JP2023535352A - Ａｘｌデコイ受容体を使用したがんの診断法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒト転移性がんを治療するための治療及び診断の方法並びに組成物を提供する。具体的には、本発明は、治療の方法、及びがんを患う個人がＡＸＬデコイタンパク質をベースとする治療法に反応しているかどうかを判定し、ＡＸＬデコイタンパク質を含む治療に対するがんを患う個人の感受性（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）を予測するための方法、及びがんを患う個人に療法を選択する方法を提供する。【選択図】 図１

Description

関連出願
本出願は、２０２０年７月１９日に出願された米国仮出願第６３／０５３，６７９号に対する優先権を主張するものであり、上記仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
配列表
本出願には、「紙のコピー」（ＰＤＦファイル）の形式の配列表及び、参照配列（配列番号１及び２）がコンピュータ可読形式で入っているファイル（ＳＴ２５フォーマットテキストファイル）が含まれており、本明細書に提出されている。配列表は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２に定められているアミノ酸の標準的な３文字コードを使用して示されている。
連邦政府による資金提供を受けた研究又は開発に関する記載
本研究は、テキサス州がん予防・研究機関（Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｘａｓ）、Ｎｅｗ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｗａｒｄ ＤＰ１５０１２７の支援を受けた。アメリカ合衆国テキサス州は、本出願に基づいて発行される特許について権利を有しうる。
がんは、体の他の部位に転移又は浸潤する可能性のある異常な細胞増殖を伴う疾患群である。独立した腫瘍塊を形成する、すなわち嚢胞や液体領域を含まない異常な増殖は固形腫瘍と定義される。固形腫瘍には、良性のもの（がんではない）と、悪性のもの（がん）がある。さまざまな種類の固形腫瘍は、それを形成する細胞の種類に応じて名前が付けられている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、及びリンパ腫である。骨髄系とリンパ系の２つの血液細胞系列のいずれかに由来するがんは、血液悪性腫瘍と定義される。そのような血液悪性腫瘍は血液がんや液体腫瘍とも呼ばれる。液性腫瘍の例としては、多発性骨髄腫、急性白血病（例えば、１１ｑ２３陽性急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）白血病、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病並びに骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性及び赤白血病）、慢性白血病（例えば、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性リンパ性白血病）、真性多血症、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（低悪性度及び高悪性度の形態）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、有毛細胞白血病並びに骨髄形成異常症が挙げられる。
がんは単細胞疾患ではなく、腫瘍細胞と、周囲のマトリックス及び免疫細胞との複雑な相互作用の結果である。がん患者が受けられる治療は、手術、細胞減少療法及び細胞傷害性化学療法を含む併用療法に大きく依存している。残念ながら、一部の症例では有効であるが、正常組織の副作用がしばしば用量制限毒性として現れ、腫瘍の根絶を妨げる。また、これらの様々な治療法の副作用を管理することができた場合でも、特に治療に不応の転移性疾患では、長期的な反応が得られないことが多い。
近年、がんに対する分子標的治療が多くのがんに有望であることが示されている。標的治療アプローチの重要な特徴は、信頼できる診断及び予後バイオマーカーである。ＡＸＬは、生物学的プロセスと腫瘍形成におけるその役割にから、そのような新しいバイオマーカーの１つとして浮かび上がってきた。ＡＸＬは、Ｔｙｒｏ３（又はＳＫＹ）、ＡＸＬ及びＭＥＲを含む受容体型チロシンキナーゼのＴＡＭファミリーに属する（Ｏ’Ｂｒｙａｎ，ＪＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５０１６－５０３１，１９９１）。ＡＸＬ受容体とその活性化リガンドである増殖停止特異的（ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ）６（ＧＡＳ６）は、ヒトのがんにおける転移及び治療抵抗性を進行させる有力な因子である。ＡＸＬ－ＧＡＳ６シグナル伝達経路の過剰発現及び活性化は、腎がん、膵がん、乳がん、肺がん、卵巣がん及び前立腺がんを含む多種多様なヒト腫瘍において重要であることがわかっており（Ｒａｎｋｉｎ，ＥＫ，ＰＮＡＳ，１３３７３－１３３７８，２０１４）、腫瘍におけるＡＸＬ及びＧＡＳ６の発現増加は歴史的に予後不良及び生存率低下と相関しており、従来の化学療法及び標的療法に対する治療抵抗性に関係があるとされている。
ＧＡＳ６及びＡＸＬが進行がん及び難治性がんで決定的役割を果たしていることを考えると、このシグナル伝達軸は治療介入の魅力的な標的となる。ＡＸＬを標的とする薬剤は、単剤又は従来の化学療法若しくは他の低分子阻害薬との併用で、多くの患者の生存率を向上させる可能性が高い。残念なことに、ＧＡＳ６とＡＸＬの間の～３０ｐＭという異常に強い結合親和性により、競合的アンタゴニストの開発は困難であった。ＡＶＢ－５００は、非常に高い親和性でＧＡＳ６に結合することによって、ＧＡＳ６活性を中和することが示されている治療用組換え融合タンパク質である（例えば、ＡＶＢ－５００がＡＶＢ－Ｓ６－５００と呼ばれているＰＣＴ国際公開第２０１９／０９０２２７号を参照）。そうすることで、ＡＶＢ－５００は卵巣がんを含む複数のがん種でアップレギュレートしたＡＸＬ－ＧＡＳ６シグナル伝達経路を選択的に阻害する。前臨床試験では、ＡＸＬ－ＧＡＳ６阻害は、ＤＮＡの複製及び修復に影響を及ぼす放射線療法、免疫腫瘍剤、及び化学療法薬を含む様々な抗がん療法との併用で抗腫瘍活性を示している。現在、ＡＶＢ－５００は臨床試験で評価中であり、白金製剤抵抗性の再発卵巣がんに対して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）からファストトラック指定（Ｆａｓｔ Ｔｒａｃｋ Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）を受けている。
特許文献１３／５５４，９５４；１３／５９５，９３６；１３／７１４，８７５；１３／９５０，１１１；１４／７１２，７３１；１４／６５０，８５２；１４／６５０，８５４；１４／９１０，５６５；１６／７６１，２４６；米国特許出願公開第２０１１／０２２１２５号；米国特許出願公開第２０１３／０５６４３５号；米国特許出願公開第２０１２／０６９８４１号；米国特許出願公開第２０１３／０７４８０９号；米国特許出願公開第２０１３／０７４７８６号；米国特許出願公開第２０１３／０７４７９６号；米国特許出願公開第２０１５／０３１５５５３号は、すべての教示に関して参照により具体的に本明細書に援用される。
本発明は、白金製剤抵抗性卵巣がんの研究における、血漿中の可溶性ＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高いほどＡＸＬデコイ受容体（「ＡＶＢ－５００」）の反応性と相関するようであるという驚くべき発見に一部基づいている。したがって、本発明は、ＡＶＢ－５００などのＡＸＬ結合剤を使用した、がんなどの病態の診断方法及びバイオマーカーを提供するものである。
１つの態様では、本発明は、ＡＸＬ結合剤を使用した治療のためにがんをもつ対象を診断及び選択する方法であって、ｉ）対象からの生体試料におけるｓＡＸＬ活性のレベルを検出すること；ｉｉ）対象からの生体試料における可溶性ＧＡＳ６活性のレベルを検出すること；及びｉｉｉ）ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高い場合に治療に対象を選択することを含む方法を提供する。さまざまな実施形態では、ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比は、０．８超、０．８５超、０．９超、０．９５超、１．０超、１．０５超、１．１超、１．１５超、１．２超、１．２５超、１．３超、１．３５超、１．４超、１．４５超、１．５超、２．０超、２．５超、及び３．０超からなる群より選択される。さまざまな実施形態では、ＡＸＬ結合剤は可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドである。
別の態様では、本発明は、がんをもつ対象においてがんを治療する、又は進行を遅らせる方法であって、対象に治療有効量のＡＸＬ結合剤を投与することを含み、対象からの生体試料におけるｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高い方法を提供する。さまざまな実施形態では、ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比は、０．８超、０．８５超、０．９超、０．９５超、１．０超、１．０５超、１．１超、１．１５超、１．２超、１．２５超、１．３超、１．３５超、１．４超、１．４５超、１．５超、２．０超、２．５超、及び３．０超からなる群より選択される。さまざまな実施形態では、ＡＸＬ結合剤は可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドである。
別の態様では、本発明は、ＡＸＬ結合剤を使用した治療のためにがんをもつ対象を診断及び選択する方法であって、ｉ）対象からの生体試料におけるｓＡＸＬリン酸化のレベルを検出すること；ｉｉ）対象からの生体試料におけるＧＡＳ６活性のレベルを検出すること；及びｉｉｉ）ＡＸＬリン酸化のレベル及び可溶性ＧＡＳ６のレベルが高い場合に、ＡＸＬ結合剤を使用した治療に対象を選択することを含む方法を提供する。さまざまな実施形態では、ＡＸＬリン酸化マーカーは、Ｔｙｒ６９８、Ｔｙｒ７０２、Ｔｙｒ７０３、Ｔｙｒ７７９、Ｔｙｒ８２１、Ｔｙｒ８６６及びＴｙｒ９２９からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ活性レベルは、ＡＸＬ ｍＲＮＡ発現、ＡＸＬタンパク質発現のレベルによって測定される。いくつかの実施形態では、ＧＡＳ６活性レベルは、ＧＡＳ６ ｍＲＮＡ発現のレベル又はＧＡＳ６タンパク質発現のレベルによって測定される。いくつかの実施形態では、タンパク質発現レベルは免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロットからなる群より選択される方法を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ発現レベルは、定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）、ＲＮＡシークエンシング、マイクロアレイ解析、インサイチューハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）からなる群より選択される方法を使用して決定される。
いくつかの実施形態では、生体試料は、組織試料、血液試料、血清試料、血漿試料、脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、腹水試料、及び細胞培養物試料からなる群より選択される。
さまざまな実施形態では、がんは、Ｂ細胞リンパ腫；肺がん（小細胞肺がん及び非小細胞肺がん）；気管支がん；大腸がん；前立腺がん；乳がん；膵臓がん；胃がん；卵巣がん；膀胱がん；脳又は中枢神経系がん；末梢神経系がん；食道がん；子宮頸がん；メラノーマ；子宮又は子宮内膜がん；口腔又は咽頭のがん；肝臓がん；腎臓がん；胆道がん；小腸又は虫垂がん；唾液腺がん；甲状腺がん；副腎がん；骨肉腫；軟骨肉腫；脂肪肉腫；精巣がん；並びに悪性線維性組織球腫；皮膚がん；頭頸部がん；リンパ腫；肉腫；多発性骨髄腫；並びに白血病からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、バイオマーカーＧＡＳ６及び／又はＡＸＬを過剰発現するがんである。いくつかの実施形態では、がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、がんは標準的治療に抵抗性のヒト転移性がんである。いくつかの実施形態では、ヒト転移性がんは化学療法抵抗性がんである。いくつかの実施形態では、ヒト転移性がんは白金製剤抵抗性がんである。
さまざまな実施形態では、対象におけるがんを治療する、又は進行を遅らせるための方法はさらに、小分子キナーゼ阻害剤標的療法、手術、細胞減少療法、細胞傷害性化学療法、及び免疫療法からなる群より選択される第２の治療法を含む。さまざまな実施形態では、併用療法は相乗的であることになる。いくつかの実施形態では、第２の治療法は細胞減少療法であり、併用は細胞減少療法の治療指数を増加させうる。いくつかの実施形態では、細胞減少療法はＤＮＡ修復経路に作用しうる。いくつかの実施形態では、細胞減少療法は放射線療法である。いくつかの実施形態では、その併用は相乗的でありうる。
いくつかの実施形態では、第２の治療法は、ダウノルビシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、エピルビシン、イダルビシン、アナマイシン、ＭＥＮ１０７５５、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（ナベルビン）；ビンデシン、ビンドリン、ビンカミン、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ－サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチルＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジ（ＦＵｄＲ）、チオグアニン（６－チオグアニン）、メルカプトプリン（６－ＭＰ）、ペントスタチン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、メトトレキサート、１０－プロパルギル－５，８－ジアザホラート（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８－ジアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリン、シスプラチン（シス－ＤＤＰ）、カルボプラチン、オキサリプラチン、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、及びびＮ－メチルヒドラジンからなる群より選択される化学療法剤である。
いくつかの実施形態では、第２の治療法は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤の投与を含むことになる。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＭＰ１２４、ニラパリブ、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ルカパリブ、ＳＣ１０１９１４、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＷＷ４６、及びそれらの塩又は誘導体より選択される。いくつかの実施形態では、その併用は相乗的でありうる。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）と併用したＡＸＬ結合剤の投与を含むことになる。いくつかの実施形態では、治療の方法は、パクリタキセルと併用したＡＸＬ結合剤の投与を含むことになる。いくつかの実施形態では、その併用は相乗的でありうる。
いくつかの実施形態では、第２の治療法は、限定されないが、特異的腫瘍抗原に対する枯渇抗体を使用した治療；抗体薬物複合体を使用した治療；ＣＴＬＡ－４や、ＰＤ－１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡなどの共刺激分子又は共阻害分子に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、又はブロッキング抗体（免疫チェックポイント）を使用した治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を使用した治療；ＩＬ－２、や、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γなどの生体応答調節剤の投与を含む治療；シプレウセル－Ｔなどの治療用ワクチンを使用した治療；樹状細胞ワクチン、又は腫瘍抗原ペプチドワクチンを使用した治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞を使用した治療；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を使用した治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を使用した治療；養子移入抗腫瘍Ｔ細胞（エクスビボ増殖及び／又はＴＣＲトランスジェニック）を使用した治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を使用した治療；並びにＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストであるＣｐＧやイミキモドなどの免疫賦活剤を使用した治療から選択される免疫療法を含むことになり、併用療法は、腫瘍細胞のエフェクター細胞の殺傷の増加をもたらし、すなわち、共投与したときＡＸＬ結合剤と免疫療法の間に同時投与時に相乗効果が存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ結合剤は可溶性ＡＸＬポリペプチドである。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬポリペプチドは可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドであり、前記（ｓａｉｄ）可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠き、機能的なフィブロネクチン（ＦＮ）ドメインを欠き、１つ又は複数のＩｇ１ドメインを有し、１つ又は複数のＩｇ２ドメインを有し、前記ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬに比較して、ＡＸＬバリアントポリペプチドのＧＡＳ６に対する結合親和性の増加をもたらす。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬポリペプチドは可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドであり、前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠き、機能的なフィブロネクチン（ＦＮ）ドメインを欠き、１つのＩｇ１ドメインを有し、機能的なＩｇ２ドメインを有し、前記ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬに比較して、ＡＸＬバリアントポリペプチドのＧＡＳ６に対する親和性の増加を示す。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、バリアントポリペプチドは、ＡＸＬ細胞内ドメインを欠く。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドはさらに、機能的なフィブロネクチン（ＦＮ）ドメインを欠き、前記バリアントポリペプチドは、そのポリペプチドのＧＡＳ６に対する結合親和性の増加を呈する。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含む。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）の１）１５～５０の間、２）６０～１２０の間、及び３）１２５～１３５の間からなる群より選択される領域内の少なくとも１つのアミノ酸改変を含む。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）の１９、２３、２６、２７、３２、３３、３８、４４、６１、６５、７２、７４、７８、７９、８６、８７、８８、９０、９２、９７、９８、１０５、１０９、１１２、１１３、１１６、１１８、若しくは１２７の位置に少なくとも１つのアミノ酸改変又はそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１）Ａ１９Ｔ、２）Ｔ２３Ｍ、３）Ｅ２６Ｇ、４）Ｅ２７Ｇ又はＥ２７Ｋ、５）Ｇ３２Ｓ、６）Ｎ３３Ｓ、７）Ｔ３８Ｉ、８）Ｔ４４Ａ、９）Ｈ６１Ｙ、１０）Ｄ６５Ｎ、１１）Ａ７２Ｖ、１２）Ｓ７４Ｎ、１３）Ｑ７８Ｅ、１４）Ｖ７９Ｍ、１５）Ｑ８６Ｒ、１６）Ｄ８７Ｇ、１７）Ｄ８８Ｎ、１８）Ｉ９０Ｍ又はＩ９０Ｖ、１９）Ｖ９２Ａ、Ｖ９２Ｇ又はＶ９２Ｄ、２０）Ｉ９７Ｒ、２１）Ｔ９８Ａ又はＴ９８Ｐ、２２）Ｔ１０５Ｍ、２３）Ｑ１０９Ｒ、２４）Ｖ１１２Ａ、２５）Ｆ１１３Ｌ、２６）Ｈ１１６Ｒ、２７）Ｔ１１８Ａ、２８）Ｇ１２７Ｒ又はＧ１２７Ｅ、及び２９）Ｇ１２９Ｅ並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのアミノ酸改変を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）バリン９２；及び（ｄ）グリシン１２７。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）アスパラギン酸８７及び（ｂ）バリン９２。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）バリン９２；（ｄ）グリシン１２７及び（ｅ）アラニン７２。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：アラニン７２。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドのグリシン３２残基がセリン残基で置換されるか、アスパラギン酸８７残基がグリシン残基で置換されるか、バリン９２残基がアラニン残基で置換されるか、若しくはグリシン１２７残基がアルギニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチド残基のアスパラギン酸８７残基がグリシン残基で置換されるか、若しくはバリン９２残基がアラニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドのアラニン７２残基がバリン残基で置換される。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドのグリシン３２残基がセリン残基で置換されるか、アスパラギン酸８７残基がグリシン残基で置換されるか、バリン９２残基がアラニン残基で置換されるか、グリシン１２７残基がアルギニン残基で置換されるか、若しくはアラニン７２残基がバリン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グルタミン酸２６；（ｂ）バリン７９；（ｃ）バリン９２；及び（ｄ）グリシン１２７。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドのグルタミン酸２６残基がグリシン残基で置換されるか、バリン７９残基がメチオニン残基で置換されるか、バリン９２残基がアラニン残基で置換されるか、若しくはグリシン１２７残基がアルギニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬポリペプチド（配列番号１）のアミノ酸領域１９～４３７、１３０～４３７、１９～１３２、２１～１２１、２６～１３２、２６～１２１及び１～４３７からなる群より選択される少なくともアミノ酸領域を含み、そこにおいて１つ又は複数のアミノ酸改変が前記アミノ酸領域で起こる。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；及びバリン９２。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬバリアントポリペプチドのグリシン３２がセリン残基で置換されるか、アスパラギン酸８７がグリシン残基で置換されるか、アラニン７２がバリン残基で置換されるか、バリン９２がアラニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、前記（ｓａｉｄ）ＡＸＬバリアントは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；及び（ｄ）バリン９２。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、そこにおいてグリシン３２がセリン残基で置換されるか、アスパラギン酸８７がグリシン残基で置換されるか、アラニン７２がバリン残基で置換されるか、バリン９２がアラニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、前記ＡＸＬバリアントは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；及び（ｅ）グリシン１２７。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、そこにおいてグリシン３２がセリン残基で置換されるか、アスパラギン酸８７がグリシン残基で置換されるか、アラニン７２がバリン残基で置換されるか、バリン９２がアラニン残基で置換されるか、グリシン１２７がアルギニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠き、前記ＡＸＬバリアントは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；及び（ｄ）バリン９２。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠き、そこにおいてグリシン３２がセリン残基で置換されるか、アスパラギン酸８７がグリシン残基で置換されるか、アラニン７２がバリン残基で置換されるか、バリン９２がアラニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠き、前記ＡＸＬバリアントは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；及び（ｅ）グリシン１２７。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠き、そこにおいてグリシン３２がセリン残基で置換されるか、アスパラギン酸８７がグリシン残基で置換されるか、アラニン７２がバリン残基で置換されるか、バリン９２がアラニン残基で置換されるか、グリシン１２７がアルギニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠き、Ｉｇ２ドメインを欠き、前記ＡＸＬバリアントは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２及び（ｄ）バリン９２。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠き、Ｉｇ２ドメインを欠き、そこにおいてグリシン３２がセリン残基で置換されるか、アスパラギン酸８７がグリシン残基で置換されるか、アラニン７２がバリン残基で置換されるか、バリン９２がアラニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠き、Ｉｇ２ドメインを欠き、前記ＡＸＬバリアントは野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置にアミノ酸の変更を含む：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；及び（ｅ）グリシン１２７。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、Ｆｃドメインを含む融合タンパク質であり、機能的なＦＮドメインを欠き、Ｉｇ２ドメインを欠き、そこにおいてグリシン３２がセリン残基で置換されるか、アスパラギン酸８７がグリシン残基で置換されるか、アラニン７２がバリン残基で置換されるか、バリン９２がアラニン残基で置換されるか、グリシン１２７がアルギニン残基で置換されるか、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬ結合剤は、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；及び（ｅ）グリシン１２７にアミノ酸の変更を含む可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドを含むＡＸＬデコイ受容体を使用することを含み、ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠き、機能的なＦＮドメインを欠き、ペプチドリンカーによって可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドに連結されるＦｃドメインを含む融合タンパク質（以下ＡＶＢ－５００と呼ぶ）である。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、ＧＡＳ６に対して、少なくとも約１×１０－８Ｍ、１×１０－９Ｍ、１×１０－１０Ｍ、１×１０－１１Ｍ又は１×１０－１２Ｍの親和性を有する。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、野生型ＡＸＬポリペプチドの親和性よりも、少なくとも約５倍強い、少なくとも約１０倍強い、又は少なくとも約２０倍強いＧＡＳ６に対する親和性を示す。
いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドはリンカーをさらに含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ又は複数の（ＧＬＹ）４ＳＥＲ単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１、２、３又は５つの（ＧＬＹ）４ＳＥＲ単位を含む。
いくつかの実施形態では、患者に投与される可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドの投与量は、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５、約９．０、約９．５、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５、約１１．０、約１１．５、約１２．０、約１２．５、約１３．０、約１３．５、約１４．０、約１４．５、約１５．０、約１５．５、約１６．０、約１６．５、約１７．０、約１７．５、約１８．０、約１８．５、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．５、及び約２０．０ｍｇ／ｋｇからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２０ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１５ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１０ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、５ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２．５ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに２０ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに１５ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに１０ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに５ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに１ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。
図１は、ＰＦＳをｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比の関数として示す散布図である。 図２は、ＡＶＢ－５００ Ｐ１ｂ白金製剤抵抗性卵巣がん（ＰＲＯＣ）試験におけるベースラインの血清ＡＸＬ／ＧＡＳ６比（左縦軸）と臨床反応比の相関を示す散布図である。 図３Ａ及び３Ｂは、（Ａ）無白金製剤フリー期間が＜３か月の患者におけるＡＶＢ－５００＋ＰＡＣの臨床反応、及び（Ｂ）無白金製剤期間が＜３か月の患者における化学療法の臨床反応を示す棒グラフである。 図４Ａ及び図４Ｂは、（Ａ）の第３ライン（３ｒｄｌｉｎｅ）又は第４ライン（４ｔｈｌｉｎｅ）のＡＶＢ－５００＋ＰＡＣの臨床反応並びに（Ｂ）第３ライン又は第４ラインの化学療法の臨床反応を示す棒グラフである。
本明細書において特に定義されていない限り、本発明と関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって一般的に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈から特に必要とされない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。一般に、本明細書に記載の細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学及びタンパク質化学及び核酸化学及びハイブリダイゼーションに関連して使用される用語体系並びにそれらの技術は、当該技術分野で一般的に使用され、周知のものである。本発明の方法及び技術は、一般に、当該技術分野で周知の従来の方法に従って、且つ、特に断らない限り、本明細書全体を通して引用及び議論されている様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように実行される。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２０１２）を参照されたい。酵素反応及び精製技術は、当該技術分野で一般的に達成されるか、又は本明細書に記載されるように、製造業者の仕様に従って実行される。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、及び医薬品化学及び医薬化学に関連して使用される用語体系、並びにそれらの実験室での手順及び技術は、当該技術分野で一般的に使用され、周知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤、及び送達、並びに対象の治療に使用される。
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書において交換可能に使用されて、２つ以上のアミノ酸残基のポリマーを意味する。この用語は、１つ又は複数のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的模倣物であるアミノ酸ポリマー、並びに天然に存在するアミノ酸ポリマー及び非天然に存在するアミノ酸ポリマーに適用される。「抗体」及び「抗体（複数）」という用語は、本明細書において交換可能に使用されて、多くの場合抗原と呼ばれる別の分子と相互作用する、かつ／又はそれに結合することができるポリペプチドを意味する。抗体には、例えば「抗原結合ポリペプチド」又は「標的分子結合ポリペプチド」が含まれうる。本発明の抗原は、例えば本発明に記載の任意のポリペプチドを含むことができる。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸、並びに天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物を意味する。天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるアミノ酸、並びに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、及びＯ－ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合しているα－炭素を有する化合物を意味し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムがある。そのような類似体は、修飾されたＲ基（例えばノルロイシン）又は修飾されたペプチド主鎖を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣物は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を意味する。アミノ酸を表すために本発明で使用される１文字はすべて、当該分野で日常的に使用され、一般に認められているアミノ酸記号に従って用いられ、例えば、Ａはアラニンを意味し、Ｃはシステインを意味するなどである。アミノ酸は該当する位置の前後に１文字で表され、元のアミノ酸（位置の前）から変化したアミノ酸（位置の後）への変化を表す。例えば、Ａ１９Ｔは、１９位のアミノ酸のアラニンがスレオニンに変化していることを意味する。
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性か良性かを問わず、すべての新生物細胞の成長及び増殖、並びにすべての前がん性及びがん性の細胞及び組織を意味する。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及されているように相互に排他的ではない。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書において交換可能に使用されて、細胞増殖に対する制御の著しい消失を特徴とする異常な増殖表現型を示すような、自律的で無秩序な増殖を示す細胞を意味する。一般に、本出願における検出、分析、分類又は治療の対象となる細胞には、前がん細胞（例えば良性）、悪性細胞、前転移性細胞及び非転移性細胞が含まれる。
「原発腫瘍」という用語は、悪性か良性かを問わず、すべての新生物細胞の増殖及び増殖、並びに細胞の自律的で無秩序な増殖が始まった解剖学的部位、例えば元のがん性腫瘍の臓器に位置するすべての前がん性及びがん性の細胞及び組織を意味する。原発腫瘍には転移は含まれない。
がんの「病理」には、患者の健康を損なうすべての現象が含まれる。これには、異常又は制御不能な細胞増殖、原発腫瘍の増殖及び形成、転移、隣接細胞の正常な機能への干渉、サイトカイン又は他の分泌物の異常なレベルでの放出、炎症反応又は免疫反応の抑制又は悪化、リンパ節などの周辺又は遠隔の組織又は臓器の新生物、前悪性腫瘍、悪性腫瘍、浸潤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「がんの再発」及び「腫瘍の再発」という用語、並びにそれらの文法的な変異形は、がんの診断後に新生物細胞又はがん性細胞がさらに増殖することを意味する。特に、再発は、がん性組織においてさらなる増殖が起こる場合に起こりうる。「腫瘍の広がり」も同様に、腫瘍の細胞が局所又は遠隔の組織及び臓器に播種した場合に発生し、したがって、腫瘍の広がりは腫瘍の転移を包含する。「腫瘍浸潤」は、腫瘍の増殖が局所的に広がって、正常な臓器機能を圧迫、破壊、又は阻止することによって、関係する組織の機能を損なう場合に生じる。
本明細書で使用される場合、「転移」という用語は、元のがん性腫瘍の臓器に直接つながっていない臓器又は体の部位におけるがん性腫瘍の増殖を意味する。転移には微小転移も含まれると理解されることになり、微小転移とは、元のがん性腫瘍の臓器（例えば原発腫瘍を含む臓器）に直接つながっていない臓器又は体の部位に、検出不能な量のがん性細胞が存在することである。転移はまた、がん細胞が元の腫瘍部位（例えば原発腫瘍部位）からの離れることや、がん細胞が体の他の部位に移動及び／又は浸潤することなど、プロセスのいくつかの段階として定義されうる。
がんの性質に応じて、適切な患者試料が採取される。本明細書で使用される場合、「がん性組織試料」という語句は、がん性腫瘍から得られる任意の細胞を意味する。転移していない固形腫瘍（例えば原発腫瘍）の場合、典型的には外科的に切除された腫瘍から組織試料は得られ、従来の技術で検査用に調製されることになる。
「早期がん」又は「早期腫瘍」とは、浸潤性若しくは転移性ではないがん、又はステージ０、１、若しくは２のがんに分類されるがんを意味する。がんの例としては、がん、リンパ腫、芽腫（髄芽腫及び網膜芽腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、膵島細胞がんを含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、メラノーマ、白血病又はリンパ球系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん（例えば、移行細胞又は尿路上皮癌、非筋層浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、及び転移性膀胱がん）及び非尿路上皮膀胱がん）、扁平細胞がん（例えば、上皮扁平細胞がん）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮の癌腫を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化器がん、脾臓がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）又は胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、肝細胞がん、乳がん（転移性乳がんを含む）、結腸がん、直腸がん、大腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）又は腎臓（ｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、メルケル細胞がん、菌状息肉症、精巣がん、食道がん、胆道の腫瘍、並びに頭頸部がん、並びに血液悪性腫瘍が挙げられる。
本発明の方法による治療の対象となる腫瘍には、固形腫瘍、例えば、癌腫、神経膠腫、メラノーマ、肉腫などが含まれる。卵巣がん及び乳がんは特に注目される。癌腫には、例えば前立腺、肺などの様々な腺癌；副腎皮質癌；肝細胞癌；腎細胞癌、卵巣癌、上皮内癌、乳管癌、乳癌、基底細胞癌；扁平上皮癌；移行上皮癌；結腸癌；上咽頭癌；多房嚢胞性腎細胞癌；燕麦細胞癌、大細胞肺癌；小細胞肺癌；などが含まれる。癌腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳（例えば膠芽腫）、肺、***、皮膚などに見られることがある。軟部腫瘍の呼称に含まれるのは、線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞／内皮細胞及び神経鞘細胞に由来する新生物である。結合組織の腫瘍としては、肉腫；組織球腫；線維腫；骨格軟骨肉腫；骨外性粘液性軟骨肉腫；明細胞肉腫；線維肉腫などが挙げられる。血液がんとしては、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などを含む白血病及びリンパ腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは、バイオマーカーＧＡＳ６及び／又はＡＸＬを過剰発現するがんである。いくつかの実施形態では、患者は、以前に抗がん療法を含む治療による治療に反応したが、治療をやめると再発を来たした（以下「再発がん」という）。いくつかの実施形態では、がんは標準的治療に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは化学療法抵抗性がんである。いくつかの実施形態では、がんは白金製剤抵抗性がんである。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを意味する。したがって、治療概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が弱まったとき「治療」され、腫瘍は免疫系によって認識され、攻撃される。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍縮小、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
本明細書で使用される「試料」とは、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特徴に基づいて特徴付け及び／又は同定される細胞及び／又は他の分子実体（ｅｎｔｉｔｙ）を含有する、対象となる（ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ）対象及び／又は個体から得られる、又はそれに由来する組成物を意味する。例えば、「疾患試料」という語句及びその変異形は、特徴付けられる細胞及び／又は分子実体を含有することが予想されるであろう、又はそれが知られている、対象となる対象から得られる任意の試料を意味する。試料としては、組織試料、一次又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、濾胞液、***、羊水、乳汁、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、組織培養液、均質化組織、腫瘍組織などの組織抽出物、細胞抽出物及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
「組織試料」又は「細胞試料」とは、対象又は個体の組織から得られる類似した細胞の集合体を意味する。組織又は細胞試料の供給源は、対象の、新鮮な、凍結された、且つ／又は保存された臓器、組織試料、生検及び／又は吸引物からの固形組織；血液又は血漿などの任意の血液成分；脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液などの体液；妊娠又は発育の任意の時期の細胞でありうる。組織試料は、初代又は培養細胞又は細胞株である場合もある。任意選択で、組織又は細胞試料は疾患組織／臓器から得られる。例えば、「腫瘍試料」は、腫瘍又は他のがん組織から得られる組織試料である。組織試料は、混合された細胞型の集団（例えば、腫瘍細胞及び非腫瘍細胞、がん細胞及び非がん細胞）を含みうる。組織試料には、保存料、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養素、抗生物質など、自然界では本来組織と混ざり合わない化合物が入っている場合がある。
「検出」という用語は、直接的及び間接的な検出を含む、いずれの検出手段も包含する。
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、例えば、予測、診断、及び／又は予後の指標を意味し、試料で検出することができる。バイオマーカーは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的、且つ／又は臨床的特徴によって特徴付けられる疾患又は障害（例えばがん）の特定のサブタイプの指標として機能しうる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは遺伝子である。バイオマーカーには、ポリヌクレオチド（例えばＤＮＡ及び／若しくはＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えばＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチドの修飾（例えば翻訳後修飾）、炭水化物、並びに／又は糖脂質をベースとする分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、バイオマーカーＡＸＬ及びＧＡＳ６を評価したとき、ＡＸＬ／ＧＡＳ６比が０．８を超える場合を「高い」と定義する。
「持続的な反応」は、治療中止後も腫瘍増殖を抑える効果が持続することを意味する。例えば、腫瘍の大きさは、投与フェーズの開始時と比較して同じ場合もあり、又は小さいままの場合もある。いくつかの実施形態では、持続的な反応は、持続期間が、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、又は３．０倍である。
本明細書で使用される場合、「がんの再発を少なくする、又は抑制すること」とは、腫瘍若しくはがんの再発又は腫瘍若しくはがんの進行を少なくする、又は抑制することを意味する。本明細書に開示のように、がんの再発及び／又は進行には、限定されないが、がんの転移が含まれる。
本明細書で使用される場合、「完全奏効」又は「ＣＲ」は、標的の病変がすべて消失することを意味する。
本明細書で使用される場合、「部分奏効」又は「ＰＲ」は、対象病変の最長径の合計（ＳＬＤ）、ベースラインのＳＬＤを基準として、少なくとも３０％減少したことを意味する。
本明細書で使用される場合、「安定」又は「ＳＤ」は、治療開始以降最小のＳＬＤを基準として、ＰＲとみなされるのに十分な対象病変の縮小もなく、ＰＤとみなされるのに十分な増加もないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「進行」又は「ＰＤ」とは、治療開始以降に記録された最小のＳＬＤを基準にして、対象病変のＳＬＤが少なくとも２０％増加すること、又は１つ又は複数の新しい病変が存在することを意味する。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療中及び治療後に、治療されている疾患（例えば、がん）が悪化しない期間の長さを意味する。無増悪生存期間には、患者が安定を経験した期間だけでなく、患者が完全奏効又は部分奏効を経験した期間が含まれうる。
ここで使用される「全奏功率」又は「客観的奏功率」（ＯＲＲ）は、完全奏功（ＣＲ）率と部分奏功（ＰＲ）率の合計を意味する。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」（ＯＳ）とは、ある集団の中で、特定の期間が経過した後に生存している可能性が高い個体の割合を意味する。
ＡＸＬ又はそのリガンドＧＡＳ６（「ＡＸＬ結合剤」）の「阻害剤」、「活性化薬剤」及び「調節剤）」は、受容体又はリガンドの結合又はシグナル伝達のインビトロ及び生体内アッセイ、例えば、リガンド、受容体、アゴニスト、アンタゴニスト、並びにそれらのホモログ及び模倣物を使用して特定された、それぞれ、阻害分子、活性化分子又は調節分子を意味するように使用される。
ＡＸＬ／ＧＡＳ６の機能を調節するために、所望の薬理活性を有するＡＸＬ結合剤を生理学的に許容される担体で宿主に投与することができる。治療剤は、経口、局所、非経口、例えば静脈内、皮下、腹腔内、ウイルス感染による、血管内など、様々な方法で投与することができる。静脈内送達は特に注目される。導入の方法に応じて、化合物は様々な方法で製剤化することができる。製剤中の治療活性化合物の濃度は約０．１から１００重量％まで様々でありうる。
医薬品組成物は、顆粒や、タブレット剤、丸剤、坐薬、カプセル剤、懸濁液、膏薬、ローションなどの様々な形態で調製することができる。治療的に活性のある化合物を含有する組成物を構成するために、経口及び局所使用に適した医薬グレードの有機又は無機担体及び／又は希釈剤を使用することができる。当技術分野で公知の希釈剤には、水性媒体、植物性及び動物性油脂が含まれる。安定剤、湿潤乳化剤、浸透圧を変化させるための塩又は適切なｐＨ値を確保するための緩衝剤、及び皮膚浸透促進剤が、補助剤として使用できる。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全で、毒性がなく、望ましい医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、ヒトの医薬用途と同様に獣医学での用途に許容される賦形剤も含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、又はエアゾール組成物の場合には気体であることができる。
組成物、担体、希釈剤及び試薬に言及するとき、「薬学的に許容される」、「生理学的に忍容される」という用語及びそれらの文法的な変異は、交換可能に使用され、組成物の投与を禁ずることになる程度にまで望ましくない生理学的効果を生じることなく、材料が、ヒトに対して又はヒトに投与できることを表す。
「投薬単位」は、治療される特定の個人に対する単位的な投与量として好適な物理的に分離された単位を意味する。各単位には、必要な医薬担体と共に、所望の治療効果（単数又は複数）を発揮するように計算された量の活性化合物（単数又は複数）を含めることができる。投薬単位の形態の仕様は、（ａ）活性化合物（単数又は複数）の独自の特性及び達成すべき特定の治療効果（単数又は複数）、及び（ｂ）そのような活性化合物（単数又は複数）を調合する技術に固有の制限によって決めることができる。
「対象」、「個人」、及び「患者」という用語は、本明細書において交換可能に使用されて、治療のために評価されている、かつ／又は治療されている哺乳類を意味する。一実施形態では、哺乳類はヒトである。したがって、「対象」、「個人」、及び「患者」という用語は、限定されないが、卵巣又は前立腺の腺癌、乳がん、膠芽腫を含むがんを有する個人を包含し、がん組織を除去するための切除（手術）を受けたもの又はその候補であるものも含まれる。対象はヒトであってよいが、他の哺乳類、特にヒト疾患の実験室モデルとして有用な哺乳類、マウス、ラットなども含まれる。
「診断」という用語は、本明細書において使用されて、ウイルス感染の特定など、分子的又は病理学的状態、疾患又は状態の特定を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などの用語は、効果を得る目的で、薬剤を投与すること、又は手順を実行することを意味する。その効果は、疾患若しくはその症状を完全若しくは部分的に予防するという点で予防的である場合もあれば、且つ／又は疾患及び／若しくはその症状の部分的若しくは完全な治癒をもたらすという点で治療的である場合もある投薬。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおけるあらゆるウイルス感染又は暴露のいずれの治療も対象とし、（ａ）感染を予防すること；（ｂ）感染を抑制すること、すなわちその発生を止めること；（ｃ）疾患を和らげること、すなわち感染の収束をもたらすことを含む。
治療することとは、緩和；寛解；症状の軽減若しくは病状を患者にとってより耐えられるものにすること；悪化若しくは衰えの速度を遅くすること；又は悪化の最終点を衰弱の少ないものにすることなどの客観的又は主観的なパラメーターを含む、がんの治療又は改善又は予防の成功を示す任意の指標を意味しうる。症状の治療又は改善は、医師による診察の結果を含む、客観的又は主観的なパラメーターに基づきうる。したがって、「治療すること」という用語は、症状又は状態の進行を予防又は遅延させ、緩和し、又は停止若しくは抑制するための本発明の化合物又は薬剤の投与を含む。「治療効果」とは、対象の疾患、疾患の症状又は疾患の副作用を減らす、消失させる、又は予防することを意味する。
「治療有効量」とは、乳がん又は卵巣がんを治療するために被験者に投与されたときに、そのようながんの治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、例えば、選択された可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチド、がんの病期、患者の年齢、体重及び／又は健康状態、並びに処方する医師の判断などによって様々でありうる。どのような場合でも、適切な量は、当業者によって容易に確認することができる、又は日常的な実験によって決定することが可能である。
「治療有効性を判定すること」という語句及びその変異形には、治療が対象に利益をもたらしていると判定するためのいずれの方法も含まれうる。「治療有効性」という用語及びその変異形は、一般に、疾患に伴う１つ又は複数の徴候又は症状の緩和によって示され、当業者によって容易に判定することができる。「治療有効性」はまあ、疾患の標準的又は非標準的治療に典型的に伴う毒性の徴候及び症状の予防又は改善を意味することもある。治療効果の判定することは、通常、適応及び疾患に特異的であり、治療が患者に有益な効果をもたらしていることを判定するための、当該技術分野で公知又は利用可能ないずれの方法も含みうる。例えば、治療有効性の証拠としては、疾患又は適応の寛解が挙げられるが、それらに限定されない。さらに、治療有効性には、患者の生活の質の向上、予測対象生存率の向上、うつ病の減少、適応症の再発率の低下（寛解期間の延長）など、対象の全般的な健康状態の改善も含まれうるが、これらに限定されない（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（２０１０）を参照）。
がん又は腫瘍の場合は、有効量の薬物は、がん細胞の数を減らす；腫瘍サイズを小さくする；末梢器官へのがん細胞の浸潤を抑制する（すなわち、ある程度遅くする、若しくは望ましくは止める）；腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度遅くする、若しくは望ましくは止める）；腫瘍の増殖をある程度抑制する；且つ／又は障害に伴う１つ又は複数の症状をある程度緩和する効果を有しうる。有効量は１回又は複数回の投与で投与することができる。本発明の目的上、有効量の薬物、化合物、又は医薬組成物は、直接的又は間接的に予防的又は治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床の文脈で理解されるように、有効量の薬物、化合物、又は医薬組成物は、他の薬物、化合物、又は医薬組成物と併用して達成される場合もあれば、されない場合もある。したがって、「有効量」は、１つ又は複数の治療剤を投与するという文脈で考慮され、１つ又は複数の他の薬剤と併用して、所望の結果が達成されうる、又は達成される場合、単一の薬剤は有効量で投与されると考えることができる。
本明細書で使用される場合、「併用して」は、ある治療手法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｄａｌｉｔｙ）を別の治療手法に加えて施行することを意味する。したがって、「併用して」は、ある治療手法を、個人に他の治療様式治療手法を施行する前、間、又は後に施行することを意味する。
「併用」、「併用療法」及び「併用製品」は、特定の実施形態において、第１の治療薬と、本明細書で使用される化合物の患者への同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）投与を意味する。いくつかの実施形態では、併用製品は非同時（ｎｏｎ－ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）に投与される。併用して投与される場合、各成分を同時に（ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ）投与することも、又は異なる時点で任意の順序で順次投与することもできる。したがって、各成分は別々に、しかし所望の治療効果がもたらされるように時間的に十分に近接して投与することができる。
本発明の医薬組成物を用いた既知のがん治療薬の「同時（Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）投与」とは、既知の薬物と本発明の組成物の両方が治療効果を有するような時間に、薬物とＡＸＬバリアントを投与することを意味する。そのような同時投与には、本発明の化合物の投与に関して、薬物の同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）（すなわち同時（ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ））投与、前投与、又は後投与が含まれる。当業者であれば、本発明の特定の薬物及び組成物について、投与の適切なタイミング、順序及び投与量を決定することは困難ではないであろう。
本明細書で使用される場合、「相関する」又は「と相関する」という用語及び同様の用語は、２つの事象の間の統計的関連性を意味し、事象には数値、データセットなどが含まれる。例えば、事象が数値を含む場合、正の相関（本明細書では「直接相関」ともいう）は、一方が増加すると他方も同様に増加することを意味する。負の相関（本明細書では「逆相関」ともいう）は、一方が増加すると他方が減少することを意味する。
例示的な実施形態
１つの態様では、本発明は、ＡＸＬ結合剤を使用した治療のためにがんをもつ対象を診断及び選択する方法であって、ｉ）対象からの生体試料におけるｓＡＸＬ活性のレベルを検出すること；ｉｉ）対象からの生体試料における可溶性ＧＡＳ６活性のレベルを検出すること；及びｉｉｉ）ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高い場合に治療に対象を選択することを含む方法を提供する。さまざまな実施形態では、ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比は、０．８超、０．８５超、０．９超、０．９５超、１．０超、１．０５超、１．１超、１．１５超、１．２超、１．２５超、１．３超、１．３５超、１．４超、１．４５超、１．５超、２．０超、２．５超、及び３．０超からなる群より選択される。さまざまな実施形態では、ＡＸＬ結合剤はＡＸＬバリアントポリペプチド（「ＡＸＬデコイ受容体」とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬ結合剤は、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；及び（ｅ）グリシン１２７にアミノ酸の変更を含む可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドを含むＡＸＬデコイ受容体を使用することを含み、ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠き、機能的なＦＮドメインを欠き、ペプチドリンカーによって可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドに連結されるＦｃドメインを含む融合タンパク質（配列番号２）（以下ＡＶＢ－５００と呼ぶ）である。
別の態様では、本発明は、がんをもつ対象においてがんを治療する、又は進行を遅らせる方法であって、対象に治療有効量のＡＸＬ結合剤を投与すること含み、対象からの生体試料中のｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高い方法を提供する。さまざまな実施形態では、ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比は、０．８超、０．８５超、０．９超、０．９５超、１．０超、１．０５超、１．１超、１．１５超、１．２超、１．２５超、１．３超、１．３５超、１．４超、１．４５超、１．５超、２．０超、２．５超、及び３．０超からなる群より選択される。さまざまな実施形態では、ＡＸＬ結合剤はＡＸＬバリアントポリペプチド（「ＡＸＬデコイ受容体」とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬ結合剤は、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；及び（ｅ）グリシン１２７にアミノ酸の変更を含む可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドを含むＡＸＬデコイ受容体を使用することを含み、ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠き、機能的なＦＮドメインを欠き、ペプチドリンカーによって可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドに連結されるＦｃドメインを含む融合タンパク質（例えば、ＡＶＢ－５００）である。
別の態様では、本発明は、ＡＸＬ結合剤を使用した治療のためにがんをもつ対象を診断及び選択する方法であって、ｉ）対象からの生体試料におけるｓＡＸＬリン酸化のレベルを検出すること；ｉｉ）対象からの生体試料におけるＧＡＳ６活性のレベルを検出すること；及びｉｉｉ）ＡＸＬリン酸化のレベル及び可溶性ＧＡＳ６のレベルが高い場合に、ＡＸＬ結合剤を使用した治療に前記対象を選択することを含む方法を提供する。さまざまな実施形態では、ＡＸＬリン酸化マーカーは、Ｔｙｒ６９８、Ｔｙｒ７０２、Ｔｙｒ７０３、Ｔｙｒ７７９、Ｔｙｒ８２１、Ｔｙｒ８６６及びＴｙｒ９２９からなる群より選択される。さまざまな実施形態では、ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比は、０．８超、０．８５超、０．９超、０．９５超、１．０超、１．０５超、１．１超、１．１５超、１．２超、１．２５超、１．３超、１．３５超、１．４超、１．４５超、１．５超、２．０超、２．５超、及び３．０超からなる群より選択される。さまざまな実施形態では、ＡＸＬ結合剤はＡＸＬバリアントポリペプチド（「ＡＸＬデコイ受容体」とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬ結合剤は、野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）に対して以下の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）アラニン７２；（ｄ）バリン９２；及び（ｅ）グリシン１２７にアミノ酸の変更を含む可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドを含むＡＸＬデコイ受容体を使用することを含み、ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠き、機能的なＦＮドメインを欠き、ペプチドリンカーによって可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドに連結されるＦｃドメインを含む融合タンパク質（例えば、ＡＶＢ－５００）である。
さまざまな実施形態では、がんは、Ｂ細胞リンパ腫；肺がん（小細胞肺がん及び非小細胞肺がん）；気管支がん；大腸がん；前立腺がん；乳がん；膵臓がん；胃がん；卵巣がん；膀胱がん；脳又は中枢神経系がん；末梢神経系がん；食道がん；子宮頸がん；メラノーマ；子宮又は子宮内膜がん；口腔又は咽頭のがん；肝臓がん；腎臓がん；胆道がん；小腸又は虫垂がん；唾液腺がん；甲状腺がん；副腎がん；骨肉腫；軟骨肉腫；脂肪肉腫；精巣がん；並びに悪性線維性組織球腫；皮膚がん；頭頸部がん；リンパ腫；肉腫；多発性骨髄腫；並びに白血病からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、バイオマーカーＧＡＳ６及び／又はＡＸＬを過剰発現するがんである。いくつかの実施形態では、がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、がんは、標準的治療に抵抗性のヒト転移性がんである。いくつかの実施形態では、ヒト転移性がんは化学療法抵抗性がんである。いくつかの実施形態では、ヒト転移性がんは白金製剤抵抗性がんである。
さまざまな実施形態では、対象におけるがんを治療する、又は進行を遅らせるための方法はさらに、小分子キナーゼ阻害剤標的療法、手術、細胞減少療法、細胞傷害性化学療法、及び免疫療法からなる群より選択される第２の治療法を含む。さまざまな実施形態では、併用療法は相乗的であることになる。いくつかの実施形態では、第２の治療法は細胞減少療法であり、併用は細胞減少療法の治療指数を増加させうる。いくつかの実施形態では、細胞減少療法はＤＮＡ修復経路に作用しうる。いくつかの実施形態では、細胞減少療法は放射線療法である。いくつかの実施形態では、その併用は相乗的でありうる。
いくつかの実施形態では、併用療法は、抗増殖療法又は細胞減少療法を含む。抗増殖療法又は細胞減少療法は、宿主内の腫瘍細胞やその他の望ましくない細胞を排除するために治療的に使用され、電離放射線の照射や化学療法剤の投与などの治療法の使用が含まれる。例えば、電離放射線（ＩＲ）を使用して、治療領域の細胞を傷つける又は破壊するエネルギーを蓄積させることによって約６０％のがん患者が治療され、本発明において、従来の線量及びレジメンで、又は線量を減らして送達することができる。細胞に対する放射線損傷は非特異的であり、ＤＮＡに複雑な影響がある。治療の有効性は、がん細胞に対する細胞傷害が正常細胞よりも大きいことに依存する。放射線治療は、どの種類のがんの治療にも使用することができる。放射線療法には、Ｘ線又はガンマ線などの光子を含むタイプのものもある。がん細胞に放射線を照射する別の技術は、腫瘍や体腔に直接放射性インプラントを設置し、その結果放射線量を狭い領域に集中させる体内放射線療法である。電離放射線の好適な線量は、少なくとも約２Ｇｙから約１０Ｇｙ以下、通常は約５Ｇｙの範囲でありうる。紫外線照射の好適な線量は、少なくとも約５Ｊ／ｍ２から約５０Ｊ／ｍ２以下、通常は約１０Ｊ／ｍ２の範囲でありうる。試料は、紫外線照射後、少なくとも約４時間から約７２時間以下、通常は約４時間前後に採取することができる。
化学療法剤は、当該技術分野において周知であり、従来の投与量及びレジメンで、又は投与量若しくはレジメンを減らして使用され、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、エピルビシン、イダルビシン、アナマイシン、ＭＥＮ１０７５５などの化合物を含むアントラサイクリンなどのトポイソメラーゼ阻害剤が挙げられる。他のトポイソメラーゼ阻害剤としては、ポドフィロトキシン類似体のエトポシド及びテニポシド、並びにアントラセンジオン類のミトキサントロン及びアムサクリンが挙げられる。抗増殖剤は微小管の集合を妨害し、例えば、ビンカアルカロイドのファミリーがある。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン）；ビンデシン；ビンドリン；ビンカミン；などが挙げられる。ＤＮＡ傷害剤としては、ヌクレオチド類似体、アルキル化剤などが挙げられる。アルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ－サルコリシン）、など；及びニトロソウレア、例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチルＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシンなどが挙げられる。ヌクレオチド類似体としては、ピリミジン、例えば、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジ（ＦＵｄＲ）など；プリン、例えば、チオグアニン（６－チオグアニン）、メルカプトプリン（６－ＭＰ）、ペントスタチン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）など；及び葉酸類似体、例えば、メトトレキサート、１０－プロパルギル－５，８－ジアザホラート（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８－ジアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリンなどが挙げられる。他の対象となる化学療法剤としては、金属錯体、例えば、シスプラチン（シス－ＤＤＰ）、カルボプラチン、オキサリプラチンなど；尿素、例えばヒドロキシウレア；ゲムシタビン、及びヒドラジン、例えばＮ－メチルヒドラジンが挙げられる。さまざまな実施形態では、そのような化学療法剤の投与量は、およそ（ａｂｏｕｔ）、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、及び３００ｍｇ／ｍ２のいずれかが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、併用療法は免疫療法を含むことになる。本明細書で使用される場合、「免疫療法」という用語は、限定されないが、次のものを含むがん治療を意味する。特異的腫瘍抗原に対する枯渇抗体を使用した治療（例えば、Ｂｌａｔｔｍａｎ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：２００，２００４；Ａｄａｍｓ ａｎｄ Ｗｅｉｎｅｒ，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ，２３：１１４７，２００５；Ｖｏｇａｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０：７１９，２００２；Ｃｏｌｏｍｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９７：１０１，２００１による総説を参照）；抗体薬物複合体を使用した治療（例えば、Ｄｕｃｒｙ，Ｌａｕｒｅｎｔ（Ｅｄ．）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｉｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｂｏｏｋ １０４５．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２０１３；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １２，２５９－２６０，Ａｐｒｉｌ ２０１３を参照）；ＣＴＬＡ－４（イピリムマブ）、ＰＤ－１（ニボルマブ；ペムブロリズマブ；ピジリズマブ）及びＰＤ－Ｌ１（ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＬＤ３２８０Ａ；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）（例えば、Ｐｈｉｌｉｐｓ ａｎｄ Ａｔｋｉｎｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２７（１）；３９－４６，Ｏｃｔ ２０１４を参照）、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、及びＶＩＳＴＡ（例えば、Ｓｈａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．，３３（９）：４３４－４４４，Ｓｅｐ ２０１４；Ｈｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１０；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４４３‐５４，２０１２を参照）などの、共刺激分子又は共阻害分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、又はブロッキング抗体を使用した治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を使用した治療（例えば、米国特許第９，２６０，５２２号；米国特許出願第２０１４０３０２０３７号を参照）；ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、及びＩＦＮ－γ（例えば、Ｓｕｔｌｕ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６６（２）：１５４－１８１，２００９；Ｊｏｓｈｉ Ｓ ＰＮＡＳ ＵＳＡ，１０６（２９）：１２０９７－１２１０２，２００９；Ｌｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７：１１，２００９を参照）などの生体応答調節剤の投与を含む治療；シプレウセル－Ｔなどの治療用ワクチンを使用した治療（例えば、Ｋａｎｔｏｆｆ ＰＷ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６３（５）：４１１－４２２，２０１０；Ｓｃｈｌｏｍ Ｊ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ，１０４（８）：５９９－６１３，２０１２を参照）；樹状細胞ワクチン、又は腫瘍抗原ペプチドワクチンを使用した治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞を使用した治療（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ＳＡ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，８（４）：２９９－３０８，２００８；Ｐｏｒｔｅｒ ＤＬ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６５（８）：７２５－７３３，２０１１；Ｇｒｕｐｐ ＳＡ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６８（１６）：１５０９－１５１，２０１３；米国特許第９，１０２，７６１号；米国特許第９，１０１，５８４号を参照）；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を使用した治療（例えば，Ｇｌｉｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，６（２１）：１－７，Ｆｅｂ ２０１５を参照）；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を使用した治療（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．，１８（２）：１６０－１７５，２０１２を参照）；養子移入抗腫瘍Ｔ細胞（エクスビボ増殖及び／又はＴＣＲトランスジェニック）を使用した治療（例えば、Ｗｒｚｅｓｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，３３（１）：１－７，２０１０を参照）；ＴＡＬＬ－１０４細胞を使用した治療；並びにＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストであるＣｐＧやイミキモドなどの免疫賦活剤を使用した治療（例えば、Ｋｒｉｅｇ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２７：１６１－１６７，２００８；Ｌｕ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，５（８３）：１－４，Ｍａｒｃｈ ２０１４を参照）。
特異的腫瘍抗原に対する枯渇抗体の利用に焦点を当てた免疫療法が詳しく調べられ、大きな成功を収めてきた（例えば、Ｂｌａｔｔｍａｎ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：２００，２００４；Ａｄａｍｓ ａｎｄ Ｗｅｉｎｅｒ，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ，２３：１１４７，２００５の総説を参照）。そのような腫瘍抗原特異的で枯渇性の抗体のいくつかの例には、ハーセプチン（登録商標）（抗Ｈｅｒ２／ｎｅｕ ｍＡｂ）（Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ １４：７３７，１９９６；Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５８：２８２５，１９９８；Ｓｈａｋ，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２６（Ｓｕｐｐｌ１２）：７１，１９９９；Ｖｏｇａｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０：７１９，２００２）；及びリツキサン（登録商標）（抗ＣＤ２０ｍＡｂ）（Ｃｏｌｏｍｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９７：１０１，２００１）がある。残念なことに、腫瘍学の治療において明らかに成果を上げているが、単剤療法としては一般的に約３０％の人にしか効果がなく、部分奏効しか得られない。さらに、これらの抗体が含まれるレジメンによる治療後、多くの人は最終的に不応になる、又は再発する。
共刺激分子又は共阻害分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、ブロッキング抗体を使用した治療は、広範な研究及び臨床評価の領域となっている。通常の生理的状態下では、免疫チェックポイントは自己寛容（すなわち自己免疫の防止）の維持に重要であり、免疫系が病原性感染に応答している際に、組織を損傷から保護する。現在では、腫瘍が、免疫抵抗性の主要なメカニズムとして、特に腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対して、特定の免疫チェックポイント経路を選択することも明らかになっている（Ｐａｒｄｏｌｌ ＤＭ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２‐６４，２０１２）。したがって、例えば、ＣＴＬＡ－４（イピリムマブ）、ＰＤ－１（ニボルマブ；ペムブロリズマブ；ピジリズマブ）及びＰＤ－Ｌ１（ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＬＤ３２８０Ａ；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）（例えば、Ｐｈｉｌｉｐｓ ａｎｄ Ａｔｋｉｎｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２７（１）；３９－４６，Ｏｃｔ ２０１４を参照）、並びにＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、及びＶＩＳＴＡ（例えば、Ｓｈａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．，３３（９）：４３４－４４４，Ｓｅｐ ２０１４；Ｈｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１０；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４４３‐５４を参照）を含む免疫チェックポイント分子に対する抗体を利用した治療が、がんなどの増殖性疾患をもつ患者、特に難治性で且つ／又は再発したがんをもつ患者を治療する新たな代替免疫療法として評価されている。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を使用した治療は、患者自身のＴ細胞を実験室で単離し、特定の抗原又はタンパク質を認識するように合成受容体を用いてリダイレクトし、患者に再注入する免疫療法である。ＣＡＲは、（１）通常は抗体に由来する抗原結合領域、（２）ＣＡＲをＴ細胞に留める膜貫通ドメイン、及び（３）１つ又は複数の細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを最低限含有する合成分子である。ＣＡＲは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）に依存しない抗原に対するＴ細胞特異性をリダイレクトし、Ｔ細胞寛容に関連する問題を克服する（Ｋａｌｏｓ Ｍ ａｎｄ Ｊｕｎｅ ＣＨ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９（１）：４９－６０，２０１３）。過去５年間で、少なくとも１５件のＣＡＲ－Ｔ細胞療法の治験が発表されている。ＣＡＲ－Ｔ細胞療法をめぐるエキサイティングなことの新しい波（ｎｅｗ ｗａｖｅ ｏｆ ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ）が２０１１年８月から始まった。ペンシルベニア大学（Ｐｅｎｎ）の研究者らが、ＣＤ１９に対するＣＡＲ－Ｔ細胞を単回投与した後に３名の難治性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者が長期寛解を得たという報告を発表した（Ｐｏｒｔｅｒ ＤＬ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，３６５（８）：７２５－７３３，２０１１）。
ドナーＴ細胞とは対照的に、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を誘発するリスクなしに抗がん作用を媒介することが知られている。したがって、現在では、同種反応性ＮＫ細胞はまた、がんの細胞療法に適した強力なエフェクター細胞としても大きな関心の的となっている。いくつかのヒトＮＫ細胞株、例えば、ＮＫ－９２、ＨＡＮＫ－１、ＫＨＹＧ－１、ＮＫ－ＹＳ、ＮＫＧ、ＹＴ、ＹＴＳ、ＮＫＬ及びＮＫ３．３などが確立されてきており（Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３４，７２８－７３５，１９８５；Ｃｈｅｎｇ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｍｅｄ．６：５６，２０１２）、様々なＣＡＲ発現ＮＫ細胞（ＣＡＲ－ＮＫ）が作られている。ＣＡＲ発現ＮＫ細胞を使用した免疫療法（例えば、Ｇｌｉｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，６（２１）：１－７，Ｆｅｂ ２０１５を参照）は研究及び臨床評価の活発な領域である。
二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー分子（登録商標）は、病原性標的細胞に対する細胞傷害性Ｔ細胞のポリクローナル活性化とリダイレクションのための二重特異性単鎖抗体のクラスを構成する。ＢｉＴＥ（登録商標）は、がん細胞の表面標的抗原とＴ細胞のＣＤ３に対する二重特異性を示す。ＢｉＴＥ（登録商標）は、Ｔ細胞受容体特異性、共刺激、ペプチド抗原提示に依存せず、あらゆる種類の細胞傷害性Ｔ細胞をがん細胞に結合させることが可能である。他の種類の二重特異性抗体構築物ではまだ報告されていないユニークな特性のセット、すなわち、Ｔ細胞共刺激を必要とせずに少ないＴ細胞数で標的細胞に対して並外れた効力と有効性（Ｂａｅｕｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６９（１２）：４９４１－４，２００９）。これまでに、ＢｉＴＥ抗体は、ＣＤ１９、ＥｐＣＡＭ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＥＧＦＲ、ＣＤ６６ｅ（又はＣＥＡ、ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＤ３３、ＥｐｈＡ２、及びＭＣＳＰ（又はＨＭＷ－ＭＡＡ）を含む１０個を超える異なる標的抗原に対して構築されている（同論文）。ブリナツモマブ（Ｎａｇｏｒｓｅｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ＆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ５０（６）：８８６－８９１，２００９）やソリトマブ（Ａｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３２（５）：４５２－４６４，２００９）などのＢｉＴＥ（登録商標）抗体を使用した治療が臨床的に評価されている。
いくつかの実施形態では、第２の治療法は、ＰＡＲＰ阻害剤の投与を含むことになる。ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ損傷に応答してさまざまな活性に関与する酵素のファミリーである。ＰＡＲＰ－１は、塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を介した一本鎖切断（ＳＳＢ）修復を媒介する重要なＤＮＡ修復酵素である。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異を有する腫瘍細胞を選択的に殺傷することが示されている。さらに、前臨床試験及び予備臨床試験のデータから、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２以外の遺伝子の機能不全によって引き起こされる相同組み換え修復欠損を有する腫瘍に対して選択的に細胞毒性を示すことが示唆されている。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＭＰ１２４、ニラパリブ、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ルカパリブ、ＳＣ１０１９１４、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＷＷ４６、及びそれらの塩又は誘導体からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、抗ＰＡＲＰ療法は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇのニラパリブ又はその塩若しくは誘導体に相当する投与量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＡＲＰ療法は、約１００ｍｇのニラパリブ又はその塩若しくは誘導体に相当する投与量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＡＲＰ療法は、約２００ｍｇのニラパリブ又はその塩若しくは誘導体に相当する投与量で投与される。ある特定の実施形態では、抗ＰＡＲＰ療法は、約３００ｍｇのニラパリブ又はその塩若しくは誘導体に相当する投与量で投与される。
ＡＸＬバリアントは、通常、少なくとも約１週間以内、少なくとも約５日以内、少なくとも約３日以内、少なくとも約１日以内に、第２の治療法の前、同時、又は後に投与することができる。ＡＸＬバリアントは、単回投与で送達されてもよく、又は複数回の投与に分割されてもよく、例えば、毎日、２日（ｂｉｄａｉｌｙ）、半週（ｓｅｍｉ－ｗｅｅｋｌｙ）、毎週を含む期間にわたって送達されてもよい。有効量は、投与の経路、特定の薬剤、細胞減少剤の投与量によって異なることになり、当業者が経験的に決定することができる。静脈内投与されるポリペプチドの有用な範囲は、経験的に決定することができ、例えば、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重；少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重；少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重；少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ体重；少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重；少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重；少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重；又はそれより多い。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２０ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１５ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１０ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、５ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、２．５ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１ｍｇ／ｋｇの週投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに２０ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに１５ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに１０ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに５ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。いくつかの実施形態では、可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドは、１４日ごとに１ｍｇ／ｋｇの投与量で３０又は６０分かけてＩＶ注入として投与されることになる。
いくつかの実施形態では、治療レジメンは２週間に１回又は１か月に１回又は３～６ヶ月に１回の投与を伴う。本発明の治療実体（ｅｎｔｉｔｉｅｓ）は、通常、複数回に分けて投与される。単回投与の間隔は、毎週１回、毎月１回又は毎年１回とすることができる。また、適応があれば、患者の治療実体の血中レベルを測定することによって、間隔を不規則にすることも可能である。代替として、本発明の治療実体は徐放性製剤として投与することができ、その場合はより少ない頻度の投与で済む。投与量及び頻度は、患者におけるポリペプチドの半減期によって異なる。
さらにいくつかの実施形態では、本発明の治療実体は、活性治療剤、すなわち、他の様々な薬学的に許容される成分を含む医薬組成物として投与されることが多い（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０を参照）。好ましい形態は、意図された投与方法及び治療適用に依存する。組成物はまた、所望の製剤に応じて、動物又はヒトへの投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される、薬学的に許容される、毒性のない担体又は希釈剤を含むことができる。希釈剤は、混合物の生体活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、及びハンクス液がある。さらに、医薬組成物又は製剤はまた、他の担体、アジュバント、又は非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤などを含むことができる。
さらにいくつかの他の実施形態では、本発明の医薬組成物はまた、タンパク質、キトサンなどの多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及び共重合体（ラテックス官能化セファロース（商標）や、アガロース、セルロースなど）、ポリマー（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ）アミノ酸、アミノ酸共重合体、並びに脂質凝集体（油滴又はリポソームなど）などの大きくゆっくりと代謝される巨大分子を含むことができる。くわえて、これらの担体は免疫刺激剤（すなわちアジュバント）として機能しうる。
予防的な用途では、比較的低い投与量を長期間にわたって比較的頻繁でない（ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔ）間隔で投与する。生涯にわたって治療を受け続ける患者もいる。治療的な用途では、疾患の進行が低減又は終息するまで、好ましくは患者が疾患の症状の部分的又は完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高い投与量が時として必要とされる。その後、本特許は予防的なレジーム（ｒｅｇｉｍｅ）を施行することができる。
さらに一層いくつかの他の実施形態では、予防的な用途の場合、医薬組成物又は医薬品は、疾患又は病態に罹患しやすいか、そうでなければそのリスクを有する患者に、疾患の生化学的な、組織学的な、且つ／又は行動上の症状、その合併症、並びに疾患の発生中に示される中間的な病理学的表現型を含む、疾患のリスクを排除若しくは低減し、重症度を軽減し、又は発症を遅らせるのに十分な量で投与される。
さらに一層いくつかの他の実施形態では、治療的な用途の場合、本発明の治療実体は、かかる疾患に罹患しやすいか、又は既に罹患している患者に、合併症及び疾患の発生における中間的な病理学的表現型を含む、疾患の（生化学的な、組織学的な且つ／又は行動上の）症状を治癒又は少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で投与される。治療的又は予防的な処置を達成するのに十分な量は、治療的又は予防的に有効な量として定義される。予防的と治療的レジームの両方において、薬剤は通常、十分な反応が達成されるまで数回投与される。典型的には、反応をモニターし、がんの再発があれば、投与が繰り返される。
本発明によれば、原発性又は転移がんの治療のための組成物は、非経口、局所、静脈内、腫瘍内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、又は筋肉内手段によって投与することが可能である。投与の最も典型的な経路は静脈内又は腫瘍内であるが、他の経路でも同様に有効でありうる。
非経口投与の場合、本発明の組成物は、生理学的に許容される希釈剤中の物質の溶液又は懸濁液の注射による投薬として、水、油、生理食塩水、グリセロール、又はエタノールなどの滅菌液体でありうる医薬品担体と共に投与することができる。対かとして、湿潤剤又は乳化剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質などの補助物質を組成物中に存在させることができる。医薬組成物の他の成分は、石油、動物、植物、又は合成由来のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、及び鉱物油である。一般的に、プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射用溶液の場合に好ましい液体担体である。抗体及び／又はポリペプチドは、有効成分の持続的な放出を可能にするように製剤化できるデポ注射又はインプラント製剤の形で投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｍＭのトリス、２１０ｍＭのスクロース、５１ｍＭのＬ－アルギニン、０．０１％のポリソルベート２０からなる、ＨＣｌ又はＮａＯＨでｐＨ７．４に調整された水性バッファーで中に調合された１ｍｇ／ｍＬのポリペプチドを含む。
典型的には、組成物は、液体溶液又は懸濁液のいずれかとして注射剤として調製され、注射前の液体ビヒクル中の溶液又は懸濁液に適した固体形態も調製されうる。また、その調製物は、前述のように、アジュバント効果を高めるために、リポソームやポリラクチド、ポリグリコリド、又はコポリマーなどの微粒子に乳化又はカプセル化することもできる。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７，１９９０及びＨａｎｅｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２８：９７－１１９，１９９７。本発明の薬剤は、有効成分の持続的放出又はパルス放出を可能にするように製剤化できるデポ注射剤又はインプラント調製物の形態で投与することができる。
他の投与方法に適した追加の製剤には、経口、鼻腔内、肺用製剤（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、坐剤、及び経皮適用がある。
坐剤の場合、結合剤及び担体には、例えばポリアルキレングリコール又はトリグリセリドが含まれ、そのような坐剤は、有効成分を０．５％～１０％、好ましくは１％～２％の範囲で含有する混合物から形成することができる。経口製剤には、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの賦形剤がある。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤又は粉末の形態をとり、１０％～９５％の有効成分、好ましくは２５％～７０％を含有する。
局所塗布により経皮的又は皮内送達が可能である。局所塗布は、コレラ毒素若しくはその解毒された誘導体若しくはサブユニット又は他の類似の細菌毒素と薬剤を共投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）することによって容易にすることができる。Ｇｌｅｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：８５１，１９９８．。共投与は、混合物として、又は化学架橋若しくは発現によって得られた結合分子を融合タンパク質として使用することによって実現することができる。あるいは、皮膚パッチを使用する、又はトランスファーソームを使用して、経皮的な送達を実現することができる。Ｐａｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：３５２１－２４，１９９５；Ｃｅｖｃ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３６８：２０１－１５，１９９８。
医薬組成物は一般的に、無菌で、実質的に等張であり、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のすべての適正製造基準（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）（ＧＭＰ）規制に完全に準拠して製剤化される。好ましくは、本明細書に記載のポリペプチド組成物の治療有効量は、実質的な毒性を生じることなく治療有益性をもたらすことになる。
本明細書に記載のタンパク質の毒性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）又はＬＤ１００（集団の１００％に対する致死量）を測定することによって求めることができる。毒性と治療効果の投与量比が治療指数である。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用に毒性のない投与量範囲を設定する際に利用することができる。本明細書に記載のタンパク質の投与量は、好ましくは、毒性がほとんど又は全くない有効投与量を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤形や用いられる投与経路に応じて、その範囲内で変えることができる。正確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。（例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，１９７５，Ｉｎ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１を参照）。
さらに、本発明の範囲には、本発明の組成物及び使用説明書を含むキットが含まれる。キットは、少なくとも１つの追加の試薬、例えば細胞減少薬をさらに含むことができる。組成物は単位用量製剤として提供することができる。典型的には、キットは、キットの内容物の使用目的を示すラベルを含む。ラベルという用語は、キット上に、若しくはキットともに供給される、又は別の方法で付属するいずれの書き込み（ｗｒｉｔｉｎｇ）又は記録物（ｒｅｃｏｒｄｅｄ ｍａｔｅｒｉａｌ）も含む。
実施例１
最近、本発明の発明者らは、白金製剤抵抗性卵巣がん（ＰＲＯＣ）をもつ患者について、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）又はパクリタキセル（パクリタキセル）との併用でＡＶＢ－５００を評価する第１ｂ相用量漸増試験（ＡＶＢ５００－ＯＣ－００２）を完了した。投与プロトコールは、ＡＶＢ－５００を１日目から２８日間の治療サイクルで６０分かけてＩＶ注入で投与するものである。医師が選択した化学療法がそれに続きうるが、今のところ１）パクリタキセルを２８日間の治療サイクルで毎週６０分かけて８０ｍｇ／ｍ２の投与量でＩＶ注入する、又は２）ＰＬＤを２８日間の治療サイクルの１日目に６０分かけて４０ｍｇ／ｍ２の投与量でＩＶ注入するがある。患者の選定には、１～３ラインの治療歴があり、進行した測定可能な疾患をもつ卵巣がん患者で、直近の白金製剤を含むレジメンから≦６か月の無白金製剤期間がある患者が含まれる。フェーズ１ｂ試験のポジティブな（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）データが１０ｍｇ／ｋｇで得られ、プラチナ製剤抵抗性患者においてＡＶＢ－５００の血中レベルと抗腫反応の間の強い相関を示す関係が示された。
ＡＶＢ－５００の安全性は８４名の対象で試験され、３１名の第１ａ相試験の健康な被験者並びに５３名の第１ｂ相試験のＰＲＯＣをもつ患者（１０ｍｇ／ｋｇコホート４０名、１５ｍｇ／ｋｇコホート６名、及び２０ｍｇ／ｋｇコホート７名）を含んだ。ＰＲＯＣ試験の主目的は、パクリタキセル（ＰＡＣ）又はペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）との併用におけるＡＶＢ－５００の安全性及び薬物動態を評価することであった。副次的評価項目には、客観的奏効率（ＯＲＲ）、ＣＡ－１２５反応、病勢コントロール率、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間、薬物動態（ＰＫ）プロファイル、血清中ＧＡＳ６レベル、及び抗薬物抗体価が含まれる。これまでのすべての安全性データの解析により、ＡＶＢ－５００は用量制限毒性も、予期せぬ安全性シグナルもなく、忍容性が良好であることが示されている。現在までにＡＶＢ－５００に関連するＳＡＥは報告されていない。
１０ｍｇ／ｋｇコホートの患者３１名の事前データ解析では、最小有効濃度（ＭＥＣ）が＞１３．８ｍｇ／Ｌに達した患者はより大きい奏効の可能性（ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ）及びＰＦＳの延長を示したので、ＡＶＢ－５００の血中トラフレベルは有効性と統計学的に有意な相関を示した。登録患者すべての実際のデータを用いた最新のモデリングにより、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、及び２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、それぞれ６０％、８５％、及び９３％の患者がＭＥＣを達成したことが示された。
予備的有効性（Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ）は以下のようにまとめることができる。１０ｍｇ／ｋｇのコホート（４０名中３７名が評価可能）では、ＰＡＣと併用してＡＶＢ－５００を投与されたもののＯＲＲは３１％（５／１６）、完全奏効（ＣＲ）は１例であった。ＡＶＢ－５００とＰＡＣを投与され、ＡＶＢ－５００のＭＥＣを達成した患者は、５０％（４／８）というより良いＯＲＲを示し、ＣＲは１例であった。ＡＶＢ－５００のＭＥＣを達成したもののＰＦＳは７．５か月であったのに対し、ＭＥＣ未満のものでは２．７５か月であった（ｐ＝０．００６２）。患者のＭＥＣにも、ＰＡＣ又はＰＬＤの使用にも関係なく、評価可能なすべての患者でＯＲＲは２１．６％（８／３７）。１５ｍｇ／ｋｇのコホート（６名中５名が評価可能）では、このコホートの５名の患者全員が臨床的有用性を示し、ＣＲは１名（単剤としてＡＶＢ－５００を使用している間、化学療法を中止してから３か月後もＣＲの状態を持続）、ＰＲは２名、ＳＤは２名であった。２０ｍｇ／ｋｇのコホート（７名中７名が評価可能）では、このコホートの７名のうち、深いＰＲ（ｄｅｅｐ ＰＲ）が１名（対象病変のＣＲを伴う；未確認）、ＳＤは１名、ＰＤは５名であった。第２相の推奨投与量として１５ｍｇ／ｋｇが選択されている。
表１は、パクリタキセル（ＰＡＣ）又はＰＬＤと併用した試験対象治療薬ＡＶＢ－５００に対する全体的な患者の反応を示す。
Figure 2023535352000002
注目すべきことに、患者において、ＡＶＢ－５００＋ＰＡＣのデータではＯＲＲが３５％（８／２３、うちＣＲは２名））であるのに対し、ＡＶＢ－５００＋ＰＬＤではＯＲＲは１５％（４／２６）であることから、ＡＶＢ－５００＋ＰＡＣはＡＶＢ－５００＋ＰＬＤよりも良好に機能するようである。さらに、過去の治療でベバシズマブに曝露されたことがない患者のサブグループ解析では、ＡＶＢ－５００は、ＰＡＣと併用した場合、ＯＲＲは６０％（６／１０、うちＣＲは２名）、ＰＬＤと併用した場合、ＯＲＲは１９％（３／１６）であり、ＡＶＢ－５００＋化学療法が過去にベバシズマブに曝露されたことがない患者で良好に機能するようである。参考までに、ＡＵＲＥＬＩＡ試験（ＮＣＴ００９７６９１１）の対照群は、ＯＲＲが、ＰＡＣ単独で３０．２％（１６／５５）、ＰＬＤ単独で７．８％（５／６４）であった。
バイオマーカー戦略を評価するために、患者の診断時から患者の組織を調べた。このアプローチは、初回減量手術又は臨床生検時の組織内の可溶性ＡＸＬの存在に着目した。それは、ＡＶＢ－５００の治験で用量選択の指標として開発された血清ＧＡＳ６に対する独自の薬力学（ＰＤ）アッセイの使用と併せて行われた。この２つのアッセイを併用することで、この標的療法のための治療と患者選択の具体的な基準を確立することができる。また、このアッセイは、治療反応のモニタリングにも有用であると思われ、臨床医は迅速に、より良い治療タイミングと、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）と全奏効率（ｏｖｅｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）（ＯＲＲ）を導くことができる。
表２は、ベースラインの血清ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比について、パクリタキセルと併用した試験対象治療薬ＡＶＢ－５００に対する全体的な患者の反応を示す。
Figure 2023535352000003
表３は、ベバシズマブによる治療を受けたことがない又は過去にベバシズマブを投与されたかどうかを含むベースラインの血清ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比について、パクリタキセルと併用した試験対象治療薬ＡＶＢ－５００に対する全体的な患者の反応を示す。
Figure 2023535352000004
投与量別に反応を調べ、反応に応じて患者のｓＡＸＬ／ＧＡＳ６の比を見ると、このバイオマーカー戦略の有用性の明確なパターンが本研究で明らかになった。ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比の血漿中レベルはＡＶＢ－５００に対する反応とよく相関しているようであり（図１）、この比率測定（ｍｅｔｒｉｃ）アプローチは将来の患者層別化のための重要なツールとして浮上している。図２及び表２に示されているように、血清中ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比はＡＶＢ－５００＋化学療法に対する反応とよく相関しており、この試料におけるＲＥＣＩＳＴ反応の有意な予測因子である（ＡＵＣ＝０．７８３３；ｐ＝０．０４７）。０．７７３を超えるＡ／Ｇ比をもつ患者は、計算上の感度が１００％、特異度が６０％で、ＲＥＣＩＳＴ反応を達成する可能性が有意に高かった。
全部の第１ｂ相コホートにおいて、ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高い患者のＯＲＲが３０％（１０／３３）であったのに対し、ＡＸＬ／ＧＡＳ６が低い患者では０％（０／１５）であった。ＰＡＣコホートでは、ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高い患者のＯＲＲは４３％（６／１４）であったのに対し、ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が低い患者のＯＲＲは０％（０／７）であった。注目すべきことに、ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高い、過去にベバシズマブを受けたことのない患者が、７５％（６／８）のＯＲＲを達成した。歴史的には、高いｓＡＸＬは予後不良と関連している。しかし驚くべきことに、ＡＶＢ－５００＋ＰＡＣ又はＰＬＤは、この集団の臨床転帰を改善するようである（図３及び４参照）。
拡大解釈すると、このデータは、血清又は組織に存在する組織又は血清ＡＸＬ及びＧＡＳ６が、疾患の病態及びＡＸＬデコイタンパク質による標的治療に対する患者の受容性の予後又は診断マーカーとして関連することを示す。そして重要なことに、ＡＸＬの高発現とがんの予後不良との歴史的な関連性にもかかわらず、ＡＶＢ－５００は、上昇したｓＡＸＬ集団においてより多くの活性を有するようであり、バイオマーカーのアプローチとしてｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比を使用することは、より良い患者層別化をもたらし、臨床医に独自の情報を提供し、この対象となる医薬品を使用してがん患者に集中的な治療を提供する予後マーカーとなり、したがって最先端の技術を進めるであろうことが示唆されている。
本明細書に引用されている刊行物及び特許はすべて、個々の刊行物又は特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれ、その刊行物が引用されている関連する方法及び／又は材料を開示及び説明するために参照により本明細書に組み込まれる。刊行物の引用は、出願日前のその開示のためであり、先行発明によって本発明がそのような刊行物に先行する権利を有しないことを認めるものと解釈すべきではない。さらに、示された発行日は、独立して確認する必要がありうる実際の発行日と異なる場合がある。
本開示を読むと当業者には明らかなように、本明細書に説明及び図示された個々の実施形態はそれぞれ、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離する、又はそれと組み合わせることができる個別の構成要素及び特徴を有する。記載された方法はいずれも、記載された事象の順序でも、論理的に可能な他の順序でも実施することができる。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のものであると理解される。
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例示及び例によってある程度詳細に説明されているが、本発明の教示に照らして、特定の変更及び修正が趣旨から逸脱することなくそれに対して行われうること、又は添付の請求項によってのみ限定されることになる本発明の範囲を限定することを意図していないことは、当業者には容易に明らかであろう。
当業者であれば、ルーチンにすぎない実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、又は把握することができるであろう。このような均等物は、添付の請求項に包含されることを意図している。
配列表
添付の配列表に記載されている核酸及びアミノ酸配列は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２で定められているように、ヌクレオチド塩基の標準的な文字略語及びアミノ酸の３文字コードを使用して示されている。

配列番号１－ヒトＡＸＬポリペプチドのアミノ酸配列
ＭＧＲＶＰＬＡＷＣＬＡＬＣＧＷＡＣＭＡＰＲＧＴＱＡＥＥＳＰＦＶＧＮＰＧＮＩＴＧＡＲＧＬＴＧＴＬＲＣＱＬＱＶＱＧＥＰＰＥＶＨＷＬＲＤＧＱＩＬＥＬＡＤＳＴＱＴＱＶＰＬＧＥＤＥＱＤＤＷＩＶＶＳＱＬＲＩＴＳＬＱＬＳＤＴＧＱＹＱＣＬＶＦＬＧＨＱＴＦＶＳＱＰＧＹＶＧＬＥＧＬＰＹＦＬＥＥＰＥＤＲＴＶＡＡＮＴＰＦＮＬＳＣＱＡＱＧＰＰＥＰＶＤＬＬＷＬＱＤＡＶＰＬＡＴＡＰＧＨＧＰＱＲＳＬＨＶＰＧＬＮＫＴＳＳＦＳＣＥＡＨＮＡＫＧＶＴＴＳＲＴＡＴＩＴＶＬＰＱＱＰＲＮＬＨＬＶＳＲＱＰＴＥＬＥＶＡＷＴＰＧＬＳＧＩＹＰＬＴＨＣＴＬＱＡＶＬＳＮＤＧＭＧＩＱＡＧＥＰＤＰＰＥＥＰＬＴＳＱＡＳＶＰＰＨＱＬＲＬＧＳＬＨＰＨＴＰＹＨＩＲＶＡＣＴＳＳＱＧＰＳＳＷＴＨＷＬＰＶＥＴＰＥＧＶＰＬＧＰＰＥＮＩＳＡＴＲＮＧＳＱＡＦＶＨＷＱＥＰＲＡＰＬＱＧＴＬＬＧＹＲＬＡＹＱＧＱＤＴＰＥＶＬＭＤＩＧＬＲＱＥＶＴＬＥＬＱＧＤＧＳＶＳＮＬＴＶＣＶＡＡＹＴＡＡＧＤＧＰＷＳＬＰＶＰＬＥＡＷＲＰＧＱＡＱＰＶＨＱＬＶＫＥＰＳＴＰＡＦＳＷＰＷＷＹＶＬＬＧＡＶＶＡＡＡＣＶＬＩＬＡＬＦＬＶＨＲＲＫＫＥＴＲＹＧＥＶＦＥＰＴＶＥＲＧＥＬＶＶＲＹＲＶＲＫＳＹＳＲＲＴＴＥＡＴＬＮＳＬＧＩＳＥＥＬＫＥＫＬＲＤＶＭＶＤＲＨＫＶＡＬＧＫＴＬＧＥＧＥＦＧＡＶＭＥＧＱＬＮＱＤＤＳＩＬＫＶＡＶＫＴＭＫＩＡＩＣＴＲＳＥＬＥＤＦＬＳＥＡＶＣＭＫＥＦＤＨＰＮＶＭＲＬＩＧＶＣＦＱＧＳＥＲＥＳＦＰＡＰＶＶＩＬＰＦＭＫＨＧＤＬＨＳＦＬＬＹＳＲＬＧＤＱＰＶＹＬＰＴＱＭＬＶＫＦＭＡＤＩＡＳＧＭＥＹＬＳＴＫＲＦＩＨＲＤＬＡＡＲＮＣＭＬＮＥＮＭＳＶＣＶＡＤＦＧＬＳＫＫＩＹＮＧＤＹＹＲＱＧＲＩＡＫＭＰＶＫＷＩＡＩＥＳＬＡＤＲＶＹＴＳＫＳＤＶＷＳＦＧＶＴＭＷＥＩＡＴＲＧＱＴＰＹＰＧＶＥＮＳＥＩＹＤＹＬＲＱＧＮＲＬＫＱＰＡＤＣＬＤＧＬＹＡＬＭＳＲＣＷＥＬＮＰＱＤＲＰＳＦＴＥＬＲＥＤＬＥＮＴＬＫＡＬＰＰＡＱＥＰＤＥＩＬＹＶＮＭＤＥＧＧＧＹＰＥＰＰＧＡＡＧＧＡＤＰＰＴＱＰＤＰＫＤＳＣＳＣＬＴＡＡＥＶＨＰＡＧＲＹＶＬＣＰＳＴＴＰＳＰＡＱＰＡＤＲＧＳＰＡＡＰＧＱＥＤＧＡ

配列番号２－例示的な可溶性ＡＸＬポリペプチド－Ｆｃ融合体
ＥＥＳＰＦＶＳＮＰＧＮＩＴＧＡＲＧＬＴＧＴＬＲＣＱＬＱＶＱＧＥＰＰＥＶＨＷＬＲＤＧＱＩＬＥＬＶＤＳＴＱＴＱＶＰＬＧＥＤＥＱＧＤＷＩＶＡＳＱＬＲＩＴＳＬＱＬＳＤＴＧＱＹＱＣＬＶＦＬＧＨＱＴＦＶＳＱＰＧＹＶＲＬＥＧＬＰＹＦＬＥＥＰＥＤＲＴＶＡＡＮＴＰＦＮＬＳＣＱＡＱＧＰＰＥＰＶＤＬＬＷＬＱＤＡＶＰＬＡＴＡＰＧＨＧＰＱＲＳＬＨＶＰＧＬＮＫＴＳＳＦＳＣＥＡＨＮＡＫＧＶＴＴＳＲＴＡＴＩＴＶＬＰＱＱＧＧＧＧＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

Claims (26)

  1. ＡＸＬ結合剤を使用した治療のためにがんをもつ対象を診断及び選択する方法であって、ｉ）前記対象からの生体試料におけるｓＡＸＬ活性のレベルを検出すること；ｉｉ）前記対象からの生体試料中の可溶性ＧＡＳ６活性のレベルを検出すること；及びｉｉｉ）ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高い場合に治療に前記対象を選択することを含む、方法。
  2. 前記ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が、０．８超、０．８５超、０．９超、０．９５超、１．０超、１．０５超、１．１超、１．１５超、１．２超、１．２５超、１．３超、１．３５超、１．４超、１．４５超、１．５超、２．０超、２．５超、及び３．０超からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  3. ＡＸＬ結合剤を使用した治療のためにがんをもつ対象を診断及び選択する方法であって、ｉ）前記対象からの生体試料中のｓＡＸＬリン酸化のレベルを検出すること；ｉｉ）前記対象からの生体試料中のＧＡＳ６活性のレベルを検出すること；並びにｉｉｉ）ＡＸＬリン酸化のレベル及び可溶性ＧＡＳ６のレベルが高い場合に、ＡＸＬ結合剤を使用した治療に前記対象を選択することを含む、方法。
  4. ＡＸＬリン酸化マーカーが、Ｔｙｒ６９８、Ｔｙｒ７０２、Ｔｙｒ７０３、Ｔｙｒ７７９、Ｔｙｒ８２１、Ｔｙｒ８６６及びＴｙｒ９２９からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
  5. 対象に治療有効量のＡＸＬ結合剤を投与することを含む、前記がんをもつ対象においてがんを治療する、又は進行を遅らせる方法であって、前記対象からの生体試料におけるｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が高い、方法。
  6. ｓＡＸＬ／ＧＡＳ６比が、０．８超、０．８５超、０．９超、０．９５超、１．０超、１．０５超、１．１超、１．１５超、１．２超、１．２５超、１．３超、１．３５超、１．４超、１．４５超、１．５超、２．０超、２．５超、及び３．０超からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
  7. 前記ＡＸＬ結合剤が可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドがＡＸＬ膜貫通ドメインを欠き；機能的なフィブロネクチン（ＦＮ）ドメインを欠き；１つ又は複数のＩｇ１ドメイン及び任意選択で、１つ又は複数のＩｇ２ドメインを有し；且つ
    １）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ、Ａｓｐ８７Ｇｌｙ、Ｖａｌ９２Ａｌａ、及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ、
    ２）Ｇｌｕ２６Ｇｌｙ、Ｖａｌ７９Ｍｅｔ、Ｖａｌ９２Ａｌａ、及びＧｌｙ１２７Ｇｌｕ、並びに
    ３）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ、Ａｌａ７２Ｖａｌ、Ａｓｐ８７Ｇｌｙ、Ｖａｌ９２Ａｌａ、及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ
    からなる群より選択される野生型ＡＸＬ配列（配列番号１）の一連のアミノ酸改変を有し、
    前記改変が、増殖停止特異的タンパク質６（ＧＡＳ６）に対する前記ＡＸＬポリペプチドの結合親和性を増加させる
    請求項７に記載の方法。
  9. 前記可溶性ＡＸＬバリアントポリペプチドがＦｃ領域に融合している、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＡＸＬ結合剤が、細胞減少療法と併用して投与される、請求項５に記載の方法。
  11. 前記細胞減少療法が放射線療法である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ＡＸＬ結合剤が、化学療法剤と併用して投与される、請求項５に記載の方法。
  13. 前記化学療法剤が、ダウノルビシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、エピルビシン、イダルビシン、アナマイシン、ＭＥＮ１０７５５、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（ナベルビン）；ビンデシン、ビンドリン、ビンカミン、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ－サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチルＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジ（ＦＵｄＲ）、チオグアニン（６－チオグアニン）、メルカプトプリン（６－ＭＰ）、ペントスタチン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、メトトレキサート、１０－プロパルギル－５，８－ジアザホラート（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８－ジアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリン、シスプラチン（シス－ＤＤＰ）、カルボプラチン、オキサリプラチン、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、及びＮ－メチルヒドラジンからなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＡＸＬ結合剤が、免疫療法と併用して投与される、請求項５に記載の方法。
  15. 前記免疫療法が、特異的腫瘍抗原に対する枯渇抗体を使用した治療；抗体薬物複合体を使用した治療；ＣＴＬＡ－４や、ＰＤ－１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡなどの共刺激分子又は共阻害分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、又はブロッキング抗体を使用した治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を使用した治療：ＩＬ－２や、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γなどの生体応答調節剤の投与を含む治療；シプレウセル－Ｔなどの治療用ワクチンを使用した治療；樹状細胞ワクチン、又は腫瘍抗原ペプチドワクチンを使用した治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞を使用した治療；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を使用した治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を使用した治療；養子移入抗腫瘍Ｔ細胞（エクスビボ増殖及び／又はＴＣＲトランスジェニック）を使用した治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を使用した治療；並びにＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストであるＣｐＧやイミキモドなどの免疫賦活剤を使用した治療からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＡＸＬ結合剤が、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と併用して投与される、請求項５に記載の方法。
  17. 前記ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＭＰ１２４、ニラパリブ、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ルカパリブ、ＳＣ１０１９１４、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＷＷ４６、及びそれらの塩又は誘導体からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ＡＸＬ結合剤が、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）と併用して投与される、請求項５に記載の方法。
  19. 前記ＡＸＬ結合剤が、パクリタキセルと併用して投与される、請求項１に記載の方法。
  20. 前記併用が相乗効果を有する、請求項１０～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記がんが、前記バイオマーカーＧＡＳ６及び／又はＡＸＬを過剰発現する、請求項５に記載の方法。
  22. 前記がんが再発がんである、請求項５に記載の方法。
  23. 前記がんが標準的治療に抵抗性である、請求項５に記載の方法。
  24. 前記がんが化学療法抵抗性がんである、請求項５に記載の方法。
  25. 前記がんが白金製剤抵抗性がんである、請求項５に記載の方法。
  26. 前記がんが、Ｂ細胞リンパ腫；肺がん（小細胞肺がん及び非小細胞肺がん）；気管支がん；大腸がん；前立腺がん；乳がん；膵臓がん；胃がん；卵巣がん；膀胱がん；脳又は中枢神経系がん；末梢神経系がん；食道がん；子宮頸がん；メラノーマ；子宮又は子宮内膜がん；口腔又は咽頭のがん；肝臓がん；腎臓がん；胆道がん；小腸又は虫垂がん；唾液腺がん；甲状腺がん；副腎がん；骨肉腫；軟骨肉腫；脂肪肉腫；精巣がん；並びに悪性線維性組織球腫；皮膚がん；頭頸部がん；リンパ腫；肉腫；多発性骨髄腫；並びに白血病からなる群より選択される、請求項５～２５のいずれか一項に記載の方法。
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