JP2023522173A

JP2023522173A - 血液および毒素濾過装置とその使用方法

Info

Publication number: JP2023522173A
Application number: JP2022561425A
Authority: JP
Inventors: チャン、フィリップ、ピー．; カッポーニ、ヴィンセント、ジェイ．
Original assignee: サイトソーベンツ・コーポレーション
Priority date: 2020-04-07
Filing date: 2021-04-07
Publication date: 2023-05-29
Also published as: EP4132359A1; WO2021207338A1; CN115884714A; CA3179746A1; EP4132359A4

Abstract

【要約】【解決手段】本発明は、血液または血液製剤から、金属ナノ粒子および血栓または微小血栓および他の望ましくない粒子または分子を濾過する装置および方法に関するものである。【選択図】図１

Description

本願は、２０２０年４月０７日付で出願された米国仮出願第６３／０００６，１９１号に対する優先権を主張するものであり、上記仮出願の開示を参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、金属ナノ粒子および血栓または微小血栓を濾過し、血液または血液製剤から望ましくない粒子または分子を吸着する装置とその使用方法に関するものである。

本発明は、金属ナノ粒子および血栓または微小血栓等の微粒子を除去し、血液または血液製剤から他の望ましくない粒子または分子、ならびに、キニン、サイトカイン、および外科手術による外傷と感染に関連する補体等内因的に産生された炎症性メディエーターを吸着する必要に応じることを目的とする。場合によっては、外科手術やその他の侵襲的な処置に起因して必要性が生じるが、細菌やウイルスに起因することもあるだろう。本治療は、ヒトの血液と、すでに損なわれている患者の健康に危険を及ぼす不溶性粒子状物質との相互作用を含む。

その他の場合、例えばＣＯＶＩＤ－１９パンデミックのような場合では、活性化された補体を含むさまざまな炎症性メディエーターによる内皮障害のために、患者が凝固亢進状態で播種性血管内血栓症を患っているという観察結果もある。内皮表面がダメージを受けると、フォンヴィレブランド因子等の凝固因子を含むさまざまな相互作用により、こうした狭い血管は凝固する傾向がある。また、循環微小血栓も問題となることがある。この微小血栓が肺に集まると、進行中の肺損傷に寄与することがある。この微小血栓が他の場所で発生すると、組織の虚血を引き起こすことがある。

このような状態の改良治療、ならびに金属ナノ粒子、炎症性メディエーター、および血栓または微小血栓の効率的な除去が、当技術分野において必要とされている。

いくつかの態様において、本発明は、金属ナノ粒子および血栓または微小血栓等の微粒子を濾過し、血液または血液製剤から他の望ましくない粒子または分子を収着する方法であって、前記方法は、前記金属ナノ粒子および血栓または微小血栓を含有する前記血液または血液製剤を架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過する工程と、前記血液または血液製剤に存在する望ましくない粒子または分子を前記架橋ポリマー有機吸着剤に吸着させる工程と、を有する方法に関する。

いくつかの実施形態において、吸着剤は、架橋剤と重合性モノマーとの反応から得られる架橋ポリマー材料を含み、重合性モノマーは、ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの１つ以上である。

いくつかの固体形態は、約０．１ミクロン～約２００ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含み、１０Å～１０，０００Åの範囲の細孔サイズの総容積が０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することで特徴づけられ、架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径５００Å～３，０００Åの細孔容積の比が７：１より小さく、架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径１０Å～６，０００Åの細孔容積の比が２：１より小さい。

望ましくない分子には、以下の１つ以上が含まれる：生理活性分子（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ＢＡＭｓ）、生体反応修飾物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｍｏｄｉｆｉｅｒｓ：ＢＲＭｓ）、溶血の生成物、膜または細胞分解の生成物、毒素、薬剤、抗体、プリオン、ならびに保存血液および血液製剤に見られる類似分子。

いくつかの望ましくない粒子または分子は、金属ナノ粒子、および血栓または微小血栓である。他の望ましくない粒子または分子は、外科的または侵襲的処置中に放出された組織または脂肪分である。

いくつかの実施形態では、望ましくない粒子または分子は、細胞破片、マイクロバブル、ポリマー、アテローム性プラーク、アテローム塞栓、手術破片、血小板の塊、フィブリンまたはフォンウィレブランド因子、マクロ血栓、血栓のような巨大タンパク質凝集体等である。

ある種の生理活性分子は、炎症性メディエーター、刺激物質、またはそれらの任意の組み合わせを含む。炎症性メディエーターおよび刺激物質は、サイトカイン、一酸化窒素、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板，活性化因子、プロスタグランジン、糖タンパク質、キニン、キニノーゲン、補体因子、細胞接着分子、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝物、プロスタシクリン、βエンドルフィン、心筋抑制因子、アナンダミド、２－アラカドニルグリセロール、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶性ＣＤ４０リガンド、生理活性脂質、酸化脂質、ヘモグロビン、赤血球微粒子、膜または細胞成分、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、エンドトキシン、薬剤、血管作用物質、外来抗原、微小胞、抗体、またはそれらの任意の組合せを含む。他の実施形態では、望ましくない分子は、抗体を含む。

いくつかの実施形態では、吸着剤は生体外で作用する。他の実施形態では、方法は、体外治療の一部である。

本発明のいくつかの態様では、血液浄化装置であって、（ａ）金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤と接触させるための装置と、および（ｂ）前記血液から金属ナノ粒子を除去するための濾過装置であって、前記濾過装置は、吸着剤を含み、前記吸着剤は、約０．１ミクロン～約２００ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態を主に含む、前記濾過装置と、を含み、前記吸着剤は、架橋ポリマーを含み、前記吸着剤は、非金属の望ましくない分子を吸着可能である、血液浄化装置に関する。吸着剤は、本明細書に開示されるものを含む任意の有用な吸着剤であっても良い。

本発明のいくつかの態様では、血液浄化装置であって、（ａ）前記血液を血栓または微小血栓と接触させるための装置と、および（ｂ）前記血液から血栓または微小血栓を除去するための濾過装置であって、前記濾過装置は、吸着剤を含み、前記吸着剤は、約０．１ミクロン～約２００ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態を主に含む、前記濾過装置と、を含み、前記吸着剤は、架橋ポリマーを含む、血液浄化装置に関する。吸着剤は、本明細書に開示されるものを含む任意の有用な吸着剤であっても良い。

前記血液浄化は、前記血液から前記金属ナノ粒子の一部を除去するための磁性収集成分をさらに含んでも良く、前記磁性収集成分は、前記血液が前記濾過装置に接触する前に前記磁性収集成分と最初に接触するように、前記血液浄化装置内に配置されても良い。前記金属ナノ粒子は、細菌と結合可能なコーティングを含む。

特定の実施形態では、濾過装置は、吸着剤を含むカートリッジを含む。

図１は、本発明による循環システムを示すものである。

いくつかのポリマーは、０．１ミクロンメートル～２００ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む。ある種のポリマーは、粉末、ビーズ、もしくは他の規則的または不規則的な形状の微粒子の形態である。いくつかのポリマーの細孔構造は、５０Å～３，０００Åの範囲の細孔サイズの全細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーより大きくなるようなものである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、５０Å～３，０００Åの範囲の細孔サイズの全細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーより大きく、ポリマーの５０Å～３，０００Å（細孔径）との間の細孔容積と５００Å～３，０００Å（細孔径）との間の細孔容積の比が２００：１より小さく、ポリマーの５０Å～３，０００Å（細孔径）との間の細孔容積と１，０００Å～３，０００Å（細孔径）との間の細孔容積の比が２０：１より大きい。

いくつかの実施形態では、ポリマーは、少なくとも１つの架橋剤および少なくとも１つの分散剤を含むコーティングされたポリマーである。分散剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシポピルセルロース、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシプロピル）、ポリ（アクリル酸ヒドロキシプロピル）、ポリ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）ポリ（アクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ－ビニルピロリジノン）、ポリ（メタクリル酸）の塩、およびポリ（アクリル酸）の塩、およびそれらの混合物等から選択することができる。架橋剤は、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリタールジメタクリレート、ペンタエリスリタールトリメタクリレート、ペンタエリスリタール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。ポリマーはコーティングの形成と同時に発現し、分散剤はポリマーの表面に化学的に結合している。

いくつかの好ましいポリマーは、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチルアクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド、およびそれらの混合物から選択される１つ以上のモノマー由来の残基を含む。

いくつかの好適なポリマーは、イオン交換ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーはセルロース系ポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマーは誘導体化されても良い。いくつかのポリマーは、抗体またはリガンドで修飾されても良い。そのようなポリマーは、多孔質または固体であっても良い。

特定の好ましいポリマーは、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体である。いくつかの実施形態において、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体は、分子量７％までの塩素含有量に部分的にクロロメチル化された、マクロ多孔性またはメソ多孔性のスチレン－ジビニルベンゼン－エチルスチレン共重合体である。特定の実施形態において、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体は、広範囲なクロロメチル化、およびその後の膨潤状態でのフリーデル・クラフツ触媒での処理による後架橋によって架橋スチレン共重合体から生成される超架橋ポリスチレンである。他の実施形態において、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体は、モノクロロジメチルエーテルおよびｐ－キシリレンジクロライドを含む群から選択される二官能性架橋剤による膨潤状態での広範囲な追加の後架橋によって架橋スチレン共重合体から生成される超架橋ポリスチレンである。

本発明の別の態様において、ポリマーは、塩素、アミン、ヒドロキシル、スルホン酸、およびカルボキシル基等の親水性官能基を含む乾燥粉末または乾燥微粒子として投与できる親水性自己湿潤性ポリマーである。

ある種のポリマーは熱分解される。

いくつかの実施形態では、吸着剤として使用されるポリマー材料は、ヒトや動物によって実質上代謝されない。特定のポリマーは、粉末、ビーズ、または０．１ミクロン～２００ミクロンの範囲の直径を有する他の形態のような不規則または規則的な形状の微粒子である。

本願発明で使用されるポリマーは、好ましくは生体適合性および血液適合性の外面コーティングを有するが、特に経口または直腸投与のような特定の状況においては必ずしも必要ではない。これらのコーティングのうちのあるものは、フリーラジカルグラフト化によってポリマー粒子（例えば、ビーズ）に共有結合されている。フリーラジカルグラフト化は、例えば、モノマー液滴のポリマービーズへの変換の間に起こる。モノマー液滴をコーティングし安定化させている分散媒は、液滴内のモノマーが重合してポリマーに変換される際に液滴表面に共有結合するようになる。懸濁重合に用いる分散媒が生体適合性や血液適合性を付与するものでなければ、予備成形されたポリマービーズに生体適合性や血液適合性のある外面コーティングを共有結合でグラフト化することができる。予備成形されたポリマービーズへの、生体適合性および血液適合性コーティングのグラフト化は、表面コーティングに生体適合性または血液適合性を付与するポリマーのモノマーまたは低分子量オリゴマーのいずれかの存在下でフリーラジカル開始剤を活性化することにより行われる。

「生体適合性」とは、ポリマーが組織または生物と接している間、害を及ぼすことなく、ポリマーが生体組織または生物と接することができることを意味する。いくつかの実施形態において、ポリマーが生物の腸および消化管に許容されることが意図される。本発明におけるポリマーは、好ましくは非毒性である。

いくつかの実施形態において、ポリマーは、５０Å～３，０００Åの範囲の細孔サイズの総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーより大きくなるような優先的細孔構造を有しており、ポリマーの５０Å～３，０００Å（細孔径）との間の細孔容積と５００Å～３，０００Å（細孔径）との間の細孔容積の比が２００：１より小さく、ポリマーの５０Å～３，０００Å（細孔径）との間の細孔容積と１，０００Å～３，０００Å（細孔径）との間の細孔容積の比が２０：１より大きい。比率は、代替的に細孔表面積で規定し得る（例えば、５０Å～３，０００Åとの間の細孔表面積と５００Å～３，０００Åとの間の細孔表面積の比率）。したがって、同一の細孔構造を規定する代替方法となる。

特定の実施形態において、吸着剤は、１０Å～１０，０００Åの範囲の細孔サイズの総容積が０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有しており、架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径５００Å～３，０００Åの細孔容積の比が７：１未満であり、架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径１０Å～６，０００Åの細孔容積の比が２：１未満である。

いくつかの実施形態において、吸着剤は、
（ａ）５０Å～４０，０００Åとの間の直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも１／３が、１００Å～１，０００Åとの間の直径を有する細孔である細孔構造、または
（ｂ）５０Å～４０，０００Åとの間との直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも１／２が、１，０００Å～１０，０００Åとの間の直径を有する細孔である細孔構造、または
（ｃ）５０Å～４０，０００Åとの間の直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも１／３が１０，０００Å～４０，０００Åとの間の直径を有する細孔である細孔構造、
を有する。

好適な架橋剤としては、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリタールジメタクリレート、ペンタエリスリタールトリメタクリレート、ペンタエリスリタール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド、およびそれらの混合物を含む。好ましくは、ポリマーはコーティングの形成と同時に発現し、分散剤はポリマーの表面に化学的に結合している。

好ましいポリマーは、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチルアクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド、およびそれらの混合物から選択される１つ以上のモノマー由来のものを含む。

いくつかの好ましいポリマーは、イオン交換ポリマーである。

いくつかの好ましいポリマーは、セルロース系ポリマーである。好適なポリマーはＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）等の架橋デキストランゲルを含む。

特定の好ましいポリマーは、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体である。これらのポリマーのいくつかは、分子量７％までの塩素含有量に部分的にクロロメチル化された、マクロ多孔性またはメソ多孔性のスチレン－ジビニルベンゼン－エチルスチレン共重合体である。これらのポリマーの他のものは、広範囲なクロロメチル化、およびその後の膨潤状態でのフリーデル・クラフツ触媒での処理による後架橋によって架橋スチレン共重合体から生成される超架橋ポリスチレンである。さらにこれらのポリマーの他のものは、モノクロロジメチルエーテルおよびｐ－キシリレンジクロライドを含む群から選択される二官能性架橋剤による膨潤状態での広範囲な追加の後架橋によって架橋スチレン共重合体から生成される超架橋ポリスチレンである。

本発明の実施に有用ないくつかのポリマーは、アミン、ヒドロキシル、スルホン酸、およびカルボキシル基等の親水性官能基を含む乾燥粉末として投与できる親水性自己湿潤性ポリマーである。

本発明において有用な特定のポリマーは、以下に製造者別に列挙するような、スチレン、ジビニルベンゼン、エチルビニルベンゼンの重合性モノマー、ならびにアクリル酸およびメタクリル酸モノマーから調製したマクロ多孔性ポリマーである。ＲｏｈｍａｎｄＨａａｓＣｏｍｐａｎｙ（現在はＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙの一部）：（ｉ）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－１、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－２、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－４、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－７、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－７ＨＰ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－８、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－１６、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－１６ＨＰ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－１８、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－２００、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－１１８０、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－２０００、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－２００５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－２０１０、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＡＤ－７６１、およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＸＥ－３０５のようなマクロ多孔性ポリマー吸着剤、ならびに、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）ＣＧ７１、ｓ、ｍ、ｃ、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）ＣＧ１６１、ｓ、ｍ、ｃ、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）ＣＧ３００、ｓ、ｍ、ｃ、およびＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）ＣＧ１０００、ｓ、ｍ、ｃのようなクロマトグラフ用吸着剤。ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ：Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｌ－４９３、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｖ－４９３、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｖ－５０２、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｌ－２８５、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｌ－３２３、およびＤｏｗｅｘ（登録商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｖ－５０３。
Ｌａｎｘｅｓｓ（ＢａｙｅｒａｎｄＳｙｂｒｏｎ）：Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）ＶＰＯＣ１０６４ＭＤＰＨ、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）ＶＰＯＣ１１６３、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）ＯＣＥＰ６３、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）Ｓ６３２８Ａ、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）ＯＣ１０６６、およびＬｅｗａｔｉｔ（登録商標）６０／１５０ＭＩＢＫ。三菱化学株式会社（ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）：Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ１０、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ２０、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ２１、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ３０、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ４０、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ５０、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ７０、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ２０５、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ２０６、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ２０７、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ７００、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ８００、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ８２５、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ８５０、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ８７５、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ１ＭＧ、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ２ＭＧ、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＣＨＰ５５Ａ、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＣＨＰ５５Ｙ、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＣＨＰ２０Ａ、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＣＨＰ２０Ｙ、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＣＨＰ２ＭＧＹ、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＣＨＰ２０Ｐ、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ２０ＳＳ、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ２０ＳＳ、およびＤｉａｉｏｎ（登録商標）ＳＰ２０７ＳＳ。ＰｕｒｏｌｉｔｅＣｏｍｐａｎｙ：Ｐｕｒｏｓｏｒｂ（商標）ＡＰ２５０およびＰｕｒｏｓｏｒｂ（商標）ＡＰ４００。

いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、金、白金、銀、チタン、亜鉛、セリウム、鉄、およびタリウム等の純金属を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、金を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、白金を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、銀を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、チタンを含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、亜鉛を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、セリウムを含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、鉄を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、タリウムを含む。

いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属の酸化物、水酸化物、硫化物、リン酸塩、フッ化物、および塩化物等の純金属の化合物を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属の酸化物を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属の水酸化物を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属の硫化物を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属のリン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属のフッ化物を含む。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、純金属の塩化物を含む。

いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、約１ｎｍ～約１００ｎｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約１０ｎｍ～約９０ｎｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約２０ｎｍ～約８０ｎｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約３０ｎｍ～約７０ｎｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約４０ｎｍ～約６０ｎｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約４５ｎｍ～約５５ｎｍの範囲のサイズを有する。

いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、約１ｎｍ～約５ｎｍ、または約５ｎｍ～約１０ｎｍ、または約１０ｎｍ～約１５ｎｍ、または約１５ｎｍ～約２０ｎｍ、または約２０ｎｍ～約２５ｎｍ、または約２５ｎｍ～約３０ｎｍ、または約３０ｎｍ～約３５ｎｍ、または約３５ｎｍ～約４０ｎｍ、または約４０ｎｍ～約４５ｎｍ、または約４５ｎｍ～約５０ｎｍ、または約５０ｎｍ～約５５ｎｍ、または約５５ｎｍ～約６０ｎｍ、または約６０ｎｍ～約６５ｎｍ、または約６５ｎｍ～約７０ｎｍ、または約７０ｎｍ～約７５ｎｍ、または約７５ｎｍ～約８０ｎｍ、または約８０ｎｍ～約８５ｎｍ、または約８５ｎｍ～約９０ｎｍ、または約９０ｎｍ～約９５ｎｍ、または約９５ｎｍ～約１００ｎｍの範囲のサイズを有する。

いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約０．５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約１μｍ～約９０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約５μｍ～約８０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約１０μｍ～約７０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約１５μｍ～約６５μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約２０μｍ～約６０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約２５μｍ～約５５μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約３０μｍ～約５０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約３５μｍ～約４５μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約４０μｍのサイズを有する。

いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約０．５μｍ～約５μｍ、または約５μｍ～約１０μｍ、または約１０μｍ～約１５μｍ、または約１５μｍ～約２０μｍ、または約２０μｍ～約２５μｍ、または約２５μｍ～約３０μｍ、または約３０μｍ～約３５μｍ、または約３５μｍ～約４０μｍ、または約４０μｍ～約４５μｍ、または約４５μｍ～約５０μｍ．または約５０μｍ～約５５μｍ、または約５５μｍ～約６０μｍ、または約６０μｍ～約６５μｍ、または約６５μｍ～約７０μｍ、または約７０μｍ～約７５μｍ、または約７５μｍ～約８０μｍ、または約８０μｍ～約８５μｍ、または約８５μｍ～約９０μｍ、または約９０μｍ～約９５μｍ、または約９５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する。

いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約３０μｍ～約７０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約３０μｍ～約３５μｍ、または約３５μｍ～約４０μｍ、または約４０μｍ～約４５μｍ、または約４５μｍ～約５０μｍ、または約５０μｍ～約５５μｍ、または約５５μｍ～約６０μｍ、または約６０μｍ～約６５μｍ、または約６５μｍ～約７０μｍの範囲のサイズを有する。

いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約０．５μｍ～約１５μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約０．７５μｍ～約１０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約１μｍ～約５μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓または微小血栓は、約１．５μｍ～約３μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は約２μｍのサイズを有する。

いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約０．５μｍ～約１μｍ、または約１μｍ～約１．５μｍ、または約１．５μｍ～約２μｍ、または約２μｍ～約２．５μｍ、または約２．５μｍ～約３μｍ、または約３μｍ～約３．５μｍ、または約３．５μｍ～約４μｍ、または約４μｍ～約４．５μｍ、または約４．５μｍ～約５μｍ、または約５μｍ～約５．５μｍ、または約５．５μｍ～約６μｍ、または約６μｍ～約６．５μｍ、または約６．５μｍ～約７μｍ、または約７μｍ～約７．５μｍ、または約７．５μｍ～約８μｍ、または約８μｍ～約８．５μｍ、または約８．５μｍ～約９μｍ、または約９μｍ～約９．５μｍ、または約９．５μｍ～１０μｍ、または約１０μｍ～約１０．５μｍ、または約１０．５μｍ～約１１μｍ、または約１１μｍ～約１１．５μｍ、または約１１．５μｍ～約１２μｍ、または約１２μｍ～約１２．５μｍ、または約１２．５μｍ～約１３μｍ、または約１３μｍ～約１３．５μｍ、または約１３．５μｍ～１４μｍ、または約１４μｍ～約１４．５μｍ、または約１４．５μｍ～約１５μｍの範囲のサイズを有する。

本明細書で使用される場合、「吸着剤」という用語は、吸着剤および吸収剤を含む。

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、複数形を含み、特定の数値への言及は、文脈が別途明確に示さない限り、少なくともその特定の値を含む。値の範囲が表される場合、他の実施形態は、１つの特定の値から、かつ／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、前置詞「約」の使用によって、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるだろう。全ての範囲は包括的かつ組み合わせ可能である。

「残基」または「モノマー残基」という用語は、モノマーが重合されるときにポリマーに組み込まれるモノマーの部分を指す。例えば、Ｒ－ｘをＲ'－ｙと反応させて、ｘおよびｙが反応中に遊離したＲ－Ｒ'を生成する時、ＲおよびＲ'はモノマー残基である。

いくつかの実施形態において、血液または血液製剤から血栓または金属ナノ粒子および他の望ましくない粒子または分子を濾過する方法が提供され、前記方法は、前記血栓または金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤を架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過し、血栓または金属ナノ粒子を除去する工程と、および
前記血液または血液製剤に存在する望ましくない粒子または分子を、架橋ポリマー有機吸着剤に吸着させる工程と、を含む方法である。

いくつかの実施形態において、血液浄化装置が提供され、前記血液浄化装置は、
（ａ）前記血液を血栓または金属ナノ粒子と接触させるための装置と、
（ｂ）前記血液から血栓または金属ナノ粒子を除去するための濾過装置と、を含み、
前記濾過装置は、吸着剤を含み、前記吸着剤は、約０．１ミクロン～約２００ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態を主に含み、前記吸着剤は、架橋ポリマーを含み、前記吸着剤は、非金属の望ましくない分子を吸着可能である、血液浄化装置である。

いくつかの実施形態において、血液または血液製剤から血栓または金属ナノ粒子を濾過する方法が提供され、前記方法は、前記血栓または金属ナノ粒子を除去するため、前記血栓または金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤を、架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過する工程と、を含む方法である。

いくつかの実施形態において、吸着剤は固体形態を含み、固体形態は、約０．１ミクロン～約２００ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含み、１０Å～１０，０００Åの範囲の細孔サイズの総容積が０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することで特徴づけられ、架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径５００Å～３，０００Åの細孔容積の比が７：１より小さく、架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径１０Å～６，０００Åの細孔容積の比が２：１より小さい。

いくつかの実施形態において、望ましくない分子には、以下の１つ以上が含まれ得る：生理活性分子（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ＢＡＭｓ）、生体反応修飾物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｍｏｄｉｆｉｅｒｓ：ＢＲＭｓ）、溶血の生成物、膜または細胞分解の生成物、毒素、薬剤、抗体、プリオン、ならびに保存血液および血液製剤に見られる類似分子。

いくつかの実施形態において、生理活性分子は、（ｉ）炎症性メディエーター、（ｉｉ）刺激物質、（ｉｉｉ）微小血栓、（ｉｖ）外科的または侵襲的処置中に放出された組織または脂肪分、または（ｖ）それらの任意の組み合わせを含む。

いくつかの実施形態において、サイトカイン、一酸化窒素、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板、活性化因子、プロスタグランジン、糖タンパク質、キニン、キニノーゲン、補体因子、細胞接着分子、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝物、プロスタシクリン、βエンドルフィン、心筋抑制因子、アナンダミド、２－アラカドニルグリセロール、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶性ＣＤ４０リガンド、生理活性脂質、酸化脂質、ヘモグロビン、赤血球微粒子、膜または細胞成分、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、エンドトキシン、薬剤、血管作用物質、外来抗原、微小胞、抗体、またはそれらの任意の組合せを含む。

いくつかの実施形態において、吸着剤は生体外で作用する。いくつかの実施形態では、本方法は、体外治療の一部である。

いくつかの実施形態において、血栓は、ウイルス誘発性血栓である。いくつかの実施形態では、血栓は、細菌誘発性血栓である。

いくつかの実施形態において、血栓は、約０．５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約１μｍ～約９０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約５μｍ～約８０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約１０μｍ～約７０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約１５μｍ～約６５μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約２０μｍ～約６０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約３０μｍ～約５０μｍの範囲のサイズを有する。

いくつかの実施形態において、血栓は、約０．５μｍ～約５μｍ、または約５μｍ～約１０μｍ、または約１０μｍ～約１５μｍ、または約１５μｍ～約２０μｍ、または約２０μｍ～約２５μｍ、または約２５μｍ～約３０μｍ、または約３０μｍ～約３５μｍ、または約３５μｍ～約４０μｍ、または約４０μｍ～約４５μｍ、または約４５μｍ～約５０μｍ．または約５０μｍ～約５５μｍ、または約５５μｍ～約６０μｍ、または約６０μｍ～約６５μｍ、または約６５μｍ～約７０μｍ、または約７０μｍ～約７５μｍ、または約７５μｍ～約８０μｍ、または約８０μｍ～約８５μｍ、または約８５μｍ～約９０μｍ、または約９０μｍ～９５μｍ、または約９５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する。

いくつかの実施形態において、血栓は、約０．５μｍ～約１５μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓は、約０．７５μｍ～約１０μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓は、約１μｍ～約５μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓は、約１．５μｍ～約３μｍの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓は、約２μｍのサイズを有する。

いくつかの実施形態において、血液浄化装置は、血液から金属ナノ粒子の一部を除去するための磁性収集成分をさらに含み、磁性収集成分は血液が濾過装置に接触する前に磁性収集成分と最初に接触するように、血液浄化装置内に配置される。いくつかの実施形態において、濾過装置は、吸着剤を含むカートリッジを含む。

いくつかの実施形態において、望ましくない粒子または分子は、抗体を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、細菌と結合できるコーティングを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、金属ナノ粒子に付着する。

以下の実施例は、本開示内に記載する概念のいくつかを説明するために提供される。実施例は、実施形態を提供するものとみなされるが、本明細書に記載するより一般的な実施形態を限定するとみなすべきではない。

使用される循環システムは図１に描かれており、循環システム１００は、水、血液または血液製剤等の循環流体を保持するリザーバ１０を含む。そして、リザーバが保持する物質は、ポンプ３０によって循環され、汚染物質を除去するためにフィルター２０に通される。ポンプ３０は、循環流体が循環システム１００全体に循環されるようにする。微粒子溶液は、Ｙコネクタ形状を含む注入ポート４０を介して循環システム１００に注入される。微粒子溶液は、本明細書に記載の吸着剤を含む装置５０に通される。循環システム１００は、微粒子濃度測定用の材料収集のため、アウトレット６０を含む。

使用される材料は、以下のものを含む：
血液セット、ＨｅｎｒｙＳｃｈｅｉｎ部品番号６６６９０６３、
ルアースリップシリンジ、ＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ部品番号Ｓ７５１０－１０、
低流量ポンプ、Ｆｉｓｈｅｒ／ＣｏｎｔｒｏｌＣｏｍｐａｎｙ部品番号３３８６、
ペリスタルティックポンプ、
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、Ｓｉｇｍａ部品番号Ｓ１６７９、
精製水、
２μｍ粒子径標準溶液、ＴｈｅｒｍｏＣｏｕｎｔ－Ｃａｌ部品番号ＣＣ０２、Ｌｏｔ４１７４０、および
ＨＩＡＣ液体粒子カウントシステム、ＨＩＡＣモデル番号９３０７。

溶液の調製－０．９％生理食塩水（４４５０ｍｌ）
４３８０ｍｌ［（４３００ｍｌの人体体積）＋８０ｍｌ（ブランクサンプリング用）］の０．９％生理食塩水を、４３８０ｍｌの精製水に３９．４２ｇのＮａＣｌを加えることによって調製した。この溶液をＮａＣｌがすべて溶けるまで攪拌した。この溶液の浸透圧は２９０±１０ｍＯｓｍと測定された。

溶液の調製－２μｍ標準溶液
５０ｍｌの粒子径標準溶液を１００ｍｌに希釈すると、０．１９ｍｌ／分で５時間流すために５７ｍｌの標準溶液が必要であった。粒子数は以下の通りであった：
３０００（±１０％）粒子／ｍｌ＊５０ｍｌ＝１５０，０００（±１０％）粒子総数
１５００００（±１０％）粒子／１００ｍｌ＝１５００（±１５０）粒子数／ｍｌ

手順
ポンプ３０の流量が表示値の１０％以内であることを確認する。

微粒子カウントシステムでサンプルを分析することによって、ポリカーボネートボトルをブランクにする（５ｍｌの３つのアリコート、最初のアリコートは無視する）。各バイアルについて、２μｍでのカウントを含む容量あたりの粒子数のサマリーレポートと、すべてのガラス器具とサンプルのフルサマリーレポートが作成された。

１０μｍ以上の粒子のガラス器具ブランク上限は、総累計カウントが１０未満であるべきであり、２５μｍ以上の粒子のガラス器具ブランク上限は、総カウントが２未満であるべきである。

ループシステム１００を、０．２２μｍフィルター２０およびＣｙｔｏＳｏｒｂ装置５０を用いて、流量>２００ｍｌ／分で少なくとも３０分間ブランクにする。ブランクのポリカーボネートボトルに約４０ｍｌの溶液を回収した。これをループブランクとする。

ループブランクが微粒子ガラス器具の要件を満たした場合、０．２２μｍフィルター２０を取り外し、システムを約２０ｍｌ／分で数分間流す。ブランクの微粒子バイアルに約５０ｍｌの溶液を回収した。これをベースラインサンプルとする。

ブランクの微粒子バイアルに約４０ｍｌの微粒子サンプルを回収した。

約５．７ｍｌの微粒子溶液を、大口径シリンジでシステム１００のＹコネクタ注入ポート４０に注入した。溶液を注入後、タイマーを開始した。

約４０ｍｌの溶液を１５分毎にアウトレット６０からブランクの微粒子バイアルに集め、さらに実験期間中（５時間）、３０分ごとに約５．７ｍｌの微粒子溶液をＹコネクタ注入ポート４０に注入した。

ベースライン、微粒子溶液および微粒子含有量測定用の全てのアウトレットサンプルを、フルサマリーレポートを用いてその後分析した。

結果
アウトレットの微粒子含有量を、ブランクのポリカーボネートバイアル、再循環システムおよび注入に使用した微粒子溶液の微粒子含有量に加えて、以下の表１に要約する。

＊アスタリスクマークのついたバイアルは、ビーズ（６６７．１／ｍｌ、または計３８００粒子）が注入された時点を示す。その後の時点は、微粒子が再循環システムのアウトレットポートに存在したであろう時間である。例えば、１２０分に注入された微粒子は１３５分にアウトレットに存在したであろう。
結論

ＣｙｔｏＳｏｒｂ装置５０が、５時間かけて３８，０００以上の２μｍビーズを除去できるか検証したところ、システムを通過する微粒子の大部分を除去することができた。

実証された血液適合性およびサイトカイン濾過と相まって、ＣｙｔｏＳｏｒｂは、小さな粒子状物質を除去する有効性と、粒子状物質に関する懸念がある治療用のデプスフィルターとして機能し得ることを証明した。

Claims

血液または血液製剤から血栓または金属ナノ粒子、および望ましくない粒子または分子を濾過する方法であって、
前記血栓または金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤を、架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過し、前記血栓または金属ナノ粒子を除去する工程と、
前記血液または血液製剤中に存在する望ましくない粒子または分子を、前記架橋ポリマー有機吸着剤に吸着させる工程と、
を有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記吸着剤が、架橋剤と重合性モノマーとの反応から得られる架橋ポリマー材料を含み、前記重合性モノマーが、ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの１つ以上である、方法。
請求項１または２記載の方法において、前記固体形態が、約０．１ミクロン～約２００ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含み、１０Å～１０，０００Åの範囲の細孔サイズの総容積が０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することを特徴づけられ、前記架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径５００Å～３，０００Åの細孔容積の比が７：１より小さく、前記架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径１０Å～６，０００Åの細孔容積の比が２：１未満である、方法。
請求項１～３のいずれか１つに記載の方法において、前記望ましくない粒子または分子が、生理活性分子（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ＢＡＭｓ）、生体反応修飾物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｍｏｄｉｆｉｅｒｓ：ＢＲＭｓ）、溶血の生成物、膜または細胞分解の生成物、毒素、薬剤、抗体、プリオン、ならびに保存血液および血液製剤に見られる類似分子のうちの１つ以上を含む、方法。
請求項４記載の方法において、前記生理活性分子が、（ｉ）炎症性メディエーター、（ｉｉ）刺激物質、（ｉｉｉ）微小血栓、（ｉｖ）外科的または侵襲的処置中に放出された組織または脂肪分、または（ｖ）それらの任意の組み合わせを含む、方法。
請求項５記載の方法において、前記炎症性メディエーターおよび刺激物質が、サイトカイン、一酸化窒素、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板，活性化因子、プロスタグランジン、糖タンパク質、キニン、キニノーゲン、補体因子、細胞接着分子、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝物、プロスタシクリン、βエンドルフィン、心筋抑制因子、アナンダミド、２－アラカドニルグリセロール、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶性ＣＤ４０リガンド、生理活性脂質、酸化脂質、ヘモグロビン、赤血球微粒子、膜または細胞成分、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、エンドトキシン、薬剤、血管作用物質、外来抗原、微小胞、抗体、またはそれらの任意の組合せを含む、方法。
請求項１記載の方法において、前記望ましくない粒子または分子は抗体を含む、方法。
請求項１～７のいずれか記載の方法において、前記吸着剤が生体外で作用する、方法。
請求項１～８のいずれか記載の方法において、前記方法が体外治療の一部である、方法。
請求項１～９のいずれか記載の方法において、前記血栓がウイルス誘発性血栓である、方法。
請求項１～９のいずれか記載の方法において、前記血栓が細菌誘発性血栓である、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約０．５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約１μｍ～約９０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約５μｍ～約８０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約１０μｍ～約７０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約１５μｍ～約６５μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約２０μｍ～約６０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約３０μｍ～約５０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約０．５μｍ～約５μｍ、または約５μｍ～約１０μｍ、または約１０μｍ～約１５μｍ、または約１５μｍ～約２０μｍ、または約２０μｍ～約２５μｍ、または約２５μｍ～約３０μｍ、または約３０μｍ～約３５μｍ、または約３５μｍ～約４０μｍ、または約４０μｍ～約４５μｍ、または約４５μｍ～約５０μｍ．または約５０μｍ～約５５μｍ、または約５５μｍ～約６０μｍ、または約６０μｍ～約６５μｍ、または約６５μｍ～約７０μｍ、または約７０μｍ～約７５μｍ、または約７５μｍ～約８０μｍ、または約８０μｍ～約８５μｍ、または約８５μｍ～約９０μｍ、または約９０μｍ～９５μｍ、または約９５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約０．５μｍ～約１５μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約０．７５μｍ～約１０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約１μｍ～約５μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約１．５μｍ～約３μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項１記載の方法において、前記血栓が約２μｍのサイズを有する、方法。
血液浄化装置であって、
（ａ）前記血液を血栓または金属ナノ粒子と接触させるための装置であり、
（ｂ）前記血液から血栓または金属ナノ粒子を除去するための濾過装置であり、
前記濾過装置は、吸着剤を含み、
前記吸着剤は、約０．１ミクロン～約２００ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態を主に含み、
前記吸着剤は、架橋ポリマーを含み、
前記吸着剤は、非金属の望ましくない分子を吸着可能である、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血液から前記金属ナノ粒子の一部を除去するための磁気収集成分をさらに含み、前記磁気収集成分は、前記血液が前記濾過装置に接触する前に、前記血液が前記磁気収集成分と最初に接触するように前記血液浄化装置内に配置される、血液浄化装置。
請求項２５または２６記載の血液浄化装置において、前記金属ナノ粒子は、細菌を結合可能なコーティングを含む、血液浄化装置。
請求項２５～２７のいずれか一項に記載の血液浄化装置において、前記吸着剤が、架橋剤と重合性モノマーとの反応から得られる架橋ポリマー材料を含み、前記重合性モノマーが、ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの１つ以上である、血液浄化装置。
請求項２５～２８のいずれか一項に記載の血液浄化装置において、前記固体形態が、１０Å～１０，０００Åの範囲の細孔サイズの総容積が０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することを特徴づけられ、前記架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径５００Å～３，０００Åの細孔容積の比が７：１より小さく、前記架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径１０Å～６，０００Åの細孔容積の比が２：１未満である、血液浄化装置。
請求項２５～２９のいずれか一項に記載の血液浄化装置において、前記濾過装置は、前記吸着剤を含むカートリッジを備える、血液浄化装置。
請求項２５～３０のいずれか記載の血液浄化装置において、前記前記血栓がウイルス性前記血栓である、血液浄化装置。
請求項２５～３０のいずれか記載の血液浄化装置において、前記血栓が細菌誘発性前記血栓である、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約０．５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約１μｍ～約９０μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約５μｍ～約８０μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約１０μｍ～約７０μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約１５μｍ～約６５μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約２０μｍ～約６０μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約３０μｍ～約５０μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約０．５μｍ～約５μｍ、または約５μｍ～約１０μｍ、または約１０μｍ～約１５μｍ、または約１５μｍ～約２０μｍ、または約２０μｍ～約２５μｍ、または約２５μｍ～約３０μｍ、または約３０μｍ～約３５μｍ、または約３５μｍ～約４０μｍ、または約４０μｍ～約４５μｍ、または約４５μｍ～約５０μｍ．または約５０μｍ～約５５μｍ、または約５５μｍ～約６０μｍ、または約６０μｍ～約６５μｍ、または約６５μｍ～約７０μｍ、または約７０μｍ～約７５μｍ、または約７５μｍ～約８０μｍ、または約８０μｍ～約８５μｍ、または約８５μｍ～約９０μｍ、または約９０μｍ～９５μｍ、または約９５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約０．５μｍ～約１５μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約０．７５μｍ～約１０μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約１μｍ～約５μｍの範囲のサイズを有する血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約１．５μｍ～約３μｍの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
請求項２５記載の血液浄化装置において、前記血栓が約２μｍのサイズを有する、血液浄化装置。
血液または血液製剤から血栓または金属ナノ粒子を濾過する方法であって、
前記血栓または金属ナノ粒子を除去するために、前記血栓または金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤を、架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過する工程、
を含む、方法。
請求項４６記載の方法において、前記吸着剤が、架橋剤と重合性モノマーとの反応から得られる架橋ポリマー材料を含み、前記重合性モノマーが、ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの１つ以上である、方法。
請求項４６または４７記載の方法において、前記吸着剤が、約０．１ミクロン～約２００ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含み、１０Å～１０，０００Åの範囲の細孔サイズの総容積が０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することを特徴づけられ、前記架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径５００Å～３，０００Åの細孔容積の比が７：１より小さく、前記架橋ポリマー材料の直径１０Å～３，０００Åの細孔容積と直径１０Å～６，０００Åの細孔容積の比が２：１未満である、方法。
請求項４６記載の方法において、抗体が前記金属ナノ粒子に付着している、方法。
請求項４６～４９のいずれか記載の方法において、前記吸着剤が生体外で作用する、方法。
請求項４６～５０のいずれか記載の方法において、前記方法が体外治療の一部である、方法。
請求項４６～５１のいずれか記載の方法において、前記血栓がウイルス誘発性前記血栓である、方法。
請求項４６～５１のいずれか記載の方法において、前記血栓が細菌誘発性前記血栓である、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約０．５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約１μｍ～約９０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約５μｍ～約８０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約１０μｍ～約７０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約１５μｍ～約６５μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約２０μｍ～約６０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約３０μｍ～約５０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約０．５μｍ～約５μｍ、または約５μｍ～約１０μｍ、または約１０μｍ～約１５μｍ、または約１５μｍ～約２０μｍ、または約２０μｍ～約２５μｍ、または約２５μｍ～約３０μｍ、または約３０μｍ～約３５μｍ、または約３５μｍ～約４０μｍ、または約４０μｍ～約４５μｍ、または約４５μｍ～約５０μｍ．または約５０μｍ～約５５μｍ、または約５５μｍ～約６０μｍ、または約６０μｍ～約６５μｍ、または約６５μｍ～約７０μｍ、または約７０μｍ～約７５μｍ、または約７５μｍ～約８０μｍ、または約８０μｍ～約８５μｍ、または約８５μｍ～約９０μｍ、または約９０μｍ～９５μｍ、または約９５μｍ～約１００μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約０．５μｍ～約１５μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約０．７５μｍ～約１０μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約１μｍ～約５μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約１．５μｍ～約３μｍの範囲のサイズを有する、方法。
請求項４６記載の方法において、前記血栓が約２μｍのサイズを有する、方法。