項9-20中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可 接受的鹽，其特徵為所述每一個R12和/或R12’各自獨立地係選自氫、氘和C1-6烷基所組成的群組；優選為氫和C1-3烷基；更優選為氫和甲基。
  22. 根據請求項12-20中任一項所述的一種式I所示的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵為所述R13係選自氫、氘、氰基、鹵素、胺基、羥基、-NO2、C1-3烷基胺基、C1-3烷氧基，取代或未取代的C1-3烷基、C3-6環烷基和3-6元雜環烷基；優選為選自氫、鹵素、胺基、羥基、-NO2和取代或未取代的C1-3烷基所組成的群組；更優選為選自氫、氟、氯、溴、取代或未取代的甲基、乙基、正丙基和異丙基；所述取代是被一個或多個係選自氰基、胺基、羥基、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基所組成的群組，優選為選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基所組成的群組，更優選為選自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基和異丙基的取代基所組成的群組所取代。
  23. 一種化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述化合物為如下任一種：
    Figure 111150216-A0202-13-0019-150
    Figure 111150216-A0202-13-0020-152
    Figure 111150216-A0202-13-0021-153
    Figure 111150216-A0202-13-0022-155
  24. 一種化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述化合物為如下任一種：
    Figure 111150216-A0202-13-0022-156
    Figure 111150216-A0202-13-0023-158
    Figure 111150216-A0202-13-0024-159
    Figure 111150216-A0202-13-0025-160
  25. 一種藥物組合物，其包含請求項1-24中任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽。
  26. 請求項1-24中任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，或者請求項25所述的藥物組合物，在下述任意一種或多種用途中的應用：
    (1)抑制3C-like蛋白酶活性；
    (2)抑制病毒複製活性，優選是抑制冠狀病毒活性，特別優選是抑制SARS-CoV-2病毒活性；
    (3)治療COVID-19；和/或
    (4)製備具有(1)、(2)和/或(3)用途的藥物。
  27. 一種抑制病毒複製活性的方法，包括對受試者施用治療有效量的請求項1-24中任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、前藥、穩定的同位素衍生物、偶聯物及藥學上可接受的鹽，和/或請求項25所述的藥物組合物。
  28. 如請求項27所述的抑制病毒複製活性的方法，其特徵在於，所述病毒為冠狀病毒，優選為SARS-CoV-2。
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