JP2023522173A - 血液および毒素濾過装置とその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【要約】【解決手段】 本発明は、血液または血液製剤から、金属ナノ粒子および血栓または微小血栓および他の望ましくない粒子または分子を濾過する装置および方法に関するものである。【選択図】 図1
Description
本願は、2020年4月07日付で出願された米国仮出願第63/0006,191号に対する優先権を主張するものであり、上記仮出願の開示を参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、金属ナノ粒子および血栓または微小血栓を濾過し、血液または血液製剤から望ましくない粒子または分子を吸着する装置とその使用方法に関するものである。
本発明は、金属ナノ粒子および血栓または微小血栓等の微粒子を除去し、血液または血液製剤から他の望ましくない粒子または分子、ならびに、キニン、サイトカイン、および外科手術による外傷と感染に関連する補体等内因的に産生された炎症性メディエーターを吸着する必要に応じることを目的とする。場合によっては、外科手術やその他の侵襲的な処置に起因して必要性が生じるが、細菌やウイルスに起因することもあるだろう。本治療は、ヒトの血液と、すでに損なわれている患者の健康に危険を及ぼす不溶性粒子状物質との相互作用を含む。
その他の場合、例えばCOVID-19パンデミックのような場合では、活性化された補体を含むさまざまな炎症性メディエーターによる内皮障害のために、患者が凝固亢進状態で播種性血管内血栓症を患っているという観察結果もある。内皮表面がダメージを受けると、フォンヴィレブランド因子等の凝固因子を含むさまざまな相互作用により、こうした狭い血管は凝固する傾向がある。また、循環微小血栓も問題となることがある。この微小血栓が肺に集まると、進行中の肺損傷に寄与することがある。この微小血栓が他の場所で発生すると、組織の虚血を引き起こすことがある。
このような状態の改良治療、ならびに金属ナノ粒子、炎症性メディエーター、および血栓または微小血栓の効率的な除去が、当技術分野において必要とされている。
いくつかの態様において、本発明は、金属ナノ粒子および血栓または微小血栓等の微粒子を濾過し、血液または血液製剤から他の望ましくない粒子または分子を収着する方法であって、前記方法は、前記金属ナノ粒子および血栓または微小血栓を含有する前記血液または血液製剤を架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過する工程と、前記血液または血液製剤に存在する望ましくない粒子または分子を前記架橋ポリマー有機吸着剤に吸着させる工程と、を有する方法に関する。
いくつかの実施形態において、吸着剤は、架橋剤と重合性モノマーとの反応から得られる架橋ポリマー材料を含み、重合性モノマーは、ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの1つ以上である。
いくつかの固体形態は、約0.1ミクロン~約200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含み、10Å~10,000Åの範囲の細孔サイズの総容積が0.5cc/g~3.0cc/gの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することで特徴づけられ、架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径500Å~3,000Åの細孔容積の比が7:1より小さく、架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径10Å~6,000Åの細孔容積の比が2:1より小さい。
望ましくない分子には、以下の1つ以上が含まれる:生理活性分子(biologically active molecules:BAMs)、生体反応修飾物質(biological response modifiers:BRMs)、溶血の生成物、膜または細胞分解の生成物、毒素、薬剤、抗体、プリオン、ならびに保存血液および血液製剤に見られる類似分子。
いくつかの望ましくない粒子または分子は、金属ナノ粒子、および血栓または微小血栓である。他の望ましくない粒子または分子は、外科的または侵襲的処置中に放出された組織または脂肪分である。
いくつかの実施形態では、望ましくない粒子または分子は、細胞破片、マイクロバブル、ポリマー、アテローム性プラーク、アテローム塞栓、手術破片、血小板の塊、フィブリンまたはフォンウィレブランド因子、マクロ血栓、血栓のような巨大タンパク質凝集体等である。
ある種の生理活性分子は、炎症性メディエーター、刺激物質、またはそれらの任意の組み合わせを含む。炎症性メディエーターおよび刺激物質は、サイトカイン、一酸化窒素、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板,活性化因子、プロスタグランジン、糖タンパク質、キニン、キニノーゲン、補体因子、細胞接着分子、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝物、プロスタシクリン、βエンドルフィン、心筋抑制因子、アナンダミド、2-アラカドニルグリセロール、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶性CD40リガンド、生理活性脂質、酸化脂質、ヘモグロビン、赤血球微粒子、膜または細胞成分、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、エンドトキシン、薬剤、血管作用物質、外来抗原、微小胞、抗体、またはそれらの任意の組合せを含む。他の実施形態では、望ましくない分子は、抗体を含む。
いくつかの実施形態では、吸着剤は生体外で作用する。他の実施形態では、方法は、体外治療の一部である。
本発明のいくつかの態様では、血液浄化装置であって、(a)金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤と接触させるための装置と、および(b)前記血液から金属ナノ粒子を除去するための濾過装置であって、前記濾過装置は、吸着剤を含み、前記吸着剤は、約0.1ミクロン~約200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態を主に含む、前記濾過装置と、を含み、前記吸着剤は、架橋ポリマーを含み、前記吸着剤は、非金属の望ましくない分子を吸着可能である、血液浄化装置に関する。吸着剤は、本明細書に開示されるものを含む任意の有用な吸着剤であっても良い。
本発明のいくつかの態様では、血液浄化装置であって、(a)前記血液を血栓または微小血栓と接触させるための装置と、および(b)前記血液から血栓または微小血栓を除去するための濾過装置であって、前記濾過装置は、吸着剤を含み、前記吸着剤は、約0.1ミクロン~約200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態を主に含む、前記濾過装置と、を含み、前記吸着剤は、架橋ポリマーを含む、血液浄化装置に関する。吸着剤は、本明細書に開示されるものを含む任意の有用な吸着剤であっても良い。
前記血液浄化は、前記血液から前記金属ナノ粒子の一部を除去するための磁性収集成分をさらに含んでも良く、前記磁性収集成分は、前記血液が前記濾過装置に接触する前に前記磁性収集成分と最初に接触するように、前記血液浄化装置内に配置されても良い。前記金属ナノ粒子は、細菌と結合可能なコーティングを含む。
特定の実施形態では、濾過装置は、吸着剤を含むカートリッジを含む。
いくつかのポリマーは、0.1ミクロンメートル~200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む。ある種のポリマーは、粉末、ビーズ、もしくは他の規則的または不規則的な形状の微粒子の形態である。いくつかのポリマーの細孔構造は、50Å~3,000Åの範囲の細孔サイズの全細孔容積が0.5cc/g~3.0cc/g乾燥ポリマーより大きくなるようなものである。いくつかの実施形態において、ポリマーは、50Å~3,000Åの範囲の細孔サイズの全細孔容積が0.5cc/g~3.0cc/g乾燥ポリマーより大きく、ポリマーの50Å~3,000Å(細孔径)との間の細孔容積と500Å~3,000Å(細孔径)との間の細孔容積の比が200:1より小さく、ポリマーの50Å~3,000Å(細孔径)との間の細孔容積と1,000Å~3,000Å(細孔径)との間の細孔容積の比が20:1より大きい。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、少なくとも1つの架橋剤および少なくとも1つの分散剤を含むコーティングされたポリマーである。分散剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシポピルセルロース、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)、ポリ(アクリル酸ヒドロキシエチル)、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシプロピル)、ポリ(アクリル酸ヒドロキシプロピル)、ポリ(メタクリル酸ジメチルアミノエチル)ポリ(アクリル酸ジメチルアミノエチル)、ポリ(メタクリル酸ジエチルアミノエチル)、ポリ(アクリル酸ジエチルアミノエチル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(N-ビニルピロリジノン)、ポリ(メタクリル酸)の塩、およびポリ(アクリル酸)の塩、およびそれらの混合物等から選択することができる。架橋剤は、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリタールジメタクリレート、ペンタエリスリタールトリメタクリレート、ペンタエリスリタール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。ポリマーはコーティングの形成と同時に発現し、分散剤はポリマーの表面に化学的に結合している。
いくつかの好ましいポリマーは、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチルアクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド、およびそれらの混合物から選択される1つ以上のモノマー由来の残基を含む。
いくつかの好適なポリマーは、イオン交換ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーはセルロース系ポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマーは誘導体化されても良い。いくつかのポリマーは、抗体またはリガンドで修飾されても良い。そのようなポリマーは、多孔質または固体であっても良い。
特定の好ましいポリマーは、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体である。いくつかの実施形態において、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体は、分子量7%までの塩素含有量に部分的にクロロメチル化された、マクロ多孔性またはメソ多孔性のスチレン-ジビニルベンゼン-エチルスチレン共重合体である。特定の実施形態において、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体は、広範囲なクロロメチル化、およびその後の膨潤状態でのフリーデル・クラフツ触媒での処理による後架橋によって架橋スチレン共重合体から生成される超架橋ポリスチレンである。他の実施形態において、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体は、モノクロロジメチルエーテルおよびp-キシリレンジクロライドを含む群から選択される二官能性架橋剤による膨潤状態での広範囲な追加の後架橋によって架橋スチレン共重合体から生成される超架橋ポリスチレンである。
本発明の別の態様において、ポリマーは、塩素、アミン、ヒドロキシル、スルホン酸、およびカルボキシル基等の親水性官能基を含む乾燥粉末または乾燥微粒子として投与できる親水性自己湿潤性ポリマーである。
ある種のポリマーは熱分解される。
いくつかの実施形態では、吸着剤として使用されるポリマー材料は、ヒトや動物によって実質上代謝されない。特定のポリマーは、粉末、ビーズ、または0.1ミクロン~200ミクロンの範囲の直径を有する他の形態のような不規則または規則的な形状の微粒子である。
本願発明で使用されるポリマーは、好ましくは生体適合性および血液適合性の外面コーティングを有するが、特に経口または直腸投与のような特定の状況においては必ずしも必要ではない。これらのコーティングのうちのあるものは、フリーラジカルグラフト化によってポリマー粒子(例えば、ビーズ)に共有結合されている。フリーラジカルグラフト化は、例えば、モノマー液滴のポリマービーズへの変換の間に起こる。モノマー液滴をコーティングし安定化させている分散媒は、液滴内のモノマーが重合してポリマーに変換される際に液滴表面に共有結合するようになる。懸濁重合に用いる分散媒が生体適合性や血液適合性を付与するものでなければ、予備成形されたポリマービーズに生体適合性や血液適合性のある外面コーティングを共有結合でグラフト化することができる。予備成形されたポリマービーズへの、生体適合性および血液適合性コーティングのグラフト化は、表面コーティングに生体適合性または血液適合性を付与するポリマーのモノマーまたは低分子量オリゴマーのいずれかの存在下でフリーラジカル開始剤を活性化することにより行われる。
「生体適合性」とは、ポリマーが組織または生物と接している間、害を及ぼすことなく、ポリマーが生体組織または生物と接することができることを意味する。いくつかの実施形態において、ポリマーが生物の腸および消化管に許容されることが意図される。本発明におけるポリマーは、好ましくは非毒性である。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、50Å~3,000Åの範囲の細孔サイズの総細孔容積が0.5cc/g~3.0cc/g乾燥ポリマーより大きくなるような優先的細孔構造を有しており、ポリマーの50Å~3,000Å(細孔径)との間の細孔容積と500Å~3,000Å(細孔径)との間の細孔容積の比が200:1より小さく、ポリマーの50Å~3,000Å(細孔径)との間の細孔容積と1,000Å~3,000Å(細孔径)との間の細孔容積の比が20:1より大きい。比率は、代替的に細孔表面積で規定し得る(例えば、50Å~3,000Åとの間の細孔表面積と500Å~3,000Åとの間の細孔表面積の比率)。したがって、同一の細孔構造を規定する代替方法となる。
特定の実施形態において、吸着剤は、10Å~10,000Åの範囲の細孔サイズの総容積が0.5cc/g~3.0cc/gの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有しており、架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径500Å~3,000Åの細孔容積の比が7:1未満であり、架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径10Å~6,000Åの細孔容積の比が2:1未満である。
いくつかの実施形態において、吸着剤は、
(a)50Å~40,000Åとの間の直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも1/3が、100Å~1,000Åとの間の直径を有する細孔である細孔構造、または
(b)50Å~40,000Åとの間との直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも1/2が、1,000Å~10,000Åとの間の直径を有する細孔である細孔構造、または
(c)50Å~40,000Åとの間の直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも1/3が10,000Å~40,000Åとの間の直径を有する細孔である細孔構造、
を有する。
(a)50Å~40,000Åとの間の直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも1/3が、100Å~1,000Åとの間の直径を有する細孔である細孔構造、または
(b)50Å~40,000Åとの間との直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも1/2が、1,000Å~10,000Åとの間の直径を有する細孔である細孔構造、または
(c)50Å~40,000Åとの間の直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも1/3が10,000Å~40,000Åとの間の直径を有する細孔である細孔構造、
を有する。
好適な架橋剤としては、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリタールジメタクリレート、ペンタエリスリタールトリメタクリレート、ペンタエリスリタール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド、およびそれらの混合物を含む。好ましくは、ポリマーはコーティングの形成と同時に発現し、分散剤はポリマーの表面に化学的に結合している。
好ましいポリマーは、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチルアクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド、およびそれらの混合物から選択される1つ以上のモノマー由来のものを含む。
いくつかの好ましいポリマーは、イオン交換ポリマーである。
いくつかの好ましいポリマーは、セルロース系ポリマーである。好適なポリマーはSephadex(登録商標)等の架橋デキストランゲルを含む。
特定の好ましいポリマーは、多孔性高架橋スチレンまたはジビニルベンゼン共重合体である。これらのポリマーのいくつかは、分子量7%までの塩素含有量に部分的にクロロメチル化された、マクロ多孔性またはメソ多孔性のスチレン-ジビニルベンゼン-エチルスチレン共重合体である。これらのポリマーの他のものは、広範囲なクロロメチル化、およびその後の膨潤状態でのフリーデル・クラフツ触媒での処理による後架橋によって架橋スチレン共重合体から生成される超架橋ポリスチレンである。さらにこれらのポリマーの他のものは、モノクロロジメチルエーテルおよびp-キシリレンジクロライドを含む群から選択される二官能性架橋剤による膨潤状態での広範囲な追加の後架橋によって架橋スチレン共重合体から生成される超架橋ポリスチレンである。
本発明の実施に有用ないくつかのポリマーは、アミン、ヒドロキシル、スルホン酸、およびカルボキシル基等の親水性官能基を含む乾燥粉末として投与できる親水性自己湿潤性ポリマーである。
本発明において有用な特定のポリマーは、以下に製造者別に列挙するような、スチレン、ジビニルベンゼン、エチルビニルベンゼンの重合性モノマー、ならびにアクリル酸およびメタクリル酸モノマーから調製したマクロ多孔性ポリマーである。Rohm and Haas Company(現在はDow Chemical Companyの一部):(i)Amberlite(商標)XAD-1、Amberlite(商標)XAD-2、Amberlite(商標)XAD-4、Amberlite(商標)XAD-7、Amberlite(商標)XAD-7HP、Amberlite(商標)XAD-8、Amberlite(商標)XAD-16、Amberlite(商標)XAD-16HP、Amberlite(商標)XAD-18、Amberlite(商標)XAD-200、Amberlite(商標)XAD-1180、Amberlite(商標)XAD-2000、Amberlite(商標)XAD-2005、Amberlite(商標)XAD-2010、Amberlite(商標)XAD-761、およびAmberlite(商標)XE-305のようなマクロ多孔性ポリマー吸着剤、ならびに、Amberchrom(商標)CG71、s、m、c、Amberchrom(商標)CG161、s、m、c、Amberchrom(商標)CG300、s、m、c、およびAmberchrom(商標)CG1000、s、m、cのようなクロマトグラフ用吸着剤。Dow Chemical Company:Dowex(登録商標)Optipore(商標)L-493、Dowex(登録商標)Optipore(商標)V-493、Dowex(登録商標)Optipore(商標)V-502、Dowex(登録商標)Optipore(商標)L-285、Dowex(登録商標)Optipore(商標)L-323、およびDowex(登録商標)Optipore(商標)V-503。
Lanxess(Bayer and Sybron):Lewatit(登録商標)VPOC1064MDPH、Lewatit(登録商標)VPOC1163、Lewatit(登録商標)OCEP63、Lewatit(登録商標)S6328A、Lewatit(登録商標)OC1066、およびLewatit(登録商標)60/150MIBK。三菱化学株式会社(Mitsubishi Chemical Company):Diaion(登録商標)HP10、Diaion(登録商標)HP20、Diaion(登録商標)HP21、Diaion(登録商標)HP30、Diaion(登録商標)HP40、Diaion(登録商標)HP50、Diaion(登録商標)SP70、Diaion(登録商標)SP205、Diaion(登録商標)SP206、Diaion(登録商標)SP207、Diaion(登録商標)SP700、Diaion(登録商標)SP800、Diaion(登録商標)SP825、Diaion(登録商標)SP850、Diaion(登録商標)SP875、Diaion(登録商標)HP1MG、Diaion(登録商標)HP2MG、Diaion(登録商標)CHP55A、Diaion(登録商標)CHP55Y、Diaion(登録商標)CHP20A、Diaion(登録商標)CHP20Y、Diaion(登録商標)CHP2MGY、Diaion(登録商標)CHP20P、Diaion(登録商標)HP20SS、Diaion(登録商標)SP20SS、およびDiaion(登録商標)SP207SS。Purolite Company:Purosorb(商標)AP250およびPurosorb(商標)AP400。
Lanxess(Bayer and Sybron):Lewatit(登録商標)VPOC1064MDPH、Lewatit(登録商標)VPOC1163、Lewatit(登録商標)OCEP63、Lewatit(登録商標)S6328A、Lewatit(登録商標)OC1066、およびLewatit(登録商標)60/150MIBK。三菱化学株式会社(Mitsubishi Chemical Company):Diaion(登録商標)HP10、Diaion(登録商標)HP20、Diaion(登録商標)HP21、Diaion(登録商標)HP30、Diaion(登録商標)HP40、Diaion(登録商標)HP50、Diaion(登録商標)SP70、Diaion(登録商標)SP205、Diaion(登録商標)SP206、Diaion(登録商標)SP207、Diaion(登録商標)SP700、Diaion(登録商標)SP800、Diaion(登録商標)SP825、Diaion(登録商標)SP850、Diaion(登録商標)SP875、Diaion(登録商標)HP1MG、Diaion(登録商標)HP2MG、Diaion(登録商標)CHP55A、Diaion(登録商標)CHP55Y、Diaion(登録商標)CHP20A、Diaion(登録商標)CHP20Y、Diaion(登録商標)CHP2MGY、Diaion(登録商標)CHP20P、Diaion(登録商標)HP20SS、Diaion(登録商標)SP20SS、およびDiaion(登録商標)SP207SS。Purolite Company:Purosorb(商標)AP250およびPurosorb(商標)AP400。
いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、金、白金、銀、チタン、亜鉛、セリウム、鉄、およびタリウム等の純金属を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、金を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、白金を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、銀を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、チタンを含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、亜鉛を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、セリウムを含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、鉄を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、タリウムを含む。
いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属の酸化物、水酸化物、硫化物、リン酸塩、フッ化物、および塩化物等の純金属の化合物を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属の酸化物を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属の水酸化物を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属の硫化物を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属のリン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、純金属のフッ化物を含む。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、純金属の塩化物を含む。
いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、約1nm~約100nmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約10nm~約90nmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約20nm~約80nmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約30nm~約70nmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約40nm~約60nmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、金属ナノ粒子は、約45nm~約55nmの範囲のサイズを有する。
いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、約1nm~約5nm、または約5nm~約10nm、または約10nm~約15nm、または約15nm~約20nm、または約20nm~約25nm、または約25nm~約30nm、または約30nm~約35nm、または約35nm~約40nm、または約40nm~約45nm、または約45nm~約50nm、または約50nm~約55nm、または約55nm~約60nm、または約60nm~約65nm、または約65nm~約70nm、または約70nm~約75nm、または約75nm~約80nm、または約80nm~約85nm、または約85nm~約90nm、または約90nm~約95nm、または約95nm~約100nmの範囲のサイズを有する。
いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約0.5μm~約100μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約1μm~約90μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約5μm~約80μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約10μm~約70μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約15μm~約65μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約20μm~約60μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約25μm~約55μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約30μm~約50μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約35μm~約45μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約40μmのサイズを有する。
いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約0.5μm~約5μm、または約5μm~約10μm、または約10μm~約15μm、または約15μm~約20μm、または約20μm~約25μm、または約25μm~約30μm、または約30μm~約35μm、または約35μm~約40μm、または約40μm~約45μm、または約45μm~約50μm.または約50μm~約55μm、または約55μm~約60μm、または約60μm~約65μm、または約65μm~約70μm、または約70μm~約75μm、または約75μm~約80μm、または約80μm~約85μm、または約85μm~約90μm、または約90μm~約95μm、または約95μm~約100μmの範囲のサイズを有する。
いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約30μm~約70μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約30μm~約35μm、または約35μm~約40μm、または約40μm~約45μm、または約45μm~約50μm、または約50μm~約55μm、または約55μm~約60μm、または約60μm~約65μm、または約65μm~約70μmの範囲のサイズを有する。
いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約0.5μm~約15μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約0.75μm~約10μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約1μm~約5μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓または微小血栓は、約1.5μm~約3μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は約2μmのサイズを有する。
いくつかの実施形態において、血栓または微小血栓は、約0.5μm~約1μm、または約1μm~約1.5μm、または約1.5μm~約2μm、または約2μm~約2.5μm、または約2.5μm~約3μm、または約3μm~約3.5μm、または約3.5μm~約4μm、または約4μm~約4.5μm、または約4.5μm~約5μm、または約5μm~約5.5μm、または約5.5μm~約6μm、または約6μm~約6.5μm、または約6.5μm~約7μm、または約7μm~約7.5μm、または約7.5μm~約8μm、または約8μm~約8.5μm、または約8.5μm~約9μm、または約9μm~約9.5μm、または約9.5μm~10μm、または約10μm~約10.5μm、または約10.5μm~約11μm、または約11μm~約11.5μm、または約11.5μm~約12μm、または約12μm~約12.5μm、または約12.5μm~約13μm、または約13μm~約13.5μm、または約13.5μm~14μm、または約14μm~約14.5μm、または約14.5μm~約15μmの範囲のサイズを有する。
本明細書で使用される場合、「吸着剤」という用語は、吸着剤および吸収剤を含む。
本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、複数形を含み、特定の数値への言及は、文脈が別途明確に示さない限り、少なくともその特定の値を含む。値の範囲が表される場合、他の実施形態は、1つの特定の値から、かつ/または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、前置詞「約」の使用によって、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるだろう。全ての範囲は包括的かつ組み合わせ可能である。
「残基」または「モノマー残基」という用語は、モノマーが重合されるときにポリマーに組み込まれるモノマーの部分を指す。例えば、R-xをR'-yと反応させて、xおよびyが反応中に遊離したR-R'を生成する時、RおよびR'はモノマー残基である。
いくつかの実施形態において、血液または血液製剤から血栓または金属ナノ粒子および他の望ましくない粒子または分子を濾過する方法が提供され、前記方法は、 前記血栓または金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤を架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過し、血栓または金属ナノ粒子を除去する工程と、および
前記血液または血液製剤に存在する望ましくない粒子または分子を、架橋ポリマー有機吸着剤に吸着させる工程と、 を含む方法である。
前記血液または血液製剤に存在する望ましくない粒子または分子を、架橋ポリマー有機吸着剤に吸着させる工程と、 を含む方法である。
いくつかの実施形態において、血液浄化装置が提供され、前記血液浄化装置は、
(a)前記血液を血栓または金属ナノ粒子と接触させるための装置と、
(b)前記血液から血栓または金属ナノ粒子を除去するための濾過装置と、を含み、
前記濾過装置は、吸着剤を含み、前記吸着剤は、約0.1ミクロン~約200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態を主に含み、前記吸着剤は、架橋ポリマーを含み、前記吸着剤は、非金属の望ましくない分子を吸着可能である、血液浄化装置である。
(a)前記血液を血栓または金属ナノ粒子と接触させるための装置と、
(b)前記血液から血栓または金属ナノ粒子を除去するための濾過装置と、を含み、
前記濾過装置は、吸着剤を含み、前記吸着剤は、約0.1ミクロン~約200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態を主に含み、前記吸着剤は、架橋ポリマーを含み、前記吸着剤は、非金属の望ましくない分子を吸着可能である、血液浄化装置である。
いくつかの実施形態において、血液または血液製剤から血栓または金属ナノ粒子を濾過する方法が提供され、前記方法は、 前記血栓または金属ナノ粒子を除去するため、前記血栓または金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤を、架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過する工程と、を含む方法である。
いくつかの実施形態において、吸着剤は、架橋剤と重合性モノマーとの反応から得られる架橋ポリマー材料を含み、重合性モノマーは、ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの1つ以上である。
いくつかの実施形態において、吸着剤は固体形態を含み、固体形態は、約0.1ミクロン~約200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含み、10Å~10,000Åの範囲の細孔サイズの総容積が0.5cc/g~3.0cc/gの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することで特徴づけられ、架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径500Å~3,000Åの細孔容積の比が7:1より小さく、架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径10Å~6,000Åの細孔容積の比が2:1より小さい。
いくつかの実施形態において、望ましくない分子には、以下の1つ以上が含まれ得る:生理活性分子(biologically active molecules:BAMs)、生体反応修飾物質(biological response modifiers:BRMs)、溶血の生成物、膜または細胞分解の生成物、毒素、薬剤、抗体、プリオン、ならびに保存血液および血液製剤に見られる類似分子。
いくつかの実施形態において、生理活性分子は、(i)炎症性メディエーター、(ii)刺激物質、(iii)微小血栓、(iv)外科的または侵襲的処置中に放出された組織または脂肪分、または(v)それらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、サイトカイン、一酸化窒素、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板、活性化因子、プロスタグランジン、糖タンパク質、キニン、キニノーゲン、補体因子、細胞接着分子、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝物、プロスタシクリン、βエンドルフィン、心筋抑制因子、アナンダミド、2-アラカドニルグリセロール、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶性CD40リガンド、生理活性脂質、酸化脂質、ヘモグロビン、赤血球微粒子、膜または細胞成分、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、エンドトキシン、薬剤、血管作用物質、外来抗原、微小胞、抗体、またはそれらの任意の組合せを含む。
いくつかの実施形態において、吸着剤は生体外で作用する。いくつかの実施形態では、本方法は、体外治療の一部である。
いくつかの実施形態において、血栓は、ウイルス誘発性血栓である。いくつかの実施形態では、血栓は、細菌誘発性血栓である。
いくつかの実施形態において、血栓は、約0.5μm~約100μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約1μm~約90μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約5μm~約80μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約10μm~約70μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約15μm~約65μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約20μm~約60μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態では、血栓は、約30μm~約50μmの範囲のサイズを有する。
いくつかの実施形態において、血栓は、約0.5μm~約5μm、または約5μm~約10μm、または約10μm~約15μm、または約15μm~約20μm、または約20μm~約25μm、または約25μm~約30μm、または約30μm~約35μm、または約35μm~約40μm、または約40μm~約45μm、または約45μm~約50μm.または約50μm~約55μm、または約55μm~約60μm、または約60μm~約65μm、または約65μm~約70μm、または約70μm~約75μm、または約75μm~約80μm、または約80μm~約85μm、または約85μm~約90μm、または約90μm~95μm、または約95μm~約100μmの範囲のサイズを有する。
いくつかの実施形態において、血栓は、約0.5μm~約15μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓は、約0.75μm~約10μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓は、約1μm~約5μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓は、約1.5μm~約3μmの範囲のサイズを有する。いくつかの実施形態において、血栓は、約2μmのサイズを有する。
いくつかの実施形態において、血液浄化装置は、血液から金属ナノ粒子の一部を除去するための磁性収集成分をさらに含み、磁性収集成分は血液が濾過装置に接触する前に磁性収集成分と最初に接触するように、血液浄化装置内に配置される。いくつかの実施形態において、濾過装置は、吸着剤を含むカートリッジを含む。
いくつかの実施形態において、望ましくない粒子または分子は、抗体を含む。いくつかの実施形態において、金属ナノ粒子は、細菌と結合できるコーティングを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、金属ナノ粒子に付着する。
以下の実施例は、本開示内に記載する概念のいくつかを説明するために提供される。実施例は、実施形態を提供するものとみなされるが、本明細書に記載するより一般的な実施形態を限定するとみなすべきではない。
使用される循環システムは図1に描かれており、循環システム100は、水、血液または血液製剤等の循環流体を保持するリザーバ10を含む。そして、リザーバが保持する物質は、ポンプ30によって循環され、汚染物質を除去するためにフィルター20に通される。ポンプ30は、循環流体が循環システム100全体に循環されるようにする。微粒子溶液は、Yコネクタ形状を含む注入ポート40を介して循環システム100に注入される。微粒子溶液は、本明細書に記載の吸着剤を含む装置50に通される。循環システム100は、微粒子濃度測定用の材料収集のため、アウトレット60を含む。
使用される材料は、以下のものを含む:
血液セット、Henry Schein 部品番号6669063、
ルアースリップシリンジ、National Scientific 部品番号S7510-10、
低流量ポンプ、Fisher/Control Company 部品番号3386、
ペリスタルティックポンプ、
塩化ナトリウム(NaCl)、Sigma 部品番号S1679、
精製水、
2μm粒子径標準溶液、Thermo Count-Cal 部品番号CC02、Lot 41740、および
HIAC液体粒子カウントシステム、HIAC モデル番号9307。
血液セット、Henry Schein 部品番号6669063、
ルアースリップシリンジ、National Scientific 部品番号S7510-10、
低流量ポンプ、Fisher/Control Company 部品番号3386、
ペリスタルティックポンプ、
塩化ナトリウム(NaCl)、Sigma 部品番号S1679、
精製水、
2μm粒子径標準溶液、Thermo Count-Cal 部品番号CC02、Lot 41740、および
HIAC液体粒子カウントシステム、HIAC モデル番号9307。
溶液の調製-0.9%生理食塩水(4450ml)
4380ml[(4300mlの人体体積)+80ml(ブランクサンプリング用)]の0.9%生理食塩水を、4380mlの精製水に39.42gのNaClを加えることによって調製した。この溶液をNaClがすべて溶けるまで攪拌した。この溶液の浸透圧は290±10mOsmと測定された。
4380ml[(4300mlの人体体積)+80ml(ブランクサンプリング用)]の0.9%生理食塩水を、4380mlの精製水に39.42gのNaClを加えることによって調製した。この溶液をNaClがすべて溶けるまで攪拌した。この溶液の浸透圧は290±10mOsmと測定された。
溶液の調製-2μm標準溶液
50mlの粒子径標準溶液を100mlに希釈すると、0.19ml/分で5時間流すために57mlの標準溶液が必要であった。粒子数は以下の通りであった:
3000(±10%)粒子/ml*50ml=150,000(±10%)粒子総数
150000(±10%)粒子/100ml=1500(±150)粒子数/ml
50mlの粒子径標準溶液を100mlに希釈すると、0.19ml/分で5時間流すために57mlの標準溶液が必要であった。粒子数は以下の通りであった:
3000(±10%)粒子/ml*50ml=150,000(±10%)粒子総数
150000(±10%)粒子/100ml=1500(±150)粒子数/ml
手順
ポンプ30の流量が表示値の10%以内であることを確認する。
ポンプ30の流量が表示値の10%以内であることを確認する。
微粒子カウントシステムでサンプルを分析することによって、ポリカーボネートボトルをブランクにする(5mlの3つのアリコート、最初のアリコートは無視する)。各バイアルについて、2μmでのカウントを含む容量あたりの粒子数のサマリーレポートと、すべてのガラス器具とサンプルのフルサマリーレポートが作成された。
10μm以上の粒子のガラス器具ブランク上限は、総累計カウントが10未満であるべきであり、25μm以上の粒子のガラス器具ブランク上限は、総カウントが2未満であるべきである。
ループシステム100を、0.22μmフィルター20およびCytoSorb装置50を用いて、流量>200ml/分で少なくとも30分間ブランクにする。ブランクのポリカーボネートボトルに約40mlの溶液を回収した。これをループブランクとする。
ループブランクが微粒子ガラス器具の要件を満たした場合、0.22μmフィルター20を取り外し、システムを約20ml/分で数分間流す。ブランクの微粒子バイアルに約50mlの溶液を回収した。これをベースラインサンプルとする。
ブランクの微粒子バイアルに約40mlの微粒子サンプルを回収した。
約5.7mlの微粒子溶液を、大口径シリンジでシステム100のYコネクタ注入ポート40に注入した。溶液を注入後、タイマーを開始した。
約40mlの溶液を15分毎にアウトレット60からブランクの微粒子バイアルに集め、さらに実験期間中(5時間)、30分ごとに約5.7mlの微粒子溶液をYコネクタ注入ポート40に注入した。
ベースライン、微粒子溶液および微粒子含有量測定用の全てのアウトレットサンプルを、フルサマリーレポートを用いてその後分析した。
結果
アウトレットの微粒子含有量を、ブランクのポリカーボネートバイアル、再循環システムおよび注入に使用した微粒子溶液の微粒子含有量に加えて、以下の表1に要約する。
*アスタリスクマークのついたバイアルは、ビーズ(667.1/ml、または計3800粒子)が注入された時点を示す。その後の時点は、微粒子が再循環システムのアウトレットポートに存在したであろう時間である。例えば、120分に注入された微粒子は135分にアウトレットに存在したであろう。
結論
アウトレットの微粒子含有量を、ブランクのポリカーボネートバイアル、再循環システムおよび注入に使用した微粒子溶液の微粒子含有量に加えて、以下の表1に要約する。
結論
CytoSorb装置50が、5時間かけて38,000以上の2μmビーズを除去できるか検証したところ、システムを通過する微粒子の大部分を除去することができた。
実証された血液適合性およびサイトカイン濾過と相まって、CytoSorbは、小さな粒子状物質を除去する有効性と、粒子状物質に関する懸念がある治療用のデプスフィルターとして機能し得ることを証明した。
Claims (66)
- 血液または血液製剤から血栓または金属ナノ粒子、および望ましくない粒子または分子を濾過する方法であって、
前記血栓または金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤を、架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過し、前記血栓または金属ナノ粒子を除去する工程と、
前記血液または血液製剤中に存在する望ましくない粒子または分子を、前記架橋ポリマー有機吸着剤に吸着させる工程と、
を有する、方法。 - 請求項1記載の方法において、前記吸着剤が、架橋剤と重合性モノマーとの反応から得られる架橋ポリマー材料を含み、前記重合性モノマーが、ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの1つ以上である、方法。
- 請求項1または2記載の方法において、前記固体形態が、約0.1ミクロン~約200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含み、10Å~10,000Åの範囲の細孔サイズの総容積が0.5cc/g~3.0cc/gの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することを特徴づけられ、前記架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径500Å~3,000Åの細孔容積の比が7:1より小さく、前記架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径10Å~6,000Åの細孔容積の比が2:1未満である、方法。
- 請求項1~3のいずれか1つに記載の方法において、前記望ましくない粒子または分子が、生理活性分子(biologically active molecules:BAMs)、生体反応修飾物質(biological response modifiers:BRMs)、溶血の生成物、膜または細胞分解の生成物、毒素、薬剤、抗体、プリオン、ならびに保存血液および血液製剤に見られる類似分子のうちの1つ以上を含む、方法。
- 請求項4記載の方法において、前記生理活性分子が、(i)炎症性メディエーター、(ii)刺激物質、(iii)微小血栓、(iv)外科的または侵襲的処置中に放出された組織または脂肪分、または(v)それらの任意の組み合わせを含む、方法。
- 請求項5記載の方法において、前記炎症性メディエーターおよび刺激物質が、サイトカイン、一酸化窒素、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板,活性化因子、プロスタグランジン、糖タンパク質、キニン、キニノーゲン、補体因子、細胞接着分子、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝物、プロスタシクリン、βエンドルフィン、心筋抑制因子、アナンダミド、2-アラカドニルグリセロール、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶性CD40リガンド、生理活性脂質、酸化脂質、ヘモグロビン、赤血球微粒子、膜または細胞成分、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、エンドトキシン、薬剤、血管作用物質、外来抗原、微小胞、抗体、またはそれらの任意の組合せを含む、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記望ましくない粒子または分子は抗体を含む、方法。
- 請求項1~7のいずれか記載の方法において、前記吸着剤が生体外で作用する、方法。
- 請求項1~8のいずれか記載の方法において、前記方法が体外治療の一部である、方法。
- 請求項1~9のいずれか記載の方法において、前記血栓がウイルス誘発性血栓である、方法。
- 請求項1~9のいずれか記載の方法において、前記血栓が細菌誘発性血栓である、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約0.5μm~約100μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約1μm~約90μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約5μm~約80μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約10μm~約70μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約15μm~約65μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約20μm~約60μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約30μm~約50μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約0.5μm~約5μm、または約5μm~約10μm、または約10μm~約15μm、または約15μm~約20μm、または約20μm~約25μm、または約25μm~約30μm、または約30μm~約35μm、または約35μm~約40μm、または約40μm~約45μm、または約45μm~約50μm.または約50μm~約55μm、または約55μm~約60μm、または約60μm~約65μm、または約65μm~約70μm、または約70μm~約75μm、または約75μm~約80μm、または約80μm~約85μm、または約85μm~約90μm、または約90μm~95μm、または約95μm~約100μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約0.5μm~約15μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約0.75μm~約10μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約1μm~約5μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約1.5μm~約3μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記血栓が約2μmのサイズを有する、方法。
- 血液浄化装置であって、
(a)前記血液を血栓または金属ナノ粒子と接触させるための装置であり、
(b)前記血液から血栓または金属ナノ粒子を除去するための濾過装置であり、
前記濾過装置は、吸着剤を含み、
前記吸着剤は、約0.1ミクロン~約200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含む複数の固体形態を主に含み、
前記吸着剤は、架橋ポリマーを含み、
前記吸着剤は、非金属の望ましくない分子を吸着可能である、血液浄化装置。 - 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血液から前記金属ナノ粒子の一部を除去するための磁気収集成分をさらに含み、前記磁気収集成分は、前記血液が前記濾過装置に接触する前に、前記血液が前記磁気収集成分と最初に接触するように前記血液浄化装置内に配置される、血液浄化装置。
- 請求項25または26記載の血液浄化装置において、前記金属ナノ粒子は、細菌を結合可能なコーティングを含む、血液浄化装置。
- 請求項25~27のいずれか一項に記載の血液浄化装置において、前記吸着剤が、架橋剤と重合性モノマーとの反応から得られる架橋ポリマー材料を含み、前記重合性モノマーが、ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの1つ以上である、血液浄化装置。
- 請求項25~28のいずれか一項に記載の血液浄化装置において、前記固体形態が、10Å~10,000Åの範囲の細孔サイズの総容積が0.5cc/g~3.0cc/gの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することを特徴づけられ、前記架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径500Å~3,000Åの細孔容積の比が7:1より小さく、前記架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径10Å~6,000Åの細孔容積の比が2:1未満である、血液浄化装置。
- 請求項25~29のいずれか一項に記載の血液浄化装置において、前記濾過装置は、前記吸着剤を含むカートリッジを備える、血液浄化装置。
- 請求項25~30のいずれか記載の血液浄化装置において、前記前記血栓がウイルス性前記血栓である、血液浄化装置。
- 請求項25~30のいずれか記載の血液浄化装置において、前記血栓が細菌誘発性前記血栓である、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約0.5μm~約100μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約1μm~約90μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約5μm~約80μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約10μm~約70μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約15μm~約65μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約20μm~約60μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約30μm~約50μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約0.5μm~約5μm、または約5μm~約10μm、または約10μm~約15μm、または約15μm~約20μm、または約20μm~約25μm、または約25μm~約30μm、または約30μm~約35μm、または約35μm~約40μm、または約40μm~約45μm、または約45μm~約50μm.または約50μm~約55μm、または約55μm~約60μm、または約60μm~約65μm、または約65μm~約70μm、または約70μm~約75μm、または約75μm~約80μm、または約80μm~約85μm、または約85μm~約90μm、または約90μm~95μm、または約95μm~約100μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約0.5μm~約15μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約0.75μm~約10μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約1μm~約5μmの範囲のサイズを有する血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約1.5μm~約3μmの範囲のサイズを有する、血液浄化装置。
- 請求項25記載の血液浄化装置において、前記血栓が約2μmのサイズを有する、血液浄化装置。
- 血液または血液製剤から血栓または金属ナノ粒子を濾過する方法であって、
前記血栓または金属ナノ粒子を除去するために、前記血栓または金属ナノ粒子を含む前記血液または血液製剤を、架橋ポリマー有機吸着剤を含むフィルターエレメントで濾過する工程、
を含む、方法。 - 請求項46記載の方法において、前記吸着剤が、架橋剤と重合性モノマーとの反応から得られる架橋ポリマー材料を含み、前記重合性モノマーが、ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの1つ以上である、方法。
- 請求項46または47記載の方法において、前記吸着剤が、約0.1ミクロン~約200ミクロンの範囲の直径を有する粒子を含み、10Å~10,000Åの範囲の細孔サイズの総容積が0.5cc/g~3.0cc/gの乾燥ポリマーよりも大きい細孔構造を有することを特徴づけられ、前記架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径500Å~3,000Åの細孔容積の比が7:1より小さく、前記架橋ポリマー材料の直径10Å~3,000Åの細孔容積と直径10Å~6,000Åの細孔容積の比が2:1未満である、方法。
- 請求項46記載の方法において、抗体が前記金属ナノ粒子に付着している、方法。
- 請求項46~49のいずれか記載の方法において、前記吸着剤が生体外で作用する、方法。
- 請求項46~50のいずれか記載の方法において、前記方法が体外治療の一部である、方法。
- 請求項46~51のいずれか記載の方法において、前記血栓がウイルス誘発性前記血栓である、方法。
- 請求項46~51のいずれか記載の方法において、前記血栓が細菌誘発性前記血栓である、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約0.5μm~約100μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約1μm~約90μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約5μm~約80μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約10μm~約70μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約15μm~約65μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約20μm~約60μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約30μm~約50μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約0.5μm~約5μm、または約5μm~約10μm、または約10μm~約15μm、または約15μm~約20μm、または約20μm~約25μm、または約25μm~約30μm、または約30μm~約35μm、または約35μm~約40μm、または約40μm~約45μm、または約45μm~約50μm.または約50μm~約55μm、または約55μm~約60μm、または約60μm~約65μm、または約65μm~約70μm、または約70μm~約75μm、または約75μm~約80μm、または約80μm~約85μm、または約85μm~約90μm、または約90μm~95μm、または約95μm~約100μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約0.5μm~約15μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約0.75μm~約10μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約1μm~約5μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約1.5μm~約3μmの範囲のサイズを有する、方法。
- 請求項46記載の方法において、前記血栓が約2μmのサイズを有する、方法。
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