JP2023533807A - 自己免疫疾患の処置のためのヒドロイソキノリン又はヒドロナフチリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、TIFF2023533807000127.tif69165式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｑ、Ｚ及びＹが本明細書に記載されるとおりである化合物、及びその薬学的に許容され得る塩、及び該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法に関する。
Description
本発明は、哺乳動物における療法及び／又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を処置するのに有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
［技術分野］
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び全身性強皮症（ＳＳｃ）など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。ＲＡを除き、患者にとって実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚及び関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、又は心不全まで、異なる器官における広範な炎症及び組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬を用いて処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１）。抗ＣＤ２０ ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、より大きな比率の患者群において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患及び自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び全身性強皮症（ＳＳｃ）など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。ＲＡを除き、患者にとって実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚及び関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、又は心不全まで、異なる器官における広範な炎症及び組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬を用いて処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１）。抗ＣＤ２０ ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、より大きな比率の患者群において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患及び自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、多種多様な免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）の重要なファミリーである。天然の宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９はそれぞれ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸検出は、幅広い自己免疫性疾患及び自己炎症性疾患において重要なノードとして考えられる（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，５０，１．）。抗ＲＮＡ抗体及び抗ＤＮＡ抗体は、十分に確立されたＳＬＥ診断マーカーであり、これらの抗体は、自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡの両方をエンドソームへ送達することができる。自己ＲＮＡ複合体が、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８によって認識され得るのに対し、自己ＤＮＡ複合体は、ＴＬＲ９の活性化を引き起こし得る。実際、血液及び／又は組織からの自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者において明白である。ＴＬＲ７及びＴＬＲ９は、ＳＬＥ組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化及び活性と相関していると報告されてきた。ＳＬＥ患者のＢ細胞において、ＴＬＲ７発現は、抗ＲＮＰ抗体産生と相関しているのに対し、ＴＬＲ９発現は、ＩＬ－６レベル及び抗二本鎖ＤＮＡ抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルにおいて、ＴＬＲ７は、抗ＲＮＡ抗体に必要とされ、ＴＬＲ９は、抗ヌクレオソーム抗体に必要とされる。その一方で、マウスにおけるＴＬＲ７又はヒトＴＬＲ８の過剰発現は、自己免疫及び自己炎症を促進する。その上、ＴＬＲ８の活性化は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Ｔｈ１７細胞の誘導、及びＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生を促進する上で記載されたＴＬＲ９の役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮ及び他の炎症性サイトカインの誘導をもたらす。ｐＤＣ及びＢ細胞の両方におけるＴＬＲ９のこれらの役割を考慮すると、自己免疫疾患の病理発生に対する重要な寄与因子としても、自己免疫疾患に罹患している多くの患者においてＴＬＲ９を容易に活性化し得る自己ＤＮＡ複合体の広範な存在としても、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の経路の阻害の頂点における自己ＤＮＡ介在性ＴＬＲ９経路をさらに遮断することはさらに有益かもしれない。まとめると、ＴＬＲ７、８、及び９の経路は、有効なステロイド非含有及び非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の処置用の新たな治療標的を表しており、これらの経路全てを最上流から阻害することは、満足のいく治療効果をもたらすかもしれない。したがって、本発明者らは、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の処置のための、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９を標的とし、抑制する経口化合物を発明した。
本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル、
ピペリジニルオキシ、又は
ピロリジニルであり、
ここで、
ピペラジニルは、非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリルＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されており、
ピペリジニルは、ハロゲン、アミノ、アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されており、
ピロリジニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨである；化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル、
ピペリジニルオキシ、又は
ピロリジニルであり、
ここで、
ピペラジニルは、非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリルＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されており、
ピペリジニルは、ハロゲン、アミノ、アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されており、
ピロリジニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨである；化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の他の目的は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の新規化合物に関する。その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産、並びにＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の使用、及び全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための使用。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性、及びＳＤＰＫプロファイル、並びに低いＣＹＰ阻害も示す。
ノバルティス特許国際公開第２０１８０４７０８１号は、本発明の化合物と同じピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル部分を有する化合物を開示したが、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンの中心二環式コア及びビシクロ［２，２，２］オクタン／ビシクロ［１，１，１］ペンタン部分による末端置換は、ノバルティス特許に開示されている情報に基づいてＴＬＲ７／８／９活性に必須であり、これもまた本発明の化合物と比較して主な構造的差異と考えられた。一方、国際公開第２０１８０４７０８１号の化合物のほとんどは、ＴＬＲ９活性が低かった。残念なことに、最良のＴＬＲ９活性を有するＮ７９（実施例７９として）などの比較的改善されたＴＬＲ９活性を有する化合物はほとんどなく、依然としてヒト肝臓ミクロソーム安定性が悪く（表５参照）、したがって不十分なＰＫプロフィールを有する。
別のノバルティス特許国際公開第２０１９２２０３９０号は、化合物Ｎ８の多形を開示し（国際公開第２０１８０４７０８１号の実施例８として）、これは、そのシリーズのリード化合物と考えられ、ＴＬＲ９活性がはるかに低く、ヒト肝臓ミクロソーム安定性が同様に低いことが判明した（表５参照）。
化合物Ｎ８（ｈＰＢＭＣ ＴＬＲ７／８／９アンタゴニストＩＦＮαアッセイＩＣ５０（μＭ）：０．００４／０．１６６／４．２８）
化合物Ｎ７９（ｈＰＢＭＣ ＴＬＲ７／８／９アンタゴニストＩＦＮαアッセイＩＣ５０（μＭ）：０．００４／０．１３６／０．０６４）
化合物Ｎ８（ｈＰＢＭＣ ＴＬＲ７／８／９アンタゴニストＩＦＮαアッセイＩＣ５０（μＭ）：０．００４／０．１６６／４．２８）
化合物Ｎ７９（ｈＰＢＭＣ ＴＬＲ７／８／９アンタゴニストＩＦＮαアッセイＩＣ５０（μＭ）：０．００４／０．１３６／０．０６４）
定義
「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルである。
「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルである。
「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－を示す。
「オキシ」という用語は、－Ｏ－を意味する。１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシなどの例は、１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル－Ｏ－を指す。
「オキソ」という用語は＝Ｏを表す。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。
「アリール」という用語は、５～１２個の環原子の芳香族炭化水素単環式又は二環式環系を示す。アリールの例としては、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、限定されないが、Ｃ１－６アルキル、３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ジアゼパニル；Ｃ１－６アルキルで置換された２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、アミノ－１，４－オキサゼパニル、アミノ及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたアゼチジニル、非置換又はＣ１－６アルキルで置換されたピペラジニル、及びアミノ、Ｃ１－６アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピロリジニルを含む置換基によってさらに置換されていてもよい。
「シス」及び「トランス」という用語は、分子又は部分の相対的な立体化学を示す。例えば：実施例１７の出発物質、シス－４－オキソ－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
は、
の混合物を指し；同様に、実施例２９の出発物質、トランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］カルバメート
は、
の混合物を指す。相対的な立体化学を示す方法はまた、最終化合物にも適用される。
は、
の混合物を指し；同様に、実施例２９の出発物質、トランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］カルバメート
は、
の混合物を指す。相対的な立体化学を示す方法はまた、最終化合物にも適用される。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの、脂肪族類、脂環式類、芳香族類、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）類、複素環式類、カルボン酸類、及びスルホン酸類の有機酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容され得る塩を表す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容され得る塩を意味する。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から得られる塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂など、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
「医薬として活性のある代謝産物」という用語は、特定の化合物又はその塩の本体において代謝を経て生成される薬理学的に活性のある生成物を表す。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、該化学反応は、該基質の物理的特性及び生物学的効果を変化させることができる。これらの代謝的転化は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から***される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要とされる。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態若しくは障害を処置する若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、若しくは除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書に説明する特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形式、担当の医師又は獣医の判断、並びに他の因子によって変わることになる。
「薬学的組成物」という用語は、該薬学的組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき薬学的に許容され得る賦形剤とともに治療有効量の活性のある医薬成分を含む、合剤又は液剤を表す。
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル、
ピペリジニルオキシ、又は
ピロリジニルであり、
ここで、
ピペラジニルは、非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリルＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されており、
ピペリジニルは、ハロゲン、アミノ、アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されており、
ピロリジニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨである；化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル、
ピペリジニルオキシ、又は
ピロリジニルであり、
ここで、
ピペラジニルは、非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリルＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されており、
ピペリジニルは、ハロゲン、アミノ、アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されており、
ピロリジニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨである；化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル、
ピペリジニルオキシ、又は
ピロリジニルであり、
ここで、
ピペラジニルは、非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリルＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されており、
ピペリジニルは、ハロゲン、アミノ、アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されており、
ピロリジニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨである；化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩である。
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル、
ピペリジニルオキシ、又は
ピロリジニルであり、
ここで、
ピペラジニルは、非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリルＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されており、
ピペリジニルは、ハロゲン、アミノ、アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されており、
ピロリジニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨである；化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）若しくは（ｉｉ）による式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、ＱはＣＨ又はＮであり；ＺはＣＨ又はＮであり；ＹはＣＨであり；但しＱ及びＺは同時にＮではない。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ４が、（１－Ｃ１－６アルキルピペラジン－２－イル）Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム－１－イル、（１－ホルミルピペラジン－２－イル）Ｃ１－６アルコキシ、１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イルオキシ、２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル、２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル、３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル、３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル、４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、４－ピペリジルアゼチジン－３－イルオキシ、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、ピペラジン－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－７－イル－ピペラジン－１－イル、（１－Ｃ１－６アルキルイミダゾール－４－イルＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、Ｃ１－６アルキル－ピペラジン－１－イル、（モルホリン－２－イルカルボニル）ピペラジン－１－イル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル－ピペラジン－１－イル、ピペリジン－４－イルカルボニル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－２－イルカルボニル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－３－イルスルホニル－ピペラジン－１－イル、（Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イルＣ１－６アルコキシ、ピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシ、（３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル）－１－ピペリジニル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、（４－アミノ－３－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）－１－ピペリジニル、４－ヒドロキシ－４－（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル－１－ピペリジニル、ピペラジン－１－イル－１－ピペリジニル、アミノ－１－ピペリジニル、４－アミノ－４－Ｃ１－６アルキル－１－ピペリジニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ－１－ピペリジニル、４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジニル、４－アミノ－３－ハロ－１－ピペリジニル、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－４－ハロ－ピロリジン－１－イル又は４－アミノ－３－ヒドロキシ－３－Ｃ１－６アルキル－ピロリジン－１－イルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物であり、式中、Ｒ４が、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、４－アミノ－３－Ｃ１－６アルコキシ－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つによる、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ４が、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つによる式、（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ４が、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つによる式、（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ４が３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ３ｂがＨである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ３ａがＣ１－６アルキルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）（ｉ）～（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ３ａがメチルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）（ｉ）～（ｘｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ２がメチルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、４－アミノ－３－Ｃ１－６アルコキシ－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨであり；
但し、Ｑ及びＺは同時にＮではない、化合物；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、４－アミノ－３－Ｃ１－６アルコキシ－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨであり；
但し、Ｑ及びＺは同時にＮではない、化合物；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ）（ｉ）～（ｘｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨであり；
但し、Ｑ及びＺは同時にＮではない、化合物；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨであり；
但し、Ｑ及びＺは同時にＮではない、化合物；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖ）（ｉ）～（ｘｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉ）（ｉ）～（ｘｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明は、（ｉ’）式（Ｉ）の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル（非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されている）、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されている）、
ピロリジニル（アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ、Ｚ及びＹは、ＣＨ及びＮから独立して選択される）、化合物；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル（非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されている）、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されている）、
ピロリジニル（アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ、Ｚ及びＹは、ＣＨ及びＮから独立して選択される）、化合物；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ’）式（Ｉａ）の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル（非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されている）、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されている）、
ピロリジニル（アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ、Ｚ及びＹは、ＣＨ及びＮから独立して選択される）、化合物；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル（非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されている）、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル（アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されている）、
ピロリジニル（アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ、Ｚ及びＹは、ＣＨ及びＮから独立して選択される）、化合物；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ’）ＱがＣＨであり、ＺがＣＨであり、ＹがＣＨである、（ｉ’）又は（ｉｉ’）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ’）（ｉ’）～（ｉｉｉ’）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ４が、（１－Ｃ１－６アルキルピペラジン－２－イル）Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム－１－イル、（１－ホルミルピペラジン－２－イル）Ｃ１－６アルコキシ、１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イルオキシ、２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル、２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル、３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル、３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル、４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、４－ピペリジルアゼチジン－３－イルオキシ、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、ピペラジン－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－７－イル－ピペラジン－１－イル、１－Ｃ１－６アルキルイミダゾール－４－イル－ピペラジン－１－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、Ｃ１－６アルキル－ピペラジン－１－イル、（モルホリン－２－イルカルボニル）ピペラジン－１－イル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル－ピペラジン－１－イル、ピペリジン－４－イルカルボニル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－２－イルカルボニル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－３－イルスルホニル－ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イルＣ１－６アルコキシ、ピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシ、（３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル）－１－ピペリジニル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、（４－アミノ－３－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）－１－ピペリジニル、４－ヒドロキシ－４－（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル－１－ピペリジニル、ピペラジン－１－イル－１－ピペリジニル、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル又は４－アミノ－３－ヒドロキシ－３－Ｃ１－６アルキル－ピロリジン－１－イルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ’）（ｉ’）～（ｉｖ’）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物であり、式中、Ｒ４が、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ’）（ｉ’）～（ｖ’）のいずれか１つによる、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ４が、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ’）（ｉ’）～（ｖｉ’）のいずれか１つによる式、（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ４が３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ’）（ｉ’）～（ｖｉｉ’）のいずれか１つによる式、（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ４が３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ’）（ｉ’）～（ｖｉｉｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ３ｂがＨである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ’）（ｉ’）～（ｉｘ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ３ａがＣ１－６アルキルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ’）（ｉ’）～（ｘ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ３ａがメチルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ’）（ｉ’）～（ｘｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ２がメチルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ’）（ｉ’）～（ｘｉｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ’）（ｉ’）～（ｘｉｉｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖ’）（ｉ’）～（ｘｉｖ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉ’）（ｉ’）～（ｘｖ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨであり；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態は、以下から選択される式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
３－［４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３－［２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３－［４，４－ジメチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４－ピペリジル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
ピロリジン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
７－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピロリジン－３－アミン；
モルホリン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール；
（４Ｒ）－４－メチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
シス－５－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－４－オン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン；
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（４Ｒ）－２－（１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン；
（８ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン；
（８ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン；
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
（４Ｒ）－６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－３－アミン；
トランス－４－アミノ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－３－オール；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピロリジン－３－イルスルホニルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
６－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール；
（４Ｒ）－４－メチル－６－［４－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ピペラジン－１－ｙｌ］－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エタンアミン；
（４Ｒ）－６－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンクロリド；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［１－（４－ピペリジル）アゼチジン－３－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（２Ｓ）－２－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルバルデヒド；
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール；
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール；
２－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
［（２Ｒ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
［（２Ｓ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン；
（５Ｓ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン；
（５Ｒ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン；
シス－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン；
（３ａＳ，７ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン；
（３ａＲ，７ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン；
１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
４－メチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－オール；
（８Ｓ）－８－メチル－６－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン；
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
２－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン；
８－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（８Ｒ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（４Ｒ）－６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピロリジン－３－アミン；
２－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン；及び
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
３－［４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３－［２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３－［４，４－ジメチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４－ピペリジル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
ピロリジン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
７－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピロリジン－３－アミン；
モルホリン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール；
（４Ｒ）－４－メチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
シス－５－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－４－オン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン；
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（４Ｒ）－２－（１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン；
（８ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン；
（８ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン；
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
（４Ｒ）－６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－３－アミン；
トランス－４－アミノ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－３－オール；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピロリジン－３－イルスルホニルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
６－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール；
（４Ｒ）－４－メチル－６－［４－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ピペラジン－１－ｙｌ］－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エタンアミン；
（４Ｒ）－６－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンクロリド；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［１－（４－ピペリジル）アゼチジン－３－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（２Ｓ）－２－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルバルデヒド；
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール；
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール；
２－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
［（２Ｒ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
［（２Ｓ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン；
（５Ｓ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン；
（５Ｒ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン；
シス－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン；
（３ａＳ，７ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン；
（３ａＲ，７ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン；
１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
４－メチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－オール；
（８Ｓ）－８－メチル－６－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン；
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
２－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン；
８－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（８Ｒ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（４Ｒ）－６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピロリジン－３－アミン；
２－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン；及び
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に示されている。全ての置換基、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｑ、Ｚ及びＹは、別段示されない限り、上に定義される通りである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に示されている。全ての置換基、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｑ、Ｚ及びＹは、別段示されない限り、上に定義される通りである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
スキーム１
式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ５は、保護基を有するＲ４又はＲ４であり、保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、アシル、スルホニル、アルキル又はアリールから選択することができる。
スキーム１
式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ５は、保護基を有するＲ４又はＲ４であり、保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、アシル、スルホニル、アルキル又はアリールから選択することができる。
式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物のカップリングは、ＤＩＰＥＡ又はＣｓＦなどの塩基の存在下、高温で直接カップリングすることによって達成することができ、式（ＩＶ）の化合物が得られる。続いて、式（ＩＶ）の化合物とＲ４－Ｈとのカップリングは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ Ｃ－Ｎ又はＣ－Ｏ結合形成条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５－８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４－１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１－２０９；及びそこで引用されている参考文献）で、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２／ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２／ＣｙＰＦ－ｔ－Ｂｕなどの触媒及びＣｓ２ＣＯ３又はｔ－ＢｕＯＮａなどの塩基と直接カップリングさせることによって達成することができ、式（Ｉ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物とＲ５－Ｈとのカップリングにより、Ｒ５－Ｈに由来する保護基、例えばＢｏｃ又はＣｂｚを含有する生成物が生じる場合がある。この保護基を除去した後に、式（Ｉ）の最終化合物を得ることになる。また、いくつかの他の実施形態では、末端第二級アミンを有する式（Ｉ）の化合物に、アシル基、スルホニル基、アルキル基又はアリール基をさらに導入して、式（Ｉ）の最終化合物を得る。
本発明の化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として取得することができ、該ジアステレオマー又はエナンチオマーは、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物を調製するプロセスに関し、プロセスは、以下の：
ａ）Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ Ｃ－Ｎ又はＣ－Ｏ結合の形成であって、式（ＩＶ）の化合物
とＲ５－Ｈの、触媒及び塩基の存在下での形成を含み、
ここで、
工程ａ）において、触媒は、例えば、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２／ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２／ＣｙＰＦ－ｔ－Ｂｕであることができ、塩基は、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３又はｔ－ＢｕＯＮａであることができる。
ａ）Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ Ｃ－Ｎ又はＣ－Ｏ結合の形成であって、式（ＩＶ）の化合物
とＲ５－Ｈの、触媒及び塩基の存在下での形成を含み、
ここで、
工程ａ）において、触媒は、例えば、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２／ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２／ＣｙＰＦ－ｔ－Ｂｕであることができ、塩基は、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３又はｔ－ＢｕＯＮａであることができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、上記の方法によって製造される場合、本発明の目的となる。
適応症及び処置方法
本発明は、ＴＬＲ７並びに／又はＴＬＲ８並びに／又はＴＬＲ９のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、ＴＬＲ７及び／若しくはＴＬＲ８及び／若しくはＴＬＲ９を経た経路の活性化、並びに全種類のサイトカイン及び全形態の自己抗体の産生を経て媒介される先天免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を発現する全種類の細胞においてこのような受容体（複数可）を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎のための治療薬又は予防薬として使用することができる。
本発明は、ＴＬＲ７並びに／又はＴＬＲ８並びに／又はＴＬＲ９のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、ＴＬＲ７及び／若しくはＴＬＲ８及び／若しくはＴＬＲ９を経た経路の活性化、並びに全種類のサイトカイン及び全形態の自己抗体の産生を経て媒介される先天免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を発現する全種類の細胞においてこのような受容体（複数可）を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎のための治療薬又は予防薬として使用することができる。
本発明は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の処置又は予防を必要とする患者における該処置又は予防のための方法を提供する。
別の実施形態は、このような処置を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を処置又は予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：（１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル
ＣｂｚＣｌ：クロロギ酸ベンジル
ＣｙＰＦ－ｔ－Ｂｕ：［（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル］ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ：ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＭＳ：質量分析法
［Ｐｄ（ａｌｌｙｌ）Ｃｌ］２：アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体
Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２：ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ：室温
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＥＡ：トリメチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ｖ／ｖ：体積比
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：（１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル
ＣｂｚＣｌ：クロロギ酸ベンジル
ＣｙＰＦ－ｔ－Ｂｕ：［（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル］ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ：ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＭＳ：質量分析法
［Ｐｄ（ａｌｌｙｌ）Ｃｌ］２：アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体
Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２：ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ：室温
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＥＡ：トリメチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ｖ／ｖ：体積比
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機。シリカゲルブランド及び孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機。シリカゲルブランド及び孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。
中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ商標３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ及びＵＶ ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液；アセトニトリル及び水中０．１％ ＦＡ又はアセトニトリル及び水中０．１％ ＴＦＡ）。又はＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ １５６、溶媒系：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ ＴＦＡ；又はアセトニトリル及び水）。
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００バール、２５４又は２２０ｎｍの検出紫外線を用いて分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ又はＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて取得し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりとした（試行時間３分又は１．５分）。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ、
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置において実施した。空気感受性試薬を包含する反応はすべて、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ、
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置において実施した。空気感受性試薬を包含する反応はすべて、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
中間体Ａ
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
中間体Ｂ
（４Ｓ）－６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
中間体Ａ
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
中間体Ｂ
（４Ｓ）－６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
表題化合物を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中２０％イソプロパノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＩＧ、内径２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（中間体ＡとＢの混合物、ＣＡＳ：７３０３７－８１－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）から分離した。中間体Ａの配置は、実施例１のタンパク質ＴＬＲ８との共結晶構造によって確認された（図１）。
中間体Ｃ
（８Ｓ）２－クロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン
中間体Ｃ
（８Ｓ）２－クロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：６－ベンジル－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン（化合物Ｃ２）の調製
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩（化合物Ｃ１、ＣＡＳ：７６６５４５－２０－４、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ、４０．０ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁した。次いで、トリエチルアミン（２７．０ｍＬ、１９５．０ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸（１１．７ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）でｐＨを５に調整した。ベンズアルデヒド（２３．８ｍＬ、２３４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２．０ｇ、２９２．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを２５°Ｃで１６時間撹拌した。得られた溶液を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（０％から２０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｃ２（４０．０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２５９（ＭＨ＋）、測定値２５９（ＭＨ＋）。
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩（化合物Ｃ１、ＣＡＳ：７６６５４５－２０－４、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ、４０．０ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁した。次いで、トリエチルアミン（２７．０ｍＬ、１９５．０ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸（１１．７ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）でｐＨを５に調整した。ベンズアルデヒド（２３．８ｍＬ、２３４．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２．０ｇ、２９２．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを２５°Ｃで１６時間撹拌した。得られた溶液を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（０％から２０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｃ２（４０．０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２５９（ＭＨ＋）、測定値２５９（ＭＨ＋）。
工程２：６－ベンジル－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン（化合物Ｃ３）の調製
６－ベンジル－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン（化合物Ｃ２、３５．０ｇ、１３５．３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のＴＨＦ（１０１．５ｍＬ、２０２．９ｍｍｏｌ）中溶液を窒素下－７０°Ｃで添加し、混合物を－７０°Ｃで１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１１．０ｍＬ、１７５．９ｍｍｏｌ）を－７０°Ｃで混合物に滴下し、これを－７０°Ｃで３時間撹拌し続けた。飽和塩化アンモニウム溶液（３５０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１０％から３０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｃ３（２３．０ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋）、測定値２７３（ＭＨ＋）。
６－ベンジル－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン（化合物Ｃ２、３５．０ｇ、１３５．３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のＴＨＦ（１０１．５ｍＬ、２０２．９ｍｍｏｌ）中溶液を窒素下－７０°Ｃで添加し、混合物を－７０°Ｃで１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１１．０ｍＬ、１７５．９ｍｍｏｌ）を－７０°Ｃで混合物に滴下し、これを－７０°Ｃで３時間撹拌し続けた。飽和塩化アンモニウム溶液（３５０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１０％から３０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｃ３（２３．０ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋）、測定値２７３（ＭＨ＋）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物Ｃ４）の調製
６－ベンジル－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン（化合物Ｃ３、２３．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１１５ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（１１．０ｍＬ、１０１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をメタノール（２３０ｍＬ）に溶解し、混合物を８０°Ｃで２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）に添加した。得られた固体を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。
得られた固体とジ－ｔ－ブチルジカーボネート（２３．９ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１１５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１１４．７ｍＬ、１１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（０％から２０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｃ４（２０．７ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値２８３（ＭＨ＋）、測定値２８３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５２ Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９７ Ｈｚ，３Ｈ）．
６－ベンジル－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン（化合物Ｃ３、２３．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１１５ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（１１．０ｍＬ、１０１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をメタノール（２３０ｍＬ）に溶解し、混合物を８０°Ｃで２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）に添加した。得られた固体を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。
得られた固体とジ－ｔ－ブチルジカーボネート（２３．９ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１１５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１１４．７ｍＬ、１１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（０％から２０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｃ４（２０．７ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値２８３（ＭＨ＋）、測定値２８３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５２ Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９７ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（８Ｓ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物Ｃ５）の調製
化合物Ｃ５（より速く溶出）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中１０％エタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＡＤ、２５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ）によってｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物Ｃ４）から分離した。ＭＳ：計算値２８３（ＭＨ＋）、測定値２８３（ＭＨ＋）。
化合物Ｃ５（より速く溶出）を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中１０％エタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＡＤ、２５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ）によってｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物Ｃ４）から分離した。ＭＳ：計算値２８３（ＭＨ＋）、測定値２８３（ＭＨ＋）。
工程５：（８Ｓ）－２－クロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（中間体Ｃ）の調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８Ｓ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物Ｃ５、４６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を次の工程の反応に直接使用した。ＭＳ：計算値１８３（ＭＨ＋）、測定値１８３（ＭＨ＋）。
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８Ｓ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物Ｃ５、４６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を次の工程の反応に直接使用した。ＭＳ：計算値１８３（ＭＨ＋）、測定値１８３（ＭＨ＋）。
中間体Ｄ
（８Ｒ）２－クロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン
（８Ｒ）２－クロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
中間体Ｃの調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（８Ｓ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物Ｃ５）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（８Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物Ｄ１、化合物Ｃ４から分離された他方の異性体（より遅く溶出））を用い、表題化合物を調製した。中間体Ｄを黄色油状物として得て、次の工程の反応に直接使用した。ＭＳ：計算値１８３（ＭＨ＋）、測定値１８３（ＭＨ＋）。
中間体Ｅ
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：Ｎ－［（４，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］－１－フェニル－メタンアミン（化合物Ｅ２）の調製
４，６－ジクロロピリジン－３－カルバルデヒド（化合物Ｅ１、ＣＡＳ：１０６０８１１－６２－２、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、３０．０ｇ、１７０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、０°Ｃでベンジルアミン（２８．０ｍＬ、２５５．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．１ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、２０°Ｃで３時間撹拌した後、再度０°Ｃまで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．１ｇ、２５５．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を２０°Ｃに加温し、窒素下、２０°Ｃでさらに１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、濃縮した。この混合物を、ＥＡ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧中で濃縮して、化合物Ｅ２（５０．０ｇ）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ計算値２６７（ＭＨ＋）；測定値２６７（ＭＨ＋）．
４，６－ジクロロピリジン－３－カルバルデヒド（化合物Ｅ１、ＣＡＳ：１０６０８１１－６２－２、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、３０．０ｇ、１７０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、０°Ｃでベンジルアミン（２８．０ｍＬ、２５５．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．１ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、２０°Ｃで３時間撹拌した後、再度０°Ｃまで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．１ｇ、２５５．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を２０°Ｃに加温し、窒素下、２０°Ｃでさらに１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、濃縮した。この混合物を、ＥＡ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧中で濃縮して、化合物Ｅ２（５０．０ｇ）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ計算値２６７（ＭＨ＋）；測定値２６７（ＭＨ＋）．
工程２：メチル３－［ベンジル－［（４，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロパノエート（化合物Ｅ３）の調製
Ｎ－［（４，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］－１－フェニル－メタンアミン（化合物Ｅ２、３０．０ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の溶液を０°Ｃに冷却した。この溶液にトリエチルアミン（１００ｍＬ、５６１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、メチルマロニルクロリド（１５．６ｍＬ、１４６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０°Ｃで滴下した。反応物を室温に加温させ、窒素雰囲気下にて２５°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を氷水（２０００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（０％から２５％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｅ３（１３４．８ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。
Ｎ－［（４，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］－１－フェニル－メタンアミン（化合物Ｅ２、３０．０ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の溶液を０°Ｃに冷却した。この溶液にトリエチルアミン（１００ｍＬ、５６１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、メチルマロニルクロリド（１５．６ｍＬ、１４６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０°Ｃで滴下した。反応物を室温に加温させ、窒素雰囲気下にて２５°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を氷水（２０００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（０％から２５％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｅ３（１３４．８ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。
工程３：メチル２－ベンジル－６－クロロ－３－オキソ－１，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－カルボキシレート（化合物Ｅ４）の調製
メチル３－［ベンジル－［（４，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロパノエート（化合物Ｅ３、２８．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（７．３ｇ、１８３．６ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％ ｗ／ｗ）を０°Ｃで添加した。次いで、得られた混合物を１２０°Ｃまで加温し、窒素雰囲気下にて１２０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、氷水浴で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍＬ）に注いだ。この混合物を、ＥＡ（１５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物Ｅ４（２０．０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ：計算値３３１（ＭＨ＋）、測定値３３１（ＭＨ＋）。
メチル３－［ベンジル－［（４，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロパノエート（化合物Ｅ３、２８．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（７．３ｇ、１８３．６ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％ ｗ／ｗ）を０°Ｃで添加した。次いで、得られた混合物を１２０°Ｃまで加温し、窒素雰囲気下にて１２０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、氷水浴で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍＬ）に注いだ。この混合物を、ＥＡ（１５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、化合物Ｅ４（２０．０ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ：計算値３３１（ＭＨ＋）、測定値３３１（ＭＨ＋）。
工程４：メチル２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３－オキソ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－４－カルボキシレート（化合物Ｅ５）の調製
ＡＣＮ（８２５ｍＬ）中のメチル２－ベンジル－６－クロロ－３－オキソ－１，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－カルボキシレート（化合物Ｅ４、５５．０ｇ、１６６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７．５ｇ、４１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０°Ｃで１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１４．０ｍＬ、２１６．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を７０°Ｃで１５時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、ＥＡ（５００ｍＬ）で３回抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（２０％から３５％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｅ５（２５．０ｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値３４５（ＭＨ＋）、測定値３４５（ＭＨ＋）。
ＡＣＮ（８２５ｍＬ）中のメチル２－ベンジル－６－クロロ－３－オキソ－１，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－カルボキシレート（化合物Ｅ４、５５．０ｇ、１６６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７．５ｇ、４１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０°Ｃで１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１４．０ｍＬ、２１６．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を７０°Ｃで１５時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、ＥＡ（５００ｍＬ）で３回抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（２０％から３５％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｅ５（２５．０ｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値３４５（ＭＨ＋）、測定値３４５（ＭＨ＋）。
工程５：２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－１，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－オン（化合物Ｅ６）の調製
メチル２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３－オキソ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－４－カルボキシレート（化合物Ｅ５、１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の混合物。ＨＣｌ（１００．０ｍＬ）を１００°Ｃで１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、５°Ｃで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨを８～９に調整した。この混合物を、ＥＡ（８００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（５％から５０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｅ６（２２．０ｇ）を褐色油状物として得た。ＭＳ：計算値２８７（ＭＨ＋）、測定値２８７（ＭＨ＋）。
メチル２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３－オキソ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－４－カルボキシレート（化合物Ｅ５、１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の混合物。ＨＣｌ（１００．０ｍＬ）を１００°Ｃで１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、５°Ｃで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨを８～９に調整した。この混合物を、ＥＡ（８００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（５％から５０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｅ６（２２．０ｇ）を褐色油状物として得た。ＭＳ：計算値２８７（ＭＨ＋）、測定値２８７（ＭＨ＋）。
工程６：２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ７）の調製
２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－１，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－オン（化合物Ｅ６、５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、窒素ガスでパージした。ＢＨ３・ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ溶液中１Ｍ）を、カニューレを介して０°Ｃでフラスコに滴下した。反応物を２０°Ｃで３０分間撹拌し、次いで、７０°Ｃで１５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液にメタノール（１００ｍＬ）を滴下した。混合物を２０°Ｃで３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下した。混合物を２０°Ｃで３０分間撹拌し、７０°Ｃで２時間加熱した後、濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を０°Ｃに冷却し、氷水浴で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣をフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｅ７（２．０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋）、測定値２７３（ＭＨ＋）。
２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－１，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－オン（化合物Ｅ６、５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、窒素ガスでパージした。ＢＨ３・ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ溶液中１Ｍ）を、カニューレを介して０°Ｃでフラスコに滴下した。反応物を２０°Ｃで３０分間撹拌し、次いで、７０°Ｃで１５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液にメタノール（１００ｍＬ）を滴下した。混合物を２０°Ｃで３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下した。混合物を２０°Ｃで３０分間撹拌し、７０°Ｃで２時間加熱した後、濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を０°Ｃに冷却し、氷水浴で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣をフラッシュカラムにより精製して、化合物Ｅ７（２．０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋）、測定値２７３（ＭＨ＋）。
工程７：（４Ｓ）－２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ８）及び（４Ｒ）－２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ９）の調製
表題化合物を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中５％－４０メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ）によって２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ７、６．４ｇ）から分離した。（４Ｓ）－２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ８、より速く溶出、２．８ｇ）及び（４Ｒ）－２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ９、より遅く溶出、２．８ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋）、測定値２７３（ＭＨ＋）。
表題化合物を、キラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中５％－４０メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ）によって２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ７、６．４ｇ）から分離した。（４Ｓ）－２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ８、より速く溶出、２．８ｇ）及び（４Ｒ）－２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ９、より遅く溶出、２．８ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２７３（ＭＨ＋）、測定値２７３（ＭＨ＋）。
工程８：（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（中間体Ｅ）の調製
（４Ｒ）－２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ９、２．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．４ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を含む０°ＣのＤＣＥ（６０ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（４．４ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌し、１時間で２５°Ｃに加温し、次いで、７０°Ｃで２時間加熱した。溶媒を除去し、メタノール（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０°Ｃで２時間加熱し、次いで、濃縮し、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を、ＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（０％から１００％）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、中間体Ｅ（１．２ｇ）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ：計算値１８３（ＭＨ＋）、測定値１８３（ＭＨ＋）。
（４Ｒ）－２－ベンジル－６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン（化合物Ｅ９、２．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．４ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を含む０°ＣのＤＣＥ（６０ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（４．４ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌し、１時間で２５°Ｃに加温し、次いで、７０°Ｃで２時間加熱した。溶媒を除去し、メタノール（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０°Ｃで２時間加熱し、次いで、濃縮し、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を、ＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（０％から１００％）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、中間体Ｅ（１．２ｇ）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ：計算値１８３（ＭＨ＋）、測定値１８３（ＭＨ＋）。
実施例１
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（化合物１ｂ）の調製
４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物１ａ、ＣＡＳ：１２６８５２０－９２－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、７７ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）の溶液に、（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（中間体Ａ、５０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）及びＣｓＦ（１７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０ ｏＣで一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（０％から５０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製することにより、化合物１ｂを得た。ＭＳ：計算値３１３（ＭＨ＋）、測定値３１３（ＭＨ＋）。
４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物１ａ、ＣＡＳ：１２６８５２０－９２－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、７７ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）の溶液に、（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（中間体Ａ、５０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）及びＣｓＦ（１７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０ ｏＣで一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（０％から５０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製することにより、化合物１ｂを得た。ＭＳ：計算値３１３（ＭＨ＋）、測定値３１３（ＭＨ＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｄ）の調製
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（化合物１ｂ、２８ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：５７２６０－７１－６、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、化合物１ｃ、３３ｍｇ、１７９μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４ｍｇ、１８μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物にＮ２を装入し、混合物を１１０ ｏＣに一晩加熱した。室温に冷却した後、固体を濾別し、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた混合物を濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（０％から１００％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、化合物１ｄを得た。ＭＳ：計算値４６３（ＭＨ＋）、測定値４６３（ＭＨ＋）。
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（化合物１ｂ、２８ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：５７２６０－７１－６、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、化合物１ｃ、３３ｍｇ、１７９μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４ｍｇ、１８μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物にＮ２を装入し、混合物を１１０ ｏＣに一晩加熱した。室温に冷却した後、固体を濾別し、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた混合物を濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（０％から１００％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、化合物１ｄを得た。ＭＳ：計算値４６３（ＭＨ＋）、測定値４６３（ＭＨ＋）。
工程３：（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（実施例１）の調製
化合物１ｄをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３６３（ＭＨ＋）、測定値３６３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．６，１６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，８Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．立体中心の配置は、タンパク質ＴＬＲ８との共結晶構造によって確認した。
化合物１ｄをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３６３（ＭＨ＋）、測定値３６３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．６，１６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，８Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．立体中心の配置は、タンパク質ＴＬＲ８との共結晶構造によって確認した。
実施例２
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋）、測定値３７７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．０１（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋）、測定値３７７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．０１（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３
２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
中間体Ａの代わりに６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（ＣＡＳ：２２６９４２－２９－６、ベンダー：Ｓｈｕｙａ）を用い、ＳＮＡｒ反応においてＣｓＦをＤＩＰＥＡに置き換えることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３４９（ＭＨ＋）、測定値３４９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ）．
２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
中間体Ａの代わりに６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（ＣＡＳ：２２６９４２－２９－６、ベンダー：Ｓｈｕｙａ）を用い、ＳＮＡｒ反応においてＣｓＦをＤＩＰＥＡに置き換えることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３４９（ＭＨ＋）、測定値３４９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４
３－［４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
中間体Ａ及び１ｃの代わりに６－ブロモ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（ＣＡＳ：２２２７２０５－０４－９、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：１７３４０５－７８－２、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４（１２ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
３－［４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
中間体Ａ及び１ｃの代わりに６－ブロモ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（ＣＡＳ：２２２７２０５－０４－９、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：１７３４０５－７８－２、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４（１２ｍｇ）を黄色のゴムとして取得した。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５
３－［２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
中間体Ａの代わりに６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（ＣＡＳ：７３０３７－８１－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用い、化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：１７３４０５－７８－２、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４５（ＭＨ＋）、測定値４４５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２４－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
３－［２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
中間体Ａの代わりに６－クロロ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（ＣＡＳ：７３０３７－８１－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用い、化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：１７３４０５－７８－２、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４５（ＭＨ＋）、測定値４４５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２４－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６
３－［４，４－ジメチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
中間体Ａの代わりに６－ブロモ－４，４－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（ＣＡＳ：１２０３６８４－６１－０、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：１７３４０５－７８－２、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４５（ＭＨ＋）、測定値４４５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，４Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
３－［４，４－ジメチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
中間体Ａの代わりに６－ブロモ－４，４－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（ＣＡＳ：１２０３６８４－６１－０、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：１７３４０５－７８－２、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４５（ＭＨ＋）、測定値４４５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，４Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
実施例７
４－ピペリジル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：４－ピペリジル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン（実施例７）の調製
フラスコに、（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（実施例１のＨＣｌ塩、５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（化合物７ａ、ＣＡＳ：８４３５８－１３－４、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、４３ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８μＬ、５０１μｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、混合物を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（０％から７０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、黄色油状物を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解し、室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物を、ＡＣＮ／水（０．０５％ ＴＦＡを含む）（０から３０％）の勾配で溶出する逆フラッシュカラムによって精製して、実施例７（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４７４（ＭＨ＋）、測定値４７４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．３，１６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
４－ピペリジル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：４－ピペリジル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン（実施例７）の調製
フラスコに、（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（実施例１のＨＣｌ塩、５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（化合物７ａ、ＣＡＳ：８４３５８－１３－４、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、４３ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８μＬ、５０１μｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、混合物を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（０％から７０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、黄色油状物を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解し、室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物を、ＡＣＮ／水（０．０５％ ＴＦＡを含む）（０から３０％）の勾配で溶出する逆フラッシュカラムによって精製して、実施例７（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４７４（ＭＨ＋）、測定値４７４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．３，１６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８
ピロリジン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（化合物７ａ）の代わりに１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：５９４３３－５０－０、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用い、実施例７の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例８（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋）、測定値４６０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝５．２，８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
ピロリジン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（化合物７ａ）の代わりに１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：５９４３３－５０－０、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用い、実施例７の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例８（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋）、測定値４６０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝５．２，８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９
７－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン
７－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：７－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（実施例９）の調製
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（実施例１のＨＣｌ塩、５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボキシレート（５１ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０ｍｇ、１３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、５０１μｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物にＮ２を装入し、混合物を１１０ ｏＣに一晩加熱した。室温に冷却した後、固体を濾別し、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機溶媒を濃縮し、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（０％から７０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、黄色油状物を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解し、室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物を、ＡＣＮ／水（０．０５％ ＴＦＡを含む）（０から３０％）の勾配で溶出する逆フラッシュカラムによって精製して、実施例９（５１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９５（ＭＨ＋）、測定値４９５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程１：７－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（実施例９）の調製
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（実施例１のＨＣｌ塩、５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボキシレート（５１ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０ｍｇ、１３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、５０１μｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物にＮ２を装入し、混合物を１１０ ｏＣに一晩加熱した。室温に冷却した後、固体を濾別し、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機溶媒を濃縮し、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（０％から７０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、黄色油状物を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解し、室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物を、ＡＣＮ／水（０．０５％ ＴＦＡを含む）（０から３０％）の勾配で溶出する逆フラッシュカラムによって精製して、実施例９（５１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９５（ＭＨ＋）、測定値４９５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：２０５０５９－２４－１、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を使用することにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１０（５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４６（ＭＨ＋）、測定値４４６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：２０５０５９－２４－１、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を使用することにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１０（５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４６（ＭＨ＋）、測定値４４６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，４Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピロリジン－３－アミン
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピロリジン－３－アミン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：ベンジル４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１１ｃ）の調製
ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１１ａ、ＣＡＳ：１９０９９－９３－５、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、２７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ、ＣＡＳ：１９３２０６６－５２－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び酢酸（３３μＬ、５５７μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（ＣＡＳ：２５８９５－６０－７、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、１４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで一晩撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液を添加することによって反応をクエンチした。その混合物をＥＡ（１０ｍＬ）によって３回抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣をフラッシュカラムにより精製して、化合物１１ｃ（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。
ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１１ａ、ＣＡＳ：１９０９９－９３－５、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、２７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ、ＣＡＳ：１９３２０６６－５２－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び酢酸（３３μＬ、５５７μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（ＣＡＳ：２５８９５－６０－７、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、１４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで一晩撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液を添加することによって反応をクエンチした。その混合物をＥＡ（１０ｍＬ）によって３回抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。その残渣をフラッシュカラムにより精製して、化合物１１ｃ（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－（４－ピペリジル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｄ）の調製
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１１ｃ、１６０ｍｇ、３６９μｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、約５０％水で湿潤化）（ＣＡＳ：１２１３５－２２－７、Ｖｅｎｄｏｒ：ＴＣＩ、５２ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を加えた。混合物を水素でフラッシュし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して粗化合物１１ｄ（１１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ：計算値３００（ＭＨ＋）、測定値３００（ＭＨ＋）。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１１ｃ、１６０ｍｇ、３６９μｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、約５０％水で湿潤化）（ＣＡＳ：１２１３５－２２－７、Ｖｅｎｄｏｒ：ＴＣＩ、５２ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を加えた。混合物を水素でフラッシュし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して粗化合物１１ｄ（１１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ：計算値３００（ＭＨ＋）、測定値３００（ＭＨ＋）。
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピロリジン－３－アミン（実施例１１）の調製
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－（４－ピペリジル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｄ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１１（１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４７６（ＭＨ＋）、測定値４７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝３．２，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－（４－ピペリジル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｄ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１１（１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４７６（ＭＨ＋）、測定値４７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝３．２，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２
モルホリン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン
モルホリン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（化合物７ａ）の代わりに４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：１８９３２１－６６－２、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用いることにより、実施例７の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１２（２６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４７６（ＭＨ＋）、測定値４７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．８２（ｍ，７Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール
化合物１ｃの代わりに４－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－４－オール二塩酸塩（ＣＡＳ：６９５１４５－４７－２、ベンダー：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用することによって、化合物１ｄの調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１３（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３５（ＭＨ＋）、測定値４３５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１ｃの代わりに４－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－４－オール二塩酸塩（ＣＡＳ：６９５１４５－４７－２、ベンダー：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いることによって、化合物１ｄの調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１４（２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４９（ＭＨ＋）、測定値４４９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，７Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．００－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５
（４Ｒ）－４－メチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
（４Ｒ）－４－メチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２０７３７－７８－２、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１５（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋）、測定値３７７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，３Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（化合物１ｂ、７０ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（化合物１６ａ、ＣＡＳ：１６９２０６－６７－１、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、８５ｍｇ、３３６μｍｏｌ）、ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ（ＣＡＳ：１１６０８６１－６０－８、ベンダー：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（１８ｍｇ、２３μｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（ＣＡＳ：１２０１２－９５－２、ベンダー：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（９ｍｇ、２３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、６７１μｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を１３０ ｏＣで一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥＡ（１０％ ＭｅＯＨ含有）（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から１５％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製することにより、中間体ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得て、これをＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）と混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１６を淡黄色固体（６０ｍｇ）として得た。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（化合物１ｂ、７０ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（化合物１６ａ、ＣＡＳ：１６９２０６－６７－１、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、８５ｍｇ、３３６μｍｏｌ）、ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ（ＣＡＳ：１１６０８６１－６０－８、ベンダー：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（１８ｍｇ、２３μｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（ＣＡＳ：１２０１２－９５－２、ベンダー：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（９ｍｇ、２３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、６７１μｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を１３０ ｏＣで一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥＡ（１０％ ＭｅＯＨ含有）（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から１５％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製することにより、中間体ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得て、これをＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）と混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１６を淡黄色固体（６０ｍｇ）として得た。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋）、測定値４３１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７
シス－５－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－４－オン
化合物１６ａの代わりにシス－４－オキソ－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ：１２５１００３－８９－０、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１７（１２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０３（ＭＨ＋）、測定値４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
シス－５－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－４－オン
化合物１６ａの代わりにシス－４－オキソ－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ：１２５１００３－８９－０、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１７（１２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０３（ＭＨ＋）、測定値４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（化合物１ｂ、１００ｍｇ、３２０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１８ａ、ＣＡＳ：２７８７８８－６６－２、Ｖｅｎｄｏｒ：Ｂｅｐｈａｒｍ、１０４ｍｇ、４８０μｍｏｌ）、ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＣＡＳ：６９８６１－７１－８、ベンダー：Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）及び［（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル］ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ：１５８９２３－１１－６、ベンダー：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、１５ｍｇ、２６μｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯｔ－Ｂｕ（１３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を２分間装入し、次いで、１２０ ｏＣで一晩加熱した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２３５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から２０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）と混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１８を白色固体（１３ｍｇ）として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－６－クロロ－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（化合物１ｂ、１００ｍｇ、３２０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１８ａ、ＣＡＳ：２７８７８８－６６－２、Ｖｅｎｄｏｒ：Ｂｅｐｈａｒｍ、１０４ｍｇ、４８０μｍｏｌ）、ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＣＡＳ：６９８６１－７１－８、ベンダー：Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）及び［（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル］ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ：１５８９２３－１１－６、ベンダー：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、１５ｍｇ、２６μｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯｔ－Ｂｕ（１３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を２分間装入し、次いで、１２０ ｏＣで一晩加熱した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２３５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から２０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）と混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１８を白色固体（１３ｍｇ）として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：３１４７４１－４０－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１９（３２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：３１４７４１－４０－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１９（３２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２０（５２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５７（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２０（５２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５７（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００５－６１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２１（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．１２－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００５－６１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２１（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．１２－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２
（４Ｒ）－２－（１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
（４Ｒ）－２－（１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：４－クロロ－１－エチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物２２ｂ）の調製
４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物２２ａ、ＣＡＳ：２９２７４－２８－０、Ｖｅｎｄｏｒ：Ｂｅｐｈａｒｍ、５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０ ｏＣに冷却し、次いで、ヨードエタン（ＣＡＳ：７５－０３－６、ベンダー：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、６０９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を室温までゆっくり加温し、５時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１０％から１５％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製することにより、化合物２２ｂ（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値１８２（ＭＨ＋）、測定値１８２（ＭＨ＋）。
工程１：４－クロロ－１－エチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物２２ｂ）の調製
４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物２２ａ、ＣＡＳ：２９２７４－２８－０、Ｖｅｎｄｏｒ：Ｂｅｐｈａｒｍ、５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０ ｏＣに冷却し、次いで、ヨードエタン（ＣＡＳ：７５－０３－６、ベンダー：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、６０９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を室温までゆっくり加温し、５時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１０％から１５％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製することにより、化合物２２ｂ（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値１８２（ＭＨ＋）、測定値１８２（ＭＨ＋）。
工程２：（４Ｒ）－２－（１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（実施例２２）の調製
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１－エチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物２２ｂ）を用い、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２２（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋）、測定値３７７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，８Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１－エチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物２２ｂ）を用い、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２２（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋）、測定値３７７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，８Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２３（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２３（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４
（８ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（８ａＳ）－３－オキソ－１，２，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（合成手順は特許ＵＳ２０１５０２５２０５７Ａ１を参照）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２４（２８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１８（ＭＨ＋）、測定値４１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（８ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（８ａＳ）－３－オキソ－１，２，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（合成手順は特許ＵＳ２０１５０２５２０５７Ａ１を参照）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２４（２８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１８（ＭＨ＋）、測定値４１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５
（８ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（８ａＲ）－３－オキソ－１，２，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（合成手順は特許ＵＳ２０１５０２５２０５７Ａ１を参照）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２５（２９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１８（ＭＨ＋）、測定値４１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（８ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（８ａＲ）－３－オキソ－１，２，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（合成手順は特許ＵＳ２０１５０２５２０５７Ａ１を参照）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２５（２９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１８（ＭＨ＋）、測定値４１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１６９２０６－５５－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２６（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，５Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１６９２０６－５５－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２６（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，５Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７
（４Ｒ）－６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：２０１１６２－５３－０、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２７（６４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３８９（ＭＨ＋）、測定値３８９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，３Ｈ），５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：２０１１６２－５３－０、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２７（６４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３８９（ＭＨ＋）、測定値３８９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，３Ｈ），５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８
１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－３－アミン
化合物１１ｂの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２８（８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－３－アミン
化合物１１ｂの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２８（８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２９
トランス－４－アミノ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－３－オール
化合物１１ｂの代わりにトランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：８５９８５４－６６－３、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２９（８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４７６（ＭＨ＋）、測定値４７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０６－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
トランス－４－アミノ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－３－オール
化合物１１ｂの代わりにトランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：８５９８５４－６６－３、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２９（８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４７６（ＭＨ＋）、測定値４７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０６－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３０
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３０（２９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３０（２９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：３１４７４１－４０－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３１（２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：３１４７４１－４０－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３１（２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピロリジン－３－イルスルホニルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（実施例１のＨＣｌ塩、３０ｍｇ、７５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロスルホニルピロリジン－１－カルボキシレート（化合物３３ａ、ＣＡＳ：９３５８４５－２０－８、ベンダー：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、３０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）及びＴＥＡ（５２μＬ、３７６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（０％から１００％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、黄色油状物を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解し、室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物を、ＡＣＮ／水（０．０５％ ＴＦＡを含む）（０から３０％）の勾配で溶出する逆フラッシュカラムによって精製して、実施例３３（１６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９６（ＭＨ＋）、測定値４９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピロリジン－３－イルスルホニルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（実施例１のＨＣｌ塩、３０ｍｇ、７５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロスルホニルピロリジン－１－カルボキシレート（化合物３３ａ、ＣＡＳ：９３５８４５－２０－８、ベンダー：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、３０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）及びＴＥＡ（５２μＬ、３７６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（０％から１００％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、黄色油状物を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解し、室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物を、ＡＣＮ／水（０．０５％ ＴＦＡを含む）（０から３０％）の勾配で溶出する逆フラッシュカラムによって精製して、実施例３３（１６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９６（ＭＨ＋）、測定値４９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３４
６－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２３４６１６－５１－３、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３４（８４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０３（ＭＨ＋）、測定値４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，６Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
６－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２３４６１６－５１－３、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３４（８４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０３（ＭＨ＋）、測定値４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，６Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３５
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボキシレート（ＣＡＳ：１６４２８９９－８３－９、ベンダー：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３５（８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボキシレート（ＣＡＳ：１６４２８９９－８３－９、ベンダー：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３５（８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３６
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチル－ピロリジン－３－イル］カルバメート（合成手順は特許ＷＯ２０１９２３３９４１Ａ１を参照）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３６（４１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．５３（ｍ，２Ｈ），５．１２－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔｄ，Ｊ＝５．３，１０．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチル－ピロリジン－３－イル］カルバメート（合成手順は特許ＷＯ２０１９２３３９４１Ａ１を参照）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３６（４１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．５３（ｍ，２Ｈ），５．１２－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔｄ，Ｊ＝５．３，１０．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３７
（４Ｒ）－４－メチル－６－［４－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ピペラジン－１－ｙｌ］－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：（４Ｒ）－４－メチル－６－［４－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ピペラジン－１－ｙｌ］－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（実施例３７）の調製
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（実施例１のＨＣｌ塩、５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－１－メチル－イミダゾール塩酸塩（ＣＡＳ：１７２８９－３０－４、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ、２１ｍｇ、１２５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７ｍｇ、６２７μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を８０ ｏＣに一晩加熱した。室温に冷却した後、固体を濾別し、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３７（１．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５７（ＭＨ＋）、測定値４５７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－４－メチル－６－［４－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ピペラジン－１－ｙｌ］－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：（４Ｒ）－４－メチル－６－［４－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ピペラジン－１－ｙｌ］－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（実施例３７）の調製
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン塩酸塩（実施例１のＨＣｌ塩、５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－１－メチル－イミダゾール塩酸塩（ＣＡＳ：１７２８９－３０－４、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ、２１ｍｇ、１２５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７ｍｇ、６２７μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を８０ ｏＣに一晩加熱した。室温に冷却した後、固体を濾別し、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３７（１．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５７（ＭＨ＋）、測定値４５７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３８
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エタンアミン
４－（クロロメチル）－１－メチル－イミダゾール塩酸塩（化合物３７ａ）の代わりに２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ：２８６２－３９－７、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用いることにより、実施例３７の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３８（２．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，５Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エタンアミン
４－（クロロメチル）－１－メチル－イミダゾール塩酸塩（化合物３７ａ）の代わりに２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ：２８６２－３９－７、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用いることにより、実施例３７の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３８（２．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，５Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３９
（４Ｒ）－６－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンクロリド
４－（クロロメチル）－１－メチル－イミダゾール塩酸塩（化合物３７ａ）の代わりにヨードメタン（ＣＡＳ：７４－８８－４、ベンダー：Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ）を使用し、反応温度を８０ ｏＣから室温に変更することによって、実施例３７の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３９（３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９１（Ｍ－Ｃｌ－）、測定値３９１（Ｍ－Ｃｌ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７０－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０－３．２３（ｍ，７Ｈ），３．２０－３．０４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－６－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンクロリド
４－（クロロメチル）－１－メチル－イミダゾール塩酸塩（化合物３７ａ）の代わりにヨードメタン（ＣＡＳ：７４－８８－４、ベンダー：Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ）を使用し、反応温度を８０ ｏＣから室温に変更することによって、実施例３７の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３９（３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９１（Ｍ－Ｃｌ－）、測定値３９１（Ｍ－Ｃｌ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７０－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０－３．２３（ｍ，７Ｈ），３．２０－３．０４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，３Ｈ）．
実施例４０
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：７７２７９－２４－４、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４０（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：７７２７９－２４－４、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４０（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［１－（４－ピペリジル）アゼチジン－３－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４１ｂ）の調製
１－（ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オール二塩酸塩（化合物４１ａ、ＣＡＳ：１５３７４６５－１９－２、Ｖｅｎｄｏｒ：Ｂｅｐｈａｒｍ、２００ｍｇ、８７３μｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔブチルジカーボネート（２４３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（８０％から１００％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製することにより、化合物４１ｂ（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値２５７（ＭＨ＋）、測定値２５７（ＭＨ＋）。
工程２：（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［１－（４－ピペリジル）アゼチジン－３－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（実施例４１）の調製
化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４１ｂ）を用いることにより、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４１（１３ｍｇ）を緑色固体として得た。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１３．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［１－（４－ピペリジル）アゼチジン－３－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４１ｂ）の調製
１－（ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オール二塩酸塩（化合物４１ａ、ＣＡＳ：１５３７４６５－１９－２、Ｖｅｎｄｏｒ：Ｂｅｐｈａｒｍ、２００ｍｇ、８７３μｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔブチルジカーボネート（２４３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（８０％から１００％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製することにより、化合物４１ｂ（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値２５７（ＭＨ＋）、測定値２５７（ＭＨ＋）。
工程２：（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［１－（４－ピペリジル）アゼチジン－３－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（実施例４１）の調製
化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４１ｂ）を用いることにより、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４１（１３ｍｇ）を緑色固体として得た。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１３．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４２
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピペラジン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２０４６０３－４２－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４２（２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．００（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
化合物１８ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピペラジン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２０４６０３－４２－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例１８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４２（２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．００（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４３
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシラート（実施例１８による中間体、９０ｍｇ、１８３μｍｏｌ）を含むエタノール（１５ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（ＣＡＳ：３０５２５－８９－４、ベンダー：ＴＣＩ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２８ｍｇ、９３３μｍｏｌ）及び３滴の酢酸を添加した。混合物を密封し、５０°Ｃで１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（ＣＡＳ：２５８９５－６０－７、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、２３ｍｇ、３６５μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで一晩撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液を添加することによって混合物をクエンチした。混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（５０％から１００％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－メチル－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）と混合した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を逆相フラッシュカラムによって精製して、実施例４３（５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシラート（実施例１８による中間体、９０ｍｇ、１８３μｍｏｌ）を含むエタノール（１５ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（ＣＡＳ：３０５２５－８９－４、ベンダー：ＴＣＩ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２８ｍｇ、９３３μｍｏｌ）及び３滴の酢酸を添加した。混合物を密封し、５０°Ｃで１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（ＣＡＳ：２５８９５－６０－７、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、２３ｍｇ、３６５μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで一晩撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液を添加することによって混合物をクエンチした。混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、ＥＡ（１０％ ＭｅＯＨを含む）／ＰＥ（５０％から１００％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－メチル－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）と混合した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を逆相フラッシュカラムによって精製して、実施例４３（５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１９による中間体）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１８による中間体）を使用することによって、実施例４３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４４（１８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１９による中間体）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１８による中間体）を使用することによって、実施例４３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４４（１８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０７（ＭＨ＋）、測定値４０７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４５
（２Ｓ）－２－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルバルデヒド
実施例１９の分取ＨＰＬＣ精製（添加剤として０．１％ギ酸）中に表題化合物が得られた。実施例４５（１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２１（ＭＨ＋）、測定値４２１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７２－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，４Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
（２Ｓ）－２－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルバルデヒド
実施例１９の分取ＨＰＬＣ精製（添加剤として０．１％ギ酸）中に表題化合物が得られた。実施例４５（１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２１（ＭＨ＋）、測定値４２１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７２－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，４Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４６
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール
化合物１ｃの代わりにトランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：８７０６３２－８９－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４６（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７９（ＭＨ＋）、測定値３７９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，２Ｈ），５．１３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール
化合物１ｃの代わりにトランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：８７０６３２－８９－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４６（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７９（ＭＨ＋）、測定値３７９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，２Ｈ），５．１３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４７
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１ｃの代わりにトランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：８７０６３２－８９－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４７（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２－６．５６（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１ｃの代わりにトランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：８７０６３２－８９－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４７（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２－６．５６（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４８
２－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００５－６１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４８（２７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３５（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
２－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００５－６１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４８（２７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３５（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４９
［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：２０５４３４－７５－９、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４９（７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：２０５４３４－７５－９、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４９（７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５０
［（２Ｒ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１６９４４８－８７－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５０（１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
［（２Ｒ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１６９４４８－８７－７、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５０（１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５１
［（２Ｓ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１０３０３７７－２１－９、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５１（５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
［（２Ｓ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール
化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１０３０３７７－２１－９、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５１（５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５２
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル８－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００９－０３－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５２（５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン
化合物１６ａの代わりにｔｅｒｔ－ブチル８－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００９－０３－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５２（５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５３及び実施例５４
（５Ｓ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン及び（５Ｒ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン
表題化合物を実施例５２のキラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中５０％メタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＡＹ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。
（５Ｓ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン及び（５Ｒ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン
表題化合物を実施例５２のキラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中５０％メタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＡＹ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。
実施例５３（より速く溶出、３６ｍｇ）を緑色固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，５Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４（より遅く溶出、４６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，４Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５
シス－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン
化合物１６ａの代わりにシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物５５ａ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。化合物４１ａの代わりにｃｉｓ－１，２，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（ＣＡＳ：８６８５５１－６９－３、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、化合物４１ｂの調製と同様にして化合物５５ａを調製した。実施例５５（１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，４Ｈ）．
シス－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン
化合物１６ａの代わりにシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（化合物５５ａ）を用いることにより、実施例１６の調製と同様に表題化合物を調製した。化合物４１ａの代わりにｃｉｓ－１，２，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（ＣＡＳ：８６８５５１－６９－３、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することにより、化合物４１ｂの調製と同様にして化合物５５ａを調製した。実施例５５（１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，４Ｈ）．
実施例５６及び実施例５７
（３ａＳ，７ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン及び（３ａＲ，７ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン
表題化合物を実施例５５のキラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＯＤ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。
実施例５６（より速く溶出、１６ｍｇ）を緑色固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｑｄ，Ｊ＝６．１，１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（３ａＳ，７ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン及び（３ａＲ，７ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン
表題化合物を実施例５５のキラルＳＦＣ（勾配：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、カラム：ＯＤ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。
実施例５６（より速く溶出、１６ｍｇ）を緑色固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｑｄ，Ｊ＝６．１，１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５７（より遅く溶出、２６ｍｇ）を緑色固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｑｄ，Ｊ＝６．０，１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５８
１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、中間体Ａの代わりに中間体Ｃ、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：７３８７４－９５－０、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を使用し、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応条件をＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサンからＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔ－Ｂｕ、トルエンに変更することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５８（１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９２（ＭＨ＋）、測定値３９２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、中間体Ａの代わりに中間体Ｃ、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：７３８７４－９５－０、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を使用し、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応条件をＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサンからＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔ－Ｂｕ、トルエンに変更することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５８（１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９２（ＭＨ＋）、測定値３９２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５９
４－メチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－４－ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：１６３２７１－０８－７、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５９（１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０６（ＭＨ＋）、測定値４０６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
４－メチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－４－ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：１６３２７１－０８－７、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例５９（１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０６（ＭＨ＋）、測定値４０６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例６０
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン
Ｂｏｃ脱保護反応を行わずに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（ＣＡＳ：５０５３３－９７－６、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６０（７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン
Ｂｏｃ脱保護反応を行わずに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（ＣＡＳ：５０５３３－９７－６、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６０（７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６１
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－オール
Ｂｏｃ脱保護反応を行わずに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりに４－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－４－オール二塩酸塩（ＣＡＳ：６９５１４５－４７－２、ベンダー：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用することによって、表題化合物を実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６１（１５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４５０（ＭＨ＋）、測定値４５０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－オール
Ｂｏｃ脱保護反応を行わずに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりに４－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－４－オール二塩酸塩（ＣＡＳ：６９５１４５－４７－２、ベンダー：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用することによって、表題化合物を実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６１（１５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４５０（ＭＨ＋）、測定値４５０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６２
（８Ｓ）－８－メチル－６－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの代わりに４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物１ａ）を用い、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｃ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６２（１６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３６４（ＭＨ＋）、測定値３６４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，４Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（８Ｓ）－８－メチル－６－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの代わりに４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（化合物１ａ）を用い、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｃ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６２（１６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３６４（ＭＨ＋）、測定値３６４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，４Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６３
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバミン酸の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６３（５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０８（ＭＨ＋）、測定値４０８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．３２（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバミン酸の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６３（５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０８（ＭＨ＋）、測定値４０８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．３２（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６４
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１０９３８４－１９－２、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６４（１８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．１，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，７．１，１０．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１０９３８４－１９－２、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６４（１８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．１，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，７．１，１０．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６５
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレート（ＣＡＳ：２２５３１０５－３３－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６５（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，７．１，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，４Ｈ）．
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレート（ＣＡＳ：２２５３１０５－３３－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６５（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，７．１，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例６６
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｃ）を使用することによって実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６６（４５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｃ）を使用することによって実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６６（４５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６７
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
Ｂｏｃ脱保護反応を行わずに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりに１－メチルピペラジン（ＣＡＳ：１０９－０１－３、ベンダー：ＴＣＩ）を使用することにより、表題化合物を実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６７（７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９２（ＭＨ＋）、測定値３９２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．１２（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
Ｂｏｃ脱保護反応を行わずに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりに１－メチルピペラジン（ＣＡＳ：１０９－０１－３、ベンダー：ＴＣＩ）を使用することにより、表題化合物を実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６７（７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９２（ＭＨ＋）、測定値３９２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．１２（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６８
２－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００５－６１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６８（１３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，８．６ Ｈｚ，３Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
２－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００５－６１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に調製した。実施例６８（１３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，８．６ Ｈｚ，３Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６９
（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１０３３７１８－８９－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６９（３９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９６（ＭＨ＋）、測定値３９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１０３３７１８－８９－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６９（３９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３９６（ＭＨ＋）、測定値３９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７０
８－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１０１１－０５－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に調製した。実施例７０（１４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，８Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
８－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１０１１－０５－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に調製した。実施例７０（１４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，８Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７２
（８Ｒ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
中間体Ｃの代わりに中間体Ｄを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｃ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７２（８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
（８Ｒ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン
中間体Ｃの代わりに中間体Ｄを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｃ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７２（８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７３
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、中間体Ａの代わりに中間体Ｅを用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレート（ＣＡＳ：２２５３１０５－３３－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７３（２３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７４
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｃ）を使用することによって、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７４（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン
化合物１ａの代わりに４－クロロ－１，６－ジメチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１９８６７－７８－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用い、中間体Ａの代わりに中間体Ｅを用い、化合物１ｃの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレート（ＣＡＳ：２２５３１０５－３３－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７３（２３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７４
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｃ）を使用することによって、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７４（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７５
（４Ｒ）－６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：６７４７９２－０８－６、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を使用することにより、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７５（１．２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０４（ＭＨ＋）、測定値４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｓ，４Ｈ）．
（４Ｒ）－６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：６７４７９２－０８－６、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ）を使用することにより、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７５（１．２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４０４（ＭＨ＋）、測定値４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｓ，４Ｈ）．
実施例７６
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
中間体Ｃの代わりに中間体Ｅを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピペラジン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２０４６０３－４２－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７６（１４．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
中間体Ｃの代わりに中間体Ｅを使用し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピペラジン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２０４６０３－４２－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例５８の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７６（１４．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７７
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：７７２７９－２４－４、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を使用することによって、表題化合物を実施例７３の調製と同様に調製した。実施例７７（４５．９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，１１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：７７２７９－２４－４、ベンダー：Ｂｅｐｈａｒｍ）を使用することによって、表題化合物を実施例７３の調製と同様に調製した。実施例７７（４５．９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，１１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７８
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピロリジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ）を用いることにより、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７８（１０．０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０８（ＭＨ＋）、測定値４０８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，７Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピロリジン－３－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（化合物１１ｂ）を用いることにより、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７８（１０．０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０８（ＭＨ＋）、測定値４０８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，７Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７９
２－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００５－６１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７９（４．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
２－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００５－６１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７９（４．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８０
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：１５２３５３０－２９－１、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いて、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例８０（２２．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１０（ＭＨ＋）、測定値４１０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝５．２，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：１５２３５３０－２９－１、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いて、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例８０（２２．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１０（ＭＨ＋）、測定値４１０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝５．２，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８１
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１０２３３０１－７３－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例８１（１１．１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシピペリジン－４－イル］カルバメートヘミオキサレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１０２３３０１－７３－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、実施例７３の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例８１（１１．１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８２
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の活性を測定するために行った。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７ ｏＣ の下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、そのため、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の活性を測定するために行った。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７ ｏＣ の下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、そのため、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７ｏＣの下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ８活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、そのため、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７ ｏＣの下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ９活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、そのため、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために改変した。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が０．５μＭ未満である。その上、いくつかの化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が０．５μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表２に示した。
実施例８３
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、試験化合物を、濃度を上昇させながら調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みを行い、これは、通常３～１０分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態は、薬剤の各濃度において記録して、これを対照値（１００％とする）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２－４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ－Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３－４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６－２６）。
ｈＥＲＧの結果を表３に示す。３０よりも大きな安全比（ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＥＣ５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心臓毒性からＴＬＲ７／８／９経路を抑制することによって、薬理学を識別するのに十分なウィンドウを示唆している。ｈＥＲＧ易罹病性を評価するために早期選択性指数として機能する、ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＴＬＲ７／８／９ ＩＣ５０を下回る計算によると、明確に基準化合物ＥＲ－８８７２５８、ＥＲ－８８８２８５、ＥＲ－８８８２８６、Ｒ１、及びＲ２は、本発明の化合物と比較して安全性ウィンドウが非常に狭い。
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、試験化合物を、濃度を上昇させながら調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みを行い、これは、通常３～１０分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態は、薬剤の各濃度において記録して、これを対照値（１００％とする）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２－４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ－Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３－４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６－２６）。
ｈＥＲＧの結果を表３に示す。３０よりも大きな安全比（ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＥＣ５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心臓毒性からＴＬＲ７／８／９経路を抑制することによって、薬理学を識別するのに十分なウィンドウを示唆している。ｈＥＲＧ易罹病性を評価するために早期選択性指数として機能する、ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＴＬＲ７／８／９ ＩＣ５０を下回る計算によると、明確に基準化合物ＥＲ－８８７２５８、ＥＲ－８８８２８５、ＥＲ－８８８２８６、Ｒ１、及びＲ２は、本発明の化合物と比較して安全性ウィンドウが非常に狭い。
実施例８４
ヒトＰＢＭＣ細胞ベースのアッセイ
ＨＥＫレポーター細胞株とは異なり、ヒト末梢血単核細胞（ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ：ＰＢＭＣ）は、主にリンパ球、単球、樹状細胞からなる血液中の初代ヒト免疫細胞を表す。これらの細胞は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、又はＴＬＲ９を発現するため、それぞれのリガンド刺激に対する天然のレスポンダである。これらのＴＬＲが活性化すると、ＰＢＭＣはインビトロ及びインビボで同様のサイトカイン及びケモカインを分泌するため、ヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲ７／８／９アンタゴニストのインビトロの効力は、インビボでの薬力学的応答に容易に変換可能である。
ヒトＰＢＭＣ細胞ベースのアッセイ
ＨＥＫレポーター細胞株とは異なり、ヒト末梢血単核細胞（ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ：ＰＢＭＣ）は、主にリンパ球、単球、樹状細胞からなる血液中の初代ヒト免疫細胞を表す。これらの細胞は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、又はＴＬＲ９を発現するため、それぞれのリガンド刺激に対する天然のレスポンダである。これらのＴＬＲが活性化すると、ＰＢＭＣはインビトロ及びインビボで同様のサイトカイン及びケモカインを分泌するため、ヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲ７／８／９アンタゴニストのインビトロの効力は、インビボでの薬力学的応答に容易に変換可能である。
新たに採取したリチウムヘパリン化（リチウムヘパリンプラス採血管、ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標））健康ドナー全血から、密度勾配（Ｆｉｃｏｌｌ－ＰａｑｕｅＴＭ ＰＬＵＳ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によってヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が単離された。簡単に説明すると、５０ｍＬの血液を、多孔質バリア付きの５０ｍＬ円すい管（Ｌｅｕｃｏｓｅｐ ｔｕｂｅ，Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ）において、２５ｍＬ ＰＢＳ（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋非含有）で希釈し、回転後に１５．５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅを水平に寝かせた。ブレーキをオフ位置にした状態で、管を８００×ｇ（１９４６ｒｐｍ）で２０分間遠心分離し、ＰＢＭＣをバフィーコートから収集した。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、赤血球を２ｍＬの懸濁液（Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）によって室温で５～１０分間溶解させた。ＰＢＳでの最終洗浄後、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）を補充したＧｌｕｔａＭＡＸＴＭ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地において、最終濃度２×１０６細胞／ｍＬでＰＢＭＣを再懸濁させ、組織培養処理した丸底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）において、１５０μＬ／ウェル（３×１０５細胞／ウェル）でプレーティングした。
可溶化され、１００％ＤＭＳＯにおいて連続希釈されたアンタゴニスト化合物（本発明の化合物）を細胞に２回添加して、１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）の最終濃度を得た。ＰＢＭＣを、アンタゴニスト化合物とともに３７°Ｃ、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした後、（最終濃度を示す）以下のように、ウェルあたり４８μＬの完全培地に多様なＴＬＲアゴニスト試薬を添加した。ＴＬＲ９の場合、１μＭのＣｐＧ ＯＤＮ ２２１６（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ＴＬＲ８の場合、１μｇ／ｍＬのＯＲＮ ０６／ＬｙｏＶｅｃ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の場合、１μｇ／ｍＬのＲ８４８（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）。ＰＢＭＣを、５％ＣＯ２で３７°Ｃで一晩インキュベートした。細胞培養上清を収集し、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘＴＭ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）又は製造元の推奨プロトコル（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に従ったＥＬＩＳＡ手順によってさまざまなヒトサイトカインのレベルを評価した。細胞の生存率もまたＣｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ）によって確認された。
実施例８５
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性の事前評価を行うために、ヒトミクロソーム安定性アッセイを使用する。
ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ；カタログ番号：Ｈ２６１０、ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＵＳＡ）を、試験化合物と１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１０分間プレインキュベートした。この反応を、ＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤＰ、１単位／ｍＬイソクエン酸脱水素酵素、及び６ｍＭイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で含有していた。３７℃で、０、３、６、９、１５、及び３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷アセトニトリル（内部標準物質を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に加えて、この反応を終止させた。沈殿及び遠心分離の後、サンプル中に残存している化合物の量を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。０及び３０分でＮＡＤＰＨ再生系がない対照も調製及び分析した。本発明の化合物は、上述のアッセイにおいて測定された良好なヒト肝ミクロソーム安定性を示した。結果を以下の表５に示す。
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性の事前評価を行うために、ヒトミクロソーム安定性アッセイを使用する。
ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ；カタログ番号：Ｈ２６１０、ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＵＳＡ）を、試験化合物と１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１０分間プレインキュベートした。この反応を、ＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤＰ、１単位／ｍＬイソクエン酸脱水素酵素、及び６ｍＭイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で含有していた。３７℃で、０、３、６、９、１５、及び３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷アセトニトリル（内部標準物質を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に加えて、この反応を終止させた。沈殿及び遠心分離の後、サンプル中に残存している化合物の量を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。０及び３０分でＮＡＤＰＨ再生系がない対照も調製及び分析した。本発明の化合物は、上述のアッセイにおいて測定された良好なヒト肝ミクロソーム安定性を示した。結果を以下の表５に示す。
実施例８６
３Ｔ３インビトロ光毒性アッセイ
光毒性は、特定の化学物質を皮膚に最初の曝露し、その後に光に曝露した後に誘発される毒性反応、又は化学物質を全身に投与した後の皮膚に照射にすることで同様に誘発される毒性反応として定義されている。本研究で使用したアッセイは、Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いた簡便なインビトロ細胞毒性アッセイを使用して、化学物質の光毒性の可能性を検出するように設計されている。この試験の原理は、非毒性用量のＵＶＡ光に曝露した場合とそうでない場合の化学物質の細胞毒性を比較することがである。細胞毒性は、処理の１日後に生体色素であるニュートラルレッドの取り込みによって測定される、細胞の増殖率の用量依存性の低下として表される。
３Ｔ３インビトロ光毒性アッセイ
光毒性は、特定の化学物質を皮膚に最初の曝露し、その後に光に曝露した後に誘発される毒性反応、又は化学物質を全身に投与した後の皮膚に照射にすることで同様に誘発される毒性反応として定義されている。本研究で使用したアッセイは、Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いた簡便なインビトロ細胞毒性アッセイを使用して、化学物質の光毒性の可能性を検出するように設計されている。この試験の原理は、非毒性用量のＵＶＡ光に曝露した場合とそうでない場合の化学物質の細胞毒性を比較することがである。細胞毒性は、処理の１日後に生体色素であるニュートラルレッドの取り込みによって測定される、細胞の増殖率の用量依存性の低下として表される。
１．方法
試験項目のストック溶液の調製と投与量
細胞の曝露を開始する直前に、少量の物質を秤量し、ＤＭＳＯに新たに配合した。このストック溶液又はＤＭＳＯによる適切な希釈液を細胞懸濁液に加えて、必要な最終濃度を得た。すべての溶液は、一般的にエッペンドルフキャップで調製し、使用後に廃棄した。
試験項目のストック溶液の調製と投与量
細胞の曝露を開始する直前に、少量の物質を秤量し、ＤＭＳＯに新たに配合した。このストック溶液又はＤＭＳＯによる適切な希釈液を細胞懸濁液に加えて、必要な最終濃度を得た。すべての溶液は、一般的にエッペンドルフキャップで調製し、使用後に廃棄した。
参照物質
クロルプロマジン（ＨＣＬ）（Ｓｉｇｍａ、バッチ／ロット番号：１２０Ｍ１３２８Ｖ）、試験濃度：３００μｇ／ｍＬ、溶媒：ＰＢＳ／３％ＤＭＳＯ
ｅＵＶ吸収スペクトルの測定
吸収スペクトルそのもの、又はＵＶ－Ａ若しくはＵＶ－Ｂ前照射との吸収スペクトルを、Ｌａｍｂｄａ－２ 分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて２４０ｎｍから４００ｎｍの間で記録した。
クロルプロマジン（ＨＣＬ）（Ｓｉｇｍａ、バッチ／ロット番号：１２０Ｍ１３２８Ｖ）、試験濃度：３００μｇ／ｍＬ、溶媒：ＰＢＳ／３％ＤＭＳＯ
ｅＵＶ吸収スペクトルの測定
吸収スペクトルそのもの、又はＵＶ－Ａ若しくはＵＶ－Ｂ前照射との吸収スペクトルを、Ｌａｍｂｄａ－２ 分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて２４０ｎｍから４００ｎｍの間で記録した。
光毒性の測定
この研究では、Ｂｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄ及びＰｕｅｒｎｅｒ（Ｂｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄ，Ｅ，Ｐｕｅｒｎｅｒ ＪＡ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｒｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔ．１９８５；２４：１１９－１２４．）のニュートラルレッド取り込み（ＮＲＵ）アッセイを、ＩＮＶＩＴＴＯＸプロトコルＮｏ ７８（ＥＲＧＡＴＴ／ＦＲＡＭＥ ｄａｔａ ｂａｎｋ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．ＩＮＶＩＴＴＯＸ ＰＲＯＴＯＣＯＬ Ｎｏ ７８．３Ｔ３ ＮＲＵ Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ．Ｍａｒｃｈ １９９４）に従って修正したものを、試験項目の可能性のある光毒性の可能性を調べるために適合させた。このアッセイは、培養マウス線維芽細胞のリソソームへのニュートラルレッド色素の能動的取り込みに基づいている。リソソーム膜は多くの光毒性化合物の作用部位であることが知られているため、このアッセイは光毒性損傷の可能性の基準を提供することができる。
この研究では、Ｂｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄ及びＰｕｅｒｎｅｒ（Ｂｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄ，Ｅ，Ｐｕｅｒｎｅｒ ＪＡ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｒｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔ．１９８５；２４：１１９－１２４．）のニュートラルレッド取り込み（ＮＲＵ）アッセイを、ＩＮＶＩＴＴＯＸプロトコルＮｏ ７８（ＥＲＧＡＴＴ／ＦＲＡＭＥ ｄａｔａ ｂａｎｋ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．ＩＮＶＩＴＴＯＸ ＰＲＯＴＯＣＯＬ Ｎｏ ７８．３Ｔ３ ＮＲＵ Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ．Ｍａｒｃｈ １９９４）に従って修正したものを、試験項目の可能性のある光毒性の可能性を調べるために適合させた。このアッセイは、培養マウス線維芽細胞のリソソームへのニュートラルレッド色素の能動的取り込みに基づいている。リソソーム膜は多くの光毒性化合物の作用部位であることが知られているため、このアッセイは光毒性損傷の可能性の基準を提供することができる。
細胞培養の調製
マウス線維芽細胞クローンＡ３１（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１６３－継代番号１０８）を、ｓＤＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトアビジンを補充した、ダルベッコの最小必須培地）を含む１７５ｃｍ２の組織培養グレードフラスコ中で６％ＣＯ２の加湿雰囲気において３７℃で培養した。細胞がコンフルエンスに近づく前に、トリプシン処理によってフラスコから取り出した。アッセイで使用する前に、細胞を１００μｌの容量のｓＤＭＥＭ中で１×１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、２４時間付着させた。
マウス線維芽細胞クローンＡ３１（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１６３－継代番号１０８）を、ｓＤＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトアビジンを補充した、ダルベッコの最小必須培地）を含む１７５ｃｍ２の組織培養グレードフラスコ中で６％ＣＯ２の加湿雰囲気において３７℃で培養した。細胞がコンフルエンスに近づく前に、トリプシン処理によってフラスコから取り出した。アッセイで使用する前に、細胞を１００μｌの容量のｓＤＭＥＭ中で１×１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、２４時間付着させた。
試験項目への曝露
マウス線維芽細胞とのインキュベーションのために、試験項目をＰＢＳ／３％ＤＭＳＯで希釈した（詳細な濃度は結果を参照）。
培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ ２１８８５－０２５）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ １０２７０－１０６）、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ １５１４０－１２２））をウェルから除き、マウス線維芽細胞をＰＢＳで洗浄した。その後、試験項目を含む１００μＬのＰＢＳ／３％ＤＭＳＯを添加し、標的細胞を６％ＣＯ２で３７℃にて１時間インキュベーションした。
マウス線維芽細胞とのインキュベーションのために、試験項目をＰＢＳ／３％ＤＭＳＯで希釈した（詳細な濃度は結果を参照）。
培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ ２１８８５－０２５）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ １０２７０－１０６）、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ １５１４０－１２２））をウェルから除き、マウス線維芽細胞をＰＢＳで洗浄した。その後、試験項目を含む１００μＬのＰＢＳ／３％ＤＭＳＯを添加し、標的細胞を６％ＣＯ２で３７℃にて１時間インキュベーションした。
ＵＶ曝露
各試験項目について、マイクロタイタープレートを表６に従って調製した。「ＵＶＡプレート」は、約５Ｊ／ｃｍ２のＵＶＡ光に曝露し、「ダークプレート」は暗所に保管し、細胞毒性対照として機能した。塩酸クロルプロマジンを含むプレートは、陽性対照として機能した。ＵＶフラックスは、ＵＶメーター（Ｄｒ．ＧｒｏｅｂｅｌＲＭ２１）で測定した。
各試験項目について、マイクロタイタープレートを表６に従って調製した。「ＵＶＡプレート」は、約５Ｊ／ｃｍ２のＵＶＡ光に曝露し、「ダークプレート」は暗所に保管し、細胞毒性対照として機能した。塩酸クロルプロマジンを含むプレートは、陽性対照として機能した。ＵＶフラックスは、ＵＶメーター（Ｄｒ．ＧｒｏｅｂｅｌＲＭ２１）で測定した。
ＵＶ照射後、試験項目をウェルから取り出し（ＰＢＳによる１回の洗浄ステップ）、ｓＤＭＥＭと交換した。次いで、標的細胞を６％ＣＯ２中で３７℃にて一晩インキュベーションした。
各プレートには、標準細胞生存率曲線の計算のために、ニュートラルレッド溶液（０％標準－Ｓ１）でインキュベートされていないか、又はニュートラルレッド（１００％標準－Ｓ２）で染色された細胞と溶媒を含むウェルを含んでいたが、試験項目は含めていなかった。Ｕ０１～Ｕ０８でラベル付けされたウェルには、異なるテスト項目の濃度が含まれていた。
ニュートラルレッドの取り込み
すぐに使用可能なニュートラルレッド（ＮＲ）染色液は、次のように新たに調製した。
０．４％のストック水溶液を遮光し、使用前にフィルタにかけてＮＲ結晶を除去した。
次いで、１：４０希釈のストック溶液をｓＤＭＥＭで調製し、細胞に加えた。
インキュベーション後、アッセイするウェルにニュートラルレッドを含む１００μＬのｓＤＭＥＭを入れた。標的細胞をＮＲと共に６％ＣＯ２中で３７℃にて３時間インキュベーションした。
すぐに使用可能なニュートラルレッド（ＮＲ）染色液は、次のように新たに調製した。
０．４％のストック水溶液を遮光し、使用前にフィルタにかけてＮＲ結晶を除去した。
次いで、１：４０希釈のストック溶液をｓＤＭＥＭで調製し、細胞に加えた。
インキュベーション後、アッセイするウェルにニュートラルレッドを含む１００μＬのｓＤＭＥＭを入れた。標的細胞をＮＲと共に６％ＣＯ２中で３７℃にて３時間インキュベーションした。
ニュートラルレッドの取り込みの測定
混入しなかったニュートラルレッドを標的細胞から除去し、少なくとも１００μＬのＰＢＳでウェルを洗浄した。次いで、１５０μＬのニュートラルレッド脱着溶液（１％氷酢酸、ａｑｕａ ｂｉｄｅｓｔ中５０％エタノール）を加えて、混入した色素を定量的に抽出した。ニュートラルレッドが細胞から抽出されて均一な溶液を形成するまで、マイクロタイタープレートシェーカー上でプレートを少なくとも１０分間激しく振とうした後、得られる着色溶液の吸収を、５４０ｎｍでＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ ＰＬＵＳマイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。
混入しなかったニュートラルレッドを標的細胞から除去し、少なくとも１００μＬのＰＢＳでウェルを洗浄した。次いで、１５０μＬのニュートラルレッド脱着溶液（１％氷酢酸、ａｑｕａ ｂｉｄｅｓｔ中５０％エタノール）を加えて、混入した色素を定量的に抽出した。ニュートラルレッドが細胞から抽出されて均一な溶液を形成するまで、マイクロタイタープレートシェーカー上でプレートを少なくとも１０分間激しく振とうした後、得られる着色溶液の吸収を、５４０ｎｍでＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ ＰＬＵＳマイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。
細胞生存率の計算
細胞生存率は、ＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏソフトウェアパッケージ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて計算した。まず、次の式に基づいて、プログラムの線形曲線フィットオプションを用いて２点標準曲線（０％及び１００％の生存率）を計算した。
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ×Ｘ）
（Ａ＝線のｙ切片；Ｂ＝線の傾き；
０％の細胞生存率＝溶媒を含むが、試験項目とニュートラルレッドを含まない細胞。
１００％の細胞生存率＝溶媒とニュートラルレッドを含むが、試験項目を含まない細胞）
これにより、試験化学物質の濃度を高めながらインキュベートした細胞の生存率を計算した。クロルプロマジン（ＨＣｌ）は、実験の陽性対照ルとして機能した。
細胞生存率は、ＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏソフトウェアパッケージ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて計算した。まず、次の式に基づいて、プログラムの線形曲線フィットオプションを用いて２点標準曲線（０％及び１００％の生存率）を計算した。
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ×Ｘ）
（Ａ＝線のｙ切片；Ｂ＝線の傾き；
０％の細胞生存率＝溶媒を含むが、試験項目とニュートラルレッドを含まない細胞。
１００％の細胞生存率＝溶媒とニュートラルレッドを含むが、試験項目を含まない細胞）
これにより、試験化学物質の濃度を高めながらインキュベートした細胞の生存率を計算した。クロルプロマジン（ＨＣｌ）は、実験の陽性対照ルとして機能した。
ＩＣ５０値の算出
すべての計算は、ＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ分析ソフトウェアパッケージを使用して行った。
（分子デバイス－詳細については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｂｌ．ｅｄｕ／ｊｂｐｃ／ｆｉｌｅｓ／２０１４／０５／ＳｏｆｔＭａｘ＿Ｐｒｏ＿Ｕｓｅｒ＿Ｇｕｉｄｅ．ｐｄｆを参照されたい。）
すべての計算は、ＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ分析ソフトウェアパッケージを使用して行った。
（分子デバイス－詳細については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｂｌ．ｅｄｕ／ｊｂｐｃ／ｆｉｌｅｓ／２０１４／０５／ＳｏｆｔＭａｘ＿Ｐｒｏ＿Ｕｓｅｒ＿Ｇｕｉｄｅ．ｐｄｆを参照されたい。）
光毒性の識別係数の計算
光毒性の可能性を評価するために、ＵＶ曝露を行った場合とそうでない場合のＩＣ５０値を比較した。
光毒性の可能性を評価するために、ＵＶ曝露を行った場合とそうでない場合のＩＣ５０値を比較した。
係数＝ＩＣ５０（－ＵＶ）／ＩＣ５０（＋ＵＶ）
光毒性試験化学物質と非光毒性試験化学物質とを区別するために、＞５のカットオフ係数を適用した（Ｌｉｅｂｓｃｈ Ｍ，Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ Ｈ，Ｂａｌｌｓ Ｍ，Ｂｒａｎｄ Ｍ，Ｄｏｒｉｎｇ Ｂ，Ｄｕｐｕｉｓ Ｊ，Ｈｏｌｚｈｕｔｅｒ ＨＧ，Ｋｌｅｃａｋ Ｇ，Ｌ．Ｅｐｌａｔｔｅｎｉｅｒ Ｈ，Ｌｏｖｅｌｌ Ｗ，Ｍａｕｒｅｒ Ｔ，Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ Ｆ，Ｍｏｏｒｅ Ｌ，Ｐａｐｅ Ｗ，Ｐｆａｎｎｅｎｂｅｃｋｅｒ Ｕ，Ｐｏｔｔｈａｓｔ ＪＭ，Ｄｅ Ｓｉｌｖａ Ｏ，Ｓｔｅｉｌｉｎｇ Ｗ，Ｗｉｌｌｓｈａｗ Ａ．Ｆｉｒｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＣ／ＣＯＬＩＰＡ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｉｎ：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｓｋｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ，Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ；Ｖｏｌ．１０．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，－Ｅｄｓ．Ｒｏｕｇｉｅｒ Ａ，Ｍａｉｂａｃｈ ＨＩ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＡＭ；Ｍａｒｙ Ａｎｎ Ｌｉｅｂｅｒｔ Ｐｕｂｌ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ １９９４，ｐｐ．２４３－２５１）。
光毒性試験化学物質と非光毒性試験化学物質とを区別するために、＞５のカットオフ係数を適用した（Ｌｉｅｂｓｃｈ Ｍ，Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ Ｈ，Ｂａｌｌｓ Ｍ，Ｂｒａｎｄ Ｍ，Ｄｏｒｉｎｇ Ｂ，Ｄｕｐｕｉｓ Ｊ，Ｈｏｌｚｈｕｔｅｒ ＨＧ，Ｋｌｅｃａｋ Ｇ，Ｌ．Ｅｐｌａｔｔｅｎｉｅｒ Ｈ，Ｌｏｖｅｌｌ Ｗ，Ｍａｕｒｅｒ Ｔ，Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ Ｆ，Ｍｏｏｒｅ Ｌ，Ｐａｐｅ Ｗ，Ｐｆａｎｎｅｎｂｅｃｋｅｒ Ｕ，Ｐｏｔｔｈａｓｔ ＪＭ，Ｄｅ Ｓｉｌｖａ Ｏ，Ｓｔｅｉｌｉｎｇ Ｗ，Ｗｉｌｌｓｈａｗ Ａ．Ｆｉｒｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＣ／ＣＯＬＩＰＡ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｉｎ：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｓｋｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ，Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ；Ｖｏｌ．１０．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，－Ｅｄｓ．Ｒｏｕｇｉｅｒ Ａ，Ｍａｉｂａｃｈ ＨＩ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＡＭ；Ｍａｒｙ Ａｎｎ Ｌｉｅｂｅｒｔ Ｐｕｂｌ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ １９９４，ｐｐ．２４３－２５１）。
試験した最高濃度であってもマウス線維芽細胞に対して細胞毒性はないが、ＵＶ曝露後に細胞生存率の用量依存性の強い低下を示す試験項目も光毒性と見なされる（Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ Ｈ，Ｂａｌｌｓ Ｍ，Ｄｕｐｕｉｓ Ｊ，Ｐａｐｅ ＷＪＷ，Ｐｅｃｈｏｖｉｔｃｈ Ｇ，Ｓｉｌｖａ ＤｅＯ，Ｈｏｌｚｈｕｔｔｅｒ，ＨＧ，Ｃｌｏｔｈｉｅｒ Ｒ，Ｄｅｓｏｌｌｅ Ｐ，Ｇｅｒｂｅｒｉｃｋ Ｆ，Ｌｉｅｂｓｃｈ Ｍ，Ｌｏｗｅｌｌ ＷＷ，Ｍａｕｒｅｒ Ｔ，Ｐｆａｎｎｅｎｂｅｃｋｅｒ Ｕ，Ｐｏｔｔｈａｓｔ ＪＭ，Ｃｓａｔｏ Ｍ，Ｓｌａｄｏｗｓｋｉ Ｄ，Ｓｔｅｉｌｉｎｇ Ｗ，Ｂｒａｎｔｏｍ Ｐ．Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＥＵ／ＣＯＬＩＰＡ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｐｈａｓｅ ＩＩ（ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ）．Ｐａｒｔ １：Ｔｈｅ ３Ｔ３ ＮＲＵ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １９９８，１２：３０５－３２７）。
試験結果を以下に示すが、本発明の化合物は非常に良好な光毒性プロファイルを示した。
実施例８７
胚性幹細胞試験
インビトロマウス胚性幹細胞試験（ｍＥＳＴ）アッセイは、Ｒｏｃｈｅで実施される日常的アッセイである。最初のＥＳＴは、マウス１２９株に由来する胚盤胞由来の永久胚性マウスＥＳＣ（ｍＥＳＣ）Ｄ３細胞株に基づいて、胚毒性をスクリーニングするためのインビトロモデルとして１９９７年にＨｏｒｓｔ Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ及び彼のグループによって開発され、欧州動物実験代替法評価センター（ＥＣＶＡＭ）によって検証された。
胚性幹細胞試験
インビトロマウス胚性幹細胞試験（ｍＥＳＴ）アッセイは、Ｒｏｃｈｅで実施される日常的アッセイである。最初のＥＳＴは、マウス１２９株に由来する胚盤胞由来の永久胚性マウスＥＳＣ（ｍＥＳＣ）Ｄ３細胞株に基づいて、胚毒性をスクリーニングするためのインビトロモデルとして１９９７年にＨｏｒｓｔ Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ及び彼のグループによって開発され、欧州動物実験代替法評価センター（ＥＣＶＡＭ）によって検証された。
本発明者らは、医薬化合物へのアッセイの適用を可能にするアプローチをさらに最適化及び修正した。
生物学的エンドポイント及びエンドポイント測定：
１０日間の物質処置後の分化細胞を表す３Ｔ３線維芽細胞の細胞傷害性（成長の阻害）及び未分化胚性幹細胞（Ｄ３）の細胞傷害性は、２つのアッセイのエンドポイントとして役立つ。これは、生細胞の無傷のミトコンドリアに存在して黄色可溶性基質３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を暗青の不溶性ホルマザン生成物に変換するデヒドロゲナーゼ酵素の使用によって決定され、これは細胞内に捕捉され、細胞膜を可溶化した後に吸光度リーダー（５７０ｎｍ）を使用して定量的に検出される。
１０日間の物質処置後の分化細胞を表す３Ｔ３線維芽細胞の細胞傷害性（成長の阻害）及び未分化胚性幹細胞（Ｄ３）の細胞傷害性は、２つのアッセイのエンドポイントとして役立つ。これは、生細胞の無傷のミトコンドリアに存在して黄色可溶性基質３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を暗青の不溶性ホルマザン生成物に変換するデヒドロゲナーゼ酵素の使用によって決定され、これは細胞内に捕捉され、細胞膜を可溶化した後に吸光度リーダー（５７０ｎｍ）を使用して定量的に検出される。
３番目のエンドポイントは、１０日間の処置後の、心筋細胞であるミオカードへのＥＳ細胞の分化の阻害である。この細胞の拍動を顕微鏡法によって評価する。
材料及び試薬
ｍＥＳＣ細胞：ＥＳ－Ｄ３［Ｄ３］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１９３４（商標））
マウス線維芽細胞：ＢＡＬＢ／３Ｔ３クローンＡ３１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－１６３（商標））
Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３細胞クローンＡ３１：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）カタログ番号ＣＣＬ－１６３
ＥＳ－Ｄ３（Ｄ３）：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）カタログ番号ＣＲＬ－１９３４
ｍ－ＬＩＦ：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｌ５１５８－５ＵＧ
ＮＥＡＡ（１００ｘ）：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１１４０－０３５
トリパンブルー０．０４％：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号Ｔ１０２８２
ＭＴＴ：Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号５２２４／５００
５－フルオロウラシル：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｆ－６６２７－５Ｇ
ペニシリン／ストレプトマイシン：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２
ＰＢＳ（－ＣａＣｌ２／－ＭｇＣｌ２）：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４１９０－０９４
ＦＣＳ：Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ ３００７０．０３
グルコース、グルタミン、ＮａＨＣＯ３を含むＤＭＥＭ：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号４１９６６－０２９
ｍＥＳＣ細胞：ＥＳ－Ｄ３［Ｄ３］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１９３４（商標））
マウス線維芽細胞：ＢＡＬＢ／３Ｔ３クローンＡ３１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－１６３（商標））
Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３細胞クローンＡ３１：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）カタログ番号ＣＣＬ－１６３
ＥＳ－Ｄ３（Ｄ３）：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）カタログ番号ＣＲＬ－１９３４
ｍ－ＬＩＦ：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｌ５１５８－５ＵＧ
ＮＥＡＡ（１００ｘ）：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１１４０－０３５
トリパンブルー０．０４％：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号Ｔ１０２８２
ＭＴＴ：Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号５２２４／５００
５－フルオロウラシル：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｆ－６６２７－５Ｇ
ペニシリン／ストレプトマイシン：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２
ＰＢＳ（－ＣａＣｌ２／－ＭｇＣｌ２）：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４１９０－０９４
ＦＣＳ：Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ ３００７０．０３
グルコース、グルタミン、ＮａＨＣＯ３を含むＤＭＥＭ：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号４１９６６－０２９
方法
製剤
培地及びエンドポイントアッセイ溶液
製剤
培地及びエンドポイントアッセイ溶液
β－メルカプトエタノール（β－ＭＥ）（１０ｍＭ）
１７．５μＬのβ－ＭＥを２５ｍＬのＰＢＳに添加
４°Ｃで最大１週間保存
ＦＣＳ
水浴（３７°Ｃ）によってＦＣＳを一度解凍し、１００ｍＬ、５０ｍＬ及び２５ｍＬのアリコートを作製する。
多重解凍を回避する
－２０°Ｃで保存
ＭＴＴ溶液
５ｍｇ ＭＴＴ／ｍｌ ＰＢＳ
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製の滅菌フィルタを使用し、８ｍＬ及び４ｍＬのアリコートを作製する
－２０°Ｃで保存
ＭＴＴ－Ｄｅｓｏｒｂ溶液
水／ＤＭＦに溶解した２０％ ＳＤＳ、１：１、酢酸でｐＨを４．５に調整
試験化合物
原液：２００ｍＭ
溶媒１００％ ＤＭＳＯ
１７．５μＬのβ－ＭＥを２５ｍＬのＰＢＳに添加
４°Ｃで最大１週間保存
ＦＣＳ
水浴（３７°Ｃ）によってＦＣＳを一度解凍し、１００ｍＬ、５０ｍＬ及び２５ｍＬのアリコートを作製する。
多重解凍を回避する
－２０°Ｃで保存
ＭＴＴ溶液
５ｍｇ ＭＴＴ／ｍｌ ＰＢＳ
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製の滅菌フィルタを使用し、８ｍＬ及び４ｍＬのアリコートを作製する
－２０°Ｃで保存
ＭＴＴ－Ｄｅｓｏｒｂ溶液
水／ＤＭＦに溶解した２０％ ＳＤＳ、１：１、酢酸でｐＨを４．５に調整
試験化合物
原液：２００ｍＭ
溶媒１００％ ＤＭＳＯ
分化アッセイ
０日目
１）Ｄ３細胞のためのトリプシン０．０５％ＥＤＴＡによる細胞継代。
２）細胞懸濁液の組み立て：５０ｍＬファルコンチューブ中１８ ｍｌ培地（各試験について）で細胞を２．５×１０４／ｍＬに希釈する。
３）ペトリ皿（ＰＤ）を準備する：５～１０ ｍＬの滅菌ダルベッコのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を各皿底部に添加し、皿全体に分散させる。
４）エッペンドルフチューブでの一連の試験化合物の希釈：５μＬの化合物（１：４００希釈）及び５μＬの対照溶液（ＤＭＳＯ）を２ｍＬの細胞懸濁液に添加し、ボルテックスする。
５）ペトリ皿における懸滴の調製：ボルテックスチューブ、自動ピペットで懸濁液を吸引し、ペトリ皿の蓋に２０μＬの液滴をマルチ分配し、液滴の同心円内に合計２ｍＬを添加する（約１００液滴）；カバーを素早く、しかし滑らかに回転させてＰＤを装着する；３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間インキュベートする。
３日目
１）化合物の１４ｍＬ ＰＰチューブへの希釈系列
濃度用の６本のチューブ；５ｍＬアッセイ培地で満たす
ＤＭＳＯ（溶媒対照）用の１本のチューブに５ｍＬアッセイ培地を満たす
２）エッペンドルフチューブでの一連の化合物の希釈
１２．５μＬの化合物（１：４００希釈）及び１２．５μＬの対照溶液を添加し、ボルテックスする
３）細菌ペトリ皿への胚様体の移行
ＰＤの蓋を慎重に回し、液滴の真菌汚染をチェックする
調製した溶液５ｍＬで液滴を数回すすぐ
細菌ペトリ皿へ移す
３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間インキュベートする
５日目
１）化合物の５０ｍＬチューブへの希釈系列
濃度用の６本のチューブ；２５ｍＬアッセイ培地で満たす
ＤＭＳＯ（溶媒対照）用の１本のチューブに２５ｍＬ培地を満たす
２）化合物の１．５ｍＬチューブへの希釈系列
６２．５μＬの化合物（１：４００希釈）及びの対照溶液（ＤＭＳＯ）を添加し、ボルテックスする
３）９６ウェルプレートの調製
各化合物について２つのプレート（化合物プレートの配置を参照）
９６ウェル全てに２２０μＬの培地／化合物／溶媒混合物を添加する
低濃度で開始
４）胚様体のピペッティング
ペトリ皿内の胚様体を視覚的に制御する
２５μＬチップを用いて、各ウェル中の胚様体を１つピペットで移す。
プレートを視覚的にチェックして、各ウェルに少なくとも１つの胚様体が存在することを確実にする
３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間インキュベートする
１０日目
心筋細胞を拍動させるために顕微鏡で各ウェルを可視化する
アッセイ培地及びＤＭＳＯ対照は、拍動している心筋細胞の少なくとも８０％を示すべきである（許容基準を参照）。
０日目
１）Ｄ３細胞のためのトリプシン０．０５％ＥＤＴＡによる細胞継代。
２）細胞懸濁液の組み立て：５０ｍＬファルコンチューブ中１８ ｍｌ培地（各試験について）で細胞を２．５×１０４／ｍＬに希釈する。
３）ペトリ皿（ＰＤ）を準備する：５～１０ ｍＬの滅菌ダルベッコのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を各皿底部に添加し、皿全体に分散させる。
４）エッペンドルフチューブでの一連の試験化合物の希釈：５μＬの化合物（１：４００希釈）及び５μＬの対照溶液（ＤＭＳＯ）を２ｍＬの細胞懸濁液に添加し、ボルテックスする。
５）ペトリ皿における懸滴の調製：ボルテックスチューブ、自動ピペットで懸濁液を吸引し、ペトリ皿の蓋に２０μＬの液滴をマルチ分配し、液滴の同心円内に合計２ｍＬを添加する（約１００液滴）；カバーを素早く、しかし滑らかに回転させてＰＤを装着する；３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間インキュベートする。
３日目
１）化合物の１４ｍＬ ＰＰチューブへの希釈系列
濃度用の６本のチューブ；５ｍＬアッセイ培地で満たす
ＤＭＳＯ（溶媒対照）用の１本のチューブに５ｍＬアッセイ培地を満たす
２）エッペンドルフチューブでの一連の化合物の希釈
１２．５μＬの化合物（１：４００希釈）及び１２．５μＬの対照溶液を添加し、ボルテックスする
３）細菌ペトリ皿への胚様体の移行
ＰＤの蓋を慎重に回し、液滴の真菌汚染をチェックする
調製した溶液５ｍＬで液滴を数回すすぐ
細菌ペトリ皿へ移す
３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間インキュベートする
５日目
１）化合物の５０ｍＬチューブへの希釈系列
濃度用の６本のチューブ；２５ｍＬアッセイ培地で満たす
ＤＭＳＯ（溶媒対照）用の１本のチューブに２５ｍＬ培地を満たす
２）化合物の１．５ｍＬチューブへの希釈系列
６２．５μＬの化合物（１：４００希釈）及びの対照溶液（ＤＭＳＯ）を添加し、ボルテックスする
３）９６ウェルプレートの調製
各化合物について２つのプレート（化合物プレートの配置を参照）
９６ウェル全てに２２０μＬの培地／化合物／溶媒混合物を添加する
低濃度で開始
４）胚様体のピペッティング
ペトリ皿内の胚様体を視覚的に制御する
２５μＬチップを用いて、各ウェル中の胚様体を１つピペットで移す。
プレートを視覚的にチェックして、各ウェルに少なくとも１つの胚様体が存在することを確実にする
３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間インキュベートする
１０日目
心筋細胞を拍動させるために顕微鏡で各ウェルを可視化する
アッセイ培地及びＤＭＳＯ対照は、拍動している心筋細胞の少なくとも８０％を示すべきである（許容基準を参照）。
細胞傷害性アッセイ
全ての物質について０．２ｍｏｌ／Ｌの濃度の原液を作成する。試験物質をＤＭＳＯ溶液に希釈する。
０日目
１ Ｄ３及び３Ｔ３細胞株のための細胞懸濁液を作製する
２） ３Ｔ３については２．５×１０４個／ｍＬ、Ｄ３細胞については１．５×１０４個／ｍＬ
３） ９６ウェルマルチウェルプレートの外側ウェルへの２００μＬ培地のピペッティング（ブランク）
４） ５０μＬ細胞懸濁液を９６ウェルマルチウェルプレートの残りの内側ウェルに添加する（サンプル）
５） ３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で２時間インキュベートして、細胞を接着させる
６） 試験物質又はＤＭＳＯ対照のピペッティング ５ｍＬチューブ中に２ｍＬ培地及び６．６７μＬ試験物質の濃度を作成する
７） １５０μＬ／ウェルの溶液をサンプルウェルへ添加（合計２００μＬ／ウェル）
８） ３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間インキュベートする
３、５及び７日目
１） ２ｍＬの培地（３Ｔ３又はＤ３細胞培地）を、ｍＬチューブにおいて５μＬの試験物質（又はＤＭＳＯ対照）（１：４００）を添加して希釈した。
２） 底部の細胞層を損傷することなく、真空ポンプで培地を除去する。
３） ２００μＬの希釈した試験物質（及びＤＭＳＯ対照）を適切なサンプルウェルに添加する
全ての物質について０．２ｍｏｌ／Ｌの濃度の原液を作成する。試験物質をＤＭＳＯ溶液に希釈する。
０日目
１ Ｄ３及び３Ｔ３細胞株のための細胞懸濁液を作製する
２） ３Ｔ３については２．５×１０４個／ｍＬ、Ｄ３細胞については１．５×１０４個／ｍＬ
３） ９６ウェルマルチウェルプレートの外側ウェルへの２００μＬ培地のピペッティング（ブランク）
４） ５０μＬ細胞懸濁液を９６ウェルマルチウェルプレートの残りの内側ウェルに添加する（サンプル）
５） ３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で２時間インキュベートして、細胞を接着させる
６） 試験物質又はＤＭＳＯ対照のピペッティング ５ｍＬチューブ中に２ｍＬ培地及び６．６７μＬ試験物質の濃度を作成する
７） １５０μＬ／ウェルの溶液をサンプルウェルへ添加（合計２００μＬ／ウェル）
８） ３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間インキュベートする
３、５及び７日目
１） ２ｍＬの培地（３Ｔ３又はＤ３細胞培地）を、ｍＬチューブにおいて５μＬの試験物質（又はＤＭＳＯ対照）（１：４００）を添加して希釈した。
２） 底部の細胞層を損傷することなく、真空ポンプで培地を除去する。
３） ２００μＬの希釈した試験物質（及びＤＭＳＯ対照）を適切なサンプルウェルに添加する
インキュベーション：
３日目：３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で２日間
５日目：３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で２日間
７日目３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間
１０日目
細胞の変化、物質の沈殿、又は任意のその他の効果を光学顕微鏡下で視覚的に予備的に観察する
３日目：３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で２日間
５日目：３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で２日間
７日目３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３日間
１０日目
細胞の変化、物質の沈殿、又は任意のその他の効果を光学顕微鏡下で視覚的に予備的に観察する
ＭＴＴ測定：
１） ４ｍＬのＭＴＴを４０ｍＬのＤＭＥＭに添加し、３７°Ｃまで加温して最終的なＭＴＴ溶液を作成する
２） 培地を慎重に廃棄することによって９６ウェルプレートから培地を除去する
３） マルチウォールピペットを用いて、２００μＬのＭＴＴ溶液を各ウェルに添加する。
４） プレートを３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
５） ＭＴＴ－Ｄｅｓｏｒｂ溶液を３７°Ｃに加温する
６） ＭＴＴ溶液を慎重に除去する
７） １３０μＬのＭＴＴ－Ｄｅｓｏｒｂ溶液を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーター内で３７°Ｃで３０分間インキュベートし、次いでプレートをプレートシェーカー上に少なくとも２～３時間置く。
８） プレートリーダーで５７０ｎｍの吸収を測定する。
１） ４ｍＬのＭＴＴを４０ｍＬのＤＭＥＭに添加し、３７°Ｃまで加温して最終的なＭＴＴ溶液を作成する
２） 培地を慎重に廃棄することによって９６ウェルプレートから培地を除去する
３） マルチウォールピペットを用いて、２００μＬのＭＴＴ溶液を各ウェルに添加する。
４） プレートを３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
５） ＭＴＴ－Ｄｅｓｏｒｂ溶液を３７°Ｃに加温する
６） ＭＴＴ溶液を慎重に除去する
７） １３０μＬのＭＴＴ－Ｄｅｓｏｒｂ溶液を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーター内で３７°Ｃで３０分間インキュベートし、次いでプレートをプレートシェーカー上に少なくとも２～３時間置く。
８） プレートリーダーで５７０ｎｍの吸収を測定する。
許容基準
分化エンドポイント：有効なアッセイの許容に必要な全アッセイにおいて拍動している心筋細胞の少なくとも８０％
細胞傷害性エンドポイント：
ＤＭＳＯ制御及びＰＯＳ制御の許容され得る範囲並びにＤ３（約１．８～２．２）及び３Ｔ３（０．８～１．０）のＯＤ値の決定は、それらの適切な範囲内にあるべきである。
データ解析
分化エンドポイント：
拍動している心筋細胞の総数（ウェルあたり少なくとも１つの拍動心筋細胞＝１つの陽性数、ウェルあたり拍動心筋細胞なし＝陰性数）の決定、陽性ＤＭＳＯ対照への正規化
細胞傷害性エンドポイント：
ブランクのＯＤ５７０の平均値の決定（値は、プラスチック材料への染料の付着及び媒体の残留量を示す）。サンプル値からこの値を減算し、補正された値で計算を続ける。
処理されたサンプルウェルのＯＤ５７０の平均値の決定。溶媒対照ウェルのＯＤ５７０の平均値の決定は１００％に設定される。生存率は、ＤＭＳＯ溶媒対照に対して正規化された％で計算される。
分化エンドポイント：有効なアッセイの許容に必要な全アッセイにおいて拍動している心筋細胞の少なくとも８０％
細胞傷害性エンドポイント：
ＤＭＳＯ制御及びＰＯＳ制御の許容され得る範囲並びにＤ３（約１．８～２．２）及び３Ｔ３（０．８～１．０）のＯＤ値の決定は、それらの適切な範囲内にあるべきである。
データ解析
分化エンドポイント：
拍動している心筋細胞の総数（ウェルあたり少なくとも１つの拍動心筋細胞＝１つの陽性数、ウェルあたり拍動心筋細胞なし＝陰性数）の決定、陽性ＤＭＳＯ対照への正規化
細胞傷害性エンドポイント：
ブランクのＯＤ５７０の平均値の決定（値は、プラスチック材料への染料の付着及び媒体の残留量を示す）。サンプル値からこの値を減算し、補正された値で計算を続ける。
処理されたサンプルウェルのＯＤ５７０の平均値の決定。溶媒対照ウェルのＯＤ５７０の平均値の決定は１００％に設定される。生存率は、ＤＭＳＯ溶媒対照に対して正規化された％で計算される。
予測モデル
マイクロプレートリーダーによって生成された光学密度（ＯＤ５７０）のデータファイルをＥＸＣＥＬスプレッドシートにコピーした。平均ＯＤ値、標準偏差及び生存率を自動的に計算した。アッセイからの以下のエンドポイントは、スプレッドシートの濃度応答曲線からグラフで計算することができた。
ＩＣ５０ Ｄ３－Ｄ３細胞の５０％が死滅した試験物質の濃度
ＩＣ５０ ３Ｔ３－３Ｔ３細胞の５０％が死滅した試験物質の濃度。
ＩＤ５０ Ｄ３－Ｄ３細胞の収縮心筋細胞への分化が５０％減少する試験物質の濃度。
細胞傷害性アッセイからのＤ３及び３Ｔ３細胞のＩＣ５０値及びＤ３分化アッセイのＩＤ５０を、Ｓｃｈｏｌｚら１９９９ａによって使用された改変予測モデルから開発された統計的評価に入れた：
Ｄ１２＿３＜０．５は、「陰性」を意味する。
Ｄ１２＿３＞０．６は、「陽性」を意味する。
０．５から０．６の間の予測スコアは、境界線の結果とラベル付けされている。
例えば、溶解度が、１つ又は複数の用量応答曲線についてＩＣ５０又はＩＤ５０値を決定することができない程度に試験された用量範囲を制限する場合、決定的でない結果も可能である（Ｗｉｔｈｌｏｗ ｅｔ ａｌ．２００７）。
マイクロプレートリーダーによって生成された光学密度（ＯＤ５７０）のデータファイルをＥＸＣＥＬスプレッドシートにコピーした。平均ＯＤ値、標準偏差及び生存率を自動的に計算した。アッセイからの以下のエンドポイントは、スプレッドシートの濃度応答曲線からグラフで計算することができた。
ＩＣ５０ Ｄ３－Ｄ３細胞の５０％が死滅した試験物質の濃度
ＩＣ５０ ３Ｔ３－３Ｔ３細胞の５０％が死滅した試験物質の濃度。
ＩＤ５０ Ｄ３－Ｄ３細胞の収縮心筋細胞への分化が５０％減少する試験物質の濃度。
細胞傷害性アッセイからのＤ３及び３Ｔ３細胞のＩＣ５０値及びＤ３分化アッセイのＩＤ５０を、Ｓｃｈｏｌｚら１９９９ａによって使用された改変予測モデルから開発された統計的評価に入れた：
Ｄ１２＿３＜０．５は、「陰性」を意味する。
Ｄ１２＿３＞０．６は、「陽性」を意味する。
０．５から０．６の間の予測スコアは、境界線の結果とラベル付けされている。
例えば、溶解度が、１つ又は複数の用量応答曲線についてＩＣ５０又はＩＤ５０値を決定することができない程度に試験された用量範囲を制限する場合、決定的でない結果も可能である（Ｗｉｔｈｌｏｗ ｅｔ ａｌ．２００７）。
実施例８８
雄Ｗｉｓｔａｒ－Ｈａｎラットにおける単回用量薬物動態（ＰＫ）研究
選択した化合物の薬物動態特性を、雄Ｗｉｓｔａｒ－Ｈａｎラット（ベンダー：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）における単回用量ＰＫ研究によって評価した。簡潔には、２群の動物に、単回用量のそれぞれの化合物を２ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ、ボーラス）又は１０ｍｇ／ｋｇで経口（ＰＯ、強制栄養）投与した。血液サンプル（約１５０μＬ）を、投与の５分後（ＩＶの場合のみ）、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、７時間後及び２４時間後に頸静脈を介して収集した。血液サンプルをＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤を含むチューブに入れ、４°Ｃで１５分間３０００ ｒｐｍで遠心分離して、サンプルから血漿を分離した。遠心分離後、得られた血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる生物分析のために清浄なチューブに移した。ノンコンパートメント解析を用いて薬物動態パラメータを算出した。分布容積（Ｖｓｓ）、半減期（Ｔ１／２）及びクリアランス（ＣＬ）を、ＩＶ投与後の血漿濃度－時間曲線に基づいて得た。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、ＰＯ投与後の実験観察から直接記録した。血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－最終）は、最終の検出可能な濃度まで線形台形則を使用して計算した。バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、ＩＶ及びＰＯ投与後の用量正規化ＡＵＣ０－最終に基づいて計算した。
薬物のＶｓｓは、薬物が血漿ではなく体組織に分布する程度を表す。Ｖｓｓは、組織に分布する薬物の量に正比例する。Ｖｓｓが高いほど、組織分布の量が多いことを示す。
ＩＶ及びＰＯ投与後のＰＫパラメータの結果を表９に示す。
雄Ｗｉｓｔａｒ－Ｈａｎラットにおける単回用量薬物動態（ＰＫ）研究
選択した化合物の薬物動態特性を、雄Ｗｉｓｔａｒ－Ｈａｎラット（ベンダー：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）における単回用量ＰＫ研究によって評価した。簡潔には、２群の動物に、単回用量のそれぞれの化合物を２ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ、ボーラス）又は１０ｍｇ／ｋｇで経口（ＰＯ、強制栄養）投与した。血液サンプル（約１５０μＬ）を、投与の５分後（ＩＶの場合のみ）、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、７時間後及び２４時間後に頸静脈を介して収集した。血液サンプルをＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤を含むチューブに入れ、４°Ｃで１５分間３０００ ｒｐｍで遠心分離して、サンプルから血漿を分離した。遠心分離後、得られた血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる生物分析のために清浄なチューブに移した。ノンコンパートメント解析を用いて薬物動態パラメータを算出した。分布容積（Ｖｓｓ）、半減期（Ｔ１／２）及びクリアランス（ＣＬ）を、ＩＶ投与後の血漿濃度－時間曲線に基づいて得た。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、ＰＯ投与後の実験観察から直接記録した。血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－最終）は、最終の検出可能な濃度まで線形台形則を使用して計算した。バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、ＩＶ及びＰＯ投与後の用量正規化ＡＵＣ０－最終に基づいて計算した。
薬物のＶｓｓは、薬物が血漿ではなく体組織に分布する程度を表す。Ｖｓｓは、組織に分布する薬物の量に正比例する。Ｖｓｓが高いほど、組織分布の量が多いことを示す。
ＩＶ及びＰＯ投与後のＰＫパラメータの結果を表９に示す。
Claims (27)
- 式（Ｉ）の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ １－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル、
ピペリジニルオキシ、又は
ピロリジニルであり、
ここで、
ピペラジニルは、非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリルＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されており、
ピペリジニルは、ハロゲン、アミノ、アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されており、
ピロリジニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨである；
化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩。 - 式（Ｉａ）の化合物であって、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１－６アルキルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム（ｉｕｍｙｌ）、
（ホルミルピペラジニル）Ｃ１－６アルコキシ、
１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルオキシ、
２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、
３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、
３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、
３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、
３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、
４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、
４－ピペリジニルアゼチジニルオキシ、
５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、
ピペラジニル、
ピペラジニルＣ１－６アルコキシ、
ピペリジニル、
ピペリジニルオキシ、又は
ピロリジニルであり、
ここで、
ピペラジニルは、非置換であるか、又は（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルイミダゾリルＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル若しくはピロリジニルスルホニルで置換されており、
ピペリジニルは、ハロゲン、アミノ、アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ヒドロキシ、（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル及びピペラジニルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されており、
ピロリジニルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される置換基によって２回又は３回置換されており；
Ｑ及びＺは、ＣＨ及びＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨである；
化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩。 - ＱがＣＨ又はＮであり；ＺがＣＨ又はＮであり；かつＹがＣＨであり；但しＱ及びＺが同時にＮではない、請求項１又は２に記載の化合物。
- Ｒ４が、（１－Ｃ１－６アルキルピペラジン－２－イル）Ｃ１－６アルコキシ、（Ｃ１－６アルキル）２ピペラジン－４－イウム－１－イル、（１－ホルミルピペラジン－２－イル）Ｃ１－６アルコキシ、１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イルオキシ、２－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル、２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル、３－オキソ－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル、３－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル、３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、３－オキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル、４－オキソ－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、４－ピペリジルアゼチジン－３－イルオキシ、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、ピペラジン－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－７－イル－ピペラジン－１－イル、（１－Ｃ１－６アルキルイミダゾール－４－イルＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、Ｃ１－６アルキル－ピペラジン－１－イル、（モルホリン－２－イルカルボニル）ピペラジン－１－イル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノＣ１－６アルキル－ピペラジン－１－イル、ピペリジン－４－イルカルボニル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－２－イルカルボニル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－３－イルスルホニル－ピペラジン－１－イル、（Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イルＣ１－６アルコキシ、ピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシ、（３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル）－１－ピペリジニル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、（４－アミノ－３－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）－１－ピペリジニル、４－ヒドロキシ－４－（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキル－１－ピペリジニル、ピペラジン－１－イル－１－ピペリジニル、アミノ－１－ピペリジニル、４－アミノ－４－Ｃ１－６アルキル－１－ピペリジニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ－１－ピペリジニル、４－アミノ－３－メトキシ－１－ピペリジニル、４－アミノ－３－ハロ－１－ピペリジニル、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノ－４－ハロ－ピロリジン－１－イル又は４－アミノ－３－ヒドロキシ－３－Ｃ１－６アルキル－ピロリジン－１－イルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ４が、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、４－アミノ－３－Ｃ１－６アルコキシ－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシである、請求項４に記載の化合物。
- Ｒ４が、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシである、請求項５に記載の化合物。
- Ｒ４が、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシである、請求項５に記載の化合物。
- Ｒ４が、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシである、請求項７に記載の化合物。
- Ｒ３ｂがＨである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３ａがＣ１－６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
- Ｒ３ａがメチルである、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ２がメチルである、請求項１０又は１１に記載の化合物。
- 請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル－１－ピペリジニル、４－アミノ－３－Ｃ１－６アルコキシ－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨである；化合物、
但し、Ｑ及びＺは同時にＮではない；
化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項１３に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル、４－アミノ－３－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル、４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－１－ピペリジニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨである；化合物、
但し、Ｑ及びＺは同時にＮではない；
化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－Ｃ１－６アルコキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルＣ１－６アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨである；
化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項１５に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈであり；
Ｒ４は、３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル又はピペラジン－２－イルメトキシであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｙは、ＣＨである；
化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩。 - 以下：
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
３－［４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３－［２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３－［４，４－ジメチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４－ピペリジル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
ピロリジン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
７－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピロリジン－３－アミン；
モルホリン－２－イル－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペリジン－４－オール；
（４Ｒ）－４－メチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
シス－５－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－４－オン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン；
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（４Ｒ）－２－（１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－アミン；
（８ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン；
（８ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン；
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン；
（４Ｒ）－６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－３－アミン；
トランス－４－アミノ－１－［１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］ピペリジン－３－オール；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（４－ピロリジン－３－イルスルホニルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
６－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
３－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール；
（４Ｒ）－４－メチル－６－［４－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エタンアミン；
（４Ｒ）－６－（４，４－ジメチルピペラジン－４－イウム－１－イル）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンクロリド；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［１－（４－ピペリジル）アゼチジン－３－イル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｒ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－［［（２Ｓ）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン；
（２Ｓ）－２－［［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルバルデヒド；
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール；
トランス－４－アミノ－１－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロリジン－３－オール；
２－［（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
［４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
［（２Ｒ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
［（２Ｓ）－４－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン；
（５Ｓ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン；
（５Ｒ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン；
シス－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン；
（３ａＳ，７ａＳ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン；
（３ａＲ，７ａＲ）－２－［（４Ｒ）－４－メチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン；
１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
４－メチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－オール；
（８Ｓ）－８－メチル－６－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン；
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－ピペリジルオキシ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピペリジン－４－アミン；
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
２－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］ピロリジン－３－アミン；
８－［（８Ｓ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（８Ｒ）－６－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－８－メチル－２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（４Ｒ）－６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［［（７Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピロリジン－３－アミン；
２－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－［（５Ｒ）－７－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，７－ナフチリジン－３－イル］ピペリジン－４－アミン；及び
（４Ｒ）－２－（１，６－ジメチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン；
から選択される化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
ａ） Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ Ｃ－Ｎ又はＣ－Ｏ結合の形成であって、式（ＩＶ）の化合物
とＲ５－Ｈの、触媒及び塩基の存在下での形成を含み、
式中、Ｒ５は、Ｒ４又は保護基を有するＲ４であり、前記保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、アシル、スルホニル、アルキル又はアリールから選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｑ、Ｚ及びＹは、請求項１～１６のいずれか一項に規定されるとおりであり；前記触媒は、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２／ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ及びＰｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２／ＣｙＰＦ－ｔ－Ｂｕから選択され；前記塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３及びｔ－ＢｕＯＮａから選択される、方法。 - 治療活性物質として使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物また薬学的に許容され得る塩。
- 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９アンタゴニストのための医薬の調製のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩。
- 請求項１８に記載の方法により調製される場合の、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容され得る塩。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項１～１７のいずれか一項において規定される化合物を投与することを含む、方法。
- 本明細書で上述した発明。
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