JP2023525126A - イミダゾール３－オキシド誘導体系ａｃｓｓ２阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

イミダゾール３－オキシド誘導体系ａｃｓｓ２阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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エレズ、オムリ
ボッティ、シモーネ
グートポウロス、アンドレアス
フィンチ、ハリー
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メタボメッド リミテッド
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Abstract

本発明は、抗癌治療、アルコール依存症の治療、及び、ウイルス感染症（例えば、ＣＭＶ感染症）の治療のための活性を有する新規のＡＣＳＳ２阻害剤、それを含む組成物、それらの作製方法、並びに、ウイルス感染症、アルコール依存症、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、代謝障害（肥満、体重増加、脂肪肝）、神経精神疾患（不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、心的外傷後ストレス障害）、炎症性／自己免疫疾患、及び、癌（転移性癌、進行性癌、様々な種類の薬剤耐性癌）を治療するためのそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規のＡＣＳＳ２阻害剤、それを含む組成物、それらの作製方法、並びに、ウイルス感染症（例えば、ＣＭＶ感染症）、アルコール依存症、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、代謝障害（肥満、体重増加、脂肪肝）、神経精神疾患（不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、心的外傷後ストレス障害）、炎症性／自己免疫疾患、及び、癌（転移性癌、進行性癌、様々な種類の薬剤耐性癌）を治療するためのそれらの使用に関する。
癌は、心臓病に次いで、米国で２番目に多い死因である。米国では、死因の４人に１人が癌である。１９９６～２００３年に診断されたすべての癌患者の５年相対生存率は６６％であり、１９７５～１９７７年の５０％から上昇している（「Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Atlanta, GA (2008)」）。２０００～２００９年の間に、男性の新規癌症例率は、年平均０．６％減少したが、女性では変わらなかった。２０００～２００９年にかけて、すべての癌による死亡率は、男性では年平均１．８％減少し、女性では年平均１．４％減少した。この生存率の向上は、早期診断の進歩と、治療法の改善を反映している。毒性の低い非常に効果的な抗癌剤を発見することが、癌研究の主要な目標である。
細胞の成長及び増殖は、代謝と密接に関係している。正常細胞と癌細胞との代謝の潜在的な差異は、新しい抗癌治療法の発見へのアプローチとして代謝酵素を標的とすることへの新たな関心を引き起こしている。
本明細書では低酸素及び低栄養状態（すなわち、低酸素状態）として定義される代謝的なストレスを受けた微小環境内の癌細胞は、ゲノム不安定性、細胞生物エネルギーの変化、及び侵襲的挙動などの様々な腫瘍促進特性を示すことが最近分かってきた。加えて、これらの癌細胞は、多くの場合、細胞死に対して本質的に耐性を有し、また、腫瘍部位の血管系から物理的に離間しているため、免疫反応、薬物送達、及び治療効率の成功を妨げ、それにより、再発及び転移が促進され、最終的には患者の生存率が大幅に低下する。したがって、代謝的なストレスを受けた癌細胞における治療標的を明確にし、治療効果を高めるための新しい送達技術を開発することが絶対的に求められている。例えば、エネルギーやバイオマスの生産を支える代替栄養素（酢酸など）に対する癌細胞の特定の代謝依存性は、新規の標的療法の開発の機会を提供し得る。
癌治療の標的としてのアセチルｃｏａ合成酵素、ＡＣＳＳ２
アセチルｃｏａは、生体エネルギー、細胞増殖、及び遺伝子発現の調節において重要な役割を果たす炭素代謝の中心的なノードである。高解糖性または低酸素性の腫瘍は、この代謝産物を、栄養素制限条件下で細胞成長及び生存を支えるのに十分な量で産生する必要がある。酢酸は、低酸素状態におけるアセチルｃｏａの重要な供給源である。酢酸代謝を阻害すると、腫瘍成長は阻害される。核細胞質アセチルｃｏａ合成酵素であるＡＣＳＳ２は、炭素源として酢酸塩を取り込むことによって、腫瘍に対するアセチルｃｏａの主要な供給源となる。ＡＣＳＳ２欠損成体マウスは、成長または発達に著しい障害を示さないにもかかわらず、２つの種類の肝細胞癌モデルにおいて、腫瘍量の大幅な減少を示す。ＡＣＳＳ２は、ヒトの腫瘍の大部分で発現し、その活性は、脂質及びヒストンの両方への細胞酢酸取り込みの大部分を担っている。さらに、ＡＣＳＳ２は、低酸素及び低血清下で培養した乳癌細胞及び前立腺癌細胞の増殖及び生存に不可欠な酵素であることが、不偏機能ゲノムスクリーンにより確認された。ＡＣＳＳ２の高発現は、浸潤性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肺癌で頻繁に認められ、多くの場合、ＡＣＳＳ２の発現が低い腫瘍と比較して、悪性度の増加や生存率の低下に直接相関する。これらの所見により、ＡＣＳＳ２は、幅広い種類の腫瘍の標的可能な代謝脆弱性と見なすることができる。
腫瘍形成の性質により、癌細胞は、栄養素及び酸素の利用可能性が著しく低下した環境に常に直面する。このような過酷な条件を生き抜くために、癌細胞の形質転換はしばしば、継続的な細胞増殖によって課されるエネルギー及びバイオマスの需要を満たすために、代謝の大きい変化と組み合わされる。最近のいくつかの報告では、一部の種類の乳癌、前立腺癌、肝臓癌、及び脳腫瘍において、酢酸が、アセチルｃｏａ合成酵素２（ＡＣＳＳ２）に依存した方法で重要な栄養源として使用されることが発見された。酢酸及びＡＣＳＳ２が、脂肪酸及びリン脂質プール内の炭素のかなりの割合を供給したことが示された（「Comerford et. Al. Cell 2014; Mashimo et. Al. Cell 2014; Schug et al Cancer Cell 2015*」）。コピー数増加または高発現に起因するＡＣＳＳ２の高レベルは、ヒトの乳癌、前立腺癌、及び脳腫瘍における疾患の進行と相関することが見出された。さらに、低酸素条件下での腫瘍成長に不可欠なＡＣＳＳ２は、細胞の正常な成長には不必要であり、ＡＣＳＳ２欠損マウスは、正常な表現型を示した（「Comerford et. Al. 2014」）。ＡＣＳＳ２への依存度の増加への切り替えは、遺伝子の変化に起因するものではなく、腫瘍微小環境における代謝ストレス状態に起因する。通常の酸化条件下では、アセチルｃｏａは、一般的に、クエン酸リアーゼ活性を介してクエン酸から生成される。しかしながら、低酸素下では、細胞が嫌気性代謝に適応するときに、酢酸がアセチルｃｏａの主要な供給源となるため、ＡＣＳＳ２が必須になり、事実上、低酸素条件下では合成致死性となる（「Schug et. Al., Cancer Cell, 2015, 27:1, pp. 57-71」）。いくつかの研究からの累積的な証拠は、ＡＣＳＳ２が広範囲の腫瘍の標的化可能な代謝脆弱性である可能性があることを示唆している。
ＡＣＳＳ２を発現する特定の腫瘍では、その増殖または生存が酢酸に強く依存しているため、この非必須酵素の選択的阻害剤は、新しい抗癌治療薬の開発のための絶好の機会を提供するであろう。正常なヒトの細胞及び組織がＡＣＳＳ２酵素の活性に大きく依存しないのであれば、このような薬剤は、好ましい治療濃度域でＡＣＳＳ２発現腫瘍の成長を阻害する可能性がある。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）は、病原及び組織病理学は似ているが、病因及び疫学は異なる。ＮＡＳＨ及びＡＳＨは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及びアルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）の進行期である。ＮＡＦＬＤは、肝臓への過剰な脂肪蓄積（脂肪症）、慢性肝疾患の他の明確な原因（ウイルス性、自己免疫、遺伝性など）がないこと、及び、アルコール摂取量が２０～３０ｇ／日以下であることによって特徴付けられる。対照的に、ＡＦＬＤは、脂肪症の存在と、アルコール摂取量が２０～３０ｇ／日超であることと定義される。
肝細胞のエタノール代謝では、最終生成物として遊離酢酸が産生され、この遊離酢酸は、主に他の組織において、クレブス回路酸化、脂肪酸合成、またはタンパク質アセチル化の基質として使用するために、アセチル補酵素Ａ（アセチルｃｏａ）に組み込まれ得る。この変換は、アシル補酵素Ａ合成酵素短鎖ファミリーメンバー１及び２（ＡＣＳＳ１及びＡＣＳＳ２）によって触媒される。炎症の制御におけるアセチルｃｏａ合成の役割は、細胞のエネルギー供給と炎症性疾患との間の関係に対する新しい研究分野を切り開くものである。エタノールがヒストンのアセチル化の増加を介して遺伝子転写をその正常な調節機構からを切り離すことによって、マクロファージサイトカイン産生が促進されること、及び、エタノール代謝産物の酢酸からアセチルｃｏａへの変換がこのプロセスに重要であることが示されている。
急性アルコール性肝炎では、炎症が亢進し、アセチルｃｏａ合成酵素が上方調節され、エタノール代謝産物の酢酸を過剰なアセチルｃｏａに変換し、これにより、基質濃度が増加し、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）が阻害され、炎症誘発性サイトカイン遺伝子ヒストンアセチル化が増加し、その結果、遺伝子発現の増強及び炎症反応の永続化がもたらされることが示唆された。これらの知見の臨床的意義は、ＨＤＡＣまたはＡＣＳＳ活性の調節が、ヒトにおけるアルコール性肝障害の臨床経過に影響を与える可能性があるということである。ＡＣＳＳ１及びＡＣＳＳ２の阻害剤が、正常な代謝経路を介してアセチルｃｏａの流れに影響を与えることなくエタノール関連のヒストン変化を調節することができるのであれば、それらは、急性アルコール性肝炎において大いに必要とされる有効な治療選択肢となる可能性がある。したがって、代謝的に利用可能なアセチルｃｏａを酢酸から合成することは、炎症誘発性遺伝子ヒストンのアセチル化の増加、及び、その結果として生じるエタノールに曝露されたマクロファージの炎症反応の増強に重要である。この機序は、急性アルコール性肝炎の潜在的な治療標的である。
細胞質アセチルｃｏａは、デノボ脂肪酸（ＦＡ）合成を含む多くの同化反応の前駆体である。ＦＡ合成の阻害は、脂肪肝代謝症候群に関連する罹患率や死亡率に好影響を与える可能性があること（「Wakil SJ, Abu-Elheiga LA. 2009. 'Fatty acid metabolism: Target for metabolic syndrome'. J. Lipid Res.」）、及び、アセチルｃｏａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）が脂肪酸代謝の調節において極めて重要な役割を果たすことから、ＡＣＣ阻害剤は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むいくつかの代謝障害における臨床薬標的として研究されている。ＡＣＳＳ２阻害剤は、肝細胞エタノール代謝に起因して肝臓内に高レベルで存在する酢酸が、アセチルｃｏａフラックスに影響を与えることによって、肝臓への脂肪酸蓄積を直接的に減少させることが期待される。さらに、ＡＣＳＳ２阻害剤は、通常な状態ではアセチルｃｏａの主要な供給源ではない酢酸からのフラックスに対してのみ影響を与えると考えられるため、ＡＣＣ阻害剤よりも優れたな安全性プロファイルを有することが期待される（「Harriman G et. Al., 2016. "Acetyl-coa carboxylase inhibition by ND-630 reduces hepatic steatosis, improves insulin sensitivity, and modulates dyslipidemia in rats" PNAS)」）。加えて、ＡＣＳＳ２欠損マウスは、食事誘発性肥満モデルにおける体重及び脂肪肝の低減を示した（「Z. Huang et al., ACSS2 promotes systemic fat storage and utilization through selective regulation of genes involved in lipid metabolismpnas 115, (40), E9499-E9506, 2018」）。
また、ＡＣＳＳ２は、特定の条件下（低酸素、高脂肪など）で核内に入り、アセチルｃｏａ及びクロトニルｃｏａを利用できるようにすることでヒストンのアセチル化及びクロトン化に影響を与え、それによって、遺伝子発現を調節することも示されている。例えば、ＡＣＳＳ２の減少は、多くのニューロン遺伝子の発現に影響を与えるニューロンにおける核内のアセチルｃｏａ及びヒストンのアセチル化のレベルを低下させることが示されている。海馬では、このようなＡＣＳＳ２の低減は、記憶や神経可塑性に影響を与える（「Mews P, et al., Nature, Vol 546, 381, 2017」）。このようなエピジェネティック修飾は、不安神経症、ＰＴＳＤ、うつ病などの神経精神疾患に関係している（「Graff, J et al. Histone acetylation: molecular mnemonics on chromatin. Nat Rev. Neurosci. 14, 97-111 (2013)」）。したがって、ＡＣＳＳ２阻害剤は、このような疾患（状態）において有用であり得る。
また、核ＡＣＳＳ２は、リソソーム生合成やオートファジーを促進し、ヒストンＨ３のアセチル化に影響を与えることによって、脳腫瘍形成を促進することも示されている（「Li, X et al.: Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy, Molecular Cell 66, 1-14, 2017」）。加えて、核ＡＣＳＳ２は、アセチル化によってＨＩＦ－２αを活性化し、それによって、特定の腎細胞癌や膠芽腫などのＨＩＦ－２α駆動型癌の増殖及び転移を促進することが示されている（「Chen, R. Et al. Coordinate regulation of stress signaling and epigenetic events by ACSS2 and HIF-2 in cancer cells, Plos One,12 (12) 1-31, 2017」）。
本発明は、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、光学異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。様々な実施形態では、本発明の化合物は、アシルｃｏａ合成酵素短鎖ファミリーメンバー２（ＡＣＳＳ２）阻害剤である。
本発明はさらに、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、光学異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせと、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、癌に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、癌は、肝細胞癌、黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異黒色腫）、膠芽腫、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌）、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、卵巣癌、肺癌、ルイス肺癌（ＬＬＣ）、結腸癌、膵臓癌、腎細胞癌、及び***癌腫から選択される。様々な実施形態では、癌は、早期癌、進行性癌、浸潤性癌、転移性癌、薬剤耐性癌、またはそれらの任意の組み合わせである。様々な実施形態では、対象は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせによって以前に治療されている。様々な実施形態では、本発明の化合物は、抗癌療法と組み合わせて投与される。様々な実施形態では、抗癌療法は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせである。
本発明はさらに、腫瘍成長を抑制、低減、または阻害する方法であって、癌に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、腫瘍成長を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、腫瘍成長は、癌の癌細胞による酢酸取り込みの増加によって促進される。様々な実施形態では、酢酸取り込みの増加は、ＡＣＳＳ２によって媒介される。様々な実施形態では、癌細胞は、低酸素ストレス下にある。様々な実施形態では、腫瘍成長は、アセチルｃｏａへのＡＣＳＳ２媒介性酢酸代謝によって誘導される脂質（例えば、脂肪酸）合成及び／またはヒストン合成を抑制することによって抑制される。様々な実施形態では、腫瘍成長は、アセチルｃｏａへのＡＣＳＳ２媒介性酢酸代謝によって誘導されるヒストンのアセチル化及び機能の調節を抑制することによって抑制される。
本発明はさらに、細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節する方法であって、細胞に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、細胞は、癌細胞である。
本発明はさらに、ＡＣＳＳ２酵素にＡＣＳＳ２阻害剤化合物を結合させる方法であって、ＡＣＳＳ２酵素に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、ＡＣＳＳ２酵素にＡＣＳＳ２阻害剤化合物を結合させるのに有効な量で接触させるステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、細胞内の酢酸からのアセチルｃｏａ合成を抑制、低減、または阻害する方法であって、細胞に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、細胞内の酢酸からのアセチルｃｏａ合成を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、細胞は、癌細胞である。様々な実施形態では、アセチルｃｏａ合成は、ＡＣＳＳ２によって媒介される。
本発明はさらに、癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害する方法であって、癌細胞に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、酢酸代謝は、ＡＣＳＳ２によって媒介される。様々な実施形態では、癌細胞は、低酸素ストレス下にある。
本発明はさらに、ヒトアルコール依存症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、アルコール依存症に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、アルコール依存症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、ウイルス感染症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、ウイルス感染症に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、ウイルス感染症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、ウイルス感染症は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染である。
本発明はさらに、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、代謝障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、代謝障害に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、代謝障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、神経精神疾患または障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、神経精神疾患に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、神経精神疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、神経精神疾患は、不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、及び心的外傷後ストレス障害から選択される。
本発明はさらに、炎症性疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、炎症性疾患に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、炎症性疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、自己免疫疾患または障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、自己免疫疾患に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式Ｉ～ＩＸの構造及び表１に列挙する構造によって表される化合物を、自己免疫疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式Iで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
Figure 2023525126000001
式中、
Ａ環及びＢ環は、互いに独立して、単一のまたは縮合した芳香族環系または複素芳香族環系（例えば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、２－、３－または４－ピリジン、ナフタレン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、ベンズイミダゾール）、単一のまたは縮合したＣ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、または、単一のまたは縮合したＣ３－Ｃ１０複素環（例えば、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、テトラヒドロチオフェン１、１－ジオキシド、ピペリジン、１－メチルピペリジン、イソキノリン、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン）である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ２及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖、分岐または環状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、ＣＦ３－シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、オキサジアゾール、ピロール、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、イミダゾール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール）を形成する；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、ＣＨ２ＳＨ、エチル、イソプロピル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル（例えば、ＣＣＨ）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（（ＣＨ３）２）、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２－Ｐｈ）、Ｃ（＝ＣＨ２）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（＝ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ３、Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＮ）置換または非置換のアリール（例えば、フェニル）、または、置換または非置換のヘテロアリール（２、３、４－ピリジン）である；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えばメチル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
Ｒ６０は、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ２、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ－ｔＢｕ、ＣＨ２－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
ｍ、ｎ、ｌ、及びｋは、互いに独立して、０～４の整数である（例えば、０、１、２）；
置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式ＩＩで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
Figure 2023525126000002
式中、
Ａ環及びＢ環は、互いに独立して、単一のまたは縮合した芳香族環系または複素芳香族環系（例えば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、２－、３－または４－ピリジン、ナフタレン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、ベンズイミダゾール）、単一のまたは縮合したＣ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、または、単一のまたは縮合したＣ３－Ｃ１０複素環（例えば、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、テトラヒドロチオフェン１、１－ジオキシド、ピペリジン、１－メチルピペリジン、イソキノリン、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン）である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ２及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖、分岐または環状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、ＣＦ３－シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、オキサジアゾール、ピロール、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、イミダゾール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール）を形成する；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、ＣＨ２ＳＨ、エチル、イソプロピル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル（例えば、ＣＣＨ）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（（ＣＨ３）２）、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２－Ｐｈ）、Ｃ（＝ＣＨ２）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（＝ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ３、Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＮ）置換または非置換のアリール（例えば、フェニル）、または、置換または非置換のヘテロアリール（２、３、４－ピリジン）である；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えばメチル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
Ｒ６０は、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ２、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ－ｔＢｕ、ＣＨ２－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、互いに独立して、ＣまたはＮである；
ｍ、ｎ、ｌ、及びｋは、互いに独立して、０～４の整数である（例えば、０、１、２）；
置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式ＩＩＩで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
Figure 2023525126000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ２及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖、分岐または環状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、ＣＦ３－シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、オキサジアゾール、ピロール、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、イミダゾール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール）を形成する；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、ＣＨ２ＳＨ、エチル、イソプロピル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル（例えば、ＣＣＨ）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（（ＣＨ３）２）、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２－Ｐｈ）、Ｃ（＝ＣＨ２）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（＝ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ３、Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＮ）置換または非置換のアリール（例えば、フェニル）、または、置換または非置換のヘテロアリール（２、３、４－ピリジン）である；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えばメチル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
Ｒ６０は、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ２、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ－ｔＢｕ、ＣＨ２－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
ｍ、ｎ、ｌ、及びｋは、互いに独立して、０～４の整数である（例えば、０、１、２）；
置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式ＩＶで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
Figure 2023525126000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ２及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖、分岐または環状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、ＣＦ３－シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、オキサジアゾール、ピロール、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、イミダゾール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール）を形成する；
Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
ｍ、ｎ、ｌ、及びｋは、互いに独立して、０～４の整数である（例えば、０、１、２）；
置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式Ｖで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
Figure 2023525126000005
式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ２及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖、分岐または環状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、ＣＦ３－シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、オキサジアゾール、ピロール、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、イミダゾール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール）を形成する；
Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
ｍ、ｎ、ｌ、及びｋは、互いに独立して、０～４の整数である（例えば、０、１、２）；
置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式ＶＩで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
Figure 2023525126000006
式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ２及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖、分岐または環状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、ＣＦ３－シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、オキサジアゾール、ピロール、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
ｍ、ｎ、ｌ、及びｋは、互いに独立して、０～４の整数である（例えば、０、１、２）；
置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式ＶＩＩで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
Figure 2023525126000007
式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ２及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３））、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）である；
Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式ＶＩＩＩで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
Figure 2023525126000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２１、及びＲ２２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ２及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
または、Ｒ２１及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
または、Ｒ２１及びＲ２２が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖、分岐または環状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、ＣＦ３－シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、オキサジアゾール、ピロール、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）（置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル、ＯＨ、アルコキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、フェニル、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、ＣＮ、ＮＯ２、または、それらの任意の組み合わせが含まれる）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２が含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、キシリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、または、シクロプロピル－ＣＦ３である；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はキシリルであり、Ｒ３はハロアルキルである。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式ＩＸで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
Figure 2023525126000009
Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
または、Ｒ２１及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
または、Ｒ２１及びＲ２２が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
Ｒ２０１及びＲ２０２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、または、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル）である；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖、分岐または環状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、ＣＦ３－シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、オキサジアゾール、ピロール、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）（置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル、ＯＨ、アルコキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、フェニル、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、ＣＮ、ＮＯ２、または、それらの任意の組み合わせが含まれる）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２が含まれる。
様々な実施形態では、式Ｉの化合物のＡ環は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、１－メチルイミダゾール、イソキノリン、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェン－イル、イソキノリニル、インドリル、１Ｈ－インドール、イソインドリル、ナフチル、アントラセニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、２Ｈ－インダゾール、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール、３Ｈ－インドール－３－オン、プリニル、ベンゾオキサゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３－ベンゾチアゾール、４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キノリニル、イソキノリニル、２，３－ジヒドロインデニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、アクリジニル、ベンゾフラニル、１－ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサジアジオリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、７－オキソ－６Ｈ、７Ｈ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、４－オキソ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］［１，３］チアジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ピリド［２，３－ｂ］ピラジン、ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン、４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チエノ［３，２－ｃ］ピリジン、各定義は、本発明の別個の実施形態を表す；または、Ａ環は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、クロヘキシル）である。または、Ｃ３－Ｃ８複素環としては、これに限定しないが、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１－メチルピペリジン、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、１－（ピペリジン－１－イル）エタノン、またはモルホリンが挙げられる。
様々な実施形態では、式Ｉの化合物のＢ環は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、１－メチルイミダゾール、イソキノリン、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェン－イル、イソキノリニル、インドリル、１Ｈ－インドール、イソインドリル、ナフチル、アントラセニル、ベンズイミダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、インダゾリル、２Ｈ－インダゾール、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール、３Ｈ－インドール－３－オン、プリニル、ベンゾオキサゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３－ベンゾチアゾール、４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ベンゾフラニル、１－ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサジアジオリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、７－オキソ－６Ｈ、７Ｈ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、４－オキソ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］［１，３］チアジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｂ］ピラジン、ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン、４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン、１－（ピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタノン、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チエノ［３，２－ｃ］ピリジン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。または、Ｃ３－Ｃ８複素環としては、これに限定しないが、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１－メチルピペリジン、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、１－（ピペリジン－１－イル）エタノン、またはモルホリンが挙げられる。各定義は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のＡ環は、フェニルである。他の実施形態では、Ａは、ピリジニルである。他の実施形態では、Ａは、２－ピリジニルである。他の実施形態では、Ａは、３－ピリジニルである。他の実施形態では、Ａは、４－ピリジニルである。他の実施形態では、Ａは、ナフチルである。他の実施形態では、Ａは、ベンゾチアゾリルである。他の実施形態では、Ａは、ベンズイミダゾリルである。他の実施形態では、Ａは、キノリニルである。他の実施形態では、Ａは、イソキノリニルである。他の実施形態では、Ａは、インドリルである。他の実施形態では、Ａは、テトラヒドロナフチルである。他の実施形態では、Ａは、インデニルである。他の実施形態では、Ａは、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オンである。他の実施形態では、Ａは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである。他の実施形態では、Ａは、ナフタレンである。他の実施形態では、Ａは、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドである。他の実施形態では、Ａは、チアゾールである。他の実施形態では、Ａは、ベンズイミダゾールである。他の実施形態では、Ａは、ピペリジンである。他の実施形態では、Ａは、１－メチルピペリジンである。他の実施形態では、Ａは、イミダゾールである。他の実施形態では、Ａは、１－メチルイミダゾールである。他の実施形態では、Ａは、チオフェンである。他の実施形態では、Ａは、イソキノリンである。他の実施形態では、Ａは、インドールである。他の実施形態では、Ａは、１，３－ジヒドロイソベンゾフランである。他の実施形態では、Ａは、ベンゾフランである。他の実施形態では、Ａは、単一のまたは融合したＣ３－Ｃ１０シクロアルキル環である。他の実施形態では、Ａは、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のＢ環は、フェニル環である。他の実施形態では、Ｂは、ピリジニルである。他の実施形態では、Ｂは、２－ピリジニルである。他の実施形態では、Ｂは、３－ピリジニルである。他の実施形態では、Ｂは、４－ピリジニルである。他の実施形態では、Ｂは、ナフチルである。他の実施形態では、Ｂは、インドリルである。他の実施形態では、Ｂは、ベンズイミダゾリルである。他の実施形態では、Ｂは、ベンゾチアゾリルである。他の実施形態では、Ｂは、キノキサリニルである。他の実施形態では、Ｂは、テトラヒドロナフチルである。他の実施形態では、Ｂは、キノリニルである。他の実施形態では、Ｂは、イソキノリニルである。他の実施形態では、Ｂは、インデニルである。他の実施形態では、Ｂは、ナフタレンである。他の実施形態では、Ｂは、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドである。他の実施形態では、Ｂは、チアゾールである。他の実施形態では、Ｂは、ベンズイミダゾールである。他の実施形態では、Ｂは、ピペリジンである。他の実施形態では、Ｂは、１－メチルピペリジンである。他の実施形態では、Ｂは、イミダゾールである。他の実施形態では、Ｂは、１－メチルイミダゾールである。他の実施形態では、Ｂは、チオフェンである。他の実施形態では、Ｂは、イソキノリンである。他の実施形態では、Ｂは、インドールである。他の実施形態では、Ｂは、１，３－ジヒドロイソベンゾフランである。他の実施形態では、Ｂは、ベンゾフランである。他の実施形態では、Ｂは、単一のまたは融合したＣ３－Ｃ１０シクロアルキル環である。他の実施形態では、Ｂは、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物のＸ１は、Ｃである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物のＸ２は、Ｃである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物のＸ３は、Ｃである。他の実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物のＸ４は、Ｃである。他の実施形態では、Ｘ４は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物のＸ５は、Ｃである。他の実施形態では、Ｘ５は、Ｎである。
様々な実施形態では、式Ｉ～ＩＶの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ２０で置換され、式Ｖの化合物は、Ｒ１またはＲ２で置換される。単一の置換基は、オルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。
様々な実施形態では、式Ｉ～Ｖの化合物は、Ｒ３またはＲ４で置換される。単一の置換基は、オルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。様々な実施形態では、式Ｉ～ＩＶの化合物は、Ｒ４０で置換される。単一の置換基は、オルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈではない。
他の実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ１は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２－モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２－イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２－インダゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＮＯ２である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＮＨＲである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＮＨ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ１は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ１は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。他の実形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ＝Ｃ（Ｐｈ）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、２－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ１は、３－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ１は、４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ１は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル）である。他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、置換されたＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、エトキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、プロポキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－シクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、１－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、２－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－ｔＢｕである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子（Ｏ）で置換されている。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環である。他の実施形態では、Ｒ１は、モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ１は、ピペリジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、ピペラジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、３－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、３－メチル－２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、４－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、テトラゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、ピリミジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、ピラジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、ピリダジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ１は、１－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ１は、２－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ１は、インドールである。他の実施形態では、Ｒ１は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ１は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ１は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ１は、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、５－メチル－１，２，４オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、キシリルである。他の実施形態では、Ｒ１は、２，６－ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、４－フルオロキシリルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、２－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、３－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、４－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、Ｒ１は、４－Ｃｌ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ１は、４－ＯＨ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１
１）である。他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈではない。
他の実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ２は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２－モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２－イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２－インダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＯ２である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＲである。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｂ（ＯＨ）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ＝Ｃ（Ｐｈ）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、２－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２は、３－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２は、４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル）である。他の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、置換されたＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、エトキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、プロポキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、イソプロポキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－シクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、１－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、２－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－ｔＢｕである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子（Ｏ）で置換されている。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、ＯＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２は、シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環である。他の実施形態では、Ｒ２は、モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ２は、ピペリジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、ピペラジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、３－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、３－メチル－２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、４－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、テトラゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、ピリミジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、ピラジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、ピリダジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ２は、１－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ２は、２－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ２は、インドールである。他の実施形態では、Ｒ２は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ２は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ２は、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、５－メチル－１，２，４オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、Ｒ２は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、キシリルである。他の実施形態では、Ｒ２は、２，６－ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、４－フルオロキシリルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、２－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、３－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、４－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２は、４－Ｃｌ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２は、４－ＯＨ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１
１）である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＶＩＩＩの化合物のＲ１及びＲ２は、互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環のピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、６員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、５員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、５員または６員の非置換の脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、［１，３］ジオキソール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、ピペラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、５員または６員の非置換の芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、ピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、フラノン環（例えば、フラン－２（３Ｈ）－オン）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、ピリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、ピラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、イミダゾール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の芳香族炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、ベンゼン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、シクロヘキセン環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＶ、ＶＩＩＩ、及び／またはＩＸの化合物のＲ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈではない。
他の実施形態では、式Ｉ～ＩＶ、ＶＩＩＩ、及び／またはＩＸの化合物のＲ２０は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ２－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ２－モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ２－イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ２－インダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＮＯ２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＮＨＲである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＮＨ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ２－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｂ（ＯＨ）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２０は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ２～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ＝Ｃ（Ｐｈ）２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、２－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２０は、３－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２０は、４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２０は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２０は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル）である。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換されたＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、エトキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、プロポキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、イソプロポキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－シクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、１－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、２－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－ｔＢｕである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子（Ｏ）で置換されている。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＯＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環である。他の実施形態では、Ｒ２０は、モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ピペリジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ピペラジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、３－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、３－メチル－２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、４－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、テトラゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ピリミジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ピラジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ピリダジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、オキサシクロブタンで
ある。他の実施形態では、Ｒ２０は、１－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、２－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、インドールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２０は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ２０は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ２０は、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、５－メチル－１，２，４オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、キシリルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、２，６－ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、４－フルオロキシリルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、２－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、３－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、４－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、４－Ｃｌ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、４－ＯＨ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ２－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ２１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｈではない。
他の実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ２１は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２－モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２－イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２－インダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＮＯ２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＮＨＲである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＮＨ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｂ（ＯＨ）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２１は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ２～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ＝Ｃ（Ｐｈ）２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、２－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２１は、３－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２１は、４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２１は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２１は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル）である。他の実施形態では、Ｒ２１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、置換されたＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、エトキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、プロポキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、イソプロポキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－シクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、１－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、２－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－ｔＢｕである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子（Ｏ）で置換されている。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＯＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２１は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環である。他の実施形態では、Ｒ２１は、モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ピペリジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ピペラジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、３－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、３－メチル－２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、４－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、テトラゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ピリミジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ピラジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ピリダジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ
２１は、１－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、２－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、インドールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２１は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ２１は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ２１は、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、５－メチル－１，２，４オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、Ｒ２１は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、キシリルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、２，６－ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、４－フルオロキシリルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、２－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、３－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、４－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、４－Ｃｌ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、４－ＯＨ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２１は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ及び／またはＩＸの化合物のＲ２２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｈではない。
他の実施形態では、式ＶＩＩＩ及び／またはＩＸの化合物のＲ２２は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２－モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２－イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２－インダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＮＯ２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＮＨＲである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＮＨ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｂ（ＯＨ）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２２は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ベンジルである。の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ２～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ＝Ｃ（Ｐｈ）２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、２－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２２は、３－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２２は、４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２２は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２２は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル）である。他の実施形態では、Ｒ２２は、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、置換されたＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、エトキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、プロポキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、イソプロポキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－シクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、１－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、２－ブトキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－ｔＢｕである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）が酸素原子（Ｏ）で置換されている。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－１－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｏ－２－オキサシクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＯＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２２は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環である。他の実施形態では、Ｒ２２は、モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ピペリジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ピペラジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、３－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、３－メチル－２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、４－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、テトラゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ピリミジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ピラジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ピリダジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、オキサシクロブタンである。他の実
施形態では、Ｒ２２は、１－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、２－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、インドールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ２２は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ２２は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ２２は、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、５－メチル－１，２，４オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、Ｒ２２は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、キシリルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、２，６－ジフルオロフェニルである。
他の実施形態では、Ｒ２２は、４－フルオロキシリルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、２－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、３－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、４－ブロモフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、４－Ｃｌ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、４－ＯＨ－ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ２２は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＶＩＩＩの化合物のＲ１及びＲ２１は、互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環のピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、６員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、５員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、５員または６員の非置換の脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、［１，３］ジオキソール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、ピペラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、５員または６員の非置換の芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、ピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、フラノン環（例えば、フラン－２（３Ｈ）－オン）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、ピリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、ピラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、イミダゾール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の芳香族炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、ベンゼン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２１は、互いに結合して、シクロヘキセン環を形成する。
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩ及び／またはＩＸのＲ２１及びＲ２２は、互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環のピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、６員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、５員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２、互いに結合して、５員または６員の非置換の脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、［１，３］ジオキソール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、ピペラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、５員または６員の非置換の芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、ピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、フラノン環（例えば、フラン－２（３Ｈ）－オン）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、ピリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、ピラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、イミダゾール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の芳香族炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、ベンゼン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに結合して、シクロヘキセン環を形成する。
いくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物のＲ２０１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０１は、Ｈではない。他の実施形態では、Ｒ２０１は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２０１は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖の、置換または非置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖の非置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、Ｃ１～Ｃ５の分岐の、非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、Ｃ１～Ｃ５の分岐の、置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２０１は、ペンチルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物のＲ２０２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０２は、Ｈではない。他の実施形態では、Ｒ２０２は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２０２は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖の、置換または非置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖の非置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、Ｃ１～Ｃ５の分岐の、非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、Ｃ１～Ｃ５の分岐の、置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ２０２は、ペンチルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈではない。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ８－ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２－ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－ピロリジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－アゼチジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－ピペリジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）である。他の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ３は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１～Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ２－シクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ２－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ２－メチルシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル－ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐、または環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ３は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ３は、イソプロポキシである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環である。他の実施形態では、Ｒ３は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ３は、ピロールである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミンである。他の実施形態では、Ｒ３は、チオフェンである。他の実施形態では、Ｒ３は、オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ３は、イソオキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ３は、イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ３は、フランである。他の実施形態では、Ｒ３は、トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチルトリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ３は、ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、３－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、４－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、ピリミジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、ピラジンである。他の実施形態では、Ｒ３は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ３は、１－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ３は、２－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ３は、インドールである。他の実施形態では、Ｒ３は、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ３は、５－メチル－１，２，４オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～Ｖの化合物のＲ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈではない。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ８－ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２－ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４は、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３）である。の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－ピロリジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－アゼチジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－ピペリジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）－モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＳＯ２Ｒである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）である。他の実施形態では、Ｒ４は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ４は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ４は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換のＣ１～Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ２－シクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ２－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ２－メチルシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル－ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐、または環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ４は、イソプロポキシである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ３－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環である。他の実施形態では、Ｒ４は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４は、ピロールである。他の実施形態では、Ｒ４は、チオフェンである。他の実施形態では、Ｒ４は、オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ４は、イソオキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ４は、イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ４は、フランである。他の実施形態では、Ｒ４は、トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４は、メチルトリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４は、ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、３－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、４－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、ピリミジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、ピラジンである。他の実施形態では、Ｒ４は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ４は、１－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ４は、２－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ４は、インドールである。他の実施形態では、Ｒ４は、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４は、５－メチル－１，２，４オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換アリールである。他の実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～Ｖの化合物のＲ３及びＲ４は、互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、５員または６員の炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、ジオキソール環を形成する。［１，３］ジオキソール環。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、フラン－２（３Ｈ）－１環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、ベンゼン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、イミダゾール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、ピリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、ピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、シクロヘキセン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、シクロペンテン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、ジオキセピン環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～Ｖの化合物のＲ４０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４０は、Ｈではない。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｉである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｂｒである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｒ８－ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＨ２－ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４０は、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＨ２－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＯＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－ピロリジンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－アゼチジンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－ピペリジンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）－モルホリンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＳＯ２Ｒである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）である。他の実施形態では、Ｒ４０は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、プロピルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ｔ－Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ４０は、イソブチルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ペンチルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、置換または非置換のＣ１～Ｃ５の直鎖または分岐、またはＣ３－Ｃ８の環状ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ２－シクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ２－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ２－メチルシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＨ２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、シクロプロピル－ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４０は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐、または環状アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ４０は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ４０は、イソプロポキシである。他の実施形態では、Ｒ４０は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＦ３－シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、シクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環である。他の実施形態では、Ｒ４０は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ピロールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、チオフェンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、オキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、イソオキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、イミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、フランである。他の実施形態では、Ｒ４０は、トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、メチルトリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、３－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、４－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ピリミジンである。他の実施形態では、Ｒ４０、ピラジンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、１－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、２－オキサシクロブタンである。他の実施形態では、Ｒ４０は、インドールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、５－メチル－１，２，４オキサジアゾールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、置換または非置換アリールである。他の実施形態では、Ｒ４０は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ４０は、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４０は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ
）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＩＩの化合物のＲ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈではない。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ２ＳＨである。他の実施形態では、Ｒ５は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ２ＳＨである。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニルである。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（ＣＨ）である。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐したハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｒ８－アリールである。他の実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ２－Ｐｈ（すなわち、ベンジル）である。他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ５は、ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ５は、２－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ５は、３－ピリジンである。他の実施形態では、Ｒ５は、４－ピリジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＩＩの化合物のＲ６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈではない。他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒは、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＩＩの化合物のＲ６０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６０は、Ｈではない。他の実施形態では、Ｒ６０は、置換または非置換のＣ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ６０は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６０は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ６０は、置換されたＣ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ６０は、ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ６０は、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ２である。他の実施形態では、Ｒ６０は、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ－ｔＢｕである。他の実施形態では、Ｒ６０は、ＣＨ２－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６０は、Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６０は、Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒは、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６０は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ８は、ＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ８は、ＣＨ２ＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ８は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。いくつかの実施形態では、ｐは、１～３である。いくつかの実施形態では、ｐは、１～５である。いくつかの実施形態では、ｐは、１～１０である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ９は、Ｃ≡Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＨ＝ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、４である。いくつかの実施形態では、ｑは、６である。いくつかの実施形態では、ｑは、８である。いくつかの実施形態では、ｑは、２～６である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ１０は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、イソペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ネオペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１０は、ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ（Ｏ）Ｒである。他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ１１は、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１１は、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１１は、ＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１１は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、イソペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ネオペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ１１は、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１１は、ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ（Ｏ）Ｒである。他の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３）である。他の実施形態では、Ｒ１１は、Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲ１０及びＲ１１は、互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに結合して、ピペラジン環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに結合して、ピペリジン環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに結合して、モルホリン環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに結合して、ピロリジン環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに結合して、メチルピペラジン環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに結合して、アゼチジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及び／またはＲ１１は、以下から選択される少なくとも１つによってさらに置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐のアルケニル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、ＯＨ、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、及びＮＯ２；それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＩＸの化合物のＲは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｒは、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、Ｒは、メチルである。他の実施形態では、Ｒは、エチルである。他の実施形態では、Ｒは、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシである。他の実施形態では、Ｒは、メトキシである。他の実施形態では、Ｒは、フェニルである。他の実施形態では、Ｒは、アリールである。他の実施形態では、Ｒは、ヘテロアリールである。他の実施形態では、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する。
様々な実施形態では、式Ｉ～Ｖの化合物のｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎは、１～３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１～４である。いくつかの実施形態では、ｎは、０～２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０～３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０～４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。
様々な実施形態では、式Ｉ～Ｖの化合物のｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは、１～３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１～４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０～２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０～３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０～４である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
様々な実施形態では、式Ｉ～Ｖの化合物のｌは、０である。いくつかの実施形態では、ｌは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｌは、１～３である。いくつかの実施形態では、ｌは、１～４である。いくつかの実施形態では、ｌは、０～２である。いくつかの実施形態では、ｌは、０～３である。いくつかの実施形態では、ｌは、０～４である。いくつかの実施形態では、ｌは、１である。いくつかの実施形態では、ｌは、２である。いくつかの実施形態では、ｌは、３である。いくつかの実施形態では、ｌは、４である。
様々な実施形態では、式Ｉ～Ｖの化合物のｋは、０である。いくつかの実施形態では、ｋは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｋは、１～３である。いくつかの実施形態では、ｋは、１～４である。いくつかの実施形態では、ｋは、０～２である。いくつかの実施形態では、ｋは、０～３である。いくつかの実施形態では、ｋは、０～４である。いくつかの実施形態では、ｋは、１である。いくつかの実施形態では、ｋは、２である。いくつかの実施形態では、ｋは、３である。いくつかの実施形態では、ｋは、４である。
複素環の場合、ｎ、ｍ、ｌ、及び／またはｋは、置換可能な位置の数、すなわち、ＣＨまたはＮＨ基の数から１を引いた数に制限されることを理解されたい。したがって、Ａ環及び／またはＢ環が、例えば、フラニル、チオフェニル、またはピロリルである場合、ｎ、ｍ、ｌ、及びｋは、０～２ある。また、Ａ環及び／またはＢ環が、例えば、オキサゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルである場合、ｎ、ｍ、ｌ、ｋは、０または１である。また、Ａ環及び／またはＢ環が、例えば、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルである場合、ｎ、ｍ、ｌ、及びｋは、０である。
様々な実施形態では、本発明は、表１に示す化合物、それを含む医薬組成物、及び／またはそれらの使用方法に関する。
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本発明で提示される構造において、炭素原子の結合数が４つ未満の場合、炭素の原子価を完全にするためにＨ原子が存在することはよく理解されている。本発明で提示される構造において、窒素原子の結合数が３つ未満の場合、窒素の原子価を完全にするためにＨ原子が存在することはよく理解されている。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で上記に列挙した化合物、医薬組成物、及び／またはその使用方法に関する。本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩、光学異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、アシルｃｏａ合成酵素短鎖ファミリーメンバー２（ＡＣＳＳ２）阻害剤である。
本明細書で使用するとき、「単環式または縮合環式の芳香族環系または複素芳香族環系」としては、これに限定しないが、フェニル、ナフチル、ピリジニル、（２－、３－、及び４－ピリジニル）、キノリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、１－メチルイミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェン－イル、キノリニル、イソキノリニル、２，３－ジヒドロインデニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、テトラヒドロナフチル、インドリル、１Ｈ－インドール、イソインドリル、アントラセニル、ベンズイミダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、２Ｈ－インダゾール、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール、３Ｈ－インドール－３－オン、プリニル、ベンゾオキサゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３－ベンゾチアゾール、４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール、キナゾリニル、キノキサリニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン、１－（ピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタノン、シンノリニル、フタラジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ベンゾフラニル、１－ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサジアジオリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、７－オキソ－６Ｈ、７Ｈ－［１，３］チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、４－オキソ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］［１，３］チアジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ピリド［２，３－ｂ］ピラジン、ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン、４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チエノ［３，２－ｃ］ピリジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾールなどが挙げられる。
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、最大約３０個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり得る。様々な実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ５炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ６炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ８炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１２炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ２０炭素を含む。いくつかの実施形態では、分枝鎖アルキルは、１～５個の炭素のアルキル側鎖で置換されたアルキルである。様々な実施形態では、アルキル基は、非置換であり得る。いくつかの実施形態では、アルキル基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、チオアルキル、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、－ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ－アルキル、Ｎ（アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはそれらの任意の組み合わせによって置換され得る。
アルキル基は、単独の置換基であってもよいし、または、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキル尿素などの大きな置換基の一部分であってもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、及びプロピルであり、したがって、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロプロピル、ジハロプロピル、トリハロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリールメチル、アリールエチル、アリールプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミド、アセトアミド、プロピルアミド、ハロメチルアミド、ハロエチルアミド、ハロプロピルアミド、メチル－尿素、エチル－尿素、プロピル－尿素、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）などである。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」という用語は、「アルキル」という用語について本明細書で上記に定義した最大約３０個の炭素及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖アルケニル基であり得る。したがって、本明細書で定義されるアルケニルという用語は、アルカジエン、アルカトリエン、アルカテトラエンなども含む。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１つの炭素－炭素二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの炭素－炭素二重結合を含有し、それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル（すなわち、１－ブテニル、トランス－２－ブテニル、シス－２－ブテニル、及びイソブチレニル）、ペンテン（すなわち、１－ペンテニル、シス－２－ペンテニル、及びトランス－２－ペンテニル）、ヘキセン（例えば、１－ヘキセニル、（Ｅ）－２－ヘキセニル、（Ｚ）－２－ヘキセニル、（Ｅ）－３－ヘキセニル、（Ｚ）－３－ヘキセニル、２－メチル－１－ペンテンなど）が挙げられ、これらはすべて、「アルキル」という用語について本明細書で上記に定義したように置換してもよい。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」という用語は、「アルキル」という用語について本明細書で上記に定義した最大約３０個の炭素及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖アルキニル基であり得る。したがって、本明細書で定義されるアルキニルという用語は、アルカジイン、アルカトリイン、アルカテトラインなども含む。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１つの炭素－炭素三重結合を含有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの炭素－炭素三重結合を含有し、それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。アルキニル基の非限定的な例としては、アセチレニル、プロピニル、ブチニル（すなわち、１－ブチニル、２－ブチニル、及びイソブチリニル）、ペンチン（すなわち、１－ペンチニル、２－ペンテニル）、ヘキシン（例えば、１－ヘキシニル、２－ヘキセイニル、３－ヘキシニルなど）が挙げられ、これらはすべて、「アルキル」という用語について本明細書で上記に定義したように置換してもよい。
本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、別の基に直接結合し、置換または非置換のいずれかであり得る、任意の芳香族環を指す。アリール基は、唯一の置換基であってもよいし、または、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールアミド中などの大きな置換基の構成要素の一部分であってもよい。例示的なアリール基としては、これに限定しないが、フェニル、トリル、キシリル、フラニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェン－イル、ピロリル、インドリル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルアミノ、フェニルアミド、３－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾリルが挙げられる。置換基としては、これに限定しないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ－アルキル、Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシル、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－アルキル、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」という用語は、上記で定義したアルキル基によって置換されたエーテル基を指す。アルコキシは、直鎖及び分枝鎖アルコキシ基の両方を指す。アルコキシ基の非限定的な例としては、これに限定しないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用するとき、「アミノアルキル」という用語は、上記で定義したアルキル基によって置換されたアミン基を指す。アミノアルキルは、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンを指す。アミノアルキル基の非限定的な例としては、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ｎｈｍｅ、－ＮＨ３が挙げられる。
「ハロアルキル」基は、いくつかの実施形態では、１つ以上のハロゲン原子によって、例えば、ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換された上記で定義したアルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語には、これに限定しないが、フルオロアルキル、すなわち、少なくとも１つのフッ素原子を有するアルキル基が含まれる。ハロアルキル基の非限定的な例は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
「ハロアルケニル」基は、いくつかの実施形態では、１つ以上のハロゲン原子によって、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換された上記で定義したアルケニル基を指す。「ハロアルケニル」という用語には、これに限定しないが、フルオロアルケニル、すなわち、少なくとも１つのフッ素原子を有するアルケニル基、及び、該当する場合には、それらの各異性体（すなわち、Ｅ、Ｚ、シス、トランス）が含まれる。ハロアルケニル基の非限定的な例は、ＣＦＣＦ２、ＣＦ＝ＣＨ－ＣＨ３、ＣＦＣＨ２、ＣＨＣＦ２、ＣＦＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨＣＦ３、及びＣＦ＝Ｃ－（ＣＨ３）２（該当する場合、Ｅ及びＺ異性体）である。
「ハロフェニル」基は、いくつかの実施形態では、１つ以上のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されるフェニル置換基を指す。一実施形態では、ハロフェニルは、４－クロロフェニルである。
「アルコキシアルキル」基は、いくつかの実施形態では、上記で定義したアルコキシ基によって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｔ－ブトキシなどによって置換された上記で定義したアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の非限定的な例は、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３である。
「シクロアルキル」または「炭素環式」基は、様々な実施形態では、炭素原子を環原子として含む環構造を指し、飽和または不飽和、置換または非置換、単環または縮合のいずれかであってもよい、いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～１０員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～１２員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、６員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、５～７員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～８員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、非置換であってもよし、または、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、チオアルキル、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、－ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ－アルキル、Ｎ（アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはそれらの任意の組み合わせによって置換されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、別の飽和または不飽和のシクロアルキルまたは複素環式３～８員環に縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、飽和環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、不飽和環である。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル（ＣＯＤ）、シクロオクタエン（ＣＯＥ）などが挙げられる。
「複素環」または「複素環式」基は、様々な実施形態では、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを環の一部として含む環構造を指す。「複素芳香族環」は、様々な実施形態では、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを環の一部として含む芳香族環構造を指す。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、３～１０員環である。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、３～１２員環である。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、６員環である。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、５～７員環である。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、３～８員環である。いくつかの実施形態では、複素環基または複素芳香族環は、非置換であってもよし、または、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、チオアルキル、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、－ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ－アルキル、Ｎ（アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはそれらの任意の組み合わせによって置換されてもよい。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、別の飽和または不飽和シクロアルキルまたは複素環式３～８員環に縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、複素環は、飽和環である。いくつかの実施形態では、複素環は、不飽和環である。複素環または複素芳香族環系の非限定的な例としては、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオフェン、ピロール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、インドール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール及び１－メチルイミダゾール、フラン、トリアゾール、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、ナフタレン、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、チアゾール、ベンズイミダゾール、ピペリジン、１－メチルピペリジン、イソキノリン、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール、またはインドールなどが挙げられる。
様々な実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の異性体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の医薬品を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の互変異性体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の水和物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物のＮ－オキシドを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の逆アミド類似体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の同位体変異体（これに限定しないが、例えば、重水素化類似体）を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物のＰＲＯＴＡＣ（タンパク質分解誘導キメラ）を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の多形体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の結晶を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物、または、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。
様々な実施形態では、「異性体」という用語には、これに限定しないが、立体異性体、光学異性体、構造異性体、立体配座異性体、及び類似体などが含まれる。いくつかの実施形態では、異性体は、光学異性体である。いくつかの実施形態では、異性体は、立体異性体である。
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在し得る。シス異性体、トランス異性体、Ｒエナンチオマ、Ｓエナンチオマ、ジアステレオマー、それらのラセミ混合物、及び他の混合物を含むすべてのこのような化合物が、本発明の範囲に含まれるものとする。アルキル基などの置換基には、不斉炭素原子がさらに存在してもよい。このような異性体及びそれらの組み合わせも本発明に含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、本発明の化合物の様々な光学異性体の使用を包含する。本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を含有し得ることは、当業者には理解されるであろう。したがって、本発明の方法で使用される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在し、単離され得る。したがって、本発明の化合物は、立体異性体または光学活性異性体（例えば、（Ｒ）や（Ｓ）などのエナンチオマ）として存在してもよく、エナンチオマに富む混合物、ラセミ混合物、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、または他の任意の立体異性体として存在してもよく、そのようなものとして、これに限定しないが、（Ｒ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｒ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｒ）（Ｓ）、（Ｒ）（Ｒ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｒ）、（Ｓ）（Ｒ）、（Ｒ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｓ）、（Ｓ）（Ｒ）、または、（Ｓ）（Ｓ）（Ｓ）立体異性体が挙げられる。いくつかの化合物は、多形も示し得る。本発明が、任意のラセミ、光学活性、多形、または立体異性体の形態、あるいは、それらの組み合わせを包含し、それらの形態が、本明細書に記載される様々な疾患（状態）の治療に有用な特性を有することを理解されたい。
光学活性形態を作製する方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、または、キラル固定相を用いたクロマトグラフィ分離）は、当該技術分野ではよく知られている。
また、本発明の化合物は、実質的に当量の立体異性体を含むラセミ混合物の形態で存在することもできる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、それに対応する立体異性体を実質的に含まない（すなわち、実質的に純粋な）立体異性体を得るために、既知の手順を用いて作製するか、または他の方法で単離することもできる。実質的に純粋とは、立体異性体が少なくとも約９５％純粋、より好ましくは少なくとも約９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋であることを意図する。
また、本発明の化合物は、水和物の形態をとることもでき、これは、化合物が、非共有結合分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含むことを意味する。
本明細書で使用するとき、ある化学官能基（例えば、アルキルまたはアリール）が「置換されている」と言われる場合、１つ以上の置換が可能であると定義される。
本発明の化合物は、可能な互変異性体のうちの１つ以上の形態で存在してもよく、条件に応じて、互変異性体の一部または全部を別個の実体に分離することが可能である。すべての追加のエノール及びケト互変異性体及び／または異性体を含む、すべての可能な互変異性体が本発明に包含されることを理解されたい。例えば、これに限定しないが、下記の互変異性体が含まれる。
Figure 2023525126000035
本発明は、本発明の化合物と酸または塩基との反応によって作製される、本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。特定の化合物、特に酸性基または塩基性基を有する化合物は、塩、好ましくは薬学的に許容される塩の形態であってもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的または他の点で望ましいものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸から作製される。他の塩は、当業者に既知であり、本発明にしたがって使用するために容易に適合させることができる。
本発明の化合物のアミンの適切な薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸から作製することができる。様々な実施形態では、アミンの無機塩の例としては、硫酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩、及びチオシアン酸塩が挙げられる。
様々な実施形態では、アミンの有機塩の例は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシル、及びスルホンクラスの有機酸から選択することができ、そのような例としては、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプト酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（ベータ－オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メタンスルホン酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ－メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオジド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。
様々な実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの無機塩の例は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含むアルカリ金属；カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含むアルカリ土類金属；亜鉛、バリウム、コリン、四級アンモニウムから選択することができる。
いくつかの実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの有機塩の例は、アルギニン、有機アミン（脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ－ブチルアミン、ベタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミンを含む）、及び尿素から選択することができる。
様々な実施形態では、塩は、従来の手段、例えば、塩が不溶性である溶媒または媒体中または水などの溶媒中で、遊離塩基または遊離酸の形態の生成物を１当量以上の適切な酸または塩基と反応させ、これを真空下でまたは凍結乾燥によって除去することによって、または、既存の塩のイオンを別のイオンまたは好適なイオン交換樹脂と交換することによって、作製することができる。
医薬組成物
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の態様による化合物とを含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、上記の本発明の化合物を１つ以上含有し得る。一般的に、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含み得る。「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の好適なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤を指し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルションなどの固体または液体の形態をとることができる。
一般的に、本発明の組成物は、アジュバント、担体、及び／または賦形剤とともに、約０．０１～９９パーセント、好ましくは約２０～７５パーセントの活性化合物を含み得る。個々のニーズは異なるかもしれないが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技術の範囲内である。一般的な投与量は、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい投与量は、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。最も好ましい投与量は、約１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。また、本発明の化合物の投与のための治療レジメンは、当業者によって容易に決定することができる。すなわち、投与頻度及び用量は、好ましくは副作用を最小限に抑えながら、ルーチンの最適化によって確立することができる。
固体形態剤形は、例えば、本発明の化合物と、潤滑剤や不活性充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチ）などの担体とを含有する通常のゼラチンタイプなどのカプセルなどであり得る。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの従来の錠剤基剤、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤、及び、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と組み合わせて錠剤化される。
また、錠剤やカプセル剤などは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び、スクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤を含有することができる。投与単位形態がカプセル剤である場合、カプセル剤は、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。
コーティングとして、または投与単位の物理的形態を変更するために、様々な他の材料を用いることができる。例えば、錠剤は、シェラック、糖、または両方でコーティングすることができる。シロップは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンやプロピルパラベン、色素、及び、チェリーフレーバーやオレンジフレーバーなどの香味剤を含有することができる。
経口治療投与のために、これらの活性化合物は、賦形剤とともに組み込み、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップなどの形態で使用することができる。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の化合物の割合は、当然のことながら変更することができ、便宜上、単位重量の約２～６０％であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な用量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物は、経口投与単位が約１～８００ｍｇの活性化合物を含有するように調製される。
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性食用担体とともに経口投与してもよいし、硬質または軟質のカプセルに封入してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、あるいは、食べ物に直接組み込んでもよい。
注射に好適な医薬形態には、無菌水溶液または分散液、及び、無菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、医薬形態は、無菌であり、注射器で容易に注入できる程度の流動性を有することが必要である。また、製造及び保管の条件下で安定的であり、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されることが必要である。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、または、植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
また、本発明の化合物または医薬組成物は、それを、生理学的に許容される希釈剤に薬学的アジュバント、担体、または賦形剤とともに溶解させた溶液または懸濁液として、注射可能な投与量で投与してもよい。このようなアジュバント、担体、及び／または賦形剤としては、これに限定しないが、界面活性剤や他の薬学的及び生理学的に許容される成分を添加したまたは添加しない、水や油などの滅菌液体が挙げられる。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、または鉱油である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液またはそれに関連する糖溶液、及び、プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射溶液に好ましい液体担体である。
また、これらの活性化合物は、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの油中混合物中で調製することができる。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、または鉱油である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液またはそれに関連する糖溶液、及び、プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射溶液に好ましい液体担体である。通常の保管及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
エアロゾルとして使用する場合、溶液または懸濁液中の本発明の化合物は、適切な噴射剤、例えば、従来のアジュバントと、プロパン、ブタン、またはイソブタンなどの炭化水素噴射剤とともに、加圧エアロゾル容器に包装することができる。また、本発明の材料は、ネブライザーやアトマイザーなどの非加圧形態で投与することができる。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、抗癌剤と組み合わせて投与される。様々な実施形態では、抗癌剤は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、癌の診断、モニタリング、または治療に使用される。様々な実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞上の特定の抗原に対して反応する。様々な実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞受容体アンタゴニストとして作用する。様々な実施形態では、モノクローナル抗体は、患者の免疫反応を増強する。様々な実施形態では、モノクローナル抗体は、細胞成長因子に対して作用し、それによって癌細胞の増殖を阻止する。様々な実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、抗癌剤、放射性同位体、他の生物学的反応調節剤、他の毒素、またはそれらの任意の組み合わせにコンジュゲートまたは結合される。様々な実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、上記した本発明の化合物とコンジュゲートまたは結合される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、自己免疫疾患を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、炎症性疾患を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、神経精神疾患を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、代謝障害を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染症を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、化学療法、分子標的療法、ＤＮＡ損傷剤、低酸素誘導剤、または免疫療法のうちの少なくとも１つと組み合わせて投与され、それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
本発明のさらに別の態様は、癌を治療する方法であって、癌の治療を必要としている対象を選択するステップと、選択された対象に、本発明の第１の態様による化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、癌を治療するのに有効な条件下で投与するステップとを含む方法に関する。
本発明の化合物を投与する場合、本発明の化合物は、全身投与してもよいし、または、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に直接投与してもよい。したがって、投与は、本発明の化合物または医薬組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに有効な任意の方法で達成することができる。本発明の化合物または組成物の例示的な投与様式としては、これに限定しないが、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、腔内、膀胱内、眼内、動脈内、病巣内、または、鼻、喉、及び気管支などの粘膜への投与または適用が挙げられる。
生物活性
様々な実施形態では、本発明は、本発明の方法のいずれかで使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかを含む、化合物及び組成物を提供する。様々な実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む組成物の使用は、当業者によって理解されるように、対象における所望の反応を阻害、抑制、増強、または刺激することにおいて有用性を有するであろう。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物が投与される特定の用途において有用な活性を有する、追加の活性成分をさらに含んでもよい。
酢酸は、低酸素状態におけるアセチルｃｏａの重要な供給源である。酢酸代謝を阻害すると、腫瘍成長は阻害される。核細胞質アセチルｃｏａ合成酵素であるＡＣＳＳ２は、炭素源として酢酸塩を取り込むことによって、腫瘍に対するアセチルｃｏａの主要な供給源となる。ＡＣＳＳ２欠損成体マウスは、成長または発達に著しい障害を示さないにもかかわらず、２つの種類の肝細胞癌モデルにおいて、腫瘍量の大幅な減少を示す。ＡＣＳＳ２は、ヒトの腫瘍の大部分で発現し、その活性は、脂質及びヒストンの両方への細胞酢酸取り込みの大部分を担っている。さらに、ＡＣＳＳ２は、低酸素及び低血清下で培養した乳癌細胞及び前立腺癌細胞の増殖及び生存に不可欠な酵素であることが、不偏機能ゲノムスクリーンにより確認された。実際、ＡＣＳＳ２の高発現は、浸潤性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肺癌で頻繁に認められ、多くの場合、ＡＣＳＳ２の発現が低い腫瘍と比較して、悪性度の増加や生存率の低下に直接相関する。これらの所見により、ＡＣＳＳ２は、幅広い種類の腫瘍の標的可能な代謝脆弱性と見なすることができる。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌である。いくつかの実施形態では、癌は、進行性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、浸潤性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、薬剤耐性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、下記の表１Ａに提示したリストから選択される。
Figure 2023525126000036
Figure 2023525126000037
Figure 2023525126000038
Figure 2023525126000039
いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌、黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異黒色腫）、膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、ルイス肺癌（ＬＬＣ）、結腸癌、膵臓癌、腎細胞癌、及び***癌腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、メルケル細胞皮膚癌（メルケル細胞癌腫）、食道癌、胃食道接合部癌、肝臓癌（肝細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌：ＳＣＬＣ）、胃癌、上部尿路癌（尿路上皮癌）、多形性膠芽腫、多発性骨髄腫、肛門癌（扁平上皮細胞癌）、子宮頸癌、子宮内膜癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、転移性膵臓癌、固形腫瘍癌、副腎皮質癌、ＨＴＬＶ－１関連成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、子宮平滑筋肉腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、髄膜腫、胸膜中皮腫、骨髄異形成、軟部組織肉腫、乳癌、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、神経膠腫、消化器系癌、中枢神経系癌、肝細胞癌、血液癌、結腸癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
グルコース非依存性の酢酸代謝は、黒色腫細胞の生存及び腫瘍成長を促進することが分かっている。グルコース飢餓状態の黒色腫細胞は、ＡＴＰレベル、細胞生存性、及び増殖を維持するために酢酸に大きく依存している。逆に、ＡＣＳＳ１またはＡＣＳＳ２の枯渇は、マウスにおける黒色腫腫瘍の成長を抑制する。まとめると、このデータは、酢酸代謝が黒色腫に寄与することを示す。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、黒色腫に罹患している対象に、本発明の化合物を、黒色腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、黒色腫は、早期黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、進行性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、浸潤性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、転移性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、薬剤耐性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＢＲＡＦ変異黒色腫である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
酢酸からアセチルｃｏａへの変換を触媒するアセチルｃｏａ合成酵素は、現在、肝細胞癌、膠芽腫、乳癌、及び前立腺癌の成長に関与するとされている。
肝細胞癌（ＨＣＣ）は、肝臓癌の致命的な形態であり、現在、世界中の癌関連死の第２位の原因である（「European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer, 2012」）。多くの利用可能な治療戦略が存在するにもかかわらず、ＨＣＣ患者の生存率は低い。肝細胞癌（ＨＣＣ）の有病率の上昇を考慮すると、より目標を絞った効果的な治療戦略が強く求められている。
様々な実施形態では、本発明は、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、肝細胞癌（ＨＣＣ）に罹患している対象に、本発明の化合物を、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、肝細胞癌（ＨＣＣ）は、早期肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、肝細胞癌（ＨＣＣ）は、進行性肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、肝細胞癌（ＨＣＣ）は、浸潤性肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、肝細胞癌（ＨＣＣ）は、転移性肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、肝細胞癌（ＨＣＣ）は、薬剤耐性肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
ＡＣＳＳ２媒介性酢酸代謝は、膠芽腫及び乳癌における脂質合成及び攻撃的な増殖に寄与する。
核ＡＣＳＳ２は、アセチル化によってＨＩＦ－２αを活性化し、それによって、特定の腎細胞癌や膠芽腫などのＨＩＦ－２α駆動型癌の増殖及び転移を促進することが示されている（「Chen, R. Et al. Coordinate regulation of stress signaling and epigenetic events by Acss2 and HIF-2 in cancer cells, Plos One,12 (12) 1-31, 2017」）。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、膠芽腫に罹患している対象に、本発明の化合物を、膠芽腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、早期膠芽腫である。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、進行性膠芽腫である。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、浸潤性膠芽腫である。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、転移性膠芽腫である。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、薬剤耐性膠芽腫である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、腎細胞癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、腎細胞癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、腎細胞癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、早期腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、進行性腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、浸潤性腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、転移性腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、薬剤耐性腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、乳癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、乳癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、乳癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、乳癌は、早期乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、進行性乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、浸潤性乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、薬剤耐性乳癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、前立腺癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、前立腺癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、早期前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、進行性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、浸潤性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、薬剤耐性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、肝臓癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、肝臓癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、肝臓癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、早期肝臓癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、進行性肝臓癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、浸潤性肝癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、転移性肝癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、薬剤耐性肝癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
核ＡＣＳＳ２は、リソソーム生合成やオートファジーを促進し、ヒストンＨ３のアセチル化に影響を与えることによって、脳腫瘍形成を促進することも示されている（「Li, X et al.: Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy, Molecular Cell 66, 1-14, 2017」）。
様々な実施形態では、本発明は、脳腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、脳腫瘍に罹患している対象に、本発明の化合物を、脳腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、早期脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、進行性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、浸潤性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、薬剤耐性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、膵臓癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、膵臓癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、膵臓癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、早期膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、進行性膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、浸潤性膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、転移性膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、薬剤耐性膵臓癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、ルイス肺癌（ＬＬＣ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、ルイス肺癌（ＬＬＣ）に罹患している対象に、本発明の化合物を、ルイス肺癌（ＬＬＣ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌（ＬＬＣ）は、早期ルイス肺癌（ＬＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌（ＬＬＣ）は、進行性ルイス肺癌（ＬＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌（ＬＬＣ）は、浸潤性ルイス肺癌（ＬＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌（ＬＬＣ）は、転移性ルイス肺癌（ＬＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌（ＬＬＣ）は、薬剤耐性ルイス肺癌（ＬＬＣ）である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、結腸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、結腸癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、結腸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、結腸癌は、早期結腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、進行性結腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、浸潤性結腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、転移性結腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、薬剤耐性結腸癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、「プログラム細胞死受容体１」（ＰＤ－１）モジュレータである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、***癌腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、***癌腫に罹患している対象に、本発明の化合物を、***癌腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、***癌腫は、早期***癌腫である。いくつかの実施形態では、***癌腫は、進行性***癌腫である。いくつかの実施形態では、***癌腫は、浸潤性***癌腫である。いくつかの実施形態では、***癌腫は、転移性***癌腫である。いくつかの実施形態では、***癌腫は、薬剤耐性***癌腫である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、腫瘍成長を抑制、低減、または阻害する方法であって、増殖性疾患（例えば、癌）に罹患している対象に、本発明の化合物を、腫瘍成長を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、腫瘍成長は、癌細胞による酢酸取り込みの増加によって促進される。いくつかの実施形態では、酢酸取り込みの増加は、ＡＣＳＳ２によって媒介される。いくつかの実施形態では、癌細胞は、低酸素ストレス下にある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、腫瘍成長は、アセチルｃｏａへのＡＣＳＳ２媒介性酢酸代謝によって誘導される脂質合成（例えば、脂肪酸）を抑制することによって抑制される。いくつかの実施形態では、腫瘍成長は、アセチルｃｏａへのＡＣＳＳ２媒介性酢酸代謝によって誘導されるヒストンのアセチル化及び機能の調節を抑制することによって抑制される。いくつかの実施形態では、脂質合成は、低酸素（低酸素ストレス）下で抑制される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節する方法であって、細胞に、本発明の化合物を、細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビトロで行われる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、脂質合成は、アセチルｃｏａへのＡＣＳＳ２媒介性酢酸代謝によって誘導される。いくつかの実施形態では、ヒストンのアセチル化及び機能の調節は、アセチルｃｏａへのＡＣＳＳ２媒介性酢酸代謝によって誘導される。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞である。いくつかの実施形態では、脂質は、脂肪酸である。いくつかの実施形態では、アセチルｃｏａへの酢酸代謝は、低酸素（すなわち、低酸素ストレス）下で行われる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、肝臓における脂肪酸蓄積を抑制、低減、または阻害する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を、肝臓における脂肪酸蓄積を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。様々な実施形態では、脂肪酸蓄積は、アセチルｃｏａへのＡＣＳＳ２媒介性酢酸代謝によって誘導される。様々な実施形態では、対象は、脂肪肝に罹患している。様々な実施形態では、肝臓におけるアセチルｃｏａへの酢酸代謝は、低酸素（すなわち、低酸素ストレス）下で行われる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、ＡＣＳＳ２阻害剤化合物をＡＣＳＳ２酵素に結合させる方法であって、ＡＣＳＳ２酵素に、本発明のＡＣＳＳ２阻害剤化合物を、ＡＣＳＳ２阻害剤化合物をＡＣＳＳ２酵素に結合させるのに有効な量で接触させるステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビトロで行われる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、細胞内の酢酸からのアセチルｃｏａ合成を抑制、低減、または阻害する方法であって、細胞に、本発明の化合物を、細胞内の酢酸からのアセチルｃｏａ合成を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビトロで行われる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、アセチルｃｏａ合成は、ＡＣＳＳ２によって媒介される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、細胞は、低酸素ストレス下にある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害する方法であって、癌細胞に、本発明の化合物を、癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、酢酸代謝は、ＡＣＳＳ２によって媒介される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌細胞は、低酸素ストレス下にある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、転移性癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、転移性癌に罹患している対象に、本発明の化合物、あるいは、その異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肝臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ルイス肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、***癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。
様々な実施形態では、本発明は、転移性癌に罹患している対象の生存率を高めるための方法であって、転移性癌に罹患している対象に、本発明の化合物、及び／または、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肝臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ルイス肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、***癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。
様々な実施形態では、本発明は、進行性癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、進行性癌に罹患している対象に、本発明の化合物、及び／または、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肝臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ルイス肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、***癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。
様々な実施形態では、本発明は、進行性癌に罹患している対象の生存率を高めるための方法であって、進行性癌に罹患している対象に、本発明の化合物、及び／または、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肝臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ルイス肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、***癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。
本発明の化合物は、癌、転移性癌、進行性癌、薬剤耐性癌、及び様々な形態の癌の治療、重症度の軽減、発症リスクの低減、または阻害に有用である。好ましい実施形態では、癌は、肝細胞癌、黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異黒色腫）、膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、ルイス肺癌（ＬＬＣ）、結腸癌、腎細胞癌、及び／または***癌腫であり、それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。その作用機序に基づいて、本発明の化合物または組成物を患者に投与することにより、他の形態の癌も同様に治療または予防可能であると考えられる。本発明の好ましい化合物は、好ましいことに正常細胞に対してではなく、癌細胞に対して選択的に破壊的であり、癌細胞の除去を引き起こす。重要なことに、癌細胞は、はるかに低い濃度の本発明の化合物で破壊されやすいので、正常細胞に対する害は、最小限に抑えられる。
様々な実施形態では、本発明のＡＣＳＳ２阻害剤で治療可能な他の種類の癌としては、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹腫瘍、乳癌、神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性、松果体腫瘍、視床下部神経膠腫、カルチノイド腫瘍、上皮性悪性腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌癌、膵臓癌、膵島細胞癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、黒色腫、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣腫瘍、胸腺腫、悪性腫瘍、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児期の稀な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、肝細胞癌、血液癌、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は、浸潤性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、進行性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、薬剤耐性癌である。
様々な実施形態では、「転移性癌」は、その元の部位から身体の別の領域に広がった（転移した）癌を指す。事実上、すべての癌は、転移する可能性がある。転移が発生するかどうかは、癌の種類、腫瘍細胞の成熟度（分化度）、癌が存在している位置及び期間、並びに、完全には解明されていない他の因子を含む、様々な腫瘍細胞因子の複雑な相互作用に依存する。転移は、腫瘍から周囲組織への局所伸展、血流を介した遠位部位への転移、またはリンパ系を介した隣接リンパ節または遠位リンパ節への転移、の３つの方法で広がる。癌の種類毎に、典型的な転移経路が存在する。腫瘍は、原発部位によって称される（例えば、脳に広がった乳癌は、脳転移性乳癌と称される）。
様々な実施形態では、「薬剤耐性癌」は、化学療法に対する耐性を獲得した癌細胞を指す。癌細胞は、薬物標的の変異や過剰発現、薬物の不活性化、または、細胞からの薬物の排除などを含む、様々な機序によって化学療法に対する耐性を獲得することができる。化学療法に対する初期反応後に再発した腫瘍は、複数の薬物に対する耐性（多剤耐性）を示す場合がある。薬剤耐性の従来の見解では、腫瘍集団内の１つまたは複数の細胞が、薬剤耐性を付与する遺伝的変化を獲得する。したがって、薬剤耐性の理由は、とりわけ、以下のとおりである。（ａ）化学療法によって死滅しなかった細胞の一部が変異（変化）して薬剤耐性を獲得する。それらが増殖すると、化学療法に対する感受性を有する細胞よりも、化学療法に対する耐性細胞の方が多くなる。（ｂ）遺伝子増幅。癌細胞は、特定の遺伝子のコピーを何百個も作り出す。この遺伝子は、抗癌剤を無効にするタンパク質の過剰産生を引き起こす。（ｃ）癌細胞は、ｐ－糖タンパク質と呼ばれる分子を用いて、薬物が細胞内に入ってくる速さと同じ速さで、薬物を細胞から排出する。（ｄ）細胞壁を横切って薬物を輸送するタンパク質が機能を停止するため、癌細胞は、薬物の取り込みを停止する。（ｅ）癌細胞は、或る種の抗癌剤によって引き起こされたｄｎａ切断を修復する方法を学習する。（ｆ）癌細胞は、薬物を不活性化する機序を発達させる。多剤耐性の主な要因の１つは、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の過剰発現である。このタンパク質は、細胞膜輸送体のＡＴＰ結合カセットファミリーに属する臨床的に重要な輸送タンパク質である。抗癌剤を含む基質を、ＡＴＰ依存性機構を介して腫瘍細胞から排出することができる。（ｇ）ＲＡＳ変異を活性化する細胞及び腫瘍は、ほとんどの抗癌剤に対して比較的耐性を示す。したがって、化学療法で使用される抗癌剤に対する耐性は、悪性疾患における治療失敗の主な原因であり、腫瘍の耐性化を引き起こす。薬剤耐性は、癌の化学療法の失敗の主な原因である。
様々な実施形態では、「耐性癌」は、上記したような薬剤耐性癌を指す。いくつかの実施形態では、「耐性癌」は、化学療法、放射線療法、または生物学的療法などの治療に対する耐性を獲得した癌細胞を指す。
様々な実施形態では、本発明は、化学療法、放射線療法、または生物学的療法を以前に受けた対象における、癌の治療、抑制、重症度の軽減、発症リスクの低減、または阻害に関する。
様々な実施形態では、「化学療法」は、癌細胞を直接死滅させる薬剤などを用いた、癌の治療を指す。このような薬剤は、「抗癌」剤または「抗腫瘍剤」と称される。今日の化学療法は、癌の治療に１００種類以上の薬剤が使用される。化学療法は、特定の癌の治癒するために、治癒が不可能な場合に腫瘍の成長を制御するために、手術または放射線療法の前に腫瘍を縮小するために、症状（痛みなど）を和らげるために、あるいは、既知の腫瘍を手術で除去した後に存在する可能性がある微小な癌細胞を破壊するために（補助療法と呼ばれる）使用される。また、補助療法は、癌の再発を予防するために行われる。
様々な実施形態では、「放射線療法」（本明細書では「放射線治療」とも称される）は、高エネルギーＸ線または類似の放射線（電子など）を用いた癌の治療を指す。癌患者の多くは、治療の一環として放射線療法を受ける。放射線療法には、Ｘ線を体外から照射する外部放射線療法と、Ｘ線を体内から照射する内部放射線療法とがある。放射線療法は、治療部位の癌細胞を破壊することで効果を発揮する。正常細胞も放射線療法によって損傷を受けることがあるが、正常細胞は、通常、自己修復することができる。放射線治療は、一部の癌を治癒することができ、手術後に癌が再発する可能性を低減させることもできる。また、放射線治療は、癌の症状を軽減させるために使用することもできる。
様々な実施形態では、「生物学的療法」は、体内で自然に発生して癌細胞を破壊する物質を用いた癌の治療を指す。生物学的療法には、モノクローナル抗体、癌増殖阻害剤、またはワクチンを用いた治療、あるいは、遺伝子療法などのいくつかの種類が存在する。生物学的療法は、免疫療法とも呼ばれている。
本発明の化合物または医薬組成物が、癌性状態の治療、抑制、重症度低減、リスク低減、または阻害のために投与される場合、医薬組成物は、様々な種類の癌の治療のために現在知られているか、または今後開発される他の治療薬または治療レジメンも含むか、またはそれらと併用して投与することができる。他の治療薬または治療レジメンの例としては、これに限定しないが、放射線療法、免疫療法、化学療法、外科的介入、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
このような代謝可塑性、つまり、様々な栄養源を利用して生き残る能力が、単剤療法としての現在の癌代謝薬の多くに対して耐性を与えている。興味深いことに、ＡＣＳＳ２は、多くの癌組織で高度に発現し、低酸素及び低栄養素利用性によるその上方調節は、それが腫瘍微小環境内の典型的なストレスに対処するための重要な酵素であること、したがって、潜在的なアキレス腱であることを示す。さらに、腫瘍の高ストレス領域は、アポトーシス抵抗性を選択し、攻撃的行動、治療抵抗性、及び再発を促進することが示されている。このように、ＡＣＳＳ２阻害剤と、腫瘍の酸素が豊富な領域を特異的に標的とする療法（例えば、放射線療法）との組み合わせは、有効なレジメンであると考えられる。
したがって、様々な実施形態では、本発明の化合物は、抗癌療法と組み合わせて投与される。抗癌療法の例としては、これに限定しないが、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、腫瘍の酸素が豊富な領域を特異的に標的とする療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物を単独で、または他の薬剤と組み合わせて、かつ、抗癌剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の癌治療用の組成物は、既存の化学療法薬と併用してもよいし、または、それらとの混合物として作製してもよい。このような化学療法薬としては、例えば、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、Ｐ糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、及び他の抗癌剤が挙げられる。さらに、本発明の癌治療用の組成物は、患者のＱＯＬ回復のために、癌治療補助剤である白血球減少症（好中球）薬、血小板減少症薬、抗嘔吐薬、及び癌性疼痛薬と併用してもよいし、または、それらとの混合物として作製してもよい。
様々な実施形態では、本発明は、癌細胞を破壊する方法であって、本発明の化合物を提供するステップと、本発明の化合物を、癌細胞に、癌細胞を破壊するのに有効な条件下で接触させるステップとを含む方法に関する。癌細胞を破壊する様々な実施形態によれば、細胞は、インビボまたはエクスビボ（すなわち、培養中）で破壊することができる。
いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膠芽腫、腎細胞癌、メルケル細胞皮膚癌（メルケル細胞癌腫）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膠芽腫、メルケル細胞皮膚癌（メルケル細胞癌腫）、食道癌、胃食道接合部癌、肝臓癌（肝細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌：ＳＣＬＣ）、胃癌、上部尿路癌（尿路上皮癌）、多形性膠芽腫、多発性骨髄腫、肛門癌（扁平上皮細胞癌）、子宮頸癌、子宮内膜癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、転移性膵臓癌、固形腫瘍癌、副腎皮質癌、ＨＴＬＶ－１関連成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、子宮平滑筋肉腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、髄膜腫、胸膜中皮腫、骨髄異形成、軟部組織肉腫、乳癌、結腸癌、膵臓癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様は、癌性状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物を提供するステップと、有効量の本発明の化合物を、患者に、癌性状態を治療または予防するのに有効な条件下で投与するステップとを含む方法に関する。
一実施形態では、治療される患者は、前癌状態の存在によって特徴付けられ、本発明の化合物の投与は、前癌状態から癌性状態への進行を予防するのに有効である。このことは、癌性状態へのさらなる進行の前またはそれと同時に前癌細胞を破壊することによって実現することができる。
他の実施形態では、治療される患者は、癌性状態の存在によって特徴付けられ本発明の化合物の投与は、癌性状態の退行を引き起こすか、または癌性状態の成長を阻害するのに、すなわち、その成長を完全に停止させるか、またはその成長速度を低下させるのに有効である。このことは、好ましいことに、患者の体内での位置に関係なく、癌細胞を破壊することによって実現することができる。すなわち、癌細胞が原発腫瘍部位に位置しているかどうか、または癌細胞が転移して患者の体内に二次腫瘍を形成しているかどうかには左右されない。
最近、ＡＣＳＳ２遺伝子が、ヒトのアルコール依存症及びエタノール摂取に関連していることが示唆されている。したがって、様々な実施形態では、本発明は、ヒトアルコール依存症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、アルコール依存症に罹患している対象に、本発明の化合物を、アルコール依存症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与ステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）は、病原及び組織病理学は似ているが、病因及び疫学は異なる。ＮＡＳＨ及びＡＳＨは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及びアルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）の進行期である。ＮＡＦＬＤは、肝臓への過剰な脂肪蓄積（脂肪症）、慢性肝疾患の他の明確な原因（ウイルス性、自己免疫、遺伝性など）がないこと、及び、アルコール摂取量が２０～３０ｇ／日以下であることによって特徴付けられる。対照的に、ＡＦＬＤは、脂肪症の存在と、アルコール摂取量が２０～３０ｇ／日超であることと定義される。
代謝的に利用可能なアセチルｃｏａを酢酸から合成することは、炎症誘発性遺伝子ヒストンのアセチル化の増加、及び、その結果として生じるエタノールに曝露されたマクロファージの炎症反応の増強に重要である。この機序は、急性アルコール性肝炎の潜在的な治療標的である。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）に罹患している対象に、本発明の化合物を、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に罹患している対象に、本発明の化合物を、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している対象に、本発明の化合物を、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
酢酸からのＡＣＳＳ２媒介性アセチルｃｏａ合成は、ヒトサイトメガロウイルス感染にも必要であることが示されている。グルコース炭素は、酢酸に変換され、アセチルｃｏａ合成酵素短鎖ファミリーメンバー２（ＡＣＳＳ２）によって、ＨＣＭＶ誘導性の脂質生成及びウイルス成長に重要な細胞質アセチルｃｏａを作製するために、使用されることが分かっている。したがって、ＡＣＳＳ２阻害剤は、抗ウイルス療法として、また、ＨＣＭＶ感染の治療において有用であると期待される。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、ウイルス感染症に罹患している対象に、本発明の化合物を、ウイルス感染症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＨＣＭＶ感染症である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
ＡＣＳＳ２欠損マウスは、食事誘発性肥満モデルにおいて、体重及び脂肪肝の低減を示すことが分かっている（「Z. Huang et al., "ACSS2 promotes systemic fat storage and utilization through selective regulation of genes involved in lipid metabolism" PNAS 115, (40), E9499-E9506, 2018」）。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、代謝障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、代謝障害に罹患している対象に、本発明の化合物を、代謝障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、代謝障害は、肥満である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、体重増加である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、脂肪肝である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、脂肪性肝疾患である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、肥満を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、肥満に悩んでいる対象に、本発明の化合物を、肥満を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、体重増加を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、体重増加に悩んでいる対象に、本発明の化合物を、体重増加を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、肝脂肪を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、肝脂肪に罹患している対象に、本発明の化合物を、肝脂肪を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、脂肪性肝疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、脂肪性肝疾患に罹患している対象に、本発明の化合物を、脂肪性肝疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
また、ＡＣＳＳ２は、特定の条件下（低酸素、高脂肪など）で核内に入り、アセチルｃｏａ及びクロトニルｃｏａを利用できるようにすることでヒストンのアセチル化及びクロトン化に影響を与え、それによって、遺伝子発現を調節することも示されている。例えば、ＡＣＳＳ２の減少は、多くのニューロン遺伝子の発現に影響を与えるニューロンにおける核内のアセチルｃｏａ及びヒストンのアセチル化のレベルを低下させることが示されている。海馬では、このようなＡＣＳＳ２の低減は、記憶や神経可塑性に影響を与える（「Mews P, et al., Nature, Vol 546, 381, 2017」）。このようなエピジェネティック修飾は、不安神経症、ＰＴＳＤ、うつ病などの神経精神疾患に関係している（「Graff, J et al. Histone acetylation: molecular mnemonics on chromatin. Nat Rev. Neurosci. 14, 97-111 (2013)」）。したがって、ＡＣＳＳ２阻害剤は、このような疾患（状態）において有用であり得る。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、神経精神疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、神経精神疾患に罹患している対象に、本発明の化合物を、神経精神疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、神経精神疾患は、不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、及び／または心的外傷後ストレス障害から選択され、各々は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、不安神経症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、不安神経症に罹患している対象に、本発明の化合物を、不安神経症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、うつ病性障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、うつ病に罹患している対象に、本発明の化合物を、うつ病を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、心的外傷後ストレス障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、心的外傷後ストレス障害に罹患している対象に、本発明の化合物を、心的外傷後ストレス障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、炎症性疾患に罹患している対象に、本発明の化合物を、炎症性疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、本発明は、自己免疫疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、自己免疫疾患に罹患している対象に、本発明の化合物を、自己免疫疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２及びＡＣＳＳ１の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２、ＡＣＳＳ１、ＡＡＣＳ、ＡＣＳＦ２、及びＡＣＳＬ５に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
本明細書で使用するとき、対象または患者は、これに限定しないが、ヒト及び他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウス、及び他のげっ歯類を含む任意の哺乳類動物の患者または対象を指す。いくつかの実施形態では、対象は、男性である。いくつかの実施形態では、対象は、女性である。いくつかの実施形態では、さらに、本明細書に記載した本発明の方法は、男性または女性のいずれかを治療するのに有用であり得る。
本発明の化合物を投与する場合、本発明の化合物は、全身投与してもよいし、または、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に直接投与してもよい。したがって、投与は、本発明の化合物または医薬組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに有効な任意の方法で達成することができる。本発明の化合物または組成物の例示的な投与様式としては、これに限定しないが、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、腔内、膀胱内、眼内、動脈内、病巣内、または、鼻、喉、及び気管支などの粘膜への投与または適用が挙げられる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に説明するために提示される。しかしながら、これらは、決して本発明の広範な範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例
実施例１
本発明の化合物の合成の詳細
一般的スキーム
Figure 2023525126000040
３－オキソ－Ｎ－フェニルブタンアミド（２）の一般的手順
ジクロロメタン中のアニリン１（１．０当量）及びトリエチルアミン（１．０当量）の溶液に、４－メチレンオキセタン－２－オン（１．１当量）を加えた。この溶液を室温で１～１４時間撹拌した。簡単な水性ワークアップによって、純度及び収率が良好な製品が得られた。反応がうまくいかない場合は、逆相クロマトグラフィによる精製が必要であった。
（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソ－Ｎ－フェニルブタンアミド（３）の一般的手順
酢酸中の３－オキソ－Ｎ－フェニルブタンアミドの溶液に、０°Ｃで、亜硝酸ナトリウム（１．１当量）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。この反応は通常うまくいった。粗生成物を、ワークアップや精製を行わずに直接次のステップに使用した。
５－メチル－２－フェニル－４－（フェニルカルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－３－オキシド（５）の一般的手順
エタノール中の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソ－Ｎ－フェニルブタンアミド（１．０当量）、芳香族アルデヒド（１．０当量）、及び酢酸アンモニウム（４当量）の混合物を、５０℃で１時間加熱した。その後、溶液を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、目的物を得た。
化合物１０１の合成
ステップ１：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－オキシド（１０１）の合成
Figure 2023525126000041
化合物１０１は、１０３－Ｇ及び４－メトキシベンズアルデヒドから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．７７（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の溶液（５．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５°Ｃで滴下した。その後、反応混合物を１００°Ｃに加温し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を２５°Ｃに冷却した後、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムで約ｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（カラムクロマトグラフィ石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、０．３５ｇ（収率３２％）の１０１－Ｂを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
化合物１００の合成
ステップ１：４－メトキシ－３－（３－メチルピリジン－２－イル）ベンズアルデヒド（１００－Ａ）の合成
Figure 2023525126000042
Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メチル－ピリジン（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（５－ホルミル－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（６２８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸カリウム（８０３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６８ｍｇ、１４５μｍｏｌ、０．０５０当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１００°Ｃで１２時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）で精製し、５６０ｍｇ（収率８５％）の１００－Ａを無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－３－（３－メチルピリジン－２－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１００）の合成
Figure 2023525126000043
化合物１００は、１００－Ａ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，５Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０３の合成
ステップ１：３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000044
Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（５２７ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びナトリウム；２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセテート（７５８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を１００°Ｃで２時間撹拌した。その後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｍ）でｐＨを７に調整した。その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４５０ｍｇ（粗）の１０３－Ａを無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：６－（ジフルオロメトキシ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１０３－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000045
１，２－ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１０３－Ａ（１１０ｍｇ、４３８μｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（９８．６ｍｇ、６５７μｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（５０．６ｍｇ、４３．８μｍｏｌ、０．１０当量）及びリン酸カリウム（２７９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を脱気し、窒素で３回パージした。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、９０．０ｍｇ（収率７４％）の１０３－Ｂを淡黄色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロプロピル）ベンゼン（１０３－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000046
クロロホルム（４００ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）プロパン－１－オン（２５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（９４．６ｇ、５８７ｍｍｏｌ、７８ｍＬ、５．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、７０°Ｃで１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１Ｌ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）で精製し、２１．０ｇ（収率７６％）の１０３－Ｃを淡黄色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバメート（１０３－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000047
ジオキサン（４００ｍＬ）中の１０３－Ｃ（２１．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１５．７ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸パラジウム（１．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン（８．５２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（５８．２ｇ、１７９ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液を脱気し、窒素で数回パージした後、反応混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を水（３００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、２４．０ｇ（収率７５％）の１０３－Ｄを黄色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
ステップ５：３－（１，１－ジフルオロプロピル）アニリン（１０３－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000048
酢酸エチル中の塩化水素（４Ｍ、２００ｍＬ）中の１０３－Ｄ（２４．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２５℃で３０分間攪拌した。飽和水酸化ナトリウム（２．０Ｍ）によって混合物のｐＨを８－９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、１４．０ｇ（粗）の１０３－Ｅを黄色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：－９７．６６．
ステップ６：Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（１０３－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000049
化合物１０３－Ｆは、１０３－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：（Ｅ）－Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド（１０３－Ｇ）の合成
Figure 2023525126000050
化合物１０３－Ｇは、１０３－Ｆから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－（６－（ジフルオロメトキシ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１０３）の合成
Figure 2023525126000051
化合物１０３は、１０３－Ｇ及び１０３－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０２の合成
ステップ１：６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１０２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000052
１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（５２３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（６７２ｍｇ、５８１μｍｏｌ、０．２５当量）、リン酸カリウム（９８７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）で精製し、１６０ｍｇ（収率２９％）の１０２－Ａを無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１０２）の合成
Figure 2023525126000053
化合物１０２は、１０３－Ｇ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１１０の合成
ステップ１：３－（３－メチルピラジン－２－イル）ベンズアルデヒド（１１０－Ａ）の合成
Figure 2023525126000054
１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－クロロ－３－メチル－ピラジン（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３－ホルミルフェニル）ボロン酸（２３３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム （１７９ｍｇ、１５５μｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（６６０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２３０ｍｇ（収率７２％）の１１０－Ａを無色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－２－（３－（３－メチルピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１１０）の合成
Figure 2023525126000055
化合物１１０は、１０３－Ｇ及び１１０－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．６０－８．５３（ｍ，３Ｈ），８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１１１の合成
ステップ１：３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１１１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000056
化合物１１１－Ａは、６－ブロモピコリンアルデヒド及び（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸から１０２－Ａと同様の手順により得られた。
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１１１）の合成
Figure 2023525126000057
化合物１１１は、１１１－Ａ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：９．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０６の合成
ステップ１：３－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メチル－ベンズアルデヒド（１０６－Ａ）の合成
Figure 2023525126000058
１－２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メチル－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２２７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（５８１ｍｇ、５０３μｍｏｌ、０．５当量）、リン酸カリウム（６４０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１９０ｍｇ（粗）の１０６－Ａを黄色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－２－（２´，５，６´－トリメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１０６）の合成
Figure 2023525126000059
化合物１０６は、１０３－Ｇ及び１０６－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）ｄｅｒｕｔａ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０９の合成
ステップ１：３－（５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアルデヒド（１０９－Ａ）の合成
Figure 2023525126000060
化合物１０９－Ａは、４－クロロ－５－メチル－ピリミジン及び（３－ホルミルフェニル）ボロン酸から１０６－Ａと同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－２－（３－（５－メチルピリミジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１０９）の合成
Figure 2023525126000061
化合物１０９は、１０３－Ｇ及び１０９－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ：１．５８（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０８の合成
ステップ１：６－クロロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１０８－Ａ）の合成
Figure 2023525126000062
化合物１０８－Ａは、３－ブロモ－４－クロロベンズアルデヒド及び（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸から１０２－Ａと同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（６－クロロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１０８）の合成
Figure 2023525126000063
化合物１０８は、１０３－Ｇ及び１０８－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ：１３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１１２の合成
ステップ１：３－（４，６－ジメチルピリミジン－５－イル）ベンズアルデヒド（１１２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000064
化合物１１２－Ａは、５－ブロモ－４，６－ジメチルピリミジン及び（３－ホルミルフェニル）ボロン酸から１０２－Ａと同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（３－（４，６－ジメチルピリミジン－５－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１１２）の合成
Figure 2023525126000065
化合物１１２は、１０３－Ｇ及び１１２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０７の合成
ステップ１：２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１０７－Ａ）の合成
Figure 2023525126000066
化合物１０７－Ａは、３－ブロモベンズアルデヒド及び（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸から１０２－Ａと同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１０７）の合成
Figure 2023525126000067
化合物１０７は、１０３－Ｇ及び１０７－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０４の合成
ステップ１：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１０４）の合成
Figure 2023525126000068
化合物１０７は、１６１－Ｅ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１０５の合成
ステップ１：４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１０５－Ａ）の合成
Figure 2023525126000069
ジオキサン（５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、９３０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９．０ｍｇ、９４．３μｍｏｌ、０．１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得た。その後、水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２５０ｍｇ（粗）の１０５－Ａを茶色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２：３－（３，５－ジメチル－４－ピリジル）－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１０５－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000070
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１０５－Ａ（１００ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１．０当量）及び４－ブロモ－３，５－ジメチル－ピリジン（７１．０ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．０ｍｇ、３８．３μｍｏｌ、０．１０当量）及び炭酸ナトリウム（８１．０ｍｇ、７６４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、４０．０ｍｇ（収率４３％）の１０５－Ｂを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（３－（３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１０６）の合成
Figure 2023525126000071
化合物１０５は、１６１－Ｅ及び１０５－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１１７の合成
ステップ１：３－ブロモ－４－イソプロピルベンズアルデヒド（１１７－Ａ）の合成
Figure 2023525126000072
硫酸（５０ｍＬ）中の４－イソプロピルベンズアルデヒド（５．００ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン（７．７２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、０．８０当量）を０℃で６回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。その後、氷水（１００ｍＬ）を徐々に加えることにより、混合物をクエンチした。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ＞７に塩基化した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１．３０ｇ（収率１７％）の１１７－Ａを黄色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：６－イソプロピル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１１７－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000073
トルエン（５ｍＬ）中の１１７－Ａ（２００ｍｇ、８８１μｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１９８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ，１．５当量）、リン酸カリウム（３７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジシクロヘキシル（２´，６´－ジメトキシ－［１，１´－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（７２．３ｍｇ、１７６μｍｏｌ、０．２０当量）の溶液に、トリ（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（０）（８０．７ｍｇ、８８．１μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。その後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１８０ｍｇ（収率７２％）の１１７－Ｂを黄色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－イソプロピル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１１７）の合成
Figure 2023525126000074
化合物１１７は、１１７－Ｂ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１１６の合成
ステップ１：３－（３，５－ジメチルピリダジン－４－イル）ベンズアルデヒド（１１６－Ａ）の合成
Figure 2023525126000075
化合物１１６－Ａは、４－クロロ－３，５－ジメチルピリダジン及び（３－ホルミルフェニル）ボロン酸から１０２－Ａと同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（３－（３，５－ジメチルピリダジン－４－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１１６）の合成
Figure 2023525126000076
化合物１１６は、１０３－Ｇ及び１１６－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．４３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１１４の合成
ステップ１：５－ホルミル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－２－カルボニトリル（１１４－Ａ）の合成
Figure 2023525126000077
化合物１１４－Ａは、２－ブロモ－４－ホルミルベンゾニトリル及び（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸から１０２－Ａと同様の手順により得られた。
１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：２－（６－シアノ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１１４）の合成
Figure 2023525126000078
化合物１１４は、１０３－Ｇ及び１１４－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．５７（ｓ，１Ｈ），１３．３０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１１５の合成
ステップ１：３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１１５－Ａ）の合成
Figure 2023525126000079
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－ブロモ－３，５－ジメチル－ピリジン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸カリウム（２１１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で６時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２００ｍｇ（７９％）の１１５－Ａを茶色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３，５－ジメチル－４－ピリジル）ベンズアルデヒド（１１５－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000080
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１１５－Ａ（１００ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１．０当量）及び１０３－Ａ（８０．０ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．０ｍｇ、３８．３μｍｏｌ、０．１０当量）及び炭酸ナトリウム（８１．０ｍｇ、７６４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、溶媒を除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、４０．０ｍｇ（収率４３％）の１１５－Ｂを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３，５－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１１５）の合成
Figure 2023525126000081
化合物１１５は、１６１－Ｅ及び１１５－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．７０（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１１３の合成
ステップ１：４－（ジフルオロメトキシ）－３－（２，６－ジメチルフェニル）ベンズアルデヒド（１１３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000082
１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１０３－Ａ（２００ｍｇ、７９６μｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１７９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（９２．０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（３３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１５０ｍｇ（収率６８％）の１１３－Ａを無色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－［３－［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル］－２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－（２，６－ジメチルフェニル）フェニル］－５－メチル－３－オキシド－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－カルボキサミド（１１３）の合成
Figure 2023525126000083
化合物１１３は、１６１－Ｅ及び１１３－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．６７（ｍ，４Ｈ）．
化合物１１８の合成
ステップ１：２－（２－メトキシ－６－メチル－フェニル）ピリミジン（１１８－Ａ）の合成
Figure 2023525126000084
１，２－ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）中の１４４－Ａ（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）、２－ブロモピリミジン（１６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（１２７ｍｇ，１１０μｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（２３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１４０ｍｇ（収率５９％）の１１８－Ａを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，），７．２５－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：２－（３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－フェニル）ピリミジン（１１８－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000085
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１１８－Ａ（１４０ｍｇ、６５０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１２７ｍｇ、７１５μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して１８０ｍｇ（収率９４％）の１１８－Ｂを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：エチル４－メトキシ－２－メチル－３－ピリミジン－２－イル－ベンゾエート（１１８－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000086
エタノール（５ｍＬ）中の１１８－Ｂ（１８０ｍｇ、６１３μｍｏｌ、１．０当量）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７２ｍｇ、９１８μｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（１８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下（５０Ｐｓｉ）、７０℃で３６時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、９０ｍｇ（収率５４％）の１１８－Ｃを黄色の液体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（４－メトキシ－２－メチル－３－ピリミジン－２－イル－フェニル）メタノール（１１８－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000087
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１１８－Ｃ（９０．０ｍｇ、３１０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１．２ｍＬ、４．０当量）を０°で加えた。反応物を２５℃で１２時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、７０．０ｍｇ（収率９１％）の１１８－Ｄを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－メトキシ－２－メチル－３－ピリミジン－２－イル－ベンズアルデヒド（１１８－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000088
ジクロロエタン（１ｍＬ）中の１１８－Ｄ（３０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、二酸化マンガン（１１３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮して、３０ｍｇ（粗）の１１８－Ｅを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１１８）の合成
Figure 2023525126000089
化合物１１８は、１０３－Ｇ及び１１８－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．８０（ｓ，１Ｈ），１３．３０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２１の合成
ステップ１：３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１２１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000090
１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、７９６μｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１７９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（９２．０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（３３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１５０ｍｇ（収率６８％）の１２１－Ａを無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（２´，６´－ジメチル－６－（トリフルオロメトキシ）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１２１）の合成
Figure 2023525126000091
化合物１２１は、１０３－Ｇ及び１２１－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２０の合成
ステップ１：Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（１２０－Ａ）の合成
Figure 2023525126000092
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３－（１，１－ジフルオロエチル）アニリン（６．２３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、４－メチレンオキセタン－２－オン（５．００ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を追加した。混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、５／１から４／１）で精製し、９．６０ｇ（収率９６％）の１２０－Ａを茶色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｚ）－Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド（１２０－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000093
磁気攪拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１２０－Ａ（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた後、酢酸（１０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却した。次に、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４１２ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下した。混合物を２５℃まで温め、１２時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、０．９６０ｇ（収率７５％）の１２０－Ｂを黄色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１２０）の合成
Figure 2023525126000094
化合物１２０は、１０２－Ａ及び１２０－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１１９の合成
ステップ１：３－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１１９－Ａ）の合成
Figure 2023525126000095
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ－メチルメタンアミン（１．０１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．０当量、塩酸）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ、３．０当量）を加えた。次に、３－アミノ安息香酸（８５０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム（３．５４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶液中に加え、２５℃で１時間攪拌した。溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、１．００ｇ（収率９８％）の１１９－Ａを灰色のオイルとして得た。
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（３－オキソブタンアミド）ベンズアミド（１１９－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000096
化合物１１９－Ｂは、１１９－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－［［（２Ｅ）－２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－ブタノイル］アミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（１１９－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000097
化合物１１９－Ｃは、１１９－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（３－（ジメチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１１９）の合成
Figure 2023525126000098
化合物１１９は、１０２－Ａ及び１１９－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）．
化合物１２３の合成
ステップ１：５－（２，６－ジメチルフェニル）－２－ヒドロキシ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１２３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000099
１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１８２ｍｇ、７９６μｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１７９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（９２．０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（３３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１４０ｍｇ（収率６５％）の１２３－Ａを無色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－ヒドロキシ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１２３）の合成
Figure 2023525126000100
化合物１２３は、１２３－Ａ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２２の合成
ステップ１：３－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリダジン（１２２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000101
１．２－ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）中の１４４－Ａ（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）、３－ブロモピリダジン（１７２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（１２７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（２３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１４０ｍｇ（収率５９％）の１２２－Ａを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－（３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルフェニル）ピリダジン（１２２－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000102
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１２２－Ａ（１４０ｍｇ、６５０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１２７ｍｇ、７１５μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、１８０ｍｇ（収率９４％）の１２２－Ｂを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：エチル４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－３－イル）ベンゾエート（１２２－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000103
エタノール（５ｍＬ）中の１２２－Ｂ（１８０ｍｇ、６１３μｍｏｌ、１．０当量）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７２ｍｇ、９１８μｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（１８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、３．０当量）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下（５０Ｐｓｉ）、７０℃で３６時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、８０ｍｇ（収率４８％）の１２２－Ｃを黄色の液体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（４－メトキシ－２－メチル－３－ピリダジン－３－イル－フェニル）メタノール（１２２－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000104
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１２２－Ｃ（８０．０ｍｇ、２７５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１．２ｍＬ、４．０当量）を０℃で加えた。反応物を２５℃で１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、６０．０ｍｇ（収率９０％）の１２２－Ｄを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－メトキシ－２－メチル－３－ピリダジン－３－イル－ベンズアルデヒド（１２２－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000105
ジクロロエタン（１ｍＬ）中の１２２－Ｄ（３０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、二酸化マンガン（１１３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮して、３０ｍｇ（粗）の１２２－Ｅを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリダジン－３－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１２２）の合成
化合物１２２は、１２２－Ｅ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
Figure 2023525126000106
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．６８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２５の合成
ステップ１：５－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（１２５－Ａ）
Figure 2023525126000107
水（１００ｍＬ）中の臭化カリウム（７７．２ｇ、６４９ｍｍｏｌ、５．０当量）及び臭素（４１．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１３ｍＬ、２．０当量）の溶液に、２－フルオロ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃未満で徐々に追加した。混合物を２０℃で３時間攪拌した。次に、懸濁液をろ過し、ろ過ケークを真空乾燥させ、３０．０ｇ（収率９９％）の１２５－Ａを黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：４－フルオロ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１２５－Ｂ）
Figure 2023525126000108
トルエン（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の１２５－Ａ（１５．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１１．６ｇ、７７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．８９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）フェニル］フォスファン（５．２９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びリン酸カリウム（２０．５ｇ、９６．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １／０から３０／１）で精製し、１０．５ｇ（収率６３％）の１２５－Ｂを黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－フルオロ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－イルメチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１２５）の合成
Figure 2023525126000109
化合物１２５は、１０３－Ｇ及び１２５－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．５５（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２４の合成
ステップ１：２－アミノ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１２４－Ａ）の合成
Figure 2023525126000110
エタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、鉄粉（７７１ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、５．０当量）及び塩化アンモニウム（７３８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、減圧濃縮して、１９０ｍｇ（粗）の１２４－Ａを淡灰色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシベンズアルデヒド（１２４－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000111
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１２４－Ａ（３００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３１８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。溶液を２５℃で１２時間攪拌した。次に、懸濁液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残留圧力を与え、２００ｍｇ（収率３８％）の１２４－Ｂを淡灰色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：４－アミノ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１２４－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000112
化合物１２４は、１２４－Ｂ及び（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸から１０２－Ａと同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－［２－アミノ－５－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メトキシ－フェニル］－Ｎ－［３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル］－５－メチル－３－オキシド－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－カルボキサミド（１２４）の合成
Figure 2023525126000113
化合物１２４は、１２４－Ｃ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ）．１．９９（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２６の合成
ステップ１：２´，６´－ジクロロ－６－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１２６－Ａ）の合成
Figure 2023525126000114
１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メトキシベンズアルデヒド（１６９ｍｇ、７９６μｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジクロロフェニル）ボロン酸（２２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（９２．０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（３３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下で１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１３０ｍｇ（収率５８％）の１２６－Ａを無色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（２´，６´－ジクロロ－６－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１２６）の合成
Figure 2023525126000115
化合物１２６は、１２６－Ａ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２７の合成
ステップ１：２－（２－メトキシ－６－メチル－フェニル）ピラジン（１２７－Ａ）の合成
Figure 2023525126000116
１．２－ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）中の１４４－Ａ（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）、２－ブロモピラジン（２１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量、塩酸塩）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（１２７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（２３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１２０ｍｇ（収率５０％）の１２７－Ａを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－フェニル）ピラジン（１２７－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000117
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１２７－Ａ（１４０ｍｇ、６５０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１２７ｍｇ、７１５μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、１８０ｍｇ（収率９４％）の１２７－Ｂを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－メトキシ－２－メチル－３－ピラジン－２－イル－ベンズアルデヒド（１２７－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000118
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１２７－Ｂ（２５０ｍｇ、７９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，４７８μＬ、１．５当量）を、窒素下、－７８℃で滴下した。３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８７．４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。－７８℃で３０分間攪拌した後、反応物を２５℃に温め、１時間攪拌した。反応物に塩酸（１Ｍ，１ｍＬ）を加えてクエンチした。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、１００ｍｇ（収率５５％）の１２７－Ｃを黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－２－メチル－３－（ピラジン－２－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１２７）の合成
Figure 2023525126000119
化合物１２２は、１２７－Ｃ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．７０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２８の合成
ステップ１：６－メトキシ－２´，６´－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１２８－Ａ）の合成
Figure 2023525126000120
１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（５－ホルミル－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、７９６μｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモ－１，３－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（９２．０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（３３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１６０ｍｇ（収率５８％）の１２８－Ａを無色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１２８）の合成
Figure 2023525126000121
化合物１２８は、１２８－Ａ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．６（ｓ，１Ｈ），１３．３４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１２９の合成
ステップ１：５－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１２９－Ａ）の合成
Figure 2023525126000122
１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、７９６μｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（９２．０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（３３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１７０ｍｇ（収率９０％）の１２９－Ａを無色のオイルとして得た。
ステップ２：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（５－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１２９）の合成
Figure 2023525126000123
化合物１２９は、１２９－Ａ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．２６－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１３２の合成
ステップ１：３，５－ビス（２，６－ジメチルフェニル）ベンズアルデヒド（１３２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000124
化合物１３２－Ａは、１２４－Ｃ、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸及び３，５－ジブロモベンズアルデヒドから１０２－Ａと同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－２－（２，２´´，６，６´´－テトラメチル－［１，１´：３，１´´－テルフェニル］－５´－イル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１３２）の合成
Figure 2023525126000125
化合物１３２は、１３２－Ａ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１２Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６６（ｍ，４Ｈ）．
化合物１３３の合成
ステップ１：５－ブロモ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１３３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000126
１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３，５－ジブロモベンズアルデヒド（２００ｍｇ、７９６μｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（９２．０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（３３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１６０ｍｇ（収率７０％）の１３３－Ａを無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：２，６－ジメチル－［１，１´：３´，１´´－テルフェニル］－５´－カルバルデヒド（１３３－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000127
化合物１３３－Ｂは、１３３－Ａ及びフェニルボロン酸から１３３－Ａと同様の手順により得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（２，６－ジメチル－［１，１´：３，１´´－テルフェニル］－５´－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１３３）の合成
Figure 2023525126000128
化合物１３３は、１３３－Ｂ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．６６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６９（ｍ，４Ｈ）．
化合物１３１の合成
ステップ１：３－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシ－ベンズアルデヒド（１３１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000129
化合物１３１－Ａは、３－ブロモ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド及び（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸から１３３－Ａと同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（５－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１３１）の合成
Figure 2023525126000130
化合物１３１は、１３１－Ａ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６６（ｍ，４Ｈ）．
化合物１３０の合成
ステップ１：３－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メチル－ベンズアルデヒド（１３０－Ａ）の合成
Figure 2023525126000131
１．２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メチル－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（４５２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）プラチナ（８７１ｍｇ、７５４μｍｏｌ、０．３０当量）、リン酸カリウム（１．０７ｇ，５．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、４００ｍｇ（収率６８％）の１３０－Ａを無色のオイルとして得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－２－（２´，５，６´－トリメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１３０）の合成
Figure 2023525126000132
化合物１３０は、１３０－Ａ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．５６（ｍ，４Ｈ）．
化合物１３５の合成
ステップ１：シクロプロピル（フェニル）メタノン（１３５－Ａ）の合成
Figure 2023525126000133
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１６１－Ｆ（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシアン化亜鉛（４５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液にテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（３００ｍｇ、２５９μｍｏｌ、０．１５当量）を追加した。反応物を脱気し、窒素でパージした。その後、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間攪拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１７０ｍｇ（収率４２％）の１３５－Ａを黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：２－（５－シアノ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１３５）の合成
Figure 2023525126000134
化合物１３５は、１３５－Ａ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．７９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１３４の合成
ステップ１：５－イソプロピル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１３４－Ａ）の合成
Figure 2023525126000135
１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－イソプロピルベンズアルデヒド（２００ｍｇ、８２８μｍｏｌ、１．０当量）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１４８ｍｇ、９９１μｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６０ｍｇ、７５４μｍｏｌ、０．３０当量）、リン酸カリウム（３４９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１７０ｍｇ（収率８５％）の１３４－Ａを無色のオイルとして得た。
ステップ２：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（５－イソプロピル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１３４）の合成
Figure 2023525126000136
化合物１３４は、１３４－Ａ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．２３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．７４－０．６７（ｍ，４Ｈ）．
化合物１６１の合成
ステップ１：シクロプロピル（フェニル）メタノン（１６１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000137
シクロプロピル（フェニル）メタン（２０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた硫酸（１００ｍＬ）の溶液に、発煙硝酸（２１．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）の硫酸溶液（２７．６ｇ、２８１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を－１０℃で加えた後、０℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に、氷水（２００ｍＬ）を滴加した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５００ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、１６１－Ａ（シクロプロピル（フェニル）メタノン）を白色の固体として２０．０ｇ（収率：３８％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：１－［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］－３－ニトロ－ベンゼン（１６１－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000138
１６１－Ｂ（６．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（１２１ｇ、５４８ｍｍｏｌ、１２０ｍＬ、１７ｅｑ）の混合物を７０℃で４８時間撹拌した。撹拌後、混合物に氷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１６１－Ｂ（１－［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］－３－ニトロ－ベンゼン）を黄色のゴムとして１３ｇ（収率：６１％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：３－［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］アニリン（１６１－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000139
１６１－Ｂ（６．５０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたエタノール（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶液に、鉄粉（６．８１ｇ、１２２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及び塩化アンモニウム（６．５２ｇ、１２２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた後、５０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過した後、セライトパッドをメタノール（８０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した溶液及び、セライトろ過したろ液を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１６１－Ｃ（３－［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］アニリン）を黄色のゴムとして１０．０ｇ（収率：９０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－［３－［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル］－３－オキソ－ブタンアミド（１６１－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000140
化合物１６１－Ｄは、１６１－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（２Ｚ）－Ｎ－［３－［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル］－２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－ブタンアミド（１６１－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000141
化合物１６１－Ｅは、１６１－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：３－ブロモ－５－（２，６－ジメチルフェニル）ベンズアルデヒド（１６１－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000142
３，５－ジブロモベンズアルデヒド（２００ｍｇ、７９６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、リン酸カリウム（９２．０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１６１－Ｆ（３－ブロモ－５－（２，６－ジメチルフェニル）ベンズアルデヒド）を無色の油状として１６０ｍｇ（収率：７０％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：９．９７（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）．
ステップ７：３－ブチル－５－（２，６－ジメチルフェニル）ベンズアルデヒド（１６１－Ｇ）の合成
Figure 2023525126000143
１６１－Ｆ（５０．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ブチルボロン酸（２１．２ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（３６．６ｍｇ、３４５μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたジオキサン（２ｍＬ）及び、水（０．５ｍＬ）の混合溶液に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５．３ｍｇ、３４．５μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行い、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（６ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、１６１－Ｇ（３－ブチル－５－（２，６－ジメチルフェニル）ベンズアルデヒド）を黄色のゴムとして５．００ｍｇ（収率：１１％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ８：２－（５－ブチル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１６１）の合成
Figure 2023525126000144
化合物１６１は、１６１－Ｇ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１１．８（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７９－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．６５（ｍ，２Ｈ）．
化合物１３６の合成
ステップ１：２－［３－ブロモ－５－（２，６－ジメチルフェニル）フェニル］－Ｎ－［３－［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル］－５－メチル－３－オキシド－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－カルボキサミド（１３６）の合成
Figure 2023525126000145
化合物１３６は、１６１－Ｆ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．６３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１４３の合成
ステップ１：５－ブロモベンゼン－１，３－ジカルバルデヒド（１４３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000146
５－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボアルデヒド（２．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１．６９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）及び、リン酸カリウム（３．９９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び、水（１ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、１４３－Ａ（５－ブロモベンゼン－１，３－ジカルバルデヒド）を白色の固体として１．２０ｇ（収率：５４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－（２，６－ジメチルフェニル）ベンゼン－１，３－ジカルバルデヒド（１４３－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000147
１４３－Ａ（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（３Ｍ、７００ｕＬ、１．０ｅｑ）を０℃で滴加した後、窒素雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。反応溶液に塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、無色のゴムとして１４３－Ｂ（５－（２，６－ジメチルフェニル）ベンゼン－１，３－ジカルバルデヒド）を７０．０ｍｇ（収率：１３％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．４［Ｍ－Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（５－（１－ヒドロキシエチル）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４３）の合成
Figure 2023525126000148
化合物１４３は、１４３－Ｂ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．６２－１．６１（ｍ１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７４－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１３９の合成
ステップ１：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１３９）の合成
Figure 2023525126000149
１４６－Ｄ（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリエチルアミン（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、２－（３Ｈ－［１、２、３］トリアゾロ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、ピペリジン（２７．０ｍｇ、３１８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液を２０℃で１２時間撹拌した後、５０℃で４時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ％：３０％－６０％、１０分）で精製することにより、１３９（２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として２０．３ｍｇ（収率：１７％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ）．
化合物１３８の合成
ステップ１：２－［３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メトキシ－フェニル］－５－メチル－３－オキシド－Ｎ－［３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－カルボキサミド（１３８）の合成
Figure 2023525126000150
化合物１３８は、１４６－Ｄ及びピロリジンから１３９と同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１０Ｈ）．
化合物１４１の合成
ステップ１：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４１）の合成
Figure 2023525126000151
１４６－Ｄ（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４．８ｍｇ、４２４μｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２－（３Ｈ－［１、２、３］トリアゾロ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、２－メトキシ－Ｎ－メチル－エタンアミン（１８．９ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を分取ＨＰＬＣ（ギ酸添加、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－アセトニトリル］：Ｂ％：４１％－７１％）にて精製することにより、１４１（２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を赤色の固体として１３．４ｍｇ（収率：１０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）．
化合物１４０の合成
ステップ１：４－（（３－（エチル（メチル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４０）の合成
Figure 2023525126000152
１４６－Ｄ（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４．８ｍｇ、４２４μｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、ヘキサフルオロリン酸［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］ジメチルアザニウム（１６１ｍｇ、４２４μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ－メチルエタンアミン（１８．８ｍｇ、３１８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（ギ酸添加、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：４３％－７３％、１０分）にて精製することにより、１４０（４－（（３－（エチル（メチル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）をピンク色の固体として１０．７ｍｇ（収率：９％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
化合物１６２の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミル－２－メトキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１６２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000153
３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．１７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸（１．４０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９７ｍｇ、６７９μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に、リン酸カリウム（１．９２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行い、窒素雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。攪拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（４０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（８０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１６２－Ａ（ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミル－２－メトキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート）を黄色のゴムとして１．３０ｇ（収率：９０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１６２－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000154
１６２－Ａ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（３ｍＬ）の溶液に、パラジウム炭素（２００ｍｇ、純度１０％）を加えた。反応溶液を脱気した後、水素置換を行い、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１６２－Ｂ（ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート）を黄色のゴムとして４５０ｍｇ（収率：９０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．２［Ｍ－１７］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミル－２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６２－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000155
１６２－Ｂ（１００ｍｇ、３１１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９８ｍｇ、４６７μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に、飽和亜硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）をゆっくり添加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、１６２－Ｃ（ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミル－２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート）を白色の固体として９０．０ｍｇ（収率：９１％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４［Ｍ－５６］＋．
ステップ４：２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－４－メトキシフェニル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１６２－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000156
化合物１６２－Ｄは、１０３－Ｇ及び１６２－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１６２）の合成
Figure 2023525126000157
１６２－Ｄ（１５０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた酢酸エチル（１．５ｍＬ）の溶液に、塩化水素の酢酸エチル（４Ｍ、１．５ｍＬ）溶液を加えた後、２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２８％－５８％、１０分）で精製することにより、１６２（４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を黄色の固体として３９．７ｍｇ（収率：２６％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１４２の合成
ステップ１：２－（５－アセチル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４２）の合成
Figure 2023525126000158
１４３（２５．０ｍｇ、４７．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２９．９ｍｇ、７０．５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）をゆっくり添加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬｘ３）。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：６３％－９３％、１０分）で精製することにより、１４２（２－（５－アセチル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を黄色の固体として１．８０ｍｇ（収率：７％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１４４の合成
ステップ１：（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ボロン酸（１４４－Ａ）
Figure 2023525126000159
２－ブロモ－１－メトキシ－３－メチル－ベンゼン（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液を、－７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下にてｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１．１ｅｑ）を、シリンジを介してゆっくりと添加した後、－７８℃で４５分間撹拌した。撹拌後、反応溶液にホウ酸トリメチル（１．２４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴加した後、－７８℃で１５分間撹拌した後にさらに、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に塩酸（１Ｍ、１５ｍＬ）を加えて反応を終了させた後、２５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１４４（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ボロン酸を白色の固体として１．６０ｇ（収率：９６％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリミジン（１４４－Ｂ）
Figure 2023525126000160
１４４－Ａ（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、４－クロロピリミジン（１６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、塩酸塩）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び、炭酸ナトリウム（２３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた水（０．５ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）の混合溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、１４４－Ｂ（４－（２－メトキシ－６－メチルフェニル）ピリミジン）を黄色の固体として１４０ｍｇ（収率：５９％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルフェニル）ピリミジン（１４４－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000161
１４４－Ｂ（１４０ｍｇ、６５０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１２７ｍｇ、７１５μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた後、２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水にて洗浄した後にさらに、（２０ｍＬ）無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１４４－Ｃ（４－（３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルフェニル）ピリミジン）を黄色の固体として１８０ｍｇ（収率：９４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：エチル４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１４４－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000162
１４４－Ｃ（１８０ｍｇ、６１３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６７２ｍｇ、９１８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び、トリエチルアミン（１８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、３．０ｅｑ）を加えたエタノール（５ｍＬ）の溶液を、二酸化炭素雰囲気下（５０Ｐｓｉ）にて７０℃で３６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１４４－Ｄ（エチル４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）ベンゾエート）を黄色の液体として１２０ｍｇ（収率：７２％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１４４－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000163
１４４－Ｄ（４０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたエタノール（０．５ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、０．５ｍＬ、６．８ｅｑ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層は廃棄した。得られた水層に１Ｍ塩酸を加えることにより、ｐＨを５に調整した後、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１４４－Ｅ（４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）ベンゾエート）を白色の固体として３５ｍｇ（収率：９５％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）塩化ベンゾイル（１４４－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000164
１４４－Ｅ（３５ｍｇ、１３９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０２ｍｇ、１３．９μｍｏｌ、１．０７ｕＬ、０．１０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に、オキサリルジクロリド（２６．５ｍｇ、２０８μｍｏｌ、１８ｕＬ、１．５ｅｑ）を０℃で加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、１４４－Ｆ（４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）塩化ベンゾイル）を黄色の固体として３６ｍｇ（粗生成物）得た。
ステップ７：（４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）フェニル）メタノール（１４４－Ｇ）の合成
Figure 2023525126000165
１４４－Ｆ（３６ｍｇ、１３７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５１．８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を０℃で加えた後、０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈した後、１Ｍ塩酸を添加することにより、反応溶液のｐＨを５．０に調整した。得られた懸濁液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１４４－Ｇ（（４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）フェニル）メタノール）を黄色の固体として３０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）ベンズアルデヒド（１４４－Ｈ）の合成
Figure 2023525126000166
１４４－Ｇ（３０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロエタン（１ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（１１３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた後、２０℃で１２時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ろ過したろ液を濃縮することにより、１４４－Ｈ（４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）ベンズアルデヒド）を黄色の固体として３０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４４）の合成
Figure 2023525126000167
化合物１４４は、１０３－Ｇ及び１４４－Ｈから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１４９の合成
ステップ１：６－ブロモ－５－メトキシピコリン酸メチル（１４９－Ａ）の合成
Figure 2023525126000168
６－ブロモ－５－メトキシ－ピリジン－２－カルボン酸（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（１０ｍＬ）の溶液に、二塩化硫黄（２．５６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた後、７０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えることにより、残留物のｐＨを１０より大きく設定した。その後、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１４９－Ａ（６－ブロモ－５－メトキシピコリン酸メチル）を白色の固体として８００ｍｇ（粗生成物）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：メチル６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリネート（１４９－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000169
１４９－Ａ（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（４５７．ｍｇ、３．０５ｍｍｏ、１．５ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８７ｍｇ、５０８μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）及び、リン酸カリウム（８６２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）及び、水（３ｍＬ）の混合溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、１４９－Ｂ（メチル６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリネート）を黄色の固体として３００ｍｇ（収率：４６％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（１４９－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000170
１４９－Ｂ（１００ｍｇ、３１７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（２７．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、窒素雰囲気下にて５０℃を保つよう１時間加熱した。加熱後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１４９－Ｃ（（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール）を白色の固体として７５ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリンアルデヒド（１４９－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000171
１４９－Ｃ（７５．０ｍｇ、３０８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロエタン（１ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９６ｍｇ、４６２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１４９－Ｄ（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリンアルデヒド）を黄色の固体として６０．０ｍｇ（収率：８０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４９）の合成
Figure 2023525126000172
化合物１４９は、１４９－Ｄ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．６（ｓ，１Ｈ），１３．３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１６３の合成
ステップ１：２－［３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メトキシ－フェニル］－５－メチル－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－３－オキシド－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－カルボキサミド（１６３）の合成
Figure 2023525126000173
１４６－Ｄ（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４．８ｍｇ、４２４μｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２－（３Ｈ－［１、２、３］トリアゾロ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、１－メチルピペラジン（２５．４ｍｇ、２５４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸添加、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：２６％－５６％、１０分）で精製することにより、１６３（２－［３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メトキシ－フェニル］－５－メチル－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－３－オキシド－１Ｈ－イミダゾール－３－ウム－４－カルボキサミド）を黄色の固体として２１．９ｍｇ（収率：１８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）．
化合物１４８の合成
ステップ１：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４８）の合成
Figure 2023525126000174
１４６－Ｄ（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４．８ｍｇ、４２４μｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２－（３Ｈ－［１、２、３］トリアゾロ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、モルホリン（２２．１７ｍｇ、２５４．５０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を分取ＨＰＬＣ（ギ酸添加、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３９％－６９％、１０分）で精製することにより、１４８（２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を黄色の固体として３３．０ｍｇ（収率：２８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）．
化合物１４６の合成
ステップ１：メチル３－（３－オキソブタンアミド）ベンゾエート（１４６－Ａ）の合成
Figure 2023525126000175
化合物１４６－Ａは、メチル３－アミノベンゾエート及び４－メチレンオキセタン－２－オンから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｅ）－メチル３－（２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド）ベンゾエート（１４６－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000176
化合物１４６－Ｂは、１４６－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４６－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000177
化合物１４６－Ｃは、１４６－Ｂ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（３－カルボキシフェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４６－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000178
１４４－Ｄ（１．００ｇ、２．０６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたエタノール（１０ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に塩酸（１Ｍ）を加えることにより、反応溶液のｐＨを５に調整した。調整後の反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１４６－Ｄ（４－（（３－カルボキシフェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として７００ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４６）の合成
Figure 2023525126000179
１４６－Ｄ（３００ｍｇ、６３６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリエチルアミン（３２２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、５．０ｅｑ）、２－（３Ｈ－［１、２、３］トリアゾロ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４８４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、メタンアミン（６４．４ｍｇ、９５４μｍｏｌ、１．５ｅｑ、塩酸塩）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：３０％－６０％、１０分）で精製することにより、１４６（２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として１３ｍｇ（収率：４．２％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物１５０の合成
ステップ１：４－メトキシ－３－モルホリノベンズアルデヒド（１５０－Ａ）の合成
Figure 2023525126000180
３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、モルホリン（６０７ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（３．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（１０４ｍｇ、４６５μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（４３３ｍｇ、９３０μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えたトルエン（２０ｍＬ）の懸濁液を窒素雰囲気下にて１００℃で２０時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、１５０（４－メトキシ－３－モルホリノベンズアルデヒド）を黄色の固体として２００ｍｇ（収率：１９％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．１１（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－３－モルホリノフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５０）の合成
Figure 2023525126000181
化合物１５０は、１５０－Ａ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１６４の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミル－２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６４－Ａ）の合成
Figure 2023525126000182
３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボン酸（１．３０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（３．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（１０４ｍｇ、４６５μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（４３３ｍｇ、９３０μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えたトルエン（２０ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下にて１００℃で２０時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、１６４－Ａ（ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミル－２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート）を黄色の固体として３００ｍｇ（収率：１９％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：２－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１６４－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000183
化合物１６４－Ｂは、１６４－Ａ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－３－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１６４）の合成
Figure 2023525126000184
１６４－Ｂ（１２０ｍｇ、２０４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の塩化水素水を加えた酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）を加えることにより、反応溶液のｐＨを８～９に調整した。得られた反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３００ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＧｅｍｉｎｉＣ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：２６％－５６％、１０分）で精製することにより、１６４（４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－３－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として１４．２ｍｇ（収率：１２％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１６５の合成
ステップ１：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１６５）の合成
Figure 2023525126000185
１６４（５０．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（１ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）の混合溶液に、ホルムアルデヒド（３３％、１ｍＬ）及び、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を０℃で加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ：１３％－４３％、１０分）で精製することにより、１６５（４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－メトキシ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として１１．９ｍｇ（収率：２１％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ１２．９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１６６の合成
ステップ１：Ｎ－［３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル］－２－［４－メトキシ－３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］－５－メチル－３－オキシド－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－カルボキサミド（１６６）の合成
Figure 2023525126000186
１６２（５０．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（１ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）の混合溶液に、ホルムアルデヒド（３３％、１ｍＬ）及び、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を０℃で加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：２８％－５８％、１０分）で精製することにより、１６６（Ｎ－［３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル］－２－［４－メトキシ－３－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニル］－５－メチル－３－オキシド－１Ｈ－イミダゾール－３－ウム－４－カルボキサミド）を黄色の固体として３．５０ｍｇ（収率：７％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１４５の合成
ステップ１：６－メトキシ－２´，３´，４´，５´－テトラヒドロ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１４５－Ａ）の合成
Figure 2023525126000187
３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、９３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、シクロヘキセン－１－イルボロン酸（１１７ｍｇ、９３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、リン酸カリウム（３９５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６８．１ｍｇ、９３．０μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた水（１ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、１４５（６－メトキシ－２´，３´，４´，５´－テトラヒドロ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を無色の油状として９０．０ｍｇ（収率：４４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（３－シクロヘキシル－４－メトキシフェニル）メタノール（１４５－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000188
１４５－Ａ（９０．０ｍｇ、４１２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に、パラジウム炭素（３０ｍｇ、純度１０％）を加えた。反応溶液を脱気した後、水素置換を行い、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、得られた懸濁液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、１４５－Ｂ（（３－シクロヘキシル－４－メトキシフェニル）メタノール）を無色の油状として９０．０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３［Ｍ－１７］＋．
ステップ３：３－シクロヘキシル－４－メトキシベンズアルデヒド（１４５－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000189
１４５－Ｂ（９０．０ｍｇ、４０８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２６０ｍｇ、６１３μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１４５－Ｃ（３－シクロヘキシル－４－メトキシベンズアルデヒド）を無色の油状として１００ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（３－シクロヘキシル－４－メトキシフェニル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４５）の合成
Figure 2023525126000190
化合物１４５は、１４５－Ｃ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．８（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１５２の合成
ステップ１：６－メトキシ－２´，４´，６´－トリメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１５２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000191
３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、９３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，４，６トリメチルフェニル）ボロン酸（２２９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、リン酸カリウム（３９５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６９ｍｇ、２３３μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加えた水（１ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１５２－Ａ（６－メトキシ－２´，４´，６´－トリメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の固体として１００ｍｇ（収率：４２％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，４´，６´－トリメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５２）の合成
Figure 2023525126000192
化合物１５２は、１５２－Ａ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１４７の合成
ステップ１：メチル３－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート（１４７－Ａ）の合成
Figure 2023525126000193
３－アミノ－５－ブロモ－安息香酸メチル（２．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、５０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、１４７－Ａ（メチル３－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート）を白色の固体として１．５０ｇ（収率：５２％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３－７８１（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：メチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルボキシレート（１４７－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000194
１４７－Ａ（１．５０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（８１７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び、リン酸カリウム（１．９３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた水（５ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（２５ｍＬ）の混合溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８７ｍｇ、６８１μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行い、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、１４７－Ｂ（メチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルボキシレート）を黄色の固体として１．５０ｇ（収率：９３％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．１４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：（２´，６´－ジメチル－５－（メチルアミノ）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール（１４７－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000195
１４７－Ｂ（９００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液に、アルミニウム（ＩＩＩ）水素化リチウム（４８０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた後、７５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、１４７－Ｃ（（２´，６´－ジメチル－５－（メチルアミノ）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール）を黄色のゴムとして４５０ｍｇ（収率：７４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ヒドロキシメチル）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）（メチル）カルバメート（１４７－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000196
１４７－Ｃ（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルカーボネート（７２３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（３３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を加えた後、５０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１から１／１に変更）で精製することにより、１４７－Ｄ（ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ヒドロキシメチル）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）（メチル）カルバメート）を黄色のゴムとして４３０ｍｇ（７６％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ホルミル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）（メチル）カルバメート（１４７－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000197
１４７－Ｄ（３７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４５９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた後、２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、１４７－Ｅ（ｔｅｒｔ－ブチル（５－ホルミル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）（メチル）カルバメート）を黄色のゴムとして３５０ｍｇ（収率：９５％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．９［Ｍ－５１］＋．
ステップ６：２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド３－オキシド（１４７－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000198
化合物１４７－Ｆは、１４７－Ｅ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（２´，６´－ジメチル－５－（メチルアミノ）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１４７）の合成
Figure 2023525126000199
１４７－Ｆ（７０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の塩化水素水を加えた酢酸エチル（４Ｍ、２ｍＬ）の混合溶液を２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：５６％－８６％、１０分）で精製することにより、１４７（４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（２´，６´－ジメチル－５－（メチルアミノ）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を黄色の固体として１３．６ｍｇ（収率：１９％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．６９（ｍ，４Ｈ）．
化合物１５１の合成
ステップ１：Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（１５１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000200
１－メチルシクロプロパンカルボン酸（１０．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（１９．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えたジクロロメタン（１５０ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液にＮ－メトキシメタンアミン（９．７４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、塩酸塩）を加えた後、２５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（５００ｍＬ）を加えて希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３００ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１５１－Ａ（Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）を黄色の油状として１２．５ｇ（粗生成物）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．５５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：（３－ブロモフェニル）（１－メチルシクロプロピル）メタノン（１５１－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000201
１，３－ジブロモベンゼン（２４．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）を脱気した後、窒素置換を行った。その後、－７８℃まで冷却し、－７８℃の状態を保ちつつ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、３８ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加した。添加後、－７８℃で１時間撹拌した。撹拌後、この反応溶液に１５１－Ａ（１２．５ｇ、８７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を－７８℃の状態を保ちつつ添加した。添加後、反応溶液を２５℃まで加温した後、１２時間撹拌した。撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１５１－Ｂ（（３－ブロモフェニル）（１－メチルシクロプロピル）メタノン）を黄色の油状として９．６０ｇ（収率：４６％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：１－ブロモ－３－（ジフルオロ（１－メチルシクロプロピル）メチル）ベンゼン（１５１－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000202
１５１－Ｂ（４．８０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６４．７ｇ、４０１ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）の溶液を窒素雰囲気下にて７０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に氷水（３００ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル）で精製することにより、１５１－Ｃ（１－ブロモ－３－（ジフルオロ（１－メチルシクロプロピル）メチル）ベンゼン）を淡黄色の油状として３．２５ｇ（収率：６２％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．０４－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４８（ｍ，２Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：－１０１．１０．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロ（１－メチルシクロプロピル）メチル）フェニル）カルバメート（１５１－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000203
１５１－Ｃ（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４４８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（４２．９ｍｇ、１９１μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン（１８２ｍｇ、３８２μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及び、炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたジオキサン（１０ｍＬ）の懸濁液を窒素雰囲気下にて９０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液に水（２０ｍＬ）をくわえることにより希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１５１－Ｄ（ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロ（１－メチルシクロプロピル）メチル）フェニル）カルバメート）を黄色固体として５２０ｍｇ（収率：９１％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０２－１．００（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：－１００．８３．
ステップ５：３－（ジフルオロ（１－メチルシクロプロピル）メチル）アニリン（１５１－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000204
１５１－Ｄ（２７０ｍｇ、９０８．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）の塩化水素水を加えた酢酸エチル（４Ｍ、２ｍＬ）の混合溶液を２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、１５１－Ｅ（３－（ジフルオロ（１－メチルシクロプロピル）メチル）アニリン）を黄色の固体として２７０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ－（３－（ジフルオロ（１－メチルシクロプロピル）メチル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（１５１－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000205
化合物１５１－Ｆは、１５１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジフルオロ（１－メチルシクロプロピル）メチル）フェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド（１５１－Ｇ）の合成
Figure 2023525126000206
化合物１５１－Ｇは、１５１－Ｆから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：４－（（３－（ジフルオロ（１－メチルシクロプロピル）メチル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５１）の合成
Figure 2023525126000207
化合物１５１は、１５１－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｓ，２Ｈ）．
化合物１５３の合成
ステップ１：４－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000208
１４６－Ｄ（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボン酸エステル塩酸塩（９４．４ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２－（３Ｈ－［１、２、３］トリアゾロ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウム（２４１ｍｇ、６３６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０９ｍｇ、８４８μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、水（５ｍＬ）に滴下した。滴下後の懸濁液をろ過し、ろ過したろ物を減圧下にて乾燥させることにより、１５３－Ａ（４－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を黄色の固体として１２０ｍｇ（収率：４４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５３）の合成
Figure 2023525126000209
１５３－Ａ（１５０ｍｇ、２３４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の塩化水素を加えた酢酸エチル（４Ｍ、３ｍＬ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ：１３％－４３％、１０分）で精製することにより、１５３（２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として１２ｍｇ（収率：９％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１４．３－１３．８（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２－７．１（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）．
化合物１５４の合成
ステップ１：（Ｅ）－２－ブロモ－１，３－ジメチル－５－スチリルベンゼン（１５４－Ａ）の合成
Figure 2023525126000210
２，５－ジブロモ－１，３－ジメチル－ベンゼン（１．６４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（Ｅ）－スチリルボロン酸（１．１０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸セシウム（４．０４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５３ｍｇ、６２０μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた水（１．５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えることにより、希釈した。希釈後の溶液を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製することにより、１５４－Ａ（（Ｅ）－２－ブロモ－１，３－ジメチル－５－スチリルベンゼン）を黄色の固体として９００ｍｇ（収率：５０％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．４３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：２－［２，６－ジメチル－４－［（Ｅ）－スチリル］フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１５４－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000211
１５４－Ａ（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２７ｍｇ、１７４μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び、酢酸カリウム（５１３ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下にて１０５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液に水（１０ｍＬ）を加えることにより、希釈した。得られた懸濁液を、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１５４－Ｂ（２－［２，６－ジメチル－４－［（Ｅ）－スチリル］フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）を黄色の油状として５３０ｍｇ（収率：９１％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｅ）－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－スチリル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１５４－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000212
１５４－Ｂ（１００ｍｇ、２９９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた水（０．１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液に、３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（７７．２ｍｇ、３５９μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム（１００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（１７．４ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及び、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７．４ｍｇ、３０．０μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。その後、反応溶液を脱気した後、窒素で３回置換した後、窒素雰囲気下にて２０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（８ｍＬ）を加えることにより、希釈した。得られた懸濁液を、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、黄色の油状として１５４－Ｃ（（Ｅ）－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－スチリル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を２５．０ｍｇ（収率：２４％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）．
ステップ４：６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－フェネチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１５４－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000213
１５４－Ｃ（２０．０ｍｇ、５８．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、パラジウム炭素（２０．０ｍｇ、純度１０％）を加えた酢酸エチル（１ｍＬ）の溶液を脱気し、水素で３回置換した後、水素（１５Ｐｓｉ）雰囲気下にて２０℃で１時間撹拌した。攪拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１５４－Ｄ（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－フェネチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の油状として２０．０ｍｇ（粗生成物）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）．
ステップ５：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－フェネチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５４）の合成
Figure 2023525126000214
化合物１５４は、１５４－Ｄ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．７（ｓ，１Ｈ），１３．３－１２．９（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１５６の合成
ステップ１：２－ブロモ－１，３－ジメチル－５－プロパ－１－イニル－ベンゼン（１５６－Ａ）の合成
Figure 2023525126000215
２，５－ジブロモ－１，３－ジメチルベンゼン（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１－プロピン（１Ｍ、４．６ｍＬ、１．２ｅｑ）、ヨウ化銅（１４４ｍｇ、７５８μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、トリエチルアミン（３．８３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３８ｍｇ、３７９μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の懸濁液を窒素雰囲気下２５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過することにより、不溶性の成分を取り除いた。ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）で精製することにより１５６－Ａ（２－ブロモ－１，３－ジメチル－５－プロプ－１－イニル－ベンゼン）を無色の油状として４９０ｍｇ（収率：５７％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．１１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：６－メトキシ－２´，６´ジメチル－４´－（プロパ－１－イン－１－イル）－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１５６－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000216
１５６－Ａ（５０．０ｍｇ、２２４μｍｏｌ１．０ｅｑ）、（５－ホルミル－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（３６．３ｍｇ、２０２μｍｏｌ、０．９０ｅｑ）及び、リン酸カリウム（９５．１ｍｇ、４４８μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４．７ｍｇ、５６．０μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行った。反応溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝７／１）で精製することにより、１５６－Ｂ（６－メトキシ－２´，６´ジメチル－４´－（プロプ－１－イン－１－イル）－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を無色の油状として３０．０ｍｇ（収率：４８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－（プロパ－１－イン－１－イル）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５６）の合成
Figure 2023525126000217
化合物１５６は、１０３－Ｇ及び１５６－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１５７の合成
ステップ１：２－ブロモ－４－ヨード－５－メトキシピリジンの合成
Figure 2023525126000218
２－ブロモ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（１．８０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたナトリウムメトキシド（１０ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えることにより希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２－ブロモ－４－ヨード－５－メトキシピリジンを黄色の固体として１．２０ｇ（粗生成物）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジンの合成
Figure 2023525126000219
１５７－Ａ（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）及び、リン酸カリウム（１．３５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２０ｍｇ、７９６μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加えた。反応溶液を脱気し、窒素置換を行った後、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えることにより希釈した後、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジンを黄色の固体として５０．０ｍｇ（収率：５％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリネートの合成
Figure 2023525126000220
（２－ブロモ－４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン）（５０．０ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（１ｍＬ）の溶液に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５．０ｍｇ、３４．２μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及び、トリエチルアミン（５２．０ｍｇ、５１３μｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応溶液を真空下にて脱気し、炭酸ガスで３回置換した後、炭酸ガス雰囲気下（５０Ｐｓｉ）にて８０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、メチル４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリネートを白色の固体として４０．０ｍｇ（収率：７５％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノールの合成
Figure 2023525126000221
Ｃ（４０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１１．０ｍｇ、５００μｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、窒素雰囲気下にて５０℃で１時間加熱した。加熱後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、白色の固体として（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノールを３０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリンアルデヒドの合成
Figure 2023525126000222
１５７－Ｄ（７５．０ｍｇ、３０８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロエタン（１ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９６ｍｇ、４６２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、Ｅ（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリンアルデヒド）を黄色の固体として６０．０ｍｇ（収率：８０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシドの合成
Figure 2023525126000223
化合物１５７は、Ｅ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１５５の合成
ステップ１：２，６－ジメチルシクロヘキサン－１－エン－１－イル トリフルオロメタンスルホナート（１５５－Ａ）の合成
Figure 2023525126000224
２，６－ジメチルシクロヘキサノン（２．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１４ｍＬ、０．９０ｅｑ）を－７８℃で滴加した。反応溶液を－７８℃で４５分間撹拌した後、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．５６Ｍ、２５ｍＬ、０．９０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を－７８℃で滴加し、反応溶液を２０℃に加温して１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）のゆっくりと滴加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（６０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（６０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）で精製することにより、１５５－Ａ（２，６－ジメチルシクロヘキサン－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホナート）を黄色の油状として２．５０ｇ（収率：６１％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－２´，３´，４´，５´－テトラヒドロ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１５５－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000225
（５－ホルミル－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１５５－Ａ（３４４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２１ｍｇ、２７８μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）及び、リン酸カリウム（４７２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び、水（０．５ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製することにより、１５５－Ｂ（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－２´，３´，４´，５´－テトラヒドロ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を無色の油状として２５０ｍｇ（９２％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（３－（２，６－ジメチルシクロヘキシル）－４－メトキシフェニル）メタノール（１５５－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000226
１５５－Ｂ（１００ｍｇ、４０９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（３ｍＬ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ、純度１０％）を加えた後、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で、７０℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製することにより、１５５－Ｃ（（３－（２，６－ジメチルシクロヘキシル）－４－メトキシフェニル）メタノール）を黄色の油状として２０．０ｍｇ（２０％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．１５－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ４：３－（２，６－ジメチルシクロヘキシル）－４－メトキシベンズアルデヒド（１５５－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000227
１５５－Ｃ（２０．０ｍｇ、８０．５μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５１．２ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくり滴加することにより、反応を終了させた。得られた反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１５５－Ｄ（３－（２，６－ジメチルシクロヘキシル）－４－メトキシベンズアルデヒド）を黄色の固体として４０．０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（３－（２，６－ジメチルシクロヘキシル）－４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５５）の合成
Figure 2023525126000228
化合物１５５は、１５５－Ｄ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２６－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物１５８、１５９及び１６０の合成
ステップ１：３－［２，６－ジメチル－４－［（Ｅ）－プロパ－１－エニル］フェニル］－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１５９－Ａ）、３－［２，６－ジメチル－４－［（Ｚ）－プロパ－１－エニル］フェニル］－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１６０－Ａ）及び６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－プロピル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１５８－Ａ）の合成
Figure 2023525126000229
１５６－Ｂ（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えたエタノール（２ｍＬ）の溶液に、リンドラー触媒（１０．０ｍｇ、純度１０％）を加えた後、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ物をエタノールにてすすいだ。洗浄後、ろ液を減圧濃縮することにより、１５９－Ａ、１６０－Ａ及び、１５８－Ａ（３－［２，６－ジメチル－４－［（Ｅ）－プロプ－１－エニル］フェニル］－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１５９－Ａ）、３－［２，６－ジメチル－４－［（Ｚ）－プロプ－１－エニル］フェニル］－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１６０－Ａ）及び６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－プロピル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）の混合物を無色の油状として２３．０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．２，２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｅ）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－ジメトキシ－２´，６´－ジメチル－４´ジメチル－４´－（プロパ－１－エン－１－イル）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５９）の合成
Figure 2023525126000230
化合物１５９は、１０３－Ｇ及び１５９－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．４２－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．２２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｚ）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－（プロパ－１－エン－１－イル）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１６０）
Figure 2023525126000231
化合物１６０は、１０３－Ｇ及び１６０－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－４´－プロピル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１５８）
Figure 2023525126000232
化合物１５８は、１０３－Ｇ及び１５８－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３９－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，６Ｈ）．
化合物１６９の合成
ステップ１：３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１６９－Ａ）の合成
Figure 2023525126000233
４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８１．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えたメタノール（１００ｍＬ）の溶液に、臭素（２６．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で滴下した後、１５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、１６９－Ａ（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド）を淡黄色の油状として２２．９ｇ（１００％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．０［Ｍ－Ｈ］－．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：３，５－ジブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１６９－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000234
１６９－Ａ（４．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ヨウ化メチル（２．０３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えることにより希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を、逆相カラム（ギ酸）を用いて精製することにより、１６９－Ｂを白色の固体として３．１０ｇ（収率：７４％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：３－ブロモ－５－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１６９－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000235
１６９－Ｂ（２．５０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１．５３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９５ｍｇ、２５５μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）及び、リン酸カリウム（２．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えたジオキサン（８０ｍＬ）及び、水（２０ｍＬ）の混合懸濁液を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。撹拌後、懸濁液を濃縮した後、懸濁液に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えることにより希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１６９－Ｃ（３－ブロモ－５－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メトキシ－ベンズアルデヒド）を白色の固体として２．６０ｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－［３－ブロモ－５－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メトキシ－フェニル］－１，３－ジオキソラン（１６９－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000236
１６９－Ｃ（２．６０ｇ、４４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、エチレングリコール（２．７３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４１８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）及び、４Ａモレキュラーシーブ（１．００ｇ）を加えたトルエン（３０ｍＬ）の溶液を１１０℃で１４時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）の後、逆相カラム（６０％～８０％のアセトニトリル水溶液、０．０５％のギ酸）を用いて精製することにより、１６９－Ｄ（２－［３－ブロモ－５－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メトキシ－フェニル］－１，３－ジオキソラン）を無色のゴムとして１．５ｇ（９４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）．
ステップ５：３－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（１６９－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000237
１６９－Ｄ（１．５０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にて、－７０℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．４７ｍＬ、１．５ｅｑ）を滴下した。１０分後、ジメチルホルムアミド（６０２ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、－７０℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を０℃で加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１６９－Ｅ（３－（２，６－ジメチルフェニル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メトキシ－ベンズアルデヒド）を黄色の油状として１．２９ｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール（１６９－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000238
１６９－Ｅ（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１２２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を段階的に加えた後、１５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた有機層を合わせた後、減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１６９－Ｆ（（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール）を無色のゴムとして０．３４ｇ（収率：３０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）．
ステップ７：（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）４－メチルベンゼンスルホン酸メチル（１６９－Ｇ）の合成
Figure 2023525126000239
１６９－Ｆ（０．３０ｇ、８４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（３３．６ｍｇ、８４０μｍｏｌ、純度６０％、１．０ｅｑ）を加えた。５分後、塩化パラトルエンスルホニル（１６０ｍｇ、８４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた後、反応溶液を１０℃で１２時間撹拌することにより、白色の懸濁液を得た。得られた懸濁液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えることにより、希釈した後、減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０）で精製することにより、１６９－Ｇ（（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）４－メチルベンゼンスルホン酸メチル）を無色のゴムとして８０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－（５－ホルミル－２－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）アセトニトリル（１６９－Ｈ）の合成
Figure 2023525126000240
１６９－Ｇ（８０ｍｇ、粗生成物）を加えたジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の溶液に、シアン化ナトリウム（２０ｍｇ、４０８μｍｏｌ）を加えた後、１０℃で１４時間撹拌した。撹拌後、シアン化ナトリウム（４０ｍｇ、８１６μｍｏｌ）をさらに加え、２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えることにより希釈し、次亜塩素酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理した。有機層と水層とに分離した後、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ：４８％－７８％、１０分）で精製した後、凍結乾燥を行うことにより、１６９－Ｈ（２－（５－ホルミル－２－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）アセトニトリル）を無色のゴムとして２０ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）．
ステップ９：（５－（２－アミノエチル）－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール（１６９－Ｉ）の合成
Figure 2023525126000241
１６９－Ｈ（２０ｍｇ、７０．７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたイソプロパノール（６ｍＬ）及び、塩酸（１Ｍ、１００ｕＬ、１．４２ｅｑ）の混合溶液に、パラジウム炭素（１０ｍｇ、純度１０％）を加えた後、水素雰囲気下にて１０℃で４８時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１６９－Ｉ（（５－（２－アミノエチル）－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール）（塩酸塩）を白色の固体として２２．７ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール（１６９－Ｊ）の合成
Figure 2023525126000242
１６９－Ｉの塩酸塩（２２．７ｍｇ、７０．７μｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８０ｍｇ）及び、パラジウム炭素（１０ｍｇ、純度１０％）を加えたメタノール（６ｍＬ）の溶液を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、１０℃で２時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィ（テトラヒドロフラン／メタノール／アンモニア水＝８０／５／２）で精製することにより、１６９－Ｊ（（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール）を無色の油状として１８ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）．
ステップ１１：５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１６９－Ｋ）の合成
Figure 2023525126000243
１６９－Ｊ（１８ｍｇ、５３．８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、二酸化マンガン（４６．７ｍｇ、５３７μｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えたクロロホルム（６ｍＬ）の溶液を１０℃で４時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にてすすいだ。ろ過したろ液を合わせた後、減圧濃縮することにより、１６９－Ｋ（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の油状として１５ｍｇ（収率：７９％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１２：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（５－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１６９）の合成
Figure 2023525126000244
化合物１６９は、１６９－Ｋ及び１０３－Ｇから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１７０の合成
ステップ１：４－（（３－（アゼチジン－１－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７０）の合成
Figure 2023525126000245
１４６－Ｄ（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液にアゼチジン塩酸塩（２９．８ｍｇ、３１８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２－（３Ｈ－［１、２、３］トリアゾロ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１、１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６１ｍｇ、４２４μｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、トリエチルアミン（４２．９ｍｇ、４２４μｍｏｌ、５９．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた後、５０℃で３時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸添加、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：４７％－７７％、９分）で精製することにより、１７０（４－（（３－（アゼチジン－１－カルボニル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として１７．７ｍｇ（１６％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）．
化合物１７１の合成
ステップ１：３－オキソ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド（１７１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000246
化合物１７１－Ａは、３－（トリフルオロメチル）アニリン及び４－メチレンオキセタン－２－オンから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｅ）－２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド（１７１－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000247
化合物１７１－Ｂは、１７１－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．８［Ｍ］＋．
ステップ３：２－［３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メトキシ－フェニル］－５－メチル－３－オキシド－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－カルボキサミド（１７１）の合成
Figure 2023525126000248
化合物１７１は、１７１－Ｂ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）．
化合物１７２の合成
ステップ１：４－（（３－カルバモイルフェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７２）の合成
Figure 2023525126000249
１４６－Ｄ（５０．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（５２．０ｍｇ、３１８μｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液を２０℃で１０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水酸化アンモニウム（１７．０ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ：１５％－４５％、８分）で精製することにより、１７２（４－（（３－カルバモイルフェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として８．７ｍｇ（収率：１７％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物１７３の合成
ステップ１：３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン（１７３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000250
６－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、鉄粉（１．７１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及び、塩化アンモニウム（１．６４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えたエタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製することにより、１７３－Ａ（３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン）を黄色の固体として５００ｍｇ（収率：６１％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）
ステップ２：Ｎ－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－３－オキソ－ブタンアミド（１７３－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000251
化合物１７３－Ｂは、１７３－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｅ）－Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド（１７３－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000252
化合物１７３－Ｃは、１７３－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７３）の合成
Figure 2023525126000253
化合物１７３は、１７３－Ｃ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，６Ｈ）．
化合物１７４の合成
ステップ１：４－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）ベンズアルデヒド（１７４－Ａ）の合成
Figure 2023525126000254
４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（６７９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた後、８０℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に、ヨウ化カリウム（５４．４ｍｇ、３２８μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及び、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン（２６６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた後、８０℃で６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／エタノール＝１：１）で精製することにより、１７４－Ａ（４－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）ベンズアルデヒド）を茶色の油状として２５０ｍｇ（収率：６５％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７４）の合成
Figure 2023525126000255
化合物１７４は、１７１－Ａ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．７（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．６２（ｍ，４Ｈ）．
化合物１７５の合成
ステップ１：２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３，５－ジカルボアルデヒド（１７５－Ａ）の合成
Figure 2023525126000256
５－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボアルデヒド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（５２８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５４２ｍｇ、４６９μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及び、リン酸カリウム（９９６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した後、有機層と水層とに分けた。水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１７５－Ａ（２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３，５－ジカルボアルデヒド）を白色の固体として４４０ｍｇ（７８％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（５－ホルミル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７５－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000257
化合物１７５－Ｂは、１７５－Ａ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７５）の合成
Figure 2023525126000258
１７５－Ｂ（２０．０ｍｇ、３８．８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩（３．８０ｍｇ、４６．６μｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び、シアノボロヒドリドナトリウム（２４．４ｍｇ、３８８μｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた後、５０℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：３５％－６５％、７分）で精製することにより、１７５（４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として１１．２ｍｇ（５３％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１７６の合成
ステップ１：２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１７６－Ａ）の合成
Figure 2023525126000259
３－ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（９．７３ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．３７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）及び、リン酸カリウム（３４．４ｇ、１６２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（２００ｍＬ）及び、水（４０ｍＬ）の混合懸濁液を窒素雰囲気下にて、１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物に水（１００ｍＬ）を加えることにより希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）で精製することにより、１７６－Ａ（２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の油状として２．００ｇ（収率：１７％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２：２－（２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７６）の合成
Figure 2023525126000260
化合物１７６は、１７６－Ａ及び１７７－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．３２－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）．
化合物１７７の合成
ステップ１：Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド（１７７－Ａ）
Figure 2023525126000261
３－ニトロ安息香酸（１５．０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６５．６ｍｇ、８９７μｍｏｌ、０．０１０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（１５０ｍＬ）の溶液に、オキサリルジクロリド（１７．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１２ｍＬ、１．５ｅｑ）を０℃で加えた後、窒素雰囲気下にて２５℃４０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を濃縮することにより、残留物を得た。残留物にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えた後にさらに、メチルアミン塩酸塩（７．２７ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を窒素雰囲気下にて、０℃で加えた。反応溶液にトリエチルアミン（２７．３ｇ、２６９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を０℃で滴加した後、２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液にメタノール（２０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた後、塩酸（１Ｍ，２００ｍＬ）を加えることにより、沈殿物を得た。反応溶液をろ過することにより、沈殿物を集めた後、減圧下にて乾燥させることより、１７７－Ａ（Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド）を白色の固体として４．５０ｇ（収率：２８％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．５９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｔｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：３－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（１７７－Ｂ）
Figure 2023525126000262
１７７－Ａ（４．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた水（１０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合溶液に、鉄粉（６．９７ｇ、１２４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及び、塩化アンモニウム（６．６８ｇ、１２４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を２５℃で加えた後、窒素雰囲気下にて７０℃で１２時間加熱した。加熱後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をＭＰＬＣ（０．１％ギ酸条件、０％アセトニトリル、２０分）で精製することにより、１７７－Ｂ（３－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド）を白色の固体として３．０ｇ（収率：８０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（３－オキソブタンアミド）ベンズアミド（１７７－Ｃ）
Figure 2023525126000263
化合物１７７－Ｃは、１７７－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｚ）－３－（２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド）－Ｎ－メチルベンズアミド（１７７－Ｄ）
Figure 2023525126000264
化合物１７７－Ｄは、１７７－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１７７－Ｅ）
Figure 2023525126000265
３－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２２７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８１ｍｇ、５０３μｍｏｌ、０．５ｅｑ）及び、リン酸カリウム（６４０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び、水（１ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。分離させた有機相及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１７７－Ｅ（６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の油状として２００ｍｇ（収率：８６％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）．
ステップ６：２－（６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７７）の合成
Figure 2023525126000266
化合物１７７は、１７７－Ｄ及び１７７－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．
化合物１７８の合成
ステップ１：２－（２，６－ジメチルフェニル）イソニコチンアルデヒド（１７８－Ａ）の合成
Figure 2023525126000267
３－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（１８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２２７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８１ｍｇ、５０３μｍｏｌ、０．５ｅｑ）及びリン酸カリウム（６４０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び、（１ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。分離させた有機相及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１７８－Ａ（２－（２，６－ジメチルフェニル）イソニコチンアルデヒド）を黄色の油状として１７０ｍｇ（収率：８０％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：２－（２－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－４－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７８）の合成
Figure 2023525126000268
化合物１７８は、１７７－Ｄ及び１７８－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．
化合物１７９の合成
ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１７９－Ａ）の合成
Figure 2023525126000269
３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、トリエチルアミン（４．８０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を加えたジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－メチルメタンアミン（１．６６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、塩酸塩）を０℃でゆっくりと加え、２５℃で１時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えることにより希釈した。反応溶液を減圧濃縮することにより、水層を得た。得られた水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、１７９－Ａ（Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド）を白色の固体として１．１２ｇ（収率：３３％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５９－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：３－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド（１７９－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000270
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、鉄粉（６０６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及び、塩化アンモニウム（５８０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えたエタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。得られた反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製することにより、１７９－Ｂ（３－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド）を白色の固体として３００ｍｇ（６８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（１７９－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000271
化合物１７９－Ｃは、１７９－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｅ）－Ｎ－（３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）フェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド（１７９－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000272
化合物１７９－Ｄは、１７９－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７９）の合成
Figure 2023525126000273
化合物１７９は、１７９－Ｄ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３９－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物１８０の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ヒドロキシメチル）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）カルバメート（１８０－Ａ）の合成
Figure 2023525126000274
１４７－Ｂ（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（２４５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を０℃で３回に分けて加えた後、２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。反応溶液を減圧濃縮することにより、水層を得た。得られた水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１８０－Ａ（ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ヒドロキシメチル）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）カルバメート）を無色の油状として４７０ｍｇ（収率：５１％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ホルミル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）カルバメート（１８０－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000275
１８０－Ａ（２００ｍｇ、６１１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３１０ｍｇ、７３３μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた後、２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。その後、反応懸濁液を有機層と水層とに分離し、得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、１８０－Ｂ（ｔｅｒｔ－ブチル（５－ホルミル－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）カルバメート）を白色のゴムとして１８０ｍｇ（収率：９１％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．０［Ｍ－５６］＋．
ステップ３：２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド３－オキシド（１８０－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000276
化合物１８０－Ｃは、１６１－Ｅ及び１８０－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（５－アミノ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１８０）の合成
Figure 2023525126000277
１８０－Ｃ（１２０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の塩化水素を加えた酢酸エチル（４Ｍ、３ｍＬ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：３１％－６１％、１０分）で精製することにより、１８０（２－（５－アミノ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として４３．４ｍｇ（収率：３４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）．
化合物１８１の合成
ステップ１：２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１８１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000278
化合物１８１－Ａは、１７７－Ｄ及び１４７－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（２´，６´－ジメチル－５－（メチルアミノ）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１８１）の合成
Figure 2023525126000279
化合物１８１は、１８１－Ａから１８０と同様の手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．１３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７７－６．７６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．
化合物１８２の合成
ステップ１：（５－（ジメチルアミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール（１８２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000280
１４７－Ｃ（２００ｍｇ、８２９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、ホルムアルデヒド（１ｍＬ、純度４０％）を加えたメタノール（５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）の混合溶液に、シアノボロヒドリドナトリウム（３１２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加えた後、５０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１８２－Ａ（（５－（ジメチルアミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール）を白色の固体として２００ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－（ジメチルアミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１８２－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000281
１８２－Ａ（１００ｍｇ、３９１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１６６ｍｇ、３９２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた後、２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、１８２－Ｂ（５－（ジメチルアミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を白色のゴムとして８７．０ｍｇ（収率：８８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（５－（ジメチルアミノ）－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１８２）の合成
Figure 2023525126000282
化合物１８２は、１７７－Ｄ及び１８２－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．１２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５８－７５５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．
化合物１８３の合成
ステップ１：５－ヒドロキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１８３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000283
３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（４５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８０ｍｇ、５００μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）及び、リン酸カリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び、水（２ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。分離させた有機層及び抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）で精製することにより、１８３－Ａ（５－ヒドロキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を無色の油状として３４０ｍｇ（収率：７５％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２： ２´，６´－ジメチル－５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１８３－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000284
１８３－Ａ（２００ｍｇ、８８３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた後、８０℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に、ヨウ化カリウム（２９．３ｍｇ、１７６μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及び、１－（２－クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１６５ｍｇ、９７２μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた後、８０℃でさらに６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／エタノール＝１：１）で精製することにより、１８３－Ｂ（２´，６´－ジメチル－５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を茶色の油状として１８０ｍｇ（収率：６３％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（２´，６´－ジメチル－５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１８３）の合成
Figure 2023525126000285
化合物１８３は、１８３－Ｂ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１０Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１８６の合成
ステップ１：（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（１８６－Ａ）の合成
Figure 2023525126000286
１４９－Ｂを加えたテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（５５．２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた後、窒素雰囲気下にて２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を酢酸エチル（１５ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１８６－Ａ（（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール）を黒色の油状として１５０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリンアルデヒド（１８６－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000287
１８６－Ａ（０．１５ｇ、６１６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロエタン（２ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３９２ｍｇ、９２４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応懸濁液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から３／１に変更）で精製することにより、１８６－Ｂ（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリンアルデヒド）を黄色の固体として１４０ｍｇ（収率：９４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１８６）の合成
Figure 2023525126000288
化合物１８６は、１８６－Ｂ及び１７７－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．５９（ｓ，１Ｈ），１３．３０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）．
化合物１８５の合成
ステップ１：４´－フルオロ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１８５－Ａ）の合成
Figure 2023525126000289
２０９－Ａ（１００ｍｇ、５５５μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２－ブロモ－５－フルオロ－１、３－ジメチルベンゼン（１２４ｍｇ、６１１μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、リン酸カリウム（２３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６０ｍｇ、１３９μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）及び、水（０．５ｍＬ）の混合溶液を脱気した後、窒素で３回置換した。置換後、混合液を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えることにより希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１８５－Ａ（４´－フルオロ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の固体として５０ｍｇ（収率：３５％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（４´－フルオロ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１８５）の合成
Figure 2023525126000290
化合物１８５は、１８５－Ａ及び１７７－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物１８７の合成
ステップ１：Ｎ－メチル－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１８７－Ａ）の合成
Figure 2023525126000291
３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、トリエチルアミン（３．２０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を加えたジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、メタンアミン（９１３ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、塩酸塩）を０℃でゆっくりと加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮することにより水層を得た。得られた水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から３／１に変更）で精製することにより、１８７－Ａ（Ｎ－メチル－３－ニトロベンゼンスルホンアミド）を白色の固体として６４０ｍｇ（収率：３２％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．７５－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：３－アミノ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（１８７－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000292
１８７－Ａ（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、鉄粉（６０６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及び、塩化アンモニウム（５８０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えたエタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製することにより、１８７－Ｂ（３－アミノ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド）を白色の固体として３００ｍｇ（６８％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（１８７－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000293
化合物１８７は、１８７－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｚ）－２－（ヒドロキシイミノ）－Ｎ－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（１８７－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000294
化合物１８７－Ｄは、１８７－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９３）
Figure 2023525126000295
化合物１８７は、１８７－Ｄ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物１８８の合成
ステップ１：Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１８８－Ａ）の合成
Figure 2023525126000296
１０１（３００ｍｇ、５９３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、パラジウム炭素（６０．０ｍｇ、純度１０％）を加えた後、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下にて２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応懸濁液をろ過することにより、パラジウム炭素を取り除いた後、ろ液を減圧濃縮することにより、１８８－Ａ（Ｎ－（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド）を黄色の固体として２５０ｍｇ（収率：６５％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ホスファート（１８８－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000297
１８８－Ａ（１００ｍｇ、１７５μｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、リン酸ジテルト－ブチルクロロメチル（４９．９ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（６２．９ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた後、５０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．２％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ：７０％－１００％、１０分）で精製することにより、１８８－Ｂ（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ホスファート）を無色の油状として６０．０ｍｇ（収率：４４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１８８）の合成
Figure 2023525126000298
１８８－Ｂ（１０．０ｍｇ、１３．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（２．９２ｍｇ、１４．３μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた後、２５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ：６５％－９５％、１０分）で精製することにより、１８８（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として５．５ｍｇ（収率：５５％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１２．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．４１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１８４の合成
ステップ１：２´，６´－ジフルオロ－６－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１８４－Ａ）の合成
Figure 2023525126000299
（５－ホルミル－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、２７８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２－ブロモ－１、３－ジフルオロベンゼン（５４ｍｇ、２７８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、リン酸カリウム（１１８ｍｇ、５５５μｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０ｍｇ、６９．５μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（１ｍＬ）及び、水（０．１ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、１８４－Ａ（２´，６´－ジフルオロ－６－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の固体として５０ｍｇ（収率：７２％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：２－（２´，６´－ジフルオロ－６－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１８４）の合成
Figure 2023525126000300
化合物１８４は、１８４－Ａ及び１７７－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１９０の合成
ステップ１：（Ｚ）－Ｎ´－ヒドロキシ－３－ニトロベンズイミダミド（１９０－Ａ）の合成
Figure 2023525126000301
３－ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたエタノール（５０ｍＬ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、続いて炭酸ナトリウム（１．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた後、２０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ物を水（５０ｍＬ）にて洗浄した。得られたろ物を、石油エーテルを用いて２０℃で５分間トリチュレーションした。トリチュレーション後、ろ過し、ろ過したろ物を減圧下にて乾燥させることにより、１９０－Ａ（（Ｚ）－Ｎ´－ヒドロキシ－３－ニトロベンズイミダミド）を黄色の固体として５．１ｇ（収率：８３％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ）．
ステップ２：３－（３－ニトロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（１９０－Ｂ）
Figure 2023525126000302
１９０－Ａ（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたオルトぎ酸トリエチル（２０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた後、２０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を、石油エーテルを用いて２０℃で５分間トリチュレーションした。トリチュレーション後、ろ過し、ろ過したろ物を減圧下にて乾燥させることにより１９０－Ｂ（３－（３－ニトロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール）を、黄色の固体として１．２ｇ（収率：５６％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アニリン（１９０－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000303
１９０－Ｂ（６００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えたエタノール（６ｍＬ）の溶液に、二塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．５４ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた後、２０℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液にフッ化カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（４０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１９０－Ｃ（３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アニリン）を黄色の固体として５００ｍｇ（９８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（１９０－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000304
化合物１９０－Ｄは、１９０－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｚ）－Ｎ－（３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド（１９０－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000305
化合物１９０－Ｅは、１９０－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９０）の合成
Figure 2023525126000306
化合物１９０は、１９０－Ｅ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．８２（ｓ，１Ｈ），１３．１７（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７－８．５６（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ）．
化合物１９１の合成
ステップ１：（２Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－ブタンアミド（１９１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000307
化合物１９１－Ａは、3-ブロモアニリンから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１－７．２６（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：４－（（３－ブロモフェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９１－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000308
化合物１９１－Ｂは、１９１－Ａ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９１－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000309
１９１－Ｂ（２６０ｍｇ、４６２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロール－２－イル）ボロン酸（１８４ｍｇ、８７３μｍｏｌ、１．９ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５．２ｍｇ、２１．８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、８７３μｍｏｌ、１．９ｅｑ）を加えたジオキサン（６ｍＬ）及び、水（１ｍＬ）の混合溶液を８０℃で１４時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を濃縮した後、水（２０ｍＬ）を加えた後にさらに、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：６５％－９５％、１０分）で精製することにより１９１－Ｃ（４－（（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を、緑色の固体として８０ｍｇ（収率：２８．６％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９１）の合成
Figure 2023525126000310
１９１－Ｃ（４０ｍｇ、７５．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた水（４ｍＬ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた後、１５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇ ｉＣ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：５０％－８０％、１０分）で精製することにより、１９１（４－（（３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を茶色の固体として１２．１ｍｇ（３０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物１９２の合成
ステップ１：３，５－ジブロモ－４－メトキシベンズアルデヒド（１９２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000311
３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１８．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１１．６ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及びヨードメタン（１３．７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２０℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、ジメチルホルムアミドを除去した。減圧濃縮により得られた残留物に、塩化アンモニウム（１００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加えることにより希釈した。希釈後の溶液を酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られたろ物を、溶媒（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）を用いて２０℃で３０分間トリチュレーションした。トリチュレーション後、ろ過し、ろ過したろ物を減圧下にて乾燥させることにより、１９２－Ａ（３，５－ジブロモ－４－メトキシベンズアルデヒド）を白色の固体として１１．２ｇ（５９％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：５－ブロモ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１９２－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000312
１９２－Ａ（５．００ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（５．１０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、リン酸カリウム（７．２２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を加えた水（１０ｍＬ）及び、ジオキサン（６０ｍＬ）の混合溶液を脱気した後、窒素で３回置換した。置換後、反応溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えることにより希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製することにより、１９２－Ｂ（５－ブロモ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を無色の油状として４．４０ｇ（８１％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：２－（５－ブロモ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－１，３－ジオキソラン（１９２－Ｃ）
Figure 2023525126000313
１９２－Ｂ（４．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、エチレングリコール（１７．１ｇ、２７６ｍｍｏｌ、２０．０ｅｑ）を加えたトルエン（６０ｍＬ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（２．３７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた後、１３５℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加えることにより希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより１９２－Ｃ（２－（５－ブロモ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－１，３－ジオキソラン）を、黄色の油状として２．４０ｇ（収率：６０％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）．
ステップ４：２－（５－アリル－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－１，３－ジオキソラン（１９２－Ｄ）
Figure 2023525126000314
１９２－Ｃ（１．６０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２－アリル－４、４、５、５－テトラメチル－１、３、２－ジオキサボロラン（１．４８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０２ｇ、８８１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた水（４ｍＬ）及び、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合溶液に、リン酸カリウム（１．８７ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、窒素雰囲気下にて１００℃で６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えることにより希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１９２－Ｄ（２－（５－アリル－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－１，３－ジオキソラン）を無色の油状として１．３０ｇ（収率：９１％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）エチル）モルホリン（１９２－Ｅ）
Figure 2023525126000315
１９２－Ｄ（７００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、オゾン（１５Ｐｓｉ）を－７８℃で０．５時間送気した。過剰なオゾンを窒素で置換した後、トリフェニルホスフィン（５６６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。次に、モルホリン（１８８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、シアン水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を２０℃で反応溶液に加えた後、２０℃で１．５時間撹拌した。撹拌後、水（３０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液をジクロロメタン（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、１９２－Ｅ（４－（２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）エチル）モルホリン）を無色の油状として１００ｍｇ（収率：１２％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１９２－Ｆ）
Figure 2023525126000316
１９２－Ｅ（１００ｍｇ、２５２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の塩化水素を加えた酢酸エチル（４Ｍ、３ｍＬ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：２６％－５６％、１０分）で精製することにより１９２－Ｆ（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を無色の油状として３０．０ｍｇ（収率：３４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９２）
Figure 2023525126000317
化合物１９２は、１０３－Ｇ及び１９２－Ｆから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１９３の合成
ステップ１：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１－［（ホスホンオキシ）メチル］－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９３）の合成
Figure 2023525126000318
１８８（４０ｍｇ、４２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（２ｍＬ）及びギ酸（０．５ｍＬ）の混合溶液を２５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５ｖｏｌ％水酸化アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ：３％－３３％、９分）で精製することにより、１９３（４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１－［（ホスホンオキシ）メチル］－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として２０．４ｍｇ（収率：７８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．１８（ｍ，３Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１９４の合成
ステップ１：３－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（１９４－Ａ）の合成
Figure 2023525126000319
（３－アミノフェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨード－エタン（１．３８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（２５３ｍｇ、４３８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたジオキサン（６ｍＬ）及び、水（１ｍＬ）の混合懸濁液に、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２００ｍｇ、２１９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行った後、窒素雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１９４－Ａ（３－（２，２，２－トリフルオロエチル））アニリンを黄色の固体として１４０ｍｇ（収率：３６％）得た。
ステップ２：３－オキソ－Ｎ－［３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］ブタンアミド（１９４－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000320
化合物１９４－Ｂは、１９４－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソ－Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ブタンアミド（１９４－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000321
化合物１９４－Ｃは、１９４－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９４）の合成
Figure 2023525126000322
化合物１９４は、１９４－Ｃ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．５５（ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）．
化合物１９５の合成
ステップ１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド（１９５－Ａ）の合成
Figure 2023525126000323
３－ニトロ安息香酸（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の溶液に、２－（３Ｈ－［１、２、３］トリアゾロ［４、５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム（１３．６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、トリエチルアミン（９．０８ｇ、８９．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び、Ｎ－メトキシメタンアミン（４．３８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、塩酸）を加えた後、２５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、１９５－Ａ（Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド）を黄色の固体として４．５０ｇ（収率：７２％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．５８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ，Ｏ－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）－１－（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（１９５－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000324
１９５－Ａ（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びフッ化セシウム（１４５ｍｇ、９５１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えたトルエン（１５ｍＬ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．３５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、０℃で１０分間撹拌した。撹拌後、２０℃に加温した後、１１時間５０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１９５－Ｂ（Ｎ，Ｏ－ジメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）－１－（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン）を黄色の液体として１．５０ｇ（収率：８９％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．３３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）エタノン（１９５－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000325
１９５－Ｂ（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた水（４ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、３ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた後、５０℃で２時間撹拌した。撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。溶液を有機層と水層とに分けた後、水層を酢酸エチル（２５ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、１９５－Ｃ（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）エタノン）を黄色の液体として４２０ｍｇ（６７％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：１－（３－アミノフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（１９５－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000326
１９５－Ｃ（１７０ｍｇ、７７６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたエタノール（５ｍＬ）の溶液に、塩化第一スズ（８７４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた後、８０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。溶液を有機層と水層とに分けた後、水層を酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：３０％－６０％、１０分）で精製することにより、１９５－Ｄ（１－（３－アミノフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン）を黄色のゴムとして８０．０ｍｇ（収率：５２％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９．７［Ｍ］＋．
ステップ５：３－オキソ－Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロアセチル）フェニル）ブタンアミド（１９５－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000327
化合物１９５－Ｅは、１９５－Ｄから一般的手順により得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６：（Ｚ）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソ－Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロアセチル）フェニル）ブタンアミド（１９５－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000328
化合物１９５－Ｆは、１９５－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジヒドロキシエチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９５）の合成
Figure 2023525126000329
化合物１９５は、１９５－Ｆ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．４０－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）．
化合物１９７の合成
ステップ１：６－クロロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１９７－Ａ）の合成
Figure 2023525126000330
３－ブロモ－４－クロロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（５１２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５８ｍｇ、５６９μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）及び、リン酸カリウム（９６７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び、水（２ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１９７－Ａ（６－クロロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の油状として１６０ｍｇ（収率：２８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（６－クロロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９７）の合成
Figure 2023525126000331
化合物１９７は、１９７－Ａ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１９８の合成
ステップ１：５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシベンズアルデヒド（１９８－Ａ）の合成
Figure 2023525126000332
臭化カリウム（１．７４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及び、臭素（９３６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた水（６ｍＬ）の溶液に、２－クロロ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃で加えた後、２０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ物を水（３０ｍＬ）にて洗浄した。洗浄後のろ物を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、１９８－Ａ（５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシベンズアルデヒド）を白色の固体として１６０ｍｇ（収率：２２％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：４－クロロ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１９８－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000333
１９８－Ａ（５０ｍｇ、１９６．４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２９．５ｍｇ、１９６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、リン酸カリウム（６２．５ｍｇ、２９４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２、６－ジメトキシビフェニル（４０．３ｍｇ、９８．２μｍｏｌ、０．５ｅｑ）及び、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．０、３９．３μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えたトルエン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液を脱気し、窒素で３回置換した。置換後、反応溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１９８－Ｂ（４－クロロ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を白色の固体として２０．０ｍｇ（３７％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：２－（４－クロロ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９８）の合成
Figure 2023525126000334
化合物１９８は、１９８－Ｂ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１９６の合成
ステップ１：Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド（１９６－Ａ）の合成
Figure 2023525126000335
３－ニトロベンゾイルクロリド（２．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、メタンアミン（９６０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、塩酸）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。次に、反応溶液にトリエチルアミン（３．６０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を０℃で滴加した後、２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１９６－Ａ（Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド）を黄色の油状として１．６６ｇ（粗生成物）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）
ステップ２：Ｎ－メチル－３－ニトロベンゾチオアミド（１９６－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000336
１９６－Ａ（８３０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、ローソン試薬（２．２４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えたトルエン（２０ｍＬ）の混合懸濁液を１１０℃で４時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、１９６－Ｂ（Ｎ－メチル－３－ニトロベンゾチオアミド）を茶色の油状として９００ｍｇ（粗生成物）得た。
ステップ３：３－アミノ－Ｎ－メチルベンゾチオアミド（１９６－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000337
１９６－Ｂ（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、鉄粉（４２６ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及び、塩化アンモニウム（４０８ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えたエタノール（２０ｍＬ）及び、水（２ｍＬ）の混合懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、１９６－Ｃ（３－アミノ－Ｎ－メチルベンゾチオアミド）を黄色の固体として１６０ｍｇ（収率：６３％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモチオイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９６）の合成
Figure 2023525126000338
１９６－Ｃ（２０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（１Ｍ、１４４ｕＬ、１．２ｅｑ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴加した後、０℃で０．５時間撹拌した。次に、１４６－Ｃ（５４．９ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた後、４０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ：５１％－８１％、１０分）で精製することにより、１９６（２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（メチルカルバモチオイル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）をわずかに灰色がかった白色の固体として５ｍｇ（収率：６％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物２００の合成
ステップ１：（４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチルアセテート（２００－Ａ）の合成
Figure 2023525126000339
１８８－Ａ（１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、酢酸クロロメチル（２４．４ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び炭酸セシウム（１３３ｍｇ、４０９μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、５０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ：５６％－８６％、８分）で精製することにより、２００－Ａ（（４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチルアセテート）を白色の固体として７０．０ｍｇ（収率：６０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－（アセトキシメチル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２００）の合成
Figure 2023525126000340
２００－Ａ（４０．０ｍｇ、６９．８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロエタン（２ｍＬ）の溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（１５．１ｍｇ、６９．８μｍｏｌ、純度８０％、１．０ｅｑ）を加えた後、２５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。次に混合液をジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ：５０％－８０％、８分）で精製することにより、２００（１－（アセトキシメチル）－４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を黄色の固体として４．３ｍｇ（収率：１０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１９９の合成
ステップ１：４－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１９９－Ａ）の合成
Figure 2023525126000341
１－ブロモ－３－エチニルベンゼン（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びヨウ化銅（２６．３ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）の混合溶液を脱気し、窒素で３回置換した。次にトリメチルシリルアジド（６３６ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴加した後、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水を加えた後、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、１９９－Ａ（４－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）を白色の固体として４６０ｍｇ（収率：７４％）得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（３－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１９９－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000342
１９９－Ａ（２００ｍｇ、８９２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びヨードメタン（１９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２０℃で２時間撹拌した。撹拌後、水（３０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。この混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（６０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、１９９－Ｂ（４－（３－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）を含む混合物を黄色の油状として２００ｍｇ（収率：９４％）得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバメート（１９９－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000343
１９９－Ｂ（２００ｍｇ、８４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１９６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、炭酸セシウム（５４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン（８０．１ｍｇ、１６８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、酢酸パラジウム（１８．８ｍｇ、８４．０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えたジオキサン（３ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素で３回置換した。その後、混合溶液を窒素雰囲気下にて９０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、１９９－Ｃ（ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバミン酸）を黄色の固体として８０ｍｇ（収率：３４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１９９－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000344
ｔｅｒｔ－ブチル１９９－Ｃ（８０ｍｇ、２９１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた酢酸エチル（１ｍＬ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた後、２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、１９９－Ｄ（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン）を黄色の固体として５５ｍｇ（収率：８９％、塩酸塩）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（１９０－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000345
化合物１９９－Ｅは、１９９－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｚ）－２－（ヒドロキシイミノ）－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（１９９－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000346
化合物１９９－Ｆは、１９９－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１９９）の合成
Figure 2023525126000347
化合物１９９は、１９９－Ｆ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物２０３の合成
ステップ１：３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－フルオロ－ベンズアルデヒド（２０３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000348
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、４９３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１１１ｍｇ、７３９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１４ｍｇ、９８．５μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及び、リン酸カリウム（２０９ｍｇ、９８５μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、２０３－Ａ（３－（２，６－ジメチルフェニル）－４－フルオロ－ベンズアルデヒド）をわずかに灰色がかった白色の油状として７５ｍｇ（収率：６７％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：２－（６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２０３）の合成
Figure 2023525126000349
化合物２０３は、１９９－Ｂ及び２０３－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．４０－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．
化合物２０４の合成
ステップ１：メチル４－クロロ－６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルボキシレート（２０４－Ａ）の合成
Figure 2023525126000350
５－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロ－安息香酸メチル（１００ｍｇ、３７４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（１１２ｍｇ、７４８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５ｍｇ、７５μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及び、リン酸カリウム（１５９ｍｇ、７４８μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）で精製することにより、２０４－Ａ（メチル４－クロロ－６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルボキシレート）を黄色の固体として２０ｍｇ（１８％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９２（ｍ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）
ステップ２：メチル（４－クロロ－６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール（２０４－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000351
２０４－Ａ（２０ｍｇ、６８．３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（６．００ｍｇ、２７３μｍｏｌ、４．０ｅｑ）を０℃で加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。溶液を有機層と水層とに分けた後、水層を酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２０４－Ｂ（メチル（４－クロロ－６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）メタノール）を黄色の固体として１８ｍｇ（粗生成物）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：メチル４－クロロ－６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（２０４－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000352
２０４－Ｂ（９ｍｇ、３４．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２２ｍｇ、５１．０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２５℃で加えた後、２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）及び飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル（５ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２０４－Ｃ（メチル４－クロロ－６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の固体として９ｍｇ（粗生成物）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ）．
ステップ４：２－（４－クロロ－６－フルオロ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシドの合成
Figure 2023525126000353
化合物２０４は、１６１－Ｅ及び２０４－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．６７（ｍ，４Ｈ）．
化合物２０１の合成
ステップ１：４－（３－ブロモフェニル）－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２０１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000354
１９９－Ａ（２００ｍｇ、８９２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び、ヨードメタン（１９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（３０ｍＬ）をゆっくり加えることにより希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（６０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２０１－Ａ（４－（３－ブロモフェニル）－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール）を含む混合物を黄色の油状として２００ｍｇ（９４％）得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバメート（２０１－Ｂ）
Figure 2023525126000355
２０１－Ａ（２００ｍｇ、８４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１９６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、炭酸セシウム（５４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン（８０．１ｍｇ、１６８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、酢酸パラジウム（１８．８ｍｇ、８４．０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えたジオキサン（３ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素で３回置換した。置換後、反応溶液を窒素雰囲気下にて９０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、２０１－Ｂ（ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバメート）を黄色の固体として１７０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（２０１－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000356
２０１－Ｂ（１７０ｍｇ、２９１．６３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた酢酸エチル（１ｍＬ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた後、２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、２０１－Ｃ（３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン）を黄色の固体として１３０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（２０１－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000357
化合物２０１－Ｄは、２０１－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｚ）－２－（ヒドロキシイミノ）－Ｎ－（３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（２０１－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000358
化合物２０１－Ｅは、２０１－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２０１）の合成
Figure 2023525126000359
化合物２０１は、２０１－Ｅ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ）．
化合物２１０の合成
ステップ１：４－（３－ブロモフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２１０－Ａ）の合成
Figure 2023525126000360
１９９－Ａ（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加えた後、２０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を分離漏斗に移した後、溶液を有機層と水層とに分けた。水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（６０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２１０－Ａ（４－（３－ブロモフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）を黄色の油状として１．５ｇ（９４％）得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバメート（２１０－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000361
２１０－Ａ（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（９９１ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン（４０３ｍｇ、８４６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、酢酸パラジウム（９５ｍｇ、４２３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えたジオキサン（２０ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素で３回置換した。置換後、溶液を窒素雰囲気下にて９０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、２１０－Ｂ（ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバメート）を黄色の固体として１．０ｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（２１０－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000362
２１０－Ｂ（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び、ジクロロメタン（９ｍＬ）の混合溶液を２０℃で１６時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、水相のｐＨを略７に調整した後、得られた混合溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（６０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（水（０．１％ギ酸）－アセトニトリル、アセトニトリル０％から１５％のグラジエント溶離）で精製することにより、２１０－Ｃ（３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン）を黄色の油状として１００ｍｇ（２１％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（２１０－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000363
化合物２１０－Ｄは、２１０－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｚ）－Ｎ－（３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド（２１０－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000364
化合物２１０－Ｅは、２１０－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２１０）の合成
Figure 2023525126000365
化合物２１０は、２１０－Ｅ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１５．１６（ｓ，１Ｈ），１３．６３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ）．
化合物２０２の合成
ステップ１：６－クロロ－５－フルオロ－２－ヨードピリジン－３－オール（２０２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000366
６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－オール（９００ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた水（２０ｍＬ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１．５２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び、ヨウ素（１．５５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を段階的に加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に塩酸（１Ｍ）をゆっくり加えることにより、反応溶液のｐＨを５よりも小さく調整した。これにより、固体を沈殿させた。得られた混合液をろ過した後、ろ過したろ物を水（２０ｍＬ）にて洗浄することにより、２０２－Ａ（６－クロロ－５－フルオロ－２－ヨードピリジン－３－オール）を白色の固体として１．６０ｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－３－フルオロ－６－ヨード－５－メトキシピリジン（２０２－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000367
２０２－Ａ（１．６０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えたアセトン（２０ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（１．０８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた後、３０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた後にさらに、水（３０ｍＬ）を加えることにより希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２０２－Ｂ（２－クロロ－３－フルオロ－６－ヨード－５－メトキシピリジン）を黄色の固体として１．６０ｇ（粗生成物）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン（２０２－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000368
２０２－Ｂ（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）、ジシクロヘキシル（２´，６´－ジメトキシ－［１，１´－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（１４３ｍｇ、３４８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、リン酸カリウム（７３８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、ジシクロヘキシル（２´，６´－ジメトキシ－［１，１´－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（１５９ｍｇ、１７４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えたトルエン（５ｍＬ）及び、水（０．５ｍＬ）の混合溶液を真空下にて脱気し、窒素で３回置換した。次に混合溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えた後、得られた懸濁液を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、２０２－Ｃ（２－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン）を黄色の固体として４００ｍｇ（収率：８６％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：メチル６－（２，６－ジメチルフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピコリネート（２０２－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000369
２０２－Ｃ（１００ｍｇ、３７６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（２ｍＬ）の溶液に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５．１ｍｇ、７５．３μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、トリエチルアミン（１１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その後、真空下にて脱気し、炭酸ガスで数回置換した後、炭酸ガス雰囲気下（５０Ｐｓｉ）にて８０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、２０２－Ｄ（メチル６－（２，６－ジメチルフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピコリネート）を白色の固体として３０．０ｍｇ（収率：２７％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（６－（２，６－ジメチルフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（２０２－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000370
２０２－Ｄ（３０．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（９．０４ｍｇ、４１５μｍｏｌ、４．０ｅｑ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。その後、反応溶液を窒素雰囲気下にて２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２０２－Ｅ（（６－（２，６－ジメチルフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール）を黄色の油状として２７．０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：６－（２，６－ジメチルフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピコリンアルデヒド（２０２－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000371
２０２－Ｅ（２７．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロエタン（１ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６５．７ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、２０２－Ｆ（６－（２，６－ジメチルフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピコリンアルデヒド）を白色の固体として２５．０ｍｇ（９３％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２０２）の合成
Figure 2023525126000372
化合物２０２は、２０２－Ｆ及び１６１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．６７（ｍ，４Ｈ）．
化合物２０５の合成
ステップ１：４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－１－（（（ジメトキシホスホリル）オキシ）メチル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２０５）の合成
Figure 2023525126000373
１９３（４．０ｍｇ、６．５０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（０．５ｍＬ）の溶液に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、３２．５ｕＬ、１０ｅｑ）を加えた後、２５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に酢酸（０．５ｍＬ）を２５℃でゆっくり加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ：５３％－８３％、１０分）で精製することにより、２０５（４－（（３－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）カルバモイル）－１－（（（ジメトキシホスホリル）オキシ）メチル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を黄色の固体として２．０ｍｇ（４７％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，６Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２０６の合成
ステップ１：１－ニトロ－３－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ベンゼン（２０６－Ａ）の合成
Figure 2023525126000374
１９５－Ｃ（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下にて０℃まで冷却した。その後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０２ｍｇ、９１３μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を３回に分けて加えた後、０℃で４５分間撹拌した。撹拌後、反応溶液にメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（３２６ｍｇ、９１２μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で加えた後にさらに、窒素雰囲気下にて２５℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）のゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を分液漏斗に移した後、有機層と水層とに分けた後、水層を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。分けられた有機層及び抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、２０６－Ａ（１－ニトロ－３－（３，３，３－トリフルオロプロップ－１－エン－２－イル）ベンゼン）を含む混合物を淡黄色の油状として２５ｍｇ（収率：２５％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：１－ニトロ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（２０６－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000375
２０６－Ａ（２０ｍｇ、９２．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び、ジフェニル（メチル）スルホニウムテトラフルオロボラート（３４ｍｇ、１１μｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。次に、反応溶液にビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（１Ｍ、１４７ｕＬ、１．６ｅｑ）を０℃で１０分間滴下した後、２５℃で１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を分液漏斗に移した後、酢酸エチル（２ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、２０６－Ｂ（１－ニトロ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン）を黄色の油状として５．０ｍｇ（収率：２３％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ）．
ステップ３：３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アニリン（２０６－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000376
２０６－Ｂ（５．０ｍｇ、２１．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（１ｍＬ）の溶液に、パラジウム炭素１０％（１．０ｍｇ、純度１０％）を加えた。得られた懸濁液を脱気した後、水素で数回置換した。反応溶液を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより２０６－Ｃ（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アニリン）を、淡黄色の油状として４．０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：３－オキソ－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ブタンアミド（２０６－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000377
化合物２０６－Ｄは、２０６－Ｃから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｚ）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソ－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ブタンアミド（２０６－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000378
化合物２０６－Ｅは、２０６－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２０６）の合成
Figure 2023525126000379
化合物２０６は、２０６－Ｅ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．１２（ｍ，２Ｈ）．
化合物２０７の合成
ステップ１：２´，４，６´－トリフルオロ－６－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（２０７－Ａ）の合成
Figure 2023525126000380
１２５－Ａ（１４１ｍｇ、６０７μｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、（２，６－ジフルオロフェニル）ボロン酸（８０．０ｍｇ、５０６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６．３ｍｇ、５０．６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（４１．６ｍｇ、１０１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、リン酸カリウム（２１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたトルエン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から３０／１に組成変更）で精製することにより、２０７－Ａ（２´，４，６´－トリフルオロ－６－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の固体として１００ｍｇ（７４％）得た。
ステップ２：５－メチル－２－（２´，４，６´－トリフルオロ－６－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２０７）の合成
Figure 2023525126000381
化合物２０７は、２０７－Ａ及び１７１－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
化合物２１２の合成
ステップ１：２´，４，６´－トリフルオロ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（２１２－Ａ）の合成
Figure 2023525126000382
５－ブロモ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（１２３ｍｇ、６０７μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、（２，６－ジフルオロフェニル）ボロン酸（８０．０ｍｇ、５０６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６．３ｍｇ、５０．６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（４１．６ｍｇ、１０１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、リン酸カリウム（２１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたトルエン（２ｍＬ）及び、水（０．２ｍＬ）の混合溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から３０／１に組成比変更）で精製することにより、２１２－Ａ（２´，４，６´－トリフルオロ－［１，１´－ビフェニル］－３－カルバルデヒド）を黄色の固体として１００ｍｇ（収率：８３％）得た。
ステップ２：５－メチル－２－（２´，４，６´－トリフルオロ－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２１２）の合成
Figure 2023525126000383
化合物２１２は、２１２－Ａ及び１７１－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
化合物１７１の合成
ステップ１：３－オキソ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミド（１７１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000384
化合物１７１－Ａは、３－（トリフルオロメチル）アニリンから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｚ）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミド（１７１－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000385
化合物１７１－Ｂは、１７１－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（１７１）の合成
Figure 2023525126000386
化合物１７１は、１７１－Ｂ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物２０８の合成
ステップ１：２－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン（２０８－Ａ）の合成
Figure 2023525126000387
２０２－Ｂ（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２，６－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１４８ｍｇ、９３９μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、１，１０フェナントロリン（１８．８ｍｇ、１０４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、フッ化セシウム（３１７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液にヨウ化銅（１９．９ｍｇ、１０４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を真空下にて脱ガスし、窒素で数回パージした後、１３０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水を加えた後、得られた懸濁液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、２０８－Ａ（２－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン）を黄色の固体として７０．０ｍｇ（２４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル６－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピコリネート（２０８－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000388
２０８－Ａ（７０．０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（２ｍＬ）の溶液に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７．４ｍｇ、５１．２μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、トリエチルアミン（７７．７ｍｇ、７６７μｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応溶液を真空下にて脱気し、炭酸ガスで数回置換した後、炭酸ガス雰囲気下（５０Ｐｓｉ）にて８０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、２０８－Ｂ（メチル６－（２，６－ジフルオロフェニル））－３－フルオロ－５－メトキシピコリネートを白色の固体として４０．０ｍｇ（５２％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（６－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（２０８－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000389
２０８－Ｂ（４０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１１．７ｍｇ、５３８μｍｏｌ、４．０ｅｑ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。その後、反応溶液を２５℃に温めた後にさらに、２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２０８－Ｃ（（６－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール）を黄色の油状として３５．０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピコリンアルデヒド（２０８－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000390
２０８－Ｃ（３５．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロエタン（２ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８２．７ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、２５℃で３時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、２０８－Ｄ（６－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピコリンアルデヒド）を黄色の固体として１０．０ｍｇ（２８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（６－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－イル）－５－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２０８）の合成
Figure 2023525126000391
化合物２０８は、２０８－Ｄ及び１９９－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．
化合物２０９の合成
ステップ１：（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（２０９－Ａ）の合成
Figure 2023525126000392
２－ブロモ－５－フルオロ－１，３－ジメチルベンゼン（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．３３ｍＬ、１．１ｅｑ）を、シリンジを介して窒素雰囲気下にて－７８℃でゆっくりと加えた後、－７８℃で４５分間撹拌した。撹拌後、反応溶液にホウ酸トリメチル（１．２３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を－７８℃で滴下した後、－７８℃で１５分間撹拌した後にさらに、２５℃で１時間加温した。その後、反応溶液に塩化水素水（１Ｍ、３０ｍＬ）を２５℃で加えることにより、反応を終了させた後にさらに、２時間撹拌した。撹拌後の溶液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を、石油エーテル（１０ｍＬ）を用いてトリチュレーションすることにより、２０９－Ａ（（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸）を白色の固体として４００ｍｇ（収率：２４％）得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１６（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：２－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン（２０９－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000393
２０９－Ａ（１５８ｍｇ、９３９μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、２０２－Ｂ（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ジシクロヘキシル（２´，６´－ジメトキシ－［１，１´－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（８５．７ｍｇ、２０９μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、リン酸カリウム（４４３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えたトルエン（３ｍＬ）及び、水（０．３ｍＬ）の溶液に、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９５．６ｍｇ、１０４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。その後、反応溶液を真空下にて脱気し、窒素で数回置換した後、１００℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、２０９－Ｂ（２－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン）を黄色の油状として１８０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル３－フルオロ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリネート（２０９－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000394
２０９－Ｂ（１８０ｍｇ、６３４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたメタノール（２ｍＬ）の溶液に、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９２．９ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、トリエチルアミン（１９３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その後、反応溶液を真空下にて脱気し、炭酸ガスで数回置換した後、炭酸ガス雰囲気下（５０Ｐｓｉ）にて８０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、２０９－Ｃ（メチル３－フルオロ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリネート）を白色の固体として１００ｍｇ（収率：５０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（３－フルオロ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（２０９－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000395
２０９－Ｃ（１００ｍｇ、３２２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（２８．１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。その後、反応溶液を２５℃に温めた後、１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２０９－Ｄ（（３－フルオロ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール）を白色の固体として９０．０ｍｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：３－フルオロ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリンアルデヒド（２０９－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000396
２０９－Ｄ（９０．０ｍｇ、３２２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたジクロロエタン（２ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２７３ｍｇ、６４５μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、２０９－Ｅ（３－フルオロ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピコリンアルデヒド）を白色の固体として１５．０ｍｇ（収率：１６％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（３－フルオロ－６－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）－５－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２０９）の合成
Figure 2023525126000397
化合物２０９は、２０９－Ｅ及び１９９－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物２１１の合成
ステップ１：Ｎ－（３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２１１－Ａ）の合成
Figure 2023525126000398
１，３－ジブロモベンゼン（６．０６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素で置換した後、－７８℃まで冷却し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．２２ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴加した後、－７８℃で１時間撹拌した。次に、反応溶液に２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（３．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の溶液を－７８℃で滴加した後、窒素雰囲気下にて－７８℃でさらに１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、２１１－Ａ（Ｎ－（３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）を黄色の油状として５．６９ｇ（粗生成物）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－スルフィンアミド（２１１－Ｂ）の合成
Figure 2023525126000399
２１１－Ａ（５．６９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えたテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（７５３ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１ｅｑ）を、窒素雰囲気下にて０℃で３０分間の時間をかけて加えた。その後、反応溶液にヨードメタン（３．６５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加えた後、窒素雰囲気下にて２５℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から３／１に組成比変更）で精製することにより、２１１－Ｂ（Ｎ－（３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－スルフィンアミド）を黄色の油状として４．００ｇ（収率：６４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－イルスルフィンアミド）オキセタン－３－イル）フェニル）カルバメート（２１１－Ｃ）の合成
Figure 2023525126000400
２１１－Ｂ（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６３５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸パラジウム（６１．９ｍｇ、２７５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン（２６２ｍｇ、５５１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び、炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えたジオキサン（２０ｍＬ）の懸濁液を窒素雰囲気下にて９０℃で１２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液に水（４０ｍＬ）を加えることにより希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、２１１－Ｃ（ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－イルスルフィンアミド）オキセタン－３－イル）フェニル）カルバメート）を黄色の固体として１．６ｇ（５０％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（３－（３－アミノフェニル）オキセタン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－スルフィンアミド（２１１－Ｄ）の合成
Figure 2023525126000401
２１１－Ｃ（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．３７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及び、２，６－ルチジン（８２６ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を－４０℃で加えた後、－４０℃で２時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を０℃でゆっくり加えることにより、反応を終了させた。得られた混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）で精製することにより、２１１－Ｄ（Ｎ－（３－（３－アミノフェニル）オキセタン－３－イル）－Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－スルフィンアミド）を黄色の固体として１００ｍｇ（収率：１８％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（３－（３－（Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－イルスルフィンアミド）オキセタン－３－イル）フェニル）－３－オキソブタンアミド（２１１－Ｅ）の合成
Figure 2023525126000402
化合物２１１－Ｅは、２１１－Ｄから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｚ）－Ｎ－（３－（３－（Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－イルスルフィンアミド）オキセタン－３－イル）フェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタンアミド（２１１－Ｆ）の合成
Figure 2023525126000403
化合物２１１－Ｆは、２１１－Ｅから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（３－（３－（Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－イルスルフィンアミド）オキセタン－３－イル）フェニル）カルバモイル）－２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２１１－Ｇ）の合成
Figure 2023525126000404
化合物２１１－Ｇは、２１１－Ｆ及び１０２－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（３－（メチルアミノ）オキセタン－３－イル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２１１）の合成
Figure 2023525126000405
２１１－Ｇ（３０．０ｍｇ、７２．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の塩化水素を加えた酢酸エチル（４Ｍ、３ｍＬ）溶液を２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．２％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ：２０％－４０％、１０分）で精製することにより、２１１（２－（６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（３－（メチルアミノ）オキセタン－３－イル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド）を白色の固体として１０ｍｇ（収率：７９％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．９８－１３．９０（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）．
化合物２１３の合成
ステップ１：５－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピコリンアルデヒド（２１３－Ａ）の合成
Figure 2023525126000406
（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（５１．０ｍｇ、３４０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、６－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－２－カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、リン酸カリウム（９６．３ｍｇ、４５４μｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（９．３１ｍｇ、２２．７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた水（０．２ｍＬ）及び、トルエン（１ｍＬ）の混合溶液に、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．８ｍｇ、２２．７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応溶液を真空下にて脱気し、窒素で数回置換した後、１００℃で４時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えることにより希釈した。得られた混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、２１３－Ａ（５－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピコリンアルデヒド）を黄色の油状として３０ｍｇ（収率：５４％）得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（５－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－イル）－４－（（３－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２１３）
Figure 2023525126000407
化合物２１３は、１６１－Ｅ及び２１３－Ａから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：９．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．６９（ｍ，４Ｈ）．
化合物２１４の合成
ステップ１：２－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－メトキシピリジン－２－イル）－５－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２１４）
Figure 2023525126000408
化合物２１４は、１８６－Ｂ及び１７１－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：９．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）．
化合物２１５の合成
ステップ１：２－（４－フルオロ－６－メトキシ－２´，６´－ジメチル－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）－５－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（２１５）の合成
Figure 2023525126000409
化合物２１５は、１２５－Ｂ及び１７１－Ｂから一般的手順により得られた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）．
実施例２
本発明の化合物の生物活性
ＡＣＳＳ２無細胞活性アッセイ（無細胞ＩＣ５０）
このアッセイは、ピロホスファターゼとのカップリング反応に基づいており、ＡＣＳＳ２は、ＡＴＰ＋ＣｏＡ＋酢酸を、ＡＭＰ＋ピロリン酸＋アセチル－ＣｏＡ（Ａｃ－ＣｏＡ）に変換する。ピロホスファターゼは、ＡＣＳＳ２反応の生成物であるピロリン酸をリン酸に変換するが、これは、バイオモル・グリーン（Biomol Green）試薬（エンゾ・ライフ・サイエンス社（Enzo life Science）、ＢＭＬ－ＡＫ１１１）とのインキュベーション後に、６２０ｎｍでの吸光度を測定することによって検出することができる。
無細胞ＩＣ５０値の測定：
１０ｎＭのヒトＡＣＳＳ２タンパク質（オリジン・テクノロジーズ社（OriGene Technologies, Inc））を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＤＴＴ、９０ｍＭのＫＣｌ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＣｏＡ、５ｍＭのＮａＡｃ、３００μＭのＡＴＰ、及び、０．５Ｕ／ｍＬのピロホスファターゼ（シグマ社（Sigma））を含有する反応物において、様々な化合物の濃度で、３７℃で９０分間インキュベートした。反応終了後、バイオモル・グリーン試薬を室温で３０分間添加し、６２０ｎｍでの吸光度を読み取ることによって活性を測定した。ＩＣ５０値は、０％及び１００％の制約での非線形回帰曲線フィットを用いて算出した（ＣＤＤ Ｖａｕｌｔ、コラボラティブ・ドラッグ・ディスカバリー社（Collaborative Drug Discovery, Inc.））。
ＡＣＳＳ１無細胞活性試験（無細胞ＩＣ５０）
このアッセイは、ピロホスファターゼとのカップリング反応に基づいており、ＡＣＳＳ１は、ＡＴＰ＋ＣｏＡ＋酢酸塩を、ＡＭＰ＋ピロリン酸塩＋アセチルＣｏＡ（Ａｃ－ＣｏＡ）に変換する。ピロホスファターゼは、ＡＣＳＳ１反応の生成物であるピロリン酸をリン酸に変換するが、これは、バイオモル・グリーン試薬（エンゾ・ライフ・サイエンス社、ＢＭＬ－ＡＫ１１１）とのインキュベート後に、６２０ｎｍでの吸光度を測定することによって検出することができる。
無細胞ＩＣ５０値の測定：
５ｎＭのヒトＡＣＳＳ１蛋白質（マイバイオソース社（MyBioSource））を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＤＴＴ、９０ｍＭのＫＣｌ、０．００６％のＴｗｅｅｎ－２０、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１５μＭのＣｏＡ、５ｍＭのＮａＡｃ、３００μＭのＡＴＰ、及び、０．５Ｕ／ｍｌのピロホスファターゼ（シグマ社）を含有する反応物において、様々な化合物濃度で、室温で３０分間インキュベートした。反応終了後、バイオモル・グリーン試薬を室温で３０分間添加し、６２０ｎｍでの吸光度を読み取ることによって活性を測定した。ＩＣ５０値は、０％及び１００％の制約での非線形回帰曲線フィットを用いて算出した（ＣＤＤ Ｖａｕｌｔ、コラボラティブ・ドラッグ・ディスカバリー社）。
細胞脂肪酸のＩＣ５０値の測定：
低酸素条件下のＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞において、１３Ｃ－酢酸から新たに合成された脂肪酸への標識炭素の取り込みを追跡することによって、ＡＣＳＳ２の細胞活性を測定した。７５％のチャコール処理血清（高血清条件）を使用して測定を行った。
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を、１２ウェルプレートに播種し（０．３５×１０６個の細胞／ウェル）、そのプレート培地（２５ｍＭのＤ－グルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０％ｖ／ｖのウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミンを含有するダルベッコ改変イーグル培地）中で、低酸素条件下（１％Ｏ２）で２４時間培養した。
翌日、７５％のチャコール処理血清（バイオロジカル・インダストリーズ社（Biological industries）、０４－２０１－１Ａ）、３．５μｇ／ｍＬのビオチン（シグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich）、Ｂ４６３９）、１ｍＭのピルビン酸、５．５ｍＭのグルコース、０．６５ｍＭのグルタミン、０．５ｍＭの１３Ｃ－酢酸（シグマアルドリッチ社、＃２８２０１４）を含有するＤＭＥＭ（０１－０５７－１Ａ）と、０．０００５１２～１０００ｎＭの範囲で連続希釈した化合物とを含むトレーシング培地を調製した。プレート培地を、１ｍＬのトレーシング培地＋化合物に置き換え、細胞を低酸素条件下（１％Ｏ２）で５時間培養した。対照ウェル（細胞なしまたは化合物なし）のプレート培地を、０．０１％ｖ／ｖのＤＭＳＯを含有する１ｍＬのトレーシング培地に置き換えた。
脂肪酸（パルミチン酸）への１３Ｃ－酢酸の取り込みレベルは、ＬＣ－ＭＳ分析及びＩＣ５０によって、以下のように測定した。
ＬＣ－ＭＳ分析
ＬＣ－ＭＳの試料調製
（ａ）細胞を冷温のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、０．５ｍのＬＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）にスクレイプし、１．１ｍＬのＶ字型ＨＰＬＣガラス管に移した。
（ｂ）細胞懸濁液を４００×ｇ、４°Ｃで５分間遠心分離し、上清を除去した。
（ｃ）細胞ペレットを－８０°Ｃで凍結した。
けん化方法
（ｄ）細胞ペレットを、１．１ｍｌのガラス（Ｖ底）ＨＰＬＣバイアル中の、０．０２ＭのＮａＯＨを含む水中の０．２ｍＬの８０％ｖ／ｖエタノールで、再懸濁した。
（ｅ）バイアルを密栓し、６６°Ｃで６０分間インキュベートした。
（ｆ）２％ｖ／ｖのギ酸（１５０μＬ）を含有するアセトニトリルを各バイアルに加え、混合物をエッペンドルフ管に移して１７０００×ｇで２０分間遠心分離した。
（ｇ）上清をＬＣ－ＭＳバイアルに移した。
ＬＣ－ＭＳ脂肪酸アッセイ
再構成選択イオンモニタリング（ＲＳＩＭ）モード及び負イオンモードのＬＣ－ＭＳによって、パルミチン酸塩の相対濃度を測定した。試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ、ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用いて、４５°Ｃ（０．４ｍＬ／分の流量）で分析した。
（ａ）１５％Ａ／８５％Ｃから１００％Ｃまでの勾配で０～２分間（Ａ：５％ｖ／ｖアセトニトリル、１０ｍＭ酢酸のアンモニウム、１０ｍＭの酢酸を含有する水；Ｃ：５０％ｖ／ｖアセトニトリル、及び５０％ｖ／ｖメタノールの混合物）。
（ｂ）等圧流量（１００％Ｃ）で２～５分間。
（ｃ）アイソクラティック条件（１５％Ａ／８５％Ｃ）で、５～８分間平衡化した。
パルミチン酸は、約３．４分で溶出した。
データ分析
阻害率は、化合物を含まない試料と比較し、バックグラウンド控除後に算出した。ＩＣ５０値は、０％及び１００％の制約での非線形回帰曲線フィット解析を用いて計算出した（ＣＤＤ Ｖａｕｌｔ、コラボラティブ・ドラッグ・ディスカバリー社、または、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ）。
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞におけるＡＣＳＳ２に対する各化合物の阻害活性を、１３Ｃ－酢酸エステルの脂肪酸（パルミチン酸エステル）への取り込みによって測定した結果を表２に示す。
結果；
結果を下記の表２に示す
Figure 2023525126000410
Figure 2023525126000411
Figure 2023525126000412
上記の表２に記載されているように、本発明の化合物は、ＡＣＳＳ２生化学アッセイにおいてＩＣ５０がナノモノ以下に達する効力を有し、かつ、ＡＣＳＳ２の最も近い相同体であるＡＣＳＳ１生化学アッセイにおいては不活性である、非常に強力な、かつ選択性の高いＡＣＳＳ２阻害剤である。また、本発明の化合物は、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞における脂肪酸への１３Ｃ－酢酸の取り込みを測定する細胞アッセイにおいて、ＩＣ５０値が低ｎＭ範囲であり、ＡＣＳＳ２を阻害する活性が非常に高かった。全体として、本発明の化合物は、生化学的アッセイ及び細胞アッセイの両方において非常に強力なかつ選択性の高いＡＣＳＳ２阻害剤である。

Claims (42)

  1. 下記の化学式Ｉで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、重水素化類似体）、ＰＲＯＴＡＣ、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせ。
    Figure 2023525126000413
     式中、
    Ａ環及びＢ環は、互いに独立して、単一のまたは縮合した芳香族環系または複素芳香族環系（例えば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、２－、３－または４－ピリジン、ナフタレン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、ベンズイミダゾール）、単一のまたは縮合したＣ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、または、単一のまたは縮合したＣ３－Ｃ１０複素環（例えば、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、テトラヒドロチオフェン１、１－ジオキシド、ピペリジン、１－メチルピペリジン、イソキノリン、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン）である；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
    または、Ｒ２及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４０は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＮＨＣＯ－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（Ｐｈ）、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖、分岐または環状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、ＣＦ３－シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、オキサジアゾール、ピロール、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
    または、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、イミダゾール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール）を形成する；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、ＣＨ２ＳＨ、エチル、イソプロピル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル（例えば、ＣＣＨ）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（（ＣＨ３）２）、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２－Ｐｈ）、Ｃ（＝ＣＨ２）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（＝ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ３、Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＮ）置換または非置換のアリール（例えば、フェニル）、または、置換または非置換のヘテロアリール（２、３、４－ピリジン）である；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えばメチル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
    Ｒ６０は、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ２、ＣＨ２－ＰＯ４Ｈ－ｔＢｕ、ＣＨ２－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
    Ｒ８は、［ＣＨ２］ｐであり、ｐは、１～１０である；
    Ｒ９は、［ＣＨ］ｑ、または、［Ｃ］ｑであり、ｑは、２～１０である；
    Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えば、Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ３））、または、Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
    または、Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する；
    置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－Ｃ５直鎖または分岐アルキル－ＯＨ（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、Ｅ－またはＺ－プロピレン）、Ｃ２－Ｃ５直鎖または分岐アルケニル（例えば、ＣＨ≡Ｃ－ＣＨ３）、アルコキシ、エステル（例えば、ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２、ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｒ８－アリール（例えば、ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ３－Ｃ８複素環（例えば、ピロリジン）、ハロフェニル、（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル－リン酸水素（例えば、ｔＢｕ－ＰＯ４Ｈ）、リン酸二水素（すなわち、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ジアルキルリン酸（例えば、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２）、ＣＮ、または、ＮＯ２が含まれる；
    Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである；
    または、２つのｇｅｍＲ置換基が互いに結合して、５員または６員の複素環を形成する；
    ｍ、ｎ、ｌ、及びｋは、互いに独立して、０～４の整数である（例えば、０、１、２）。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    下記の化学式ＩＩで表される化合物。
    Figure 2023525126000414
     式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、互いに独立して、ＣまたはＮである。
  3. 請求項１または２に記載の化合物であって、
    下記の化学式ＩＩＩで表される化合物。
    Figure 2023525126000415
  4. 請求項１～３のいずれかに記載の化合物であって、
    下記の化学式ＩＶで表される化合物。
    Figure 2023525126000416
  5. 請求項１～４のいずれかに記載の化合物であって、
    下記の化学式ＶＩで表される化合物。
    Figure 2023525126000417
  6. 請求項１～５のいずれかに記載の化合物であって、
    下記の化学式ＶＩＩで表される化合物。
    Figure 2023525126000418
     式中、
    Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３））、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３））、Ｃ（Ｏ）－ピロリジン、Ｃ（Ｏ）－アゼチジン、Ｃ（Ｏ）－メチルピペラジン、Ｃ（Ｏ）－ピペリジン、Ｃ（Ｏ）－モルホリン、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）、または、置換または非置換のＣ１－Ｃ５直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８環状ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２－シクロブチル、ＣＦ２－シクロプロピル、ＣＦ２－メチルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、シクロプロピル－ＣＦ３）である。
  7. 請求項１～４のいずれかに記載の化合物であって、
    下記の化学式ＶＩＩＩで表される化合物。
    Figure 2023525126000419
     式中、
    Ｒ２１及びＲ２２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である。
  8. 請求項１～４及び７のいずれかに記載の化合物であって、
    下記の化学式ＩＸで表される化合物。
    Figure 2023525126000420
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ８－ＯＨ（例えば、ＣＨ２－ＯＨ）、Ｒ８－ＳＨ、－Ｒ８－Ｏ－Ｒ１０、（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）（例えば、シクロヘキシル）、Ｒ８－（Ｃ３－Ｃ８複素環）（例えば、ＣＨ２－モルホリン、ＣＨ２－イミダゾール、ＣＨ２－インダゾール）、ＣＦ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｒ８ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ（例えば、ＮＨ－ＣＨ３）、Ｎ（Ｒ）２（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２－ＮＨ２、ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｒ９－Ｒ８－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｂ（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、ＮＨＣＯ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）、Ｒ８－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のＣ（Ｏ）－ハロアルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ－ＣＨ３）、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（例えば、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－ＣＨ３、メチル、２、３、または４－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－Ｃｌ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－Ｂｕ、イソブチル、ペンチル、ベンジル）、Ｃ２－Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ２）、Ｃ１－Ｃ５直鎖、分岐または環状のハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のＣ１－Ｃ５の直鎖または分岐のまたはＣ３－Ｃ８の環状アルコキシ（例えば、メトキシ、Ｏ－（ＣＨ２）２－ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－シクロペンチル、Ｏ－シクロヘキシル、１－ブトキシ、２－ブトキシ、Ｏ－ｔＢｕ）（任意選択でアルコキシ中の少なくとも１つのメチレン基（ＣＨ２）を酸素原子（例えば、Ｏ－１－オキサシクロブチル、Ｏ－２－オキサシクロブチル）で置換したもの）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のチオアルコキシ、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、Ｃ１－Ｃ５の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８複素環（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、３－メチル－４Ｈ－１，２，４トリアゾール、５－メチル－１，２，４オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン（２、３または４－ピリジン）、３－メチル－２－ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン（１または２－オキサシクロブタン）、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル、キシリル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロキシリル）、置換または非置換ベンジル（例えば、ベンジル、４－Ｃｌ－ベンジル、４－ＯＨ－ベンジル）、または、ＣＨ（ＣＦ３）（ＮＨ－Ｒ１０）である；
    または、Ｒ２１及びＲ１が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
    または、Ｒ２１及びＲ２２が互いに結合して、５員または６員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環（例えば、ピロール、［１，３］ジオキソール、フラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゼン、ピリジン）を形成する；
    Ｒ２０１及びＲ２０２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、または、Ｃ１～Ｃ５の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル）である。
  9. 請求項１～８のいずれかに記載の化合物であって、
    下記の表１から選択される化合物。
    Figure 2023525126000421
    Figure 2023525126000422
    Figure 2023525126000423
    Figure 2023525126000424
    Figure 2023525126000425
    Figure 2023525126000426
    Figure 2023525126000427
    Figure 2023525126000428
    Figure 2023525126000429
    Figure 2023525126000430
    Figure 2023525126000431
    Figure 2023525126000432
    Figure 2023525126000433
    Figure 2023525126000434
    Figure 2023525126000435
    Figure 2023525126000436
    Figure 2023525126000437
    Figure 2023525126000438
    Figure 2023525126000439
    Figure 2023525126000440
    Figure 2023525126000441
    Figure 2023525126000442
    Figure 2023525126000443
    Figure 2023525126000444
    Figure 2023525126000445
  10. 請求項１～９のいずれかに記載の化合物と、
    薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  11. 対象における癌の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  12. 請求項１１に記載の化合物であって、
    前記癌は、肝細胞癌、黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異型黒色腫）、膠芽腫、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌）、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、卵巣癌、肺癌、ルイス肺癌（ＬＬＣ）、結腸癌、膵臓癌、腎細胞癌、及び***癌腫から選択される、化合物。
  13. 請求項１１または１２に記載の化合物であって、
    前記癌は、早期癌、進行性癌、浸潤性癌、転移性癌、薬剤耐性癌、またはそれらの任意の組み合わせである、化合物。
  14. 請求項１１～１３のいずれかに記載の化合物であって、
    前記対象は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせによって以前に治療されている、化合物。
  15. 請求項１１～１４のいずれかに記載の化合物であって、
    当該化合物は、抗癌療法と組み合わせて投与される、化合物。
  16. 請求項１５に記載の化合物であって、
    前記抗癌療法は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはこれらの任意の組み合わせである、化合物。
  17. 癌に罹患した対象における腫瘍成長の抑制、低減、または阻害に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  18. 請求項１７に記載の化合物であって、
    前記腫瘍成長は、癌細胞による酢酸取り込みの増加によって促進される、化合物。
  19. 請求項１８に記載の化合物であって、
    前記酢酸取り込みの増加は、ＡＣＳＳ２によって媒介される、化合物。
  20. 請求項１８または１９に記載の化合物であって、
    前記癌細胞は、低酸素ストレス下にある、化合物。
  21. 請求項１７に記載の化合物であって、
    前記腫瘍成長は、アセチルｃｏａへのＡＣＳＳ２媒介性酢酸代謝によって誘導される、脂質（例えば、脂肪酸）の合成及び／またはヒストンのアセチル化及び機能の調節を抑制することによって抑制される、化合物。
  22. 細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節する方法であって、
    前記細胞に、請求項１～９のいずれかに記載の化合物を、前記細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節するのに有効な条件下で接触させるステップを含む、方法。
  23. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記細胞は、癌細胞である、方法。
  24. ＡＣＳＳ２酵素にＡＣＳＳ２阻害剤化合物を結合させる方法であって、
    前記ＡＣＳＳ２酵素に、請求項１～９のいずれかに記載の化合物を、前記ＡＣＳＳ２酵素に前記ＡＣＳＳ２阻害剤化合物を結合させるのに有効な量で接触させるステップを含む、方法。
  25. 細胞内の酢酸からのアセチルｃｏａ合成を抑制、低減、または阻害する方法であって、
    前記細胞に、請求項１～９のいずれかに記載の化合物を、前記細胞内の酢酸からのアセチルｃｏａ合成を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む、方法。
  26. 請求項２５に記載の方法であって、
    前記細胞は、癌細胞である、方法。
  27. 請求項２５または２６に記載の方法であって、
    前記合成は、ＡＣＳＳ２によって媒介される、方法。
  28. 癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害する方法であって、
    前記癌細胞に、請求項１～９のいずれかに記載の化合物を、前記癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む、方法。
  29. 請求項２８に記載の方法であって、
    前記酢酸代謝は、ＡＣＳＳ２によって媒介される、方法。
  30. 請求項２８または２９に記載の方法であって、
    前記癌細胞は、低酸素ストレス下にある、方法。
  31. 対象のアルコール依存症の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  32. 対象のウイルス感染症の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  33. 請求項３２に記載の化合物であって、
    前記ウイルス感染症は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染症である、化合物。
  34. アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  35. 対象の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  36. 対象の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  37. 対象の代謝性障害の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  38. 請求項３７に記載の化合物であって、
    前記代謝障害は、肥満、体重増加、脂肪肝、及び脂肪肝疾患から選択される、化合物。
  39. 対象の神経精神疾患または障害の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  40. 請求項３９に記載の化合物であって、
    前記神経精神疾患または障害は、不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、及び心的外傷後ストレス障害から選択される、化合物。
  41. 対象の炎症性疾患の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  42. 対象の自己免疫疾患または障害の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
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