JP2023534137A - インデンアクリルアルデヒド誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、香料の分野に関する。より詳細には、本発明は、着香成分を生成するための貴重な新規化学中間体に関する。さらに、本発明は、式(I)の化合物を生成する方法も含んでいる。
Description
本発明は、香料の分野に関する。より詳細には、本発明は、着香成分を生成するための貴重な新規化学中間体に関する。さらに、本発明は、式(I)の化合物を生成する方法も含んでいる。
香料産業においては、新規な官能ノート(organoleptic note)を付与する化合物を提供することが常に求められている。特に、スズランの香りまたはスズランの香りの主要な官能ファセット(organoleptic facet)の少なくとも1つを付与する成分に対して関心が持たれている。そのため、精油を得るための最も穏やかな抽出方法にさえ耐えられないミュゲの繊細なフローラルな香りを再構成するために、前述の香りを付与する化合物が特に求められている。この目標に向かって、式(V)の化合物が、欧州特許第685444号明細書で以前に報告され、特に2,3-ジヒドロ-1,1-ジメチル-1H-インデン-ar-プロパナール(Hivernal(登録商標)(製造元:Firmenich SA)としても知られている)が、TiCl4の存在下で2,3-ジヒドロ-1H-インデン誘導体と不飽和ジアセアテートとの縮合により得られていた。触媒条件は、国際公開第2006120639号に開示されているように開発されている。しかしながら、式(I)の化合物を得るための報告された経路は、塩素化された廃棄物の発生に加えて、異性体の複雑な混合物の発生にも悩まされている。さらに、工業的に重要な製品であるため、収率の向上と変換率の増加とを示す新しい方法が常に求められている。
そのため、異性体の形成を抑えながら、より安全であり得る試薬を用いた式(V)の化合物へのアプローチを開発することが求められている。
本発明は、これまでに全く開示されたことのない新規な中間体を介した新規な経路により、式(II)の化合物から出発して、形成される異性体を抑えながら、式(V)の化合物を得る方法である。特に、本発明の対象である式(III)および(IV)の化合物は、式(V)の化合物の調製の文脈では、これまで報告も示唆もされたことがない。式(III)の化合物のいくつかは知られており、先行技術で報告されているが、これらの化合物のいずれも式(V)の化合物の合成における中間体として使用されていない。式(III)のいくつかの誘導体の報告が、本発明を示唆するものとみなされることはあり得ない。
発明の概要
本発明は、式(II)の化合物から出発して式(I)の化合物を調製することを可能にする、式(V)の化合物への新しい経路を開く新規な方法に関するものである。
本発明は、式(II)の化合物から出発して式(I)の化合物を調製することを可能にする、式(V)の化合物への新しい経路を開く新規な方法に関するものである。
したがって、本発明の第1の対象は、式
[式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~2アルキル基を表し、R9は、水素原子もしくはメチル基を表し、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~4アルキル基を表すか、またはR3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つの基が一緒になってC3~8シクロアルキル基もしくはC5~8シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態化合物を調製する方法であって、該方法は、
a)式
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態化合物を、
式
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、上記で定義したのと同じ意味を有し、RaおよびRbは、互いに独立してC1~4アルキル基を表すか、またはRaおよびRbが一緒になったときC2~5アルカンジイル基を表す]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態のアセタールに変換するステップと、
b)ステップa)で得られたアセタールを、酸および式CHR1=CH-ORc[式中、Rcは、C1~4アルキル基を表し、R1は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の化合物で処理して、式
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、RbおよびRcは、上記で定義したのと同じ意味を有する]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態化合物を得るステップと、
c)式(IV)の化合物を酸で処理して、式(I)の化合物を得るステップと
を含む、方法である。
a)式
式
b)ステップa)で得られたアセタールを、酸および式CHR1=CH-ORc[式中、Rcは、C1~4アルキル基を表し、R1は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の化合物で処理して、式
c)式(IV)の化合物を酸で処理して、式(I)の化合物を得るステップと
を含む、方法である。
本発明の第2の対象は、式
[式中、R2は、水素原子もしくはC1~2アルキル基を表し、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~4アルキル基を表すか、またはR3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つの基が一緒になってC3~8シクロアルキル基もしくはC5~8シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、R9は、水素原子もしくはメチル基を表し、RaおよびRbは、互いに独立してC1~4アルキル基を表すか、またはRaおよびRbが一緒になったときC2~5アルカンジイル基を表し、ただし、RaおよびRbがエチル基であるとき、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は水素原子ではなく、そしてRaおよびRbがメチル基もしくはエチル基であるか、またはRaおよびRbが一緒になって1,2-エタンジイル基を表すとき、R3、R4、R5、R7およびR8はメチル基であり、R6は水素原子であること、またはR3、R4およびR8はメチル基であり、R7はエチル基であり、R5およびR6は水素原子であることを除く]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
本発明の第3の対象は、式
[式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~2アルキル基を表し、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~4アルキル基を表すか、またはR3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つの基が一緒になってC3~8シクロアルキル基もしくはC5~8シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、R9は、水素原子もしくはメチル基を表し、RaおよびRbは、互いに独立してC1~4アルキル基を表すか、またはRaおよびRbが一緒になったときC2~5アルカンジイル基を表し、RcはC1~4アルキル基を表す]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
本発明の更なる対象は、式
[式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~2アルキル基を表し、R9は、水素原子もしくはメチル基を表し、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~4アルキル基を表すか、またはR3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つの基が一緒になってC3~8シクロアルキル基またはC5~8シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、
ただし、R9が水素原子であるとき、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つの基はC1~4アルキル基であり、またはR9が水素原子であり、R5がメチル基もしくはn-プロピル基であるとき、R1、R3、R4、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つの基は水素原子ではなく、または3-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ブタナール、3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルプロパナール、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルプロパナールもしくは3-(1,1,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナールを除く]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
ただし、R9が水素原子であるとき、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つの基はC1~4アルキル基であり、またはR9が水素原子であり、R5がメチル基もしくはn-プロピル基であるとき、R1、R3、R4、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つの基は水素原子ではなく、または3-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ブタナール、3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルプロパナール、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルプロパナールもしくは3-(1,1,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナールを除く]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
発明の詳細な説明
こうして、欧州特許第685444号明細書で報告された香料成分が、本明細書において以下に式(III)および(IV)で定義されるような新しいクラスの前駆体(または化学中間体)から得られること、ならびに前述の新しい中間体により、先行技術から知られている方法と比較して、対応する香料成分を全体的により高い収率で、より複雑ではない異性体混合物で得られることが意想外にも見出された。
こうして、欧州特許第685444号明細書で報告された香料成分が、本明細書において以下に式(III)および(IV)で定義されるような新しいクラスの前駆体(または化学中間体)から得られること、ならびに前述の新しい中間体により、先行技術から知られている方法と比較して、対応する香料成分を全体的により高い収率で、より複雑ではない異性体混合物で得られることが意想外にも見出された。
したがって、本発明の第1の対象は、式
[式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~2アルキル基を表し、R9は、水素原子もしくはメチル基を表し、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~4アルキル基を表すか、またはR3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つの基が一緒になってC3~8シクロアルキル基もしくはC5~8シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態の化合物を調製する方法であって、該方法は、
a)式
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態化合物を、
式
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、上記で定義したのと同じ意味を有し、RaおよびRbは、互いに独立してC1~4アルキル基を表すか、またはRaおよびRbが一緒になったときC2~5アルカンジイル基を表す]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態のアセタールに変換するステップと、
b)ステップa)で得られたアセタールを、酸および式CHR1=CH-ORc[式中、Rcは、C1~4アルキル基を表し、R1は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の化合物で処理して、式
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、RbおよびRcは、上記で定義したのと同じ意味を有する]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態の化合物を得るステップと、
式(IV)の化合物を酸で処理して、式(I)の化合物を得るステップと
を含む、方法である。
a)式
式
b)ステップa)で得られたアセタールを、酸および式CHR1=CH-ORc[式中、Rcは、C1~4アルキル基を表し、R1は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の化合物で処理して、式
式(IV)の化合物を酸で処理して、式(I)の化合物を得るステップと
を含む、方法である。
明確にするために、「それらの立体異性体のいずれか1つもしくはその混合物」等の表現によって、当業者によって理解される通常の意味、すなわち、式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物は純粋なエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物であり得ることを意味している。換言すれば、式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、2つの異なる立体化学(例えば、RまたはS)を有することができる少なくとも1つの立体中心を有することができる。式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、純粋なエナンチオマーの形態であっても、エナンチオマーの混合物の形態であってもよい。式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物が2つ以上の立体中心を有するとき、純粋なジアステレオ異性体の形態であっても、ジアステレオ異性体の混合の形態であってもよい。式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、ラセミ体またはスカレミック体(scalemic form)の形態であり得る。したがって、式(I)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、1つの立体異性体であり得るか、または様々な立体異性体を含むか、もしくはそれらからなる物質組成物の形態であり得る。
本発明の上記実施形態のいずれか1つによれば、式(I)の化合物は、そのEもしくはZ異性体またはそれらの混合物の形態であることができ、例えば、本発明は、同じ化学構造を有するが二重結合の配置によって異なる、1以上の式(I)の化合物からなる物質組成物を含む。特に、化合物(I)は、異性体EおよびZからなる混合物の形態であることができ、ここで、前述の異性体Eは、全混合物の少なくとも50%、さらには少なくとも75%を表す(すなわち75/25~100/0で構成される混合物E/Z)。
「アルキル」、「アルカンジイル」という用語は、分岐鎖および直鎖アルキル基およびアルカンジイル基を含むものとして理解される。「シクロアルケニル」という用語は、1、2または3個のオレフィン性二重結合、好ましくは1または2個のオレフィン性二重結合を含むものとして理解される。「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、単環式または縮合、スピロおよび/または架橋二環式または三環式シクロアルキル基およびシクロアルケニル基、好ましくは単環式シクロアルキル基およびシクロアルケニル基を含むものとして理解される。
明確にするために、「R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの1つもしくは2つの基が一緒になってC3~8シクロアルキル基またはC5~8シクロアルケニル基・・・を形成する」という表現は、両方の基が結合している1つもしくは複数の炭素原子が、C5~8シクロアルキル基またはC5~8シクロアルケニル基に含まれていることを意味する。
本発明の任意の実施形態によれば、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子もしくはメチル基を表す。特に、R1は水素原子もしくはメチル基であってもよく、R2は水素原子であってもよい。さらに特に、R1およびR2は、水素原子であってもよい。換言すれば、式(II)の化合物は、式
[式中、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の、それらの立体異性体のいずれか1つまたはそれらの混合物の形態のカルバルデヒドであり、
アセタールは、式
[式中、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、上記で定義したのと同じ意味を有し、RaおよびRbは、互いに独立してC1~4アルキル基を表すか、またはRaおよびRbを一緒にしたときC2~5アルカンジイル基を表す]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態のアセタールであり、
式CHR1=CH-ORcの化合物は、式CH2=CH-ORcであり、ここで、RcはC1~4アルキル基を表し、
式(IV)の化合物は、式
[式中、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、RbおよびRcは、上記で定義したのと同じ意味を有する]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態を有するものである。
アセタールは、式
式CHR1=CH-ORcの化合物は、式CH2=CH-ORcであり、ここで、RcはC1~4アルキル基を表し、
式(IV)の化合物は、式
本発明の任意の実施形態によれば、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~3アルキル基を表す。特に、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つの基はC1~3アルキル基であってもよく、他の基は、互いに独立に、水素原子もしくはC1~3アルキルであってもよい。特に、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも3つの基は水素原子であってもよく、他の基は、互いに独立に、水素原子もしくはC1~3アルキル基であってもよい。特に、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうち4つの基は、水素原子であってもよく、他の基は、互いに独立に、水素原子もしくはC1~3アルキル基であってもよい。特に、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの1つ、2つ、3つもしくは4つの基は、C1~3アルキル基であってもよく、他の基は、水素原子であってもよい。さらに特に、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうち1つもしくは2つの基はC1~3アルキル基であってもよく、他の基は水素原子であってもよい。
本発明の任意の実施形態によれば、RaおよびRbは、互いに独立してC1~3アルキル基であってもよい。特に、RaおよびRbは、互いに独立して、メチル基またはエチル基であってもよい。さらに特に、RaおよびRbは、互いに独立してメチル基であってもよい。
本発明の任意の実施形態によれば、RcはC1~3アルキル基であってもよい。特に、Rcは、メチル基またはエチル基であってもよい。さらに特に、Rcはエチル基である。
本発明の任意の実施形態によれば、R9は水素原子であってもよい。
式(II)の化合物の非限定的な例としては、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、1,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、3,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、1,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、3-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、1-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、2-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、3-n-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、1-n-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、2-n-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、3-エチル-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、1-エチル-1-メチル-2、3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド、2,2,3,3-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒドまたは1,1,2,2-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒドを挙げることができる。
式(I)の化合物の非限定的な例としては、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、1,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、3,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、1,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、3-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、1-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、2-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、3-n-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、1-n-プロピル2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、2-n-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、3-エチル-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、1-エチル-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒド、2,2,3,3-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒドまたは1,1,2,2-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アクリルアルデヒドを挙げる。
本発明の任意の実施形態によれば、式(II)の化合物は、位置異性体の混合物の形態であってもよい。式(II)の化合物が位置異性体の混合物の形態であることから出発する本発明の方法を通じて得られる式(I)の化合物は、位置異性体の混合物の形態になる。各異性体間の比は、本発明の方法を通じて維持される。
明確にするために、「位置異性体の混合物の形態」という表現、または類似のものによって、それは当業者によって理解される通常の意味、すなわち、式(II)の化合物は、カルボニル官能基が、1つの位置異性体については、オルト、メタまたはパラ位にあり、第2の位置異性体については、他の位置異性体とは別の位置にある少なくとも2つの異なる位置異性体を含む混合物の形態であってもよいこと、例えば、式(II)の化合物は、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒドおよび1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒドを含む混合物の形態であってもよいことを意味する。式(II)の化合物は、最大で3つの異なる位置異性体を含む混合物の形態であってもよい。換言すれば、式(II)の化合物は、化学構造は同じであるが、式(I)の化合物に対するカルボニル官能基またはアクリルアルデヒド基の位置によってのみ異なる化合物を含む混合物の形態であってもよい。位置異性体は、式(I)、(II)、(III)、(IV)および(V)の化合物の芳香環上の1つもしくは複数の置換基の位置によってのみ異なる。
本発明の任意の実施形態によれば、式(II)の化合物の式(III)のアセタールへの変換は、当業者によって知られている通常の条件下、すなわち、ブレンステッド酸または三フッ化ランタニドなどのアルコールと相溶性のあるルイス酸などの酸、ならびにC1~4オルトギ酸トリアルキル、C1~4アルコールおよびC2~5ジオールからなる群より選択される試薬の存在下で行われてもよい。ベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒド誘導体の対応するアセタールへの変換はよく知られており、先行技術において大部分が報告されている。そのため、当業者であれば、式(II)の化合物を式(III)の化合物に変換するために最適な条件を設定することができるであろう。非限定的な例として、ステップa)は、Green Chemistry, 2013, 15(10), 2740-2746;Synthesis, 2009, (23), 4082-4086; Synlett, 2002, (2), 319-321;Tetrahedron Letters, 2004, 45(26), 5135-5138; Current Organocatalysis, 2018, 5(3), 196-200またはTetrahedron Letters, 2004, 45(44), 8141-8144で報告された条件下で実行され得る。本発明の特定の実施形態によれば、ステップa)で使用される酸は、3未満のpKaを有していてもよい。ブレンステッド酸の具体的かつ非限定的な例は、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンジスルホン酸、メタントリスルホン酸、2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸からなる群より選択されてもよい。特に、ブレンステッド酸は、パラトルエンスルホン酸であってもよい。アルコールと相溶性のあるルイス酸の具体的かつ非限定的な例は、Al(OTf)3などの金属トリフラート、Sc(OTf)3、Bi(OTf)3などのランタノイドトリフラート、Zn(BF4)2などの金属テトラフルオロボラート、ZnCl2、ZnBr2などの亜鉛ハライドからなる群から選択されてもよい。C1~4オルトギ酸トリアルキル、C1~4アルコールまたはC2~5ジオールの具体的かつ非限定な例は、メタノール、エタノール、エチレングリコール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルからなる群より選択されてもよい。
C1~4オルトギ酸トリアルキル、C1~4アルコールまたはC2~5ジオールは、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、C1~4オルトギ酸トリアルキルまたはC2~5ジオールの濃度値として、基質の量に対して約1~約2当量、好ましくは基質の量に対して1~約1.5当量の範囲のものを挙げることができる。非限定的な例として、C1~4アルコール濃度値として、基質の量に対して約2~約15当量、好ましくは基質の量に対して3~約5当量の範囲のものを挙げることができる。C1~4オルトギ酸トリアルキル、C1~4アルコールまたはC2~5ジオールの最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、反応温度、ならびに所望の反応時間によって異なるだろう。
ブレンステッド酸は、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、酸濃度値として、基質の量に対して約0.1~約5モル%、好ましくは基質の量に対して約0.5~約3モル%の範囲のものを挙げることができる。ブレンステッド酸の最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、C1~4オルトギ酸トリアルキル、C1~4アルコールまたはC2~5ジオールの性質、反応温度、ならびに所望の反応時間によって決まるだろう。
本発明の実施形態のいずれか1つによれば、式(III)の化合物を形成する本発明のプロセスは、20℃~55℃で構成される温度で行われる。特に、温度は、20℃~30℃の範囲である。当然、当業者であれば、出発生成物および最終生成物の融点および沸点ならびに反応または変換の所望の時間の関数として好ましい温度を選択することも可能である。
アセタール形成は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。実用的な理由で溶媒が必要であるか、または使用される場合、そのような反応型における任意の溶媒流を本発明の対象のために使用することができる。非限定的な例としては、トルエン、C6~12芳香族溶媒、例えば1,3-ジイソプロピルベンゼン、クメンもしくはプソイドクメン、もしくはそれらの混合物、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、もしくはそれらの混合物、炭化水素溶媒、例えばシクロヘキサンもしくはヘプタン、酢酸エチル、またはエーテル溶媒、例えばメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合物を挙げることができる。溶媒の選択は、基質および/または触媒の性質の関数であり、当業者であれば、反応を最適化するためにそれぞれの場合において最も適した溶媒を選択することが十分に可能である。
本発明の任意の実施形態によれば、式(III)のアセタールの処理は、式CHR1=CH-ORc[式中、RcはC1~3アルキル基を表し、R1は上記で定義したのと同じ意味を有する]の化合物で行われてもよい。特に、R1は水素原子であってもよく、RcはC1~2アルキル基を表してもよい。さらに特に、Rcはエチル基を表してもよい。ステップb)で使用される酸の具体的かつ非限定な例は、三フッ化ホウ素錯体、例えばBF3・OEt2、BF3・OBu2、BF3・(AcOH)2またはBF3・MeCN、無水塩化亜鉛、パラトルエンスルホン酸からなる群より選択されてもよい。特に、酸の使用は、ステップb)ではルイス酸である。
式CHR1=CH-ORcの化合物は、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、エノールエーテル濃度値として、基質の量に対して約1~約5当量、好ましくは、基質の量に対して1.1~約1.2当量の範囲のものを挙げることができる。式CHR1=CH-ORcの化合物の最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、反応温度、ならびに所望の反応時間によって異なるだろう。
ステップb)で使用される酸は、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、酸の濃度値として、基質の量に対して約0.001モル%~約10モル%、好ましくは基質の量に対して約0.01モル%~約5モル%の範囲のものを挙げることができる。ステップb)で使用される酸の最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、反応温度、ならびに所望の反応時間に依存するであろう。
本発明の実施形態のいずれか1つによれば、式(IV)の化合物を形成する本発明のプロセスは、10℃~100℃で構成される温度で行われる。特に、温度は、15℃~25℃の範囲である。当然、当業者であれば、出発生成物および最終生成物の融点および沸点ならびに反応または変換の所望の時間の関数として好ましい温度を選択することも可能である。
本発明の方法のステップb)は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。実用的な理由で溶媒が必要であるか、または使用される場合、そのような反応型における任意の溶媒流を本発明の対象のために使用することができる。非限定的な例としては、トルエン、C6~12芳香族溶媒、例えば1,3-ジイソプロピルベンゼン、クメンもしくはプソイドクメン、もしくはそれらの混合物、酢酸エチル、またはエーテル溶媒、例えばメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合物、または塩素化溶媒、例えばジクロルメタン、ジクロロエタンもしくはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の選択は、基質および/または触媒の性質の関数であり、当業者であれば、反応を最適化するためにそれぞれの場合において最も適した溶媒を選択することが十分に可能である。特に、特に、ステップb)は溶媒の非存在下で行われても良い。
本発明の実施形態のいずれか1つによれば、本発明の方法のステップa)およびb)は、三フッ化ホウ素酢酸錯体、パラトルエンスルホン酸、またはカンファースルホン酸などの酸を用いてワンポットで行われる。
本発明の実施形態のいずれか1つによれば、ステップc)で使用される酸は、酢酸、水性酢酸、プロピオン酸、水性硫酸、硫酸、水性塩酸からなる群より選択されてもよい。特に、ステップc)で使用される酸は、酢酸であってもよい。
ステップc)で使用される酸は、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、酸の濃度値として、基質の量に対して約1~約10当量、好ましくは基質の量に対して3~約8当量の範囲のものを挙げることができる。ステップc)で使用される酸の最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、反応温度、ならびに所望の反応時間に依存するであろう。
本発明の実施形態のいずれか1つによれば、式(I)の化合物を形成する本発明のプロセスは、25℃~150℃で構成される温度で行われる。特に、温度は、90℃~120℃の範囲にある。当然、当業者であれば、出発生成物および最終生成物の融点および沸点ならびに反応または変換の所望の時間の関数として好ましい温度を選択することも可能である。
ステップc)は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。実用的な理由で溶媒が必要であるか、または使用される場合、そのような反応型における任意の溶媒流を本発明の対象のために使用することができる。非限定的な例としては、トルエン、C6~12芳香族溶媒、例えば1,3-ジイソプロピルベンゼン、クメンもしくはプソイドクメン、もしくはそれらの混合物、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、もしくはそれらの混合物、炭化水素溶媒、例えば以下のものに限定されないがシクロヘキサンもしくはヘプタン、酢酸エチル、またはエーテル溶媒、例えばメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンもしくはそれらの混合物を挙げることができる。溶媒の選択は、基質および/または触媒の性質の関数であり、当業者であれば、反応を最適化するためにそれぞれの場合において最も適した溶媒を選択することが十分に可能である。
本発明の実施形態のいずれか1つによれば、本発明の方法は、ワンポットで行うことができ、すなわち、ステップa)~c)は、任意の中間体の単離ステップなしで実施されてもよい。
本発明の任意の実施形態によれば、式(I)の化合物を調製する本発明の方法は、バッチ条件または連続条件下で行われてもよい。
本発明の任意の実施形態によれば、式(I)の化合物は、式
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の、それらの立体異性体のいずれか1つまたはそれらの混合物の形態の化合物に水素化されてもよい。当業者であれば、式(V)の化合物を得るために適用すべき条件を十分に理解している。
式(III)、(IV)および(V)の化合物は、一般に、新規な化合物であり、上記に説明しかつ実施例に示したような多くの利点を提示する。
したがって、本発明の別の対象は、式
[式中、R2は、水素原子もしくはC1~2アルキル基を表し、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~4アルキル基を表すか、またはR3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つの基が一緒になってC3~8シクロアルキル基もしくはC5~8シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、R9は、水素原子もしくはメチル基を表し、RaおよびRbは、互いに独立してC1~4アルキル基を表すか、またはRaおよびRbが一緒になったときC2~5アルカンジイル基を表し、ただし、RaおよびRbがエチル基であるとき、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は水素原子ではなく、そしてRaおよびRbがメチル基もしくはエチル基であるか、またはRaおよびRbが一緒になって1,2-エタンジイル基を表すとき、R3、R4、R5、R7およびR8はメチル基であり、R6は水素原子であること、またはR3、R4およびR8はメチル基であり、R7はエチル基であり、R5およびR6は水素原子であることを除く]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
本発明の別の対象は、式
[式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~2アルキル基を表し、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素原子もしくはC1~4アルキル基を表すか、またはR3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの2つの基が一緒になってC3~8シクロアルキル基もしくはC5~8シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、R9は、水素原子もしくはメチル基を表し、RaおよびRbは、互いに独立してC1~4アルキル基を表すか、またはRaおよびRbが一緒になったときC2~5アルカンジイル基を表し、RcはC1~4アルキル基を表す]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
本発明の更なる対象は、上で定義したとおりの式(V)の化合物であって、ただし、R9が水素原子であるとき、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つの基はC1~4アルキル基であり、またはR9が水素原子であり、R5がメチル基もしくはn-プロピル基であるとき、R1、R3、R4、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つの基は水素原子ではなく、または3-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ブタナール、3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルプロパナール、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルプロパナールもしくは3-(1,1,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナールを除く。
本発明の方法を実行するための典型的な様式が、本明細書において以下の実施例で報告される。
実施例
次に、本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが、ここで、略語は、当該技術分野における通常の意味を有し、温度は摂氏(℃)で示される。NMRスペクトルは、400MHz、(1H)および100MHz(13C)で動作するBruker Avance II Ultrashield 400 plus、または500MHz(1H)および125MHz(13C)で動作するBruker Avance III 500、または600MHz(1H)および150MHz(13C)で動作するBruker Avance III 600 cryoprobeを用いて取得された。スペクトルはテトラメチルシラン0.0ppmを基準として内部参照した。1H NMRのシグナルシフトはδppmで表し、結合定数(J)は次の多重度:s、シングレット(singlet);d、ダブレット(doublet);t、トリプレット(triplet);q、カルテット(quartet);m、マルチプレット(multiplet);b、broad(ブロード)(未分解カップリングを示す)によりHzで表し、Bruker Topspinソフトウェアを用いて解釈された。13C NMRデータは、DEPT 90およびDEPT 135実験からの化学シフトδppmおよびハイブリダイゼーション、C、quaternary;CH、メチン;CH2、メチレン;CH3、メチルで表した。
次に、本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが、ここで、略語は、当該技術分野における通常の意味を有し、温度は摂氏(℃)で示される。NMRスペクトルは、400MHz、(1H)および100MHz(13C)で動作するBruker Avance II Ultrashield 400 plus、または500MHz(1H)および125MHz(13C)で動作するBruker Avance III 500、または600MHz(1H)および150MHz(13C)で動作するBruker Avance III 600 cryoprobeを用いて取得された。スペクトルはテトラメチルシラン0.0ppmを基準として内部参照した。1H NMRのシグナルシフトはδppmで表し、結合定数(J)は次の多重度:s、シングレット(singlet);d、ダブレット(doublet);t、トリプレット(triplet);q、カルテット(quartet);m、マルチプレット(multiplet);b、broad(ブロード)(未分解カップリングを示す)によりHzで表し、Bruker Topspinソフトウェアを用いて解釈された。13C NMRデータは、DEPT 90およびDEPT 135実験からの化学シフトδppmおよびハイブリダイゼーション、C、quaternary;CH、メチン;CH2、メチレン;CH3、メチルで表した。
実施例1
本発明の方法に従った3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物の調製
a)ステップa):6-(ジエトキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび6-(ジエトキシメチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを含む混合物の調製
三口フラスコに、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒドおよび1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド(15g、1当量)、エタノール(15mL)およびオルトギ酸トリエチル(19.1g、1.5当量)を室温で添加した。p-TSA(0.13g、0.008当量)を5mLエタノールに溶解し、ゆっくりと添加した。反応混合物を50~55℃に加熱し、反応の進行をGCでモニターした。反応終了後、ナトリウムエトキシド(21%)(0.141g、0.02当量)を添加し、室温まで冷却した。減圧で溶媒を除去し、6-(ジエトキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび6-(ジエトキシメチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンの粗製混合物を得た。粗製生成物をフラッシュ蒸留で精製すると、出発物質と同じ比率で6-(ジエトキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび6-(ジエトキシメチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを含む純粋なジエチルアセタール混合物が(20g、92%)得られた。
本発明の方法に従った3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物の調製
a)ステップa):6-(ジエトキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび6-(ジエトキシメチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを含む混合物の調製
三口フラスコに、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒドおよび1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド(15g、1当量)、エタノール(15mL)およびオルトギ酸トリエチル(19.1g、1.5当量)を室温で添加した。p-TSA(0.13g、0.008当量)を5mLエタノールに溶解し、ゆっくりと添加した。反応混合物を50~55℃に加熱し、反応の進行をGCでモニターした。反応終了後、ナトリウムエトキシド(21%)(0.141g、0.02当量)を添加し、室温まで冷却した。減圧で溶媒を除去し、6-(ジエトキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび6-(ジエトキシメチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンの粗製混合物を得た。粗製生成物をフラッシュ蒸留で精製すると、出発物質と同じ比率で6-(ジエトキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび6-(ジエトキシメチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを含む純粋なジエチルアセタール混合物が(20g、92%)得られた。
b)ステップb):1,1-ジメチル-6-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび3,3-ジメチル-6-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを含む混合物の調製
窒素雰囲気下に、無水塩化亜鉛(0.03当量、172mg)を、ステップa)で得られたジエチルアセタール(9.3g、42.3ミリモル)のジクロロメタン(50mL)中の撹拌溶液に20℃(水浴)で添加した。次に、エチルビニルエーテル(3.2g、44ミリモル)を、反応温度を15~20℃に維持するために水浴を使用して20分かけてゆっくりと滴加した。反応混合物を周囲温度でさらに90分間撹拌し、次にクエン酸三カリウム溶液(1.0M)を添加し、混合物を周囲温度でさらに60分間撹拌した。有機相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、次に残渣をクーゲルロール蒸留(110~115℃、0.1mbar)によってさらに精製し、1,1-ジメチル-6-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび3,3-ジメチル-6-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを含む混合物9.8gを得て、これを次のステップで更なる精製なしに使用した。
窒素雰囲気下に、無水塩化亜鉛(0.03当量、172mg)を、ステップa)で得られたジエチルアセタール(9.3g、42.3ミリモル)のジクロロメタン(50mL)中の撹拌溶液に20℃(水浴)で添加した。次に、エチルビニルエーテル(3.2g、44ミリモル)を、反応温度を15~20℃に維持するために水浴を使用して20分かけてゆっくりと滴加した。反応混合物を周囲温度でさらに90分間撹拌し、次にクエン酸三カリウム溶液(1.0M)を添加し、混合物を周囲温度でさらに60分間撹拌した。有機相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、次に残渣をクーゲルロール蒸留(110~115℃、0.1mbar)によってさらに精製し、1,1-ジメチル-6-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび3,3-ジメチル-6-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを含む混合物9.8gを得て、これを次のステップで更なる精製なしに使用した。
c)ステップc):3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物の調製
ステップb)で得られたトリエチルアセタール(9.8g、33.5ミリモル)、1,4ジオキサン(18g)および10%H2SO4(2.0g)の溶液を100℃で12時間加熱し、次に冷却し、この混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。水相をジエチルエーテルで再抽出し、次に、合わせた有機相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物6.6gを得た。さらにキューゲルロール蒸留(110~115℃、0.5mbar)により精製すると、出発物質と同じ比率で3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物5.8gを得た。
ステップb)で得られたトリエチルアセタール(9.8g、33.5ミリモル)、1,4ジオキサン(18g)および10%H2SO4(2.0g)の溶液を100℃で12時間加熱し、次に冷却し、この混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。水相をジエチルエーテルで再抽出し、次に、合わせた有機相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物6.6gを得た。さらにキューゲルロール蒸留(110~115℃、0.5mbar)により精製すると、出発物質と同じ比率で3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物5.8gを得た。
実施例2
ワンポットでの本発明のプロセスに従った3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物の調製
pTSA(0.8g、1モル%)を、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒドおよび1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド(82.1g、462ミリモル)およびオルトギ酸トリエチル(96.2g、650ミリモル)の溶液に一度に添加し、この混合物を90℃で60分間加熱し、次に60℃に冷却し、塩化亜鉛(1.9g、0.03当量)を添加し、次にブチルビニルエーテル(55.0g、550ミリモル)を60分かけてゆっくりと滴加する。この混合物を60℃で5時間、次に20℃で一晩撹拌した。ヒドロキノン(2.0g)を添加し、続いてイソプロパノール(160g)および10%硫酸(80g、15分かけて)を添加し、反応混合物を90℃で6時間加熱し、揮発分を回収した。溶液を冷却し、トルエン(200g)で希釈し、水(2×100g)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(120g)をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む粗製混合物113.7gを得た。100~120℃、0.5mbarでさらに蒸留し、出発物質と同じ比率で3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む純粋な混合物65.5g(71%全収率)を得た。
ワンポットでの本発明のプロセスに従った3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物の調製
pTSA(0.8g、1モル%)を、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒドおよび1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド(82.1g、462ミリモル)およびオルトギ酸トリエチル(96.2g、650ミリモル)の溶液に一度に添加し、この混合物を90℃で60分間加熱し、次に60℃に冷却し、塩化亜鉛(1.9g、0.03当量)を添加し、次にブチルビニルエーテル(55.0g、550ミリモル)を60分かけてゆっくりと滴加する。この混合物を60℃で5時間、次に20℃で一晩撹拌した。ヒドロキノン(2.0g)を添加し、続いてイソプロパノール(160g)および10%硫酸(80g、15分かけて)を添加し、反応混合物を90℃で6時間加熱し、揮発分を回収した。溶液を冷却し、トルエン(200g)で希釈し、水(2×100g)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(120g)をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む粗製混合物113.7gを得た。100~120℃、0.5mbarでさらに蒸留し、出発物質と同じ比率で3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む純粋な混合物65.5g(71%全収率)を得た。
実施例3
3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物の水素化
パラジウム化炭(5%Pd/C、0.2g)、実施例1で得られた混合物(5.8g、29ミリモル)、酢酸カリウム(60mg)中の酢酸エチル(20mL)の懸濁液を真空中で排気し、水素ガスで(3回)パージし、次に水素雰囲気下で12時間撹拌し、次に濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣(6.2g)をフラッシュクロマトグラフィー(220gカートリッジ、溶離液としてヘプタン:MTBE99:1~3:97)で精製して、形成された少量のアルコール(約20%)を分離し、位置異性体の混合物(出発物質と同じ比率)として所望のアルデヒド4.0gを得て、これをさらにキューゲルロール蒸留(105~110℃、1.0mbar)により精製して位置異性体の混合物(出発物質と同じ比率)として54%の純粋なアルデヒド3.2gを得た。
3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドおよび3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリルアルデヒドを含む混合物の水素化
パラジウム化炭(5%Pd/C、0.2g)、実施例1で得られた混合物(5.8g、29ミリモル)、酢酸カリウム(60mg)中の酢酸エチル(20mL)の懸濁液を真空中で排気し、水素ガスで(3回)パージし、次に水素雰囲気下で12時間撹拌し、次に濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣(6.2g)をフラッシュクロマトグラフィー(220gカートリッジ、溶離液としてヘプタン:MTBE99:1~3:97)で精製して、形成された少量のアルコール(約20%)を分離し、位置異性体の混合物(出発物質と同じ比率)として所望のアルデヒド4.0gを得て、これをさらにキューゲルロール蒸留(105~110℃、1.0mbar)により精製して位置異性体の混合物(出発物質と同じ比率)として54%の純粋なアルデヒド3.2gを得た。
Claims (15)
- 式
a)式
式
b)ステップa)で得られた前記アセタールを、酸および式CHR1=CH-ORc[式中、Rcは、C1~4アルキル基を表し、R1は、上記で定義したのと同じ意味を有する]の化合物で処理して、式
c)式(IV)の前記化合物を酸で処理して、式(I)の化合物を得るステップと
を含む、方法。 - RaおよびRbが、互いに独立してC1~3アルキル基を表す、請求項1記載の方法。
- RaおよびRbが、互いに独立してメチル基を表す、請求項1または2記載の方法。
- Rcが、メチル基またはエチル基である、請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- Rcが、エチル基である、請求項1から4までのいずれか1項記載の方法。
- R1およびR2が、互いに独立して、水素原子もしくはメチル基を表し、好ましくは、R1およびR2が水素原子を表す、請求項1から5までのいずれか1項記載の方法。
- R3、R4、R5、R6、R7およびR8が、互いに独立して、水素原子もしくはC1~3アルキル基を表す、請求項1から6までのいずれか1項記載の方法。
- R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうち1つもしくは2つの基がC1~3アルキル基を表し、他の基が水素原子を表す、請求項1から7までのいずれか1項記載の方法。
- ステップa)を、酸、ならびにC1~4オルトギ酸トリアルキル、C1~4アルコールおよびC2~5ジオールからなる群より選択される試薬の存在下で行う、請求項1から8までのいずれか1項記載の方法。
- ステップb)で使用される酸が、三フッ化ホウ素錯体、無水塩化亜鉛およびパラトルエンスルホン酸からなる群より選択される、請求項1から9までのいずれか1項記載の方法。
- ステップc)で使用される前記酸が、酢酸、水性酢酸、プロピオン酸、水性硫酸、硫酸および水性塩酸からなる群より選択される、請求項1から10までのいずれか1項記載の方法。
- 式
- 式
- 式
ただし、R9が水素原子であるとき、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つの基はC1~4アルキル基であり、またはR9が水素原子であり、R5がメチル基もしくはn-プロピル基であるとき、R1、R3、R4、R6、R7およびR8のうちの少なくとも1つの基は水素原子ではなく、または3-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ブタナール、3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルプロパナール、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナール、3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルプロパナールもしくは3-(1,1,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパナールを除く]の、それらの立体異性体のいずれか1つもしくはそれらの混合物の形態の化合物。
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