JP2023522392A - 抗ceacam5抗体コンジュゲートおよびフォルフィリを含有する抗腫瘍組み合わせ - Google Patents
抗ceacam5抗体コンジュゲートおよびフォルフィリを含有する抗腫瘍組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせた、がんの処置に使用するための、抗CEACAM5抗体を含む抗体コンジュゲートに関する。本発明はさらに、がんの処置に使用するための、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせた抗CEACAM5抗体を含む医薬組成物、およびパーツからなるキットに関する。
Description
本発明は、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせた、がんの処置に使用するための、抗CEACAM5抗体を含む抗体コンジュゲートに関する。本発明はさらに、がんの処置に使用するための、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせた抗CEACAM5抗体を含む医薬組成物、およびパーツからなるキットに関する。
癌胎児抗原(CEA)は、細胞接着に関与する糖タンパク質である。CEAは、妊娠の最初の6ヶ月において胎児腸により通常発現されるタンパク質として1965年に初めて同定され(非特許文献1)、また膵臓、肝臓、および結腸のがんにおいて見出された。CEAファミリーは、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。18個の遺伝子から構成されるCEAファミリーは、2つのタンパク質サブグループ:癌胎児抗原関連細胞接着分子(CEACAM)サブグループ、および妊娠特異的糖タンパク質サブグループに細分化される(非特許文献2)。
ヒトでは、CEACAMサブグループは、7つのメンバー:CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7、CEACAM8から構成される。非常に多くの試験から、当初同定されたCEAと同一であるCEACAM5が、結腸直腸、胃、肺、***、前立腺、卵巣、子宮頸部、および膀胱の腫瘍細胞の表面上で高発現しており、またいくつかの正常な上皮組織、例えば結腸内の円柱上皮細胞やゴブレット細胞、胃内の胃腺頚部粘液細胞、ならびに食道および子宮頸部内の扁平上皮細等胞において弱く発現していることが明らかとなった(非特許文献3)。したがって、CEACAM5は、腫瘍を特異的に標的とするアプローチ、例えばイムノコンジュゲート等に適する治療目標を構成し得る。
CEACAMファミリーメンバーの細胞外ドメインは、配列類似性に基づき、3つのタイプ、A、B、およびNに分類されている反復した免疫グロブリン様(Ig様)ドメインから構成される。CEACAM5は、7つのそのようなドメイン、すなわちN、A1、B1、A2、B2、A3、およびB3を含有する。CEACAM5の一方のA1、A2、およびA3ドメイン、および他方のB1、B2、およびB3ドメインは高い配列相同性を示し、ヒトCEACAM5のAドメインは84~87%、およびBドメインは69~80%のペアワイズ配列類似性を示す。さらに、その構造内にAドメインまたは/およびBドメインが存在するその他のヒトCEACAMメンバー、すなわちCEACAM1、CEACAM6、CEACAM7、およびCEACAM8は、ヒトCEACAM5と相同性を示す。特に、ヒトCEACAM6タンパク質のAドメインおよびBドメインは、ヒトCEACAM5のA1ドメインおよびA3ドメイン、ならびにB1~B3ドメインのいずれかと、それぞれ配列相同性を示し、ヒトCEACAM5のAドメインおよびBドメインにおいて観測される相同性より高くさえある。
CEAを標的とした診断目的または治療目的の観点から、非常に多くの抗CEA抗体が生成された。関連する抗原に対する特異性が、この分野における懸念として、例えば非特許文献4により常に記載されてきた。上記相同性に起因して、これまでに記載された抗体のいくつかは、異なる免疫グロブリンドメイン中に存在するCEACAM5の反復性のエピトープとの結合を実証し、および/またはその他のCEACAMメンバー、例えばCEACAM1、CEACAM6、CEACAM7、またはCEACAM8等に対して交差反応性を示し、CEACAM5に対する特異性に欠ける。CEA標的療法の観点から、ヒトCEACAM5発現腫瘍細胞と結合するが、しかしその他のCEACAMメンバーを発現するいくつかの正常組織とは結合しないような、抗CEACAM5抗体の特異性が望まれる。CEACAM1、CEACAM6、およびCEACAM8が、ヒトおよびヒト以外の霊長類の好中球により発現されるとして記載されており(非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7)、それらが顆粒球形成を制御し、そして免疫応答において役割を演じていることが明らかにされていることは注目すべきである。
特許文献1として公開されている国際特許出願において、ヒトおよびカニクイザル(Macaca fascicularis)のCEACAM5タンパク質のA3-B3ドメインに結合し、ヒトCEACAM1、ヒトCEACAM6、ヒトCEACAM7、ヒトCEACAM8、カニクイザルCEACAM1、カニクイザルCEACAM6、およびカニクイザルCEACAM8とさほど交差反応しない抗体が開示されている。この抗体はメイタンシノイドにコンジュゲートしており、これによって、IC50値≦1nMの、MKN45ヒト胃がん細胞に対して著しい細胞傷害活性を有するイムノコンジュゲートを提供している。
抗体イムノコンジュゲートは、細胞増殖抑制薬に連結している抗体を含む。一実施形態において、抗体は、化学的リンカーを介して細胞増殖抑制薬に連結している。これらのイムノコンジュゲートは、がんの化学療法において大きな可能性を有しており、また、標的がん細胞への強力な細胞増殖抑制薬の選択的な送達を可能にし、その結果、従来の化学療法と比較した、効能の向上、全身毒性の低減、ならびに薬物動態学、薬力学、および生体分布の向上が得られる。これまで、様々ながんに対して数百の多様なイムノコンジュゲートが開発されてきており、このうちいくつかが、ヒトへの使用について承認されている。
化学療法レジメンの大部分が、近年、各薬剤が異なる作用メカニズムおよび有利には相乗効果を有し、がん細胞を死滅させる、細胞傷害薬の組み合わせの投与を目標としている。このような化学療法レジメンは、典型的には、使用する細胞傷害薬、これらの投与量、投与頻度、および投与期間によって定義される。数十年間にわたり、新たな化学療法レジメンが開発されてきており、既存の化学療法レジメンは、がんの処置のために改良されてきている。
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Zhaoら、2004、J Immunol Methods 293、207
Stricklandら、2009 J Pathol、218、380
しかし、世界保健機関によると、がんは世界で2番目に多い死因であり、2018年ではおよそ960万人が死亡している。したがって、がんを処置するための改良された薬剤組み合わせおよびレジメンの提供が求められ続けている。
本発明は、がんを処置するための、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせて使用するための、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートに関する。
本発明はさらに、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートならびにフォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを含む医薬組成物、ならびにさらに、がんを処置するための当該医薬組成物の使用に関する。
本発明はまた、別個の製剤または組み合わせ製剤に(i)抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートを含む医薬組成物、ならびに(ii)フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを含む1つまたはそれ以上の医薬組成物を含むキットに関する。
本発明はさらに、がんを処置するためのキットの使用に関する。
細胞増殖抑制薬のすべての考えられる組み合わせが、さらに向上した治療効果を示すわけではないが、本発明者らは、具体的に、フォルフィリと組み合わせた、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートが、抗CEACAM5抗体またはフォルフィリ単独の投与と比較して、がんを処置するための有利な活性を示すと判定した。
定義
「抗体」は、2つの重鎖がジスルフィド結合によって互いに結合しており、かつ、各重鎖がジスルフィド結合によって軽鎖に結合している、天然のまたは従来の抗体であり得る。2つのタイプの軽鎖、ラムダ(l)およびカッパ(k)が存在する。抗体分子の機能活性を決定する5つの主要な重鎖クラス(またはアイソタイプ):IgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEが存在する。各鎖は、異なる配列ドメインを有する。軽鎖は、2つのドメインまたは領域、すなわち、可変ドメイン(VL)および定常ドメイン(CL)を含む。重鎖は、4つのドメイン、すなわち、1つの可変ドメイン(VH)ならびに3つの定常ドメイン(CH1、CH2、およびCH3、まとめてCHと呼ばれる)を含む。軽鎖可変領域(VL)および重鎖可変領域(VH)は、抗原への結合認識および特異性を決定する。軽鎖定常領域ドメイン(CL)および重鎖定常領域ドメイン(CH)は、抗体鎖の会合、分泌、経胎盤の移動性、補体の結合、およびFc受容体(FcR)への結合等の、重要な生物学的特性を付与する。Fv断片は、免疫グロブリンのFab断片のN末端部分であり、1つの軽鎖および1つの重鎖の可変部分からなる。抗体の特異性は、抗体の結合部位と抗原決定基との間の構造的相補性にある。抗体の結合部位は、超可変領域または相補性決定領域(CDR)に主に由来する残基からなる。時として、非超可変領域またはフレームワーク領域(FR)に由来する残基が、ドメイン構造全体、ひいては結合部位に影響する。相補性決定領域またはCDRは、したがって、ネイティブな免疫グロブリン結合部位の天然のFv領域の結合親和性および特異性を共に規定するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖は各々、CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L、およびCDR1-H、CDR2-H、CDR3-Hとそれぞれ呼ばれる3つのCDRを有する。従来の抗体の抗原結合部位は、したがって、重鎖および軽鎖のV領域の各々に由来するCDRの組を含む、6つのCDRを含む。
「抗体」は、2つの重鎖がジスルフィド結合によって互いに結合しており、かつ、各重鎖がジスルフィド結合によって軽鎖に結合している、天然のまたは従来の抗体であり得る。2つのタイプの軽鎖、ラムダ(l)およびカッパ(k)が存在する。抗体分子の機能活性を決定する5つの主要な重鎖クラス(またはアイソタイプ):IgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEが存在する。各鎖は、異なる配列ドメインを有する。軽鎖は、2つのドメインまたは領域、すなわち、可変ドメイン(VL)および定常ドメイン(CL)を含む。重鎖は、4つのドメイン、すなわち、1つの可変ドメイン(VH)ならびに3つの定常ドメイン(CH1、CH2、およびCH3、まとめてCHと呼ばれる)を含む。軽鎖可変領域(VL)および重鎖可変領域(VH)は、抗原への結合認識および特異性を決定する。軽鎖定常領域ドメイン(CL)および重鎖定常領域ドメイン(CH)は、抗体鎖の会合、分泌、経胎盤の移動性、補体の結合、およびFc受容体(FcR)への結合等の、重要な生物学的特性を付与する。Fv断片は、免疫グロブリンのFab断片のN末端部分であり、1つの軽鎖および1つの重鎖の可変部分からなる。抗体の特異性は、抗体の結合部位と抗原決定基との間の構造的相補性にある。抗体の結合部位は、超可変領域または相補性決定領域(CDR)に主に由来する残基からなる。時として、非超可変領域またはフレームワーク領域(FR)に由来する残基が、ドメイン構造全体、ひいては結合部位に影響する。相補性決定領域またはCDRは、したがって、ネイティブな免疫グロブリン結合部位の天然のFv領域の結合親和性および特異性を共に規定するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖は各々、CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L、およびCDR1-H、CDR2-H、CDR3-Hとそれぞれ呼ばれる3つのCDRを有する。従来の抗体の抗原結合部位は、したがって、重鎖および軽鎖のV領域の各々に由来するCDRの組を含む、6つのCDRを含む。
「フレームワーク領域」(FR)は、CDRの間に挟まれたアミノ酸配列、すなわち、単一の種において異なる免疫グロブリンの間で比較的保存されている免疫グロブリンの軽鎖および重鎖可変領域の部分を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖は各々、FR1-L、FR2-L、FR3-L、FR4-L、およびFR1-H、FR2-H、FR3-H、FR4-Hとそれぞれ呼ばれる4つのFRを有する。ヒトフレームワーク領域は、天然ヒト抗体のフレームワーク領域に実質的に同一な(約85%以上、特に90%、95%、97%、99%、または100%)フレームワーク領域である。
本発明の文脈において、免疫グロブリンの軽鎖または重鎖におけるCDR/FRの定義は、IMGT定義(Lefrancら、Dev.Comp.Immunol.、2003、27(1):55~77;www.imgt.org)に基づいて決定される。
本明細書において使用される場合、用語「抗体」は、従来の抗体およびその断片、ならびに単一ドメイン抗体およびその断片、特に、単一ドメイン抗体の可変重鎖、ならびにキメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異的抗体、または多重特異的抗体を示す。
本明細書において使用される場合、抗体または免疫グロブリンにはまた、より最近記載されている「単一ドメイン抗体」が含まれ、これは、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体である。単一ドメイン抗体の例には、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠いている抗体、従来の4鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された単一ドメイン抗体が含まれる。単一ドメイン抗体は、限定はしないが、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤギ、ウサギ、ウシを含むあらゆる種に由来し得る。単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠いている重鎖抗体として知られている天然の単一ドメイン抗体であり得る。特に、ラクダ科種、例えば、ラクダ、ヒトコブラクダ、ラマ、アルパカ、およびグアナコは、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体を産生する。ラクダ類の重鎖抗体はまた、CH1ドメインも欠いている。
軽鎖を欠いているこれらの単一ドメイン抗体の可変重鎖は、「VHH」または「ナノボディ」として当技術分野において公知である。従来のVHドメインと同様に、VHHは、4つのFRおよび3つのCDRを有する。ナノボディは、従来の抗体にはない、以下の利点を有する:これらは、IgG分子の約10分の1の大きさであり、その結果として、正確にフォールディングした機能的ナノボディが、高収量を達成しながら、インビトロでの発現によって産生され得る。さらに、ナノボディは非常に安定であり、プロテアーゼの作用に対して耐性である。ナノボディの特性および産生は、HarmsenおよびDe Haard HJ(Appl.Microbiol.Biotechnol.2007年11月;77(1):13~22)によって概説されている。
用語「モノクローナル抗体」または「mAb」は、本明細書において使用される場合、特異的抗原に対する単一のアミノ酸配列の抗体分子を指し、何らかの特定の方法による抗体の産生を要するとは解釈されない。モノクローナル抗体は、B細胞の単一クローンまたはハイブリドーマによって産生され得るが、組換えでもあり得、すなわち、タンパク質工学によっても産生され得る。
用語「ヒト化抗体」は、全体がまたは部分的に非ヒト由来であり、ヒトにおける免疫応答を避けるまたは最小にするために特にVHおよびVLドメインのフレームワーク領域内のある特定のアミノ酸を置き換えるように修飾されている抗体を指す。ヒト化抗体の定常ドメインは、ほとんどの場合、ヒトCHおよびCLドメインである。
(従来の)抗体の「断片」は、無傷抗体の一部分、特に、無傷抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Fv、Fab、F(ab’)2、Fab’、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、抗体断片から形成されたダイアボディ、二重特異的および多重特異的抗体が挙げられる。従来の抗体の断片はまた、重鎖抗体またはVHH等の単一ドメイン抗体であり得る。
用語「Fab」は、重鎖のN末端側の約半分および軽鎖全体がジスルフィド結合を介して共に結合している、約5万の分子量および抗原結合活性を有する抗体断片を示す。これは通常、IgGをパパイン等のプロテアーゼで処理することによって、断片の間で得られる。
用語「F(ab’)2」は、ヒンジ領域のジスルフィド結合を介して結合した2つの同一のFab断片よりもわずかに大きい、約10万の分子量および抗原結合活性を有する抗体断片を指す。これは通常、IgGをペプシン等のプロテアーゼで処理することによって、断片の間で得られる。
用語「Fab’」は、F(ab’)2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することによって得られる、約5万の分子量および抗原結合活性を有する抗体断片を指す。
一本鎖Fv(「scFv」)ポリペプチドは、ペプチドをコードするリンカーによって連結したVHおよびVLをコードする遺伝子を含む遺伝子融合体から通常発現される、共有結合したVH::VLヘテロ二量体である。本発明のヒトscFv断片は、特に遺伝子組換え技術を使用することによって、適切な立体構造で保持されているCDRを含む。二価sc(Fv)2等の二価および多価抗体断片は、一価scFvの会合によって自然発生的に形成され得るか、または、ペプチドリンカーによる一価scFvの結合によって生成され得る。「dsFv」は、ジスルフィド結合によって安定化されたVH::VLヘテロ二量体である。「(dsFv)2」は、ペプチドリンカーによって結合した2つのdsFvを指す。
用語「二重特異的抗体」または「BsAb」は、2つの抗体の抗原結合部位を単一分子内で組み合わせている抗体を指す。したがって、BsAbは、2つの異なる抗原を同時に結合することができる。例えばEP2050764A1において記載されているように、遺伝子操作が、結合特性およびエフェクター機能の所望の組み合わせを有する抗体または抗体誘導体の設計、修飾、および産生に、頻度を増して使用されてきている。
用語「多重特異的抗体」は、2つ以上の抗体の抗原結合部位を単一分子内で組み合わせている抗体を指す。
用語「ダイアボディ」は、2つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片を指し、この断片は、同一のポリペプチド鎖に、軽鎖可変ドメイン(VL)に結び付けられた重鎖可変ドメイン(VH)(VH-VL)を含む。同一の鎖の2つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインは別の鎖の相補的ドメインと対合しなければならなくなり、2つの抗原結合部位を生じさせる。
「参照配列に対して少なくとも85%同一な」アミノ酸配列は、その長さ全体で、参照アミノ酸配列の長さ全体と85%以上、特に90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有する配列である。
アミノ酸配列間の「配列同一性」のパーセンテージは、比較ウィンドウにわたって最適にアラインされた2つの配列を比較することによって決定することができ、ここで、比較ウィンドウにおけるポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列の部分は、2つの配列の最適なアラインメントのために、参照配列(付加も欠失も含まない)と比較して付加または欠失(すなわちギャップ)を含み得る。割合(%)は、両方の配列において同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が生ずる位置の数を決定して一致した位置の数を求め、それを比較ウィンドウ内の位置の合計数で割り算し、その結果に100を掛けて配列同一性の割合(%)を求めることにより計算される。比較のための最適な配列アライメントが、例えば、NeedlemanおよびWunschのアルゴリズム(Mol.Biol.48巻:443頁(1970年))を使用する、グローバルペアワイズアライメントにより実施される。配列同一性の割合(%)は、例えばBLOSUM62マトリックス、および下記のパラメーター、すなわちギャップオープン=10、ギャップエクステンド=0.5と共に、Needleプログラムを使用して容易に決定可能である。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似した化学特性(例えば、電荷、サイズ、または疎水性)を備える側鎖R基を有する別のアミノ酸残基に置換する置換である。一般的に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的特性を実質的に変化させない。類似した化学特性を備えた側鎖を有するアミノ酸の群の例として、1)脂肪族側鎖:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン;2)脂肪族ヒドロキシル側鎖:セリンおよびトレオニン;3)アミド含有側鎖:アスパラギンおよびグルタミン;4)芳香族側鎖:フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン;5)塩基性側鎖:リジン、アルギニン、およびヒスチジン;6)酸性側鎖:アスパラギン酸およびグルタミン酸;ならびに7)イオウ含有側鎖:システインおよびメチオニンが挙げられる。保存的アミノ酸置換基は、アミノ酸のサイズに基づいて定義される場合もある。
「精製された」および「単離された」は、ポリペプチド配列(すなわち本発明の抗体)またはヌクレオチド配列について言及される場合、指定された分子が、同一のタイプの他の生物学的高分子が実質的に不存在である状況下で存在することを意味する。「精製された」という用語は、本明細書において使用される場合、同一のタイプの生物学的高分子に対して少なくとも75重量%、85重量%、95重量%、または98重量%が存在することを特に意味する。特定のポリペプチドをコードする「単離された」核酸分子は、対象のポリペプチドをコードしない他の核酸分子を実質的に有さない核酸分子を指すが;しかし、当該分子は、組成物の基本的な特徴に悪影響を及ぼさないいくつかのさらなる塩基または部分を含み得る。
本明細書において使用される場合、用語「対象」は、齧歯動物、ネコ、イヌ、および霊長類等の哺乳動物を指す。特に、本発明による対象は、ヒトである。
抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲート
本発明は、がんを処置するための、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせて使用される、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートに関する。
本発明は、がんを処置するための、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせて使用される、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートに関する。
イムノコンジュゲートは、典型的には、抗CEACAM5抗体および少なくとも1つの細胞増殖抑制薬を含む。特に、イムノコンジュゲートにおいて、抗CEACAM5抗体は、切断可能なまたは切断不可能なリンカーを介して、少なくとも1つの細胞増殖抑制薬に、共有結合によって連結している。
抗CEACAM5抗体
一実施形態によれば、イムノコンジュゲートは、ヒト化抗CEACAM5抗体を含む。
一実施形態によれば、イムノコンジュゲートは、ヒト化抗CEACAM5抗体を含む。
一実施形態によれば、イムノコンジュゲートは抗CEACAM5抗体を含み、当該抗CEACAM5抗体は、配列番号1からなるCDR-H1、配列番号2からなるCDR-H2、配列番号3からなるCDR-H3、配列番号4からなるCDR-L1、アミノ酸配列のNTRからなるCDR-L2、および配列番号5からなるCDR-L3を含む。
さらなる実施形態において、イムノコンジュゲートは抗CEACAM5抗体を含み、当該抗CEACAM5抗体は、配列番号6からなる重鎖の可変ドメイン(VH)および配列番号7からなる軽鎖の可変ドメイン(VL)を含む。
イムノコンジュゲートは、さらなる実施形態において:
- 配列EVQLQESGPGLVKPGGSLSL
(配列番号6、CDRは太字で示されている)からなる重鎖の可変ドメインであって、FR1-Hがアミノ酸位置1~25にわたり、CDR1-Hがアミノ酸位置26~33にわたり(配列番号1)、FR2-Hがアミノ酸位置34~50にわたり、CDR2-Hがアミノ酸位置51~58にわたり(配列番号2)、FR3-Hがアミノ酸位置59~96にわたり、CDR3-Hがアミノ酸位置97~109にわたり(配列番号3)、そしてFR4-Hがアミノ酸位置110~120にわたる、重鎖の可変ドメイン、および
- 配列
(配列番号7、CDRは太字で示されている)からなる軽鎖の可変ドメインであって、FR1-Lがアミノ酸位置1~26にわたり、CDR1-Lがアミノ酸位置27~32にわたり、(配列番号4)、FR2-Lがアミノ酸位置33~49にわたり、CDR2-Lがアミノ酸位置50~52にわたり、FR3-Lがアミノ酸位置53~88にわたり、CDR3-Lがアミノ酸位置89~97にわたり(配列番号5)、そしてFR4-Lがアミノ酸位置98~107にわたる、軽鎖の可変ドメイン
を含む抗CEACAM5抗体を含む。
- 配列EVQLQESGPGLVKPGGSLSL
- 配列
を含む抗CEACAM5抗体を含む。
さらなる実施形態において、イムノコンジュゲートはまた、抗CEACAM5抗体を含み、当該抗CEACAM5抗体は、配列番号6に対して少なくとも90%の同一性を有する重鎖の可変ドメイン(VH)、および配列番号7に対して少なくとも90%の同一性を有する軽鎖の可変ドメイン(VL)を含み、CDR1-Hは配列番号2からなり、CDR2-Hは配列番号3からなり、CDR3-Hは配列番号4からなり、CDR1-Lは配列番号6からなり、CDR2-Lはアミノ酸配列のNTRからなり、そしてCDR3-Lは配列番号7からなる。
さらなる実施形態において、イムノコンジュゲートは抗CEACAM5抗体を含み、当該抗CEACAM5抗体は、配列番号6に対して少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する重鎖の可変ドメイン(VH)、および、配列番号7に対して少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する軽鎖の可変ドメイン(VL)を含み、CDR1-Hは配列番号2からなり、CDR2-Hは配列番号3からなり、CDR3-Hは配列番号4からなり、CDR1-Lは配列番号6からなり、CDR2-Lはアミノ酸配列のNTRからなり、そしてCDR3-Lは配列番号7からなる。
さらなる実施形態において、イムノコンジュゲートは抗CEACAM5抗体を含み、当該抗CEACAM5抗体は、配列番号8からなる重鎖(VH)および配列番号9からなる軽鎖(VL)を含む。
さらなる実施形態において、イムノコンジュゲートは抗CEACAM5抗体を含み、当該抗CEACAM5抗体は、配列番号8に対して少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖(VH)、および配列番号9に対して少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖(VL)を含み、CDR1-Hは配列番号2からなり、CDR2-Hは配列番号3からなり、CDR3-Hは配列番号4からなり、CDR1-Lは配列番号6からなり、CDR2-Lはアミノ酸配列のNTRからなり、そしてCDR3-Lは配列番号7からなる。
さらなる実施形態において、イムノコンジュゲートは抗CEACAM5抗体を含み、当該抗CEACAM5抗体は、配列番号8に対して少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する重鎖(VH)、および配列番号9に対して少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する軽鎖(VL)を含み、CDR1-Hは配列番号2からなり、CDR2-Hは配列番号3からなり、CDR3-Hは配列番号4からなり、CDR1-Lは配列番号6からなり、CDR2-Lはアミノ酸配列のNTRからなり、そしてCDR3-Lは配列番号7からなる。
イムノコンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体はまた、単一ドメイン抗体またはその断片であり得る。特に、単一ドメイン抗体の断片は、上記のように、抗体のCDR1-H、CDR2-H、およびCDR3-Hを含む重鎖可変領域(VHH)からなり得る。抗体はまた、重鎖抗体、すなわち、CH1ドメインを有していてもいなくてもよい、軽鎖を欠いている抗体であり得る。
単一ドメイン抗体またはその断片はまた、ラクダ類の単一ドメイン抗体のフレームワーク領域、および場合により、ラクダ類の単一ドメイン抗体の定常ドメインを含み得る。
イムノコンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体はまた、Fv、Fab、F(ab’)2、Fab’、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片、特にヒト化抗体断片であり得る。
抗体はまた、少なくとも1つの抗体断片が本発明による抗体断片である、抗体断片から形成される二重特異的または多重特異的抗体であり得る。多重特異的抗体は、例えばEP2050764A1またはUS2005/0003403A1において記載される、多価タンパク質複合体である。
イムノコンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体およびその断片は、当技術分野において周知の任意の技術によって産生することができる。特に、前記抗体は、以下に記載する技術によって産生される。
イムノコンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体およびその断片は、膜または脂質小胞(例えばリポソーム)等のベクターから単離された(例えば精製された)状態でまたは当該ベクターに含有された状態で使用することができる。
イムノコンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体およびその断片は、限定はしないが、単独のまたは組み合わせた、任意の化学的、生物学的、遺伝的、または酵素的技術等の、当技術分野において公知の任意の技術によって産生することができる。
所望の配列のアミノ酸配列を知ることで、当業者は、ポリペプチドを産生するための標準的な技術によって、抗CEACAM5抗体およびその断片を容易に産生することができる。例えば、これらは、周知の固相方法を使用して、特に、市販されているペプチド合成装置(Applied Biosystems、Foster City、Californiaによって製造されたもの等)を使用して、および製造者の指示に従って、合成することができる。あるいは、抗CEACAM5抗体およびその断片は、当技術分野において周知の組換えDNA技術によって合成することができる。例えば、これらの断片は、発現ベクターへの所望の(ポリ)ペプチドをコードするDNA配列の組み込み、および所望のポリペプチドを発現するであろう適切な真核生物または原核生物宿主へのこのようなベクターの導入の後に、DNA発現産物として得ることができ、前記断片は、周知の技術を使用して、前記宿主から後に単離することができる。
抗CEACAM5抗体およびその断片は、例えば、プロテインA-セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティークロマトグラフィー等の、従来の免疫グロブリン精製手順によって、培養培地から適切に分離される。
従来の組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション技術に基づくヒト化抗体の産生方法は、当技術分野において周知である(例えば、Riechmann L.ら、1988;Neuberger MS.ら、1985を参照)。抗体は、例えば、出願WO2009/032661において開示されている技術、CDRグラフティング(EP239400;PCT公開第WO91/09967;米国特許第5225539号;米国特許第5530101号;および米国特許第5585089号)、ベニアリング(veneering)または表面再構成(EP592106;EP519596;Padlan EA(1991);Studnicka GMら(1994);Roguska MA.ら(1994))、および鎖シャッフリング(米国特許第5565332号)を含む、当技術分野において公知の様々な技術を使用して、ヒト化することができる。このような抗体を製造するための一般的な組換えDNA技術もまた公知である(欧州特許出願第EP125023号および国際特許出願WO96/02576を参照)。
抗CEACAM5抗体のFabは、CEACAM5と特異的に反応する抗体をパパイン等のプロテアーゼで処理することによって得ることができる。また、抗CEACAM5抗体のFabは、抗CEACAM5抗体のFabの両鎖をコードするDNA配列を、原核生物での発現のためまたは真核生物での発現のためのベクターに挿入し、当該ベクターを原核細胞または真核細胞(適切な)に導入して、抗CEACAM5抗体のFabを発現させることによって産生することができる。
抗CEACAM5抗体のF(ab’)2は、CEACAM5と特異的に反応する抗体をペプシン等のプロテアーゼで処理することによって得ることができる。また、抗CEACAM5抗体のF(ab’)2は、以下に記載のFab’を、チオエーテル結合またはジスルフィド結合を介して結合させることによって産生することができる。
抗CEACAM5抗体のFab’は、CEACAM5と特異的に反応するF(ab’)2をジチオスレイトール等の還元剤で処理することによって得ることができる。また、抗CEACAM5抗体のFab’は、抗体のFab’鎖をコードするDNA配列を、原核生物での発現のためのベクターまたは真核生物での発現のためのベクターに挿入し、当該ベクターを原核細胞または真核細胞(適切な)に導入して、その発現を行わせることによって得ることができる。
抗CEACAM5抗体のscFvは、以前に記載されているように、CDRまたはVHおよびVLドメインの配列を得、scFv断片をコードするDNAを構築し、当該DNAを原核生物または真核生物の発現ベクターに挿入し、次いで、当該発現ベクターを原核細胞または真核細胞(適切な)に導入してscFvを発現させることによって産生させることができる。ヒト化scFv断片を生成するために、CDRグラフティングと呼ばれる周知の技術を使用することができ、これは、本発明による相補性決定領域(CDR)の選択、および三次元構造が分かっているヒトscFv断片フレームワークへの前記相補性決定領域のグラフティングを伴う(例えば、W098/45322;WO87/02671;US5859205;US5585089;US4816567;EP0173494を参照)。
細胞増殖抑制薬
本発明による使用のためのイムノコンジュゲートは、典型的には、少なくとも1つの細胞増殖抑制薬を含む。細胞増殖抑制薬は、本明細書において使用される場合、がん細胞を含む細胞を死滅させる薬剤を指す。このような薬剤は、有利には、がん細胞の***および増殖を停止させ、腫瘍のサイズを減少させる。細胞増殖抑制薬という用語は、本明細書において、化学療法剤、細胞傷害薬、または細胞増殖抑制薬という用語と交換可能に使用される。
本発明による使用のためのイムノコンジュゲートは、典型的には、少なくとも1つの細胞増殖抑制薬を含む。細胞増殖抑制薬は、本明細書において使用される場合、がん細胞を含む細胞を死滅させる薬剤を指す。このような薬剤は、有利には、がん細胞の***および増殖を停止させ、腫瘍のサイズを減少させる。細胞増殖抑制薬という用語は、本明細書において、化学療法剤、細胞傷害薬、または細胞増殖抑制薬という用語と交換可能に使用される。
さらなる実施形態において、細胞増殖抑制薬は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
放射性同位体としては、がんの処置に適した放射性同位体が挙げられる。このような放射性同位体は一般に、ベータ放射線を主に発する。さらなる実施形態において、放射性同位体は、At211、Bi212、Er169、I131、I125、Y90、In111、P32、Re186、Re188、Sm153、Sr89、Luの放射性同位体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態において、放射性同位体は、アルファ放射線を発するアルファ放射同位体、さらに具体的にはTh227である。
さらなる実施形態において、低分子毒素は、代謝拮抗剤、DNA-アルキル化剤、DNA架橋剤、DNA相互作用剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。
さらなる実施形態において、抗微小管剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、メイタンシノイドは、メイタンシノール、メイタンシノール類似体、およびこれらの組み合わせから選択される。
好適なマイタンシノール類似体の例として、修飾された芳香環を有するもの、およびその他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのような好適なマイタンシノイドは、米国特許第4,424,219号;同第4,256,746号;同第4,294,757号;同第4,307,016号;同第4,313,946号;同第4,315,929号;同第4,331,598号;同第4,361,650号;同第4,362,663号;同第4,364,866号;同第4,450,254号;同第4,322,348号;同第4,371,533号;同第6,333,410号;同第5,475,092号;同第5,585,499号;および同第5,846,545号に開示されている。
修飾された芳香環を有するマイタンシノールの好適な類似体の具体例として:
(1)C-19-脱塩素(米国特許第4,256,746号)(アンサマイトシンP2のLAH還元により製造される);
(2)C-20-ヒドロキシ(またはC-20-脱メチル)±C-19-脱塩素(米国特許第4,361,650号、および同第4,307,016号)(ストレプトミセス属(Streptomyces)または放線菌(Actinomyces)を使用する脱メチル化、またはLAHを使用する脱塩素により製造される);および
(3)C-20-脱メトキシ、C-20-アシルオキシ(-OCOR)、±脱塩素(米国特許第4,294,757号)(塩化アシルを使用するアシル化により製造される)。
が挙げられる。
(1)C-19-脱塩素(米国特許第4,256,746号)(アンサマイトシンP2のLAH還元により製造される);
(2)C-20-ヒドロキシ(またはC-20-脱メチル)±C-19-脱塩素(米国特許第4,361,650号、および同第4,307,016号)(ストレプトミセス属(Streptomyces)または放線菌(Actinomyces)を使用する脱メチル化、またはLAHを使用する脱塩素により製造される);および
(3)C-20-脱メトキシ、C-20-アシルオキシ(-OCOR)、±脱塩素(米国特許第4,294,757号)(塩化アシルを使用するアシル化により製造される)。
が挙げられる。
その他の位置の修飾を有するマイタンシノールの好適な類似体の具体例として:
(1)C-9-SH(米国特許第4,424,219号)(H2SまたはP2S5を用いたマイタンシノールの反応により製造される);
(2)C-14-アルコキシメチル(脱メトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598)号;
(3)C-14-ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル(CH2OHまたはCH2OAc)(米国特許第4,450,254号)(ノカルジア属(Nocardia)から製造される);
(4)C-15-ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号)(ストレプトミセス属によるマイタンシノールの変換により製造される);
(5)C-15-メトキシ(米国特許第4,313,946号および同第4,315,929号)(トレウィア・ヌディフローラ(Trewia nudiflora)から単離される);
(6)C-18-N-脱メチル(米国特許第4,362,663号および同第4,322,348号)(ストレプトミセス属によるマイタンシノールの脱メチル化により製造される);および
(7)4,5-デオキシ(米国特許第4,371,533号)(マイタンシノールのチタントリクロリド/LAH還元により製造される)。
(1)C-9-SH(米国特許第4,424,219号)(H2SまたはP2S5を用いたマイタンシノールの反応により製造される);
(2)C-14-アルコキシメチル(脱メトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598)号;
(3)C-14-ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル(CH2OHまたはCH2OAc)(米国特許第4,450,254号)(ノカルジア属(Nocardia)から製造される);
(4)C-15-ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号)(ストレプトミセス属によるマイタンシノールの変換により製造される);
(5)C-15-メトキシ(米国特許第4,313,946号および同第4,315,929号)(トレウィア・ヌディフローラ(Trewia nudiflora)から単離される);
(6)C-18-N-脱メチル(米国特許第4,362,663号および同第4,322,348号)(ストレプトミセス属によるマイタンシノールの脱メチル化により製造される);および
(7)4,5-デオキシ(米国特許第4,371,533号)(マイタンシノールのチタントリクロリド/LAH還元により製造される)。
さらなる実施形態では、本発明の細胞傷害性コンジュゲートは、正式にはN2’-デアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-マイタンシンと呼ばれる含チオールマイタンシノイド(DM1)を細胞傷害剤として利用する。DM1は下記の構造式(I):
により表される。
さらなる実施形態では、本発明の細胞傷害性コンジュゲートは、正式にはN2’-デアセチル-N2’-(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-マイタンシンと呼ばれる含チオールマイタンシノイドDM4を細胞傷害剤として利用する。DM4は下記の構造式(II):
により表される。
本発明のさらなる実施形態では、イオウ原子を有する炭素原子上にモノまたはジアルキル置換を有する、含チオールおよび含ジスルフィドマイタンシノイドを含む、その他のマイタンシンが使用される場合もある。これらには、C-3、C-14ヒドロキシメチル、C-15ヒドロキシ、またはC-20デスメチルに、ヒンダードスルフヒドリル基を有するアシル基を有するアシル化アミノ酸側鎖を有するマイタンシノイドが含まれ、その場合、チオール官能性を有するアシル基の炭素原子は1つまたは2つの置換基を有し、前記置換基は、CH3、C2H5、直鎖状または分岐状のアルキルまたはアルケニルであり、溶液中に存在し得る1~10個の試薬および任意の凝集物を有する。
したがって、さらなる実施形態において、メイタンシノイドは、(N2’-デアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン)DM1、またはN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、イムノコンジュゲートにおいて、抗CEACAM5抗体は、切断可能なまたは切断不可能なリンカーを介して、少なくとも1つの細胞増殖抑制薬に、共有結合によって連結している。
さらなる実施形態において、リンカーは、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)、4-(ピリジン-2-イルジスルファニル)-2-スルホ-酪酸(スルホ-SPDB)、およびスクシンイミジル(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)からなる群から選択される。
さらなる実施形態において、リンカーは、抗CEACAM5抗体のFc領域におけるリジン残基に結合する。さらなる実施形態において、リンカーは、メイタンシンとジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成する。
さらなる実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートは、配列番号8の重鎖(VH)および配列番号9の軽鎖(VL)を含む抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)を含み、huMAb2-3は、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)を介してN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)に共有結合している。これによって、イムノコンジュゲートhuMAb2-3-SPDB-DM4が得られる。
「リンカー」とは、本明細書で使用される場合、共有結合またはポリペプチドを薬物部分に共有結合的に連結させる原子の鎖を含む化学的部分を意味する。
コンジュゲートは、in vitro法により調製することができる。薬物またはプロドラッグを抗体にリンクさせるために、結合基が使用される。好適な結合基は当技術分野において周知されており、またジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光解離性基、ペプチダーゼ不安定基、およびエステラーゼ不安定基が含まれる。本発明の抗体と細胞傷害剤または増殖阻害剤とのコンジュゲーションは、N-スクシニミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)、ブタン酸4-[(5-ニトロ-2-ピリジニル)ジチオ]-2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルエステル(ニトロ-SPDB)、4-(ピリジン-2-イルジスルファニル)-2-スルホ-酪酸(スルホ-SPDB)、N-スクシニミジル(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシニミジル(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えば、ジメチルアジピミデートHCL等)、活性なエステル(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル等)、アルデヒド(例えば、グルタルアルデヒド等)、ビス-アジド化合物(例えば、ビス(p-アジドベンゾイル)-ヘキサンジアミン等)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス-(p-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン等)、ジイソシアネート(例えば、トルエン2,6-ジイソシアネート等)、およびビス-活性フッ素化合物(例えば、1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン等)を含む、ただしこれらに限定されない様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用してなすことができる。例えば、リシン免疫毒素は、Vitettaら(1987年)の記載に従い調製することができる。炭素標識された1-イソチオシアナトベンジルメチルジエチレントリアミンペンタ酢酸(MX-DTPA)は、放射性ヌクレオチドを抗体にコンジュゲートするための代表的なキレート剤である(国際公開第94/11026号)。
リンカーは、細胞内での細胞傷害剤または増殖阻害剤の放出を円滑化する「開裂可能リンカー」であり得る。例えば、酸不安定リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、エステラーゼ不安定リンカー、光解離性リンカーまたはジスルフィド含有リンカー(例えば、米国特許第5,208,020号を参照)を使用することができる。リンカーは、場合によってより良好な忍容性をもたらす可能性のある「開裂不能リンカー」(例えば、SMCCリンカー)であってもよい。
一般的に、コンジュゲートは、
(i)細胞結合剤(例えば、本発明による抗体)の場合により緩衝化された水溶液を、リンカーおよび細胞傷害性の化合物からなる溶液と接触させる工程;
(ii)次に、場合により、(i)において形成されたコンジュゲートを未反応の細胞結合剤から分離する工程
を含む方法により取得可能である。
(i)細胞結合剤(例えば、本発明による抗体)の場合により緩衝化された水溶液を、リンカーおよび細胞傷害性の化合物からなる溶液と接触させる工程;
(ii)次に、場合により、(i)において形成されたコンジュゲートを未反応の細胞結合剤から分離する工程
を含む方法により取得可能である。
細胞結合剤の水溶液は、バッファー、例えばリン酸カリウム、酢酸塩、クエン酸塩、またはN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸(Hepesバッファー)等を用いて緩衝化することができる。バッファーは細胞結合剤の性質に依存する。細胞傷害性の化合物は、極性有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)またはジメチルアセトアミド(DMA)に溶解した溶液の状態にある。
反応温度は、20~40℃の間に通常含まれる。反応時間は、1から24時間まで変化し得る。細胞結合剤と細胞傷害剤との間の反応は、屈折率検出器および/またはUV検出器を備えた粒径排除クロマトグラフィー(SEC)によりモニタリングすることができる。コンジュゲート収率が過剰に低い場合には、反応時間を延長することができる。
工程(ii)の分離を実施するために、いくつかの異なるクロマトグラフィー法が当業者により使用可能である:コンジュゲートは、例えばSEC、吸着クロマトグラフィー(例えば、イオン交換クロマトグラフィー、IEC等)、疎水的相互作用クロマトグラフィー(HIC)、親和性クロマトグラフィー、混合サポートクロマトグラフィー(mixed-support chromatography)、例えばヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー等、または高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製することができる。透析または透析濾過による精製法も使用可能である。
本明細書で使用される場合、用語「凝集物」とは、2つまたはそれより多くの細胞結合剤の間で形成される会合物を意味し、前記薬剤は、コンジュゲーションにより改変されている場合もあれば改変されていない場合もある。凝集物は、非常に多数のパラメーター、例えば溶液中の高濃度細胞結合剤、溶液のpH、高剪断力、結合したダイマーの数およびその疎水特性、温度等の影響の下で形成される場合がある(WangおよびGosh、2008年,J.Membrane Sci.,318巻:311~316頁、およびそこで引用された参考資料を参照);これらパラメーターのうちのいくつかの相対的影響は明確に立証されていなことに留意すること。タンパク質および抗体の場合、当業者は、Cromwellら(2006年、AAPS Jounal、8巻(3):E572~E579頁)を参照する。凝集物内の含有量は、当業者にとって周知の技術、例えばSEC等を用いて決定可能である(Walterら、1993年,Anal.Biochem.,212巻(2):469~480を参照)。
工程(i)または(ii)の後に、コンジュゲート含有溶液は、クロマトグラフィー、限外濾過、および/または透析濾過の追加工程(iii)に供される場合がある。
コンジュゲートは、これらの工程の終了時に水溶液の状態で回収される。
さらなる実施形態では、本発明によるイムノコンジュゲートは、1~10、2~5、または3~4の範囲の「薬物対抗体の比」(または「DAR」)により特徴づけられる。これは、一般的にマイタンシノイド分子を含むコンジュゲートの場合に当てはまる。
このDAR数は、コンジュゲーションで使用される実験条件(増殖阻害剤/抗体の比、反応時間、溶媒の性質、および共溶媒(もしあれば)等)と共に、使用される抗体および薬物(すなわち、増殖阻害剤)の性質に伴って変化し得る。したがって、抗体と増殖阻害剤との間で接触させると、異なる薬物対抗体の比により互いに異なるいくつかのコンジュゲート;場合によりネイキッド抗体;場合により凝集物を含む混合物がもたらされる。決定されたDARはしたがって平均値である。
DARを決定するのに使用可能な方法は、λDおよび280nmにおいて、実質的に精製されたコンジュゲートの溶液の吸収の比を分光光度法的に測定することから構成される。280nmは、タンパク質濃度、例えば抗体濃度等を測定するのに一般的に使用される波長である。波長λDは、薬物と抗体との区別が可能となるように選択され、すなわち当業者にとって容易に理解されるように、λDは薬物が高い吸収を有する波長であり、かつλDは、薬物および抗体における吸収ピークの実質的オーバーラップを回避するために280nmから十分に離れている。マイタンシノイド分子の場合、λDは252nmとして選択される。DAR計算法は、Antony S.Dimitrov(編)、LLC,2009年,Therapeutic Antibodies and Protocols,525巻,445頁、Springer Science社に由来し得る。
λD(AλD)および280nm(A280)におけるコンジュゲートの吸収は、粒径排除クロマトグラフィー(SEC)分析の単量体ピークにおいて(「DAR(SEC)」パラメーターの計算を可能にする)、または古典的分光光度計装置を使用して(「DAR(UV)」パラメーターの計算を可能にする)測定される。吸収は、以下のように表すことができる:
AλD=(cD×εDλD)+(cA×εAλD)
A280=(cD×εD280)+(cA×εA280)
式中:
cDおよびcAは、それぞれ溶液中の薬物および抗体の濃度であり、
εDλDおよびεD280は、それぞれλDおよび280nmにおける薬物のモル吸光係数であり、
εAλDおよびεA280は、それぞれλDおよび280nmにおける抗体のモル吸光係数である。
AλD=(cD×εDλD)+(cA×εAλD)
A280=(cD×εD280)+(cA×εA280)
式中:
cDおよびcAは、それぞれ溶液中の薬物および抗体の濃度であり、
εDλDおよびεD280は、それぞれλDおよび280nmにおける薬物のモル吸光係数であり、
εAλDおよびεA280は、それぞれλDおよび280nmにおける抗体のモル吸光係数である。
2つの未知数を含むこれら2つの方程式の解から、下記の方程式が得られる:
cD=[(εA280×AλD)-(εAλD×A280)]/[(εDλD×εA280)-(εAλD×εD280)]
cA=[A280-(cD×εD280)]/εA280
cD=[(εA280×AλD)-(εAλD×A280)]/[(εDλD×εA280)-(εAλD×εD280)]
cA=[A280-(cD×εD280)]/εA280
平均DARは、抗体濃度に対する薬物濃度の比から計算される:DAR=cD/cA。
フォルフィリ
抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートは、がんを処置するために、フォルフィリと組み合わせて使用されるものである。
抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートは、がんを処置するために、フォルフィリと組み合わせて使用されるものである。
フォルフィリ自体は、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンの組み合わせ投与を含む、ヒトでの使用について承認された公知の化学療法レジメンであり、これは、典型的には、最大12回の2週間サイクルで投与される。フォルフィリは、各々が異なる作用メカニズムおよび有利には相乗効果を有し、がん細胞を死滅させる、複数の薬物を組み合わせている。
5-フルオロ-ウラシル(CAS登録番号51-21-8)は、チミジル酸合成酵素を主に阻害し、こうしてチミジンの合成を遮断する、代謝拮抗剤である。5-フルオロ-ウラシルは、結腸がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、乳がん、および子宮頸がんの処置に使用されている。
ロイコボリン(CAS登録番号58-05-9)としても知られているフォリン酸は、5-フルオロ-ウラシルとチミジル酸合成酵素との間の複合体を安定化させ、5-フルオロ-ウラシルの細胞傷害性を増大させる。一実施形態において、フォリン酸は、L-フォリン酸(N-[4-[[[(6S)-2-アミノ-5-ホルミル-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-4-オキソ-6-プテリジニル]メチル]アミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸)である。別の実施形態において、フォリン酸は、L-フォリン酸のカルシウム塩である。フォリン酸はまた、2つ以上の立体異性体の混合物を含み得る。
イリノテカン(CAS番号97682-44-5)は、アルカロイドであるカンプトセシンの半合成誘導体である細胞傷害薬であり、トポイソメラーゼIを阻害して、DNAの複製および転写を阻害し、そしてこれは、結腸がんおよび小細胞肺がんの処置において使用されている。
組み合わせ処置
本発明によると、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートは、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせて、がんの処置に使用するためのものである。本発明はまた、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートと組み合わせた、がんの処置に使用するための、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)にも関する。
本発明によると、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートは、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせて、がんの処置に使用するためのものである。本発明はまた、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートと組み合わせた、がんの処置に使用するための、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)にも関する。
本発明はまた、それを必要とする対象に、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートを投与する工程、ならびにさらなるフォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法にも関する。
本発明はまた、別々にまたは同時にフォルフィリを投与される、それを必要とする対象におけるがんの処置に使用するための、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートにも関するものであり、さらに、当該フォルフィリにおいて、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンは、別々にまたは同時に投与され得る。
一実施形態において、がんは充実性腫瘍である。一実施形態によれば、がんは、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、および食道がんからなる群から選択される。さらなる実施形態において、がんは結腸直腸がんである。
一実施形態によれば、患者は、悪性腫瘍を有する、特に悪性の充実性腫瘍を有する、またさらに具体的には局所的に進行したまたは転移性の充実性悪性腫瘍を有する患者である。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートおよびフォルフィリは、それを必要とする対象に同時に投与される。
さらなる実施形態において、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートおよびフォルフィリは、(i)イムノコンジュゲートおよびフォルフィリを含む単一の医薬組成物に、または(ii)少なくとも1つの医薬組成物が抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートを含み、かつ1つまたはそれ以上の医薬組成物がフォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを別個の製剤もしくは組み合わせ製剤に含む、少なくとも2つの別個の医薬組成物の形態に製剤化される。少なくとも2つの別個の医薬組成物にイムノコンジュゲートおよびフォルフィリが製剤化されるケースでは、少なくとも2つの別個の医薬組成物が、それを必要とする対象に同時に投与される。
別の実施形態によると、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートおよびフォルフィリは、それを必要とする対象に別々にまたは連続的に投与される。
この実施形態によると、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートおよびフォルフィリは、(i)少なくとも1つの医薬組成物がイムノコンジュゲートを含み、かつ(ii)1つまたはそれ以上の医薬組成物がフォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを別個の製剤または組み合わせ製剤に含む、少なくとも2つの別個の医薬組成物の形態に製剤化される。
一実施形態において、イムノコンジュゲートは、60~210mg/m2の用量で投与される。別の実施形態において、フォリン酸が100~400mg/m2の用量で、またはL-フォリン酸が100~200m/m2の用量で投与される。別の実施形態において、5-フルオロ-ウラシルは、1000~2000mg/m2の用量で投与される。別の実施形態において、イリノテカンは、100~300mg/m2の用量で投与される。
別の実施形態において、本発明の医薬組成物または組み合わせが投与され、ここで、抗CEACAM5抗体は60~210mg/m2の用量で投与され、フォリン酸が200~600mg/m2の用量で、またはL-フォリン酸が100~200m/m2の用量で投与され、5-フルオロウラシル(5-FU)は、2000~4000mg/m2の用量で投与され、そしてイリノテカンは、100から約300mg/m2の用量で投与される。この実施形態の一態様において、投薬レジメンは、2時間~48時間にわたる用量の投与を含む。この実施形態の一態様において、投与頻度は、週に1回から3週間ごとに1回で変化する。一実施形態において、処置の継続期間は、少なくとも4または6ヶ月間である。
さらなる実施形態において、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲート、ならびにフォリン酸またはL-フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)は、8~16サイクルで投与される。一実施形態によれば、サイクルは、1週間サイクル、2週間サイクル、または3週間サイクルから選択される。一実施形態によれば、1サイクルは:
60~210mg/m2/日の用量のイムノコンジュゲートを、サイクルで少なくとも1回投与する工程;
100~300mg/m2/日の用量のフォリン酸または100~200m/m2の用量のL-フォリン酸を、サイクルで少なくとも1回投与する工程;
1000~2000mg/m2の用量の5-フルオロ-ウラシルを、サイクルで少なくとも1回投与する工程、および
100~300mg/m2の用量のイリノテカンを、サイクルで少なくとも1回投与する工程
を含む。
60~210mg/m2/日の用量のイムノコンジュゲートを、サイクルで少なくとも1回投与する工程;
100~300mg/m2/日の用量のフォリン酸または100~200m/m2の用量のL-フォリン酸を、サイクルで少なくとも1回投与する工程;
1000~2000mg/m2の用量の5-フルオロ-ウラシルを、サイクルで少なくとも1回投与する工程、および
100~300mg/m2の用量のイリノテカンを、サイクルで少なくとも1回投与する工程
を含む。
一実施形態において、イムノコンジュゲートは、サイクルの1日目に、60~210mg/m2の用量で投与される。一実施形態において、サイクルの1日目および2日目に、フォリン酸が100~300mg/m2の用量で投与されるか、またはL-フォリン酸が100~200m/m2の用量で投与される。一実施形態において、5-フルオロ-ウラシルは、サイクルの1日目および2日目に、1000~2000mg/m2の用量で投与される。一実施形態において、イリノテカンは、サイクルの1日目に、100~300mg/m2の用量で投与される。
単位「mg/m2」は、投与される対象の体表面1m2当たりのmg単位の化合物の量を示す。当業者は、処置される対象に必要な化合物の量を対象の体表面に基づいて決定する方法を知っており、体表面は、身長および体重に基づいて計算され得る。
本発明はさらに、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートを含み、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンをさらに含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、(i)抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートを含む医薬組成物、ならびに(ii)フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを別個の製剤または組み合わせ製剤に含む1つまたはそれ以上の医薬組成物を含むキットに関する。
本発明はさらに、がんの処置に使用するための、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートを含み、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンをさらに含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、がんの処置に使用するための、(i)抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートを含む医薬組成物、ならびに(ii)フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを別個の製剤または組み合わせ製剤に含む1つまたはそれ以上の医薬組成物を含むキットに関する。
「薬学的に」または「薬学的に許容される」とは、哺乳動物、特にヒト(該当する場合)に投与されるとき、有害なアレルギー性またはその他の有害反応を生成しない分子実態および組成物を指す。薬学的に許容される担体または添加剤とは、無毒性の固体、半固体、または液体充填剤、賦形剤、カプセル封じ材料、または任意のタイプの製剤補助剤(formulation auxiliary)を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性のあらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌性および抗真菌性薬剤等が含まれる。好適な担体、賦形剤、および/または添加剤の例として、水、アミノ酸、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸バッファー、アセテート、シトレート、スクシネート;アミノ酸および誘導体、例えばヒスチジン、アルギニン、グリシン、プロリン、グリシルグリシン等;無機塩であるNaCl、塩化カルシウム;糖または多価アルコール、例えばデキストロース、グリセリン、エタノール、スクロース、トレハロース、マンニトール等;界面活性剤、例えばポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー188等;ならびにその組み合わせのうちの1つまたはそれ以上が挙げられる。多くの場合、組成物内に等張化剤、例えば糖、多価アルコール、または塩化ナトリウム等を含むことが好ましく、また製剤は、酸化防止剤、例えばトリプタミン等、および安定化剤、例えばツイーン20等も含み得る。
医薬組成物の形態、投与経路、投薬量、およびレジメンは、当然ながら、処置される状態、疾病の重症度、患者の年齢、体重、および性別等に依存する。
本発明の医薬組成物は、局所、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下、または眼内の投与等のために製剤化することができる。
特に、医薬組成物は、注射可能な製剤用として薬学的に許容される媒体を含有する。これは、特に等張で滅菌性の生理食塩溶液(リン酸一ナトリウムまたは二ナトリウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは塩化マグネシウム等、またはそのような塩の混合物)、または場合に応じて、滅菌処理された水もしくは生理食塩水が添加された際に、注射液の構成が可能となる乾燥状態の特に凍結乾燥された組成物であり得る。
医薬組成物は、薬物配合デバイス(drug combination device)によって投与することができる。
投与のために使用される用量は、様々なパラメーターの関数として、特に使用される投与様式の関数、関連する病理学あるいは望ましい処置期間の関数として調節可能である。
医薬組成物を製造するために、抗CEACAM5抗体を含む有効量のイムノコンジュゲート、ならびに有効量のフォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを、薬学的に許容される担体または水性媒体内に溶解または分散することができる。
注射用途に適する医薬剤形として、滅菌水溶液または分散物;ゴマ油、ピーナッツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤;および滅菌注射液または分散物を即時調製するための滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合においても、剤型は滅菌状態にあり、かつ分解せずに送達用の好適なデバイスまたはシステムを用いて注射可能でなければならない。剤型は、製造および保管条件下で安定でなければならず、かつ微生物、例えば細菌や菌類等の汚染作用から保護されなければならない。
遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、界面活性剤と好適に混合した水の中で調製することができる。分散物も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物内、ならびオイル内で調製することができる。通常の保管および使用の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートは、中性または塩の形態の組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される塩として、酸付加塩(タンパク質の遊離アミノ基と共に形成される)が挙げられ、そのような塩は、例えば塩化水素もしくはリン酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等の有機酸と共に形成される。遊離カルボキシル基と共に形成される塩は、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄等の無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、グリシン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基に由来することもある。
担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等)、好適なその混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。例えば、レシチン等のコーティングを使用することにより、分散物の場合には必要とされる粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、しかるべき流動性を維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により実現可能である。多くの場合、等張化剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンを組成物内で使用することにより実現可能である。
滅菌注射液は、必要とされる量の活性化合物を、上記列挙した様々なその他成分と共に、ふさわしい溶媒中に組み込むことにより調製され、必要に応じて濾過式滅菌処理が後続する。一般的に、分散物は、滅菌された様々な有効成分を、基本的な分散媒体および上記列挙したものに由来する必要とされるその他の成分を含有する滅菌媒体中に組み込むことにより調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、有効成分+任意の望ましい追加成分の粉末(予め滅菌濾過されたその溶液に由来する)が得られる真空乾燥および凍結乾燥技術である。
直接注射用のより、または高度に濃縮された溶液の調製もまた検討され、その場合、極めて迅速な浸透を実現し、高濃度の活性な薬剤を狭い腫瘍エリアに送達するために、溶媒としてDMSOを使用することが想定される。
製剤化の際には、投与製剤に適合する方式および治療上有効であるような量で溶液が投与される。製剤は、様々な投与剤形(例えば上記した種類の注射液等)において容易に投与されるが、しかし薬物放出カプセル等も採用することができる。
例えば、水溶液で非経口投与する場合、該溶液は、必要な場合、好適に緩衝化されるべきであり、また液体賦形剤が、十分な生理食塩水またはグルコースを用いてまず等張化されるべきである。このような特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適する。因みに、採用可能な滅菌水性媒体は、本開示に照らし、当業者にとって公知である。例えば、1回の投薬量が、1mlの等張NaCl溶液に溶解され、そして1000mlの皮下注入用流体(hypodermoclysis fluid)に添加され、または輸液予定部位に注射される(例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第15版、1035~1038頁および1570~1580頁を参照)。投薬量の若干の変動は、処置される対象の状態に応じて必然的に生ずる。投与に関わる人員は、いずれにせよ、個々の対象に対してふさわしい用量を決定する。
非経口投与、例えば静脈内または筋肉内注射等のために製剤化された抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲートに加えて、その他の薬学的に許容される形態として、例えば、経口投与用の錠剤またはその他の固体;限時放出型カプセル;および現在使用されている任意のその他の形態が挙げられる。
特定の実施形態では、ポリペプチドを宿主細胞内に導入するために、リポソームおよび/またはナノ粒子の使用について検討される。リポソームおよび/またはナノ粒子の形成および使用は、当業者にとって公知である。
ナノカプセルは、一般的に化合物を安定かつ再現性のある方式で捕捉することができる。細胞内ポリマー過負荷(intracellular polymeric overloading)に起因する副作用を回避するために、そのような超微細粒子(大きさの約0.1μm)は、一般的にin vivoで分解可能なポリマーを使用して設計される。これらの要件を満たす生分解性ポリアルキル-シアノアクリレートナノ粒子、または生分解性ポリラクチドまたはポリラクチド-co-グリコリドナノ粒子が本発明での使用のために検討され、またそのような粒子は容易に作成可能である。
水性媒体中に分散されたリン脂質からリポソームが形成され、そして多層同心性二分子膜小胞(multilamellar concentric bilayer vesicle)(マルチラメラ小胞(MLV)とも呼ばれる)を自発的に形成する。MLVの直径は、一般的に25nm~4μmである。MLVを超音波処理すると、コア内に水溶液を含有する、直径が200~500Åの範囲にある小型のユニラメラ小胞(SUV)が形成される。リポソームの物理特性は、pH、イオン強度、および2価カチオンの存在に依存する。
配列の簡単な説明
配列番号1~5は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)のCDR1-H、CDR2-H、CDR3-H、CDR1-L、およびCDR3-Lの配列を示している。
配列番号1~5は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)のCDR1-H、CDR2-H、CDR3-H、CDR1-L、およびCDR3-Lの配列を示している。
配列番号6は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の重鎖の可変ドメイン(VH)の配列を示している。
配列番号7は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の軽鎖の可変ドメイン(VL)の配列を示している。
配列番号8は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の重鎖配列を示している。
配列番号9は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の軽鎖配列を示している。
SCIDマウスにおける、患者由来の2つの皮下結腸異種移植片CR-IGR-0007P PDXおよびCR-IGR-0011C PDXに対する、フォルフィリと組み合わせたイムノコンジュゲートhuMAb2-3-SPDB-DM4の活性。
実験手順
huMAb2-3-SPDB-DM4およびフォルフィリレジメンの活性を、単一薬剤としてまたは組み合わせで、メスSCIDマウスに皮下移植した患者由来の2つの皮下結腸異種移植片(PDX)(CR-IGR-0007P PDXおよびCR-IGR-0011C PDX)において評価した。コントロール群は未処置のままとした。使用した化合物の用量はmg/kgで示されている。
実験手順
huMAb2-3-SPDB-DM4およびフォルフィリレジメンの活性を、単一薬剤としてまたは組み合わせで、メスSCIDマウスに皮下移植した患者由来の2つの皮下結腸異種移植片(PDX)(CR-IGR-0007P PDXおよびCR-IGR-0011C PDX)において評価した。コントロール群は未処置のままとした。使用した化合物の用量はmg/kgで示されている。
CR-IGR-0007P PDXでは、処置は、腫瘍負荷の中央値が166.0mm3に達した、腫瘍移植後26日目に開始した。huMAb2-3-SPDB-DM4を、3回の毎週のIV投与サイクルに従って、26、33、および40日目に、5mg/kgで投与した。フォルフィリレジメンは3回の毎週のサイクルに従って投与され、また、26、33、および、40日目でのフォリン酸60mg/kgおよびイリノテカン22mg/kgのIV投与、ならびに、27、34、および41日目での5-FU 56mg/kgのIV投与からなるものであった。
CR-IGR-0011C PDXでは、処置は、腫瘍負荷の中央値が123.5mm3に達した、腫瘍移植後19日目に開始した。huMAb2-3-SPDB-DM4を、3回の毎週のIV投与サイクルに従って、19、26、および33日目に、5mg/kgで投与した。フォルフィリレジメンは、3回の毎週のサイクルに従って投与され、また、19、26、および33日目でのフォリン酸60mg/kgおよびイリノテカン22mg/kgのIV投与、ならびに、20、27、および34日目での5-FU 56mg/kgのIV投与からなるものであった。
抗腫瘍活性の評価のために、動物を1日1回秤量し、腫瘍を週に2回、キャリパーによって測定した。最大で20%の体重減少(群の平均)または10%以上の薬剤による死亡を生じさせた投与量は、過度に毒性の投与量であるとみなした。動物の体重は、腫瘍の重量を含んでいた。腫瘍体積を、質量(mm3)=[長さ(mm)×幅(mm)×幅(mm)]/2という式を使用して計算した。プライマリー効能エンドポイントは、ΔT/ΔC、退縮のパーセントの中央値、部分退縮および完全退縮(PRおよびCR)であった。
各処置群(T)およびコントロール群(C)での腫瘍体積の変化を、各腫瘍について、特定の観察日の腫瘍体積から1回目の処置の日(病期診断の日)の腫瘍体積を差し引くことによって計算した。ΔTの中央値を処置群で計算し、ΔCの中央値をコントロール群で計算した。次いで、ΔT/ΔC比を計算し、パーセンテージとして表した:ΔT/ΔC=(デルタT/デルタC)×100。
用量は、ΔT/ΔCが40%未満である場合には治療上活性であるとみなし、ΔT/ΔCが10%未満である場合には非常に活性であるとみなした。ΔT/ΔCが0未満であれば、用量は高度に活性であるとみなし、退縮のパーセンテージを記録した(Plowman J、Dykes DJ、Hollingshead M、Simpson-Herren L、およびAlley MC. Human tumor xenograft models in NCI drug development. In:Feibig HH BA、Basel:Karger.編;1999、101~125頁):
腫瘍退縮の%は、最初の処置の初日の処置群における腫瘍体積と比較した、特定の観察日でのその体積の減少の%と定義した。
部分退縮(PR):退縮は、腫瘍体積が処置の開始時点の腫瘍体積の50%まで減少した場合には、部分的であると定義した。
完全退縮(CR):完全退縮は、腫瘍体積=0mm3であった場合に達成された(腫瘍体積が記録できない場合にはCRであるとみなされた)。
結果
CR-IGR-0007P PDXの結果を図1および表1(以下)に示す。
CR-IGR-0007P PDXの結果を図1および表1(以下)に示す。
コントロール群の1頭のマウスは、D54に死亡していた;CR-IGR-0007P PDXは浸潤性の腫瘍であり、また、悪液質であり得る。huMAb2-3-SPDB-DM4を最大耐量(MTD)未満の用量で投与したところ、処置は忍容性が非常に高く、毒性を誘発しなかった。フォルフィリレジメンを、腫瘍を有さないマウスで決定したそのそれぞれのMTDで投与した。CR-IGR-0007P腫瘍を有するこれらのマウスにおいて、細胞傷害処置は、単独でまたは組み合わせで忍容性が高く、体重減少は8.1~10.8%の間であり、ただし、体重が徐々に減少し、最終的には20%を超える体重減少に達し、そしてD48に死亡した、組み合わせで処置した群の1頭のマウスは除外した。
単一薬剤としてのhuMAb2-3-SPDB-DM4は不活性であり、D49のΔT/ΔCは76%に等しかった。単一薬剤としてのフォルフィリレジメンは高度に活性であり、ΔT/ΔCは0%未満であり(p<0.0001)、そして腫瘍退縮は18%であった(表1)。
組み合わされたhuMAb2-3-SPDB-DM4およびフォルフィリレジメンは高度に活性であり、ΔT/ΔCは0%未満であり(p<0.0001)、腫瘍退縮は47%であり、そしてPR(部分退縮)は4頭であった。huMAb2-3-SPDB-DM4とフォルフィリとの組み合わせの効果は、33日目~62日目でhuMAb2-3-SPDB-DM4単独の効果と大きく異なっており、また、33日目~62日目でフォルフィリ単独の効果と大きく異なっていた。
CR-IGR-0007P PDXにおける結論として、huMAb2-3-SPDB-DM4は、3回の毎週の5mg/kgでのIV投与の後、単一薬剤として不活性であったが、フォルフィリレジメンは高度に活性であり、処置は忍容性が非常に高かった。huMAb2-3-SPDB-DM4およびフォルフィリレジメンの組み合わせは、単一薬剤よりも活性であった。
CR-IGR-0011C PDXの結果を図2および表2(以下)に示す.
コントロール群のマウスは、マイナスの体重変化を示した(32日目に最大で-6.7%);CR-IGR-0011Cは浸潤性の腫瘍であり、悪液質であり得る。huMAb2-3-SPDB-DM4を最大耐量(MTD)未満の用量で投与したところ、処置は忍容性が非常に高く、毒性を誘発しなかった。
フォルフィリレジメンを、腫瘍を有さないマウスで決定したそのMTDで投与した。体重減少を誘発したCR-IGR-0011C腫瘍を有するこれらのマウスにおいて、細胞傷害処置は、単独でまたは組み合わせで、さらなる体重減少を誘発し、そのため、実験用齧歯動物のための高カロリーの栄養補助食品をD24に各群に追加した。単独のまたは組み合わせたフォルフィリレジメンは、5.6~9.8%の間の体重減少を誘発した。
単一薬剤としてのhuMAb2-3-SPDB-DM4は高度に活性であり、D35でのΔT/ΔCは0%未満であり(p<0.0001)、腫瘍退縮は29%であり、そしてPRは2頭であった。単一薬剤としてのフォルフィリレジメンは非常に活性であり、ΔT/ΔCは2%に等しかった(p<0.0001)。
huMAb2-3-SPDB-DM4およびフォルフィリレジメンの組み合わせは高度に活性であり、ΔT/ΔCは0%未満であり(p<0.0001)、腫瘍退縮は88%であり、PRは6頭であり、そしてCR(完全退縮)は2頭であった。huMAb2-3-SPDB-DM4とフォルフィリとの組み合わせの効果は、22日目~35日目でhuMAb2-3-SPDB-DM4単独の効果と有意に異なっており、また、30~35日目でフォルフィリ単独の効果と有意に異なっていた。
結論として、CR-IGR-0001C PDXにおいて、3回の毎週の5mg/kgでのIV投与後のhuMAb2-3-SPDB-DM4は、単一薬剤として高度に活性であった。フォルフィリもまた、単一薬剤として非常に活性であった。HUMAB2-3-SPDB-DM4とフォルフィリとの組み合わせは、対応する単一薬剤よりも有意に活性であった。
Claims (22)
- フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)と組み合わせた、がんの処置に使用するための、抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲート。
- 抗CEACAM5抗体は、配列番号1からなるCDR-H1、配列番号2からなるCDR-H2、配列番号3からなるCDR-H3、配列番号4からなるCDR-L1、アミノ酸配列のNTRからなるCDR-L2、および配列番号5からなるCDR-L3を含む、請求項1に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 抗CEACAM5抗体は、配列番号6からなる重鎖の可変ドメイン(VH)および配列番号7からなる軽鎖の可変ドメイン(VL)を含む、請求項1または2に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 抗CEACAM5抗体は、配列番号8からなる重鎖(VH)および配列番号9からなる軽鎖(VL)を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 少なくとも1つの細胞増殖抑制薬を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 細胞増殖抑制薬は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項5に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 低分子毒素が、代謝拮抗剤、DNAアルキル化剤、DNA架橋剤、DNA相互作用剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項6に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 抗微小管剤が、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項7に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- メイタンシノイドは、N2’-デアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、またはN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項8に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 抗CEACAM5抗体は、切断可能なまたは切断不可能なリンカーを介して、少なくとも1つの細胞傷害薬に共有結合によって連結している、請求項1~9のいずれか1項に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 前記リンカーは、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)、4-(ピリジン-2-イルジスルファニル)-2-スルホ-酪酸(スルホ-SPDB)、およびスクシンイミジル(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)からなる群から選択される、請求項10に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- CEACAM5抗体を含み、CEACAM5抗体は、配列番号8からなる重鎖(VH)および配列番号9からなる軽鎖(VL)を含み(huMAb2-3)、かつ、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)を介してN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)に共有結合している、請求項1~11のいずれか1項に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 1~10の範囲の薬物抗体の比(DAR)によって特徴づけられる、請求項1~12のいずれか1項に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- がんが、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、および食道がんからなる群から選択される、請求項1~13のいずれか1項に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- イムノコンジュゲートおよびフォルフィリは、それを必要とする対象に同時に投与される、請求項1~14のいずれか1項に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- イムノコンジュゲートおよびフォルフィリは、(i)イムノコンジュゲートおよびフォルフィリを含む単一の医薬組成物に、または(ii)少なくとも1つの医薬組成物がイムノコンジュゲートを含み、かつ1つまたはそれ以上の医薬組成物がフォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを別個の製剤または組み合わせ製剤に含む、少なくとも2つの別個の医薬組成物の形態に製剤化される、請求項15に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- イムノコンジュゲートおよびフォルフィリ2は、それを必要とする対象に別々にまたは連続的に投与される、請求項1~14のいずれか1項に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- イムノコンジュゲートおよびフォルフィリは、少なくとも2つの別個の医薬組成物の形態に製剤化され、(i)少なくとも1つの医薬組成物はイムノコンジュゲートを含み、かつ(ii)1つまたはそれ以上の医薬組成物は、フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを別個の製剤または組み合わせ製剤に含む、請求項17に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。
- 抗CEACAM5抗体を含むイムノコンジュゲート、ならびにフォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカン(フォルフィリ)は、8~16サイクルで投与され、1サイクルは:
60~210mg/m2の用量のイムノコンジュゲートを、サイクルで少なくとも1回投与する工程;
100~300mg/m2の用量のフォリン酸、または100~200m/m2の用量のL-フォリン酸を、サイクルで少なくとも1回投与する工程、
1000~2000mg/m2の用量の5-フルオロ-ウラシルを、サイクルで少なくとも1回投与する工程、および
100~300mg/m2の用量のイリノテカンを、サイクルで少なくとも1回投与する工程
を含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の使用するためのイムノコンジュゲート。 - 請求項1~14のいずれか1項に記載のイムノコンジュゲートならびにフォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを含む医薬組成物。
- (i)請求項1~14のいずれか1項に記載のイムノコンジュゲートの医薬組成物、ならびに
(ii)フォリン酸、5-フルオロ-ウラシル、およびイリノテカンを別個の製剤または組み合わせ製剤に含む1つまたはそれ以上の医薬組成物
を含むキット。 - がんの処置に使用するための、請求項20に記載の医薬組成物または請求項21に記載のキット。
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