CN117915914A

CN117915914A - 治疗肝病的组合疗法

Info

Publication number: CN117915914A
Application number: CN202280047205.8A
Authority: CN
Inventors: 吴劲梓
Original assignee: Ganglai Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Ganglai Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-07-06
Filing date: 2022-07-05
Publication date: 2024-04-19
Also published as: TW202317110A; WO2023280150A1; AR126393A1

Abstract

一种药物组合物，其包含一种形式的式(I)化合物和至少一种另外的治疗药物，以及可选的一种或多种药用载体。

Description

治疗肝病的组合疗法

技术领域

本申请一般涉及药物组合物和药物治疗，并且具体而言涉及肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物组合物和药物治疗。

背景技术

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是非酒精引起的肝细胞中多余脂肪的堆积。肝脏中含有一些脂肪是正常的。然而，如果肝脏重量的5％-10％以上是脂肪，则称为脂肪肝(肝脂肪变性)。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在组织学上能够分为非酒精性脂肪性肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD在全球的患病率约为25％，而NASH的患病率为1.5％-6.45％。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一个临床病理学术语，其涵盖了从肝细胞中简单甘油三酯积聚到炎性肝脂肪变性(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)再到肝纤维化和肝硬化的疾病谱。肝胰岛素抗性与肝脂肪变性有关。

更严重的NAFLD形式被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH会导致肝脏肿胀并受损。肝脏中甘油三酯的增加会导致肝细胞中氧化应激的增加，并导致肝脏中的脂肪变性发展为NASH。氧化应激是由促氧化剂和抗氧化化学物种之间的不平衡引起，这种不平衡会导致氧化性损伤。脂肪酸的氧化是反应活性氧(ROS)的重要来源。ROS增加的一些后果是ATP耗竭、脂质过氧化性膜损毁和促炎细胞因子释放。肝脏中甘油三酯的增加可能导致肝细胞氧化应激增加，并导致肝脂肪变性发展为NASH。患NASH的人的肝脏会增加脂质过氧化，并损害线粒体功能。这可能会导致细胞死亡、肝星状细胞活化和纤维化与发炎。所有这些因素都可能导致NAFLD患者有患NASH的风险，而NASH是具有更高肝硬化和肝细胞癌风险的更严重的疾病。

对于有效治疗NAFLD，特别是NASH，仍存在持续性需要。本文所述的组合物、方法和试剂盒就解决了这一需求。

发明内容

本申请的一个方面涉及包含式(I)化合物或其盐的药物组合物

以及一种或多种另外的治疗药物。

在一些实施方式中，该药物组合物包含协同有效量的具有式(I)所示的化合物和上述的一种或多种另外的治疗药物。在一些实施方式中，该药物组合物包含药用载体。

在一些实施方式中，上述一种或多种另外的治疗药物包括具有式(II)所示的化合物：

在一些实施方式中，上述一种或多种另外的治疗药物包括具有式(III)的化合物：

本申请的另一方面涉及一种治疗受试者疾病的方法。该方法包括向受试者给药(1)具有式(I)化合物和(2)一种或多种另外的治疗药物的步骤。

在一些实施方式中，式(I)化合物和所述一种或多种另外的治疗药物以协同有效量进行给药。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括式(II)的化合物。

本申请的一个具体实施方式是给药式(I)化合物和一种另外的治疗药物的组合疗法，其中所述另外的治疗药物是式(II)的化合物。

在一些实施方式中，式(I)和式(II)的化合物在固定剂量的片剂或胶囊中一起给药。在一些实施方式中，所述固定剂量的片剂或胶囊含有2-150mg式(I)所示化合物和1-25mg式(II)所示化合物。在一些实施方式中，所述固定剂量的片剂或胶囊含有5-60mg式(I)所示化合物和2-15mg式(II)所示化合物。

在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有10mg式(I)所示化合物和2.5、5或7.5mg式(II)所示化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有20mg式(I)所示化合物和2.5、5或7.5mg式(II)所示化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有30mg式(I)所示化合物和2.5、5或7.5mg式(II)所示化合物。

本申请的一个具体实施方式是给药式(I)的化合物和一种另外的治疗药物的组合疗法，其中所述另外的治疗药物是式(III)的化合物。

在一些实施方式中，式(I)和式(III)的化合物在固定剂量的片剂或胶囊中一起给药。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有2-150mg式(I)化合物和10-300mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有5-60mg式(I)化合物和25-150mg式(III)化合物。

在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有7.5mg式(I)化合物和25、50、75或100mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有15mg式(I)化合物和25、50、75或100mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有30mg式(I)化合物和25、50、75或100mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有45mg式(I)化合物和25、50、75或100mg式(III)化合物。

本申请的一个具体实施方式是给药式(I)化合物和一种另外的治疗药物的组合疗法，其中所述另外的治疗药物是过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor)(PPAR)激动剂。

在一个具体实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有5、10、15、20、25、30或45mg式(I)化合物和拉尼兰诺(Lanifibranor)。

在某些实施方式中，该PPAR激动剂选自一种或多种由噻唑烷二酮(thiazolidinediones)、格列酮类(glitazones)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、西格列酮(ciglitazone)、洛贝格列酮(lobeglitazone)、奈格列酮(netoglitazone)、GW 9578、GW 7647、GW 590735、GFT505、PPAR-α(PPAR-α)激动剂、PPAR-γ(PPAR-γ)激动剂、PPAR-ε(PPAR-δ)激动剂、双PPAR-α/γ激动剂、双PPAR-α/δ激动剂、靶向所有三种PPAR-同工酶(即α/β/γ)的Pan-PPAR、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、培马贝特(pemafibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)和ω-3多不饱和脂肪酸(Ω-PUFAs)、欧马可(Omacor)、INT131、MSDC-0602K、GW501516、斯拉德帕(seladelpar)、沙罗格列扎(saroglitazar)、依拉兰诺(elafibranor)、拉尼兰诺(lanifibranor)、奈格列酮(netoglitazone)、GW677964、DRL-605和GW25019，以及上述PPAR激动剂的类似物、聚乙二醇化变体和组合。

在一些实施方式中，协同有效量的联合给药提供了选自由以下组成的组中的至少一种效果：(a)更低剂量的至少一种式(I)化合物和至少一种另外的治疗药物；(b)更短的治疗计划；和(c)与给药包含式(I)化合物和至少一种另外的治疗药物的复合物而不存在另一化合物的情况下所获得的效果相比的副作用发生率或严重程度降低。

在本文方法的一些实施方式中，联合给药包括同时给药、按序给药、重叠给药、伴随给药、间隔给药、连续给药、同时给药或其任何组合中的任何一种。在该方法的一些这样的实施方式中，以任何顺序进行按序联合给药。

在该方法的一些实施方式中，式(I)化合物进行口服给药，并且至少一种另外的治疗药物口服或非肠道给药如，例如，通过静脉给药、动脉内给药、肌内给药、皮下给药、骨内给药(intraosseous administration)，鞘内给药(intrahecal administration)或其组合。

在一些实施方式中，给药包含式(I)化合物和所述另外的治疗药物的药物组合导致预防、治疗或改善与受试者的脂肪性肝病相关的一种或多种症状。用于治疗的示例性脂肪性肝疾病包括，但不限于，单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其任何组合。

在其他实施方式中，给药包含式(I)化合物和所述另外的治疗药物的药物组合会导致一个或多个反映与脂肪性肝疾病的治疗相关的变化的特性。例如，在一些实施方式中，给药式(I)化合物和所述另外的治疗药物会导致脂肪肝病患者的一个或多个组织中存在的细胞外基质蛋白的量减少。

在其他实施方式中，给药式(I)化合物和所述另外的治疗药物会导致患有脂肪肝病的受试者的一个或多个组织中存在的胶原的量减少。

在一些实施方式中，给药式(I)化合物和所述另外的治疗药物会导致患有脂肪肝病的受试者的一个或多个组织中存在的I型、la型或III型胶原的量减少。

本申请的另一个方面是包含式(I)化合物和至少一种另外的治疗药物的药物组合物在生产用于治疗脂肪肝病如，例如，但不限于，单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其任何组合的药物中的用途。

具体实施方式

将详细参考本申请的某些方面和示例性实施方式，在所附结构和图形中举例说明各实例。结合示例性实施方式，描述本申请的各方面，包括方法、材料和实例，这样的描述是非限制性的，并且本申请的范围旨在包括所有等价物、替代物和修改，这些等价物、替代物和修改亦或是公知的，亦或被引入本文。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本领域技术人员将认识到与本文描述的技术和材料相似或等效的许多技术和材料，这些技术和材料可以用于本申请的各方面和实施方式的实践中。所描述的本申请的各方面和实施方式不限于所描述的方法和材料。

I.定义

在本说明书和权利要求书中，术语“包括”和“包含”是开放式术语，并应该解释为“包括，但不限于，……”。这些术语涵盖更具限制性的术语“基本上由…组成”和“由…组成”。

正如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非内容另有明确规定。

范围在本文中可以表示为从“约”一个具体值，和/或到“约”另一具体值。当表达这样的范围时，另一个实施方式包括从一个具体值和/或到另一个具体的值。类似地，当使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解为该具体值构成另一个实施方式。应该进一步理解的是，每个范围的端点相对于另一个端点都是重要的，并且独立于其它端点。还应当理解的是，本文公开了许多值，并且除了该值本身之外，每个值在本文中也被公开为“约”该具体值。例如，如果值“10”被公开，则“约10”也被公开。还应当理解的是，当公开“小于或等于”该值、“大于或等于该值”的值时，还公开了这些值之间的可能范围，正如本领域技术人员所正确理解的那样。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。

必须注意的是，在本文和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。此外，术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中能够互换使用。还应该注意的是，术语“包含”、“包括”、“特征在于”和“具有”能够互换使用。此外，本文所述的任何反应物浓度应该视为基于重量比(w/w)进行描述，除非另有相反规定(例如，摩尔/摩尔比、重量/体积(w/v)比等)。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文专门提及的所有出版物和专利均通过参考文献的方式整体引入，用于所有目的，包括描述和公开出版物中报告的可能结合本申请使用的化学品、仪器、统计分析和方法学。本说明书中引用的所有参考文献都应视为指示本领域的技术水平。本文中的任何内容都不应该解释为承认本申请无权凭借现有发明提前进行这种公开。

术语“激动剂”是指能够可检测地增加给定蛋白质或受体的表达或活性的化合物。与不存在激动剂的对照相比，激动剂能够使表达或活性增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更多。在各实施方式中，表达或活性比不存在激动剂时的表达或活性高1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。例如，“FXR激动剂”是一种增加FXR活性的化合物；FXR活性增加会间接抑制胆汁酸的合成，并能够降低高甘油三酯血症受试者的甘油三酯水平。

术语“拮抗剂”或“抑制剂”是指能够可检测地降低给定蛋白质或受体的表达或活性的化合物。与不存在拮抗剂的对照相比，激动剂能够使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更多。在各实施方式中，表达或活性比不存在拮抗剂时的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。

本文中使用的“受试者”是指人或非人哺乳动物，包括但不限于，狗、猫、马、驴、骡子、奶牛、水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、野牛、牦牛、山羊、绵羊、猪、麋鹿、鹿、家养羚羊，或选择用于治疗或疗法的非人灵长类动物。

“疑患病受试者”是指表现出一种或多种疾病或病状的临床指标的受试者。

“有此需要的受试者”是指被确定为需要治疗或疗法的受试者。

“治疗效果”在一定程度上会缓解疾病或病症的一种或多种症状，并包括治愈该疾病或病症。“治愈”是指活性疾病的症状被消除。然而，即使在获得治愈后，这种疾病也可能存在一定的长期或永久影响(如广泛的组织损伤)。

本文中使用的短语“治疗有效量”是指改善、减轻或消除具体疾病或病症的一种或多种症状，或预防、改变或延迟具体疾病或病症的一种或多种症状的发作的化合物或化合物组合的量。

本文使用的术语“协同性的”是指比两种或多种单一药物的相加作用更有效的治疗组合。化合物和至少一种另外的治疗药物之间的协同相互作用的测定可以基于从本文所述的分析测试法中获得的结果。

本文使用的术语“协同有效量”是指产生协同效应的两种或多种药物组合的量。例如，如果给药5g药剂A导致血压降低10％，给药5g药剂B导致血压下降10％，而给药5g A和5gB的10g AB组合导致血压降低30％，则10g A/B比为1的AB组合就是协同有效量。另一方面，如果给药8g药剂A导致血压降低16％，给药2g药剂B导致血压降低4％，而给药8g A和2g B的10g AB组合导致血压下降20％，则采用8g A和2g B的10g AB组合并不是协同有效量。

本文所用的“治疗处理”、“治疗”和“进行治疗”是指用于预防和/或治疗目的的药物组合物的给药。术语“预防性治疗”是指治疗尚未患有相关疾病或病症而易患或有患特定疾病或病症风险的患者，从而降低患者患上该疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病症的患者进行治疗。

“进行预防”或“预防”是指在一段时间内，包括数周、数月或数年内，推迟或预防一种病症或疾病的发作、发展或进展。

“缓解”是指至少一种病症或疾病病征的严重程度减轻。在某些实施方式中，缓解包括病症或疾病的一个或多个病征的进展的延迟或减缓。该病征的严重度可以通过本领域技术人员已知的主观或客观测量进行确定。

“调节”是指功能或活动的扰动。在某些实施方式中，调节是指基因表达的增加。在某些实施方式中，调节是指基因表达的减少。在某些实施方式中，调节是指特定蛋白质的总血清水平的增加或降低。在某些实施方式中，调节是指特定蛋白质的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方式中，调节是指特定非蛋白因子的总血清水平的增加或降低。在某些实施方式中，调节是指特定非蛋白因子的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方式中，调节是指特定蛋白质的总生物利用度的增加或减少。在某些实施方式中，调节是指特定非蛋白质因子的总生物利用度的增加或减少。

“给药”是指向受试者提供药剂或组合物，包括但不限于，由医学专业人员给药和自行给药。

本文公开的化合物或其药用盐，或本文公开的所述另外的治疗药物的给药能够通过任何可接受的给药模式用于具有类似用途的药物，包括但不限于，口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌肉内，肺内、***、直肠或口腔内。口服和非肠道给药是治疗作为优选实施方式主题的适应症的常规。

“非肠道给药”是指通过注射或输注给药。肠外给药包括，但不限于，皮下给药、静脉给药、肌内给药、动脉内给药和颅内给药。

“皮下给药”是指在皮肤之下的给药。

“静脉给药”是指向静脉内的给药。

“动脉内给药”是指向动脉内的给药。

术语“药物”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。它包括，但不限于，例如，蛋白质、多肽、肽或模拟物、小有机分子、多糖、多核苷酸等。它能够是天然产物、合成化合物、化学化合物，也可以是两种或多种物质的组合。

“组合”或“联合”是指式(I)化合物和至少一种在体内同时基本有效的另外的治疗药物。两者可以基本上同时给药，或两者可以在不同的时间给药，但同时对身体有影响。例如，“组合”包括在给药所述至少一种另外的治疗药物之前给药所述式(I)化合物，并随后在所述式(I)化合物在体内的功能基本存在的情况下给药所述至少一种另外的治疗药物。此外，“组合”包括在给药式(I)化合物之前给药所述至少一种另外的治疗药物，并随后在所述至少另一种治疗药物在体内的功能基本存在的情况下给药式(I)化合物。当药物组合物被描述为包含式(I)化合物和所述至少一种另外的治疗药物的组合时，该术语是指两种药物同时存在于组合物中。术语“组合”和“联合”可以进一步涉及式(I)化合物和至少一种另外的治疗药物在缺乏对肝脏疾病如NAFLD或NASH进行伴随治疗的情况下的有利使用。

“药剂”是指对受试者给药时具有治疗效果的物质。

“药物组合物”是指适用于向个体给药而包括药剂的物质混合物。例如，药物组合物可以包含经修饰的寡核苷酸和无菌水溶液。

“活性药物成分”是指药物组合物中提供所需疗效的物质。

短语“药用”表示该物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其进行治疗的哺乳动物是相容的。

短语“药用载体”或“药用赋形剂”包括任何所有溶剂、稀释剂、乳化剂、粘合剂、缓冲剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗和延迟吸收剂等，或本领域技术人员已知的适用于制备药物制剂的任何其他此类化合物。这种介质和药物用于药物活性物质的用途在本领域是众所周知的。除了在某种程度上任何常规介质或药物与活性成分不相容之外，其在治疗组合物中的用途都是可考虑的。补充活性成分也能够引入组合物中。此外，可以包括本领域中常用的各种助剂。这些和其他这样的化合物都描述于文献，例如，Merck Index，Merck&Company，Rahway，N.J.中。在药物组合物中包括各种组分的考虑因素描述于，例如，Gilman et al.(Eds.)(1990)；Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis ofTherapeutics,8th Ed.,Pergamon Press。

“单位剂型”是指根据良好的医疗实践，含有一定量的化合物并适合以单剂量给药于受试者的组合物。然而，如下文进一步描述，然而，单一或单位剂型的制备并不是指该剂型每天给药一次或每个疗程给药一次。

“载药剂量”是指化合物高于后续剂量的初始剂量。

“维持剂量”是指在载药剂量之后的后续剂量，并且发生时间晚于载药剂量。本领域普通技术人员将会意识到，维持剂量的给药形式或给药模式可能不同于用于载药剂量的给药剂形式或给药剂模式。在本文公开的任何实施方式中，维持剂量可以包括按本文所设想的任何给药计划给药单位剂型，包括但不限于，每月或每月多次、每两周或每两周多次、每周或每周多次、每天或每天多次。在本公开内容中设想的是，计量给药假期可以引入到维持剂量的给药期中。这种计量给药假期可以在给药载药剂量后立即发生，或在给药维持剂量期间的任何时间发生。如本文所用，维持剂量的给药期可以称为治疗期的“维持期”。

“亚治疗药物量”是指小于治疗药物有效量的该治疗药物的量，但当与有效量或亚治疗量的另一药剂组合时，能够产生所需的效果，例如，由于所产生的有效效果的协同作用和/或副作用减少。例如，美国食品药品监督管理局(FDA)指南可能建议治疗特定疾病的特定剂量水平，而亚治疗量可以是低于美国食品药品管理局建议剂量水平的任何水平。亚治疗量可能比被认为是治疗量的量少约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、50％、75％、90％或95％。治疗量能够针对各受试者或针对受试者组群进行评价。受试者组群可以是所有的潜在受试者，或是具有具体特性(如年龄、体重、种族、性别或身体活动水平)的受试者。

短语“减少的剂量”是指小于向受试者给药的每天总剂量的剂量。

短语“给药模式”是指向受试者给药化合物的方式。因此，该短语涵盖剂型(例如，片剂、粉末、溶解液体、悬浮液、乳液、气溶胶等)以及该剂型施用于受试者的机制(例如，注射，如皮下、肌肉内、腹膜内、静脉内或动脉内；局部，如乳膏、洗剂或贴剂；口服，如药丸、溶解液体、口服悬浮液、口腔膜或漱口液；鼻用，如鼻喷剂、粉末或喷雾剂；或眼用，如滴眼液)。“给药模式”可以还包括向受试者给药化合物的剂量、计量量和计量给药时间表。短语“治疗持续时间”是指从第一剂给药开始到最后一剂给药结束的时间，这种时间长度由治疗具体疾病领域的普通技术人员确定。

短语“给药假期”是指24小时或更长的时间，在此期间，不向受试者给药，或减少给药。

“脂肪肝病”和肝脏疾病包括原发性脂肪肝病、脂肪变性或非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝细胞癌(HCC)。脂肪肝病通常是通过脂肪变性过程(即，脂质在细胞内的异常滞留)在肝细胞中积聚甘油三酯脂肪的大液泡的病症。脂肪聚积也可能伴有肝脏的进行性炎症(肝炎)，称为脂肪性肝炎。考虑到酒精的影响，脂肪肝病可以被称为酒精性脂肪变性或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。

“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”是一个总括性术语，是指影响少饮酒或不饮酒的人的一系列肝脏疾病。顾名思义，NAFLD的主要特征是肝细胞中储存的脂肪过多。NAFLD在世界各地越来越普遍，尤其是在西方国家。在美国，它是最常见的慢性肝病，影响着约四分之一的人口。一些NAFLD患者可能会发展为“非酒精性脂肪性肝炎(NASH)”，这是一种侵袭性脂肪肝疾病，以肝脏炎症为标志，并可能发展为晚期瘢痕(肝硬化)和肝衰竭。这种损害类似于大量饮酒造成的损害。

II.药物组合物

本申请的一个方面涉及包含式(I)化合物或其盐

与至少一种另外的治疗药物和可选的一种或多种药用载体进行组合的药物组合物。式(I)的化合物是6-((6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)萘-2-基)氧基)烟酸的化合物。式(I)的化合物是一种新型的非甾族类的选择性强效法尼醇(Farnesoid)X受体(FXR)激动剂。

本文所述的组合物优选以单位剂型提供。如本文所用，“单位剂型”是指根据良好的医疗实践，含有一定量的适合以单剂量给药于受试者的化合物的组合物。然而，单或单位剂型的制备并非是指该剂型每天给药一次或每疗程给药一次。单位剂型可以包括单个日剂量或部分亚剂量，其中在一天的过程中给药几个单位剂型以完成日剂量。根据本公开，单位剂型可以每天给药多于或少于一次，并且可以在治疗过程期间给药不只一次。这种剂型可以以与其制剂一致的任何方式给药，包括口服、非肠道给药，并且可以在一段时间内(例如，约30分钟至约2-6小时)作为输注给药。虽然专门设想了单次给药，但根据本文所述的方法进行给药的组合物也可以作为连续输注或通过植入式输注泵给药。

在一些实施方式中，式(I)化合物的单位剂量为1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、75mg、80mg、100mg、125mg或150mg。

在一些实施方式中，式(I)化合物和所述一种或多种另外的治疗药物以与它们在各自的单一疗法中给药的剂量基本相同的剂量进行给药。在一些实施方式中，式(I)化合物以小于(例如，小于90％、小于80％)、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)其单一治疗药物量的剂量进行给药。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物以小于(例如，小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)其单一治疗药物量的剂量进行给药。在一个方面中，第一化合物和所述至少一种另外的治疗药物(例如，本文所述的另外的治疗药物)均以小于(例如，小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)其各自单药治疗药物量的剂量进行给药。

本文所述活性化合物的实际单位剂量取决于特定化合物和待治疗的病症。在一些实施方式中，该剂量可以为约0.01mg/kg体重至约120mg/kg体重或更大，约0.05mg/kg体重或更小至约70mg/kg体重，约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重，约1.0mg/kg体重至约10mg/kg体重，约5.0mg/kg体重至约10mg/kg体重，或约10.0mg/kg体重至约20.0mg/kg体重。

在一些实施方式中，该单位剂量可以小于100mg/kg、90mg/kg、80mg/kg、70mg/kg、60mg/kg、50mg/kg、40mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg或0.005mg/kg体重。在一些实施方式中，该实际单位剂量为0.05、0.07、0.1、0.3、1.0、3.0、5.0、10.0或25.0mg/kg体重。因此，对于70公斤的人进行给药，剂量范围将为约0.1mg至70mg、约1mg至约50mg、约0.5mg至约10mg、约1mg至约10mg、约2.5mg至约30mg、约35mg或更少至约700mg或更多、约7mg至约600mg、约10mg至约500mg、约20mg至约300mg，或约200mg至约2000mg。

在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为5mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为10mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为15mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为20mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为25mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单元剂量为30mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单剂量为45mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单剂量为60mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为150mg或更少。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为100mg或更少。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为60mg或更少。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为60mg或更少。在一些实施方式中，式(I)化合物的实际单位剂量为45mg或更小。

在一些实施方式中，给药模式包括给药载药剂量的具有化学式(I)的化合物，然后给药维持剂量。在一些实施方式中，载药剂量为300mg或更小；250mg或更小、200mg或更少、150mg或更小、100mg或更小、75mg或更小、或60mg或更小，45mg或更小、或30mg或更小。在一些实施方式中，该维持剂量为30mg或更小；20mg或更小、15mg或更小、10mg或更小、7.5mg或更小、5mg或更小，2mg或更小，或1mg或更小。

在一些实施方式中，该载药剂量在一天的时间内给药。在一些实施方式中，该载药剂量在2天的时间内给药。在一些实施方式中，该载药剂量在3天的时间内给药。在一些实施方式中，该载药剂量在4天的时间内给药。在一些实施方式中，该载药剂量在5、6或7天的时间内给药。在一些实施方式中，该载药剂量在8-14天或更短的时间内给药。在一些实施方式中，该载药剂量在14天的时间内给药。

b)其他治疗药物

在一些实施方式中，该药物组合物包含协同有效量的式(I)化合物和所述一种或多种另外的治疗药物。

在一些实施方式中，该药物组合物包含(1)式(I)化合物和(2)式(II)化合物

或式(III)化合物

在一些实施方式中，该药物组合物以固定剂量片剂或胶囊包含式(I)化合物和式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有2-150mg式(I)化合物和1-25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂含有2-60mg的式(I)化合物和2.5-15mg的式(Ⅰ)化合物。

在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有5mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有10mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有15mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有20mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，固定剂量的片剂或胶囊含有25mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg的式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有30mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有40mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有45mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。

在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有10mg式(I)化合物和5mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有15mg式(I)化合物和5mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有30mg式(I)化合物和5mg式(II)化合物。

在一些实施方式中，该药物组合物包含在固定剂量的片剂或胶囊中的式(I)化合物和式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有2-150mg式(I)化合物和10-300mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂含有2-60mg式(I)化合物和25-150mg式(III)化合物。

在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有5mg式(I)化合物和10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg或150mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有10mg式(I)化合物和10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg或150mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有15mg式(I)化合物和10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg或150mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有20mg式(I)化合物和10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg或150mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有30mg式(I)化合物和10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg或150mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有45mg式(I)化合物和10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg或150mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有60mg式(I)化合物和10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg或150mg式(III)化合物。

在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有15mg式(I)化合物和50mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有30mg式(I)化合物和50mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有15mg式(I)化合物和75mg式(III)化合物。

在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有5、10、15、20、30或45mg式(I)化合物和15、20、30、45、60、75、100mg或150mg拉尼兰诺(lanifibranor)。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物选自由甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂、脂肪酸合成酶(FASN)抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂组成的组中。

在进一步的实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物选自由以下组成的组中：硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)抑制剂和脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)、维生素D受体(VDR)激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和GLP-1受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、腺苷A3受体激动剂、醛固酮(aldosterone)拮抗剂和盐皮质激素(mineralocorticoid)拮抗剂、AMP活化蛋白激酶刺激剂、淀粉样蛋白受体激动剂和降钙素受体激动剂、血管生成素相关蛋白-3抑制剂、抗-LPS抗体；顶端钠共依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂、生物活性脂质、***素CB1受体拮抗剂、胱天蛋白酶抑制剂、组织蛋白酶抑制剂、趋化因子受体(CCR)拮抗剂、CCR3趋化因子调节剂和噬酸性细胞趋化因子(eotaxin)2配体抑制剂、二酰基甘油-O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、胰岛素，胰岛素类似物和胰岛素受体激动剂、胰岛素增敏剂和MCH受体-1拮抗剂、NOX(NADPH氧化酶)抑制剂、细胞外基质蛋白调节剂、成纤维细胞生长因子19(FGF-19)受体配体、FGF-21受体配体、半乳糖凝集素3抑制剂、胃抑制肽(GIP)、GIP类似物、G-蛋白偶联受体(GPCR)调节剂、G-蛋白偶联受体84拮抗剂、***生长因子配体抑制剂和游离脂肪酸受体1激动剂、刺猬细胞信号通路抑制剂、整合素抑制剂、酮己糖激酶抑制剂、白三烯(LT)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、脂氧合酶(LO)抑制剂、赖氨酰氧化酶同源物2抑制剂(LOXL2抑制剂)、大环内脂类、甲基CpG结合蛋白2调节剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、miRNA拮抗剂、线粒体载体家族抑制剂、线粒体磷酸盐载体蛋白抑制剂；单克隆抗体、髓过氧化物酶抑制剂、mTOR调节剂、NAD-依赖性脱乙酰酶长寿蛋白(sirtuin)刺激剂；5-型磷酸二酯酶(PDE 5)抑制剂、烟酸受体(GPR109)激动剂、核受体配体、P2Y13蛋白激动剂、苯丙氨酸羟化酶刺激剂、蛋白酶激活受体(PAR)-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、rho-关联蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂、葡萄糖转运钠(SGLT)1抑制剂、SGLT2抑制剂、信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、toll-样受体2(TLR-2)拮抗剂、TLR-4拮抗剂、I-型自然杀伤T细胞抑制剂、酪氨酸激酶受体(RTK)调节剂、尿酸盐阴离子交换剂1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、血管粘附蛋白-1(VAP-1)抑制剂、抗糖尿病药物、抗纤维化化合物、抗氧化剂、抗炎化合物、降脂剂、鱼油和鱼油衍生物、代谢调节剂，及其类似物和聚乙二醇化变体。

甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂的实例包括，但不限于，式(II)化合物、MGL-3196、MGL-3745、SKL-14763、索贝替罗(sobetirome)、BCT-304、ZYT-1、MB-07811和伊罗替罗(eprotirome)。

FASN抑制剂的实例包括，但不限于，式(III)的化合物；TVB-3664；TVB-3166、TVB-3150、TVB-3199、TVB-3693BZL-101、2-十八炔酸、MDX-2、法斯纳尔(Fasnall)、MT-061、G28UCM、MG-28、HS-160、GSK-2194069、KD-023、西洛他唑(cilostazol)和下列的化合物：

/>

PPAR激动剂的实例包括，但不限于，依拉兰诺(elafibranor)、斯拉德帕(seladepar)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、培马贝特(pemafibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝酸(clofibric acid)、尼可贝特(nicofibrate)、吡非贝特(pirifibrate)、普拉贝脲(plafibride)、罗非贝特(ronifibrate)、替非贝特(theofibrate)、托考贝特(tocofibrate)、SR10171、吡格列酮(pioglitazone)、氘代吡格列酮(deuterated pioglitazone)，罗格列酮(rosiglitazone)、依法他酮(efatutazone)、ATx08-001、OMS-405、CHS-131、THR-0921、SER-150-DN、KDT-501、GED-0507-34-Levo、CLC-3001、ALL-4、GW501516(恩拉波尔(Endurabol)或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、MBX8025(斯拉德帕或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]***-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、GW0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]乙酸)、L165041、HPP-593、NCP-1046、沙格列扎(saroglitazar)，阿格列扎(aleglitazar)，莫格列扎(muraglitazar)，替格列扎(tesaglitazar)、DSP-8658、T913659、共轭亚油酸(CLA)、T3D-959、IVA337(拉尼兰诺)、TTA(十四烷基硫代乙酸)、巴伐希宁(Bavachinin)、GW4148、GW9135、GW 9578、GW 7647、GW 590735、GFT505、INT131、MSDC-0602K、GW677964、DRL-605、GW25019、苯扎贝特(Bezafibrate)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、CS038、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)和格列酮类(glitazone)，例如，罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、巴拉格列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、西格列酮(ciglitazone)、洛贝格列酮(lobeglitazone)和萘格列酮(netoglitazone)。

SCD1抑制剂和FABAC的实例包括，但不限于，芳樟醇(aramchol)。

VDR激动剂的实例包括，但不限于，维生素D前体(前药)、维生素D、维生素D类似物及其体内诱导配体介导VDR激活的活性代谢产物，如骨化醇(calciferol)、阿法钙醇(alfacalcidol)、1,25-二羟基维生素D3、维生素D2、维生素D3、钙三醇、维生素D4、维生素D5、二氢速甾醇、钙泊三醇、塔卡醇、1,24-二羟基维生素D3和帕立骨化醇(paricalciferol)。

GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂的实例包括，但不限于，阿比格鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、艾培格那肽(efpeglenatide)、艾塞那肽(exenatide)/艾塞那丁(exendin)-4、他司鲁肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、利西那肽(lixisenatide)、洛塞那肽(loxenatide)、赛马鲁肽(semaglutide)、BRX-0585、CJC-1134-PC(与人白蛋白缀合的艾塞那丁-4)、LY3298176、LY-3305677、MKC-253、DLP-205、ORMD-0901和胃泌酸调节素(oxyntomodulin)。

乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的实例包括，但不限于，GS-0976、ND-654、AC-8632、PF05221304、CP640186、吉卡宾(Gemcabene)、MK-4074和PF05175157。

腺苷A3受体激动剂的实例包括，但不限于，2-(1-己炔基)-N-甲基腺苷、匹利诺生(piclidenoson)CF-101(IB-MECA)、纳莫德森(namodenoson)CF-102、2-CI-IB-MECA、CP-532903、肌苷(inosine)、LUF-6000和MRS-3558。

醛固酮拮抗剂和盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括，但不限于，阿帕拉酮(apararenone)(MT 3995)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、坎利酮(canrenone)和坎利酸钾、***、屈螺酮(drospirenone)、孕甾酮(gestodene)和贝尼地平(benidipine)。

AMP活化蛋白激酶刺激剂的实例包括，但不限于，PXL-770、MB-11055Debio-0930B二甲双胍(metformin)、CNX-012、O-304、芒果苷钙盐、艾曲波帕(eltrombopag)、卡诺妥昔单抗(carotoximab)和伊美格列明(Imeglimin)。

胰淀素受体激动剂(carotoximab)和降钙素受体激动剂的实例包括，但不限于，KBP-042和KBP-089。

血管生成素相关蛋白-3抑制剂的实例包括，但不限于，ARO-ANG3、IONIS-ANGGPTL3-LRx或AKCEA-ANGPTL3LRx、埃伐单抗(evinacumab)和ALN-ANG。

顶端钠共依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂的实例包括，但不限于，A-4250、伏利昔巴特(volixibat)、马利昔巴特(maralixibat)前体SHP-625、GSK-2330672、埃洛昔巴特(elobixibat)和CJ-14199。

胆汁酸的实例包括，但不限于，奥贝胆酸(obeticholic acid)(OCA)和UDCA、去甲熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)和熊去氧胆酸(ursodiol)。

生物活性脂质的实例包括，但不限于，5-羟基二十碳五烯酸(15-HEPE，DS-102)、不饱和脂肪酸如25-花生四烯酸(arachidonic acid)、二十碳五烯酸乙酯(icosapentethylester)、二十碳五烯酸(eicosapentaneoic acid)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid)。

***素CB1受体拮抗剂的实例包括，但不限于，纳马西珠单抗、GRC-10801、MRI-1569、MRI-1867、DBPR-211、AM-6527:AM-6545、NESS-11-SM、CXB-029、GCC-2680、TM-38837、Org-50189、PF-514273、BMS-812204、ZYO-1、AZD-2207、AZD-1175、奥替那班(otenabant)、伊比那班(ibipinabant)、苏瑞那班(surinabant)、利莫那班(rimonabant)、屈那班(drinabant)、SLV-326、V-24343和O-2093。

半胱天冬酶(caspase)抑制剂的实例包括，但不限于，恩利卡生(emricasan)、贝纳卡生(belnacasan)、利沃卡生(nivocasan)、IDN-7314、F-573、VX-166、YJP-60107、MX-1122、IDN-6734、TLC-144、SB-234470、IDN-1965、VX-799、SDZ-220-976和L-709049。

组织蛋白酶(cathepsin)抑制剂的实例包括，但不限于，VBY-376、VBY-825、VBY-036、VBY-129、VBY-285、Org-219517、LY3000328、RG-7236和BF/PC-18。

CCR拮抗剂的实例包括，但不限于，CCR2/5拮抗剂，如西尼韦洛(cenicriviroc)；PG-092、RAP-310、INCB-10820、RAP-103、PF-04634817和CCX-872。

CCR3趋化因子调节剂和嗜酸粒细胞趋化蛋白(eotaxin)2配体抑制剂的实例包括，但不限于，柏替木单抗(bertilimumab)、CM-101(人源化)、CM-102和RNS-60。

DGAT抑制剂的实例包括，但不限于，IONIS-DGAT2RX(以前是ISIS-DGAT2RX)、LY-3202328、BH-03004、KR-69530、OT-13540、AZD-7687、PF-06865571、PF-06424439和ABT-046。

二肽基肽酶IV抑制剂的实例包括，但不限于，埃沃列汀(evogliptin)、维达列汀(vidagliptin)、佛塔列汀(fotagliptin)、阿洛列汀(alogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、替洛列汀(tilogliptin)、阿那列汀(anagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、瑞格列汀(retagliptin)、美洛列汀(melogliptin)、戈索列汀(gosogliptin)、曲拉列汀(trelagliptin)、特内里列汀(teneligliptin)、杜托列汀(dutogliptin)、利那列汀(linagliptin)、吉米列汀(gemigliptin)、优格列汀(yogliptin)、β列汀(betagliptin)、依米格列汀(imigliptin)、奥马利列汀(omarigliptin)、维达列汀(vidagliptin)和去那列汀(denagliptin)。

胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素受体激动剂的实例包括，但不限于，R、赖脯胰岛素(insulin lispro)/>天冬胰岛素(insulin aspart)赖谷胰岛素(insulin glulisine)/>促胰岛素锌(Promptinsulin zinc)/>甘精胰岛素(insulin glargine)/>地特胰岛素(insulin detemir)/>低精蛋白锌胰岛素(Isophane insulin)、胰岛素锌(insulin zinc)/>延伸胰岛素锌(extended insulin zinc)/>德谷胰岛素(insulin degludec)、/>和/>

胰岛素增敏剂和MCH受体拮抗剂的实例包括，但不限于，MSDC-0602k、MSDC-0602、CSTI-100和AMRI。

NADPH氧化酶(NOX)抑制剂的实例包括，但不限于，AS2870、VAS3947、吩噻嗪衍生物(phenothiazine derivatives)、哌克昔林(perhexiline)、白花丹醌(plumbagin)、ML090、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉、丙咪嗪(imipramine)、GSK2795039、GKT137831(setanaxib)和肽tat-gp91ds。

细胞外基质蛋白调节剂的实例包括，但不限于，CNX-024、CNX-025和SB-030。

曲动蛋白(Fractalkine)配体抑制剂的实例包括，但不限于，E-6011和KAN-0440567。

FGF-19受体配体的实例包括，但不限于，NGM-282。

FGF-21受体配体的实例包括，但不限于，PEG-FGF21(以前是BMS-986036)、YH-25348、BMS-986171、YH-25723、LY-3025876和NNC-0194-0499。

半乳糖凝集素(galectin)3抑制剂的实例包括，但不限于，GR-MD-02、TD-139、ANG-4021、半乳糖凝集素-3C(Galectin-3C)、LJPC-201、TFD-100、GR-MD-03、GR-MD-14、GM-MD-01、GM-CT-01、GM-CT-02、Gal-100和Gal-200。

G蛋白偶联受体(GPCR)调节剂的实例包括，但不限于，CNX-023。

G蛋白偶联受体84拮抗剂(GPR84拮抗剂)、***生长因子配体抑制剂和游离脂肪酸受体1激动剂(FFAR1激动剂)的实例包括，但不限于，PBI-4050、PBI-4265、PBI-4283和PBI-4299。

刺猬(Hedgehog)细胞信号通路抑制剂的实例包括，但不限于，维莫德吉(Vismodegib)、TAK-441、IPI-926、沙瑞德吉(Saridegib)、松尼德吉(Sonidegib)/厄瑞莫德吉(Erismodegib)、BMS-833923/XL139、PF-04449913、他拉德吉(Taladegib)/LY2940680、ETS-2400、SHR-1539和CUR61414。

回肠钠-胆汁酸协同转运蛋白抑制剂的实例包括，但不限于，A-4250、GSK-2330672、伏利昔巴特(volixibat)、CJ-14199和艾洛昔巴特(elobixibat)。

免疫调节剂的实例包括，但不限于，PBI-4050、PBI-4265、PBI-4283、PBI-4299和AIC-649。

整合素抑制剂(integrin inhibitors)的实例包括，但不限于，ProAgio和GSK-3008348。

酮己糖激酶抑制剂(ketohexokinase inhibitors)的实例包括，但不限于，JNJ-28165722；JNJ-42065426；JNJ-42152981；JNJ-42740815；JNJ-42740828和PF-06835919。

白三烯/磷酸二酯酶/脂氧合酶抑制剂的实例包括，但不限于，替培鲁司特(tipelukast)(以前是MN-001)、托美鲁司特(tomelukast)、硫鲁司特(sulukast)，马西鲁司特(masilukast)、扎菲鲁司特(zafirlukast)、普兰鲁司特(pranlukast)、孟鲁司特(montelukast)，吉米鲁司特(gemilukast)，韦鲁司特(verlukast)、阿卡鲁斯特(aklukast)、泊比司特(pobilikast)、西那鲁司特(cinalukast)和伊拉鲁司特(iralukast)。

赖氨酰氧化酶同源物(Lysyl oxidase homolog)2抑制剂的实例包括，但不限于，拉帕波特(Rappaport)、InterMune、Pharmaxis、AB-0023、Simtuzumab、PXS-5382A和PXS-5338。

大环内酯类的实例包括，但不限于，索利霉素(solithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)和红霉素(erythromycin)。

巨噬细胞甘露糖受体调节剂的实例包括，但不限于，AB-0023、MT-1001、[18F]FB18mHSA、Xemys、锝Tc 99m替马西普(tilmanocept)和CDX-1307。

甲基CpG结合蛋白2调节剂和转谷氨酰胺酶抑制剂的实例包括，但不限于，半胱胺、EC半胱胺，肠溶衣半胱胺酒石酸盐、半胱胺酒石酸盐(肠溶衣)、Bennu、半胱氨酒石酸酯(肠溶衣)、Raptor、半胱胺酒石酸盐、DR半胱胺、延迟释放肠溶衣酒石酸半胱胺盐、巯乙胺(mercaptamine)、巯乙胺(肠溶衣)、Bennu、巯乙胺(肠溶衣)、Raptor、RP-103、RP-104、PROCYSBI和巯乙胺(肠溶衣)。

miRNA拮抗剂的实例包括，但不限于，RG-125(以前是AZD4076)、RGLS-5040、RG-101、MGN-5804和MRG-201。

金属蛋白酶-9(MMP-9)刺激剂的实例包括，但不限于，弹性组学Ab(ElastomicsAb)的MMP-9刺激剂。

线粒体载体家族抑制剂和线粒体磷酸载体蛋白抑制剂的实例包括，但不限于，TRO-19622、Trophos、奥利索西(olesoxime)、RG-6083或RO-7090919。

髓过氧化物酶抑制剂(myeloperoxidase inhibitors)的实例包括，但不限于，PF-06667272。

单克隆抗体(mAb)的实例包括，但不限于，柏替木单抗(bertilimumab)、NGM-313、IL-20靶向-mAbs、非苏木单抗(fresolimumab)(抗-TGF3)(以前为GC1008)、替莫鲁单抗(timolumab)(以前为BTT-1023)、纳马西珠单抗(namacizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、拉尼珠单抗(ranibizumab)贝伐单抗(bevacizumab)、来金珠单抗(lebrikizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、莫那利珠单抗(monalizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、福雷芦单抗(foralumab)(NI-0401，抗CD3)、针对LOXL2的西米替珠单抗(simtizumab)(GS-6624)mAb、乌司奴单抗(ustekinumab)、伊奈利珠单抗(inebilizumab)、抗-IL20抗体、抗-TGF3抗体、抗-CD3抗体、抗-LOXL2抗体和抗-TNF抗体。

mTOR调节剂的实例包括，但不限于，与SVP-西罗莫司联合给药的MSDC-0602和AAV基因疗法。

NAD-依赖性脱乙酰酶长寿蛋白刺激剂的实例；PDE5抑制剂包括，但不限于，NS-0200。

NF-κB抑制剂的实例包括，但不限于，LC-280126。

烟酸受体(GPR109)激动剂的实例包括，但不限于，ARI-3037MO、MMF、LUF 6283、阿昔弗兰(Acifran)、IBC 293、MK-1903、GSK256073、MK-6892、MK-0354、SLx-4090、洛米他吡(lomitapide)、乐昔布林(lexibulin)、阿帕贝隆(apabetalone)、阿西弗兰(acifran)、拉罗匹普兰(laropiprant)、达珀利奈(daporinad)、阿奈拉匹(anacetrapib)、INCB-19602、ST-07-02、洛美沙星(lomefloxacin)、烟酸(Niacin)和控释/拉罗匹普(controlled release/laropiprant)。

核受体配体的实例包括，但不限于，DUR-928。

P2Y13蛋白激动剂的实例包括，但不限于，CER-209。

PDGFR调节剂的实例包括，但不限于，BOT-501和BOT-191。

苯丙氨酸羟化酶刺激剂的实例包括，但不限于，Pegvalase、沙丙蝶呤(sapropterin)、AAV-PAH、CDX-6114、西帕替林(Sepapterin)、RMN-168、ALTU-236、ETX-101、HepaStem、诺力普兰(rolipram)和前列地尔(alprostadil)。

蛋白酶激活受体(PAR)-2拮抗剂的实例包括，但不限于，PZ-235和NP-003。

蛋白激酶调节剂的实例包括，但不限于，CNX-014、MB-11055、ALF-1、芒果苷(mangiferin)、氨来占诺(amlexanox)、GS-444217、REG-101和缬氨酸。

Rho-关联蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂的实例包括，但不限于，KD-025、TRX-101、BA-1049、LYC-53976、INS-117548和RKI-1447。

信号调节激酶1(ASK1)抑制剂的实例包括，但不限于，司隆色替(selonsertib)(以前的GS-4997)。

钠-葡萄糖转运(SGLT)1抑制剂的实例包括，但不限于，LX-4212/LX-4211/索格列净(sotagliflozin)、SAR-439954、LIK-066(利格列净(Licoglifozin))、LX-2761、GSK-161235、LP-925219、KGA-2727、SAR-7226、SAR-474832、SY-008和AVX-3030。

钠-葡萄糖转运(SGLT)2抑制剂的实例包括，但不限于，瑞格列净(remogliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、埃格列净(ertugliflozin)、索格列净(sotagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、泰格列净(tianaghflozin)、卡格列净(canagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、加格列津(janagliflozin)、贝沙格列净(bexagliflozin)、鲁格列净(luseoghflozin)、舍格列净(sergliflozin)、HEC-44616、AST-1935和PLD-101。

硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂/脂肪酸-胆汁酸缀合物的实例包括，但不限于，芳樟醇(aramchol)、GRC-9332、硬脂酰氨基胆烷酸(steamchol)、TSN-2998、GSK-1940029和XEN-801。

Toll-样受体2和4(TLR-2)拮抗剂的实例包括，但不限于，CI-201，也称为VB-201。

Toll-样受体4(TLR-4)拮抗剂的实例包括，但不限于，纳曲酮(naltrexone)、也称为纳美芬(Nalmefene)的JKB-121、M-62812、瑞沙托维(resatorvid)、邓卓菲林(dendrophilin)、CS-4771、AyuV-1、AyuV-25、NI-0101、EDA-HPVE7和依立托伦(eritoran)。

I型自然杀伤T细胞抑制剂的实例包括，但不限于，GRI-0621。举例说明性受体酪氨酸激酶(RTK)调节剂包括，但不限于，CNX-025、KBP-7018、宁替达尼(nintedanib)和索拉非尼(sorafenib)。

尿酸盐阴离子交换剂1抑制剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂的实例包括，但不限于，雷西那德(lesinurad)、RLBN-1001、维立诺雷(verinurad)、KUX-1151和雷西那德(lesinurad)+别嘌醇(allopurinol)。

血管粘附蛋白-1(VAP-1)抑制剂的实例包括，但不限于，PXS-4728A。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括增加胰岛素分泌的药物。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括增加靶细胞、组织或器官对胰岛素的敏感性的药物。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括降低血液中葡萄糖水平的药物。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括胰腺β-细胞中ATP-敏感性K+通道的抑制剂。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括磺酰脲。在另一个实施方式中，该磺酰脲选自甲苯磺丁脲乙酰六胺(Dymelor)、妥拉磺脲氯磺丙脲(chlorpropamide)/>氨磺丁脲(carbutamide)甲环己脲(metahexamide)、格列吡嗪(glipizide)/>优降糖(glyburide)或格列本脲(glibenclamide)/>格列喹酮(gliquidone)(糖适平(Glurenorm))、格列齐特(gliclazide)(Uni-Diamicron)、格列波脲(glibornuride)、格列派特(glisoxepide)、格列美脲(glimepiride)/>和JB253(Broichhagen etal.,Nature Comm.5,Article No.5116(2014))。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括一种或多种选自美格列奈(meglitinide)、瑞格列奈(repaglinide)那格列奈(nateglinide)/>米格列奈(mitiglinide)和利诺格列(linogliride)中的治疗药物。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括FFA1/GPR40(游离脂肪酸受体1)的激动剂。在一个进一步的实施方式中，所述FFA1/GPR40激动剂是法昔利芬(fasiglifam)。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括二肽基肽酶-4(DPP-4，在本领域中也称为DPP-IV)的抑制剂。在一个进一步的实施方式中，DPP-4抑制剂选自维达格利汀(vildagliptin)西他列汀(sitagliptin)/>沙格列汀(saxagliptin)/>利格列汀(linagliptin)/>阿洛列汀(alogliptin)、司他列汀(septagliptin)、阿那列汀(anagliptin)、吉米列汀(gemigliptin)、替尼列汀(teneligliptin)、卡美列汀(carmegliptin)、戈索列汀(gosogliptin)、杜托列汀(dutogliptin)、黄连素(berberine)和羽扇豆醇(lupeol)。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括双胍。在进一步的实施方式中，该双胍选自甲福明(metformin)、二甲双胍(buformin)和苯乙双胍(phenformin)。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括胆汁酸螯合剂。在一个进一步的实施方式中，该胆汁酸螯合剂选自阴离子交换树脂、季胺(例如，消胆胺(cholestyramine)或考来替泊(colestipol))和回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括促进葡萄糖代谢(例如，葡萄糖磷酸化)的药物。在一个实施方式中，所述至少一种另外的治疗药物是葡萄糖激酶活化剂。在一个进一步的实施方式中，葡萄糖激酶活化剂是WO 2000/058293中描述的化合物。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括减少肠道中葡萄糖吸收的药物。在一个实施方式中，所述至少一种另外的治疗药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂。在一个进一步的实施方式中，α-葡萄糖苷酶抑制剂选自米格列醇(miglitol)阿卡波糖(acarbose)/>和伏格列波糖(voglibose)。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括减缓胃排空和/或抑制胰高血糖素的药物。在一个实施方式中，所述至少一种另外的治疗药物是胰淀素(anamylin)或胰淀素类似物(amylin analog)。在一个进一步的实施方式中，该胰淀素类似物(amylin analog)是普兰林肽(pramlintide)。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂。在一个进一步的实施方式中，MTP抑制剂选自咪格列唑(midaglizole)、依格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、依达唑散(idazoxan)、依法克生(efaroxan)和氟洛克生(fluparoxan)。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包含一种或多种鱼油衍生物，包括但不限于，ω-3-脂肪酸烷基酯，包括ω-3-脂肪酸乙基酯，如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸乙酯(ethyl(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoate)、(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸乙酯、(72,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳五烯酸乙酯、十六碳三烯酸乙酯、α-亚麻酸乙酯、(6Z,9Z,12Z,15Z)-6,9,12,15-十八碳四烯酸乙酯、二十碳三烯酸乙酯、二十碳四烯酸乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十四碳五烯酸乙酯和尼生酸乙酯(nisinic acid ethyl ester)。在其他实施方式中，鱼油衍生物是ω-3-脂肪酸三甘油酯(omega-3-fatty acid trigylyceride)。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括一种或一种抗糖尿病药，包括但不限于，肠促生长素激动剂(incretin hormone agonists)，包括胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)，GLP-1RA包括杜拉鲁肽(dulaglutide)、塞马鲁肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿比鲁肽(albiglutide)、利西那肽(lixisenatide)、塞马鲁肽(semaglutide)、甘精胰岛素(insulinglargine)、胰高血糖蛋白(glucagon)(GCG)及其激动剂，和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)激动剂；二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂，DPP4抑制剂包括西他列汀(sitagliptin)和维达利汀(vildagliptin)；钠-葡萄糖协同转运蛋白1和/或2的抑制剂(SGLT1、SGLT2和SGLT1/SGLT2双抑制剂)，SGLT2抑制剂包括达格列净(dapagliflozin)、恩帕列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、利格列净(licogliflozin)(LIK066；双重SGLT1/2)；口服胰岛素，以及其双重或三重激动剂。一种示例性的GLP-1/GCG受体双激动剂是可他肽(cotadutide)(MEDI0382)。示例性的GLP-1/GIP受体双重激动剂包括CT868和替尔帕肽(trizepatide)(LY3298176)。示例性GLP-1/GCG/GIP三重激动剂是HM15211。一种示例性的GLP-1/FGF21双重激动剂是YH25724。其他抗糖尿病药物包括二甲双胍(metformin)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)，以及类似物，聚乙二醇化变体和上述抗糖尿病药物的组合。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物选自以下的一种或多种组成的组中：抗纤维化药物，选自CCR2和/或CCR5拮抗剂，如西尼韦洛(cenicriviroc)(CCR2/CR5双重拮抗剂)；凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂，如司隆色替(selonsertib)；血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)，如氯沙坦(losartan)；转化生长因子-β(TGF-β)抑制剂，如加尼色替(galuniserib)；成纤维细胞生长因子19(FGF19)和FGF19类似物，如NGM282；FGF21和FGF21类似物，如pegbelfermin(BMS-986036)、PF-05231023、AKR-001和BIO89-100；激动性抗-FGFR1c/KLB抗体，如NGM313(MK-3655)和BFKB8488A；武田G蛋白偶联受体5(TGR5)激活剂，如INT-777；RDX8940；半乳糖凝集素-3拮抗剂，如贝拉果胶(belapectin)(GR-MD-02)和GB1211；Hsp47拮抗剂，如ND-LO2-s0201siRNA；抗-赖氨酰氧化酶样2(LOXL-2)mAbs，如辛妥珠单抗(simtuzumab)；IL-11抑制剂，以及其类似物、聚乙二醇化变体及其组合。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物选自由以下的一种或多种组成的组中：抗纤维化药物，选自受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKIs)，如尼替达尼(nintedanib)和索拉非尼(sorafenib)；血管紧张素II(AT1)受体阻滞剂，***生长因子(CTGF)抑制剂，或易干扰TGFβ-和BMP-激活途径的抗纤维化化合物，包括潜在TGFβ复合物的激活剂，如MMP2、MMP9、THBS1或细胞表面整合素，TGF-β受体I型(TGFBRI)或II型(TGFRII)及其配体，如TGF-β、激活素、抑制素、Nodal，抗缪勒氏管激素(anti-Mullerian hormone)、GDFs和BMP；辅助共受体(也称为III型受体)；SMAD依赖性经典途径的组件，包括调节性或抑制性SMAD蛋白；SMAD独立或非经典途径的成员，包括MAPK信号传导、TAK1、Rho-样GTP酶信号传导途径、磷脂酰肌醇-3激酶/AKT途径和TGF-β诱导上皮-间充质转化(EMT)过程的各个分支；经典和非经典刺猬(Hedgehog)信号传导通路，包括Hh配体；经典和非经典无翼型(wnt)和Notch信号通路抑制剂成员，包括经受TGF-β信号传导的那些；吡非尼酮(pirfenidone)；尼达尼布(nintedanib)；胶原酶，如溶组织梭菌胶原酶(Clostridium histolyticum collagenase)；类固醇(例如，皮质类固醇，如***(prednisone))；BMP9和/或BMP10拮抗剂；免疫抑制剂和/或抗炎剂，如γ-干扰素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、青霉胺、环孢菌素、秋水仙碱、抗胸腺细胞球蛋白、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)和羟氯喹；钙通道阻滞剂(例如，硝苯地平)；对氨基苯甲酸(PABA)；二甲基亚砜；泛胱天蛋白酶抑制剂(pan caspaseinhibitor)；TGF-β信号传导调节剂，如松弛素(relaxin)、SMAD7、HGF和BMP7，以及TGF-β1、TGF-βRI、TGF-βR II、EGR-1和CTGF抑制剂；细胞因子和细胞因子受体拮抗剂(IL-1β、IL-5、IL-6、IL-13、IL-21、IL-4R、IL-13Rα1、GM-CSF、TNFα、抑瘤素(oncostatin)M、WISP-1和PDGFs的抑制剂)、细胞因子和趋化因子，如IFN-γ、IFN-α/β、IL-12、IL-10、HGF、CXCL10和CXCL11；趋化因子拮抗剂，包括CXCL1、CXCL2、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL6、CCL17和CCL18的抑制剂；趋化因子受体拮抗剂，包括CCR2、CCR3、CCR5、CCR7、CXCR2和CXCR4的抑制剂；TLR拮抗剂，包括TLR3、TLR4和TLR9的抑制剂；血管生成拮抗剂，如VEGF-特异性抗体和腺苷脱氨酶替代疗法，抗高血压药物，包括ANG II的β阻滞剂和抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)和醛固酮；血管活性物质，如ET-1受体拮抗剂和波塞坦(bosetan)；合成和加工胶原蛋白的酶抑制剂，包括脯氨酰羟化酶抑制剂；B细胞拮抗剂，如利妥昔单抗(rituximab)；阻断α1β1和αvβ6整合素的整合素/粘附分子拮抗剂，以及整合素连接激酶的抑制剂；抗ICAM-1或VCAM-1的抗体和小分子抑制剂；靶向肌成纤维细胞的促凋亡药物；MMP2、MMP9或MMP12的MMP抑制剂；抗TIMP-1的抗体和小分子抑制剂。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括抗氧化剂，包括但不限于，维生素E、谷胱甘肽(GSH)、L-谷氨酰-L-半胱氨酸-甘氨酸、熊去氧胆酸(UDCA)、白藜芦醇、水飞蓟素(silymarin)、美他多辛(metadoxine)，以及其类似物、聚乙二醇化变体和组合。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包含一种或多种抗炎化合物，包括但不限于，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂，如己酮可可碱(pentoxifylline)(PTX)；左旋肉碱(L-carnitine)；司洛西替₍seloncertib₎；替鲁司特₍tipelukast)；维生素D3；G-蛋白偶联受体84(GRP84)；熊去氧胆酸(UDCA)；血管粘附蛋白-1(VAP-1)/氨基脲敏感胺氧化酶(SSAO)抑制剂，如BI1467335(PXS-4728A)、LJP-1586和LJP-1207；半胱天冬酶抑制剂，如恩利卡生(emricasan)和GS-9450；toll-样受体(TLR)-4拮抗剂，如JKB-121；核苷酸结合和寡聚结构域(NOD)-样受体(NLR)抑制剂，如NLR家族的含脓素(pyrin)结构域3(NLRP3)抑制剂，MCC950；JAK/STAT抑制剂、糖皮质激素、NSAIDS、环磷酰胺、亚硝脲、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢素(ciclosporin)、多球壳菌素(myriocin)、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、麦考酚酸衍生物(mycophenolic acid derivatives)、芬戈莫德(fingolimod)和其他鞘氨醇(sphingosine)-1-磷酸受体调节剂，针对诸如促炎细胞因子和促炎细胞受体、T细胞受体和整合素及其类似物的靶标的单克隆和/或多克隆抗体；其聚乙二醇化变体；和其组合。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括一种或多种降脂剂，包括但不限于，依泽替米贝(ezetimibe)；HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)，包括亲脂性他汀类药物，如阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)和氟伐他汀(fluvastatin)，以及亲水性他汀类，如瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和匹他伐他汀(pitavastatin)；硬脂酰-CoA去饱和酶1(SCD-1)抑制剂，如ASC41；乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，如GS-0976、PF-05221304、PF-05175157、NDI-010976、非索司他(firsocostat)、ND-630和ND-654；二酰基甘油O-酰基转移酶-2(DGAT-2)抑制剂，如PF-06865571和IONIS-DGAT2rx；脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，如TVB-2640和FT-4101。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括以下的一种或几种：乙酰辅酶A羧化酶抑制剂；腺苷A3受体激动剂；醛固酮拮抗剂和矿物质皮质激素拮抗剂(Mineralocorticoid antagonists)；AMP活化蛋白激酶刺激因子；淀粉样蛋白受体激动剂(Amylin receptor agonist)和降钙素受体激动剂；血管生成素关联蛋白-3抑制剂；抗-LPS抗体；顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(Apical sodium-codependent bile acidtransporter inhibitors)；无水甜菜碱或RM-003；生物活性脂质；***酚CB1受体拮抗剂；***素CB1受体/iNOS双重抑制剂；半胱天冬酶抑制剂；组织蛋白酶抑制剂；CCR拮抗剂；CCR3趋化因子调节剂和嗜酸粒细胞趋化因子2配体抑制剂；二酰基甘油-O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂；胰岛素配体和胰岛素受体激动剂；胰岛素增敏剂和MCH受体-1拮抗剂；NOX(NADPH氧化酶)抑制剂，如NOX 1和4双重抑制剂；胞外基质蛋白调节剂；硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂/脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)；脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂；成纤维细胞生长因子19(FGF-19)受体配体，如重组成纤维细胞生长因子19(FGF-19)蛋白，或FGF-19蛋白的功能工程化变体；成纤维细胞生长因子21(FGF-21)受体配体如成纤维细胞生长因子21(FGF-21)蛋白，或FGF-21蛋白的功能工程化变体；半乳糖凝集素3抑制剂；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和GLP-1受体激动剂；G蛋白偶联受体(GPCR)调节剂；G蛋白偶联受体84拮抗剂、***生长因子配体抑制剂和游离脂肪酸受体1激动剂；刺猬细胞信号通路抑制剂；整合素抑制剂；酮己糖激酶抑制剂、白三烯(LTy磷酸二酯酶(PDEy脂氧合酶(LO)抑制剂；赖氨酰氧化酶同源物2抑制剂(LOXL2抑制剂)；大环内酯类；甲基CpG结合蛋白2调节剂和转谷氨酰胺酶抑制剂；miRNA拮抗剂；线粒体载体家族抑制剂和线粒体磷酸载体蛋白抑制剂；单克隆抗体；髓过氧化物酶抑制剂；mTOR调制剂；NAD-依赖性脱乙酰酶长寿因子刺激剂；PDE5抑制剂；烟酸受体(GPR109)激动剂；核受体配体；P2Y13蛋白激动剂；苯丙氨酸羟化酶刺激剂；蛋白酶激活受体(PAR)-2拮抗剂；蛋白激酶调节剂；Rho-关联蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂；钠葡萄糖转运(SGLT)1抑制剂；钠葡萄糖转运(SGLT)2抑制剂；硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂；信号调节激酶1(ASK1)抑制剂；甲状腺受体β(THRβ)激动剂；Toll-样受体2(TLR-2)拮抗剂；Toll-样受体4(TLR-4)拮抗剂；I型自然杀伤T细胞抑制剂；酪氨酸激酶受体(RTK)调节剂；尿酸阴离子交换剂1抑制剂和黄原氧化酶抑制剂；血管粘附蛋白-1(VAP-1)抑制剂；乙酰辅酶A羧化酶抑制剂；抗-LPS抗体；顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(Apical sodium-codependent bile acid transporter inhibitors)；生物活性脂质；***酚CB1受体拮抗剂；***素CB1受体/iNOS双重抑制剂；半胱天冬酶抑制剂；组织蛋白酶抑制剂；CCR拮抗剂；二酰基甘油-O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂；NOX(NADPH氧化酶)抑制剂，如NOX 1和4双重抑制剂；胞外基质蛋白调节剂；硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂/脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)；半乳糖凝集素3抑制剂；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物；G-蛋白偶联受体(GPCR)调节剂；整合素抑制剂；白三烯(LT)/磷酸二酯酶(PDE)/脂氧合酶(LO)抑制剂；大环内酯类；miRNA拮抗剂；单克隆抗体；rmTOR调制剂；核受体配体；P2Y13蛋白激动剂；成纤维细胞生长因子19(FGF-19)受体配体，如重组成纤维细胞生长因子19(FGF-19)蛋白，或FGF-19蛋白的功能工程化变体；成纤维细胞生长因子21(FGF-21)受体配体如成纤维细胞生长因子21(FGF-21)蛋白或FGF-21蛋白的功能工程化变体；

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括抗生素，如利福昔明(rifaximin)、诺氟沙星(norflocacin)和奥格门汀(augmentin)；线粒体衍生肽，如MOTS-c和CB4211；生长分化因子(GDF15)激动剂，如NGM395、NN-9215和(LA-GDF15)；矿物质皮质类固醇受体拮抗剂(mineralcorticoid receptor antagonists)，如螺内酯、依普利酮(eplerenone)和阿帕瑞酮(apararenone)(MT-3995)；脂肪因子类(adipokines)，如瘦素(leptin)、脂肪瘦素(adipoleptin)、美曲哌汀(metrelptin)和渗透压素(osmotin)；回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)/顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)抑制剂，如A4250和伏利昔巴特(volixibat)；甲状腺激素受体-β(THRβ)激动剂，如雷司琼(resmetirom)(MGL-3196)；TNF-α抑制剂，如英夫利昔单抗(infliximab)和沙利度胺(thalidomide)；IL-1受体拮抗剂，如阿那白滞素(anakinra)；益生菌(probiotics)，如VSL#3和鼠李糖乳杆菌GG；线粒体膜转运蛋白调节剂；雄激素受体调节剂；***受体调节剂；双环醇；二十二碳六烯酸(DHA)；酒石酸半胱(CB)；PXL065(DRX-065)；奥利司他(orlistat)；IL-22；G-CSF；Imm-124E；吡非尼酮(Pirfenidone)、宁替达尼(nintedanib))和/或成纤维细胞生长因子受体拮抗剂，和/或胶原酶，如由其的溶组织梭菌胶原酶类似物；其聚乙二醇化变体；和其组合。

(d)药用载体

在一些实施方式中，该药物施用还包括药用载体。该药用载体的实例包括，但不限于，碳酸钙、磷酸钙、二氧化硅、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、富马酸硬脂酯钠(sodiumstearyl fumarate)、聚合物如聚乙二醇、水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇、多元醇(如甘露醇、山梨醇)和氯化钠。在一些实施方式中，该药物组合物还包括润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其会提高治疗药物的保质期或有效性。

在一些实施方式中，该药物组合物配制用于口服给药。在一些实施方式中，该药物组合物配制成片剂、胶囊、颗粒或干混悬剂。在一些实施方式中，该药物组合物配制成片剂或胶囊。在一些实施方式中，该药物组合物配制成羟丙基纤维素胶囊。

能够作为药用载体或其组分的示例性物质包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化剂，如吐温；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；成片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。

连同主题化合物一起使用的药用载体的选择通过该化合物要给药的方式进行确定。

III.治疗方法

本申请的另一方面涉及一种用于治疗受试者的肝脏疾病或病症的方法。该方法包括将(1)式(I)化合物与(2)至少一种另外的治疗药物和一种或多种药用载体联合给药给于受试者的步骤。所述一种或多种另外的治疗药物如本文所述。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物与式(I)化合物一起配制于同一药物组合物中。在一些实施方式中，将一种或多种另外的治疗药物配制成不同药物组合物并分开给药。所述一种或多种另外的治疗药物的分开给药可以与式(I)化合物的给药同时或按序进行。

在一些实施方式中，式(I)化合物和所述一种或多种另外的治疗药物以协同有效量进行给药。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括式(II)的化合物。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物由式(II)的化合物组成。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物由协同有效量的式(II)化合物组成。

在一些实施方式中，式(I)化合物与式(II)化合物一起以固定剂量的片剂或胶囊进行给药。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有2-150mg式(I)化合物和1-25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂含有2-60mg式(I)化合物和2.5-15mg式(Ⅰ)化合物。

在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有5mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有10mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有15mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有20mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有25mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg的式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有30mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有40mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有45mg式(I)化合物和1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg或25mg式(II)化合物。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物包括式(III)化合物。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物由式(III)化合物组成。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗药物由协同有效量的式(III)化合物组成。

在一些实施方式中，式(I)化合物与式(III)化合物一起以固定剂量的片剂或胶囊进行给药。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有2-150mg式(I)化合物和10-300mg式(III)化合物。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂含有2-60mg式(I)化合物和25-150mg式(III)化合物。

在一些实施方式中，组合疗法给药本文所述的式(I)化合物形式和一种另外的治疗药物，并显示出治疗效果，其中所述另外的治疗药物是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂。在一些实施方式中，该固定剂量的片剂或胶囊含有5、10、15、20、30或45mg式(I)化合物和15、20，30、45、60、75、100mg或150mg拉尼兰诺。

(a)肝脏疾病和病症

在一些实施方式中，该肝脏疾病和病症是FXR-相关的疾病和病症。在一些实施方式中，该肝脏疾病和病症是THRβ-相关的疾病和病症。在一些实施方式中，该肝脏疾病和病症是FASN-相关的疾病和病症。在一些实施方式中，该肝脏疾病和病症是简单的脂肪变性、NAFLD和NASH。

在一些实施方式中，该肝脏疾病和病症是影响肝脏的脂肪肝疾病、纤维化病症和炎性病症。

在一些实施方式中，该肝脏疾病和病症是继发性脂肪肝疾病，如酒精性肝病(ALD)、与慢性肝炎感染相关的脂肪肝、全静脉营养(TPN)、(Reye)瑞氏综合征，以及胃肠道疾病，如肠道细菌过度生长(IBO)、胃轻瘫综合征(gastroparesis)、肠易激(IBS)病症等。

在一些实施方式中，该肝脏疾病和病症是肝纤维化，如脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)和肝细胞癌(HCC)。

在一些实施方式中，待治疗的受试者患有NAFLD。在一些实施方式中，该受试者患有糖尿病。在一些实施方式中，该受试者患有2型糖尿病。在一些实施方式中，该受试者患有1型糖尿病。在某些实施方式中，患有NAFLD的受试者患有2型糖尿病(T2DM)。在其他实施方式中，患有NAFLD的受试者患有代谢综合征(MS)。

在一些实施方式中，该受试者患有代谢性疾病或病症。用本申请组合物治疗的示例性代谢疾病或病症包括糖尿病、代谢综合征、肥胖、高脂血症、高胆固醇、动脉硬化、高血压、NASH、NAFL、NAFLD、肝脂肪变性及其任何组合。

在一些实施方式中，该受试者患有代谢综合征(MS)。在一些实施方式中，该受试者患有一种或多种这些疾病或病症。在一些实施方式中，该受试者具有患上一种或多种这些疾病的风险。

在一些实施方式中，该受试者具有胰岛素抗性、血糖浓度升高、高血压、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高或肥胖。

在一些实施方式中，该受试者患有***。

在一些实施方式中，正在接受治疗的患者具有发展为肝纤维化或肝硬化的风险。

在一些实施方式中，该纤维化包括非肝硬化性肝纤维化。

在一些实施方式中，该肝纤维化已经晚期。

在一些实施方式中，该疾病会影响选自由肝、肾、皮肤、表皮、内皮层、肌肉、肌腱、软骨、心脏、胰腺、肺、子宫、神经***、睾丸、***、卵巢、肾上腺、动脉、静脉、结肠、肠(例如，小肠)、胆道、软组织(例如，纵隔或腹膜后)、骨髓、关节和胃组成的组中的组织纤维化，特别是肝、肠、肺、心、肾、肌肉、皮肤、软组织、骨髓、肠、眼和关节纤维化。

在一些实施方式中，所述疾病选自由以下组成的组中：代谢性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导肝病、酒精诱导肝脏疾病、感染性试剂诱导肝脏病、炎性肝病、免疫***功能障碍介导肝脏疾病、血脂异常症、心血管疾病、再狭窄(restenosis)、X综合征、代谢综合征、糖尿病、肥胖、高血压、慢性胆管疾病(如原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆道炎(PBC)、胆道闭锁、进行性家族性3型肝内胆汁淤积症(PFIC3))、炎性肠病、克罗恩(Crohn)氏病、溃疡性结肠炎、瘢痕疙瘩、陈旧性心肌梗死、硬皮病/***性硬化症、炎性疾病、神经退行性疾病、癌症、肝癌症、肝细胞癌症、胃肠道癌症、胃癌症、与神经纤维瘤病相关的脑膜瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺外分泌肿瘤、白血病、骨髓增生性/骨髓增生异常疾病、肥大细胞增多症、皮肤纤维肉瘤、实体瘤(包括乳腺癌、肺癌、甲状腺癌或结直肠癌、***癌)、任何来源的肝纤维化或肝硬化、代谢性疾病诱导肝纤维化和肝硬化、NAFLD-诱导纤维化或硬化、NASH-诱导纤维化和硬化、酒精诱导肝纤维或肝硬化、药物诱导肝纤维或肝硬化、感染性试剂诱导肝纤维或肝硬化、寄生虫感染诱导肝纤维化或肝硬化、细菌感染诱导肝纤维化或肝硬化、病毒感染诱导纤维化或肝硬化、HBV-感染诱导肝病或肝硬化、HCV-感染诱导肝硬化或肝硬化、HIV-感染诱导肝癌或肝硬化、HCV和HIV-感染双重诱导肝纤维化或肝硬化、辐射-或化疗-诱导纤维化或肝硬化、胆道纤维化、由任何慢性胆汁淤积性疾病引起肝纤维化或肝硬化、任何病因所致肠道纤维化、克罗恩病诱导纤维化、溃疡性结肠炎诱导纤维化、肠(例如，小肠)纤维化、结肠纤维化、胃纤维化、皮肤纤维化、表皮纤维化、内皮层纤维化，硬皮病/***性硬化引起皮肤纤维化、肺纤维化、慢性炎性气道疾病延续性肺纤维化(如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、肺气肿、吸烟者肺、肺结核、肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF))、心脏纤维化、肾纤维化、肾原性***性纤维化、肌肉纤维化、软组织(如纵隔或腹膜后)纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、肌腱纤维化、软骨纤维化、胰腺纤维化、子宫纤维化、神经***纤维化、睾丸纤维化、卵巢纤维化、肾上腺纤维化、动脉纤维化、静脉纤维化、眼睛纤维化、心肌内膜纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维变性、腹膜后纤维化、进行性大面积纤维化(煤矿工人尘肺病并发症)、增殖性纤维化、肿瘤性纤维化、植入周围纤维化和石棉肺、关节纤维化、粘连性囊炎。

在一些实施方式中，该疾病选自由代谢性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导肝病、酒精诱导肝病，感染性病原体诱导肝病、炎症性肝病、免疫***功能障碍介导肝病、心血管疾病、再狭窄、X综合征、代谢综合征、糖尿病、肥胖、高血压、慢性胆管疾病(如原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆道炎(PBC)、胆道闭锁、进行性家族性3型肝内胆汁淤积症(PFIC3))、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肝癌、肝细胞癌、胃肠道癌症、胃癌、结直肠癌、代谢性疾病诱导的肝纤维化或肝硬化、NAFLD-诱导纤维化或肝硬化、NASH-诱导纤维化和硬化、酒精诱导肝纤维或肝硬化、药物诱导肝纤化或肝硬化、感染性试剂诱导肝脏纤维化或肝硬化、寄生虫感染诱导肝纤维化或肝硬化、细菌感染诱导肝纤维化或肝硬化、病毒感染诱导纤维化或肝硬化、HBV-感染诱导肝脏纤维化或肝硬化；HCV-感染诱导肝病或肝硬化、HIV-感染诱导肝硬化或肝硬化、HCV和HIV-感染双重诱导肝纤维化或肝硬化、辐射-或化疗-诱导纤维化或肝硬化、胆道纤维化、由任何慢性胆汁淤积性疾病引起的肝纤维化或肝硬化、任何病因的肠道纤维化、克罗恩氏病诱导纤维化、溃疡性结肠炎诱导纤维化、肠(例如，小肠)纤维化、结肠纤维化、胃纤维化、肺纤维化、慢性炎性气道疾病(如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、肺气肿、吸烟者肺、肺结核)延续性肺纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)组成的组中。

在一些实施方式中，本申请的式(I)化合物与所述一种或多种另外的治疗药物组合的给药会导致受试者中的单纯性脂肪变性、NAFLD或NASH得以预防、治疗或改善。

在一些实施方式中，本申请的式(I)化合物的给药会导致受试者中的单纯性脂肪变性、NAFLD或NASH得以预防、治疗或改善，而使伴随联合给药的治疗效果与单独任一药物相比呈现协同效应。

在一些实施方式中，给药本申请的式(I)化合物会导致患有脂肪肝的受试者的一个或多个组织中存在的胶原量降低。

在一些实施方式中，给药本申请的式(I)化合物会导致患有脂肪肝的受试者的一个或多个组织中存在的I型、la型或III型胶原的量降低。

在一些实施方式中，本申请还提供了一种用于降低受试者中胆红素(bilirubin)水平的方法。在一些实施方式中，与对照受试者(例如，未给药本申请的组合物的受试者)相比，本申请的方法将受试者中血清胆红素的量降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一个实例中，与健康受试者(例如，没有如本文所述的疾病或病症的个体)相比，受试者具有升高的胆红素水平。在一个实例中，本申请的方法将胆红素水平降低到正常水平(例如，类似于没患有如本文所述的疾病或病症的个体中的胆红素水平)。在一个进一步的实例中，本申请的方法将胆红素水平降低到低于10mg/L、9mg/L、8mg/L、7mg/L、6mg/L、5mg/L、4mg/L、3mg/L、2mg/L、1.5mg/L、1.2mg/L或1mg/L。在一个进一步的实例中，本申请的方法将胆红素水平降低到低于2mg/L、1.5mg/L、1.2mg/L或1mg/L。

在一些实施方式中，本申请还提供了一种降低受试者血清肝酶水平的方法。在一些实施方式中，该肝酶选自由碱性磷酸酶(ALP、AP或Alk-Phos)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)和5'核苷酸酶组成的组中。在一些实施方式中，与对照受试者(例如，未给药本申请的组合物的受试者)相比，本申请的方法将一种或多种肝酶的量降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方式中，本申请还提供了一种用于降低受试者中胆红素水平的方法，该受试者与健康受试者(例如，未患有如本文所述的疾病或病症的个体)相比具有升高的一种或多种肝酶水平。

在一些实施方式中，本申请的方法将受试者的血清ALP水平降低到低于500IU/L(国际单位/升)、400IU/L、300IU/L、200IU/L、180IU/L、160IU/L或150IU/L。在一个进一步的实例中，本申请的方法将ALP水平降低至约40IU/L-约150IU/L。在一个进一步的实例中，本申请的方法将ALT水平降低到低于200IU/L(国际单位/升)、150IU/L、100IU/L、80IU/L、60IU/L或50IU/L。在一个进一步的实例中，本申请的方法将ALT水平降低至约5IU/L-约50IU/L。

在一些实施方式中，本申请的方法将受试者中的AST水平降低到低于200IU/L(国际单位/升)、150IU/L、100IU/L、80IU/L、60IU/L、50IU/L或40IU/L。在一个进一步的实例中，本申请的方法将AST水平降低至约10IU/L-约50IU/L。

在一些实施方式中，本申请的方法将受试者的GGT水平降低到低于200IU/L(国际单位/升)、150IU/L、100IU/L、90IU/L、80IU/L、70IU/L或60IU/L。在一个进一步的实例中，本申请的方法将GGT水平降低至约15IU/L-约50IU/L或约5IU/L-30IU/L。

在一些实施方式中，本申请的方法将受试者中的LDH水平降低到低于500IU/L(国际单位/升)、400IU/L、300IU/L、200IU/L、180IU/L、160IU/L、150IU/L、140IU/L或130IU/L。在一个进一步的实例中，本申请的方法将LDH水平降低至约120IU/L至约220IU/L。

在一些实施方式中，本申请的方法将受试者中的5′核苷酸酶水平降低至低于50IU/L(国际单位/升)、40IU/L、30IU/L、20IU/L、18IU/L、17IU/L、16IU/L、15IU/L、14IU/L、13IU/L、12IU/L、11IU/L、10IU/L、9IU/L、8IU/L、7IU/L、6IU/L或5IU/L。在一个进一步的实例中，本申请的方法将5′核苷酸酶的水平降低到约2IU/L-约15IU/L。

在一些实施方式中，本申请还提供了一种用于降低受试者的葡萄糖水平的方法，其中与健康受试者(例如，未患有如本文所述的疾病或病症的个体)相比，受试者具有升高的葡萄糖水平。在一些实施方式中，本申请的方法将餐后葡萄糖水平降低至低于800mg/L、700mg/L、600mg/L、500mg/L、400mg/L、350mg/L、300mg/L、250mg/L、240mg/L、230mg/L、220mg/L、210mg/L、200mg/L、190mg/L、180mg/L、170mg/L、160mg/L或150mg/L。在一个实例中，本申请的方法将餐后葡萄糖水平降低至低于200mg/L、190mg/L、180mg/L、170mg/L、160mg/L或150mg/L。在一些实施方式中，本申请的方法将空腹血糖水平降低至70-800mg/L、70-700mg/L、70-600mg/L、70-500mg/L、70-400mg/L、70-350mg/L、70-300mg/L、70-250mg/L、70-240mg/L、70-230mg/L、70-220mg/L、70-210mg/L、70-200mg/L、70-190mg/L、70-180mg/L、70-170mg/L、70-160mg/L、70-150mg/L、70-140mg/L、70-130mg/L、70-120mg/L、70-110mg/L、70-100mg/L，90-130mg/L、90-120mg/L、90-110mg/L或90-100mg/L。在一个实例中，本申请的方法将餐后葡萄糖水平降低至70-200mg/L、70-190mg/L、70-180mg/L、70-170mg/L、70-160mg/L、70-150mg/L、70-140mg/L、70-130mg/L、70-120mg/L、70-110mg/L、70-100mg/L、90-130mg/L、90-120mg/L、90-110mg/L或90-100mg/L。

本申请还提供了一种降低血红蛋白Ale(HbAlc)水平(即HbAlc的量)的方法，例如在血液中，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本申请的药物组合物。在一些实施方式中，与对照受试者(例如，未给药本申请组合物的受试者)相比，该方法将HbAlc水平降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一个实例中，与健康受试者(例如，未患有如本文所述的疾病或病症的个体)相比，受试者具有升高的HbAlc水平。在一个实例中，本申请的方法将HbAlc水平降低至正常水平(例如，类似于未患如本文所述的疾病或病症的个体中的HbAlc含量)。

在一些实施方式中，与健康受试者(例如，未患有如本文所述的疾病或病症的个体)相比，受试者具有升高的HbAlc水平。在一个实例中，本申请的方法将HbAlc水平降低到低于10％、9.5％、9.0％、8.5％、8.0％、7.5％、7.0％、6.5％、6.4％、6.3％、6.2％、6.1％、6.0％、5.9％、5.8％或5.7％。在一个实例中，本申请的方法将HbAlc水平降低到低于8.0％、7.9％、7.8％、7.7％、7.6％、7.5％、7.4％、7.3％、7.2％、7.1％、7.0％、6.9％、6.8％、6.7％、6.6％、6.5％、6.4％、6.3％、6.2％、6.1％、6.0％、5.9％、5.8％或5.7％。在一个实例中，本申请的方法将HbAlc水平降低到低于6.5％、6.4％、6.3％、6.2％、6.1％、6.0％、5.9％、5.8％或5.7％。

本申请还提供了一种用于提高胰岛素分泌(即，胰岛素量)的方法，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本申请的药物组合物。在一些实施方式中，与对照受试者(例如，未给药本申请的组合物的受试者)相比，本申请的方法将胰岛素分泌提高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一个实例中，与健康受试者(例如，未患有如本文所述的疾病或病症的个体)相比，受试者具有降低的胰岛素分泌。在一个实例中，本申请的方法提高胰岛素分泌而使胰岛素水平为2-9.0mLU/mL、2-8.0mLU/mL、2-7.0mLU/mol、2-6.0mLU/mL、3-9.0mLU/mL、3-8.0mLU/mL/mL、3-7.0mLU//mL、3-6.0mLU/mL、4-9.0mLU/mL、4-8.0mLU/mL、4-7.0mLU/mL、4-6.0mLU/mL、5-9.0mLU//mL、5-8.0mLU/mL、5-7.0mLU/mL或5-6.0mLU/mL。

本申请还提供了一种用于增加胰岛素敏感性(即，降低胰岛素抗性)的方法，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本申请的药物组合物。在一个实例中，与对照受试者(例如，未给药本申请的组合物的受试者)相比，本申请的方法使胰岛素敏感性增加(即，降低胰岛素抗性)至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方式中，与健康受试者(例如，未患有如本文所述的疾病或病症的个体)相比，受试者具有降低的胰岛素敏感性(即，增加的胰岛素抗性)。

(b)给药途径、方案和剂量

本文所述的活性药物的给药可以通过调节计量给药时间表实现，而使受试者在固定的时间量内经历周期性的部分或全部计量给药降低，然后恢复计量给药。

在一些实施方式中，每天剂量给药长达一至三十天，随后计量给药假期持续一至三十日。

在一些实施方式中，在计量给药假期期间，无剂量进行给药。

在进一步的实施方式中，在给药下一剂量之前，允许式(I)化合物及其代谢物从受试者体内完全清除。

在一些其他实施方式中，在计量给药假期期间，会给药小于通常每天剂量的剂量。

在一些进一步的实施方式中，在计量给药假期期间，允许所给药的式(I)化合物以小于治疗有效量的量保留于受试者体内。

在一些进一步的实施方式中，允许所给药的式(I)化合物在受试者体内保留足以维持受影响组织中的治疗水平的量。

在一些实施方式中，式(I)化合物在计量给药方案期间的最大血清浓度为小于120ng/mL、小于100ng/mL、小于90ng/mL、小于80ng/mL、小于70ng/mL、小于60ng/mL或小于50ng/mL。

在一些实施方式中，式(I)化合物在计量给药方案期间的最小血清浓度为小于10ng/mL、小于1ng/mL、小于0.1ng/mL、小于0.01ng/mL或小于0.001ng/mL。

在一些实施方式中，在计量给药方案期间给药的式(I)化合物的水平在某些部分的计量给药假期期间可能会检测不到。

在一些实施方式中，式(I)化合物在计量给药方案期间的最大血清浓度在给药的初始阶段期间会较高，而在随后的阶段内会较低。

在一些实施方式中，式(I)化合物在计量给药的初始(载药)阶段期间的最大血清浓度为小于500ng/mL、小于400ng/mL、小于300ng/mL、小于200ng/mL、小于150ng/mL、小于120ng/mL、小于100ng/mL、小于90ng/mL、小于80ng/mL、小于70ng/mL、小于60ng/mL或小于50ng/mL。

在一些这样的实施方式中，在给药的初始阶段期间，式(I)化合物的最大血清浓度为5ng/mL至250ng/mL。在一些实施方式中，在随后的给药(维持)阶段期间，式(I)化合物的最大血清浓度为小于350ng/mL、小于200ng/mL、小于120ng/mL、小于100ng/mL、小于90ng/mL、小于80ng/mL、小于70ng/mL、小于60ng/mL，或小于50ng/mL、小于40ng/mL、小于35ng/mL或小于10ng/mL。

本领域的普通技术人员将很容易意识到本领域中存在的用于监测药物血清浓度的方法，以及调节本文公开的化合物的剂量而达到所需血清浓度的手段。在一些实施方式中，要给药的周剂量为600mg或更少。在一些实施方式中，要给药的周剂量为500mg或更少、400mg或更少、300mg或更少、200mg或更少、100mg或更少、50mg或更小、40mg或更少、25mg或更少、10mg或更少，或5mg或更少，或处于由任意前述两值定义的范围内。

根据本申请，可以改变计量给药时间表以获得所需的治疗效果。具体而言，所述计量给药方案的变化可以在整个治疗期间进行重复。

例如，在某些实施方式中，第一剂量可以比第一剂量之后的剂量更高、更低或与之相同。此外，载药剂量可以在所公开的计量给药方案之前，而计量给药假期可以在载药剂量给药之后，也可以不在载药剂量给药之后。

本文所述的方法可以利用多种合适形式中的任何一种用于多种给药途径，例如，口服、鼻腔、直肠、局部(包括透皮)、眼部、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌肉内或其他非肠胃外给药途径。本领域技术人员应该理解的是，口腔和鼻腔组合物包括通过吸入给药并使用可用方法制备的组合物。根据所需的具体给药途径，可以使用本领域已知的各种药用载体。药用载体包括，例如，固体或液体填料、稀释剂、亲水性物质、表面活性剂和囊封物质。可以包括可选的药学活性材料，其基本上不干扰化合物的活性。与该化合物结合使用的载体的量足以提供用于每单位剂量的该化合物给药的实际量的材料。用于制备在本文所述方法中有用的剂型的技术和组合物描述于，例如，Modern Pharmaceutics,4th Ed.,Chapters 9and10(Banker&Rhodes,editors,2002)；Lieberman et al.,PharmaceuticalDosage Forms:Tablets(1989)；和Ansel,Introduction to Pharmaceutical DosageForms8th Edition(2004)中。

能够使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊、颗粒和散装粉末等固体剂型。片剂能够是压制的、片剂研制的、肠溶衣的、糖包衣的、膜包衣的或多重压制的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和助熔剂。液体口服剂型包括由非泡腾颗粒重构的水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、助熔剂、着色剂和调味剂。

其他适用于全身递送活性剂的制剂包括舌下、口腔和鼻腔剂型。此类制剂通常包含一种或多种可溶性填充剂物质，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合剂，如***树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂都可以包括在内。

本文公开的药物组合物中可以使用的防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞(thimerosal)、苯汞(phenylmercuric)、乙酸盐和苯汞硝酸盐。一种有用的表面活性剂是，例如，吐温80。同样，本文公开的眼科制剂中使用的其他有用载体可以包括，但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯水。

张力调节剂可以根据需要或方便添加。张力调节剂包括，但不限于，盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼科用张力调节剂。

对于静脉内给药，本文所述的化合物和组合物可以溶解或分散于药用稀释剂如盐水或葡萄糖溶液中。合适的赋形剂可以包括在内以达到所需的pH，包括但不限于，NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方式中，最终组合物的pH处于2-8的范围内，或优选4-7的范围内。抗氧化赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终的静脉内组合物中发现的合适赋形剂的其他非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物，如葡萄糖、甘露醇和右旋糖酐。可接受的进一步的赋形剂描述于Powell,et al.,Compendium of Excipients for ParenteralFormulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema et al.,Excipientsand Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and FutureDirections,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65287-332中。抗微生物剂，包括但不限于，硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵(benzethonium chloride)、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇，也可以包括在内而获得抑细菌或杀真菌溶液。

用于静脉内给药的组合物可以以在给药前不久用合适的稀释剂如无菌水、盐水或葡萄糖水溶液重构的一种或多种固体的形式提供给护理人员。在其他实施方式中，该组合物以备用于非肠道给药的溶液提供。在其他实施方式中，该组合物以在给药前进一步稀释的溶液提供。在包括给药本文所述的化合物和另一种药物的组合的实施方式中，该组合可以作为混合物提供给护理人员，或护理人员可以在给药之前混合两种药剂，或两种药剂可以分开给药。

根据本文所述的本申请的方法，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物可以通过口服、静脉内、动脉内、肠内、直肠、***内、鼻内、肺内、局部、皮内、透皮、经颊、经舌、舌下或眼科给药，或其任何组合进行给药。

当式(I)化合物与所述一种或多种另外的治疗药物组合给药时，所述一种或多种药物可以同时或按序进行给药。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物通过联合给药而进行给药。下文中使用的术语“联合给药”是指以下任何一种：同时给药、按序给药、重叠给药、伴随给药、间隔给药、持续给药、同期给药或其任何组合。在该方法的一些这样的实施方式中，以任何顺序完成按序联合给药。

在一些实施方式中，在治疗期间每隔一天给药式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物。在其他实施方式中，在治疗的持续时间内，以每三天中的两天给药式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物。在其它实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物在治疗的持续时间内每四天中的两天进行给药。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药一天，随后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，随后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行一天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，每天剂量给药进行两天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，每天剂量给药进行两天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，随后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行两天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，随后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，随后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，随后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，随后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，随后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，随后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，随后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，随后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，随后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，随后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行四天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，随后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，随后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行五天，随后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药六天，随后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，随后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行六天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药七天，随后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，随后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，随后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行七天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药八天，随后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行八天，随后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行九天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，随后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十一天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十二天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十三天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是两天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是四天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是五天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是六天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是七天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是八天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是九天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是十一天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是十二天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是十三天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行十四天，然后是十四天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三十天，然后是三十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三十天，然后是25-30天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三十天，然后是20-25天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三十天，然后是15-20天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三十天，然后是10-15天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三十天，然后是5-10天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行三十天，然后是1-5天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行25-30天，然后是三十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药25-30天，随后是25-30天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行25-30天，然后是20-25天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行25-30天，然后是15-20天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行25-30天，然后是10-15天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行25-30天，然后是5-10天计量给药假期。在一些实施方式中，剂量每天给药进行25-30天，然后是1-5天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行20-25天，然后是三十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行20-25天，然后是25-30天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行20-25天，然后是20-25天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行20-25天，然后是15-20天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行20-25天，然后是10-15天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行20-25天，然后是5-10天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行20-25天，然后是1-5天计量给药假期。

在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行15-20天，然后是三十天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行15-20天，然后是25-30天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行15-20天，然后是20-25天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行15-20天，然后是15-20天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行15-20天，然后是10-15天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行15-20天，然后是5-10天计量给药假期。在一些实施方式中，式(I)化合物和/或所述一种或多种另外的治疗药物每天给药进行15-20天，然后是1-5天计量给药假期。

在任何前述实施方式中，每天计量给药可以以一次或一天给药的一剂量进行给药，或以每天多次给药两个或多个分剂量进行给药。例如，本文所述的化合物可以每天一次、每天两次、每天三次或每天四次进行给药。

试剂盒

本申请的一个方面是试剂盒，其包含：a)一种形式的式(I)化合物：b)至少一种另外的治疗药物和药用载体；和c)式(I)化合物和至少一种另外的治疗药物组合用于治疗患有选自由NAFLD和NASH组成的组中的肝病的受试者的说明书。

本申请通过以下不应该解释为限制性的实例进行进一步举例说明。整个本申请中引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请以及附图和表格的内容通过引用都结合于本文中。

实施例

实施例1.在大鼠模型中采用ASC42/ASC41组合或ASC42/ASC40组合治疗NASH

基于表1所示的实验设计，在大鼠模型中研究用式(I)化合物(ASC42)和式(II)化合物(ASC41)或用ASC42和式(III)化合物(ASC40)组合治疗的效果。

表1：SD大鼠中对NASH的治疗

实施例2.在小鼠模型中用ASC42/ASC41组合或ASC42/拉尼兰诺(Lanifibran)组合治疗NASH

基于表2中所示的实验设计，在小鼠模型中研究ASC42和ASC41或ASC42和拉尼兰诺(Lanifibran)组合治疗的效果。

表2.C57BL/6小鼠中NASH的治疗

实施例3.小鼠药代动力学研究

如表3所示，在小鼠中进行ASC41、ASC42和拉尼兰诺的药代动力学研究。

表3.ASC41、ASC42和拉尼兰诺在小鼠体内的药代动力学研究

尽管以上已经描述了各个实施方式，但应当理解的是，这种公开仅通过示例的方式呈现，而非限制性的。因此，主题组合物和方法的广度和范围不应该受到任何上述示例性实施方式的限制，而应该仅根据以下权利要求书及其等同物进行界定。

以上描述是为了教导本领域普通技术人员如何实践本发明，而并非旨在详细说明本发明的所有那些明显的修改和变化，这些修改和变化对于本领域的技术人员在阅读该描述时将变得显而易见。然而，预想的是，所有这些明显的修改和变化都包括于本发明的范围内，本发明的范围由以下权利要求书限定。该权利要求书旨在涵盖任何按照有效实现其预期目标的顺序的组成部分和步骤，除非上下文明确相反指出。

Claims

1.一种药物组合，其包含：

(1)式(I)的化合物或其盐

和

(2)至少一种另外的治疗药物。

2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述至少一种另外的治疗药物是式(II)化合物

3.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述至少一种另外的治疗药物是式(III)化合物

4.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述至少一种另外的治疗药物是PPAR激动剂。

5.一种治疗有此需要的患者的疾病的方法，其包括：向患者给药有效量的一种药物组合，所述药物组合包含：

(1)式(I)的化合物或其盐

和

(2)至少一种另外的治疗药物。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗药物是式(II)的化合物：

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗药物是式(III)的化合物：

8.根据权利要求5所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗药物是PPAR激动剂。