JP2023507364A - インテグリン阻害剤を使用する肝疾患の治療の組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、肝疾患又は疾患を予防する、遅らせる、又は治療するための、αｖβ１インテグリン阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬を含む医薬の組み合わせを提供する。追加の治療薬は、種々多様な作用物質の中で、ＳＧＬＴ１／２阻害剤であってもよい。例えば、医薬の組み合わせは、（Ｓ）－２－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド）－９－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ノナン酸（化合物１）及び少なくとも１つの追加の治療薬を含む。

Description

本発明は、線維形成インテグリンによって媒介される状態を治療する、予防する、又は改善するための組み合わせ療法並びに少なくとも１つの追加の治療薬、特に肝疾患に関し、治療有効量のインテグリン阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬をそれを必要としている対象に投与することを含む。さらに、本発明は、任意選択で薬学的に許容されるキャリアの存在下における、αｖβ_１インテグリン阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬を含む医薬の組み合わせ並びにそれらを含む医薬組成物に関する。

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、西欧諸国における慢性肝疾患の最も一般的な原因となっている。ＮＡＦＬＤは、長い間、脂肪肝の非進行性の形態であると思われた慢性肝疾患（ＣＬＤ）である。しかしながら、最近の臨床的及び前臨床のエビデンスは、ＮＡＦＬＤが、より重篤な非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行することがあり、結果として、患者が、肝臓において持続性の炎症があり、肝細胞及び血管のまわりに線維性瘢痕組織の発生をもたらす肝臓の線維化を発症することがあることを示す。最終的に、肝硬変が、長い期間をかけて発症することがあり、これによる損傷は、永久的であり、肝不全及び肝癌（肝細胞癌）をもたらすことがある。従って、ＮＡＦＬＤの主なステージは：１）単純脂肪肝（脂肪変性）；２）ＮＡＳＨ；３）線維化；及び４）肝硬変となる。

肝移植は、肝不全と共に進行肝硬変のための唯一の治療である。ＮＡＦＬＤの世界的な罹患率の推定値は、６．３％～３３％の範囲にあり、一般集団における中央値は２０％である。ＮＡＳＨの推定罹患率は、より低く、３～５％の範囲にある（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．１，２０１６）。ＮＡＳＨは、世界的な問題であり、ここ数十年間で罹患率が増えている。ここ十年間で、ＮＡＳＨは、米国において、肝移植のまれな適応症から第２の適応症にまで浮上した。２０２４年までに移植の主な原因となることが予想される。ＮＡＳＨは、メタボリック症候群及び２型真性糖尿病と非常に関連している。さらに、心血管死亡は、ＮＡＳＨ患者において重大な死因となっている。

ＮＡＳＨの発症には、いくつかのメカニズムを伴う：肝臓における脂肪の蓄積（脂肪変性）、肝臓の炎症、肝細胞風船化、及び線維化。ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）は、治療の試みの間のＮＡＦＬＤにおける変化を測定するためのツールとして開発された。スコアは、脂肪変性（０～３）、小葉炎症（０～３）、及び風船化（０～２）について、重みづけをしないスコアの合計として計算される。

ＮＡＳＨなどの慢性肝疾患において、活性化された肝星細胞は、線維形成を駆動する筋線維芽細胞の主な起源となり（Ｈｉｇａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．２０１７）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）は、筋線維芽細胞活性化の主な駆動体である。ＴＧＦβ１は、初めに、ＴＧＦβ１を不活性状態に保つ潜在型関連ペプチド（ｌａｔｅｎｃｙ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＬＡＰ）と共に分泌される。ＴＧＦ－β１がその活性形態に変換される１つの方法は、ＬＡＰとαｖβ_１を含むαｖインテグリンとの間の相互作用を通してのものである。αｖβ_１インテグリンは、線維芽細胞上に発現されるＲＧＤ結合インテグリンであり、線維性肝組織におけるＴＧＦ－β１活性化に著しく寄与すると思われる（Ｐａｒｏｌａ ｅｔ ａｌ．２００８，Ｒｅｅｄ ｅｔ ａｌ．２０１５）。αｖβ_１の薬理学的阻害は、肝線維症のマウスモデルにおいて、線維化を減少させることが示された（Ｒｅｅｄ ｅｔ ａｌ．２０１５）。ＴＧＦ－β１シグナル伝達は、体中の多種多様な恒常性プロセスに関与しているので、線維性組織に特異的なαｖβ_１ ＴＧＦ－β１軸の阻害は、局所的な、そのため、可能性としてより安全な、ＴＧＦβ１シグナル伝達のターゲティングを可能にし得ると考えられる（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｅｐｐａｒｄ ２０１３、Ｒｅｅｄ ｅｔ ａｌ．２０１５）。

ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、胆汁酸によって活性化され、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）としても知られている核内受容体である。ＦＸＲは、肝臓、腸管、及び腎臓などの胆汁酸代謝の主要な部位で発現され、ＦＸＲは、組織特異的に、複数の代謝経路に対して影響をもたらす。

肝臓及び腸管におけるＦＸＲの作用機序は、よく知られており、例えばＣａｌｋｉｎ ａｎｄ Ｔｏｎｔｏｎｏｚ，（２０１２）（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １３，２１３－２４）において記載される。ＦＸＲは、肝臓及び腸管における複数のメカニズムを通して、胆汁酸の産生、抱合、及び排出を調整する役割を果たす。通常の生理機能において、ＦＸＲは、胆汁酸のレベルの増加を検知し、肝臓における胆汁酸修飾及び分泌を増加させながら、胆汁酸合成及び胆汁酸取り込みを減少させることによって応答する。腸管において、ＦＸＲは、胆汁酸レベルの増加を検知し、胆汁酸吸収を減少させ、ＦＧＦ１５／１９の分泌を増加させる。最終的な結果として、胆汁酸の全体的なレベルは減少する。肝臓において、ＦＸＲの受容体活性化作用は、肝細胞による側底側胆汁酸取り込みを阻害し且つ胆汁酸合成を阻害しながら、毛細胆管及び側底側胆汁酸***並びに胆汁酸解毒酵素に関与する遺伝子の発現を増加させる。

さらに、ＦＸＲアゴニストは、肝トリグリセリド合成を減少させて、脂肪症の減少をもたらす、肝星細胞活性化を阻害して、肝線維症を低下させる、及びＦＧＦ１５／ＦＧＦ１９発現（胆汁酸代謝の主たる調節因子）を刺激して、肝インスリン感受性の好転をもたらす。従って、ＦＸＲは、上昇した胆汁酸のセンサーとして作用し、胆汁うっ滞で損なわれると考えられるフィードバックメカニズムである、胆汁酸レベルをコントロールするための、恒常性を保つための応答を起こす。ＦＸＲの受容体活性化作用は、胆汁うっ滞障害（Ｎｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６０（１ ＳＵＰＰＬ．１）：３４７Ａ－３４８Ａ（２０１４））、胆汁酸吸収不良による下痢（Ｗａｌｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４１（１）：５４－６４（２０１４））、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ；Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ－Ｔｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ ２０１５）を有する対象において臨床上の利益を示した。ＦＸＲアゴニストＮｉｄｕｆｅｘｏｒ（ＬＭＢ７６３）は、現在、線維症を有するＮＡＳＨ患者において判定中である。

加えて、以下のクラスの化合物又は治療剤は、代謝性機能障害を解決するために調査されてきた：グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）及びジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＲβ）アゴニスト、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、並びにナトリウム－グルコース結合輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤。

他の関係のある標的及び作用物質は、以下を含む：抗炎症性作用物質（ケモカイン受容体２／５（ＣＣＲ２／５）アンタゴニストなど）並びに抗線維化作用物質（ガレクチン－３阻害剤及びリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤）。

ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの病態生理学は、複雑であり、複数の同様の経路が関係している可能性があるので、許容される安全性及び／又は忍容性プロファイルを実証すると共に、これらの複雑な状態の様々な側面に対処することができる、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、及び線維症／肝硬変のための治療を提供する必要がある。

本発明は、同時の、逐次の、又は別々の投与のための、少なくともαｖβ_１インテグリン阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬を別々に又は一緒に含む医薬の組み合わせを提供する。本発明は、医薬の組み合わせを含む医薬をさらに提供する。

一態様において、αｖβ_１インテグリン阻害剤は、（Ｓ）－２－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド）－９－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ノナン酸（化合物１、下記に示す）、その立体異性体、互変異性体、鏡像異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、又はそのアミノ酸抱合体である。

別の態様において、少なくとも１つの追加の治療薬は、以下からなる群から選択される：ＦＸＲアゴニスト（例えば、Ｍ４８０（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、ＮＴＸ－０２３－１（Ａｒｄｅｌｙｘ）、ＩＮＶ－３３（Ｉｎｎｏｖｉｍｍｕｎｅ）、及びオベチコール酸）、ステロイル（Ｓｔｅｒｏｙｌ）－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ－１）阻害剤（例えば、アラキジルアミドコラン酸（Ａｒａｍｃｈｏｌ（商標）））、ＴＨＲ－βアゴニスト（例えば、ＭＧＬ－３１９６（Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）、ＶＫ－２８０９、ＭＧＬ－３７４５（Ｍａｄｒｉｇａｌ））、ガレクチン－２阻害剤（例えばＧＲ－ＭＤ－０２／Ｂｅｌａｐｅｃｔｉｎ）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、サログリタザール、セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ）、ロベグリタゾン、ピオグリタゾン、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ）、ＣＥＲ－００２（Ｃｅｒｅｎｉｓ）、ＭＢＸ－８０２５（Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ））、ＧＬＰ－１アゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、ＮＣ－１０１（Ｎａｉａ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ）、Ｇ－４９（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＺＰ２９２９（ＢＩ／Ｚｅａｌａｎｄ）、ＰＢ－７１８（Ｐｅｇ Ｂｉｏ））、ＦＧＦアゴニスト（例えば、ペグベルフェルミン（ＡＲＸ６１８）、ＢＭＳ－９８６１７１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＹＨ２５７２４、並びに国際公開第２０１３０４９２４７号パンフレット、国際公開第２０１７０２１８９３号パンフレット、及び国際公開第２０１８１４６５９４号パンフレットにおいて開示されるタンパク質）、チルゼパチド、ピルビン酸シンターゼ阻害剤（例えばニタゾキサニド）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（例えば、セロンセルチブ（ＧＳ－４９９７）、ＧＳ－４４４２１７）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）、ＰＦ－０５２２１３０４、ゲムカベン（Ｇｅｍｐｈｉｒｅ））、ＣＣＲ阻害剤（例えば、ＡＤ－１１４（ＡｄＡｌｔａ）、Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ（Ｉｍｍｕｎｅ）、ＣＭ－１０１（ＣｈｅｍｏｍＡｂ）、ＣＣＸ－８７２（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）、Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、チアゾリジンジオン（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ナトリウム－グルコース共輸送体－２及び１（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤（例えば、Ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ、ルセオグリフロジン、ダパグリフロジン、リコグリフロジン）、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン）、インスリン受容体アゴニスト（例えばＯＲＭＤ ０８０１（Ｏｒａｍｅｄ））、ＳＧＬＴ－２阻害剤とＤＰＰＰ阻害剤（例えば、エンパグリフロジン及びリナグリプチン）、インスリンセンシタイザー（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ（Ｏｃｔｅｔａ／Ｃｉｒｉｕｓ））、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、ＣＶＣ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、抗ＢＭＰ９抗体（例えば、国際公開第２０１６１９３８７２号パンフレットにおいて記載される抗体）；（（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－（（５－（トリフロロ－メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－（トリフロロ－メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ））－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；及び（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸からなる群から選択される化合物；若しくはその薬学的に許容される塩又はその任意の組み合わせ。

別の態様において、組み合わせは、固定用量の組み合わせである。

別の態様において、組み合わせは、自由な組み合わせである。

別の態様において、αｖβ_１インテグリン阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬は、一緒に、一方を他方の後に、別々に、１つの組み合わせられた単位用量形態で、又は２つの別々の単位用量形態で投与することができる。単位用量形態はまた、固定された組み合わせであってもよい。

別の態様において、医薬の組み合わせは、肝疾患又は障害を予防する、遅らせる、又は治療するための医薬の製造において使用される。

一態様において、本発明は、線維性又は硬変疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害を治療する、予防する、又は治療するのに使用するための、そのような医薬の組み合わせ、例えば固定された又は自由な組み合わせ、例えば組み合わせられた単位用量に関する。いくつかの態様において、そのような医薬の組み合わせは、αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１及び少なくとも１つの追加の治療薬を含み、それぞれは、合わせると治療的に有効となる量である。別の態様において、少なくとも１つの追加の治療薬は、非胆汁酸型ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストである。非胆汁酸型ＦＸＲアゴニストは、ニデュフェクサー（ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ）である。

本発明は、肝疾患又は障害、例えば慢性肝疾患又は障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬剤誘発性胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、非経口栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変症、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌過増殖、***障害、上記の疾患のいずれかによって又は感染性肝炎によって引き起こされる肝臓の進行性線維症、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝臓の線維化、肝脂肪変性、又はＰＢＣの予防又は治療のための医薬の製造のための、少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせた、例えば固定された又は自由な組み合わせのαｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１の使用を提供する。

本発明のいくつかの態様において、本発明は、それを必要とする患者において、肝疾患又は障害を予防する、遅らせる、又は治療するための方法であって、治療有効量の１）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１並びに２）少なくとも１つの追加の治療薬、例えばＳＧＬＴ阻害剤（例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤、例えばリコグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、及びミザグリフロジン（ｍｉｚａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））、ＦＧＦ２１類似体（例えばペグベルフェルミン（ＢＭＳ－９８６０３６）及びＢＭＳ－９８６１７１）、ＦＧＦ１９類似体（例えばアルダフェルミン）、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲβ）アゴニスト（例えばレスメチロム（ＭＧＬ－３１９６）及びＢＭＳ－９８６１７１）、ＤＰＰ４阻害剤（例えばシタグリプチン）、又はＦＸＲアゴニスト（例えばオベチコール酸）を投与するステップを含み、肝疾患又は障害は、慢性肝疾患又は障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬剤誘発性胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、非経口栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変症、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌過増殖、***障害、上記の疾患のいずれかによって又は感染性肝炎によって引き起こされる肝臓の進行性線維症、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝臓の線維化、肝脂肪変性、又はＰＢＣである、方法を提供する。

本発明のいくつかの態様において、本発明は、慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝脂肪変性、肝線維症、肝硬変、ＰＢＣ、及び脂肪症を予防する、遅らせる、又は治療するのに使用するための医薬の組み合わせを提供する。

本発明のいくつかの態様において、本発明は、ＮＡＳＨを予防する、遅らせる、又は治療するのに使用するための医薬の組み合わせであって、医薬の組み合わせは、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤及び２）少なくとも１つの追加の治療薬を含む、医薬の組み合わせを提供する。

本発明のいくつかの態様において、本発明は、肝線維症を予防する、遅らせる、又は治療するのに使用するための医薬の組み合わせであって、医薬の組み合わせは、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤及び２）少なくとも１つの追加の治療薬を含む、医薬の組み合わせを提供する。

本発明のいくつかの態様において、本発明は、肝脂肪変性を予防する、遅らせる、又は治療するのに使用するための医薬の組み合わせであって、医薬の組み合わせは、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤及び２）少なくとも１つの追加の治療薬を含む、医薬の組み合わせを提供する。

本発明のいくつかの態様において、本発明は、肝細胞の風船化を予防する、遅らせる、又は治療するのに使用するための医薬の組み合わせであって、医薬の組み合わせは、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤及び２）少なくとも１つの追加の治療薬を含む、医薬の組み合わせを提供する。

本発明のいくつかの態様において、本発明は、ＰＢＣを予防する、遅らせる、又は治療するのに使用するための医薬の組み合わせであって、医薬の組み合わせは、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤及び２）少なくとも１つの追加の治療薬を含む、医薬の組み合わせを提供する。

本発明は、それを必要とする患者において、肝疾患又は障害を予防する、遅らせる、又は治療するための方法であって、本発明の医薬の組み合わせにおけるそれぞれの活性成分の治療有効量を投与することを含み、医薬の組み合わせは、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤及び２）少なくとも１つの追加の治療薬を含む、方法を提供する。肝疾患又は障害は、線維性又は硬変肝疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝硬変、及びＰＢＣ、例えばＮＡＳＨ、肝線維症、又はＰＢＣである。

対象における少なくとも１つのインテグリンを調整するための方法であって、少なくとも１つのインテグリンは、αｖサブユニットを含み、医薬の組み合わせの有効量を対象に投与することを含み、本発明の医薬の組み合わせの治療有効量を投与することを含む方法。特に、調整されるインテグリンは、αｖβ_１である。

本発明は、ＮＡＳＨの病態生理学についての２つ以上の別個の機序に作用する２つ以上の活性成分の組み合わせを提供する。αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１及びＳＧＬＴ１／２阻害剤、例えばリコグリフロジンの組み合わせは、ＮＡＳＨに関与する代謝、抗炎症、及び抗線維化経路に対処することができる。αｖβ_１インテグリン阻害剤である化合物１及びＳＧＬＴ１／２阻害剤であるリコグリフロジンは、別個の標的に影響を与え、以下によって立証されるように、ＮＡＳＨの病態生理学の様々な機序に影響を及ぼす：
・ＮＡＳＨを有する５人の患者からの移植時に得られた新しく外植した線維性肝組織において、αｖβ_１インテグリン阻害剤である化合物１は、線維症において産生される、最も豊富なタイプのコラーゲンをコードするＣＯＬ１Ａ１及び組織メタロペプチダーゼ阻害剤（ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）１型（ＴＩＭＰ－１）をコードするＴＩＭＰ１を含む線維化促進遺伝子の発現の減少を示した。ＴＩＭＰ－１は、臨床的に重大な肝線維症を有する可能性を評価するための非侵襲性臨床診断検査であるＥｎｈａｎｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＥＬＦ）スコアの３つの構成要素のうちの１つである。
・化合物１は、ＮＡＳＨ（ＣＤＡＨＦＤ）及び肝線維症（ＣＣｌ_４）の動物モデルにおいて強力で用量依存的な抗線維化活性を示した。
・理論によって束縛されることを望むものではないが、これらの研究結果から、化合物１によるインテグリンα_ｖβ_１の選択的阻害は、進行した線維症を有するＮＡＳＨ患者において抗線維性の利益を提供することができると考えられる。
・セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノールなどのＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体）モジュレーターは、糖尿病、心血管疾患、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低ＨＤＬ－コレステロール血症、高ＬＤＬ－コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び肥満症を含む、ＰＰＡＲによって媒介される状態を治療することが示唆される。ＰＰＡＲアゴニストは、インスリン感受性、グルコース恒常性、及び脂質代謝を好転させることが記載されており、炎症を低下させ、ＮＡＳＨを有する患者において効果を示した。
・甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲβ）アゴニストなどの脂質モジュレーターは、脂質恒常性、熱産生、及び代謝率の重要なモジュレーターである；例えば、レスメチロム（ＭＧＬ－３１９６）は、生検で、統計的に有意な肝臓の脂肪の低下及びＮＡＳＨの回復を示した。
・線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）（すなわちＦＧＦ１、ＦＧＦ１９、及びＦＧＦ２１）は、代謝ホルモンとして同定された；ペグベルフェルミン（ＢＭＳ－９８６０３６）、ＢＭＳ－９８６１７１、エフルキシフェルミンなどのＦＧＦ２１類似体；及びアルダフェルミンなどのＦＧＦ１９類似体は、臨床試験において、肝脂肪量、血漿ＰＲＯ－Ｃ３レベル、及び血漿トリグリセリドレベルにおける減少を含む、いくつかのＮＡＳＨに関係する転帰の好転を示した。
・グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）及びジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤、例えばＧＬＰ－１アゴニスト（例えばセマグルチド）及びＤＰＰ４）阻害剤（例えばシタグリプチン）などのインクレチンは、糖尿病の治療のために承認されており、ＮＡＳＨの回復に対して効果を示し、線維化の悪化を伴わなかった。
・グルコース経路モジュレーター、例えばリコグリフロジンは、腸及び腎臓において、２つの密接に関係するグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１／２）を阻害する。
・線維性／硬変疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害のための治療のための化合物１及び本明細書において掲げられる追加の治療薬の相補的な効果は、許容される安全性及び／又は忍容性プロファイルを実証すると共に、そのような治療を必要としている患者において、これらの複雑な状態の様々な側面に対処することができる。
・化合物１及びリコグリフロジンは、強力であり、それらのそれぞれの標的に対して非常に特異的である。
・αｖβ_１インテグリンは、ＳＧＬＴ１又はＳＧＬＴ２の発現又は活性における変化とは関連せず、２つの経路について既知の下流の交差はない。
・化合物１の抗線維性の効果は、リコグリフロジンについて記載されたことがない。
・化合物１及びリコグリフロジンの相補的な効果は、いくつかの患者集団において、線維化低下の増強及び／又は臨床上の利益の好転を提供することができる。

本発明の様々な実施形態は、本明細書において記載される。各実施形態において特定される特徴は、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の特定の特徴と組み合わせられてもよいことが認識されるであろう。

図１は、化合物１が、ヒト硬変ＮＡＳＨの精密な肝臓切片において、ＣＯＬ１Ａ１及びＴＩＭＰ１の発現を低下させることを示す図である。

本発明は、治療の有効性及び奏効率を好転させるために、追加の利益を提供する、異なる作用機構（ＭｏＡ）を有する２つ以上の活性成分の組み合わせに関する。

本開示は、同時の、逐次の、又は別々の投与のための、少なくとも１つのαｖβ_１インテグリン阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬を別々に又は一緒に含む医薬の組み合わせに関する。本発明は、そのような組み合わせを含む医薬をさらに提供する。

本開示は、それを必要とする患者において、肝疾患又は障害を予防する、遅らせる、又は治療するための方法であって、医薬の組み合わせにおけるそれぞれの活性成分の治療有効量を投与することを含む方法に関する。医薬の組み合わせは、（ｉ）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１及び（ｉｉ）少なくとも１つの追加の治療薬を含む。

本開示は、対象における少なくとも１つのインテグリンを調整するための方法であって、少なくとも１つのインテグリンは、αｖサブユニットを含み、医薬の組み合わせの有効量を対象に投与することを含み、本発明の医薬の組み合わせの治療有効量を投与することを含む方法に関する。特に、調整されるインテグリンは、αｖβ１である。

別の態様において、本発明は、それを必要としている対象における、インテグリンによって媒介される状態、特に肝疾患又は腸疾患の治療のための方法であって、以下を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法を提供する：
１）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１、αｖβ_１インテグリン阻害剤は、治療有効用量で投与される並びに
２）少なくとも１つの追加の治療薬は、セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノールなどのＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体）モジュレーター；甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲβ）アゴニスト、例えばＲｅｓｍｅｔｉｒｏｍ（ＭＧＬ－３１９６）及びＶＫ－２８０９などの脂質モジュレーター；ＦＧＦ２１類似体、例えばペグベルフェルミン（ＢＭＳ－９８６０３６）及びＢＭＳ－９８６１７１；ＦＧＦ１９類似体、例えばアルダフェルミン；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）（例えばセマグルチド）及びジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤（例えばシタグリプチン）などのインクレチンから選択される。

別の態様において、本発明は、それを必要としている対象における、インテグリンによって媒介される状態、特に肝疾患又は腸疾患の治療のための方法であって、以下を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法を提供する：
１）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１、αｖβ_１インテグリン阻害剤は、治療有効用量で投与される及び
２）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤、例えばリコグリフロジン。

本発明は、ＮＡＳＨの病態生理学についての２つ以上の別個の機序に作用する２つ以上の活性成分の組み合わせを提供する。本明細書において開示されるαｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１及び少なくとも１つの追加の治療薬の組み合わせは、ＮＡＳＨに関与する代謝、抗炎症、及び抗線維化経路に対処する可能性を有する。本明細書において開示されるαｖβ_１インテグリン阻害剤である化合物１及び少なくとも１つの追加の治療薬は、別個の標的に影響を与え、以下によって立証されるように、ＮＡＳＨの病態生理学の様々な機序に影響を及ぼす：
・ＮＡＳＨを有する５人の患者からの移植時に得られた新しく外植した線維性肝組織において、αｖβ_１インテグリン阻害剤である化合物１は、線維症において産生される、最も豊富なタイプのコラーゲンをコードするＣＯＬ１Ａ１及び組織メタロペプチダーゼ阻害剤１型（ＴＩＭＰ－１）をコードするＴＩＭＰ１を含む線維化促進遺伝子の発現の減少を示した。ＴＩＭＰ－１は、臨床的に重大な肝線維症を有する可能性を評価するための非侵襲性臨床診断検査であるＥｎｈａｎｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＥＬＦ）スコアの３つの構成要素のうちの１つである。
・化合物１は、ＮＡＳＨ（ＣＤＡＨＦＤ）及び肝線維症（ＣＣｌ_４）の動物モデルにおいて強力で用量依存的な抗線維化活性を示した。
・理論によって束縛されることを望むものではないが、これらの研究結果から、化合物１によるインテグリンα_ｖβ_１の選択的阻害は、進行した線維症を有するＮＡＳＨ患者において抗線維性の利益を提供することができると考えられる。
・セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノールなどのＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体）モジュレーターは、糖尿病、心血管疾患、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低ＨＤＬ－コレステロール血症、高ＬＤＬ－コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び肥満症を含む、ＰＰＡＲによって媒介される状態を治療することが示唆される。ＰＰＡＲアゴニストは、インスリン感受性、グルコース恒常性、及び脂質代謝を好転させることが記載されており、炎症を低下させ、ＮＡＳＨを有する患者において効果を示した。
・甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲβ）アゴニストなどの脂質モジュレーターは、脂質恒常性、熱産生、及び代謝率の重要なモジュレーターである；例えば、レスメチロム（ＭＧＬ－３１９６）は、生検で、統計的に有意な肝臓の脂肪の低下及びＮＡＳＨの回復を示した。
・線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）（すなわちＦＧＦ１、ＦＧＦ１９、及びＦＧＦ２１）は、代謝ホルモンとして同定された；ペグベルフェルミン（ＢＭＳ－９８６０３６）、ＢＭＳ－９８６１７１、エフルキシフェルミンなどのＦＧＦ２１類似体；及びアルダフェルミンなどのＦＧＦ１９類似体は、臨床試験において、肝脂肪量、血漿ＰＲＯ－Ｃ３レベル、及び血漿トリグリセリドレベルにおける減少を含む、いくつかのＮＡＳＨに関係する転帰の好転を示した。
・グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）及びジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤、例えばＧＬＰ－１アゴニスト（例えばセマグルチド）及びＤＰＰ４）阻害剤（例えばシタグリプチン）などのインクレチンは、糖尿病の治療のために承認されており、ＮＡＳＨの回復に対して効果を示し、線維化の悪化を伴わなかった。
・グルコース経路モジュレーター、例えばリコグリフロジンは、腸及び腎臓において、２つの密接に関係するグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１／２）を阻害する。
・オベチコール酸などの選択的ＦＸＲアゴニストは、ＮＡＳＨにおける線維化を好転させる可能性があることが示されており、そのため、肝硬変を遅らせる又はさらに予防するのに有益な効果を有するかもしれない。
・線維性／硬変疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害のための治療のための化合物１及び本明細書において掲げられる追加の治療薬の相補的な効果は、許容される安全性及び／又は忍容性プロファイルを実証すると共に、そのような治療を必要としている患者において、これらの複雑な状態の様々な側面に対処することができる。
・化合物１及びリコグリフロジンは、強力であり、それらのそれぞれの標的に対して非常に特異的である。
・αｖβ_１インテグリンは、ＳＧＬＴ１又はＳＧＬＴ２の発現又は活性における変化とは関連せず、２つの経路について既知の下流の交差はない。
・化合物１の抗線維性の効果は、リコグリフロジンについて記載されたことがない。

化合物１及びリコグリフロジンの相補的な効果は、いくつかの患者集団において、線維化低下の増強及び／又は臨床上の利益の好転を提供することができる。
実施形態（ａ）

１ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）αＶβ１インテグリン阻害剤、例えば化合物１；及び（ｉｉ）少なくとも１つの追加の治療薬は、セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノールなどのＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体）モジュレーター；甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲβ）アゴニスト、例えばＲｅｓｍｅｔｉｒｏｍ（ＭＧＬ－３１９６）及びＶＫ－２８０９などの脂質モジュレーター；ＦＧＦ２１類似体、例えばペグベルフェルミン、エフルキシフェルミン、及びＢＭＳ－９８６１７１；ＦＧＦ１９類似体、例えばアルダフェルミン；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）及びジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤、例えばＧＬＰ－１アゴニスト（例えばセマグルチド）、ＤＰＰ４阻害剤（例えばシタグリプチン）などのインクレチン、並びにＦＸＲアゴニスト（例えばオベチコール酸）から選択される、を含む医薬の組み合わせ。

２ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）αＶβ１インテグリン阻害剤、例えば化合物１；及び（ｉｉ）甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲβ）アゴニストを含み、ＴＨＲβアゴニストは、レスメチロムである、医薬の組み合わせ。

３ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）αＶβ１インテグリン阻害剤、例えば化合物１；及び（ｉｉ）甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲβ）アゴニストを含み、ＴＨＲβアゴニストは、（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－（（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル）－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシドである、医薬の組み合わせ。

４ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）αＶβ１インテグリン阻害剤、例えば化合物１；及び（ｉｉ）ＦＧＦ２１類似体を含み、好ましくは、ＦＧＦ２１は、ペグベルフェルミンである、医薬の組み合わせ。

５ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）αＶβ１インテグリン阻害剤、例えば化合物１；及び（ｉｉ）ＧＬＰ－１アゴニスト、例えばセマグルチドを含む医薬の組み合わせ。

６ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１；及び（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤を含む医薬の組み合わせ。

７ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１、αｖβ_１インテグリン阻害剤は、治療有効用量で投与される；及び（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤を含む医薬の組み合わせ。

８ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１、αｖβ_１インテグリン阻害剤は、治療有効用量で投与される；及び（ｉｉ）ＦＸＲアゴニスト（例えばオベチコール酸）を含む医薬の組み合わせ。

９ａ．αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１は、遊離形態をしている又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、エステル、及び／若しくはアミノ酸抱合体である、実施形態１ａ又は８ａに記載の医薬の組み合わせ。

１０ａ．ＳＧＬＴ阻害剤は、リコグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、ミザグリフロジン、ソタグリフロジンから選択される、実施形態６ａ～９ａのいずれか１つに記載の医薬の組み合わせ。

１１ａ．ＳＧＬＴ阻害剤は、遊離形態をした又は薬学的に許容される塩としての若しくはその結晶形をしたリコグリフロジンである、実施形態１０ａに記載の医薬の組み合わせ。

１２ａ．約１ｍｇ～約３００ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態１１ａに記載の医薬の組み合わせ。

１３ａ．約２ｍｇ～約２００ｍｇのリコグリフロジン、約１５ｍｇ～約１５０ｍｇ又は約３０ｍｇ若しくは約１５０ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態１２ａに記載の医薬の組み合わせ。

１４ａ．約１ｍｇ、約２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態１２ａに記載の医薬の組み合わせ。

１５ａ．約１５ｍｇ～約１５０ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態１２ａに記載の医薬の組み合わせ。

１６ａ．約１５ｍｇ～約７５ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態１２ａに記載の医薬の組み合わせ。

１７ａ．約１５ｍｇ～約３００ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態１２ａに記載の医薬の組み合わせ。

１８ａ．約３０ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態１２ａに記載の医薬の組み合わせ。

１９ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）化合物１；及び（ｉｉ）リコグリフロジンを含む医薬の組み合わせ。

２０ａ．同時の、逐次の、又は別々の投与のための医薬の組み合わせであって、（ｉ）化合物１；及び（ｉｉ）約１ｍｇ～約３００ｍｇのリコグリフロジン、例えば約２ｍｇ～約２００ｍｇのリコグリフロジン又は約１５ｍｇ～約１５０ｍｇのリコグリフロジンを含む医薬の組み合わせ。

２１ａ．リコグリフロジンのＬ－プロリン塩を含む、実施形態１０ａ～２０ａのいずれか１つに記載の医薬の組み合わせ。

２２ａ．リコグリフロジンの結晶形を含む、実施形態１ａ～２１ａのいずれか１つに記載の医薬の組み合わせ。

２３ａ．前記リコグリフロジンは、リコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶である、実施形態２０ａに記載の医薬の組み合わせ。

２４ａ．遊離形態をした化合物１を含む、実施形態１ａ～２０ａのいずれか１つに記載の医薬の組み合わせ。

２２ａ．双性イオンの形態をした化合物１を含む、実施形態１ａ～２１ａのいずれか１つに記載の医薬の組み合わせ。

２３ａ．前記組み合わせは、固定された組み合わせである、実施形態１ａ～２２ａのいずれか１つに記載の医薬の組み合わせ。

２４ａ．前記組み合わせは、自由な組み合わせである、実施形態１ａ～２２ａのいずれか１つに記載の医薬の組み合わせ。

２５ａ．インテグリンによって媒介される状態、特に肝疾患又は腸疾患を予防する、遅らせる、又は治療するために使用するための、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の医薬の組み合わせ。

２６ａ．それを必要としている対象において、肝疾患若しくは障害又は腸疾患若しくは障害を予防する、遅らせる、又は治療するための方法であって、実施形態１ａ～２５ａのいずれか１つに記載の医薬の組み合わせの治療有効量を投与することを含む方法。

２７ａ．肝疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変症、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、肝線維症、及び上記の疾患のいずれかによって又は感染性肝炎によって引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される線維性又は硬変肝疾患又は障害である、実施形態２６ａに記載の方法。

２８ａ．肝疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝線維症、又は肝硬変症である、実施形態２６ａに記載の方法。

２９ａ．肝疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、実施形態２６ａに記載の方法。

３０ａ．肝疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態２６ａに記載の方法。

３１ａ．脂肪性肝炎の回復をさらに含む、実施形態３０ａに記載の方法。

３２ａ．肝疾患又は障害は、肝線維症である、実施形態２６ａに記載の方法。

３３ａ．肝線維症における好転をさらに含む、実施形態３０ａ～３２ａのいずれか１つに記載の方法。

３４ａ．肝硬変症における好転をさらに含む、実施形態３０ａ～３３ａのいずれか１つに記載の方法。

３５ａ．ＳＧＬＴ阻害剤は、夜に投与される、実施形態２６ａ～３４ａのいずれか１つに記載の方法。

３６ａ．それによって、ＳＧＬＴ阻害剤の投与と関連する下痢の危険性を低下させる、実施形態３５ａに記載の方法。

定義
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語はまた、複数形も含み、逆もまた同じとする。

本明細書において使用されるように、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、又はその他同種のものは、一つ以上のものを指す。

本明細書において使用されるように、文脈によって示されない限り、数値ｘに関する用語「約」は、＋／－１０％を意味する。

本明細書において使用されるように、用語「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）受容体と称されてもよいＦＸＲに直接結合し、その活性をアップレギュレートする作用物質を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分アゴニストとして作用してもよい。作用物質は、例えば小分子、抗体、又はタンパク質、好ましくは小分子であってもよい。ＦＸＲアゴニストの活性は、いくつかの様々な方法によって、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２において記載されるように、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用するインビトロアッセイにおいて、測定されてもよい。

本明細書において使用されるように、用語「塩（複数可）」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「医薬品として許容される塩」を含む。

本明細書において使用されるように、用語「アミノ酸抱合体」は、任意の適したアミノ酸との化合物の抱合体を指す。好ましくは、化合物のそのような適したアミノ酸抱合体は、胆汁又は腸液中での完全性の増強といった追加の利点を有する。適したアミノ酸は、グリシン、タウリン、及びアシルグルクロニドを含むが、これらに限定されない。従って、本発明は、例えば、ＦＸＲアゴニスト（例えばニデュフェクサー及びオベチコール酸）又はαｖβ_１インテグリン阻害剤（例えば化合物１）のグリシン、タウリン、及びアシルグルクロニド抱合体を包含する。

本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容される」は、活性成分の生物学的活性の効力に干渉しない無毒の物質を意味する。

本明細書において使用されるように、用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて、本発明の化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、活性である又は不活性である。プロドラッグは、加水分解、代謝、及びその他同種のものなどのインビボにおける生理学的な作用を通して、対象へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物に化学的に修飾される。プロドラッグを作製し、使用することに伴う適合性及び技術は、当業者らによってよく知られている。適したプロドラッグは、薬学的に許容されるエステル誘導体であることが多い。

本明細書において使用されるように、用語「患者」又は「対象」は、区別なく使用され、ヒトを指す。

本明細書において使用されるように、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又はその「治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善する（すなわち、疾患又はその臨床症状若しくは病理学的特徴の少なくとも１つの発症を遅延させる又は阻止する又は低下させる）ことを指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、対象によって識別可能でなくてもよいものを含め、疾患の少なくとも１つの身体的パラメーター又は病理学的特徴を軽減する又は改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的に（例えば、少なくとも１つの識別可能な若しくは識別可能でない症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、又はその両方で、疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患若しくは障害の又はその関連する少なくとも１つの症状若しくは病理学的特徴の発病又は発症又は進行を予防すること又は遅らせることを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、例えば肝硬変症などの、より進行したステージ若しくはより深刻な状態への疾患の進行を予防すること若しくは遅らせること；又は肝移植の必要を予防すること若しくは遅らせることを指す。例えば、本明細書に記載の組み合わせを使用してＮＡＳＨを治療することは、例えば、ＮＡＳＨと関連する症状又は病理学的特徴；例えば肝脂肪変性、肝細胞の風船化、肝臓炎症、及び線維化の少なくとも１つを改善する、軽減する、又は調節することを指してもよい；例えば、ＮＡＳＨと関連する症状又は病理学的特徴、例えば肝脂肪変性、肝細胞の風船化、肝臓炎症、及び線維化の少なくとも１つの進行を遅延させる、低下させる、又は停止させることを指してもよい。それはまた、肝硬変症又は肝移植の必要を予防すること、又は遅らせることを指してもよい。

本明細書において使用されるように、用語「治療有効量」は、本発明の医薬の組み合わせのインテグリン阻害剤及び／又は少なくとも１つの追加の治療薬の、個々の又は組み合わせた、例えばαｖβ_１インテグリン阻害剤及び／又は少なくとも１つの追加の治療薬の量を指し、この量は、それぞれの所定の効果を達成するのに十分である。従って、上に定義される肝疾患又は障害の治療又は予防のために使用される、αｖβ_１インテグリン阻害剤及び／又は少なくとも１つの追加の治療薬、例えば化合物１及び／又はＦＸＲアゴニストの治療有効量は、個々の又は組み合わせた、そのような疾患又は障害の治療又は予防に十分な量である。

「治療レジメン」によって、病気の治療のパターン、例えば、疾患又は障害の治療の間に使用される投薬のパターンを意味する。

本明細書において使用されるように、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において利益を得る場合、治療「を必要としている」。

本明細書において使用されるように、用語「肝疾患又は障害」は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変症、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、及び肝線維症のうちの１つ、複数、又はすべてを包含する。

本明細書において使用されるように、ＮＡＦＬＤという用語は、疾患の様々なステージ：肝脂肪変性、ＮＡＳＨ、線維化、及び肝硬変を包含してもよい。

本明細書において使用されるように、用語「ＮＡＳＨ」は、脂肪変性、肝細胞の風船化、及び小葉炎症を包含してもよい。

本明細書において定義されるように、「組み合わせ」は、１つの単位投薬形態（例えばカプセル、錠剤、若しくは包）をした固定された組み合わせ、自由な（すなわち固定されていない）組み合わせ、又は投与の組み合わせのパーツキットを指し、本発明のαｖβ_１インテグリン阻害剤及び一つ以上の「組み合わせパートナー」（すなわち、「共作用物質」とも称される、例えば非胆汁酸型ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物などの少なくとも１つの追加の治療薬）は、同じ時刻に独立して又は時間的間隔をあけて別々に投与されてもよく、とりわけ、こういった時間的間隔は、組み合わせパートナーが、協同的、例えば相乗的効果を示すのを可能にする。

本明細書において利用される用語「併用投与」又は「投与の組み合わせた」又はその他同種のものは、それを必要としている一人の対象（例えば患者）への、少なくとも１つの追加の治療薬の投与を包含することを意味し、少なくとも１つの追加の治療薬は、αｖβ_１インテグリン阻害剤及びＦＸＲアゴニストなどの少なくとも１つの追加の治療薬が、必ずしも、同じ投与ルートによって及び／又は同じ時刻に投与されるというわけではない治療法を含むことを意図する。本発明の組み合わせのそれぞれの構成要素は、同時に又は逐次且つ任意の順で投与されてもよい。併用投与は、同時の、逐次の、一部重複する、間隔をあけた、継続的な投与及びその任意の組み合わせを含む。

本明細書において使用される用語「医薬の組み合わせ」は、１つを超える活性成分を組み合わせること（例えば混合すること）から生じる医薬組成物を意味し、活性成分の固定された及び自由な組み合わせの両方を含む。

用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、すなわち１）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１（本明細書において定義される）及び２）少なくとも１つの追加の治療薬、例えば非胆汁酸型ＦＸＲアゴニスト、例えばニデュフェクサーが、共に、単一の実体又は投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。

用語「自由な組み合わせ」は、本明細書において定義される活性成分が、共に、別々の実体として、同時に、並行して、又は逐次、明確な制限時間なしで、且つ任意の順で、患者に投与され、そのような投与が、患者の体内において、治療有効レベルの２つの化合物を提供することを意味する。

「同時の投与」によって、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１（本明細書において定義される）及び２）少なくとも１つの追加の治療薬、例えばＦＸＲアゴニスト、例えばニデュフェクサーが、同じ日に投与されることを意味する。２つの活性成分は、同じ時刻に（固定された若しくは自由な組み合わせについて）又は一度に１つずつ（自由な組み合わせについて）投与することができる。

本発明によれば、「逐次の投与」は、２日以上の継続的な併用投与の期間の間に、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１（本明細書において定義される）及び２）少なくとも１つの追加の治療薬、例えばＦＸＲアゴニスト、例えばニデュフェクサーの一方のみが、任意の所定の日に投与されることを意味してもよい。

「一部重複する投与」によって、２日以上の継続的な併用投与の期間の間に、少なくとも１日は、同時に投与され、少なくとも１日は、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１（本明細書において定義される）及び２）少なくとも１つの追加の治療薬、例えばＦＸＲアゴニストの一方のみが投与されることを意味する。

「継続的な投与」によって、併用投与の期間に投与のない日がないことを意味する。継続的な投与は、上記に記載されるとおり、同時の、逐次の、又は一部重複するものであってもよい。

用語「化合物１」は、（Ｓ）－２－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド）－９－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ノナン酸（下記に示す）を意味する。この用語は、その立体異性体、鏡像異性体、遊離形態、双性イオン、同質異像、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、エステル、又はアミノ酸抱合体を含み、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すこともまた意図される。

用語「リコグリフロジン」は、（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（３－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－４－エチルフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（下記に示す）を意味する。この用語は、その立体異性体、鏡像異性体、遊離形態、双性イオン、同質異像、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、エステル、又はアミノ酸抱合体を含み、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すこともまた意図される。

いかなる命名された化合物も、その立体異性体、鏡像異性体、遊離形態、双性イオン、同質異像、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、エステル、又はアミノ酸抱合体を含み、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すこともまた意図される。

他に指定のない限り、化合物１又は追加の治療薬の量は、遊離形態をしたそれぞれの量を指す。

αｖβ_１インテグリン阻害剤
本発明の一実施形態によれば、αｖβ_１インテグリン阻害剤は、化合物１である。上記に定義されるとおり、用語「化合物１」はまた、その立体異性体、鏡像異性体、遊離形態（双性イオンを含む）、同質異像、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、エステル、又はアミノ酸抱合体、例えばＨＣｌ又はＴＦＡ塩を含む。

一実施形態において、アミノ酸抱合体は、グリシン抱合体、タウリン抱合体、又はアシルグルクロニド抱合体である。

一実施形態において、化合物１はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図される。

追加の治療薬又は組み合わせパートナー
用語「追加の治療薬」及び「組み合わせパートナー」は、本明細書において区別なく使用される。組み合わせパートナーとのαｖβ_１インテグリン阻害剤の組み合わせは、ＮＡＳＨに関与する代謝、抗炎症、及び抗線維性経路に対処することができる。本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの治療薬は、それを必要としている対象における肝疾患若しくは障害又は腸疾患若しくは障害の治療又は予防において、開示されるαｖβ_１インテグリン阻害剤（例えば化合物１）と、有益に組み合わせられてもよい。

少なくとも１つの追加の治療薬は、以下の少なくとも１つである：ＦＸＲアゴニスト（Ｍ４８０（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、ＮＴＸ－０２３－１（Ａｒｄｅｌｙｘ）、ＩＮＶ－３３（Ｉｎｎｏｖｉｍｍｕｎｅ））、ステロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ－１）阻害剤（例えば、アラキジルアミドコラン酸（Ａｒａｍｃｈｏｌ（商標）））、ＴＨＲ－βアゴニスト（例えば、ＭＧＬ－３１９６（Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）、ＶＫ－２８０９、ＭＧＬ－３７４５（Ｍａｄｒｉｇａｌ））、ガレクチン－２阻害剤（例えばＧＲ－ＭＤ－０２／Ｂｅｌａｐｅｃｔｉｎ）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、サログリタザール、セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、ロベグリタゾン、ピオグリタゾン、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ）、ＣＥＲ－００２（Ｃｅｒｅｎｉｓ）、ＭＢＸ－８０２５（Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ））、ＧＬＰ－１アゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、ＮＣ－１０１（Ｎａｉａ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ）、Ｇ－４９（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＺＰ２９２９（ＢＩ／Ｚｅａｌａｎｄ）、ＰＢ－７１８（Ｐｅｇ Ｂｉｏ））、ＦＧＦアゴニスト（例えば、ペグベルフェルミン（ＡＲＸ６１８）、ＢＭＳ－９８６１７１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＹＨ２５７２４、並びに国際公開第２０１３０４９２４７号パンフレット、国際公開第２０１７０２１８９３号パンフレット、及び国際公開第２０１８１４６５９４号パンフレットにおいて開示されるタンパク質）、チルゼパチド、ピルビン酸シンターゼ阻害剤（例えばニタゾキサニド）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（例えば、セロンセルチブ（ＧＳ－４９９７）、ＧＳ－４４４２１７）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）、ＰＦ－０５２２１３０４、ゲムカベン（Ｇｅｍｐｈｉｒｅ））、ＣＣＲ阻害剤（例えば、ＡＤ－１１４（ＡｄＡｌｔａ）、Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ（Ｉｍｍｕｎｅ）、ＣＭ－１０１（ＣｈｅｍｏｍＡｂ）、ＣＣＸ－８７２（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）、Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、チアゾリジンジオン（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ナトリウム－グルコース共輸送体－２及び１（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤（例えば、Ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ、ルセオグリフロジン、ダパグリフロジン、リコグリフロジン）、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン）、インスリン受容体アゴニスト（例えばＯＲＭＤ ０８０１（Ｏｒａｍｅｄ））、ＳＧＬＴ－２阻害剤とＤＰＰＰ阻害剤（例えば、エンパグリフロジン及びリナグリプチン）、インスリンセンシタイザー（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ（Ｏｃｔｅｔａ／Ｃｉｒｉｕｓ））、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、ＣＶＣ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、抗ＢＭＰ９抗体（例えば、国際公開第２０１６１９３８７２号パンフレットにおいて記載される抗体）；（（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－（（５－（トリフロロ－メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－（トリフロロ－メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；及び（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸からなる群から選択される化合物；若しくはその薬学的に許容される塩又はその任意の組み合わせ。

本明細書において使用されるＦＸＲアゴニストは、例えば、以下において開示される化合物を指す：国際公開第２０１６／０９６１１６号パンフレット、国際公開第２０１６／１２７９２４号パンフレット、国際公開第２０１７／２１８３３７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２４２２４号パンフレット、国際公開第２０１８／０７５２０７号パンフレット、国際公開第２０１８／１３３７３０号パンフレット、国際公開第２０１８／１９０６４３号パンフレット、国際公開第２０１８／２１４９５９号パンフレット、国際公開第２０１６／０９６１１５号パンフレット、国際公開第２０１７／１１８２９４号パンフレット、国際公開第２０１７／２１８３９７号パンフレット、国際公開第２０１８／０５９３１４号パンフレット、国際公開第２０１８／０８５１４８号パンフレット、国際公開第２０１９／００７４１８号パンフレット、ＣＮ１０９０５３７５１、ＣＮ１０４５１３２１３、国際公開第２０１７／１２８８９６号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６５２号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６６３号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６５１号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５０号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５２号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５５号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７７０４号パンフレット、国際公開第２０１８／０８１２８５号パンフレット、国際公開第２０１８／０３９３８４号パンフレット、国際公開第２０１５／１３８９８６号パンフレット、国際公開第２０１７／０７８９２８号パンフレット、国際公開第２０１６／０８１９１８号パンフレット、国際公開第２０１６／１０３０３７号パンフレット、及び国際公開第２０１７／１４３１３４。

ＦＸＲアゴニストは、好ましくは、以下から選択される：ニデュフェクサー、オベチコール酸（６α－エチル－ケノデオキシコール酸）、シロフェクサー（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２）、ＩＮＴ－７６７、ＡＫＮ－０８３、
ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）：

、ＥＹＰ００１（ＰＸＬ００７）：

、ＥＤＰ－３０５：

、及び
４－（（Ｎ－ベンジル－８－クロロ－１－メチル－１，４－ジヒドロクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３カルボキサミド）メチル）安息香酸、Ｍ４８０（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び／若しくはエステル並びに／又はそのアミノ酸抱合体、例えばメグルミン塩。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、トロピフェクサー以外のものである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、非胆汁酸型ＦＸＲアゴニストである。

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの追加の治療薬は、非胆汁酸型ＦＸＲアゴニスト、例えばニデュフェクサーである。上記に定義されるとおり、用語「ニデュフェクサー」はまた、その立体異性体、鏡像異性体、遊離形態、双性イオン、同質異像、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、エステル、又はアミノ酸抱合体をも含む。

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの追加の治療薬は、ＳＧＬＴ１／２阻害剤、例えばリコグリフロジン（下記に示される（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（３－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－４－エチルフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）である。

リコグリフロジン（ＬＩＫ０６６としても知られている）は、以下の化学構造を有する。

式Ｉのリコグリフロジンは、遊離形態、薬学的に許容される塩、又は複合体形態をしていてもよい。医薬品として許容される複合体の例は、式Ｉ（ａ）のジ－Ｌ－プロリン及びジ－Ｓ－プロリン（式は示さず）などのプロリン複合体である。

リコグリフロジンは、腸におけるグルコースの吸収及び腎臓における再吸収を減少させる、ナトリウムグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）１及び２の強力な阻害剤である。リコグリフロジンは、安全で忍容性があることがわかっており、好都合な薬物動態プロファイルを有し、健康な対象及びＴ２ＤＭを有する患者の両方において、わずか２週間で最高３％に達するプラセボ調整後の体重減少をもたらした。１５０ｍｇの１日量のリコグリフロジンは、１２週間の治療後に肥満患者において有意な体重減少をもたらす（約６％）。さらに、１日１回１５０ｍｇのリコグリフロジンによる１２週間の治療は、血糖正常及び血糖異常（ｄｙｓｇｌｙｃｅｍｉｃ）対象において、全般的に安全で、忍容性良好であり、用量制限毒性として下痢が観察された。

上記に記載されるとおり、式Ｉのリコグリフロジンは、薬学的に許容される塩又は複合体形態を含む。後者は、式Ｉ（ａ）のリコグリフロジンジ－Ｌ－プロリン複合体及びリコグリフロジンジ－Ｓ－プロリン複合体などのリコグリフロジンプロリン複合体を含む。

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの追加の治療薬は、セラデルパル、エラフィブラノール、及びラニフィブラノールなどのＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体）モジュレーターである。

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの追加の治療薬は、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲβ）アゴニスト、例えばＲｅｓｍｅｔｉｒｏｍ（ＭＧＬ－３１９６）及びＶＫ－２８０９などの脂質モジュレーターである。ＶＫ－２８０９は、（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－（（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル）－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド（下記に示す）を指す。

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの追加の治療薬は、ＦＧＦ２１類似体、例えばペグベルフェルミン（ＢＭＳ－９８６０３６）、エフルキシフェルミン、及びＢＭＳ－９８６１７１である。

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの追加の治療薬は、ＦＧＦ１９類似体、例えばアルダフェルミンである。

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの追加の治療薬は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）（例えばセマグルチド）及びジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤（例えばシタグリプチン）などのインクレチンである。

一実施形態において、アミノ酸抱合体は、グリシン抱合体、タウリン抱合体、又はアシルグルクロニド抱合体である。

医薬組成物
αｖβ_１インテグリン阻害剤又は少なくとも１つの追加の治療薬は、それぞれ、薬学的に許容されるキャリアと共に医薬組成物として使用されてもよい。例えば、そのような組成物は、αｖβ_１インテグリン阻害剤又はＦＸＲアゴニストに加えて、キャリア、様々な希釈剤、賦形剤、塩、バッファー、安定化剤、可溶化剤、及び当技術分野において知られている他の物質を含有してもよい。キャリアの特徴は、投与ルートによるであろう。

開示される方法において使用するための医薬組成物は、それぞれ上記に記載される、αｖβ_１インテグリン阻害剤（例えば化合物１）を含有する医薬組成物及び上記に述べられる追加の治療薬のいずれか（例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤、例えばリコグリフロジン）を含有する医薬組成物の自由な組み合わせであってもよい。

開示される方法において使用するための医薬組成物はまた、特定の標的とされる障害の治療のための、αｖβ_１インテグリン阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬を含有する単一投薬単位の医薬組成物の組み合わせであってもよい。例えば、医薬組成物は、肝疾患若しくは障害又は腸疾患若しくは障害の治療又は予防において、αｖβ_１インテグリン阻害剤（例えば化合物１）及び上記に述べられる上記に開示される追加の治療薬のいずれか（例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤、例えばリコグリフロジン）を含む。そのような追加の治療薬は、αｖβ_１インテグリン阻害剤との相乗的効果をもたらすために、医薬組成物の組み合わせにおいて含まれる。

投与のモード
本発明の医薬組成物は、その意図される投与ルートと適合性となるように製剤することができる（例えば、経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用のキャリアを含む）。投与ルートの他の非限定的な例は、非経口（例えば静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸内投与を含む。

疾患
上に定義されるように、線維性又は硬変疾患又は障害は、肝疾患若しくは障害又は腎線維症とすることができる。

本発明の一実施形態において、医薬の組み合わせ（本明細書において定義されるとおり）は、線維性疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば慢性肝疾患、例えば、ＰＢＣ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変症、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症からなる群から選択される肝疾患又は障害の治療又は予防のためのものである。本発明の一実施形態において、医薬の組み合わせ（本明細書において定義されるとおり）は、線維化、例えば腎線維症又は肝線維症の治療又は予防のためのものである。

本発明の一実施形態によれば、肝疾患又は障害は、ＮＡＦＬＤ、例えばＮＡＦＬＤの任意のステージ、例えば脂肪変性、ＮＡＳＨ、線維化、及び肝硬変のいずれかを指す。

本発明の一実施形態において、脂肪性肝炎の悪化を伴わない肝線維症の好転のための、本発明の医薬組成物の組み合わせが提供される。

本発明の別の実施形態において、悪化を伴わない脂肪性肝炎の完全な回復、例えば肝線維症の好転を得るための、本発明の医薬組成物の組み合わせが提供される。

本発明の別の実施形態において、脂肪性肝炎及び肝線維症を予防する又は治療するための、本発明の医薬組成物の組み合わせが提供される。

本発明のさらに別の実施形態において、ＮＡＳスコアの特徴の少なくとも１つ、すなわち、肝脂肪変性、肝臓炎症、及び肝細胞の風船化のうちの１つ；例えば、ＮＡＳスコアの少なくとも２つの特徴、例えば肝脂肪変性及び肝臓炎症又は肝脂肪変性及び肝細胞の風船化又は肝細胞の風船化及び肝臓炎症を低下させるための、本発明の医薬組成物の組み合わせが提供される。

本発明のさらなる実施形態において、ＮＡＳスコアの少なくとも１つ又は２つの特徴及び肝線維症を低下させるための、例えば、肝臓炎症及び肝線維症又は肝脂肪変性及び肝線維症又は肝細胞の風船化及び肝線維症を低下させるための、本発明の医薬組成物の組み合わせが提供される。

本発明のさらなる実施形態において、ステージ３線維化～ステージ１線維化、例えばステージ３及び／又はステージ２及び／又はステージ１線維化を治療する又は予防するための、医薬組成物の組み合わせが提供される。

本発明の一実施形態において、医薬の組み合わせ（本明細書において定義される）は、腸疾患又は障害の治療又は予防のためのものである。

患者／対象
本発明によれば、本発明の医薬の組み合わせを受けている対象は、線維性疾患又は障害、例えば上に定義される肝疾患又は障害に冒され得る又はその危険性があり得る。

本発明のいくつかの実施形態において、対象は、肥満である又は過体重である。

本発明の他の実施形態において、対象は、糖尿病の対象であってもよい、例えば２型糖尿病を有していてもよい。対象は、高血圧及び／又は高血中コレステロールレベルを有していてもよい。

用法用量
使用される化合物、標的とされる疾患又は障害、及びそのような疾患又は障害のステージによって、用法用量、すなわち、投与される用量及び／又は頻度は、変動してもよい。

投薬頻度は、以下によるであろう；とりわけ、治療法のフェーズ。

本発明によれば、リコグリフロジン（上に定義されるとおり）は、例えば約２０ｍｇ、例えば約３０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約９０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、経口投与リコグリフロジンについてのものであってもよい。

いくつかの態様において、リコグリフロジンは、約３０ｍｇの用量で投与される。

肝線維性疾患又は障害の治療のためのキット
従って、以下を含む医薬キットが、提供される：ａ）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１；ｂ）少なくとも１つの追加の治療薬、例えばＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸型ＦＸＲアゴニスト、例えばニデュフェクサー；ＳＧＬＴ１／２阻害剤、例えばリコグリフロジン、又は上記に記載される追加の治療薬のいずれか、並びにｃ）αｖβ_１インテグリン阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬を、肝疾患又は障害によって冒されている対象に投与するための手段；並びに任意選択でｄ）取扱説明書。

本発明の一実施形態において、以下を含む組み合わせパッケージが、提供される：ａ）αｖβ_１インテグリン阻害剤、例えば化合物１；及びｂ）上に定義される少なくとも１つの追加の治療薬の少なくとも１回の個々の用量、例えば、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸型ＦＸＲアゴニスト、例えばニデュフェクサーの、ＳＧＬＴ１／２阻害剤、例えばリコグリフロジンの、又は上記に記載される追加の治療薬のいずれかの少なくとも１回の個々の用量。組み合わせパッケージは、取扱説明書をさらに含んでいてもよい。

本明細書において記載される実施例及び実施形態は、例示を目的としただけのものであり、それを考慮した様々な修飾又は変更は、当業者らに示唆され、本出願の精神及び領域並びに添付される請求項の範囲内に含まれる。本明細書において引用される刊行物、特許、及び特許出願はすべて、あらゆる目的のために、参照によってこれによって援用される。

実施例１－合成
（Ｓ）－２－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド）－９－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ノナン酸（化合物１）は、下記のスキームＡに従って調製されてもよい。

ステップ１：

ＤＭＦ中メチル（Ｓ）－２－アミノ－９－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ノナノアートの溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０ｅｑｕｉｖ）、続いて、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１．１ｅｑｕｉｖ）及びＨＡＴＵ（１．１ｅｑｕｉｖ）を追加した。ＬＣＭＳによって反応の進行をモニターしながら、反応液を、室温で撹拌した。出発物質が使い果たされたら、反応液を、１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示される化合物がもたらされた。

ステップ２：

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ又はＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏなどの適切な溶媒混合物中の示されるエステルの溶液に、ＬｉＯＨ（３～５ｅｑｕｉｖ）を追加した。ＬＣＭＳによって反応の進行をモニターしながら、反応液を、室温で撹拌した。完了したら、反応液を、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として化合物１がもたらされた。ＬＣＭＳ理論ｍ／ｚ＝４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測４３２．３．

実施例２－固相インテグリンαｖβ_１又はαｖβ_６結合アッセイ
マイクロプレートを、ＰＢＳ中組換えヒトインテグリンαｖβ_１又はαｖβ_６（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル ２５℃、一晩）。コーティング溶液を、除去し、洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ_２；１×ＴＢＳ中）で洗浄した。プレートを、２時間、３７℃で、２００μＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ_２；１×ＴＢＳ中）でブロックした。結合バッファー（０．０５％ＢＳＡ；２．５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ_２；１×ＴＢＳ中）中化合物１及び組換えＴＧＦβ１ ＬＡＰ（０．６７μｇ／ｍＬ）の希釈液を、追加した。プレートを、２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン－抗ｈＬＡＰと共に１時間インキュベートした。結合した抗体は、ペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンによって検出した。テスト化合物のＩＣ_５０値は、４－パラメーターロジスティック回帰によって計算した。

実施例３－近接ベースインテグリンαｖβ_１又はαｖβ_６結合アッセイ
化合物１を、以前に記載されるように（Ｕｌｌｍａｎ ＥＦ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｏｘｙｇｅｎ ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｂｙ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１，ｐｐ．５４２６－５４３０，Ｊｕｎｅ １９９４）、ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）近接ベースアッセイ（ビーズベース非放射性増幅発光近接ホモジニアスアッセイ）を使用して、αｖβ_１又はαｖ_６インテグリンの生化学的効力についてテストした。ヒトインテグリンαｖβ_１又はαｖβ_６への結合についての阻害剤の効力を測るために、阻害剤化合物及びインテグリンを、メーカーの推奨に従って、組換えＴＧＦβ_１ ＬＡＰ及びビオチン化抗ＬＡＰ抗体とアクセプタービーズ及びドナービーズと一緒にインキュベートした。ドナービーズを、ストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαｖβ_１又はαｖβ_６上の６×Ｈｉｓタグに結合するためのニトリロ三酢酸Ｎｉキレーターを有した。すべてのインキュベーションは、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭの各ＣａＣｌ_２及びＭｇＣｌ_２を補足した０．１％ＢＳＡ中で、室温で行った。試薬追加の順は、以下のとおりとした：１．αｖβ_１又はαｖβ_６インテグリン、テスト阻害剤化合物１、ＬＡＰ、ビオチン化抗ＬＡＰ抗体、及びアクセプタービーズはすべて、一緒に追加した。２． ２時間後にドナービーズを追加した。さらに３０分のインキュベーション後に、サンプルを読み込んだ。

実施例４－αｖβ_１又はαｖβ_６インテグリン阻害の結果
実施例２及び３において得られた化合物１についてのαｖβ_１及びαｖβ_６インテグリン阻害について得られたＩＣ_５０値を、下記の表１に示す。

実施例５－インビボ有効性試験１
成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを飼育し、水及び飼料を適宜摂取させる。マウスに、ＨＦ／ＮＡＳＨ食（４０ｋｃａｌ％の脂肪、２％のコレステロール、４０ｋｃａｌ％の炭水化物、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｄ０９１００３０１、又はＳＳｎｉｆｆ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｄｉｅｔｓ、飲料水にフルクトース－スクロース溶液（４２ｇ／Ｌ、５５重量％のフルクトース及び４５重量％のスクロース）を補足）を与える。年齢が一致する動物を、標準固形飼料（Ｎｏｒｍａｌ Ｄｉｅｔ、ＮＤ、Ｋｌｉｂａ Ｎａｆａｇ、３８９２）で維持し、水道水を飲ませた。マウスは、合計２０週間、ＨＦ／ＮＡＳＨ食を摂る。

ＨＦ／ＮＡＳＨ給餌の８週目に、ＨＦ／ＮＡＳＨ動物を、体重、全身の除脂肪量及び脂肪量、並びにＭＲＩによって測定される肝臓の脂肪に従って、治療群及び未治療群にランダム化する。試験は、４つの群のマウスを含む：群１：Ｎｏｒｍａｌ Ｄｉｅｔ／水（ｎ＝７）；群２：ＨＦ／ＮＡＳＨ＋ニデュフェクサー（ｎ＝９）；群３：ＨＦ／ＮＡＳＨ＋化合物１（ｎ＝９）；及び群４：ＨＦ／ＮＡＳＨ＋ニデュフェクサー＋化合物１（ｎ＝９）。体重は、毎週測定する。脂肪量及び除脂肪量は、マウス体組成核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析計を使用して、ＨＦ／ＮＡＳＨ給餌の０、４、７、１４、及び２０週目に測定する；並びに肝臓の脂肪は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して、ＨＦ／ＮＡＳＨ給餌の８、１２、１６、及び２０週目に評価する。

実施例６－インビボ有効性試験２
この試験は、妊娠１４日目のＣ５７ＢＬ／６マウスを対象とする。ＮＡＳＨは、生後２００μｇストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）の１回の皮下注射及び４週齢（２８±２日目）以後、適宜、高脂肪食（ＨＦＤ、５７％ｋｃａｌの脂肪、ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ、Ｊａｐａｎ）を給餌することによって確立する。ＮＡＳＨマウスを、６週齢（４２±２日目）時に、１２匹のマウスの６つの群に及び９週齢（６３±２日目）時に、１２匹のマウスの６つの群に、それぞれ、治療の開始の前日にランダム化する。ＮＡＳＨ動物は、６～９週齢まで（試験１）又は９～１２週齢まで（試験２）、ビヒクル、ニデュフェクサー、化合物１、ニデュフェクサー＋化合物１を投薬する。１２匹のマウスの非疾患ビヒクル－コントロール群を、試験１及び試験２の両方に含める。これらの動物には、適宜、通常食（ＣＥ－２；ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ）を給餌する。

ＰＫサンプルを、収集し、≦－６０℃で保存する。動物に、下記の投薬スケジュールに従って投薬する。各動物は、試験治療の最後の日の最後の朝の用量の５時間後に屠殺する。

投薬：
－ ニデュフェクサーは、滅菌注射用水（ＵＳＰ）中１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を有する０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース中で調製する。
－ 化合物１は、逆浸透水中０．５％（ｖ／ｖ）ポリソルベート８０、ＮＦを含有する０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（４００ｃＰｓ）水溶液中で調製する。
－ 通常、ビヒクル、単独療法、及び組み合わせ療法は、１日１回投与する。

測定：
－ 以下のパラメーターを、毎日測定する又はモニターする：個々の体重、生存、臨床徴候、及びマウスの行動。
－ 薬物動態学的測定：ＰＫサンプルは、化合物ごと時点ごとに４匹の動物から収集する。化合物１についてのＰＫサンプルは、単独療法及び組み合わせの群の両方について、６日目及び１０日目の１時間目及び２４時間目に採取する（時点ごとにｎ＝４）。ＰＫサンプルは、群ごとに最初の８匹の動物を使用して、動物ごとに１回のみ収集した。

治療測定の終了：
マウスは、９週齢（試験１）時に又は１２週齢（試験２）時に屠殺する。いかなる治療又はビヒクルも受けない８匹のＮＡＳＨ動物を、治療された動物において観察されるあらゆる線維症後退事象の比較のために「ベースライン」として、９週目に屠殺する。

以下のサンプルを収集する：血漿、肝臓（遺伝子発現解析のための新鮮な肝臓サンプルを、各動物について最後の用量の５時間後に収集する）、糞。器官の重量を測定する。

以下の生化学的アッセイを実行する：Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｃｋ（Ｅｉｄｉａ、Ｊａｐａｎ）による全血中の非空腹時血中グルコース；ＦＵＪＩ ＤＲＩ－ＣＨＥＭ（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ、Ｊａｐａｎ）による血清ＡＬＴ；血清トリグリセリド；市販のＥＬＩＳＡキットによる血清ＭＣＰ－１、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、及びＭＩＰ－１α／ＭＩＰ－１の定量化；Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ Ｅ－ｔｅｓｔ ｋｉｔ（Ｗａｋｏ、Ｊａｐａｎ）による肝臓トリグリセリド；加水分解法による肝臓ヒドロキシプロリン定量化；肝臓薄片についての組織学的解析；ＨＥ染色及びＮＡＦＬＤ活動性スコアの推定；シリウスレッド染色並びに線維化エリアの推定（血管周囲のスペースを差し引く及び差し引かない）；オイルレッド染色及び脂肪沈着エリアの推定；Ｆ４／８０免疫組織化学染色及び炎症エリアの推定；アルファ－ＳＭＡ免疫組織化学染色及びα－ＳＭＡ陽性エリアの推定、肝臓由来の全ＲＮＡを使用する遺伝子発現アッセイ。

リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ分析を、以下について実行する：ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α／β、ＲＡＮＴＥＳ、Ｅｍｒ１、ＣＤ６８、ＴＧＦ－β１、ＣＣＲ２／５、ＴＩＭＰ－１、Ｃｏｌａ１Ａ１、ＴＮＦ、ＩＬ－１０、ＭＭＰ－９、α－ＳＭＡ、及びＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１、ＳＨＰ（小型ヘテロ二量体パートナー（ｓｍａｌｌ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｐａｒｔｎｅｒ））、ＢＳＥＰ（胆汁酸塩輸送ポンプ（ｂｉｌｅ ｓａｌｔ ｅｘｐｏｒｔ ｐｕｍｐ））、Ｃｙｐ８ｂ１。

統計的検定は、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して実行し、続いて、複数の群の比較のために、必要に応じて、ダネットの検定及びマン－ホイットニー検定を実行する。Ｐ値＜０．０５は、統計的に有意とみなす。

実施例７－非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者におけるＳＧＬＴ１／２阻害剤、リコグリフロジンの安全性、忍容性、及び有効性：プラセボ対照ランダム化フェーズ２ａ試験の中間解析。
ランダム化二重盲検プラセボ対照フェーズ２ａ試験を、組織学的に確認されたＮＡＳＨを有する又はＮＡＳＨを示唆する生化学的表現型を有する患者において、リコグリフロジンの安全性、忍容性、及び有効性について判定するために行った。

方法：組織学的に確認されたＮＡＳＨ（Ｆ１～Ｆ３）又は表現型ＮＡＳＨ（非アジア人においてＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ^２又はアジア人において≧２３ｋｇ／ｍ^２、ＡＬＴ≧５０（男性）又は≧３５（女性）、及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ））を有する患者に、１５０ｍｇ、３０ｍｇの経口リコグリフロジン、又はプラセボを、１２週間、２：２：１の比で、毎日与えた（ＮＣＴ０３２０５１５０）。主要評価項目は、治療の１２週間後のＡＬＴレベルに対する効果とした。副次評価項目は、とりわけ、体重、肝脂肪量、及びＡＳＴにおける好転を含む。試験規模は、１１０人で、このうち７７人が完了した（プラセボ（ｎ＝１８）；リコグリフロジン３０ｍｇ（ｎ＝２５）及びリコグリフロジン１５０ｍｇ（ｎ＝３４））、中間解析に含める。

結果：治療の１２週間後、それぞれ、１５０ｍｇ及び３０ｍｇで、ＡＬＴのベースラインレベルからの２７％（１７．２Ｕ／Ｌ、ｐ＝０．０３６）及び１９％（１１．１Ｕ／Ｌ、ｐ＝ＮＳ）のプラセボ調整後の低下があった。それぞれ、１５０ｍｇ及び３０ｍｇの用量で、ＡＳＴにおいて３０％（ｐ＝０．００４）及び２３％（ｐ＝０．０４３）並びにＧＧＴにおいて３２％（ｐ＝０．００１）及び２６％（ｐ＝０．０１４）の低下があった。両方の用量で体重（約４％、ｐ＝０．０００１）及びＨｂＡ１ｃ（絶対的な変化：１５０ｍｇ、０．９６％（ｐ＝０．０００１）；３０ｍｇ、０．８１％（ｐ＝０．００１））におけるプラセボ調整後の低下が見られた。肝脂肪量における相対的な低下は、それぞれ、１５０ｍｇ及び３０ｍｇで、２２％（ｐ＝０．０１）及び１０％（ｐ＝ＮＳ）であり、少なくとも３０％の相対的な低下を有する患者の割合は、６６．７％（１５０ｍｇ）、３９．５％（３０ｍｇ）、及び２５％（プラセボ）であった。肝臓の脂肪における絶対的な低下は、１５０ｍｇで４．４５％（ｐ＝０．０１）及び３０ｍｇで２．７１％（ｐ＝ＮＳ）であり、患者の６３．３％（１５０ｍｇ）、４３．５％（３０ｍｇ）、及び１８．８％（プラセボ）は、少なくとも５％の絶対的な低下を達成した。最も一般的な有害事象（ＡＥ）である下痢は、プラセボ及び３０ｍｇ群において同様の数の患者によって報告された（３８．９％対４０％）が、１５０ｍｇ用量では、より高かった（７６．５％）。ほとんどの下痢事象（９７．４％）は、軽度であった。

本試験は、リコグリフロジンが、安全で、忍容可能であり、治療の１２週間後にＮＡＳＨと関連する複数の生化学的評価項目を好転させることを示した。本試験は、上記に示されるように、プラセボと比較して少なくとも２５％のＡＬＴにおける統計的に有意な低下といったその主要評価項目を達成した（それぞれ、１５０ｍｇ及び３０ｍｇで、プラセボに対して２７％及び１９％のＡＬＴにおける相対的減少平均値並びに両方の用量でプラセボに対してＡＳＴ及びＧＧＴにおける統計的に有意な低下）。

１２週間の試験についての詳細な解析（ｆｕｌｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）はまた、リコグリフロジン治療が、肝臓傷害及び代謝バイオマーカーの用量依存的な好転をもたらしたことも示した：
－３０ｍｇ及び１５０ｍｇのリコグリフロジンによる治療は、１２週目に、それぞれ２１％（Ｐ＝０．０６１）及び３２％（Ｐ＝０．００２）の血清ＡＬＴにおけるプラセボ調整後の低下をもたらした。１２週目に、リコグリフロジン治療はまた、血清ＡＳＴ（３０ｍｇ、２１％［Ｐ＝０．０２４］；１５０ｍｇ、３２％［Ｐ＜０．００１］）及びＧＧＴ（３０ｍｇ、２４％［Ｐ＝０．００８］；１５０ｍｇ、３６％［Ｐ＜０．００１］において、統計的に有意なプラセボ調整後の低下をもたらした；
－ 体重及び胴囲の統計的に有意な低下は、１２週目に、プラセボと比較して、リコグリフロジンで観察された；リコグリフロジンによる血糖コントロール及びインスリン感受性に対する好都合な影響もまた、１２週目のＨｂＡ１ｃ及びＨＯＭＡ－ＩＲの好転から明白であった；
－ 絶対的及び相対的な肝脂肪量の用量依存的な減少は、１２週目のリコグリフロジン治療で観察された。

実施例８－化合物１は線維化促進遺伝子発現を阻害する
線維化促進遺伝子の発現を阻害し、線維化のバイオマーカーを減少させる化合物１の能力について、ＮＡＳＨ患者外植片由来の並びに肝線維症及びＮＡＳＨのげっ歯類モデル由来の硬変肝組織を使用して作製した精密な肝臓切片において測定した。

５人の硬変ＮＡＳＨ患者外植片由来の精密な肝臓切片において、化合物１は、治療の２日後に、有意に、コラーゲン、１型、アルファ１（ＣＯＬ１Ａ１）の遺伝子発現を、３９％低下させ、さらに、メタロプロテイナーゼ阻害剤１（ＴＩＭＰ１）を低下させた（エラー！参照元が見つからない）。データは、５人の硬変ＮＡＳＨ患者からの平均＋／－標準偏差とする。ＤＭＳＯは、溶媒として使用し、異なる群にまたがって一定の濃度（０．１％）で利用した。ＡＬＫ５は、ポジティブコントロールとして使用した。化合物１はまた、培養液において、ＦＢＮ－Ｃ（２６％）、フィブロネクチンのＣ末端断片のレベルをも、有意に低下させた（Ｂａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ＰＲＯ－Ｃ１（３４％）、ＰＲＯＣ３（１６％）、及びＰＲＯＣ４（１５％）、それぞれのコラーゲンサブタイプの断片（Ｌｅｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｌｅｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１３）は、化合物１による治療で、培養液において同様に低下したが、統計的有意差に達しなかった。

実施例９－肝線維症のマウスモデルにおける化合物１の抗線維化活性
化合物１の抗線維化活性は、肝線維症の簡易３週間マウスＣＣｌ_４モデルにおいて確立した。ＣＣｌ_４は、マウスに注射すると肝線維症をもたらすヘパトトキシンである（Ｃｏｎｓｔａｎｄｉｎｏｕ ２００５）。化合物１は、傷害を与えた最終週の間、投薬した。

活性なＴＧＦ－βシグナル伝達についての測定値となる肝臓におけるリン酸化ＳＭＡＤ３（ｐＳＭＡＤ３）／ＳＭＡＤ３のレベルは、化合物１のすべての用量で有意に低下し、ＴＧＦ－βシグナル伝達の低下を実証した。遺伝子発現解析は、化合物１のすべての用量で、肝臓のＣｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ１ａ２、及びＣｏｌ３ａ１の発現の有意な低下を示した。肝臓のＯＨＰ濃度は、化合物１のすべての用量で、有意に変化したというわけではなかった。

要約すると、化合物１による治療的処置は、肝臓におけるｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３のレベル、肝臓のコラーゲンの遺伝子発現、及び肝臓のＯＨＰ濃度を有意に低下させた。

実施例１０－ＮＡＳＨのマウスモデルにおける化合物１の抗線維化活性
化合物１はまた、ＣＤＡＨＦＤ ＮＡＳＨマウスモデルにおいても、有効な抗線維化作用物質であることが実証された。ＣＤＡＨＦＤ傷害は、肝臓の脂肪の蓄積、炎症、及び線維化を見せるＮＡＳＨのげっ歯類モデルである（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ２０１３）。３つのタイプの試験を、実行した：１）予防目的、簡易３週間ＣＤＡＨＦＤモデルにおける化合物１；２）治療目的、１１～１２週間ＣＤＡＨＦＤモデルにおける６週間の化合物１；及び３）１０週間ＣＤＡＨＦＤモデルにおける４週間の化合物１。

化合物１は、２つの独立した試験にまたがって、低い、中程度の、及び高い用量で、簡易３週間ＣＤＡＨＦＤモデルにおいて予防目的でテストした。肝臓におけるｐＳＭＡＤ３レベルは、高い用量で１９％減少し、ＴＧＦ－βの活性化の減少を示唆した。高い用量では、化合物１は、両方の試験において、肝臓のＯＨＰ濃度を約３０％、有意に低下させた。コラーゲンの遺伝子発現の有意な減少は、高い用量で、一方の試験において観察され、脂肪酸代謝に関与するペルオキシゾーム二機能性酵素の遺伝子であるＥｈｈａｄｈの発現は、両方の試験において高い用量で有意に上昇した。

化合物１は、３つの独立した試験にまたがって、中程度の、高い、及び最も高い用量で、１１～１２週間ＣＤＡＨＦＤ傷害試験において、治療目的でテストした。すべての用量は、肝臓のＯＨＰを最高３８％及びｐＳＭＡＤ３レベルを最高５７％、有意に低下させた。化合物１はまた、ＯＨＰ濃度における有意な低下をも引き起こした（２４％）。結合組織増殖因子（Ｃｔｇｆ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ２（Ｍｍｐ－２）、及びＴｉｍｐ１の線維化促進マーカーの遺伝子発現だけでなく、コラーゲンの遺伝子発現（Ｃｏｌ１ａ１及びＣｏｌ３ａ１）も、高い及び最も高い用量で、有意に低下した。脂肪酸代謝に関与するペルオキシゾームアシルコエンザイムＡオキシダーゼ１（Ａｃｏｘ１）及びＥｈｈａｄｈの遺伝子発現は、有意に増加した。組織の組織学的解析は、コラーゲンエリアの有意な低下を示し、第二高調波発生イメージングを通して決定されるコンポジット線維化スコア（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｓｃｏｒｅ）は、コラーゲン線維の数量及び質における有意な低下を示した。

１０週間ＣＤＡＨＦＤ試験において、化合物１の有効性を、ｐａｎ－α_ｖ阻害剤ＣＷＨＭ１２（３Ｓ）－Ｎ－［３－ヒドロキシ－５－［（１，４，５，６－テトラヒドロ－５－ヒドロキシ－２－ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］グリシル－３－［３－ブロモ－５－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］－β－アラニン）と比較した。それぞれ化合物１及びＣＷＨＭ１２により、ｐＳＭＡＤ３レベルは、４０％及び６１％低下し、ＯＨＰ濃度は、２４％及び３０％低下した。ＣＷＨＭ１２によるｐａｎ－α_ｖの阻害は、ｐＳＭＡＤ及びＯＨＰのレベルを低下させたが、選択的α_ｖβ_１阻害は、抗線維化活性に十分であった。

要約すると、α_ｖβ_１の小分子アンタゴニストである化合物１による治療は、ＣＤＡＨＦＤ ＮＡＳＨマウスモデルにおいて、予防的に又は治療的に、ＳＭＡＤ３リン酸化をブロックし、ＯＨＰレベル、コラーゲンの遺伝子発現、及び組織学的に調べたコラーゲン沈着を有意に減少させた。これらの研究結果は、複数の試験で再現された。

実施例１１－化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤについてのファースト・イン・ヒューマン試験
パートＡ（単回投与用量漸増試験）
試験のパートＡは、最大５０人の健康な男性及び女性（妊娠の可能性がない）参加者における、化合物１の安全性、忍容性、及びＰＫについてのファースト・イン・ヒューマンランダム化二重盲式プラセボ対照並行群間単回投与用量漸増試験とした。４０人の参加者は、最高５つの逐次コホートに登録される。

パートＢ（反復投与用量漸増試験）
試験のパートＢは、継続中であり、試験のパートＡの最初の２つのコホートが完了した後に始めた。パートＢの用量は、試験のパートＡから決定し、試験のパートＡにおいて投与した最も高い用量よりも高くなかった。

試験のパートＢは、最高４０人の健康な男性及び女性（妊娠の可能性がない）参加者において７日間投与する化合物１のＰＫ、ＰＤ、安全性、及び忍容性についてのランダム化二重盲式プラセボ対照並行群間反復投与用量漸増試験とする。

化合物１は、今までのところ、すべての健康なボランティアにおいて忍容性良好である。

刊行物、特許、特許出願、及び公開特許出願などのすべての参考文献は、最初から最後まで、それらの全体が参照によって本明細書において援用される。

前述の本発明は、理解を明確にする目的で図示及び例を介してかなり詳細に記載されたが、ある程度の軽微な変更及び修飾が実施されることは、当業者に明らかであろう。そのため、記載及び例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (12)

1. 同時の、逐次の、又は別々の投与のための、１）αｖβ_１インテグリン阻害剤及び２）少なくとも１つの追加の治療薬を含む、医薬の組み合わせ。
2. 前記αｖβ_１インテグリン阻害剤は、（Ｓ）－２－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド）－９－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ノナン酸、その立体異性体、互変異性体、鏡像異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、又はアミノ酸抱合体である、請求項１に記載の医薬の組み合わせ。
3. 前記少なくとも１つの追加の治療薬は、以下：ＦＸＲアゴニスト（例えば、Ｍ４８０（Ｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、ＮＴＸ－０２３－１（Ａｒｄｅｌｙｘ）、ＩＮＶ－３３（Ｉｎｎｏｖｉｍｍｕｎｅ）、及びオベチコール酸）、ステロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ－１）阻害剤（例えば、アラキジルアミドコラン酸（Ａｒａｍｃｈｏｌ（商標）））、ＴＨＲ－βアゴニスト（例えば、ＭＧＬ－３１９６（Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）、ＶＫ－２８０９、ＭＧＬ－３７４５（Ｍａｄｒｉｇａｌ））、ガレクチン－２阻害剤（例えばＧＲ－ＭＤ－０２／Ｂｅｌａｐｅｃｔｉｎ）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、サログリタザール、セラデルパル、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、ロベグリタゾン、ピオグリタゾン、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ）、ＣＥＲ－００２（Ｃｅｒｅｎｉｓ）、ＭＢＸ－８０２５（Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ））、ＧＬＰ－１アゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、ＮＣ－１０１（Ｎａｉａ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ）、Ｇ－４９（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＺＰ２９２９（ＢＩ／Ｚｅａｌａｎｄ）、ＰＢ－７１８（Ｐｅｇ Ｂｉｏ））、ＦＧＦアゴニスト（例えば、ペグベルフェルミン（ＡＲＸ６１８）、ＢＭＳ－９８６１７１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＹＨ２５７２４、並びに国際公開第２０１３０４９２４７号パンフレット、国際公開第２０１７０２１８９３号パンフレット、及び国際公開第２０１８１４６５９４号パンフレットにおいて開示されるタンパク質）、チルゼパチド、ピルビン酸シンターゼ阻害剤（例えばニタゾキサニド）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（例えば、セロンセルチブ（ＧＳ－４９９７）、ＧＳ－４４４２１７）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）、ＰＦ－０５２２１３０４、ゲムカベン（Ｇｅｍｐｈｉｒｅ））、ＣＣＲ阻害剤（例えば、ＡＤ－１１４（ＡｄＡｌｔａ）、Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ（Ｉｍｍｕｎｅ）、ＣＭ－１０１（ＣｈｅｍｏｍＡｂ）、ＣＣＸ－８７２（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）、Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、チアゾリジンジオン（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ナトリウム－グルコース共輸送体－２及び１（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤（例えば、Ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ、ルセオグリフロジン、ダパグリフロジン、リコグリフロジン）、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン）、インスリン受容体アゴニスト（例えばＯＲＭＤ ０８０１（Ｏｒａｍｅｄ））、ＳＧＬＴ－２阻害剤とＤＰＰＰ阻害剤（例えば、エンパグリフロジン及びリナグリプチン）、インスリンセンシタイザー（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ（Ｏｃｔｅｔａ／Ｃｉｒｉｕｓ））、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、ＣＶＣ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、抗ＢＭＰ９抗体（例えば、国際公開第２０１６１９３８７２号パンフレットにおいて記載される抗体）；（（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－（（５－（トリフロロ－メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－（トリフロロ－メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；及び（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸からなる群から選択される化合物；若しくはその薬学的に許容される塩又はその任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の医薬の組み合わせ。
4. 前記一つの追加の治療薬は、ナトリウムグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤、例えばナトリウム－グルコース共輸送体－２及び１（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせ。
5. 前記ＳＧＬＴ阻害剤は、リコグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、ミザグリフロジンから選択される、請求項４に記載の医薬の組み合わせ。
6. 前記医薬の組み合わせは、固定用量の組み合わせである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせ。
7. 前記医薬の組み合わせは、自由な組み合わせである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせ。
8. 肝疾患又は障害を予防する、遅らせる、又は治療するための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせの使用。
9. 前記肝疾患又は障害は、線維性又は硬変肝疾患又は障害である、請求項８に記載の使用。
10. 請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬の組み合わせの治療有効量を投与することを含む、それを必要とする患者において、肝疾患又は障害を予防する、遅らせる、又は治療するための方法。
11. 前記肝疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変症、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、肝線維症、及び上記の疾患のいずれかによって又は感染性肝炎によって引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される、線維性又は硬変肝疾患又は障害である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記肝疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、又は肝硬変症である、請求項１０に記載の方法。
    

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