JP2023517352A - 抗pd-l1抗体及び抗pd-l1/il10融合タンパク質 - Google Patents
抗pd-l1抗体及び抗pd-l1/il10融合タンパク質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023517352A JP2023517352A JP2022554898A JP2022554898A JP2023517352A JP 2023517352 A JP2023517352 A JP 2023517352A JP 2022554898 A JP2022554898 A JP 2022554898A JP 2022554898 A JP2022554898 A JP 2022554898A JP 2023517352 A JP2023517352 A JP 2023517352A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- seq
- acid sequence
- cdr
- identity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 title claims abstract description 246
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 title claims abstract description 246
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title description 66
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 112
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 109
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract description 93
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 754
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 101
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 94
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 47
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 45
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 45
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 28
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 27
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 claims description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 102000004551 Interleukin-10 Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017550 Interleukin-10 Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 claims description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 4
- 230000006867 granzyme B production Effects 0.000 claims description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 claims description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 claims description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 claims description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 40
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 15
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 abstract description 14
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 abstract description 13
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 abstract description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008975 immunomodulatory function Effects 0.000 abstract 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 47
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 47
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 47
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 230000006870 function Effects 0.000 description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 22
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 19
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 19
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 19
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 19
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 18
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 13
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 13
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 12
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 12
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 11
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 description 10
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 8
- 102000052620 human IL10 Human genes 0.000 description 8
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 8
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 7
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 7
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 6
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 5
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 5
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 5
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 5
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 5
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 5
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 5
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 5
- 101001055145 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 5
- 101000863882 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Proteins 0.000 description 5
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 5
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 5
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 5
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 5
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 5
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 5
- 102100030236 Interleukin-10 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 5
- 102100026879 Interleukin-2 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 5
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 5
- 108010082739 NADPH Oxidase 2 Proteins 0.000 description 5
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 5
- 102100029946 Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Human genes 0.000 description 5
- 101100215487 Sus scrofa ADRA2A gene Proteins 0.000 description 5
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 5
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 5
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 5
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 5
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 5
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 5
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 5
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- -1 CDRs Proteins 0.000 description 4
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 4
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- 101710146672 Interleukin-10 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 108091012330 pegilodecakin Proteins 0.000 description 4
- 229950007092 pegilodecakin Drugs 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 230000015861 cell surface binding Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 102000052185 transforming growth factor beta receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015056 transforming growth factor beta receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102100033620 Calponin-1 Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102100039068 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078449 AM0010 Proteins 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102000015212 Fas Ligand Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101000596925 Homo sapiens Homeobox protein TGIF1 Proteins 0.000 description 1
- 101001041117 Homo sapiens Hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001083151 Homo sapiens Interleukin-10 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000777658 Homo sapiens Platelet glycoprotein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000841411 Homo sapiens Protein ecdysoneless homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 101100340718 Mus musculus Il10 gene Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl hexanediimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC(=N)OC ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 108010030074 endodeoxyribonuclease MluI Proteins 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 101150107276 hpd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000051522 human CD36 Human genes 0.000 description 1
- 102000047791 human ECD Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012917 library technology Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5428—IL-10
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Abstract
Description
本出願は、2020年5月14日に出願された米国仮特許出願第63/024,855号について、米国特許法第119条(e)の下でその利益を主張するものであり、上記出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の公式な写しは、EFS-Webを介し、ASCIIフォーマットのテキストファイルとして、ファイル名「09793-006WO1_SeqList_ST25.txt」、作成日2021年5月12日、及びサイズ234,722バイトで、本明細書と同時に提出される。EFS-Webを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(i)第1の軽鎖相補性決定領域(CDR-L1)、第2の軽鎖相補性決定領域(CDR-L2)、及び第3の軽鎖相補性決定領域(CDR-L3)、並びに/又は
(ii)第1の重鎖相補性決定領域(CDR-H1)、第2の重鎖相補性決定領域(CDR-H2)、及び第3の重鎖相補性決定領域(CDR-H3)
を含む抗PD-L1抗体を提供し、ここで:
(a)CDR-H1は、配列番号49、57、65、87、93、99、105、119、及び124から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)CDR-H2は、配列番号50、58、66、88、94、100、106、110、115、120、及び125から選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)CDR-H3は、配列番号51、59、67、89、95、101、及び111から選択されるアミノ酸配列を含み;
(d)CDR-L1は、配列番号53、61、及び69から選択されるアミノ酸配列を含み;
(e)CDR-L2は、配列番号54、62、及び70から選択されるアミノ酸配列を含み;
(f)CDR-L3は、配列番号55、63、71、91、97、103、108、113、117、及び122から選択されるアミノ酸配列を含む。
(a)CDR-H1は配列番号49のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号50のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号51のアミノ酸配列を含み;
(b)CDR-H1は配列番号57のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号58のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号59のアミノ酸配列を含み;
(c)CDR-H1は配列番号65のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号66のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号67のアミノ酸配列を含み;
(d)CDR-H1は配列番号87のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号88のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号89のアミノ酸配列を含み;
(e)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号94のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み;
(f)CDR-H1は配列番号99のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号100のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号101のアミノ酸配列を含み;
(g)CDR-H1は配列番号105のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号106のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み;
(h)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号110のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号111のアミノ酸配列を含み;
(i)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号115のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み;
(j)CDR-H1は配列番号119のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号120のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み;又は
(k)CDR-H1は配列番号124のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号125のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含む。
(a)CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号55のアミノ酸配列を含み;
(b)CDR-L1は配列番号61のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号62のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号63のアミノ酸配列を含み;
(c)CDR-L1は配列番号69のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号70のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号71のアミノ酸配列を含み;
(d)CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号91のアミノ酸配列を含み;
(e)CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号97のアミノ酸配列を含み;
(f)CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号103のアミノ酸配列を含み;
(g)CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号108のアミノ酸配列を含み;
(h)CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号113のアミノ酸配列を含み;
(i)CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号117のアミノ酸配列を含み;又は
(j)CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号122のアミノ酸配列を含む。
(a)CDR-H1は配列番号49のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号50のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号51のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号55のアミノ酸配列を含み;
(b)CDR-H1は配列番号57のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号58のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号59のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号61のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号62のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号63のアミノ酸配列を含み;
(c)CDR-H1は配列番号65のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号66のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号67のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号69のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号70のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号71のアミノ酸配列を含み;
(d)CDR-H1は配列番号87のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号88のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号89のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号91のアミノ酸配列を含み;
(e)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号94のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号97のアミノ酸配列を含み;
(f)CDR-H1は配列番号99のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号100のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号101のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号103のアミノ酸配列を含み;
(g)CDR-H1は配列番号105のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号106のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号108のアミノ酸配列を含み;
(h)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号110のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号111のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号113のアミノ酸配列を含み;
(i)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号115のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号117のアミノ酸配列を含み;
(j)CDR-H1は配列番号119のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号120のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号122のアミノ酸配列を含み;又は
(k)CDR-H1は配列番号124のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号125のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号55のアミノ酸配列を含む。
(a)本抗体は、配列番号52と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号56と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(b)本抗体は、配列番号60と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号64と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(c)本抗体は、配列番号68と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号72と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(d)本抗体は、配列番号90と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号92と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(e)本抗体は、配列番号96と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号98と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(f)本抗体は、配列番号102と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号104と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(g)本抗体は、配列番号107と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号109と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(h)本抗体は、配列番号112と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号114と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(i)本抗体は、配列番号116と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号118と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(j)本抗体は、配列番号121と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号123と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;又は
(k)本抗体は、配列番号126と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号56と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含む。
配列番号149、150、152、154、155、156、157、158、159、160、及び161から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する重鎖(HC)アミノ酸配列、及び/又は配列番号128、130、132、134、136、138、140、142、151、及び153から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する軽鎖(LC)アミノ酸配列を含み;任意選択で、ここで、本抗体は:
(a)配列番号149のHCアミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列;
(b)配列番号150のHCアミノ酸配列、及び配列番号151のLCアミノ酸配列;
(c)配列番号152のHCアミノ酸配列、及び配列番号153のLCアミノ酸配列;
(d)配列番号154のHCアミノ酸配列、及び配列番号128のLCアミノ酸配列;
(e)配列番号155のHCアミノ酸配列、及び配列番号130のLCアミノ酸配列;
(f)配列番号156のHCアミノ酸配列、及び配列番号132のLCアミノ酸配列;
(g)配列番号157のHCアミノ酸配列、及び配列番号134のLCアミノ酸配列;
(h)配列番号158のHCアミノ酸配列、及び配列番号136のLCアミノ酸配列;
(i)配列番号159のHCアミノ酸配列、及び配列番号138のLCアミノ酸配列;
(j)配列番号160のHCアミノ酸配列、及び配列番号140のLCアミノ酸配列;又は
(k)配列番号161のHCアミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列
を含む
(a)IL-10ポリペプチドに融合されたHCは、配列番号83、84、85、127、129、131、133、135、137、139、及び141から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有するHC-IL10融合アミノ酸配列を含み;
(b)IL10は配列番号73のアミノ酸配列を含み; 及び/又は
(c)IL10は、そのサイトカイン活性を保持する、IL10の天然に存在する若しくは操作されたバリアントであり;
(d)IL10は、そのサイトカイン活性を保持する、IL10の合成的に改変されたバージョンであり; 及び/又は
(e)IL10は、1つ、2つ、若しくは4つのIL10ポリペプチドを含む。
(i)第1の軽鎖相補性決定領域(CDR-L1)、第2の軽鎖相補性決定領域 (CDR-L2)、及び第3の軽鎖相補性決定領域(CDR-L3)、並びに
(ii)第1の重鎖相補性決定領域(CDR-H1)、第2の重鎖相補性決定領域(CDR-H2)、及び第3の重鎖相補性決定領域(CDR-H3)を含む抗PD-L1抗体を提供し、ここで:
(a)CDR-H1は配列番号1のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号3のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号5のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号6のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号7のアミノ酸配列を含み;
(b)CDR-H1は配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号10のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号11のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号13のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号14のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号15のアミノ酸配列を含み;
(c)CDR-H1は配列番号17のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号18のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号19のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号22のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号23のアミノ酸配列を含み;
(d)CDR-H1は配列番号25のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号26のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号27のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号29のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号30のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号31のアミノ酸配列を含み;
(e)CDR-H1は配列番号33のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号34のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号35のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号37のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号38のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号39のアミノ酸配列を含み;
(f)CDR-H1は配列番号41のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号42のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号43のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号45のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号46のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号47のアミノ酸配列を含み;
(g)CDR-H1は配列番号49のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号50のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号51のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号55のアミノ酸配列を含み;
(h)CDR-H1は配列番号57のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号58のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号59のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号61のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号62のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号63のアミノ酸配列を含み;
(i)CDR-H1は配列番号65のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号66のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号67のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号69のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号70のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号71のアミノ酸配列を含み;
(j)CDR-H1は配列番号87のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号88のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号89のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号91のアミノ酸配列を含み;
(k)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号94のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号97のアミノ酸配列を含み;
(1)CDR-H1は配列番号99のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号100のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号101のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号103のアミノ酸配列を含み;
(m)CDR-H1は配列番号105のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号106のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号108のアミノ酸配列を含み;
(n)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号110のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号111のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号113のアミノ酸配列を含み;
(o)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号115のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号117のアミノ酸配列を含み;
(p)CDR-H1は配列番号119のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号120のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号122のアミノ酸配列を含み;又は
(q)CDR-H1は配列番号124のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号125のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号55のアミノ酸配列を含む。
(a)本抗体は、配列番号4と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号8と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(b)本抗体は、配列番号12と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号16と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(c)本抗体は、配列番号20と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号24と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(d)本抗体は、配列番号28と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号32と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(e)本抗体は、配列番号36と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号40と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(f)本抗体は、配列番号44と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号48と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(g)本抗体は、配列番号52と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号56と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(h)本抗体は、配列番号60と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号64と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(i)本抗体は、配列番号68と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号72と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(j)本抗体は、配列番号90と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号92と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(k)本抗体は、配列番号96と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号98と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(l)本抗体は、配列番号102と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号104と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(m)本抗体は、配列番号107と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号109と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(n)本抗体は、配列番号112と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列:及び/若しくは配列番号114と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(o)本抗体は、配列番号116と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列:及び/若しくは配列番号118と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(p)本抗体は、配列番号121と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号123と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;又は
(q)本抗体は、配列番号126と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び/若しくは配列番号56と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含む。
(a)配列番号80のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号144のLCアミノ酸配列;
(b)配列番号81のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号146のLCアミノ酸配列;
(c)配列番号82のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号148のLCアミノ酸配列;
(d)配列番号83のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列;
(e)配列番号84のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号151のLCアミノ酸配列;
(f)配列番号85のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号153のLCアミノ酸配列;
(g)配列番号127のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号128のLCアミノ酸配列;
(h)配列番号129のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号130のLCアミノ酸配列;
(i)配列番号131のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号132のLCアミノ酸配列;
(j)配列番号133のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号134のLCアミノ酸配列;
(k)配列番号135のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号136のLCアミノ酸配列;
(l)配列番号137のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号138のLCアミノ酸配列;
(m)配列番号139のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号140のLCアミノ酸配列;又は
(n)配列番号141のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列
を含む。
(a)本抗体は、1×10-8M以下、1×10-9M以下、1×10-10M以下の結合親和性でヒトPD-L1に結合し;任意選択で、ここで、結合親和性は、配列番号174のhuPD-L1ポリペプチドに対する平衡解離定数(KD)によって測定され;
(b)本抗体は、1×10-8M以下、1×10-9M以下、1×10-10M以下の結合親和性でカニクイザルPD-L1に結合し;任意選択で、ここで、結合親和性は、配列番号176のcynoPD-L1ポリペプチドに対する平衡解離定数(KD)によって測定され;
(c)タンパク質は、MC/9細胞増殖を少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%又はそれを超えて増加させ;
(d)タンパク質は、活性化CD8 T細胞からのIFNγ及びグランザイムBの産生を少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、又はそれを超えて増加させ;並びに/又は
(e)本抗体は、28日目に測定された同系マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍体積を少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも75%、又はそれを超えて低下させ、ここで、マウス腫瘍モデルは:CT26結腸がん、EMT6乳がんから選択される。
本明細書における説明及び添付の特許請求の範囲について、単数形「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、文脈が明確に別に示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「1種のタンパク質」への言及は、2種以上のタンパク質を含み、「1種の化合物」への言及は、2種以上の化合物を指す。特許請求の範囲は、いかなる選択的な要素も排除するように記載される場合があることを更に留意されたい。したがって、この陳述文は、請求項の要素の記述と関連して、「単独の(solely)」、「唯一の(only)」等の排他的な用語を使用するための、又は「否定的(negative)」な限定を使用するための、前提として機能すべく意図される。「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、「含んでいる(comprising)」、「含む(include)」、「含む(includes)」及び「含んでいる(including)」の使用は互換可能であり、制限であることを意図しない。種々の実施形態の説明で「含んでいる(comprising)」という用語を使用する場合、一部の特別な場合においては、実施形態を、「本質的に~からなる(consisting essentially of)」又は「~からなる(consisting of)」という言回しを使用して代替的に説明することができることは、当業者であれば理解することを更に理解すべきである。
I. PD-L1及びPD1
ヒトPD-L1(本明細書では「huPD-L1」又は「hPD-L1」とも呼ばれる)の配列及び注釈は、UniProtエントリーQ9NZQ7に見いだすことができ、hPD-L1の完全長アミノ酸290個のアイソフォーム1配列は、本明細書に配列番号173として記載されている。配列番号174のより短い組換えヒトPD-L1.ECDセグメントを、本明細書の他の場所に記載の実施例において使用した。
ヒトIL10サイトカインは、アミノ酸178個のポリペプチドサブユニット2つのホモダイマータンパク質である。IL10は、2つのIL10受容体-1(IL-10Rαサブユニット)と2つのIL10受容体-2(IL-10Rβサブユニット)のタンパク質とから構成される受容体複合体を通してシグナルを伝達する。したがって、機能的受容体はIL10受容体分子4つから構成される。IL-10RαへのIL10結合は、JAK1及びTyk2によるIL10受容体の細胞質側末端のリン酸化を介してSTAT3シグナル伝達を誘導する。IL10は主として単球によって、より少ないが、リンパ球、すなわちII型Tヘルパー細胞(TH2)、肥満細胞、CD4+CD25+Foxp3+制御性T細胞によって、そして活性化T細胞とB細胞のある特定のサブセットにおいて、産生される。IL10は、PD-1の誘引で単球によって産生され得る。本開示の実施例で使用されるヒトIL10ポリペプチド及び組換えIL10-Fc融合構築物のアミノ配列、並びにそれらの配列識別子に関する概要説明を、下のTable 2(表3)に提供する。配列はまた、添付の配列表にも含まれている。
一部の実施形態では、本開示は、種々のよく知られている免疫グロブリン特性(例えば、CDR、FR、VH、VLの各ドメイン、並びに完全長の重鎖及び軽鎖)のアミノ酸及びコードヌクレオチドの配列によって抗PD-L1抗体の構造体を提供する。抗体融合体を含めて、本開示の抗PD-L1抗体配列、及びそれらの配列識別子の概要説明について、下のTable 3(表4)に提供する。配列は添付の配列表に含まれている。
一部の実施形態では、本明細書で提供の抗PD-L1抗体は、PD-L1に結合するための平衡解離定数(KD)、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM、又は<0.001nM(例えば、10-8M以下、10-8Mから10-13Mまで、例えば、10-9Mから10-13Mまで)を有する。
一部の実施形態では、本開示の抗PD-L1抗体は、抗体断片であり得る。本開示の結合決定基を有する有用な抗体断片には、それらに限定されないが、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv、scFvの各断片、一価、単一ドメイン抗体、ワンアームド又はシングルアーム抗体、及び本明細書に記載され且つ当技術分野で知られているその他の断片が含まれる。したがって、本開示の抗PD-L1抗体の一部の実施形態では、抗体は、F(ab')2、Fab'、Fab、Fv、単一ドメイン抗体(VHH)、シングルアーム抗体、及びscFvからなる群から選択される抗体断片である。
一部の実施形態では、本開示の抗PD-L1抗体は、キメラ抗体であり得る。(例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrisonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、81:6851~6855頁(1984)に記載のキメラ抗体を参照されたい)。一実施形態では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域)とヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、キメラ抗体とは、そのクラス又はサブクラスが親抗体のクラス又はサブクラスから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれ得ることが企図される。
少なくとも一実施形態では、抗PD-L1抗体の改善バリアントは、結合親和性や交差反応性等の所望の改善された機能的特徴を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、改善された結合特徴を保有するバリアント抗体についてかかるライブラリーをスクリーニングするために、様々な方法が当技術分野で知られている。かかるライブラリー由来抗体を産生するための他の方法が、例えば、Hoogenboomら、Methods in Molecular Biology 178: 1~37頁(O'Brienら編、Human Press、Totowa、NJ、2001); McCaffertyら、Nature 348:552~554; Clacksonら、Nature 352: 624~628頁(1991); Marksら、J. Mol. Biol. 222: 581~597頁(1992); Marks and Bradbury、m Methods in Molecular Biology 248: 161~175頁(Lo編、Human Press、Totowa、NJ、2003); Sidhuら、J. Mol. Biol. 338(2): 299~310頁(2004); Leeら、J. Mol. Biol. 340(5): 1073~1093頁(2004); Fellouse、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467~12472頁(2004);及びLeeら、J. Immunol. Methods 284(1-2): 1 19~132(2004)
に見出すことができる。
少なくとも一実施形態では、本開示の抗PD-L1抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体とし得ることが企図される。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、少なくとも異なる2つの結合部位を有し、この場合、それぞれが異なる抗原に対する結合特異性を有し、そのうちの少なくとも1つはPD-L1に特異的に結合する。少なくとも一実施形態では、多重特異性抗体は、PD-L1に対する特異性と、免疫調節、免疫シグナル伝達を媒介する、及び/又はがん又は腫瘍細胞上で発現される別の抗原に対する特異性とを含む二重特異性抗体であることが企図される。例えば、他の特異性とは、PD1、LAG3、CTLA-4、A2AR、TIM-3、BTLA、CD276、CD328、VTCN1、IDO、KIR、NOX2、VISTA、OX40、CD27、CD28、CD40、CD122、CD137、GITR、又はICOS等の、免疫チェックポイント分子に対するものである可能性がある。
一部の実施形態では、本開示の抗PD-L1抗体のバリアントは、抗体の結合親和性及び/又はその他の生物学的特性等の改善された特徴を有することが企図される。バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適当な改変を導入することによって、又はペプチド合成によって調製することができる。かかる改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び/又は残基への挿入及び/又は残基の置換が含まれる。欠失、挿入、及び置換の任意の組合せを行って最終構築物に到達し得るが、最終構築物がPD-L1抗原結合の所望の特徴を保有しているという条件である。
一部の実施形態では、本明細書に記載のものに加えて、1つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗PD-L1抗体バリアントが提供される。変異誘発の部位には、HVR及びFRが含まれ得る。通常の「保存的」アミノ酸置換及び/又は共通の側鎖クラス又は特性に基づいた置換は当技術分野でよく知られており、本開示の実施形態で使用することができる。本開示はまた、アミノ酸側鎖クラスのうちの1つのメンバーが別のクラスからのアミノ酸と交換される非保存的アミノ酸置換に基づいたバリアントも企図する。アミノ酸側鎖は、以下のクラス又は共通の特性に従って通常にはグループ化される:(1)疎水性:Met、Ala、Val、Leu、Ile、ノルロイシン;(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;(3)酸性:Asp、Glu;(4)塩基性:His、Lys、Arg;(5)鎖配向に影響を与える:Gly、Pro;及び(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。抗体へのアミノ酸置換のための、及び所望の機能、例えば、保持された/改善された抗原結合、低減した免疫原性、又は改善されたADCC又はCDCに関するその後のスクリーニングのための技法は、当技術分野でよく知られている。
一部の実施形態では、本開示の抗PD-L1抗体を変化させて、抗体がグリコシル化される程度を増減させる。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失を、1つ又は複数のグリコシル化部位を創製又は除去するようにアミノ酸配列を変更することによって実施することができる。抗体がFc領域を含む実施形態では、Fc領域に付着した炭水化物を変更することができる。通常には、哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、Fc領域のCH2ドメインの約297位(「N297」)にあるアスパラギンへのNリンケージによって付着した分枝である二分岐オリゴ糖を含む(例えば、Wrightら TIBTECH 15:26~32頁(1997)を参照されたい)。オリゴ糖には、マンノース、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)、ガラクトース、シアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「ステム」中のGlcNAcに付着したフコース等の、種々の炭水化物が含まれ得る。一部の実施形態では、抗体のFc領域に関するオリゴ糖の修飾によって、ある特定の改善された特性を有するバリアントを創り出すことができる。
一部の実施形態では、本開示の抗PD-L1抗体は、Fc領域において1つ又は複数のアミノ酸改変(すなわち、Fc領域バリアント)を含むことができる。Fc領域バリアントは、1つ又は複数のアミノ酸残基の位置にアミノ酸置換を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のFc領域)を含むことができる。本開示の抗PD-L1抗体で有用である、当技術分野で知られている広範囲のFc領域バリアントを下に記載する。
一部の実施形態では、本開示の抗PD-L1抗体は、非タンパク質性部分で更に修飾(すなわち、誘導体化)することができる。抗体の誘導体化に適した非タンパク質性部分には、それらに限定されないが、例えば以下の水溶性ポリマーが含まれる:ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸ホモポリマー又はランダムコポリマー、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物。一部の実施形態では、抗体の修飾は、メトキシ-ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドを使用して実施することができる。ポリマーは任意の分子量のものであり得、分枝であっても非分枝であってもよい。抗体に付着するポリマーの数は様々であってもよく、複数のポリマーが結合している場合、ポリマーは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、それらに限定されないが、抗体の特定の特性又は機能、例えば、抗体誘導体が規定の条件下で治療に使用されるのかどうかといった検討に基づいて決定することができる。
本開示の抗PD-L1抗体は、抗体産生の分野でよく知られている組換え方法及び材料を使用して産生することができる。一部の実施形態では、本開示は、抗PD-L1抗体をコードする単離された核酸を提供する。核酸は、抗体の、VLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードすることができる。一部の実施形態では、本開示の抗PD-L1抗体をコードする核酸配列を含む1つ又は複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。一部の実施形態では、本開示の抗PD-L1抗体をコードする核酸配列を含む宿主細胞が提供される。一実施形態では、宿主細胞は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクターで形質転換されている。別の実施形態では、宿主細胞は、抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクター、で形質転換されている。
本開示はまた、抗PD-L1抗体を含む医薬組成物及び医薬製剤を提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の抗PD-L1抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を提供する。一部の実施形態では、抗PD-L1抗体は、医薬組成物のうちの単独の活性剤である。かかる医薬製剤は、純度に関して所望の程度を有する抗PD-L1抗体を、1つ又は複数の薬学的に許容される担体と混合することによって調製することができる。典型的には、かかる抗体製剤は、水性溶液(例えば、米国特許第6,171,586号、及びWO2006/044908を参照されたい)として又は凍結乾燥製剤(例えば、米国特許第6,267,958号を参照されたい)として調製することができる。
本開示の抗PD-L1抗体を含む組成物又は製剤のいずれもが、PD-L1タンパク質に特異的に結合するそれらの能力を利用し、それによって、免疫調節又はシグナル伝達に関与するタンパク質としてのPD-L1の機能、特に免疫チェックポイント分子であるPD1を特異的に結合し、それによって腫瘍微小環境(TME)における抗腫瘍免疫応答(例えば、T細胞活性化)を阻害し、そして腫瘍の成長と進行に寄与する上でのPD-L1の機能を阻害する、低下させる、及び/又は完全に遮断する治療方法における等の任意の方法又は使用に使用できることが企図される。
抗PD-L1抗体及びIL10融合体の生成並びに結合解析
本実施例は、ヒトPD-L1及び/又はIL10Rに特異的に結合するとともにPD-L1がPD-1に結合する能力を遮断する、本開示の例示的な抗PD-L1抗体及び抗PD-L1/IL10融合タンパク質を生成する、ファージディスプレイ抗体ライブラリー技術の使用について例示する。
パニング手順について下に簡単に記載した。まず、ヒトPD-L1/ECD抗原(ウェルあたり5μg、Sino Biological社)を96ウェルプレート(NUNC Maxisorbイムノプレート)のPBS緩衝剤(pH7.4)中で4℃で一晩コーティングし、PBST[0.1%(v/v) Tween20]中の5%スキムミルクで1時間ブロッキングした。ブロッキングの後、濃縮ファージライブラリー(PBS緩衝剤中1013cfu/mL)100μLをブロッキング緩衝剤100μLと混合し、次いで、穏やかな振とうの下で各ウェルに添加し1時間おいた。プレートをPBSTで12回及びPBSで3回洗浄した。結合ファージをウェルあたり0.1M HCl/グリシン(pH2.2) 100μLで溶出し、即座に1M Tris塩基緩衝剤(pH9.0) 20μLで中和した。溶出ファージを大腸菌(E.coli) ER2738(A600nm=0.6) 1mLと37℃で30分間混合した;アンピシリンを添加することにより、非感染細菌を排除した。30分間のアンピシリン処理の後、細菌培養物を、M13K07ヘルパーファージ(合計およそ1011CFU) 100μLに37℃で1時間感染させ、次いで、カナマイシン50μg/mLとアンピシリン100μg/mLを含有する2×YT培地50mLに激しく振とうしながら37℃で一晩添加した。レスキューされたファージライブラリーを20%ポリエチレングリコール/NaClで沈殿させ、PBSに再懸濁した。濃縮されたファージ溶液を、パニングの次のラウンドに使用した。
scFvの再フォーマット及びクローニング:ファージディスプレイパニングから選択されたscFvのPD-L1結合決定基を、それぞれ、制限部位MluI/NheI及びBsiWI/DraIIIを使用して、断片のVHドメイン及びVLドメインを、ヒトIgG1-N297A重鎖ベクター及びヒトカッパ軽鎖ベクターにクローニングすることによって、完全長IgG抗体へと再フォーマットした。VH及びVLドメインを、以下のフォワード及びリバースオリゴヌクレオチドプライマー対を使用して増幅した:
(1) PhageLib_VL_Fw: 5'-AATCACgATgTgATATTCAAATgACCCAgAgCCCgAgC-3'(配列番号177)、(2) PhageLib_VL_Rv: 5'-AATCgTACgTTTgATTTCCACTTTggTgCCTTg-3'(配列番号178)、(3) PhageLib_VH_Fw: 5'-AATACgCgTgTCCTgTCCgAAgTgCAgCTggTggAATCg-3'(配列番号179)、及び4) PhageLib_VH_Rv: 5'-AATgCTAgCCgAgCTCACggTAACAAg-3'(配列番号180)。
抗PD-L1抗体及び抗PD-L1/IL10融合タンパク質の特異的結合アッセイ
本実施例は、抗PD-L1抗体及び抗PD-L1/IL10融合体の特異的抗原結合及び遮断機能を示すELISA研究及びBLI研究について、例示する。
組換えヒトPD-L1-mFc融合タンパク質(1μg/mL)、組換えカニクイザルPD-L1(1μg/mL; Sino Biological社)、又はIL10Rα-Fc融合タンパク質(1μg/mL、R&D Systems社)を、96ウェルマイクロタイタープレートにコーティング溶液(SeraCare社)中1μg/mlの濃度で4℃で一晩、固定化した。ウェルを洗浄溶液(イミダゾール緩衝生理食塩水中の0.05%Tween20)で洗浄し、1%BSAでブロッキングした。抗PD-L1又は抗PD-L1/IL10融合タンパク質の連続希釈物をウェルに添加した。37℃での1時間のインキュベーション後、ウェルを洗浄液で洗浄した。ペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗ヒトカッパ軽鎖抗体(Sigma社)を、各ウェルに37℃で1時間インキュベーションの間、適用した。PD-1/PD-L1競合ELISAの場合、ビオチンコンジュゲートPD-1-Fcタンパク質(30μg/mL、Biolegend社)を添加した。PD-1の結合はストレプトアビジン-HRPによって検出した。洗浄後、ウェルをTMB基質でRTで5~10分間発色させ、次いで、1N HClで停止した。その後、450nm及び650nmで吸光度を測定した。EC50値とIC50値はGraphPad Prism7を使用して計算した。
本開示の例示的な抗PD-L1抗体及び抗PD-L1/IL10融合体によって呈されたヒトPD-L1に対する特異的結合活性を示すELISA決定のEC50値を、下のTable 4(表5)に示す。
バイオレイヤー干渉法(BLI)(ForteBio社製Octet RED96)アッセイを、AHC(Anti-hIgG Fc Capture)バイオセンサー(ForteBio社)を使用して実行し、その結果、各抗PD-L1抗体(5μg/mL)を捕獲して0.5nmシフトを取得し、次いで、PBS-Tween 20(0.1%)、BSA(0.1%)含有ランニング緩衝剤中の組換えヒトPD-L1-Hisの様々な濃度(すなわち、0、1.5625、3.125、6.25、4.94、12.5、25、50及び100nM)に、バイオセンサーを浸漬した。速度定数を、2.5分間会合と5分間解離の相互作用時間での、結合応答のカーブフィッティング解析(1:1 Langmuirモデル)によって計算した。
抗PD-L1抗体及び抗PD-L1/IL10融合タンパク質の細胞結合アッセイ
本実施例は、本開示の例示的な抗PD-L1抗体及び抗PD-L1/IL10融合タンパク質の、PD-L1発現F293細胞への特異的結合を示すフローサイトメトリー研究について、例示する。
A.PD-L1発現F293細胞の調製:完全長ヒトPD-L1をコードする遺伝子セグメントを、Thermo遺伝子合成サービスを使用して取得し、哺乳動物発現ベクターpCDNA3.4にクローニングした。Freestyle 293-F細胞(Thermo Scientific社)にポリエチレンイミン(PEI)法にてPD-L1発現ベクターをトランスフェクトし、Geneticin(Thermo Scientific社)にて選択してPD-L1発現安定F293細胞株を樹立した。
図3A及び図3Bに表されたフローサイトメトリーデータのプロットによって示されるように、例示的な抗PD-L1抗体(PHS102、PHS206、PHS219、及びアテゾリズマブ)及び対応する抗PD-L1/IL10融合タンパク質(PHS102/IL10、PHS206/IL10、PHS219/IL10、及びアテゾリズマブ/IL10)は、F293細胞の表面で発現したヒトPD-L1に対して特異的な結合活性を呈する。
PD-1/PD-L1細胞シグナル伝達遮断のアッセイ
本実施例は、本開示の例示的な抗PD-L1抗体及び抗PD-L1/IL10融合タンパク質がPD-1/PD-L1細胞シグナル伝達を遮断する能力に関する研究について、例示する。
PD-1/PD-L1遮断バイオアッセイを、PathHunter(登録商標)PD-1 Signaling Bioassay Kit (Eurofins社)を使用して実施した。例示的な抗PD-L1抗体又は抗PDL1/IL10融合タンパク質の連続希釈物を、PD-L1提示U2OSバイオアッセイ細胞(ウェルあたり1×104)と共に37℃で1時間プレインキュベートした。Jurkat PD-1シグナル伝達細胞(ウェルあたり2×104)をPD-L1提示細胞に添加し、室温で2時間インキュベートし、その後に、検出試薬を添加した。
図4A及び図4Bにプロットされた遮断アッセイデータ並びにTable 9(表10)に列挙されたIC50値によって示されるように、例示的な抗PD-L1抗体(PHS102、HSYPP31F、HSYPP411C、YT7A、YT7H、YP10H)及び抗PD-L1/IL10融合タンパク質(PHS102/IL10、YT7A/IL10、YT7H/IL10、YP10H/IL10)は、PD-L1へのPD-1結合によって媒介される細胞シグナル伝達を遮断することができる。
抗PD-L1抗体及び融合タンパク質によるT細胞活性化の増強
本実施例は、本開示の例示的な抗PD-L1抗体及び抗PD-L1/IL10融合タンパク質が混合リンパ球反応(MLR)においてT細胞活性化を増強する能力に関する研究について、例示する。
ヒト末梢血を健康なドナーから得た。末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare社)を使用して密度勾配遠心分離によって即座に単離した。同種異系抗原提示細胞(APC)として機能するために、CD14+単球を、ドナーAから、抗ヒトCD14コンジュゲート磁気ビーズ(Miltenyi Biotec社)を使用することによってまず単離した。未成熟樹状細胞(DC)分化の場合、単球を、10%FBSを補充したRPMI1640中のGM-CSF(20ng/mL)及びIL-4(20ng/mL)と共に6日間培養した。成熟DCの生成の場合、未成熟DCをLPS(500ng/mL)で24時間処理した。成熟DCを40μg/mLのマイトマイシンCで37℃で30分間処理した後、T細胞と共に共培養した。
図5A及び図5Bにプロットされたアッセイデータによって示されるように、例示的な抗PD-L1抗体(PHS102、PHS206、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ)及び抗PD-L1/IL10融合タンパク質(アベルマブ/IL10、PHS102/IL10、YT7A/IL10、YT10H/IL10、HSYPP31F/IL10、HSYPP411C/IL10、YT7H/IL10、YP7G/IL10、YP11F/IL10)は、MLR中hIgG又はIL10-Fcの対照と比較して、T細胞の活性化を増強することができる。
抗PD-L1/IL10融合タンパク質によるMC/9細胞増殖の刺激
本実施例は、本開示の例示的な抗PD-L1/IL10融合タンパク質に連結されたIL10ポリペプチドがMC/9細胞増殖を刺激する能力に関する研究について、例示する。
IL10の生物学的活性を、増殖アッセイを使用することによって決定した。MC/9(ATCC、CRL-8306)マウス肥満細胞を、2mM L-グルタミン、0.05mM 2-メルカプトエタノール、10%ラットT-STIM(Becton Dickenson社)及び10%FBSを補充したDMEM(GIBCO)で培養した。増殖アッセイでは、IL10-Fc又は例示的な抗PD-L1/IL10融合タンパク質の存在下でアッセイ培地(10%FBS含有DMEM)200μL中、ウェルあたり1×104で96ウェルプレートに、MC/9細胞をプレーティングした。72時間の刺激後、MC/9細胞増殖を、CellTiter-Gloアッセイを使用して測定した。
図6A、図6B、図6C、図6D、図6E、及び図6Fにプロットされたアッセイデータ、並びに下のTable 10(表11)に列挙されたEC50値によって示されるように、例示的な抗PD-L1/IL10融合タンパク質(アテゾリズマブ/IL10、アベルマブ/IL10、デュルバルマブ/IL10、PHS102/IL10、PHS206/IL10、YT7A/IL10、YT10H/IL10、HSYPP31F/IL10、HSYPP411C/IL10、YT6D/IL10、YT7H/IL10、YP7G/IL10、YP11F/IL10)は、IL10-Fcタンパク質と比較して、向上したレベルでMC/9増殖を刺激することができる。
抗PD-L1/IL10融合タンパク質によるCD8 T細胞の活性化
本実施例は、CD8 T細胞を活性化する、本開示の例示的な抗PD-L1/IL10融合タンパク質に連結されたIL10ポリペプチドに関する研究について、例示する。
ヒトCD8 T細胞を、CD8磁気ビーズ(Miltenyi Biotec社)を使用することによってPBMCから単離した。単離CD8 T細胞(1×107細胞/3mL/6ウェルプレートのうちの1ウェル)をAIM-V培地(Thermo Scientific社)中で培養し、T Cell TransAct(Miltenyi Biotec社)で3日間活性化した。活性化に続いて、CD8 T細胞を次いで洗浄し、96ウェルプレートのウェルあたり4×105細胞でプレーティングし、抗PD-L1/IL10融合タンパク質で3日間処理した。抗PD-L1/IL10融合タンパク質での処理に続いて、細胞を可溶性抗CD3(Biolegend社)1μg/mLで4時間再刺激した。細胞培養培地中のIFN-γ及びグランザイムBの濃度を、製造元の取扱説明書に従ってELISA(Biolegend社)によって測定した。
図7A及び図7Bにプロットされたアッセイデータ、並びにTable 11(表12)に列挙されたEC50値によって示されるように、例示的な抗PD-L1/IL10融合タンパク質(アベルマブ/IL10、PHS102/IL10)は、IL10-Fcタンパク質と比較して、向上したレベルでCD8 T細胞を活性化することができる(IFN-γ及びグランザイムBのレベルによって評価して)。
同系腫瘍モデルにおける抗PD-L1/IL10融合タンパク質の抗腫瘍活性
本実施例は、2つの同系腫瘍モデル、CT26及びEMT6における、本開示の例示的な抗PD-L1/IL10融合タンパク質の抗腫瘍活性に関する研究について、例示する。
BALB/cマウス(6~8週齢、雌)にCT26細胞(ATCC CRL-2638)5×105又はEMT6細胞(ATCC CRL-2755)5×105を皮下移植した。8日後、腫瘍体積が50~100mm3に達した場合、マウスを処置群に無作為化した。次いで、マウスに、PBS対照、IL10-Fc(92kDa) 3mg/kg、抗PD-L1抗体(アベルマブ)(150kDa) 4.9mg/kg、抗CSF1R/IL10融合体(185.5kDa) 36mg/kg、抗PD-L1/TGFβR融合体(M7824)(177kDa) 5.8mg/kg、又は抗PD-L1/IL10融合タンパク質(アベルマブ/IL10)(185.5kDa) 6mg/kgを週に2回腹腔内注射した。腫瘍体積を、研究の終了まで、ノギス測定によって週に2回測定した。
図8A及び図8Bにプロットされた腫瘍体積データによって示されるように、本開示の例示的な抗PD-L1/IL10融合タンパク質は、研究の過程にわたってきわめて強力な抗腫瘍活性を呈し、CT26とEMT6の両腫瘍モデルにおいてすべての処置の内で最小の腫瘍体積を示した。
Claims (18)
- (i)第1の軽鎖相補性決定領域(CDR-L1)、第2の軽鎖相補性決定領域(CDR-L2)、及び第3の軽鎖相補性決定領域(CDR-L3)、並びに
(ii)第1の重鎖相補性決定領域(CDR-H1)、第2の重鎖相補性決定領域(CDR-H2)、及び第3の重鎖相補性決定領域(CDR-H3)
を含む抗PD-L1抗体であって、ここで:
(a)CDR-H1は、配列番号49、57、65、87、93、99、105、119、及び124から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)CDR-H2は、配列番号50、58、66、88、94、100、106、110、115、120、及び125から選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)CDR-H3は、配列番号51、59、67、89、95、101、及び111から選択されるアミノ酸配列を含み;
(d)CDR-L1は、配列番号53、61、及び69から選択されるアミノ酸配列を含み;
(e)CDR-L2は、配列番号54、62、及び70から選択されるアミノ酸配列を含み;
(f)CDR-L3は、配列番号55、63、71、91、97、103、108、113、117、及び122から選択されるアミノ酸配列を含む、
抗PD-L1抗体。 - (a)CDR-H1は配列番号49のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号50のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号51のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号55のアミノ酸配列を含み;
(b)CDR-H1は配列番号57のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号58のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号59のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号61のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号62のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号63のアミノ酸配列を含み;
(c)CDR-H1は配列番号65のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号66のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号67のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号69のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号70のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号71のアミノ酸配列を含み;
(d)CDR-H1は配列番号87のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号88のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号89のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号91のアミノ酸配列を含み;
(e)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号94のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号97のアミノ酸配列を含み;
(f)CDR-H1は配列番号99のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号100のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号101のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号103のアミノ酸配列を含み;
(g)CDR-H1は配列番号105のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号106のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号108のアミノ酸配列を含み;
(h)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号110のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号111のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号113のアミノ酸配列を含み;
(i)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号115のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号117のアミノ酸配列を含み;
(j)CDR-H1は配列番号119のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号120のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号122のアミノ酸配列を含み;又は
(k)CDR-H1は配列番号124のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号125のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号55のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の抗体。 - 配列番号52、60、68、90、96、102、107、112、116、121、及び126から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)アミノ酸配列;及び/又は配列番号56、64、72、92、98、104、109、114、118、及び123から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)アミノ酸配列を含み;任意選択で、ここで:
(a)配列番号52と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号56と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(b)配列番号60と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号64と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(c)配列番号68と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号72と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(d)配列番号90と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号92と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(e)配列番号96と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号98と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(f)配列番号102と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号104と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(g)配列番号107と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号109と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(h)配列番号112と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号114と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(i)配列番号116と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号118と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(j)配列番号121と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号123と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;又は
(k)配列番号126と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号56と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の抗体。 - 配列番号149、150、152、154、155、156、157、158、159、160、及び161から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する重鎖(HC)アミノ酸配列、及び/又は配列番号128、130、132、134、136、138、140、142、151、及び153から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する軽鎖(LC)アミノ酸配列を含み;任意選択で、ここで:
(a)配列番号149のHCアミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列;
(b)配列番号150のHCアミノ酸配列、及び配列番号151のLCアミノ酸配列;
(c)配列番号152のHCアミノ酸配列、及び配列番号153のLCアミノ酸配列;
(d)配列番号154のHCアミノ酸配列、及び配列番号128のLCアミノ酸配列;
(e)配列番号155のHCアミノ酸配列、及び配列番号130のLCアミノ酸配列;
(f)配列番号156のHCアミノ酸配列、及び配列番号132のLCアミノ酸配列;
(g)配列番号157のHCアミノ酸配列、及び配列番号134のLCアミノ酸配列;
(h)配列番号158のHCアミノ酸配列、及び配列番号136のLCアミノ酸配列;
(i)配列番号159のHCアミノ酸配列、及び配列番号138のLCアミノ酸配列;
(j)配列番号160のHCアミノ酸配列、及び配列番号140のLCアミノ酸配列;
(k)配列番号161のHCアミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列
を含む、請求項1に記載の抗体。 - IL2、IL7、IL10、IL12、IL15、IL21又はIFN-αから選択されるサイトカインにリンカーを介して融合された重鎖(HC)を含み;任意選択で、ここで、リンカーは、配列番号74、75、76、77、78、及び79から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体。
- サイトカインはIL10であり;任意選択で、ここで:
(a)IL10は配列番号73のアミノ酸配列を含み;及び/又は
(b)IL10は、そのサイトカイン活性を保持する、IL10の天然に存在する若しくは操作されたバリアントであり;
(c)IL10は、そのサイトカイン活性を保持する、IL10の合成的に改変されたバージョンであり;及び/又は
(d)IL10は、1つ、2つ、若しくは4つのIL10ポリペプチドを含む、
請求項5に記載の抗体。 - リンカーを介してIL10ポリペプチドに融合された重鎖(HC)であって、HC-IL10融合アミノ酸配列は、配列番号83、84、85、127、129、131、133、135、137、139、及び141から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する、重鎖;並びに
配列番号128、130、132、134、136、138、140、142、151、及び153から選択される配列と少なくとも90%の同一性のアミノ酸配列を有する軽鎖(LC)
を含み;任意選択で、ここで:
(a)配列番号83のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列;
(b)配列番号84のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号151のLCアミノ酸配列;
(c)配列番号85のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号153のLCアミノ酸配列;
(d)配列番号127のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号128のLCアミノ酸配列;
(e)配列番号129のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号130のLCアミノ酸配列;
(f)配列番号131のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号132のLCアミノ酸配列;
(g)配列番号133のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号134のLCアミノ酸配列;
(h)配列番号135のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号136のLCアミノ酸配列;
(i)配列番号137のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号138のLCアミノ酸配列;
(j)配列番号139のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号140のLCアミノ酸配列;又は
(k)配列番号141のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列、
を含む、請求項6に記載の抗体。 - IL10にリンカーを介して融合された重鎖(HC)を含む抗PD-L1抗体であって、
(i)第1の軽鎖相補性決定領域(CDR-L1)、第2の軽鎖相補性決定領域(CDR-L2)、及び第3の軽鎖相補性決定領域(CDR-L3)、並びに
(ii)第1の重鎖相補性決定領域(CDR-H1)、第2の重鎖相補性決定領域(CDR-H2)、及び第3の重鎖相補性決定領域(CDR-H3)を含み、ここで:
(a)CDR-H1は配列番号1のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号3のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号5のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号6のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号7のアミノ酸配列を含み;
(b)CDR-H1は配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号10のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号11のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号13のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号14のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号15のアミノ酸配列を含み;
(c)CDR-H1は配列番号17のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号18のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号19のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号22のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号23のアミノ酸配列を含み;
(d)CDR-H1は配列番号25のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号26のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号27のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号29のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号30のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号31のアミノ酸配列を含み;
(e)CDR-H1は配列番号33のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号34のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号35のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号37のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号38のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号39のアミノ酸配列を含み;
(f)CDR-H1は配列番号41のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号42のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号43のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号45のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号46のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号47のアミノ酸配列を含み;
(g)CDR-H1は配列番号49のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号50のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号51のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号55のアミノ酸配列を含み;
(h)CDR-H1は配列番号57のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号58のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号59のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号61のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号62のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号63のアミノ酸配列を含み;
(i)CDR-H1は配列番号65のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号66のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号67のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号69のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号70のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号71のアミノ酸配列を含み;
(j)CDR-H1は配列番号87のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号88のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号89のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号91のアミノ酸配列を含み;
(k)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号94のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号97のアミノ酸配列を含み;
(1)CDR-H1は配列番号99のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号100のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号101のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号103のアミノ酸配列を含み;
(m)CDR-H1は配列番号105のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号106のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号108のアミノ酸配列を含み;
(n)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号110のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号111のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号113のアミノ酸配列を含み;
(o)CDR-H1は配列番号93のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号115のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号117のアミノ酸配列を含み;
(p)CDR-H1は配列番号119のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号120のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号122のアミノ酸配列を含み;又は
(q)CDR-H1は配列番号124のアミノ酸配列を含み、CDR-H2は配列番号125のアミノ酸配列を含み、CDR-H3は配列番号95のアミノ酸配列を含み、CDR-L1は配列番号53のアミノ酸配列を含み、CDR-L2は配列番号54のアミノ酸配列を含み、CDR-L3は配列番号55のアミノ酸配列を含む、
抗PD-L1抗体。 - 配列番号4、12、20、28、36、44、52、60、68、90、96、102、107、112、116、121、及び126から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)アミノ酸配列;及び/又は配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、92、98、104、109、114、118、及び123から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)アミノ酸配列を含み;任意選択で、ここで:
(a)配列番号4と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号8と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(b)配列番号12と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号16と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(c)配列番号20と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号24と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(d)配列番号28と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号32と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(e)配列番号36と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号40と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(f)配列番号44と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号48と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(g)配列番号52と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号56と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(h)配列番号60と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号64と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(i)配列番号68と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号72と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(j)配列番号90と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号92と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(k)配列番号96と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号98と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(l)配列番号102と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号104と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(m)配列番号107と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号109と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(n)配列番号112と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列:及び配列番号114と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(o)配列番号116と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列:及び配列番号118と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;
(p)配列番号121と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号123と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含み;又は
(q)配列番号126と少なくとも90%の同一性を有するVHアミノ酸配列;及び配列番号56と少なくとも90%の同一性を有するVLアミノ酸配列を含む、
請求項8に記載の抗体。 - 配列番号80、81、82、83、84、85、127、129、131、133、135、137、139、及び141から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有するHC-IL10融合アミノ酸配列、並びに配列番号128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、及び148から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する軽鎖(LC)アミノ酸配列を含み;任意選択で、ここで:
(a)配列番号80のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号144のLCアミノ酸配列;
(b)配列番号81のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号146のLCアミノ酸配列;
(c)配列番号82のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号148のLCアミノ酸配列;
(d)配列番号83のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列;
(e)配列番号84のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号151のLCアミノ酸配列;
(f)配列番号85のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号153のLCアミノ酸配列;
(g)配列番号127のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号128のLCアミノ酸配列;
(h)配列番号129のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号130のLCアミノ酸配列;
(i)配列番号131のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号132のLCアミノ酸配列;
(j)配列番号133のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号134のLCアミノ酸配列;
(k)配列番号135のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号136のLCアミノ酸配列;
(l)配列番号137のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号138のLCアミノ酸配列;
(m)配列番号139のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号140のLCアミノ酸配列;又は
(n)配列番号141のHC-IL10融合アミノ酸配列、及び配列番号142のLCアミノ酸配列
を含む、
請求項8に記載の抗体。 - (a)1×10-8M以下、1×10-9M以下、1×10-10M以下の結合親和性でヒトPD-L1に結合し;任意選択で、ここで、結合親和性は、配列番号174のhuPD-L1ポリペプチドに対する平衡解離定数(KD)によって測定され;
(b)1×10-8M以下、1×10-9M以下、1×10-10M以下の結合親和性でカニクイザルPD-L1に結合し;任意選択で、ここで、結合親和性は、配列番号176のcynoPD-L1ポリペプチドに対する平衡解離定数(KD)によって測定され;
(c)タンパク質は、MC/9細胞増殖を少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%又はそれを超えて増加させ;
(d)タンパク質は、活性化CD8 T細胞からのIFNγ及びグランザイムBの産生を少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、又はそれを超えて増加させ;並びに/又は
(e)28日目に測定された同系マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍体積を少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも75%、又はそれを超えて低下させ、ここで、マウス腫瘍モデルは:CT26結腸がん及びEMT6乳がんから選択される、
請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体。 - 請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体をコードする単離されたポリヌクレオチド若しくはベクター;又は任意選択で、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、骨髄腫細胞(例えば、Y0、NS0、Sp2/0)、サル腎臓細胞(COS-7)、ヒト胚性腎臓株(293)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK)、マウスセルトリ細胞(例えば、TM4)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA)、イヌ腎臓細胞、ヒト肺細胞(W138)、ヒト肝細胞(Hep G2)、マウス乳腺腫瘍細胞、TR1細胞、Medical Research Council 5(MRC 5)細胞、及びFS4細胞から選択される、オリゴヌクレオチド若しくはベクターを含む単離された宿主細胞。
- 抗体が産生されるように、請求項12に記載の単離された宿主細胞を培養する工程を含む、抗体を産生する方法。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって;任意選択で、IL10、化学療法剤、及び/又は免疫チェックポイント分子に対する特異性を含む抗体を更に含む、医薬組成物。
- 対象におけるPD-L1媒介性疾患を処置する方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体の治療有効量を対象に投与する工程、又は請求項14に記載の医薬組成物の治療有効量を対象に投与する工程を含み;任意選択で、ここで、疾患はがんであり;任意選択で、ここで、がんは結腸がん、膵臓がん、卵巣がん、肝臓がん、腎がん、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、又は口腔がんである、方法。
- 対象におけるがんを処置するための方法であって、PD-L1アンタゴニスト及びIL10アゴニストを対象に投与する工程を含み;任意選択で、PD-L1アンタゴニストは、抗PD-L1抗体、shRNA、siRNA、miRNA、PD-L1の小分子阻害剤、又はそれらの組合せを含み;任意選択で、IL10アゴニストは、IL-10、IL10受容体結合タンパク質、又はそれらの組合せであり;任意選択で、PD-L1アンタゴニストは、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗PD-L1抗体であり;任意選択で、PD-L1アンタゴニスト及びIL10アゴニストは、IL10ポリペプチドにリンカーを介して融合された重鎖を有する抗PD-L1抗体を含む、方法。
- がんは、結腸がん、膵臓がん、卵巣がん、肝臓がん、腎がん、乳がん、肺がん、胃がん、頭頸部がん、又は口腔がんである、請求項16に記載の方法。
- 対象にT細胞療法を投与する工程を更に含む、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063024855P | 2020-05-14 | 2020-05-14 | |
US63/024,855 | 2020-05-14 | ||
PCT/US2021/032268 WO2021231741A2 (en) | 2020-05-14 | 2021-05-13 | Anti-pd-l1 antibodies and anti-pd-l1/il10 fusion proteins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023517352A true JP2023517352A (ja) | 2023-04-25 |
JP7434593B2 JP7434593B2 (ja) | 2024-02-20 |
Family
ID=78525028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022554898A Active JP7434593B2 (ja) | 2020-05-14 | 2021-05-13 | 抗pd-l1抗体及び抗pd-l1/il10融合タンパク質 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11773167B2 (ja) |
EP (1) | EP4126965A2 (ja) |
JP (1) | JP7434593B2 (ja) |
CN (1) | CN115279793A (ja) |
AU (1) | AU2021271695A1 (ja) |
CA (1) | CA3171640A1 (ja) |
TW (1) | TW202208432A (ja) |
WO (1) | WO2021231741A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023060229A1 (en) * | 2021-10-10 | 2023-04-13 | Elixiron Immunotherapeutics (hong Kong) Limited | Method of treating diseases with anti-pd-l1/il-10 fusion proteins |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2305710A3 (en) * | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
EP1641822B1 (en) * | 2003-07-08 | 2013-05-15 | Genentech, Inc. | Il-17 a/f heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
MX2019008348A (es) * | 2017-01-18 | 2019-10-21 | Genentech Inc | Anticuerpos idiotipo contra anticuerpos anti-pd-l1 y usos de estos solicitudes relacionadas. |
WO2018222949A1 (en) * | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
US10415033B2 (en) * | 2017-07-31 | 2019-09-17 | Academia Sinica | Phage-displayed single-chain variable fragment libraries and uses thereof |
CN111465409A (zh) * | 2017-10-20 | 2020-07-28 | 中央研究院 | 中和性抗体的高通量筛选方法、由该方法制备的中和性抗体,以及其用途 |
WO2020011964A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | F-Star Beta Limited | Antibody molecules that bind pd-l1 and cd137 |
-
2021
- 2021-05-13 CA CA3171640A patent/CA3171640A1/en active Pending
- 2021-05-13 EP EP21804659.7A patent/EP4126965A2/en active Pending
- 2021-05-13 WO PCT/US2021/032268 patent/WO2021231741A2/en unknown
- 2021-05-13 CN CN202180017980.4A patent/CN115279793A/zh active Pending
- 2021-05-13 JP JP2022554898A patent/JP7434593B2/ja active Active
- 2021-05-13 AU AU2021271695A patent/AU2021271695A1/en active Pending
- 2021-05-14 TW TW110117394A patent/TW202208432A/zh unknown
-
2022
- 2022-07-21 US US17/870,479 patent/US11773167B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7434593B2 (ja) | 2024-02-20 |
US11773167B2 (en) | 2023-10-03 |
CA3171640A1 (en) | 2021-11-18 |
WO2021231741A2 (en) | 2021-11-18 |
TW202208432A (zh) | 2022-03-01 |
US20230078173A1 (en) | 2023-03-16 |
CN115279793A (zh) | 2022-11-01 |
EP4126965A2 (en) | 2023-02-08 |
WO2021231741A3 (en) | 2022-03-03 |
AU2021271695A1 (en) | 2022-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11613587B2 (en) | Combination therapy of T cell activating bispecific antigen binding molecules and PD-1 axis binding antagonists | |
JP6738285B2 (ja) | ヒト及びカニクイザルcd3イプシロンに結合する抗体 | |
JP7366908B2 (ja) | Pd-1に対する単一ドメイン抗体及びその変異体 | |
KR20210045442A (ko) | 항-il1rap 항체 및 이의 사용 방법 | |
CN113490687A (zh) | 抗ctla4抗体和其使用方法 | |
JP2022504826A (ja) | 4-1bb及び腫瘍関連抗原に結合する抗体構築物ならびにその使用 | |
JP2022514950A (ja) | 抗il-36抗体およびその使用方法 | |
US11396549B2 (en) | Anti-colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) antibodies and methods of use thereof for treating cancer | |
US20240018239A1 (en) | Anti-cd200r1 antibodies and methods of use thereof | |
CA3192323A1 (en) | Antibodies that bind to il1rap and uses thereof | |
US11773167B2 (en) | Anti-PD-L1 antibodies and anti-PD-L1/IL10 fusion proteins | |
JP2023516004A (ja) | 抗cd137コンストラクト、多重特異性抗体及びその使用 | |
WO2023172863A1 (en) | Anti-cd36 antibodies and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220912 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230814 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240115 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7434593 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |