JP2023528200A - アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、カルボキサミド構造アンドロゲン受容体アンタゴニストの製造における中間体として有用である２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリル（III）の製造のための改良されたプロセスに関する。このプロセスは不均一系パラジウム触媒を用いる化合物（III）の製造を含む。
Description
本発明は、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１Ａ）などのカルボキサミド構造アンドロゲン受容体アンタゴニストの製造における中間体として有用である２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリル（III）の製造のための改良されたプロセスに関する。
式（１Ａ）の化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドおよびその誘導体は、特許文献１に開示されている。式（１Ａ）の化合物およびその誘導体は、がん、特に前立腺がん、およびＡＲアンタゴニズムが望まれる他の疾患の治療において有用である強力なアンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストである。
特許文献１は、スキーム１に示すように式（III）、（IV）および（Ｖ）の中間体を経る式（１Ａ）の化合物の製造のためのプロセスを開示している。
式（III）の化合物、すなわち２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリルは、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（Ｉ）を、スズキ反応において４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）と反応させることにより製造された。スズキ反応は、ＴＨＦ－水溶媒中で均質な（可溶）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド触媒および炭酸ナトリウム塩基の存在下で実施される。反応完了後、溶媒をほとんど乾くまで蒸発させ、水を加えて式（III）の化合物を沈殿させた。
式（III）の化合物を製造するための同様のプロセスが特許文献２に開示されている。スズキ反応は、ＴＨＦ－トルエン－水溶媒中で、均質なビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド触媒、炭酸ナトリウム塩基および相移動触媒（ＴＢＡＢ）の存在下で実施されている。式（III）の化合物の単離は、水を添加し、そして単離した有機相を乾固近くまで蒸発し、その後エタノールを添加し、そして結晶生成物をろ過することにより行われている。
最後に、特許文献３は、式（III）の化合物を製造するための方法が開示され、そこでは、スズキ反応は、アセトニトリル－水溶媒中で、均質なＰｄ（ＯＡｃ）2触媒、炭酸カリウム塩基およびトリフェニルホスフィンの存在下で実施されている。式（III）の化合物は、反応混合物から水相を除去し、アンモニア水（２５％）を加え、そして反応混合物を冷却し、その後水を添加し、そして結晶性生成物を単離することにより単離される。
上記のプロセスは、生産コストのかなりな部分を占める高価な可溶性パラジウム触媒が反応後に処分され、そして微量のパラジウム触媒が単離された生成物に残留するという欠点を有する。
したがって、大規模で式（III）の化合物などのＡＲアンタゴニスト中間体の製造に好適であるより実用的かつ経済的なプロセスが必要である。
今、式（III）の化合物が、不均一系触媒により、高い収率、最終生成物の高い純度、および短い反応時間で大規模で製造できることが見出された。不均一系触媒は、固体支持体上に固定または担持されているため、容易に回復およびリサイクルすることができ、それにより実質的にプロセスの生産コストを減少させることができる。最終生成物において見られる触媒残渣のレベルも、実質的に減少される。
したがって、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素、またはＲ1およびＲ2が一緒に直鎖または分岐鎖のＣ2-6アルキル鎖または－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ2－Ｎ（ＣＨ3）－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－鎖を形成する）
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
と、不均一系パラジウム触媒、溶媒および塩基の存在下、昇温（elevated temperature）下で反応させることを含む、式（III）の２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリル
の製造のための方法を提供する。
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の２－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾル－３－イル）ベンゾニトリル
の製造のための方法であって、
（ａ）式（III）の化合物
を得るため、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物
（Ｒ1およびＲ2は、水素、またはＲ1およびＲ2が一緒に直鎖または分岐鎖のＣ2-6アルキル鎖または－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ2－Ｎ（ＣＨ3）－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－鎖を形成する）
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
と、不均一系パラジウム触媒、溶媒および塩基の存在下、昇温下で反応させる工程；
（ｂ）式（III）の化合物をＨＣｌで処理する工程；
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を得るために塩基を加える工程
を含む方法を提供する。
（ａ）式（III）の化合物
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
（ｂ）式（III）の化合物をＨＣｌで処理する工程；
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を得るために塩基を加える工程
を含む方法を提供する。
また別の態様において、本発明は、式（１Ａ）の化合物
の製造のためのプロセスであって、
（ａ）式（III）の化合物
を得るため、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物
（Ｒ1およびＲ2は、水素、またはＲ1およびＲ2が一緒に直鎖または分岐鎖のＣ2-6アルキル鎖または－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ2－Ｎ（ＣＨ3）－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－鎖を形成する）
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
と、不均一系パラジウム触媒、溶媒および塩基の存在下、昇温下で反応させる工程；
（ｂ）式（III）の化合物をＨＣｌで処理する工程；
（ｃ）式（Ｖ）の化合物
を得るために塩基を加える工程；
（ｄ）式（VII）の化合物
を生成するために、式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物
と反応させる工程；
（ｅ）式（IX）の化合物
を生成するために式（VII）の化合物を、式（VIII）の化合物
と反応させる工程；および
（ｆ）式（１Ａ）の化合物を生成するために式（IX）の化合物を還元する工程
を含むプロセスを提供する。
（ａ）式（III）の化合物
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
（ｂ）式（III）の化合物をＨＣｌで処理する工程；
（ｃ）式（Ｖ）の化合物
（ｄ）式（VII）の化合物
（ｅ）式（IX）の化合物
（ｆ）式（１Ａ）の化合物を生成するために式（IX）の化合物を還元する工程
を含むプロセスを提供する。
本明細書において使用される場合、用語「不均一系パラジウム触媒」は、触媒を、反応の完了後、例えばろ過により、反応媒体から容易に除去することができるように、固体支持体に固定または担持されているパラジウム触媒を指す。
本明細書において使用される場合、用語「パラジウムのモル％」は、出発化合物の量（モル）に対する、反応工程において使用されるパラジウムの量（モル）のパーセンテージを指す。例えば、反応において０．００５モルのパラジウムが１モルのブロモ－２－クロロベンゾニトリルに対して使用される場合、使用されるパラジウムのモル％は（０．００５／１）×１００モル％＝０．５モル％である。
互変異性：ピラゾール環の水素原子が１および２位間の互変異性平衡に存在し得る場合、ピラゾール環の水素原子を含む本明細書に開示される式および化学名は、問題とする化合物の互変異性を含んでいることが当業者により認識される。例えば、「２－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾル－３－イル）ベンゾニトリル」という化学名および対応する式（Ｖ）は、化合物、すなわち「２－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリル」の互変異性体を含む。
本発明によれば、式（III）の２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリル
は、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素、またはＲ1およびＲ2が一緒に直鎖または分岐鎖のＣ2-6アルキル鎖または－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ2－Ｎ（ＣＨ3）－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－鎖を形成する）
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
と、不均一系パラジウム触媒、溶媒および塩基の存在下、昇温下で反応させることにより製造される。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
本発明の好ましい実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物は、以下の化合物
から選択される。
本発明の好ましい実施形態によれば、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリルは、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）である式（Ｉａ）の化合物と反応させる。
反応に使用される不均一系パラジウム触媒は、固体支持体に固定または担持されているパラジウム触媒である。不均一系パラジウム触媒の例は、パラジウム炭素、硫酸バリウム担持パラジウム、金属酸化物（アルミナなど）担持パラジウム、二酸化ケイ素担持パラジウムまたはゼオライト担持パラジウムを含む。不均一系パラジウム触媒は、例えば、エボニック インダストリーズ アクチェンゲゼルシャフト社から商標Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）のもと商業的に入手可能である。例は、Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０６４（５％パラジウム活性炭）、Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０７０（１０％パラジウム活性炭）、Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０９０（５％パラジウム活性炭）、Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０９２（５％パラジウム活性炭）、Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０９３（５％パラジウム活性炭）、およびＮｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０９５（５％パラジウム活性炭）を含み、これらは湿った自由流動性粉末として入手可能である。本発明の方法において、式（II）の化合物の量に対して使用されるパラジウムの量は、典型的には約０．２～約１モル％、好ましくは約０．４～約０．８モル％、例えば０．５モル％である。不均一系パラジウム触媒を使用するとトリフェニルホスフィンなどのパラジウム配位子が反応を妨害するということが見出されたため、反応は、好ましくは、そのような配位子の不存在下で行われる。
反応は、好適な溶媒中で実施される。あらゆる好適な溶媒を使用することができるが、溶媒は、好ましくは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を単独でまたは、より好ましくは水との混合物で含む。好適には、水のＤＭＳＯに対する比は、容量で、約０：１００～約５０：５０、好ましくは約１：９９～約３５：６５、より好ましくは約５：９５～約２０：８０、例えば１０：９０である。
反応を行うための特に好適な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリメチルアミン（ＴＥＡ）またはトリブチルアミン（ＴＢＡ）などのトリアルキルアミンを含む有機塩基である。トリアルキルアミンが好ましく、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が特に、化合物（II）に対して、１～２モル当量で、例えば１．３～１．６モル当量で好適に使用される。
反応は、好ましくは、四級アンモニウム塩などの相移動触媒の存在下で実施される。テトラブチルアンモニウムブロミドおよびテトラブチルアンモニウムクロリドが特に好ましい。
本発明の一つの特に好ましい実施形態によれば、反応は、ＤＭＳＯ－水溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である塩基およびテトラブチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムクロリドである相移動触媒の存在下で行われる。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（II）の化合物は、商業的に利用可能であるか、または本技術分野において公知の方法にしたがい製造することができる。
スズキ反応を実施するために、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、例えば１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）、溶媒、塩基および相移動触媒の混合物が、まず窒素雰囲気下で撹拌され得る。反応は、窒素流下で好適に実施される。触媒が加えられ、混合物が約６０℃～約１００℃、好ましくは約７０℃～約８０℃、例えば、約７２℃～約７８℃である温度に加熱される。反応が完了するまで、例えば約１～約５時間、典型的には約２～約４時間かき混ぜられる。その後、混合物を、好適には、約５０～７０℃に冷却し、不均一系パラジウム触媒が、例えば窒素圧下でろ過により除去される。パラジウム炭素などの不均一系パラジウム触媒の反応混合物からの除去を容易にするため、エタノールがろ過の前に反応混合物に添加されてもよい。パラジウム炭素の粒子が、ろ過による反応混合物から触媒粒子の完全な除去を阻む、ＤＭＳＯにおける非常に細かいディスパージョンを形成し得ることを見出した。エタノールの添加は、ろ過により除去しやすくするより大きな粒子に微細な触媒粒子の凝集を生じることが見出された。ろ過する前のＤＭＳＯ：エタノールの比は、約１０：２～約１０：１０、より典型的には約１０：３～約１０：５、例えば約１０：４が好適である。
そして、ろ過の温度は、好適には約３０～５０℃に調整され、化合物（III）の沈殿は、冷却された混合物にゆっくりと水を添加することにより実施される。添加される水の量は、反応が行われる溶媒の約６０～１２０容量％、例えば約６５～８０容量％が好適である。得られる懸濁液は、次いで、約１５～２５℃にさらに冷却され、化合物（III）の沈殿が完了するために必要とされる期間、例えば約３～１２時間撹拌され得る。沈殿された生成物が、例えばろ過により単離され、水で洗浄し、例えば減圧下、約４０～６０℃で乾燥され得る。方法は、典型的には化合物（III）をＨＰＬＣで純度９９．５％以上とし、より典型的には約９９．８％とする。
式（III）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、本技術分野において既知の方法を用いて実施することができる。例えば、メタノール中に溶解された式（III）の化合物は、好適には０～１５℃などの降温下で、少量の３０％ＨＣｌ（水溶液）で処理することができる。混合物はこの温度でテトラヒドロピラニル環がはずれるのに必要な時間、例えば２時間撹拌される。塩基、例えばアンモニア水（２５％）は、その後混合物に上記の温度で加えられる。その後、水をゆっくりと、例えば１０～２０℃で加え、次いで、例えば６～２４時間の期間撹拌する。式（Ｖ）の化合物は、混合物を、例えば約０～５℃に冷却し、沈殿を完了するのに十分な時間、好適には例えば約３～約５時間この温度で撹拌することにより沈殿させることができる。沈殿した生成物を、例えばろ過により単離することができる。
式（１Ａ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、例えば特許文献１および特許文献２に記載された方法を用いて製造することができる。例えば、一実施形態によれば、式（１Ａ）の化合物の製造のためのプロセスは、
（ｄ）式（VII）の化合物
を生成するために、式（Ｖ）の化合物
を、式（VI）の化合物
と反応させる工程；
（ｅ）式（IX）の化合物
を生成するために、式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物
と反応させる工程；および
（ｆ）式（１Ａ）の化合物を生成するために式（IX）の化合物を還元する工程
を含む。
（ｄ）式（VII）の化合物
（ｅ）式（IX）の化合物
（ｆ）式（１Ａ）の化合物を生成するために式（IX）の化合物を還元する工程
を含む。
工程（ｄ）の反応は、例えば、ミツノブ反応の条件、例えば、好適な溶媒、例えばＴＨＦまたはＥｔＯＡｃ中、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）の存在下、室温を用いて実施することができ、その後、ＨＣｌで、そして最終的にはＮａＯＨなどの塩基で処理することによりＢｏｃ－脱保護をする。
工程（ｅ）の反応は、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）および無水ＨＯＢｔ（１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール）の組み合わせなどの、好適な活性化および結合試薬系の存在下で、室温で実施することができる。ＨＯＢｔへの代替として、ＨＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を使用することができる。あるいは、ＤＩＰＥＡおよびＴ３Ｐ（１－プロパンホスホン酸環状無水物）の組み合わせが活性化および結合試薬系として使用することができる。
工程（ｆ）の反応は、式（IX）の化合物を、好適な溶媒、例えばエタノール中で、還元試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムで処理し、混合物をＨＣｌ水溶液で処理することにより、室温で実施することができる。
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
実施例１．パラジウム炭素を用いるＤＭＳＯ／水溶媒中での２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリル（III）の製造
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）（２０ｇ、１モル当量）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）（２８．４ｇ、１．０５モル当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．４９ｇ、０．０５モル当量）、ジメチルスルホキシド（８７．５ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２４．１ｍＬ、１．５モル当量）を入れた。混合物は、バキュームを用いて真空にすることにより脱気し、活発に撹拌しながら窒素を再導入した。この手順を３回繰り返した。触媒（５％パラジウム炭素、水湿潤、１．０ｇ乾燥重量、０．００５モル当量）を加え、混合物を７５℃に２時間を超えて加熱した。混合物を反応が完了するまで（２～３時間）かき混ぜ、その後、混合物を６５℃に冷却した。セライト（２ｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）を加え、混合物をさらに約１時間かき混ぜた。触媒を窒素圧下でろ過により除去し、ろ過ケーキをジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液の温度を４５℃に調整した。水（６７ｍＬ）を、約３０分を超えてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、生成物をろ過により集めた。ケーキを水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで冷却されたエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を５０℃で真空乾燥し、２４．５ｇ（９２％）の表題の化合物（III）を９９．８ａ－％純度で得た。
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）（２０ｇ、１モル当量）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）（２８．４ｇ、１．０５モル当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．４９ｇ、０．０５モル当量）、ジメチルスルホキシド（８７．５ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２４．１ｍＬ、１．５モル当量）を入れた。混合物は、バキュームを用いて真空にすることにより脱気し、活発に撹拌しながら窒素を再導入した。この手順を３回繰り返した。触媒（５％パラジウム炭素、水湿潤、１．０ｇ乾燥重量、０．００５モル当量）を加え、混合物を７５℃に２時間を超えて加熱した。混合物を反応が完了するまで（２～３時間）かき混ぜ、その後、混合物を６５℃に冷却した。セライト（２ｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）を加え、混合物をさらに約１時間かき混ぜた。触媒を窒素圧下でろ過により除去し、ろ過ケーキをジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液の温度を４５℃に調整した。水（６７ｍＬ）を、約３０分を超えてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、生成物をろ過により集めた。ケーキを水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで冷却されたエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を５０℃で真空乾燥し、２４．５ｇ（９２％）の表題の化合物（III）を９９．８ａ－％純度で得た。
実施例２．アルミナ担持パラジウムを用いるＤＭＳＯ／水溶媒中での２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリル（III）の製造
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）（５ｇ、１モル当量）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）（７．１ｇ、１．０５モル当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３７ｇ、０．０５モル当量）、ジメチルスルホキシド（４２．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、１．５モル当量）を入れた。混合物は、バキュームを用いて真空にすることにより脱気し、活発に撹拌しながら窒素を再導入した。この手順を３回繰り返した。触媒（５％アルミナ担持パラジウム、０．３７ｇ乾燥重量、０．００７５モル当量）を加え、混合物を７５℃に３０分を超えて加熱した。混合物を反応が完了するまで（２～３時間）かき混ぜ、その後、混合物を５０℃に冷却した。触媒を窒素圧下でろ過により除去し、ろ過ケーキをジメチルスルホキシド（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液の温度を３５℃に調整した。水（４０ｍＬ）を、約３０分を超えてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、生成物をろ過により集めた。ケーキを水（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を５０℃で真空乾燥し、６．４ｇ（９５％）の表題の化合物（III）を９９．８ａ－％純度で得た。
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）（５ｇ、１モル当量）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）（７．１ｇ、１．０５モル当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３７ｇ、０．０５モル当量）、ジメチルスルホキシド（４２．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、１．５モル当量）を入れた。混合物は、バキュームを用いて真空にすることにより脱気し、活発に撹拌しながら窒素を再導入した。この手順を３回繰り返した。触媒（５％アルミナ担持パラジウム、０．３７ｇ乾燥重量、０．００７５モル当量）を加え、混合物を７５℃に３０分を超えて加熱した。混合物を反応が完了するまで（２～３時間）かき混ぜ、その後、混合物を５０℃に冷却した。触媒を窒素圧下でろ過により除去し、ろ過ケーキをジメチルスルホキシド（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液の温度を３５℃に調整した。水（４０ｍＬ）を、約３０分を超えてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、生成物をろ過により集めた。ケーキを水（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を５０℃で真空乾燥し、６．４ｇ（９５％）の表題の化合物（III）を９９．８ａ－％純度で得た。
実施例３．パラジウム炭素を用いるＤＭＳＯ／水溶媒中での２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリル（III）の製造
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）（５ｇ、１モル当量）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）（７．１ｇ、１．０５モル当量）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．３２ｇ、０．０５モル当量）、ジメチルスルホキシド（４２．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、１．５モル当量）を入れた。混合物は、バキュームを用いて真空にすることにより脱気し、活発に撹拌しながら窒素を再導入した。この手順を３回繰り返した。触媒（５％パラジウム炭素、水湿潤、０．２５ｇ乾燥重量、０．００５モル当量）を加え、混合物を７５℃に３０分を超えて加熱した。混合物を反応が完了するまで（２～３時間）かき混ぜ、その後、混合物を５０℃に冷却した。触媒を窒素圧下でろ過により除去し、ろ過ケーキをジメチルスルホキシド（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液の温度を３５℃に調整した。水（４０ｍＬ）を、約３０分を超えてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、生成物をろ過により集めた。ケーキを水（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を５０℃で真空乾燥し、６．２ｇ（９３％）の表題の化合物（III）を９９．８ａ－％純度で得た。
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）（５ｇ、１モル当量）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）（７．１ｇ、１．０５モル当量）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．３２ｇ、０．０５モル当量）、ジメチルスルホキシド（４２．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、１．５モル当量）を入れた。混合物は、バキュームを用いて真空にすることにより脱気し、活発に撹拌しながら窒素を再導入した。この手順を３回繰り返した。触媒（５％パラジウム炭素、水湿潤、０．２５ｇ乾燥重量、０．００５モル当量）を加え、混合物を７５℃に３０分を超えて加熱した。混合物を反応が完了するまで（２～３時間）かき混ぜ、その後、混合物を５０℃に冷却した。触媒を窒素圧下でろ過により除去し、ろ過ケーキをジメチルスルホキシド（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液の温度を３５℃に調整した。水（４０ｍＬ）を、約３０分を超えてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、生成物をろ過により集めた。ケーキを水（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を５０℃で真空乾燥し、６．２ｇ（９３％）の表題の化合物（III）を９９．８ａ－％純度で得た。
実施例４．パラジウム炭素を用いるアセトニトリル／水溶媒中での２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ベンゾニトリル（III）の製造
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）（５ｇ、１モル当量）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）（７．１ｇ、１．０５モル当量）、アセトニトリル（２７ｍＬ）、水（１８ｍＬ）および炭酸カリウム（４．５ｇ、１．４モル当量）を入れた。混合物は、バキュームを用いて真空にすることにより脱気し、活発に撹拌しながら窒素を再導入した。この手順を３回繰り返した。触媒（パラジウム炭素、１．０ｇ乾燥重量、０．０２モル当量）をトリフェニルホスフィン（０．４９ｇ、０．０８当量）と一緒に加え、混合物を還流付近、約７４℃に加熱した。混合物を２時間かき混ぜた。この時点で、分析は、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）の有意な分解を示す出発化合物（３）の完全な消費と共に、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリルの１４．４％の変換を示した。
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（II）（５ｇ、１モル当量）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）（７．１ｇ、１．０５モル当量）、アセトニトリル（２７ｍＬ）、水（１８ｍＬ）および炭酸カリウム（４．５ｇ、１．４モル当量）を入れた。混合物は、バキュームを用いて真空にすることにより脱気し、活発に撹拌しながら窒素を再導入した。この手順を３回繰り返した。触媒（パラジウム炭素、１．０ｇ乾燥重量、０．０２モル当量）をトリフェニルホスフィン（０．４９ｇ、０．０８当量）と一緒に加え、混合物を還流付近、約７４℃に加熱した。混合物を２時間かき混ぜた。この時点で、分析は、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）の有意な分解を示す出発化合物（３）の完全な消費と共に、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリルの１４．４％の変換を示した。
Claims (22)
- 式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
- 不均一系パラジウム触媒が、パラジウム炭素、硫酸バリウム担持パラジウム、金属酸化物担持パラジウム、二酸化ケイ素担持パラジウムまたはゼオライト担持パラジウムである請求項１記載の方法。
- 金属酸化物担持パラジウムがアルミナ担持パラジウムである請求項２記載の方法。
- 溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
- 溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水の混合物を含む請求項４記載の方法。
- 水のＤＭＳＯに対する比は、容量で、約０：１００～約５０：５０、好ましくは約１：９９～約３５：６５、より好ましくは約５：９５～約２０：８０、例えば１０：９０である請求項５記載の方法。
- 塩基がジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
- 反応が相移動触媒の存在下で実施される請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 相移動触媒が四級アンモニウム塩である請求項８記載の方法。
- 四級アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムクロリドである請求項９記載の方法。
- 反応が、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である塩基およびテトラブチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムクロリドである相移動触媒の存在下で、ＤＭＳＯ－水溶媒中で行われる請求項１記載の方法。
- 反応温度は、約６０℃～約１００℃、好ましくは約７０℃～約８０℃、例えば７２～７８℃である請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
- 式（II）の化合物の量に対して使用されるパラジウム触媒の量は、約０．２～約１モル％、好ましくは約０．４～約０．８モル％である請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
- 反応が窒素雰囲気下で実施される請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
- 反応時間は、１～５時間、好ましくは２～４時間である請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
- （ｂ）反応混合物から触媒を取り除く工程；
（ｃ）反応混合物を冷却するために水を添加する工程；および
ｄ）式（III）の沈殿した化合物を単離する工程
をさらに含む請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。 - 反応混合物から触媒が除去される前にエタノールを反応混合物に添加することをさらに含む請求項１６記載の方法。
- 式（III）の化合物の単離が、１０～３０℃、好ましくは１５～２５℃で実施される請求項１６または１７記載の方法。
- 式（Ｉａ）の化合物は、以下の化合物
- 式（Ｉａ）の化合物が、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３）である請求項１９記載の方法。
- 式（Ｖ）の２－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾル－３－イル）ベンゾニトリル
（ａ）式（III）の化合物
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
（ｂ）式（III）の化合物をＨＣｌで処理する工程；
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を得るために塩基を加える工程
を含む方法。 - 式（１Ａ）の化合物
（ａ）式（III）の化合物
を、式（II）の４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル
（ｂ）式（III）の化合物をＨＣｌで処理する工程；
（ｃ）式（Ｖ）の化合物
（ｄ）式（VII）の化合物
（ｅ）式（IX）の化合物
（ｆ）式（１Ａ）の化合物を生成するため、式（IX）の化合物を還元する工程
を含む方法。
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