JP2023534137A - インデンアクリルアルデヒド誘導体の調製方法 - Google Patents

インデンアクリルアルデヒド誘導体の調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、香料の分野に関する。より詳細には、本発明は、着香成分を生成するための貴重な新規化学中間体に関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を生成する方法も含んでいる。

Description

本発明は、香料の分野に関する。より詳細には、本発明は、着香成分を生成するための貴重な新規化学中間体に関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を生成する方法も含んでいる。
香料産業においては、新規な官能ノート（organoleptic note）を付与する化合物を提供することが常に求められている。特に、スズランの香りまたはスズランの香りの主要な官能ファセット（organoleptic facet）の少なくとも１つを付与する成分に対して関心が持たれている。そのため、精油を得るための最も穏やかな抽出方法にさえ耐えられないミュゲの繊細なフローラルな香りを再構成するために、前述の香りを付与する化合物が特に求められている。この目標に向かって、式（Ｖ）の化合物が、欧州特許第６８５４４４号明細書で以前に報告され、特に２，３－ジヒドロ－１，１－ジメチル－１Ｈ－インデン－ａｒ－プロパナール（Hivernal（登録商標）（製造元：Firmenich SA）としても知られている）が、ＴｉＣｌ４の存在下で２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン誘導体と不飽和ジアセアテートとの縮合により得られていた。触媒条件は、国際公開第２００６１２０６３９号に開示されているように開発されている。しかしながら、式（Ｉ）の化合物を得るための報告された経路は、塩素化された廃棄物の発生に加えて、異性体の複雑な混合物の発生にも悩まされている。さらに、工業的に重要な製品であるため、収率の向上と変換率の増加とを示す新しい方法が常に求められている。
そのため、異性体の形成を抑えながら、より安全であり得る試薬を用いた式（Ｖ）の化合物へのアプローチを開発することが求められている。
本発明は、これまでに全く開示されたことのない新規な中間体を介した新規な経路により、式（ＩＩ）の化合物から出発して、形成される異性体を抑えながら、式（Ｖ）の化合物を得る方法である。特に、本発明の対象である式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物の調製の文脈では、これまで報告も示唆もされたことがない。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかは知られており、先行技術で報告されているが、これらの化合物のいずれも式（Ｖ）の化合物の合成における中間体として使用されていない。式（ＩＩＩ）のいくつかの誘導体の報告が、本発明を示唆するものとみなされることはあり得ない。
発明の概要
本発明は、式（ＩＩ）の化合物から出発して式（Ｉ）の化合物を調製することを可能にする、式（Ｖ）の化合物への新しい経路を開く新規な方法に関するものである。
したがって、本発明の第１の対象は、式
Figure 2023534137000002
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基もしくはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態化合物を調製する方法であって、該方法は、
ａ）式
Figure 2023534137000003
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態化合物を、
式
Figure 2023534137000004
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したのと同じ意味を有し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一緒になったときＣ２～５アルカンジイル基を表す］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態のアセタールに変換するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られたアセタールを、酸および式ＣＨＲ１＝ＣＨ－ＯＲｃ［式中、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル基を表し、Ｒ１は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の化合物で処理して、式
Figure 2023534137000005
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態化合物を得るステップと、
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む、方法である。
本発明の第２の対象は、式
Figure 2023534137000006
 ［式中、Ｒ２は、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基もしくはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一緒になったときＣ２～５アルカンジイル基を表し、ただし、ＲａおよびＲｂがエチル基であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素原子ではなく、そしてＲａおよびＲｂがメチル基もしくはエチル基であるか、またはＲａおよびＲｂが一緒になって１，２－エタンジイル基を表すとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８はメチル基であり、Ｒ６は水素原子であること、またはＲ３、Ｒ４およびＲ８はメチル基であり、Ｒ７はエチル基であり、Ｒ５およびＲ６は水素原子であることを除く］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
本発明の第３の対象は、式
Figure 2023534137000007
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基もしくはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一緒になったときＣ２～５アルカンジイル基を表し、ＲｃはＣ１～４アルキル基を表す］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
本発明の更なる対象は、式
Figure 2023534137000008
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基またはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、
ただし、Ｒ９が水素原子であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つの基はＣ１～４アルキル基であり、またはＲ９が水素原子であり、Ｒ５がメチル基もしくはｎ－プロピル基であるとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つの基は水素原子ではなく、または３－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナール、３－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタナール、３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナール、３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロパナール、３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナール、３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロパナールもしくは３－（１，１，６－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナールを除く］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
発明の詳細な説明
こうして、欧州特許第６８５４４４号明細書で報告された香料成分が、本明細書において以下に式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で定義されるような新しいクラスの前駆体（または化学中間体）から得られること、ならびに前述の新しい中間体により、先行技術から知られている方法と比較して、対応する香料成分を全体的により高い収率で、より複雑ではない異性体混合物で得られることが意想外にも見出された。
したがって、本発明の第１の対象は、式
Figure 2023534137000009
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基もしくはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物を調製する方法であって、該方法は、
ａ）式
Figure 2023534137000010
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態化合物を、
式
Figure 2023534137000011
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したのと同じ意味を有し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一緒になったときＣ２～５アルカンジイル基を表す］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態のアセタールに変換するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られたアセタールを、酸および式ＣＨＲ１＝ＣＨ－ＯＲｃ［式中、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル基を表し、Ｒ１は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の化合物で処理して、式
Figure 2023534137000012
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物を得るステップと、
式（ＩＶ）の化合物を酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む、方法である。
明確にするために、「それらの立体異性体のいずれか１つもしくはその混合物」等の表現によって、当業者によって理解される通常の意味、すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は純粋なエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物であり得ることを意味している。換言すれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、２つの異なる立体化学（例えば、ＲまたはＳ）を有することができる少なくとも１つの立体中心を有することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、純粋なエナンチオマーの形態であっても、エナンチオマーの混合物の形態であってもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物が２つ以上の立体中心を有するとき、純粋なジアステレオ異性体の形態であっても、ジアステレオ異性体の混合の形態であってもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、ラセミ体またはスカレミック体（scalemic form）の形態であり得る。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、１つの立体異性体であり得るか、または様々な立体異性体を含むか、もしくはそれらからなる物質組成物の形態であり得る。
本発明の上記実施形態のいずれか１つによれば、式（Ｉ）の化合物は、そのＥもしくはＺ異性体またはそれらの混合物の形態であることができ、例えば、本発明は、同じ化学構造を有するが二重結合の配置によって異なる、１以上の式（Ｉ）の化合物からなる物質組成物を含む。特に、化合物（Ｉ）は、異性体ＥおよびＺからなる混合物の形態であることができ、ここで、前述の異性体Ｅは、全混合物の少なくとも５０％、さらには少なくとも７５％を表す（すなわち７５／２５～１００／０で構成される混合物Ｅ／Ｚ）。
「アルキル」、「アルカンジイル」という用語は、分岐鎖および直鎖アルキル基およびアルカンジイル基を含むものとして理解される。「シクロアルケニル」という用語は、１、２または３個のオレフィン性二重結合、好ましくは１または２個のオレフィン性二重結合を含むものとして理解される。「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、単環式または縮合、スピロおよび／または架橋二環式または三環式シクロアルキル基およびシクロアルケニル基、好ましくは単環式シクロアルキル基およびシクロアルケニル基を含むものとして理解される。
明確にするために、「Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つもしくは２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基またはＣ５～８シクロアルケニル基・・・を形成する」という表現は、両方の基が結合している１つもしくは複数の炭素原子が、Ｃ５～８シクロアルキル基またはＣ５～８シクロアルケニル基に含まれていることを意味する。
本発明の任意の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子もしくはメチル基を表す。特に、Ｒ１は水素原子もしくはメチル基であってもよく、Ｒ２は水素原子であってもよい。さらに特に、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であってもよい。換言すれば、式（ＩＩ）の化合物は、式
Figure 2023534137000013
 ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つまたはそれらの混合物の形態のカルバルデヒドであり、
アセタールは、式
Figure 2023534137000014
 ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したのと同じ意味を有し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂを一緒にしたときＣ２～５アルカンジイル基を表す］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態のアセタールであり、
式ＣＨＲ１＝ＣＨ－ＯＲｃの化合物は、式ＣＨ２＝ＣＨ－ＯＲｃであり、ここで、ＲｃはＣ１～４アルキル基を表し、
式（ＩＶ）の化合物は、式
Figure 2023534137000015
 ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態を有するものである。
本発明の任意の実施形態によれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～３アルキル基を表す。特に、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つの基はＣ１～３アルキル基であってもよく、他の基は、互いに独立に、水素原子もしくはＣ１～３アルキルであってもよい。特に、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも３つの基は水素原子であってもよく、他の基は、互いに独立に、水素原子もしくはＣ１～３アルキル基であってもよい。特に、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち４つの基は、水素原子であってもよく、他の基は、互いに独立に、水素原子もしくはＣ１～３アルキル基であってもよい。特に、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つ、２つ、３つもしくは４つの基は、Ｃ１～３アルキル基であってもよく、他の基は、水素原子であってもよい。さらに特に、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち１つもしくは２つの基はＣ１～３アルキル基であってもよく、他の基は水素原子であってもよい。
本発明の任意の実施形態によれば、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～３アルキル基であってもよい。特に、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、メチル基またはエチル基であってもよい。さらに特に、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してメチル基であってもよい。
本発明の任意の実施形態によれば、ＲｃはＣ１～３アルキル基であってもよい。特に、Ｒｃは、メチル基またはエチル基であってもよい。さらに特に、Ｒｃはエチル基である。
本発明の任意の実施形態によれば、Ｒ９は水素原子であってもよい。
式（ＩＩ）の化合物の非限定的な例としては、３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、１，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、３，６－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、１，６－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、３－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、１－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、３－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、１－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、２－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、３－ｎ－プロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、１－ｎ－プロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、２－ｎ－プロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、３－エチル－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、１－エチル－１－メチル－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド、２，２，３，３－テトラメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドまたは１，１，２，２－テトラメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドを挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、１，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、３，６－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、１，６－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、３－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、１－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、２－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、３－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、１－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、２－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、３－ｎ－プロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、１－ｎ－プロピル２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、２－ｎ－プロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、３－エチル－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、１－エチル－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒド、２，２，３，３－テトラメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒドまたは１，１，２，２－テトラメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アクリルアルデヒドを挙げる。
本発明の任意の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物は、位置異性体の混合物の形態であってもよい。式（ＩＩ）の化合物が位置異性体の混合物の形態であることから出発する本発明の方法を通じて得られる式（Ｉ）の化合物は、位置異性体の混合物の形態になる。各異性体間の比は、本発明の方法を通じて維持される。
明確にするために、「位置異性体の混合物の形態」という表現、または類似のものによって、それは当業者によって理解される通常の意味、すなわち、式（ＩＩ）の化合物は、カルボニル官能基が、１つの位置異性体については、オルト、メタまたはパラ位にあり、第２の位置異性体については、他の位置異性体とは別の位置にある少なくとも２つの異なる位置異性体を含む混合物の形態であってもよいこと、例えば、式（ＩＩ）の化合物は、３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドおよび１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドを含む混合物の形態であってもよいことを意味する。式（ＩＩ）の化合物は、最大で３つの異なる位置異性体を含む混合物の形態であってもよい。換言すれば、式（ＩＩ）の化合物は、化学構造は同じであるが、式（Ｉ）の化合物に対するカルボニル官能基またはアクリルアルデヒド基の位置によってのみ異なる化合物を含む混合物の形態であってもよい。位置異性体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の芳香環上の１つもしくは複数の置換基の位置によってのみ異なる。
本発明の任意の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）のアセタールへの変換は、当業者によって知られている通常の条件下、すなわち、ブレンステッド酸または三フッ化ランタニドなどのアルコールと相溶性のあるルイス酸などの酸、ならびにＣ１～４オルトギ酸トリアルキル、Ｃ１～４アルコールおよびＣ２～５ジオールからなる群より選択される試薬の存在下で行われてもよい。ベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒド誘導体の対応するアセタールへの変換はよく知られており、先行技術において大部分が報告されている。そのため、当業者であれば、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換するために最適な条件を設定することができるであろう。非限定的な例として、ステップａ）は、Green Chemistry, 2013, 15(10), 2740-2746；Synthesis, 2009, (23), 4082-4086; Synlett, 2002, (2), 319-321；Tetrahedron Letters, 2004, 45(26), 5135-5138; Current Organocatalysis, 2018, 5(3), 196-200またはTetrahedron Letters, 2004, 45(44), 8141-8144で報告された条件下で実行され得る。本発明の特定の実施形態によれば、ステップａ）で使用される酸は、３未満のｐＫａを有していてもよい。ブレンステッド酸の具体的かつ非限定的な例は、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンジスルホン酸、メタントリスルホン酸、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸からなる群より選択されてもよい。特に、ブレンステッド酸は、パラトルエンスルホン酸であってもよい。アルコールと相溶性のあるルイス酸の具体的かつ非限定的な例は、Ａｌ（ＯＴｆ）３などの金属トリフラート、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｂｉ（ＯＴｆ）３などのランタノイドトリフラート、Ｚｎ（ＢＦ４）２などの金属テトラフルオロボラート、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２などの亜鉛ハライドからなる群から選択されてもよい。Ｃ１～４オルトギ酸トリアルキル、Ｃ１～４アルコールまたはＣ２～５ジオールの具体的かつ非限定な例は、メタノール、エタノール、エチレングリコール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルからなる群より選択されてもよい。
Ｃ１～４オルトギ酸トリアルキル、Ｃ１～４アルコールまたはＣ２～５ジオールは、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、Ｃ１～４オルトギ酸トリアルキルまたはＣ２～５ジオールの濃度値として、基質の量に対して約１～約２当量、好ましくは基質の量に対して１～約１．５当量の範囲のものを挙げることができる。非限定的な例として、Ｃ１～４アルコール濃度値として、基質の量に対して約２～約１５当量、好ましくは基質の量に対して３～約５当量の範囲のものを挙げることができる。Ｃ１～４オルトギ酸トリアルキル、Ｃ１～４アルコールまたはＣ２～５ジオールの最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、反応温度、ならびに所望の反応時間によって異なるだろう。
ブレンステッド酸は、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、酸濃度値として、基質の量に対して約０．１～約５モル％、好ましくは基質の量に対して約０．５～約３モル％の範囲のものを挙げることができる。ブレンステッド酸の最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、Ｃ１～４オルトギ酸トリアルキル、Ｃ１～４アルコールまたはＣ２～５ジオールの性質、反応温度、ならびに所望の反応時間によって決まるだろう。
本発明の実施形態のいずれか１つによれば、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する本発明のプロセスは、２０℃～５５℃で構成される温度で行われる。特に、温度は、２０℃～３０℃の範囲である。当然、当業者であれば、出発生成物および最終生成物の融点および沸点ならびに反応または変換の所望の時間の関数として好ましい温度を選択することも可能である。
アセタール形成は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。実用的な理由で溶媒が必要であるか、または使用される場合、そのような反応型における任意の溶媒流を本発明の対象のために使用することができる。非限定的な例としては、トルエン、Ｃ６～１２芳香族溶媒、例えば１，３－ジイソプロピルベンゼン、クメンもしくはプソイドクメン、もしくはそれらの混合物、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、もしくはそれらの混合物、炭化水素溶媒、例えばシクロヘキサンもしくはヘプタン、酢酸エチル、またはエーテル溶媒、例えばメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合物を挙げることができる。溶媒の選択は、基質および／または触媒の性質の関数であり、当業者であれば、反応を最適化するためにそれぞれの場合において最も適した溶媒を選択することが十分に可能である。
本発明の任意の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）のアセタールの処理は、式ＣＨＲ１＝ＣＨ－ＯＲｃ［式中、ＲｃはＣ１～３アルキル基を表し、Ｒ１は上記で定義したのと同じ意味を有する］の化合物で行われてもよい。特に、Ｒ１は水素原子であってもよく、ＲｃはＣ１～２アルキル基を表してもよい。さらに特に、Ｒｃはエチル基を表してもよい。ステップｂ）で使用される酸の具体的かつ非限定な例は、三フッ化ホウ素錯体、例えばＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・（ＡｃＯＨ）２またはＢＦ３・ＭｅＣＮ、無水塩化亜鉛、パラトルエンスルホン酸からなる群より選択されてもよい。特に、酸の使用は、ステップｂ）ではルイス酸である。
式ＣＨＲ１＝ＣＨ－ＯＲｃの化合物は、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、エノールエーテル濃度値として、基質の量に対して約１～約５当量、好ましくは、基質の量に対して１．１～約１．２当量の範囲のものを挙げることができる。式ＣＨＲ１＝ＣＨ－ＯＲｃの化合物の最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、反応温度、ならびに所望の反応時間によって異なるだろう。
ステップｂ）で使用される酸は、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、酸の濃度値として、基質の量に対して約０．００１モル％～約１０モル％、好ましくは基質の量に対して約０．０１モル％～約５モル％の範囲のものを挙げることができる。ステップｂ）で使用される酸の最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、反応温度、ならびに所望の反応時間に依存するであろう。
本発明の実施形態のいずれか１つによれば、式（ＩＶ）の化合物を形成する本発明のプロセスは、１０℃～１００℃で構成される温度で行われる。特に、温度は、１５℃～２５℃の範囲である。当然、当業者であれば、出発生成物および最終生成物の融点および沸点ならびに反応または変換の所望の時間の関数として好ましい温度を選択することも可能である。
本発明の方法のステップｂ）は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。実用的な理由で溶媒が必要であるか、または使用される場合、そのような反応型における任意の溶媒流を本発明の対象のために使用することができる。非限定的な例としては、トルエン、Ｃ６～１２芳香族溶媒、例えば１，３－ジイソプロピルベンゼン、クメンもしくはプソイドクメン、もしくはそれらの混合物、酢酸エチル、またはエーテル溶媒、例えばメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合物、または塩素化溶媒、例えばジクロルメタン、ジクロロエタンもしくはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の選択は、基質および／または触媒の性質の関数であり、当業者であれば、反応を最適化するためにそれぞれの場合において最も適した溶媒を選択することが十分に可能である。特に、特に、ステップｂ）は溶媒の非存在下で行われても良い。
本発明の実施形態のいずれか１つによれば、本発明の方法のステップａ）およびｂ）は、三フッ化ホウ素酢酸錯体、パラトルエンスルホン酸、またはカンファースルホン酸などの酸を用いてワンポットで行われる。
本発明の実施形態のいずれか１つによれば、ステップｃ）で使用される酸は、酢酸、水性酢酸、プロピオン酸、水性硫酸、硫酸、水性塩酸からなる群より選択されてもよい。特に、ステップｃ）で使用される酸は、酢酸であってもよい。
ステップｃ）で使用される酸は、本発明の方法の反応媒体中に、大きな範囲の濃度で添加することができる。非限定的な例として、酸の濃度値として、基質の量に対して約１～約１０当量、好ましくは基質の量に対して３～約８当量の範囲のものを挙げることができる。ステップｃ）で使用される酸の最適な濃度は、当業者であれば知っているように、後者の性質、基質の性質、反応温度、ならびに所望の反応時間に依存するであろう。
本発明の実施形態のいずれか１つによれば、式（Ｉ）の化合物を形成する本発明のプロセスは、２５℃～１５０℃で構成される温度で行われる。特に、温度は、９０℃～１２０℃の範囲にある。当然、当業者であれば、出発生成物および最終生成物の融点および沸点ならびに反応または変換の所望の時間の関数として好ましい温度を選択することも可能である。
ステップｃ）は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。実用的な理由で溶媒が必要であるか、または使用される場合、そのような反応型における任意の溶媒流を本発明の対象のために使用することができる。非限定的な例としては、トルエン、Ｃ６～１２芳香族溶媒、例えば１，３－ジイソプロピルベンゼン、クメンもしくはプソイドクメン、もしくはそれらの混合物、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、もしくはそれらの混合物、炭化水素溶媒、例えば以下のものに限定されないがシクロヘキサンもしくはヘプタン、酢酸エチル、またはエーテル溶媒、例えばメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンもしくはそれらの混合物を挙げることができる。溶媒の選択は、基質および／または触媒の性質の関数であり、当業者であれば、反応を最適化するためにそれぞれの場合において最も適した溶媒を選択することが十分に可能である。
本発明の実施形態のいずれか１つによれば、本発明の方法は、ワンポットで行うことができ、すなわち、ステップａ）～ｃ）は、任意の中間体の単離ステップなしで実施されてもよい。
本発明の任意の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物を調製する本発明の方法は、バッチ条件または連続条件下で行われてもよい。
本発明の任意の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式
Figure 2023534137000016
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の化合物に水素化されてもよい。当業者であれば、式（Ｖ）の化合物を得るために適用すべき条件を十分に理解している。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、一般に、新規な化合物であり、上記に説明しかつ実施例に示したような多くの利点を提示する。
したがって、本発明の別の対象は、式
Figure 2023534137000017
 ［式中、Ｒ２は、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基もしくはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一緒になったときＣ２～５アルカンジイル基を表し、ただし、ＲａおよびＲｂがエチル基であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素原子ではなく、そしてＲａおよびＲｂがメチル基もしくはエチル基であるか、またはＲａおよびＲｂが一緒になって１，２－エタンジイル基を表すとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８はメチル基であり、Ｒ６は水素原子であること、またはＲ３、Ｒ４およびＲ８はメチル基であり、Ｒ７はエチル基であり、Ｒ５およびＲ６は水素原子であることを除く］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
本発明の別の対象は、式
Figure 2023534137000018
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基もしくはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一緒になったときＣ２～５アルカンジイル基を表し、ＲｃはＣ１～４アルキル基を表す］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物である。
本発明の更なる対象は、上で定義したとおりの式（Ｖ）の化合物であって、ただし、Ｒ９が水素原子であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つの基はＣ１～４アルキル基であり、またはＲ９が水素原子であり、Ｒ５がメチル基もしくはｎ－プロピル基であるとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つの基は水素原子ではなく、または３－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナール、３－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタナール、３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナール、３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロパナール、３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナール、３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロパナールもしくは３－（１，１，６－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナールを除く。
本発明の方法を実行するための典型的な様式が、本明細書において以下の実施例で報告される。
実施例
次に、本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが、ここで、略語は、当該技術分野における通常の意味を有し、温度は摂氏（℃）で示される。ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ、（１Ｈ）および１００ＭＨｚ（１３Ｃ）で動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ４００ ｐｌｕｓ、または５００ＭＨｚ（１Ｈ）および１２５ＭＨｚ（１３Ｃ）で動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００、または６００ＭＨｚ（１Ｈ）および１５０ＭＨｚ（１３Ｃ）で動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００ ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを用いて取得された。スペクトルはテトラメチルシラン０．０ｐｐｍを基準として内部参照した。１Ｈ ＮＭＲのシグナルシフトはδｐｐｍで表し、結合定数（Ｊ）は次の多重度：ｓ、シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）；ｄ、ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）；ｔ、トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）；ｑ、カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）；ｍ、マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）；ｂ、ｂｒｏａｄ（ブロード）（未分解カップリングを示す）によりＨｚで表し、Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェアを用いて解釈された。１３Ｃ ＮＭＲデータは、ＤＥＰＴ ９０およびＤＥＰＴ １３５実験からの化学シフトδｐｐｍおよびハイブリダイゼーション、Ｃ、ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ；ＣＨ、メチン；ＣＨ２、メチレン；ＣＨ３、メチルで表した。
実施例１
本発明の方法に従った３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドおよび３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドを含む混合物の調製
ａ）ステップａ）：６－（ジエトキシメチル）－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンおよび６－（ジエトキシメチル）－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを含む混合物の調製
三口フラスコに、３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドおよび１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（１５ｇ、１当量）、エタノール（１５ｍＬ）およびオルトギ酸トリエチル（１９．１ｇ、１．５当量）を室温で添加した。ｐ－ＴＳＡ（０．１３ｇ、０．００８当量）を５ｍＬエタノールに溶解し、ゆっくりと添加した。反応混合物を５０～５５℃に加熱し、反応の進行をＧＣでモニターした。反応終了後、ナトリウムエトキシド（２１％）（０．１４１ｇ、０．０２当量）を添加し、室温まで冷却した。減圧で溶媒を除去し、６－（ジエトキシメチル）－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンおよび６－（ジエトキシメチル）－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンの粗製混合物を得た。粗製生成物をフラッシュ蒸留で精製すると、出発物質と同じ比率で６－（ジエトキシメチル）－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンおよび６－（ジエトキシメチル）－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを含む純粋なジエチルアセタール混合物が（２０ｇ、９２％）得られた。
Figure 2023534137000019
ｂ）ステップｂ）：１，１－ジメチル－６－（１，３，３－トリエトキシプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンおよび３，３－ジメチル－６－（１，３，３－トリエトキシプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを含む混合物の調製
窒素雰囲気下に、無水塩化亜鉛（０．０３当量、１７２ｍｇ）を、ステップａ）で得られたジエチルアセタール（９．３ｇ、４２．３ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に２０℃（水浴）で添加した。次に、エチルビニルエーテル（３．２ｇ、４４ミリモル）を、反応温度を１５～２０℃に維持するために水浴を使用して２０分かけてゆっくりと滴加した。反応混合物を周囲温度でさらに９０分間撹拌し、次にクエン酸三カリウム溶液（１．０Ｍ）を添加し、混合物を周囲温度でさらに６０分間撹拌した。有機相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、次に残渣をクーゲルロール蒸留（１１０～１１５℃、０．１ｍｂａｒ）によってさらに精製し、１，１－ジメチル－６－（１，３，３－トリエトキシプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンおよび３，３－ジメチル－６－（１，３，３－トリエトキシプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを含む混合物９．８ｇを得て、これを次のステップで更なる精製なしに使用した。
ｃ）ステップｃ）：３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドおよび３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドを含む混合物の調製
ステップｂ）で得られたトリエチルアセタール（９．８ｇ、３３．５ミリモル）、１，４ジオキサン（１８ｇ）および１０％Ｈ２ＳＯ４（２．０ｇ）の溶液を１００℃で１２時間加熱し、次に冷却し、この混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。水相をジエチルエーテルで再抽出し、次に、合わせた有機相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドおよび３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドを含む混合物６．６ｇを得た。さらにキューゲルロール蒸留（１１０～１１５℃、０．５ｍｂａｒ）により精製すると、出発物質と同じ比率で３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドおよび３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドを含む混合物５．８ｇを得た。
Figure 2023534137000020
実施例２
ワンポットでの本発明のプロセスに従った３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドおよび３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドを含む混合物の調製
ｐＴＳＡ（０．８ｇ、１モル％）を、３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドおよび１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（８２．１ｇ、４６２ミリモル）およびオルトギ酸トリエチル（９６．２ｇ、６５０ミリモル）の溶液に一度に添加し、この混合物を９０℃で６０分間加熱し、次に６０℃に冷却し、塩化亜鉛（１．９ｇ、０．０３当量）を添加し、次にブチルビニルエーテル（５５．０ｇ、５５０ミリモル）を６０分かけてゆっくりと滴加する。この混合物を６０℃で５時間、次に２０℃で一晩撹拌した。ヒドロキノン（２．０ｇ）を添加し、続いてイソプロパノール（１６０ｇ）および１０％硫酸（８０ｇ、１５分かけて）を添加し、反応混合物を９０℃で６時間加熱し、揮発分を回収した。溶液を冷却し、トルエン（２００ｇ）で希釈し、水（２×１００ｇ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１２０ｇ）をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドおよび３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドを含む粗製混合物１１３．７ｇを得た。１００～１２０℃、０．５ｍｂａｒでさらに蒸留し、出発物質と同じ比率で３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドおよび３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドを含む純粋な混合物６５．５ｇ（７１％全収率）を得た。
実施例３
３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドおよび３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアルデヒドを含む混合物の水素化
パラジウム化炭（５％Ｐｄ／Ｃ、０．２ｇ）、実施例１で得られた混合物（５．８ｇ、２９ミリモル）、酢酸カリウム（６０ｍｇ）中の酢酸エチル（２０ｍＬ）の懸濁液を真空中で排気し、水素ガスで（３回）パージし、次に水素雰囲気下で１２時間撹拌し、次に濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣（６．２ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇカートリッジ、溶離液としてヘプタン：ＭＴＢＥ９９：１～３：９７）で精製して、形成された少量のアルコール（約２０％）を分離し、位置異性体の混合物（出発物質と同じ比率）として所望のアルデヒド４．０ｇを得て、これをさらにキューゲルロール蒸留（１０５～１１０℃、１．０ｍｂａｒ）により精製して位置異性体の混合物（出発物質と同じ比率）として５４％の純粋なアルデヒド３．２ｇを得た。
Figure 2023534137000021

Claims (15)

  1. 式
    Figure 2023534137000022
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基もしくはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物を調製する方法であって、該方法は、
    ａ）式
    Figure 2023534137000023
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物を、
    式
    Figure 2023534137000024
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したのと同じ意味を有し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一緒になったときＣ２～５アルカンジイル基を表す］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態のアセタールに変換するステップと、
    ｂ）ステップａ）で得られた前記アセタールを、酸および式ＣＨＲ１＝ＣＨ－ＯＲｃ［式中、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル基を表し、Ｒ１は、上記で定義したのと同じ意味を有する］の化合物で処理して、式
    Figure 2023534137000025
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義したのと同じ意味を有する］の化合物を、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態で得るステップと、
    ｃ）式（ＩＶ）の前記化合物を酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
    を含む、方法。
  2. ＲａおよびＲｂが、互いに独立してＣ１～３アルキル基を表す、請求項１記載の方法。
  3. ＲａおよびＲｂが、互いに独立してメチル基を表す、請求項１または２記載の方法。
  4. Ｒｃが、メチル基またはエチル基である、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
  5. Ｒｃが、エチル基である、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
  6. Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子もしくはメチル基を表し、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が水素原子を表す、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
  7. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～３アルキル基を表す、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
  8. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち１つもしくは２つの基がＣ１～３アルキル基を表し、他の基が水素原子を表す、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
  9. ステップａ）を、酸、ならびにＣ１～４オルトギ酸トリアルキル、Ｃ１～４アルコールおよびＣ２～５ジオールからなる群より選択される試薬の存在下で行う、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
  10. ステップｂ）で使用される酸が、三フッ化ホウ素錯体、無水塩化亜鉛およびパラトルエンスルホン酸からなる群より選択される、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
  11. ステップｃ）で使用される前記酸が、酢酸、水性酢酸、プロピオン酸、水性硫酸、硫酸および水性塩酸からなる群より選択される、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
  12. 式（Ｉ）の化合物を、式
    Figure 2023534137000026
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１で定義したものと同じ意味を有する］の、それらの立体異性体のいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の化合物に水素化する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
  13. 式
    Figure 2023534137000027
     ［式中、Ｒ２は、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基もしくはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一緒になったときＣ２～５アルカンジイル基を表し、ただし、ＲａおよびＲｂがエチル基であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素原子ではなく、そしてＲａおよびＲｂがメチル基もしくはエチル基であるか、またはＲａおよびＲｂが一緒になって１，２－エタンジイル基を表すとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８はメチル基であり、Ｒ６は水素原子であること、またはＲ３、Ｒ４およびＲ８はメチル基であり、Ｒ７はエチル基であり、Ｒ５およびＲ６は水素原子であることを除く］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物。
  14. 式
    Figure 2023534137000028
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基もしくはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに独立してＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一緒になったときＣ２～５アルカンジイル基を表し、ＲｃはＣ１～４アルキル基を表す］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物。
  15. 式
    Figure 2023534137000029
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～２アルキル基を表し、Ｒ９は、水素原子もしくはメチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１～４アルキル基を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つの基が一緒になってＣ３～８シクロアルキル基またはＣ５～８シクロアルケニル基を形成し、他の基は、上記で定義したのと同じ意味を有し、
    ただし、Ｒ９が水素原子であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つの基はＣ１～４アルキル基であり、またはＲ９が水素原子であり、Ｒ５がメチル基もしくはｎ－プロピル基であるとき、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つの基は水素原子ではなく、または３－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナール、３－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ブタナール、３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナール、３－（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロパナール、３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナール、３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロパナールもしくは３－（１，１，６－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパナールを除く］の、それらの立体異性体のいずれか１つもしくはそれらの混合物の形態の化合物。
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