JP2023505739A

JP2023505739A - 心筋細胞増殖活性を有する心臓病治療のための新規な複素環式誘導体

Info

Publication number: JP2023505739A
Application number: JP2022536557A
Authority: JP
Inventors: チェン，イーハン; リアン，ダンダン; リュー，イ; マンサクヤ，スーバス; リー，シアン; リー，リー; チョウ，フイシン; チャン，フューレイ; ヘ，シャオユ; ヤン，ジンフア
Original assignee: Tongji University
Current assignee: Tongji University
Priority date: 2019-12-14
Filing date: 2020-12-14
Publication date: 2023-02-10
Also published as: WO2021115489A1; WO2021114314A1; CN114929690A; US20230025301A1; CN114929690B

Abstract

心筋細胞増殖活性を有する心臓病治療のための新規な複素環式誘導体を提供する。具体的には、式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ、その製造方法、その使用、及び心臓疾患治療のための医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、医療技術及び医薬品の分野に属し、具体的には、心筋細胞増殖活性を有する心臓疾患治療のための新規な複素環式誘導体に関する。

心筋細胞の死亡及び／又は心筋細胞の機能障害を引き起こす要素が多くあり、さらに、多くの心臓疾患が起こる。しかし、新生段階で狭い増殖窓の後、成人心筋細胞は細胞***と増殖の能力をほとんど失ってしまう（Science 2011; 331:1078-1080; Circμlation 2018; 24:2809-2816）。ほぼ完全に再生能力を失ったこの成人心筋細胞は心筋損傷の修復を厳重に制限した。成人哺乳動物の心臓には、損傷後に線維化の瘢痕が形成され、心不全、不整脈や死亡の原因となることがある。既存の治療方法は、心臓機能を一時的に改善できるが、失われた心筋細胞を置き換えることはできない。そのため、多くの分野では、心臓の心筋細胞を薬物治療や幹細胞治療で再生させる可能性のある薬剤に集中して研究を行っている。

最近の評論文章（J. Med. Chem. 2015, 58:9451-9479; Science. 2017, 356:1035-1039）は、心臓疾患に関連する心筋細胞の成長と増殖について治療を施すための多くの方法を強調している。ＧＳＫｂ阻害剤などの一部のキナーゼ阻害剤は、細胞成長を引き起こすためにＷｎＴ経路を活性化すると考えられている。これらの化合物のいくつかは幹細胞分化の活性化剤でもある。別の刊行物（Cell Stem Cell 2019, 24:579-591.e12）では、急性心筋梗塞の場合に心臓を保護するＭＡＰ４Ｋ４阻害剤が強調されている。他のいくつかの参照文献に記載されているように、他のキナーゼ阻害剤（例えば、ＤＹＲＫやＣＬＫキナーゼ阻害剤）もまた、細胞成長、特に膵臓細胞成長に寄与することが知られている（ＷＯ２０１８０８１４０１及びＷＯ２０１９１３６３２０）。その他には、変形性関節炎の破骨細胞を成長させ、変形性関節炎の治療に有用であることが証明されているＣＬＫ２キナーゼ阻害剤が含まれる。
本分野では、心筋細胞の増殖及び心筋再生を効果的に促進し得る新規な化合物の開発が急務となっている。

本発明の目的は、新しい標的を調整することができ、心筋細胞の増殖及び心筋再生を強力に促進し、主な心血管疾患（例えば心筋梗塞、心不全、拡張型心筋症や先天性心疾患）の発症や進行を予防及び治療し得る、新しい構造を有する化合物を提供することである。さらに、この化合物は、心筋細胞の増殖又は再生を効率的かつ効果的に促進し、心臓病及び心筋梗塞を治療することができる。

本発明の第１態様では、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグを提供する。

（ここで、
環Ａ１及び環Ａ２は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリールからなる群から選択され、このうち、複素環及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１～４個有し、
環Ｂは、２つのＮヘテロ原子、又は１つのＮヘテロ原子と１つのＳ、又は０個のヘテロ原子を有する置換の５員ヘテロアリールであり、ここで、１又は２つの環Ｃの原子はオキソ（＝Ｏ）置換基を有し、

は単結合又は二重結合であり、
Ｌａは、存在しないか、又は置換又は非置換の２価又は３価連結基であり、かつ骨格連結原子（Ｎ、Ｃ、Ｏ）の数が１、２又は３であり、ここで、

が二重結合である場合、Ｌａは３価連結基であり、

が単結合である場合、Ｌａは２価連結基であり、
Ｌｂは置換又は非置換の２価連結基であり、かつ骨格連結原子（Ｎ、Ｃ、Ｏ）の数が１、２又は３であり、
Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、独立して、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、－ＯＨ、ニトロ、シアノ、スルホニル、Ｒ”、－Ｎ（Ｒ”）_２－、Ｒ”－Ｏ－、Ｒ”－Ｓ－、Ｒ”－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ”－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ”－ＯＣ（Ｏ）－；からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－４～７員ヘテロシクロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され、
隣接する２つのＲｃは共同で置換又は非置換のＣ４～Ｃ８複素環、置換又は非置換のＣ４～Ｃ７ヘテロアリール、置換の又は非置換のＣ６アリールを形成し、
隣接する２つのＲｄは共同で置換又は非置換のＣ４～Ｃ８複素環、置換又は非置換のＣ４～Ｃ７ヘテロアリール、置換の又は非置換のＣ６アリールを形成し、
ｎ１及びｎ２は、独立して、０、１、２、３、４又は５であり、
特に断らない限り、用語「置換の」とは、基中の１つの又は複数（好ましくは１、２、３、４又は５）個の水素がＲ’基で置換されたことを意味し、
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｄ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、－ＯＨ、ニトロ、シアノ、スルホニル、Ｒ”、－Ｎ（Ｒ”）、Ｒ”－Ｏ－、Ｒ”－Ｓ－、Ｒ”－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ”－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ”－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－（５～７員ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ’において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、基全体又はその一部として、任意により、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－ＯＨ、ニトロ、シアノ、スルホニル、及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されてもよく、
限定条件として、
（Ａ）Ｌｂ、環Ｂ及び環Ｌａが共同で

を形成する場合、
（Ｐ１）環Ａ１は置換又は非置換のフェニルではなく、又は
（Ｐ２）環Ａ２は

及び置換又は非置換のフェニルからなる群から選択されるものではなく、又は、
（Ｐ３）環Ａ１及び／又は環Ａ２は、

からなる群から選択され、
又は
（Ｂ）環Ａ１及び環Ａ２はいずれも、置換又は非置換のフェニルではなく、又は
（Ｃ）環Ａ２は

ではない。）

別の好ましい実施形態では、（Ｄ）環Ｂ１は

ではない。
別の好ましい実施形態では、Ｌｂ及びＬａは、環Ｂ１の２つの異なる位置に連結され、２つの位置は少なくとも１つの環原子により隔てられる（又は隣接しない）。
別の好ましい実施形態では、Ｌｂ及びＬａはいずれも-ＣＯ－Ｏ－部分又は断片を有しない。

別の好ましい実施形態では、環Ａ１及び環Ａ２はいずれも

ではない。
特に断らない限り、用語「置換又は非置換のフェニル」とは、単環構造を有し、１つ又は複数置換基を含有又は含有しないフェニルである。
別の好ましい実施形態では、（Ｐ２）では、前記置換のフェニルは

である。

別の好ましい実施形態では、環Ｂ中の「置換」とは、基中の１つの又は複数（好ましくは、１、２、３、４又は５）の水素原子が、Ｄ、ハロゲン（好ましくは地、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、－ＯＨ、ニトロ、シアノ、スルホニル、Ｒ”、－Ｎ（Ｒ”）、Ｒ”－Ｏ－、Ｒ”－Ｓ、－Ｒ”－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ”－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ”－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択された置換基で置換されたことを意味し、ここで、Ｒ”は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択される。

別の好ましい実施形態では、環Ｂ１は、以下からなる群から選択される構造を有する。

（ここで、ＲはＨ又はＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである。）

（ここで、ＲはＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルである。）

別の好ましい実施形態では、Ｌｂは－Ｌｂ１－Ｌｂ２－Ｌｂ３－であり、ここで、Ｌｂ１及びＬｂ２は、それぞれ独立して、存在しないこと、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｎ（ＣＯＲａ）－、－Ｎ（ＣＯＯＲａ）－又は－Ｃ（Ｒ_ｂ）_２－からなる群から選択され、Ｌｂ３は、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｎ（ＣＯＲａ）－、－Ｎ（ＣＯＯＲａ）－及び－Ｃ（Ｒ_ｂ）_２－からなる群から選択され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ８アルキル、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６アルケニル、置換又は非置換のＣ２～Ｃ８アルキニル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ３～Ｃ７ヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。

別の好ましい実施形態では、Ｌｂは－ＮＲａ－、－Ｎ（ＣＯＲａ）－、－Ｎ（ＣＯＯＲａ）－又は－Ｃ（Ｒ_ｂ）_２－である。
別の好ましい実施形態では、Ｌｂは－ＮＨ－、－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－である。
別の好ましい実施形態では、Ｌｂは存在しない。
別の好ましい実施形態では、Ｌａは－Ｌａ１－Ｌａ２－Ｌａ３－であり、ここで、Ｌａ１は、＝ＣＲｂ－、－ＣＲｂ＝、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｎ（ＣＯＲａ）－、－Ｎ（ＣＯＯＲａ）－、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒａ）－、－Ｎ＝及び－Ｃ（Ｒ_ｂ）_２－からなる群から選択され、Ｌａ２及びＬａ３は、それぞれ独立して、存在しないこと、＝ＣＲｂ－、－ＣＲｂ＝、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｎ（ＣＯＲａ）－、－Ｎ（ＣＯＯＲａ）－、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒａ）－、－Ｎ＝及び－Ｃ（Ｒ_ｂ）_２－からなる群から選択され、

Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ８アルキル、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６アルケニル、置換又は非置換のＣ２～Ｃ８アルキニル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ３～Ｃ７ヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、Ｌａは＝ＣＲｂ－、＝ＣＲｂ－Ｃ（Ｒｂ）_２－、－Ｃ（Ｒｂ）_２－、－Ｃ（Ｒｂ）_２－Ｃ（Ｒｂ）_２－又は－ＮＲａ－である。
別の好ましい実施形態では、Ｌａは＝ＣＨ_２－、＝ＣＨ～ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、-Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ－又は-Ｃ（ＣＨ_３）_２－である。
別の好ましい実施形態では、Ｌａは＝ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－、-Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ－又は-Ｃ（ＣＨ_３）_２－である。

別の好ましい実施形態では、

は二重結合である。
別の好ましい実施形態では、

は単結合である。

別の好ましい実施形態では、環Ａ１及び環Ａ２は、それぞれ独立して、単環、縮合環（又は二環）又は三環からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、環Ａ１及び環Ａ２のうち少なくとも１つは、置換又は非置換の縮合環（又は二環）又は三環からなる群から選択され、ここで、縮合環（又は二環）又は三環は、それぞれ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を０～５個有する。
別の好ましい実施形態では、環Ａ１及び環Ａ２は、全て、置換又は非置換の縮合環（又は二環）又は三環からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態では、環Ａ１及び／又は環Ａ２は、６員環＋６員環構造の二環であるか、又は６員環＋５員環構造の二環である。
別の好ましい実施形態では、環Ａ１及び／又は環Ａ２は、６員芳香環＋６員環芳香又は非芳香構造の二環であるか、又は６員芳香環＋５員芳香又は非芳香環構造の二環である。
別の好ましい実施形態では、前記５員芳香又は非芳香環構造は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯ）を０、１、２又は３個有する。
別の好ましい実施形態では、前記６員芳香又は非芳香環構造は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯ）を０、１、２又は３個有する。

別の好ましい実施形態では、環Ａ１及び／又は環Ａ２は、以下からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態では、縮合環（又は二環）は、以下からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態では、環Ａ２は、以下からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態では、特に断らない限り、前記ヘテロアリールとは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２又は３個有する芳香環である。
別の好ましい実施形態では、特に断らない限り、前記ヘテロシクロアルキルとは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２又は３個含むシクロアルキルである。

別の好ましい実施形態では、
前記化合物は、式Ａ又は式Ｂの構造を有する化合物である。

Ｒはアルキル、アリール、ＳＯ_２アルキル、ＣＯアルキルであり、
Ｒ_１はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ_３はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ_２はヘテロアリールである。
別の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｌａ、Ｌｂ、

、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、ｎ１及びｎ２は、それぞれ、実施例で製造された化合物における対応する基である。
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）化合物は、実施例１～１０５で製造された化合物のいずれかである。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、表Ａ、表１又は表２に記載のものから選択されるいずれかである。

別の好ましい実施形態では、前記化合物は表Ａに記載のものから選択される。

本発明の第２態様では、第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の第３態様では、心血管疾患を治療又は予防する医薬品の製造における第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグの使用を提供する。
別の好ましい実施形態では、前記心血管疾患は心臓疾患である。
別の好ましい実施形態では、前記心臓疾患は、心筋梗塞、心不全、心房細動、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、心房中隔欠損症、冠動脈疾患、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

別の好ましい実施形態では、前記心血管疾患は、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ２、ＣＬＫ１、ＣＩＴ、ＨＩＰＫ１、及びＣＫ２α２（ＣＫ２ａ２）からなる群から選択される１つ又は複数のキナーゼの活性を阻害することで治療又は予防する。
別の好ましい実施形態では、前記心血管疾患は、ＧＳＫ３ｂキナーゼの活性を阻害するのではなく、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ２、ＣＬＫ１、ＣＩＴ、ＨＩＰＫ１、ＣＫ２α２（ＣＫ２ａ２）（好ましくは地、ＤＹＲＫ１Ａ、ＣＬＫ１、及びＣＫ２α２（ＣＫ２ａ２）からなる群から選択される）からなる群から選択される１つ又は複数のキナーゼの活性を阻害することで治療又は予防する。

本発明の第４態様では、
式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグの存在下で心筋細胞を培養するステップを含む心筋細胞インビトロ成長の促進方法を提供する。
本発明の第５態様では、
心筋細胞を本発明の第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと接触させることで、心筋細胞の増殖及び／又は再生を促進するステップを含む心筋細胞インビトロ増殖及び／又は再生の促進方法を提供する。
本発明の第６態様では、これを必要とする対象に、本発明の第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグを投与するステップを含む心血管疾患の治療方法を提供する。
別の好ましい実施形態では、前記対象は、人又は非人哺乳類を含む。

本発明の第７態様では、細胞を本発明の第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと接触させることで、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼ活性を阻害するステップを含むＤＹＲＫ１Ａキナーゼ活性の阻害方法を提供する。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、ＤＹＲＫ１Ａに対するＩＣ５０値とＧＳＫ３βに対するＩＣ５０値との比が１／５未満、好ましくは１／１０未満、より好ましくは１／２０未満である。
本発明の第８態様では、細胞を本発明の第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと接触させることで、ＤＹＲＫ２キナーゼ活性を阻害するステップを含む、ＤＹＲＫ２キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
本発明の第９態様では、細胞を本発明の第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと接触させることで、前記キナーゼ活性を阻害するステップを含むＣＬＫ１キナーゼ活性の阻害方法を提供する。

別の好ましい実施形態では、前記化合物は、ＣＬＫ１に対するＩＣ５０値とＧＳＫ３βに対するＩＣ５０値との比が１／５未満、好ましくは１／１０未満、より好ましくは１／２０未満である。
本発明の第１０態様では、細胞を本発明の第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと接触させることで、ＣＩＴキナーゼ活性を阻害するステップを含むＣＩＴキナーゼ活性の阻害方法を提供する。
本発明の第１１態様では、細胞を本発明の第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと接触させることで、ＨＩＰＫ１キナーゼ活性を阻害するステップを含むＨＩＰＫ１キナーゼ活性の阻害方法を提供する。

本発明の第１２態様では、細胞を本発明の第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと接触させることで、ＨＩＰＫ２キナーゼ活性を阻害するステップを含むＨＩＰＫ２キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
本発明の第１３態様では、細胞を本発明の第１態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと接触させることで、ＣＫα２（ＣＫ２ａ２）キナーゼ活性を阻害するステップを含むＣＫα２（ＣＫ２ａ２）キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、ＣＫ２α２（ＣＫ２ａ２）に対するＩＣ５０値と、ＧＳＫ３βに対するＩＣ５０値との比が１／５未満、好ましくは１／１０未満、より好ましくは１／２０未満である。
別の好ましい実施形態では、第７～第１３態様に記載の方法はインビトロ又はインビボ方法である。
なお、本発明の上記の各技術的特徴及び以下（例えば実施例において）具体的に説明する各技術的特徴は本発明の範囲を逸脱することなく組み合わせられて、新しい又は好ましい技術的解決手段を構成してもよい。

発明の詳細
発明者は、鋭意研究を行った結果、意外なことに、心筋細胞の増殖及び再生を効果的に刺激できる新規な式Ｉ化合物を開発する。さらに、発明者はまた、意外なことに、これらの化合物は、心筋細胞の増殖及び／又は再生に関連するキナーゼ、例えばＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＣＫ２α２及びＣＩＴを効果的に阻害する。これらに基づいて、本発明を完成させるに至った。
用語の定義
本明細書で使用されるように、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、アミル、ヘキシルなど、炭素数１～６の直鎖又は分岐状の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数１～４のアルキル、より好ましくは炭素数１～３のアルキルである。

本明細書で使用されるように、「Ｃ２～６アルケニル」という用語は、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ-ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなど、２～６（好ましくは２～４）個の炭素原子及び炭素-炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する直鎖又は分岐状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
本明細書で使用されるように、「Ｃ２～６アルキニル」という用語は、エチニル、プロピニル、ｎ-ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど、２～６（好ましくは２～４）個の炭素原子及び炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
本明細書で使用されるように、「Ｃ３～８シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、炭素数３～８のシクロアルキルを意味する。

本明細書で使用されるように、「Ｃ１～４アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど、Ｃ１～４アルキル-Ｏ-を意味する。
本明細書で使用されるように、「Ｃ６～１０アリール」という用語は、フェニル、ナフチルなど、炭素数６～１０の芳香族炭化水素基を意味する。本明細書で使用されるように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

本明細書で使用されるように、「２価Ｃ１～４炭化水素基」という用語は、直鎖又は分岐状のアルキリデン（ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ）（又は、「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅｇｒｏｕｐ）」）、アルケニリデン（ａｌｋｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）、又はアルキニリデン（ａｌｋｙｎｙｌｉｄｅｎｅ）を意味し、ここで、「アルキリデン（ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ）」又は「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅｇｒｏｕｐ）」とは、メチリデン（ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）、エチリデン（ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）などの２価アルキルを意味し、一方、「アルケニリデン（ａｌｋｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）」とは、２価アルケニルを意味する。「アルキリデン（ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ）が置換されている」とは、２価の直鎖又は分岐鎖Ｃ_１－３炭化水素基のうちのメチリデン（ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）が、ここに定義された基で置換されていてもよく、例えば、置換後のものは、－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙ－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^ｙＲ^ｘ）－ＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^ｙ）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｒ^ｙＲ^ｘ）－Ｃ（Ｒ^ｙＲ^ｘ）－ＣＨ_２－であってもよい。

特に定義されていない限り、「シクロアルキル」という用語は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど、二環式炭化水素環及び多環式炭化水素環を意味することもある。
特に定義されていない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～５個含むシクロアルキルを意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意により酸化され、窒素原子は任意により４級化されてもよい。前記ヘテロシクロアルキルは、単環系、二環系又は多環系であってもよい。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１,４-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-Ｓ-オキシド、チオモルホリン-Ｓ,Ｓ-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３-ピロリン、チアラン、ピラノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルは、環状炭素又はヘテロ原子を介して分子の他の部分に連結されていてもよい。

特に定義されていない限り、特に明記されていない限り、「アリール」という用語は、一般に多価不飽和芳香族炭化水素基を意味し、単環式、又は互いに縮合又は共有結合された多環式（３環まで）であってもよい。
特に定義されていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～５個含むアリール（又は環）を意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意により酸化され、窒素原子は任意により４級化されてもよい。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の他の部分に連結されていてもよい。アリールの非制限的な例としては、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれ、ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｉｙｌ）、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾアゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、ベンゾトリアジニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾロピリジル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｘｏｌｙｌ）、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゾリル、イソアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。上記の各アリール及びヘテロアリール環系に用いられる置換基は、後述の許可される置換基から選択されるものである。

医薬組成物
一般に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグは、１種又は複数種の薬学的に許容される担体と共に、適切な剤形を形成して投与され得る。これらの剤形は、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔投与、及び他の非経口投与（例えば皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与）に適している。例えば、経口投与に適した剤形としては、カプセル、錠剤、顆粒剤、及びシロップが含まれる。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体の粉末又は顆粒；水又は非水系液体中の溶液剤又は懸濁液剤；油中水型又は水中油型エマルションなどであってもよい。このような剤形は、活性化合物及び１種又は複数種の担体又は賦形剤を用いて、従来の薬学的方法により製造することができる。上記の担体は、活性化合物又は他の補助物質と互換性があるものでなければならない。固形製剤の場合、一般的な無毒担体として、マンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、ショ糖などが含まれるが、これらに限定されるものではない。液体製剤用の担体としては、水、塩水、グルコース水溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含まれる。活性化合物は、上記担体と溶液剤又は懸濁剤を形成することができる。

本発明の組成物は、医学的実践に適合する方法で製造、定量、投与される。投与される化合物の「有効量」は、治療される特定の疾患、治療される個人、病因、薬物標的や投与方法などの様々な要因に依存する。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩及びアルカリ付加塩を含む。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、他の副作用なしに遊離アルカリの生物学的有効性を保持することができ、無機又は有機酸と形成される塩を意味する。無機酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが含まれるが、これらに限定されず、有機酸塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で公知の方法により製造することができる。

「薬学的に許容されるアルカリ付加塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などの無機アルカリの塩を含むが、これらに限定されず、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リジン塩、アルギニン塩などの有機アルカリの塩も含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で公知の方法により製造することができる。
本明細書で使用されるように、式（Ｉ）の化合物は、１種又は複数種の結晶形態で存在し得る。本発明の活性化合物は、種々の多形及びそれらの混合物を含む。
本発明に記載の「溶媒和物」とは、本発明の化合物と溶媒との複合体をいう。溶媒和物は、溶媒中での反応、又は溶媒からの沈殿又は結晶化により形成することができる。例えば、水とできた複合体は「水和物」と呼ばれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、異なる光学活性形態で存在していてもよい。化合物が１つのキラル中心を含む場合、該化合物はエナンチオマーを含む。本発明は、２つの異性体、及びラセミ混合物のようなそれらの混合物を含む。エナンチオマーは、結晶化やキラルクロマトグラフィーなどの当分野で公知の方法によって分割することができる。式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、該化合物はジアステレオマーを含んでもよい。本発明は、光学的に純粋な特定の異性体、及びジアステレオマーの混合物に分割することを含む。ジアステレオマーは、結晶化及び分取クロマトグラフィーのような当分野で公知の方法によって分割することができる。

本発明は、上記化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、既知のアミノ保護基及びカルボキシル保護基を含み、これらは生理学的条件下で加水分解又は酵素反応により放出され、親化合物を得る。プロドラッグの具体的な製造方法は（Saulnier, MG; Frennesson, DB; Deshpande, MS; Hansel, SB及びVysa, DMBioorg.Med.Chem Lett.1994, 4, 1985-1990;並びにGreenwald, RB; Choe, YH; Conover, CD; Shum, K.; Wu, D.; Royzen,.J.Med.Chem.2000, 43, 475）を参照すればよい。
本明細書で使用されるように、「治療的有効量」という用語は、ヒト及び／又は動物に対して機能性又は活性を生じ、かつ、ヒト及び／又は動物によって許容され得る量を意味する。
本発明で提供される医薬組成物は、活性成分を重量比で１～９９％含有することが好ましい。好ましくは、一般式Ｉの化合物は、活性成分として全重量の６５ｗｔ％～９９ｗｔ％であり、残部が薬学的に許容される担体、希釈剤、溶液又は塩溶液である。
本発明で提供される化合物及び医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤、エアゾール剤などの様々な形態であってもよく、適切な固体又は液体の担体又は希釈剤、ならびに注射又は点滴に適した消毒剤中に存在し得る。

本発明の医薬組成物の種々の剤形は、製薬分野における従来の製造方法に従って製造することができる。その製剤の処方の単位用量は０．０５～２００ｍｇの式Ｉの化合物を含み、好ましくは、製剤の処方の単位用量は０．１ｍｇ～１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に許容される化合物（例えば、心臓疾患を治療するための他の薬学的に許容される化合物）と併用してもよい。
本発明の化合物及び医薬組成物は、臨床的にヒト及び動物を含む哺乳動物に使用することができ、口、鼻、皮膚、肺又は消化管を介して投与することができる。最も好ましいのは経口投与である。１日当たりの用量としては、０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ体重の単回用量又は０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重の分回用量が最も好ましい。投与方法にかかわらず、対象の最適用量は、個々の治療に基づいて決定されるべきである。通常、小さい用量から、最適な用量が見つかるまで徐々に増やしていく。

製造方法
本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、当業者に周知の種々の合成操作によって容易に製造することができる。これらの化合物の例示的な製造は、限定されるわけではないが、以下に説明されるプロセスを含むことができる。
一般に、製造プロセスにおいて、各反応は、一般に不活性溶媒中で、室温～還流温度（例えば、０～１５０℃、好ましくは０～１００℃）で行われる。反応時間は、通常０．１時間～６０時間、好ましくは０．５時間～４８時間である。

好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームを参照して製造してもよい。実際には、方法のステップは、必要に応じて拡張されてもよく、又は組み合わせられてもよい。
スキーム１

スキームは、本特許において合成された目的を得るために使用することができる経路を示している。中間体Ｉ-１はRouら,N.; Bergman, J. Synthesis of the marine alkaloid leucettamine B. Tetrahedron 1999, 55, 14729-14738及びJ. Med. Chem. 2011, 54, 4172-4186に記載されている経路を用いて製造されてもよい。式Ｉ-１の化合物は、市販品として入手するか、又は当業者に知られている方法により文献に報告された条件に基づいて製造されてもよい（J. Med. Chem 2015, 58(17), 6889; WO2014188193, 2014）。目的物の製造に使用される試薬であるアルデヒド及びアミンも、市販品として入手するか、又は当業者に知られている方法により製造されてもよい。

化合物Ｉ-１は、以下の反応により製造することができる。

Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピペリジンなどの触媒アルカリを用いてアルコール含有又は非プロトン性溶媒中で行われるＩ-１とアルデヒドとの反応により、中間体Ｉ-２が得られる。その後、この中間体は、ＴＢＨＰやアミン（第一級又は第二級アミンのいずれか）のような酸化剤の存在下で反応させ、所望の目的物Ｉ-４を得ることができる。かかる具体的な条件は、J. Med, Chem. 2011, 54, 4172-486に記載されている。第一級アミン（Ｒ２＝Ｈ）の場合、生成物Ｉ-４は、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどのアルカリの存在下、アシルクロリド、スルホニルクロリド、ハロアルキルで処理してアミド、スルホンアミドやジアルキルアミノ目的物Ｉを得て、ここで、Ｒ_３はＣＯＲ_７、ＳＯ_２Ｒ_７又はアルキルである。

Ｉ-２はＲ３Ｘとアルキル化されてもよく、ここで、Ｒ３はアルキルであり、Ｘはハロゲン化物又はＯ-スルホンであり、これにより、Ｉ-３が得られる。その後、アルカリ（アルキルアミン又は無機アルカリ）の存在下、第一級又は第二級アミンと反応させてＩ-４を得ることができる。さらに、Ｒ６Ｘと反応させてアルキル化目的物Ｉを得ることができ、ここで、Ｒ_４もアルキルである。Ｒ_２がＨであれば、Ｒ_４及びＲ_６は、Ｒ^６Ｘ化すると、同じになってもよい。
本発明において開示される式（Ｉ）の化合物、その製造方法、医薬組成物及び治療プロトコルは、本発明において開示されるプロセスパラメータの適切な改良を参照することにより、当業者によって達成され得る。なお、これらの変更及び変化はすべて当業者に自明であり、かつ、それらは発明に含まれているものとみなされる。本発明の製品、方法、及び使用の好ましい実施形態について説明したが、当業者であれば、本発明の内容、精神及び範囲から逸脱することなく、技術を実施、適用するために、本発明の方法及び使用に変更、変化や組合せを加えることができることが明らかである。

従来技術と比較して、本発明の主な利点は、以下のことを含む。
（１）本発明の化合物は、ＣＬＫ１（例えば、ＣＬＫ１Ａ）及びＤＹＲＫ１に対して高い阻害活性を示す。
（２）筋細胞成長活性を有するいくつかのキー化合物もまた、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＣＫ２及び／又はＣＩＴキナーゼに対する阻害活性を示す。
（３）本発明の化合物は、ＧＳＫｂに対する選択性を示す。
（４）最も重要なことは、本発明の化合物は、優れた筋細胞増殖活性を示すので、心筋細胞が関与する心臓疾患の治療に有用であることである。

以下、具体例を参照しながら本発明についてさらに説明する。なお、これらの例は、本発明を説明するために過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例に記載された特定の条件を持たない実験方法は、通常の条件で実施されるか、製造業者の指示に従って実施されることが一般的である。特に断らない限り、部数及び百分率は、重量換算である。
特に定義されていない限り、本明細書で使用される用語は当業者によく知られている用語と同じである。さらに、本発明に記載された方法又は材料と類似又は同等の方法又は材料は、本発明に使用することができる。

試薬及び機器
特に規定がない限り、すべての反応は乾燥窒素雰囲気下で行われる。反応はＴＬＣプレートでモニターされ、紫外光又は適切な染色剤で可視化される。高速クロマトグラフィーとは、ガラスカラムを用いたシリカゲル（４０～６０μｍ）カラムクロマトグラフィーのことである。また、自動クロマトグラフィーはＩＳＣＯ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１又はＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａシステムを用い、２２０又は２５４ｎｍで紫外検出を行い、Ｂｉｏｔａｇｅ正相又は逆相シリカゲルカートリッジを用いる。詳細は、関連する実験の過程で記載されている。

ＬＣＭＳ用の系：Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０（二元ポンプ）、ＷａｔｅｒｓＣＯＲＴＥＣＳＣ１８カラム、２．７μｍ、４．６×３０ｍｍ、４５℃、１μＬ注入量、１．８ｍＬ／ｍｉｎ。以下のような時間勾配でアセトニトリルの０．０５％ギ酸水溶液は使用される。

ＵＰＬＣ（質量分析なし）用の系：ＷａｔｅｒｓＨ－Ｃｌａｓｓ（四元ポンプ）、ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＢＥＨＣ１８１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、０．５ｍＬ／ｍｉｎ、４５℃；５～９５％勾配のアセトニトリルの０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液を２ｍｉｎ後、９５％のアセトニトリルを０．５分間保持し、５％のアセトニトリルに平衡化して２．７分間保持しし、合計３．５分間とした。ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ（１Ｈ）、３７６ＭＨｚ（１９Ｆ）又は１００ＭＨｚ（１３Ｃ）で、ブルック（Ｂｒｕｋｅｒ）分光器を用いて測定される。サンプルに使用した溶媒は、各化合物の実験手順に記載されている。
^１ＨＮＭＲ：ブルックＡＶＡＮＣＥ－４００ＮＭＲ機器。内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

分取型高速液体クロマトグラフィー（分取型ＨＰＬＣ）：ＷａｔｅｒｓＰＨＷ００７、ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、３．５ｕｍ。
ＩＳＣＯＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ－Ｒｆ７５又はＲｆ２００自動溶出カラム機器、Ａｇｅｌａ４ｇ、１２ｇ、２０ｇ、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇの使い捨てシリカゲルカラムを用いた。
本発明の公知の出発材料は、当該技術分野で公知の方法により合成されるか、又はバイドカミケル社（Bide ChemicalLtd.）、Bridge、Combi Blocks、薬明康徳（Wuxi Lab Networks）、Acros Organics、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Company）、韶遠科技（上海）有限公司（Accela ChemBio Inc）、及び達瑞化学品社（Darui Chemical Company）などから購入される。

全ての実施例は窒素又はアルゴン環境で行われ、特に明記されていない場合、溶液は水溶液を意味する。
これらの実施例では、反応プロセスは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされ、化合物はカラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィー又はＴＬＣで使用される溶出液は、塩化メチレン及びメタノール、ｎ-ヘキサン及び酢酸エチル、石油エーテル及び酢酸エチル、アセトンなどの系から選択され、溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整することができる。
ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＩＥＡはＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＥＡは酢酸エチル、ＰＥは石油エーテルを表す。ＢＩＮＡＰは（２Ｒ,３Ｓ）-２,２’-ビスジフェニルホスフィン-１,１’-ビナフタレン、ＮＢＳはＮ-ブロモコハク酸イミド、ＮＣＳはＮ-クロロコハク酸イミド、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジクロロパラジウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は［１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ塩化パラジウムを表す。
本明細で使用されるように、室温は約２５℃を指す。

実施例１：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメタノール（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、活性化ＭｎＯ_２（５７．０ｇ、６５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１７ｈ撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮させて、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－ホルムアルデヒド（９．８ｇ、９９％）を、白色固体とて得て、さらに精製せずに次のステップに用いた。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値151.0、実測値151.0.

２－チオイミダゾリジン－４－オン（１．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）とベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－ホルムアルデヒド（３．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解した混合物に、ピペリジン（７１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１９ｈ撹拌した。濃縮後、残存物をＤＣＭ（３０ｍＬ）から再結晶させ、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－チオイミダゾリジン－４－オン（３．８ｇ、９０％）を、黄色固体として得て、さらに精製せずに次のステップに用いた。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値２４９．０、実測値２４９．０．

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－チオイミダゾリジン－４－オン（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とアニリン（２２３５ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（８ｍＬ）に溶解した混合物に、ＴＢＨＰ溶液（７０％水中、６４９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮させて余分なアニリンを除去し、残存物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から再結晶させ、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（６５．０ｍｇ、３５％）を、黄色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値３２２．１、実測値３２２．１．¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.48 (s, 3H).

実施例２：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－３－ベンジル－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した混合物に、室温でＤＩＡＤ（４６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２保護下、混合物を室温で２１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮させて残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１,ｖ／ｖ）により精製し、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－３－ベンジル－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１０ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。
LRMS (M+H⁺) m/z 計算値488.2、実測値488.2.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29-6.95 (m, 16H), 6.60 (t, J = 20.0 Hz, 3H), 6.08 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H).

実施例３：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－３－メチル－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

Ｎ_２雰囲気において、グリシン酸メチルエステル塩酸塩（１０ｇ、０．０８ｍｏｌ）、イソチオシアン酸メチル（５．８４ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．０８ｇ、０．０８ｍｏｌ）の乾燥エチルエーテル（１５０ｍＬ）中の懸濁液を３８℃で１４ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、不溶性塩（Ｅｔ_３Ｎ．ＨＣｌ）をろ過により除去してろ液を濃縮させ、かつ残存物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～２０／１,ｖ／ｖ）により精製し、３－メチル－２－チオイミダゾリジン－４－オン（６．５ｇ、６３％）を黄色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値131.0、実測値131.0.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.26 (s, 3H).

３－メチル－２－チオイミダゾリジン－４－オン（２００ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）及び３,４－ジメトキシベンズアルデヒド（６９２ｍｇ、４．６１５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）における懸濁液にピペリジン（７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応させながらマイクロ波照射下１２０℃で１．５ｈ撹拌した。混合物をろ過してろケーキをＥｔ_２Ｏで洗浄し、（Ｚ）－５－（３,４－ジメトキシベンジリデン）－３－メチル－２－チオイミダゾリジン－４－オン（３３０ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値263.1、実測値263.1.

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－３－メチル－２－チオイミダゾリジン－４－オン（６２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＮ－メチルアニリン（２５６８ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解した混合物に、ＴＢＨＰ溶液（７０％水中, ６４９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮させて余分なアニリンを除去し、残存物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から再結晶させ、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－３－メチル－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（５３．０ｍｇ）を得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値336.1、実測値336.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).

実施例４：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（エチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（エチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３．９ｍｇ）を実施例１と同じステップによって製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値336.1、実測値336.2.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.95 (q, J = 24 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 12 Hz, 3H).

実施例５：（Ｚ）－Ｎ－（４－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－フェニルアセトアミド

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液に、塩化アセチル（１１．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（３０．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１７ｈ撹拌した。濃縮後、残存物を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮させた。残存物を（１ｍＬＥＡ）で粉砕し、（Ｚ）－Ｎ－（４－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－フェニルアセトアミド（５．３ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値350.1、実測値350.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.63(s, 3H).

実施例６：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

２－チオイミダゾリジン－４－オン（１．９ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とベンゾ［ｄ］トリアゾール－６－ホルムアルデヒド（３．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解した混合物に、ピペリジン（７１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を加え、反応混合物を１２０℃で１９ｈ撹拌した。混合物を濃縮させて残存物をＤＣＭ（３０ｍＬ）から再結晶させ、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－チオイミダゾリジン－４－オン（３．８ｇ、９０％）を黄色固体として得た、さらに精製せずに次のステップに用いた。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値263.0、実測値263.0.

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－チオイミダゾリジン－４－オン（４９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解した混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）及びＥｔＩ（３７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を室温で加え、混合物を６０℃で１８ｈ撹拌した。混合物を濃縮させて残存物をＤＣＭから再結晶させ、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（エチルチオ）－１,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（５５０ｍｇ、９９％）を黄色固体として得て、次のステップに用いた。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値290.0、実測値290.0.

マイクロ波照射下で、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（エチルチオ）－１,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とアニリン（１．０ｇ）の混合物を１６０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、沈殿をろ取して収集し、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（５４ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値321.1、実測値321.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (br, 1H), 9.95 (br, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H).

実施例７：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３０ｍｇ）を、実施例６に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値335.1、実測値335.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.55 (s, 3H).

実施例８：（Ｚ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（９．４ｍｇ）を実施例６に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値336.1、実測値336.1.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.25 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 3.56 (s, 3H).

実施例９：（Ｚ）－５－（（５－オキソ－２－（フェニルアミノ）－１,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－イリデン）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

（Ｚ）－５－（（５－オキソ－２－（フェニルアミノ）－１,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－イリデン）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５．８７ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値281.1、実測値281.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br, 1H), 9.72 (br, 1H), 8.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H).

実施例１０：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（シクロプロピルメチル）（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（シクロプロピルメチル）（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３５ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値362.1、実測値362.2.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.81 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.11-1.05 (m, 1H), 0.44-0.40 (m, 2H), 0.18-0.15 (m, 2H).

実施例１１：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２０ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値300.1、実測値300.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.51-0.48 (m, 2H), 0..32-0.29 (m, 2H).

実施例１２：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（４－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（４－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１５ｍｇ）を実施例６に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値352.1、実測値352.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).

実施例１３：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（２－ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（２－ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１９．３０ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値352.1、実測値352.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.36 -7.32 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.91 (br, 1H), 3.96 (t, J =12.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 12.0 Hz, 2H).

実施例１４：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（６．８ｍｇ）を実施例６に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値321.1、実測値321.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.38 (m, 2H), 6.66 (s, 1H).
実施例１５：（Ｚ）－２－（フェニルアミノ）－５－（チアゾール－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（フェニルアミノ）－５－（チアゾール－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（６．６ｍｇ）を実施例６に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値271.1、実測値271.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.88 (s, 1H).

実施例１６：（Ｚ）－２－（フェニルアミノ）－５－（キノキサリン－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（フェニルアミノ）－５－（キノキサリン－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１２．８ｍｇ）を実施例６に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値316.1、実測値316.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.95-8.89 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H).

実施例１７：（Ｚ）－５－（（２,２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イル）メチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（２,２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イル）メチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１９．２ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値359.1、実測値359.1.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.58 (s, 3H).

実施例１８：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（メチル（ピリジン－３－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（メチル（ピリジン－３－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．０ｍｇ）を実施例６に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値323.1、実測値323.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.04 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H).

実施例１９：（Ｚ）－２－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１４．２ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値314.1、実測値314.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.10-1.03 (m, 1H), 0.51-0.48 (m, 2H), 0.32-0.29 (m, 2H).

実施例２０：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（メチル（２－モルホリノエチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（メチル（２－モルホリノエチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（４．５８ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値359.1、実測値359.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 4H).

実施例２１：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（２－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（（２－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（９．８３ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値352.1、実測値352.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br, 1H), 8.35 (s, 0.5H), 7.94 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31 (s, 1H).

実施例２２：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１０．４１ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値398.1、実測値398.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 11H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.20 (s, 2H).

実施例２３：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（ベンジル（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（ベンジル（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（５０．５７ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値336.1、実測値336.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br, 1H), 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 6H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.02 (s, 3H).

実施例２４：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（４－クロロフェニル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（エチルチオ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－メチルメチルアミン（１２１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）溶液を１２０℃で４ｈ撹拌した。撹拌終了後、混合物を濃縮させてＡｃＯＨを除去し、残存物を分取型ＨＰＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２,ｖ／ｖ）により精製し、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（４－クロロフェニル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オンを黄色固体（７９．８ｍｇ）として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値369.1、実測値369.0.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 4H), 6.56 (s, 1H), 3.53 (s, 3H).

実施例２５：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（４－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２６．９ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値351.0、実測値351.0.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).

実施例２６：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（５．３１ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値304.1、実測値304.1.¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.57 (d, J = 49.0 Hz, 1H), 10.79 (br, 1H), 9.92 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 0.5H), 7.86-7.81 (m, 2.5H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.65 (s, 1H).

実施例２７：（Ｚ）－３－（（４－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（フェニル）アミノ）プロピオン酸

（Ｚ）－３－（（４－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（フェニル）アミノ）プロピオン酸（７．１７ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値380.1、実測値380.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br, 1H), 10.89 (br, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.12 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 12.0 Hz, 2H).

実施例２８：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（ベンジル（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（ベンジル（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３９．７ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値349.0、実測値349.0.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.07 (s, 3H).

実施例２９：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２３．６ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値358.1、実測値358.1.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.52 (br, 1H), 8.04-7.80 (m , 2H), 6.64 (s, 1H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.56 (s, 4H).

実施例３０：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１４．５５ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値318.2、実測値318.2.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m 4H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.54 (s, 3H).

実施例３１：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（ベンジルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（ベンジルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２７．９ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値335.1、実測値335.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.59 (s, 2H).

実施例３２：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（メチル（２－モルホリノエチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（７．７ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値372.1、実測値372.1.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.80 - 8.72 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8 Hz, 6.4 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.67 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H).

実施例３３：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．４ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値313.1、実測値313.1.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.73 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.13 (s, 1H), 0.66 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 0.40 (q, J = 5.0 Hz, 2H).
実施例３４：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２３．８ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値299.1、実測値299.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (d, J = 26.5 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.10 (s, 1H), 0.49 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H).

実施例３５：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２０．７４ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値394.2、実測値394.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 0.5H), 12.48 (s, 0.5H), 10.90 (br, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 12.0 Hz, 0.5H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.42-7.22 (m, 10H), 6.60 (s, 1H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 2H).
実施例３６：（Ｚ）－３－（（４－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（フェニル）アミノ）プロピオンアミド

（Ｚ）－３－（（４－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（フェニル）アミノ）プロピオンアミド（４．３８ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値379.1、実測値379.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.33 (m, 7H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.0, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H).

実施例３７：（Ｚ）－２－（（４－アミノフェニル）（メチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（（４－アミノフェニル）（メチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２．６４ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値337.1、実測値337.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (br, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.37 (s, 3H).

実施例３８：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（４－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（４－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（６９．３ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値365.1、実測値365.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 3H).

実施例３９：（Ｚ）－２－（（シクロプロピルメチル）（フェニル）アミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（（シクロプロピルメチル）（フェニル）アミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１３．７ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値376.1、実測値376.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 6H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.10 - 1.06 (m, 1H), 0.42 - 0.39 (m, 2H), 0.17 - 0.14 (m, 2H).

実施例４０：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（４－クロロフェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（（シクロプロピルメチル）（フェニル）アミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（９．２ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値355.0、実測値355.0.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H).

実施例４１：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１７．１６ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値411.1、実測値411.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.22 (m, 10H), 6.57 (s, 1H), 5.26 (s, 2H).

実施例４２：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３－ベンジル－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３－ベンジル－２－（ベンジル（フェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２．２２ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値501.2、実測値501.2.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.04 (m, 11H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.62 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.14 (s, 2H).

実施例４３：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（メチル（４－ニトロフェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（メチル（４－ニトロフェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１４．０ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値380.1、実測値380.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 8.00 (dd, J = 8.9 Hz, 3.0 Hz, 3H), 6.31 (s, 1H), 3.69 (s, 3H).

実施例４４：（Ｚ）－２－（（４－アミノフェニル）（メチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（メチル（４－ニトロフェニル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｆｅ粉（２１４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６ｈ撹拌した。撹拌終了後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮させて残存物を分取型ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）－２－（（４－アミノフェニル）（メチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．４ｍｇ）を黄色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値350.1、実測値350.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).

実施例４５：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１１．９８ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値301.1、実測値301.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.30 (d, J = 8.0 Hz, 6H).

実施例４６：（Ｚ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｊｏｈｎ－Ｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（８１４ｍｇ、７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）及びＮａ_２ＣＯ_３（７４２ｍｇ、７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に混合した混合物を、Ｎ_２雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮させて残存物を得て、高速カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／２,ｖ／ｖ）により精製し、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ホルムアルデヒド（３００ｍｇ、６７％）を茶色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値161.0、実測値161.0.

（Ｚ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８１．９ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値318.1、実測値318.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).

実施例４７：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１５６．７ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値365.0、実測値365.0.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.10 (s, 2H).

実施例４８：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（７４．７ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値378.0、実測値378.0.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H).

実施例４９：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルメチリデン）－２－（イソプロピルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルメチリデン）－２－（イソプロピルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１８．１１ｍｇ）を実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値287.1、実測値287.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (br, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 0.33H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.82 (br, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.09 (br, 1H), 1.23 (d, J = 4.0 Hz, 6H).

実施例５０：（Ｚ）－２－（アダマンタン－１－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（アダマンタン－１－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１０．２ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値379.1、実測値379.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.19 (s, 5H), 2.10 (d, J = 21.0 Hz, 5H), 1.73 (s, 4H), 1.65 (d, J = 13.7 Hz, 2H).

実施例５１：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．３ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値303.1、実測値303.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H).

実施例５２：（Ｚ）－５－（ベンゾフラン－５－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾフラン－５－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３０．８ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値305.1、実測値305.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H).

実施例５３：（Ｚ）－２－（フェニルアミノ）－５－（キノリン－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（フェニルアミノ）－５－（キノリン－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．４ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値315.1、実測値315.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 4.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H).

実施例５４：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．６ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値304.1、実測値304.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H).

実施例５５：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３２．５ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値304.1、実測値304.1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H).

実施例５６：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

４,５－ジクロロベンゼン－１,２－ジアミン（（４．８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解した溶液にＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で加え、その後、亜硝酸ナトリウム（２．８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、水で希釈した。得た混合物をろ過して、水で洗浄し、真空乾燥させ、粗生成物を熱いエタノールに溶解した。固体をろ過して除去し、その後、水をエタノールに加えて、沈殿物をろ取し、水で洗浄して真空乾燥させ、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール（４．１ｇ、８１％）を白色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値199.0、実測値199.0.

６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｊｏｈｎ－Ｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（９８０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）及びＮａ_２ＣＯ_３（８２７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に混合した混合物を、Ｎ_２雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。併せた有機層を塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮させて残存物を得て、高速カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１, ｖ／ｖ）により精製し、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール－６－ホルムアルデヒド（２７３ｍｇ、６０％）を茶色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値148.0、実測値148.0.
（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．９ｍｇ）を、実施例１に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値305.1、実測値305.1.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 10.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 33.0 Hz, 8.1 Hz, 3H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H).

実施例５７：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルメチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルメチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１５２．７ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値378.0、実測値378.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 2H), 9.44 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7 Hz, 3.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H).

実施例５８：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３０．９ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値360.0、実測値360.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (s, 1H).

実施例５９：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（ベンゾフラン－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（ベンゾフラン－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（４６．４ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値361.1、実測値361.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 -8.02 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H).

実施例６０：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（キノリン－７－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（キノリン－７－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２５．９ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値371.4、実測値371.4。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J = 27.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3 Hz, 4.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H).

実施例６１：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（５６．１ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値374.2、実測値374.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).

実施例６３：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．１ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値360.0、実測値360.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 6.5 Hz, 3.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.43 (s, 1H).

実施例６５：（Ｚ）－５－（（４－メチル－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン－７－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（４－メチル－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン－７－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１６．０ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値335.2、実測値335.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.90 (s, 3H).

実施例６９：（Ｚ）－２－（（１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（（１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．５ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値360.1、実測値360.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (s, 1H).

実施例７０：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール－５－イルメチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（６４．６ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値379.1、実測値379.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.95 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, Hz = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.56 (s, 3H).

実施例７１：
（Ｚ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（ＴＪＵ－Ｂ２７４）

（Ｚ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オンを実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H+) m/z 計算値318.1、実測値318.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 0.5H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 31.6, 7.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 21.0, 13.1 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.82 (m, 2H).

実施例７２：
（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（ＴＪＵ－２７７）

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オンを実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H+) m/z 計算値320.1、実測値320.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 3H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H).

実施例７３：
（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（ＴＪＵ－２７８）

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オンを実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値303.1、実測値303.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.31 (s, 2H), 10.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44 (s, 1H).

実施例７４：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（４０．０ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値379.0、実測値379.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.30 (s, 4H).

実施例７５：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（９．４ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値375.1、実測値375。1.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 9.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.83-8.81 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.11 (s, 3H).

実施例７６：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８６．２０ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値361.1、実測値361.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.06-7.89 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H).

実施例７７：（Ｚ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３９．１ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値318.1、実測値318.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).

実施例７８：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８１．７ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値375.1、実測値375.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.08 (s, 3H).

実施例７９：５－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

Ｎ_２雰囲気下、室温で、１Ｈ－インダゾール－６－ホルムアルデヒド（１．２２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（１．３０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．３１ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６ｈ撹拌した。次に、混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮させた。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ＥＡ／ＰＥ、１：３、ｖ／ｖ）により精製し、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－ホルムアルデヒド（１．２ｇ、８９％）を黄色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値161.1、実測値161.1。

５－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．５０ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値318.1、実測値318.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86-7.84 (m, 3H), 7.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.18 (s, 3H).

実施例８０：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（４２．４０ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値375.1、実測値375.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.19 (s, 3H).

実施例８１：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（４．６ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値379.1、実測値379.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.37-4.15 (m, 4H).

実施例８２：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（キノキサリン－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（キノキサリン－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（４０．１ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値373.1、実測値373.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.17 -8.78 (m, 4H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 6.78 (s, 1H).

実施例８３：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３３．１ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値392.1、実測値392.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.63 (s, 3H).

実施例８４：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－５－（（２,３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセン－６－イル）メチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１７．６ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値393.0、実測値393.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.25-4.23 (m, 4H), 3.55 (s, 3H).

実施例８５：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－５－（キノリン－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－５－（キノリン－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（５５．８ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値386.1、実測値386.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 4.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.9 Hz, 1.8 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3 Hz, 4.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).

実施例８６：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（メチル（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（メチル（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（７．２ｍｇ）を実施例２４に記載のステップで製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値389.1、実測値389.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).

実施例８７：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（メチル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１２．８ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値374.1、実測値374.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.60 (s, 3H).

実施例８８：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３－メチル－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３－メチル－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（６２．４ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値392.1、実測値392.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.29 (s, 3H).

実施例８９：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．５ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値436.1、実測値436.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H).

実施例９０：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１１．２ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値392.1、実測値392.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.81 (s, 3H).

実施例９１：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール－６－イル）メチリデン）－２－（フェニルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オンの製造

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（７５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）に混合した混合物にＴＥＡ（６０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）及び塩化アセチル（３１．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で１８ｈ撹拌した。混合物を濃縮させて残存物を分取型ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－Ｎ－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－５－オキソ－４,５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミドを黄色固体として得た（２３．５ｍｇ、２９％）。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値420.1、実測値420.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.47-9.39 (m, 2H), 9.01-8.95 (m, 2H), 8.23-8.13 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.65 (s, 3H).

実施例９２：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（チアゾール－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（チアゾール－５－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１１．０ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値328.0、実測値328.0.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (s, 0.5H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.00 (s, 1H).

実施例９３：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２３．１ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値375.1、実測値375.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.38-8.35 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).

実施例９４：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（キノキサリン－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（キノキサリン－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（９．２ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値374.2、実測値374.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 3.7 Hz, 1.8 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 8.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H).

実施例９５：（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－５－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチリデン）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（９．７ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値361.1、実測値361.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H).

実施例９６：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチリデン）－２－チオイミダゾリジン－４－オン

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチリデン）－２－チオイミダゾリジン－４－オン（２．０ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値261.0、実測値261.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H).

実施例９７：（Ｚ）－２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（３５．７ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値361.1、実測値361.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 10.91 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.62 (s, 1H).

実施例９８：（Ｚ）－２－（（４－アミノフェニル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（（４－アミノフェニル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１４．４ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値336.1、実測値336.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.54 (br, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.14 (s, 0.5H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.08 (s, 2H).

実施例９９：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（ベンジル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（ベンジル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２１．４ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値468.1、実測値468.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.35 (s, 2H).

実施例１００：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２－（イソプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

Ｎ_２中、ｔ－ＢｕＯＮＯ（４．９５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）とＣｕＢｒ_２（８．７１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（７０ｍＬ）に混合した混合物を６５℃で１時間撹拌した。Ｎ_２雰囲気下、室温で、上記混合物に６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（５．８５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮＨＣｌを加えて生成物を沈殿させた。ろケーキを収集して真空乾燥させ、２－ブロモ－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（５．５ｇ、７１％）を茶色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値258.9/260.9、実測値259.0/261.0.

２－ブロモ－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（７７．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とプロパン－２－アミン（１７７．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に混合した混合物を４０℃で１６ｈ撹拌した。混合物を濃縮させて、残存物を分取型ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１, ｖ／ｖ）により精製し、Ｎ－イソプロピル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（６４．０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値238.1、実測値238.1.

Ｎ－イソプロピル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（６４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１９．０ｍｇ、３０％）を加えた。混合物を室温で１６ｈ撹拌した。撹拌終了後、反応混合物にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１, ５０ｍＬ）でろ過した。有機相を濃縮させて、Ｎ^２－イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２,６－ジアミン（５３．０ｍｇ、９５％）を得て、精製せずに次のステップに用いた。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値208.1、実測値208.1.

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（エチルチオ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（６２．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮ^２－イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２,６－ジアミン（５３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）に混合した混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１２０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮させて残存物を分取型ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２－（イソプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（２５．０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値435.1、実測値435.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (br, 1H), 10.47 (br, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 0.5H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 1.23 (d, J = 4.0 Hz, 6H).

実施例１０１：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（１０３．０ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値376.4、実測値377.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H).

実施例１０２：２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－基メチル）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－基メチル）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（８．１ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値380.1、実測値380.0。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.38 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.38 (m, 2H).

実施例１０３：（Ｚ）－２－アミノ－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－アミノ－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（９．３ｍｇ）を実施例１のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値245.0、実測値245.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.40 (s, 1H).

実施例１０４：（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２－（フェニルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

２－ブロモ－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（３８７．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アニリン（２１０．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＲｕｐｈｏｓＰｄＧ２（１１７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１４６６．０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に混合した混合物を、１１０℃で、Ｎ_２雰囲気下、１６ｈ撹拌した。混合物を濃縮させて、残存物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮させ、残存物を分取型ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１, ｖ／ｖ）にかけて、６－ニトロ－Ｎ－フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（１２０．０ｍｇ、３０％）を茶色固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値272.0、実測値272.0.

６－ニトロ－Ｎ－フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（１２０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１２／４ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（３６．０ｍｇ、３０％）を加えた。混合物を室温で１６ｈ撹拌した。撹拌終了後、反応混合物にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１、５０ｍＬ）でろ過した。有機相を濃縮させて、Ｎ^２－フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール－２,６－ジアミン（１００．０ｍｇ、９３％）を得て、精製せずに次のステップに用いた。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値242.1、実測値242.0.

（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（エチルチオ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（７５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＮ^２－フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール－２,６－ジアミン（１００．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に混合した混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１２０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮させて、残存物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）から再結晶させた。ろケーキを分取型ＨＰＬＣにより精製して、（Ｚ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－２－（（２－（フェニルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（５．０ｍｇ、４％）をオレンジ色の固体として得た。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値469.1、実測値469.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (br, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.20 (br, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.64 (s, 1H).

実施例１０５：（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン

（Ｚ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルメチリデン）－３,５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン（９．１ｍｇ）を実施例２４のようにして製造した。LRMS (M+H⁺) m/z 計算値432.1、実測値432.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.81 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.08 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.42 (d, J = 4.2 Hz, 2H).

試験例１
（１）検出スキーム
１．新生ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）の分離及び培養
新生ラットの心室及び心房を摘出し、角切り（約２×２ｍｍ^２）にした後、０．１２５ｍｇｍｌ－^１トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）、１０μｇｍｌ－^１ＤＮａｓｅＩＩ（Ｓｉｇｍａ）及び０．１ｍｇｍｌ－^１ＩＶ型コラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ）を含有するＣａ^２＋なしＨＢＳＳにて解離した。３７℃で５分間持続して撹拌して消化した。各消化期後、ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で上清を収集した。消化後、収集した上清を室温、１０００ｇで１０分間遠心分離し、その後、１０％ＦＢＳと１００ｕＭ５－ブロモ－２′－デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）を補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）に細胞顆粒を再懸濁させた。再懸濁させた細胞をセルストレーナ（１００ｍｍ、ＢＤＦａｌｃｏｎ）にかけて、３７℃、５％ＣＯ_２で、１００ｍｍプラスチックプレートに接種し、２時間放置して、線維芽細胞を除去し、その後、上清を収集して１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）コーティング付きプレートに接種した。接種２４時間後、培地を２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）、１％インスリン－トランスフェリン－セレン（ＩＴＳ；Ｇｉｂｃｏ）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）含有のＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）に変更した。低血清で２４時間培養後、６％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）、１％インスリン－トランスフェリン－セレン（ＩＴＳ；Ｇｉｂｃｏ）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、各濃度の化合物（化合物を培地にて希しておき釈、医薬品の濃度を１０ｕＭ、３ｕＭ、１ｕＭとして、十分に混合）を含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）から培地を除去した。３６時間後、メーカーによる指導に従ってＥｄｕ基質（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を加え、その後、１２時間後、使用できる細胞ができた。

２．ＥｄＵ測定
２．１．固定化：培地を除去し、ＰＦＡ４μｌを用いて２００μｌ（被覆）にて細胞を１５分間固定化し、ＰＢＳ５００μｌで細胞を２回、１回５分間洗浄した。
２．２．膜破砕：ウェルごとに０．３％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００２００μｌ（ＰＢＳにて希釈）を加え、室温で１０－１５ｍｉｎインキュベートし（好ましくは時間はそれ以上長くない）、その後、ＰＢＳ５００μｌで細胞を２回、１回５分間洗浄した。
２．３．ブロック：ウェルごとに１０％正常山羊血清２００μｌ（０．１％ＰＢＳＴで希釈）を加え、室温で１ｈインキュベートし、０．１％ＰＢＳＴ５００μｌで２回、１回５分間洗浄した。

２．４．一次抗体：一次抗体（ａｂｃａｍ、ａｂ８２９５）を１：２００の割合でブロック液にて希釈し、ウェルごとに１００μｌ加え、室温で１ｈインキュベートし（２－３時間よりも僅かに長くてもよい）、０．１％ＰＢＳＴ５００μｌで細胞を２回、１回５分間洗浄した。
２．５．二次抗体：蛍光標識二次抗体（ａｂｃａｍ、ａｂ１５０１１７）を１：２００の割合でブロック液にて希釈し、ウェルごとに１００μｌ加え、室温で１ｈインキュベートし（好ましくは時間はそれ以上長くない）、０．１％ＰＢＳＴで細胞を２回、１回５ｍｉｎ洗浄し、このプロセスを観察た。遮光。
２．６．Ｅｄｕ染色（インビトロジェン社Ｃ１０３３８）
２．６．１表３のようにＣｌｉｃｋ－ｉＴ（登録商標）反応混合物を調製した。特に、表に記載の順で成分を添加しなけれならず、そうしないと、反応は最適な状態で進まない。製造後１５分間内にＣｌｉｃｋ－ｉＴ（登録商標）反応混合物を使用した。

２．６．２Ｃｌｉｃｋ－ｉＴ（登録商標）反応混合物０．１ｍＬをカバーガラス入りの各ウェルに加えた。プレートをしばらく振って、反応混合物をカバーガラスに均一に分布させた。
２．６．３室温、遮光下、３０分間インキュベートした。
２．６．４反応混合物を取り出し、その後、０．１％ＰＢＳＴで細胞を２回、１回５分間洗浄した。
２．７．ＤＡＰＩ染色：ＤＡＰＩ染色剤を１：１０００の割合でＰＢＳにて希釈し、ウェルごとに１００μｌとし、室温で３０分間インキュベートし、ＰＢＳで細胞を２回、１回５分間洗浄した。

３．データ分析
分子デバイス（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）のＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓＭｉｃｒｏＣｏｎｆｏｃａｌを用いて、ハイスループット撮影及びデータ分析を行った。
緩衝溶液
1. PBS緩衝液:500mlの体積の場合、PBS緩衝液(20X)25ml(Sangon生物技術社、B548117-0500)+475ml ddH₂O
2. 0.1%PBST:500mlの場合、PBS緩衝液(20X)25ml(Sangon生物技術社、 B548117-0500) + 475ml ddH₂O+500μl トウェイン(Tween)20 (国薬集団化学試薬有限公司、30189328)

心筋細胞増殖試験のための参考文献:
1. Chen, J.ら mir-17-92クラスターは、出生後及び成人の心臓で心筋細胞の増殖を誘導するために必要であり、十分である(mir-17-92 cluster is required for and sufficient to induce cardiomyocyte proliferation in postnatal and adμlt hearts). Circ Res 112, 1557-1566, doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.300658 (2013).
2 Andersson,O.らアデノシンシグナルはインビボ膵島β細胞の再生を促進できる(Adenosine signaling promotes regeneration of pancreatic beta cells in vivo). Cell Metab 15, 885-894, doi:10.1016/j.cmet.2012.04.018 (2012).
3 Dogra, D.らアクチビン2型受容体リガンドによる発達及び修復における心筋細胞増殖への逆の影響(Opposite effects of Activin type 2 receptor ligands on cardiomyocyte proliferation during development and repair). Nat Commun 8, 1902, doi:10.1038/s41467-017-01950-1 (2017).
4 Hirose, K.ら吸熱プロセス中の心臓再生のホルモン制御について得られた証拠を得る(Evidence for hormonal control of heart regenerative capacity during endothermy acquisition). Science 364, 184-188, doi:10.1126/science.aar2038 (2019).
5 Lin, Z.ら Pi3kcb連結Hippo-YAP及びPI3K-AKT信号経路による心筋細胞の増殖及び生存の促進(Pi3kcb links Hippo-YAP and PI3K-AKT signaling pathways to promote cardiomyocyte proliferation and survival). Circ Res 116, 35-45, doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.304457 (2015).
6 Wang, J., Cao, J., Dickson, A. L. & Poss, K. D. 心外膜の再生は、心臓の流出路とヘッジホッグシグナル伝達によって導かれる(Epicardial regeneration is guided by cardiac outflow tract and Hedgehog signalling). Nature 522, 226-230, doi:10.1038/nature14325 (2015).
7 Salic, A. & Mitchison, T. J. インビボDNA合成の高速・高感度検出化学的方法(A chemical method for fast and sensitive detection of DNA synthesis in vivo). Proc Natl Acad Sci USA 105, 2415-2420, doi:10.1073/pnas.0712168105 (2008).
8 Wang, Q.ら銅（I）触媒によるアジド-アルキン[3+2]付加環化反応によるバイオコンジュゲーション(Bioconjugation by copper(I)-catalyzed azide-alkyne [3 + 2] cycloaddition). J Am Chem Soc 125, 3192-3193, doi:10.1021/ja021381e (2003).

（２）結果
試験例１の結果を以下の表１に示す。

注：化合物未添加の空白筋細胞に対する＊＊＊＝＞５０％、＊＊＝１０％－５０％、＊＝＜１０％の増加。

試験例２：キナーゼ分析方法
以下の実験には、ヒトキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害作用を評価した。
１．ＧＳＫ３β酵素の検出
メーカーによるスキームに従って、市販のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出キッド（（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｃａｔ＃Ｖ９１０２）を用いてヒトＧＳＫ３βキナーゼ活性に対する化合物の阻害能力を測定した。ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出はＡＤＰ発光検出分析法であり、用途が広く、均質で、ハイスループットのスクリーニング方法を提供し、キナーゼ反応で生成したＡＤＰ量を量化することでキナーゼ活性を測定する。ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出法は、ＡＤＰを生成し得る任意の酵素（例えばキナーゼ又はＡＴＰ酵素）の活性を検出できると言える。

組換え全長ヒトＧＳＫ３β（Ｓｆ９昆虫細胞で発現、Ｎ末端にＨｉｓタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｇ０９－１０Ｈ）から購入された。ＧＳＫ３基質ペプチド（配列：ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥ）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｇ５０－５８）から購入された。該検出（３８４ウェルプレートの形態として作動）は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドを用いてキナーゼ活性を測定する汎用の方法である。基本的な検出プロセスには、２つのステップが含まれる。（１）酵素法ステップ：阻害剤をキナーゼとともにインキュベートし、その後、ＡＴＰ（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドに含まれる）及びＧＳＫ３基質ペプチドを加えて酵素反応を開始させる。（２）検出ステップ：キナーゼ反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えてキナーゼ反応を停止し、残ったＡＴＰを全て消耗した。次に、キナーゼ検出試薬を加えてＡＤＰをＡＴＰに変換し、新しく合成したＡＴＰがルシフェラーゼ／フルオレセイン反応により測定可能になる。生じた光はルミノメータで測定される。

簡単に言えば、ＧＳＫ３β（４ｎＭ）の酵素緩衝溶液（４０ｍＭＴｒｉｓ, ｐＨ７．５, ２０ｍＭＭｇＣｌ２, ０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ, ５０ μＭＤＴＴ）と各濃度の阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解）とを混合した。これらの溶液を２５℃で３０分間インキュベートし、その後、基質ペプチドとＡＴＰの混合物を加え、最後に、ペプチド及びＡＴＰの濃度をそれぞれ１３μＭ及び２５μＭとした。酵素－基質－ＡＴＰ－化合物の最終反応混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。
その後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加え、混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。その後、キナーゼ検出試薬を加えて、最終混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））にて最終溶液の発光信号を測定した。各検出プレートに含まれる最大及び最小対照ウェルにおける発光信号に対して、各濃度の化合物の阻害百分率（％）を算出した。最大対照ウェルは酵素と基質を含み、０％阻害であり、最小対照ウェルは基質だけを含み、酵素を含んでおらず、１００％阻害である。試験化合物の濃度と阻害百分率の値の曲線をプロットし、4パラメータロジスティック用量反応方程式により５０％阻害となった化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。

２．ＤＹＲＫ１Ａ酵素の検出
メーカーのスキームに従って、市販のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出キッド（（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｃａｔ＃Ｖ９１０２）を用いて、ヒトＤＹＲＫ１Ａキナーゼ活性に対する化合物の阻害能力を測定した。
組換え全長ＤＹＲＫ１Ａ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｄ０９－１０Ｇ）から購入された。ＤＹＲＫ基質ペプチド（ＤＹＲＫペプチド（ＤＹＲＫｔｉｄｅ）、配列：ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｄ９６－５８）から購入された。該検出（３８４ウェルプレートの形態として作動）は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドを用いてキナーゼ活性を測定する汎用の方法である。基本的な検出プロセスには、２つのステップが含まれる。（１）酵素法ステップ：阻害剤をキナーゼとともにインキュベートし、その後、ＡＴＰ（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドに含まれる）及びＤＹＲＫペプチドを加えて酵素反応を開始させる。（２）検出ステップ：キナーゼ反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えてキナーゼ反応を停止し、残ったＡＴＰを全て消耗した。次に、キナーゼ検出試薬を加えてＡＤＰをＡＴＰに変換し、新しく合成したＡＴＰがルシフェラーゼ／フルオレセイン反応により測定可能になる。生じた光はルミノメータで測定される。

簡単に言えば、ＤＹＲＫ１Ａ（３ｎＭ）の酵素緩衝溶液（４０ｍＭＴｒｉｓ, ｐＨ７．５, ２０ｍＭＭｇＣｌ２, ０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ, ５０ μＭＤＴＴ）と各濃度の阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解）に混合した。これらの溶液を２５℃で３０分間インキュベートし、次に、基質ペプチドとＡＴＰの混合物を加え、ペプチド及びＡＴＰの最終濃度はそれぞれ２０μＭ及び６０μＭとした。酵素－基質－ＡＴＰ－化合物の最終反応混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。
次に、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えて、混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。その後、キナーゼ検出試薬を加え、最終混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））にて最終溶液の発光信号を測定した。各検出プレートに含まれる最大及び最小対照ウェルにおける発光信号に対して、各濃度の化合物の阻害百分率（％）を算出した。最大対照ウェルは酵素と基質を含み、０％阻害であり、最小対照ウェルは基質だけを含み、酵素を含んでおらず、１００％阻害である。試験化合物の濃度と阻害百分率の値の曲線をプロットし、4パラメータロジスティック用量反応方程式により５０％阻害となった化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。

３．ＤＹＲＫ２酵素の検出
メーカーのスキームに従って、市販のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出キッド（（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｃａｔ＃Ｖ９１０２）を用いてヒトＤＹＲＫ２キナーゼ活性に対する化合物の阻害能力を測定した。
組換え全長ヒトＤＹＲＫ２（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｄ１０－１０Ｇ）から購入された。ＤＹＲＫペプチド（ＤＹＲＫｔｉｄｅ）ペプチド（配列：ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｄ９６－５８）から購入された。該検出（３８４ウェルプレートの形態として作動）はＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドを用いてキナーゼ活性を測定する汎用の方法である。基本的な検出プロセスには、２つのステップが含まれる。（１）酵素法ステップ：阻害剤をキナーゼとともにインキュベートし、その後、ＡＴＰ（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドに含まれる）とＤＹＲＫペプチドを加えて酵素反応を開始させる。（２）検出ステップ：キナーゼ反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えてキナーゼ反応を停止し、残ったＡＴＰを全て消耗した。次に、キナーゼ検出試薬を加えてＡＤＰをＡＴＰに変換し、新しく合成したＡＴＰがルシフェラーゼ／フルオレセイン反応により測定可能になる。生じた光はルミノメータで測定される。

簡単に言えば、ＤＹＲＫ２（６ｎＭ）の酵素緩衝溶液（４０ｍＭＴｒｉｓ, ｐＨ７．５, ２０ｍＭＭｇＣｌ２, ０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ, ５０ μＭＤＴＴ）と各濃度の阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解）に混合した。これらの溶液を２５℃で３０分間インキュベートし、次に、基質ペプチドとＡＴＰの混合物を加え、ペプチド及びＡＴＰの最終濃度はそれぞれ２５μＭ及び１０μＭとした。酵素－基質－ＡＴＰ－化合物の最終反応混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。
次に、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えて、混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。その後、キナーゼ検出試薬を加え、最終混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））にて最終溶液の発光信号を測定した。各検出プレートに含まれる最大及び最小対照ウェルにおける発光信号に対して、各濃度の化合物の阻害百分率（％）を算出した。最大対照ウェルは酵素と基質を含み、０％阻害であり、最小対照ウェルは基質だけを含み、酵素を含んでおらず、１００％阻害である。試験化合物の濃度と阻害百分率の値の曲線をプロットし、4パラメータロジスティック用量反応方程式により５０％阻害となった化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。

４．ＣＬＫ１酵素の検出
メーカーのスキームに従って、市販のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出キッド（（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｃａｔ＃Ｖ９１０２）を用いてヒトＣＬＫ１キナーゼ活性に対する化合物の阻害能力を測定した。
組換えヒトＣＬＫ１（１２９－末端）（Ｓｆ９昆虫細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｃ５７－１１Ｇ）から購入された。組換え全長ヒトＭＢＰ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｍ４２－５４Ｇ）から購入された。該検出（３８４ウェルプレートの形態として作動）はＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドを用いてキナーゼ活性を測定する汎用の方法である。基本的な検出プロセスには、２つのステップが含まれる。（１）酵素法ステップ：阻害剤をキナーゼとともにインキュベートし、その後、ＡＴＰ（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドに含まれる）とＭＢＰタンパク質を加えて酵素反応を促進した。（２）検出ステップ：キナーゼ反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えてキナーゼ反応を停止し、残ったＡＴＰを全て消耗した。次に、キナーゼ検出試薬を加えてＡＤＰをＡＴＰに変換し、新しく合成したＡＴＰがルシフェラーゼ／フルオレセイン反応により測定可能になる。生じた光はルミノメータで測定される。

簡単に言えば、ＣＬＫ１（１６ｎＭ）の酵素緩衝溶液（４０ｍＭＴｒｉｓ, ｐＨ７．５, ２０ｍＭＭｇＣｌ２, ０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ, ５０ μＭＤＴＴ）と各濃度の阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解）に混合した。これらの溶液を２５℃で３０分間インキュベートし、次に、基質ペプチドとＡＴＰの混合物を加え、ペプチド及びＡＴＰの最終濃度はそれぞれ２μＭ及び１０μＭとした。酵素－基質－ＡＴＰ－化合物の最終反応混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。
次に、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えて、混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。その後、キナーゼ検出試薬を加え、最終混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））にて最終溶液の発光信号を測定した。各検出プレートに含まれる最大及び最小対照ウェルにおける発光信号に対して、各濃度の化合物の阻害百分率（％）を算出した。最大対照ウェルは酵素と基質を含み、０％阻害であり、最小対照ウェルは基質だけを含み、酵素を含んでおらず、１００％阻害である。試験化合物の濃度と阻害百分率の値の曲線をプロットし、4パラメータロジスティック用量反応方程式により５０％阻害となった化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。

５．ＣＩＴ酵素の検出
メーカーのスキームに従って、市販のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出キッド（（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｃａｔ＃Ｖ９１０２）を用いてヒトＣＩＴキナーゼ活性に対する化合物の阻害能力を測定した。
組換えヒトＣＩＴ（１～４９９）（Ｓｆ９昆虫細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｃ５２－１１Ｇ）から購入された。組換え全長ヒトＭＢＰ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｍ４２－５４Ｇ）から購入された。該検出（３８４ウェルプレートの形態として作動）はＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドを用いてキナーゼ活性を測定する汎用の方法である。基本的な検出プロセスには、２つのステップが含まれる。（１）酵素法ステップ：阻害剤をキナーゼとともにインキュベートし、その後、ＡＴＰ（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドに含まれる）とＭＢＰタンパク質を加えて酵素反応を促進した。（２）検出ステップ：キナーゼ反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えてキナーゼ反応を停止し、残ったＡＴＰを全て消耗した。次に、キナーゼ検出試薬を加えてＡＤＰをＡＴＰに変換し、新しく合成したＡＴＰがルシフェラーゼ／フルオレセイン反応により測定可能になる。生じた光はルミノメータで測定される。

簡単に言えば、ＣＩＴ（２０ｎＭ）の酵素緩衝溶液（４０ｍＭＴｒｉｓ, ｐＨ７．５, ２０ｍＭＭｇＣｌ２, ０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ, ５０ μＭＤＴＴ）と各濃度の阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解）に混合した。これらの溶液を２５℃で３０分間インキュベートし、次に、基質ペプチドとＡＴＰの混合物を加え、ペプチド及びＡＴＰの最終濃度はそれぞれ０．０５ｍｇ／ｍｌ及び５μＭとした。酵素－基質－ＡＴＰ－化合物の最終反応混合物を２５℃で９０分間インキュベートした。
次に、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えて、混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。その後、キナーゼ検出試薬を加え、最終混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））にて最終溶液の発光信号を測定した。各検出プレートに含まれる最大及び最小対照ウェルにおける発光信号に対して、各濃度の化合物の阻害百分率（％）を算出した。最大対照ウェルは酵素と基質を含み、０％阻害であり、最小対照ウェルは基質だけを含み、酵素を含んでおらず、１００％阻害である。試験化合物の濃度と阻害百分率の値の曲線をプロットし、4パラメータロジスティック用量反応方程式により５０％阻害となった化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。

６．ＨＩＰＫ１酵素の検出
メーカーのスキームに従って、市販のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出キッド（（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｃａｔ＃Ｖ９１０２）を用いてヒトＨＩＰＫ１キナーゼ活性に対する化合物の阻害能力を測定した。
組換えヒトＨＩＰＫ１（１５６－５５５）（Ｓｆ９昆虫細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｈ０３－１１Ｇ）から購入された。組換え全長ヒトＭＢＰ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｍ４２－５４Ｇ）から購入された。該検出（３８４ウェルプレートの形態として作動）はＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドを用いてキナーゼ活性を測定する汎用の方法である。基本的な検出プロセスには、２つのステップが含まれる。（１）酵素法ステップ：阻害剤をキナーゼとともにインキュベートし、その後、ＡＴＰ（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドに含まれる）とＭＢＰタンパク質を加えて酵素反応を促進した。（２）検出ステップ：キナーゼ反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えてキナーゼ反応を停止し、残ったＡＴＰを全て消耗した。次に、キナーゼ検出試薬を加えてＡＤＰをＡＴＰに変換し、新しく合成したＡＴＰがルシフェラーゼ／フルオレセイン反応により測定可能になる。生じた光はルミノメータで測定される。

簡単に言えば、ＨＩＰＫ１（４ｎＭ）の酵素緩衝溶液（４０ｍＭＴｒｉｓ, ｐＨ７．５, ２０ｍＭＭｇＣｌ２, ０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ, ５０ μＭＤＴＴ）と各濃度の阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解）に混合した。これらの溶液を２５℃で３０分間インキュベートし、次に、基質ペプチドとＡＴＰの混合物を加え、ペプチド及びＡＴＰの最終濃度はそれぞれ０．０５ｍｇ／ｍｌ及び５μＭとした。酵素－基質－ＡＴＰ－化合物の最終反応混合物を２５℃で９０分間インキュベートした。
次に、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えて、混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。その後、キナーゼ検出試薬を加え、最終混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））にて最終溶液の発光信号を測定した。各検出プレートに含まれる最大及び最小対照ウェルにおける発光信号に対して、各濃度の化合物の阻害百分率（％）を算出した。最大対照ウェルは酵素と基質を含み、０％阻害であり、最小対照ウェルは基質だけを含み、酵素を含んでおらず、１００％阻害である。試験化合物の濃度と阻害百分率の値の曲線をプロットし、4パラメータロジスティック用量反応方程式により５０％阻害となった化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。

７．ＨＩＰＫ２酵素の検出
メーカーのスキームに従って、市販のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出キッド（（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｃａｔ＃Ｖ９１０２）を用いてヒトＨＩＰＫ２キナーゼ活性に対する化合物の阻害能力を測定した。
組換えヒトＨＩＰＫ２（１－６４０）（Ｓｆ９昆虫細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｈ０４－１１ＢＧ）から購入された。組換え全長ヒトＭＢＰ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｍ４２－５４Ｇ）から購入された。該検出（３８４ウェルプレートの形態として作動）はＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドを用いてキナーゼ活性を測定する汎用の方法である。基本的な検出プロセスには、２つのステップが含まれる。（１）酵素法ステップ：阻害剤をキナーゼとともにインキュベートし、その後、ＡＴＰ（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドに含まれる）とＭＢＰタンパク質を加えて酵素反応を促進した。（２）検出ステップ：キナーゼ反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えてキナーゼ反応を停止し、残ったＡＴＰを全て消耗した。次に、キナーゼ検出試薬を加えてＡＤＰをＡＴＰに変換し、新しく合成したＡＴＰがルシフェラーゼ／フルオレセイン反応により測定可能になる。生じた光はルミノメータで測定される。

簡単に言えば、ＨＩＰＫ２（１ｎＭ）の酵素緩衝溶液（４０ｍＭＴｒｉｓ, ｐＨ７．５, ２０ｍＭＭｇＣｌ２, ０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ, ５０ μＭＤＴＴ）と各濃度の阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解）に混合した。これらの溶液を２５℃で３０分間インキュベートし、次に、基質ペプチドとＡＴＰの混合物を加え、ペプチド及びＡＴＰの最終濃度はそれぞれ０．０５ｍｇ／ｍｌ及び５μＭとした。酵素－基質－ＡＴＰ－化合物の最終反応混合物を２５℃で９０分間インキュベートした。
次に、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えて、混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。その後、キナーゼ検出試薬を加え、最終混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））にて最終溶液の発光信号を測定した。各検出プレートに含まれる最大及び最小対照ウェルにおける発光信号に対して、各濃度の化合物の阻害百分率（％）を算出した。最大対照ウェルは酵素と基質を含み、０％阻害であり、最小対照ウェルは基質だけを含み、酵素を含んでおらず、１００％阻害である。試験化合物の濃度と阻害百分率の値の曲線をプロットし、4パラメータロジスティック用量反応方程式により５０％阻害となった化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。

８．ＣＫ２ａ２（ＣＳＮＫ２ａ２）酵素の検出
メーカーのスキームに従って、市販のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ検出キッド（（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｃａｔ＃Ｖ９１０２）を用いてヒトＣＫ２ａ２（ＣＳＮＫ２ａ２）キナーゼ活性に対する化合物の阻害能力を測定した。
組換えヒトＣＫ２ａ２（ＣＳＮＫ２ａ２）（全長）（Ｓｆ９昆虫細胞で発現し、Ｎ末端にＧＳＴタグあり）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｃ７１－１０Ｇ）から購入された。ＣＫ２基質（配列：ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ）はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｃａｔ＃Ｃ０８－５８）から購入された。該検出（以３８４ウェルプレートの形態として作動）はＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドを用いてキナーゼ活性を測定する汎用の方法である。基本的な検出プロセスには、２つのステップが含まれる。（１）酵素法ステップ：阻害剤をキナーゼとともにインキュベートし、その後、ＡＴＰ（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ検出キッドに含まれる）とＭＢＰタンパク質を加えて酵素反応を促進した。（２）検出ステップ：キナーゼ反応後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えてキナーゼ反応を停止し、残ったＡＴＰを全て消耗した。次に、キナーゼ検出試薬を加えてＡＤＰをＡＴＰに変換し、新しく合成したＡＴＰがルシフェラーゼ／フルオレセイン反応により測定可能になる。生じた光はルミノメータで測定される。

簡単に言えば、ＣＫ２ａ２（ＣＳＮＫ２ａ２）（７ｎＭ）の酵素緩衝溶液（４０ｍＭＴｒｉｓ, ｐＨ７．５, ２０ｍＭＭｇＣｌ２, ０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ, ５０ μＭＤＴＴ）と各濃度の阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解）に混合した。これらの溶液を２５℃で３０分間インキュベートし、次に、基質ペプチドとＡＴＰの混合物を加え、ペプチド及びＡＴＰの最終濃度はそれぞれ０．０４ｍｇ／ｍｌ及び１５μＭとした。酵素－基質－ＡＴＰ－化合物の最終反応混合物を２５℃で９０分間インキュベートした。
次に、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えて、混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。その後、キナーゼ検出試薬を加え、最終混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））にて最終溶液の発光信号を測定した。各検出プレートに含まれる最大及び最小対照ウェルにおける発光信号に対して、各濃度の化合物の阻害百分率（％）を算出した。最大対照ウェルは酵素と基質を含み、０％阻害であり、最小対照ウェルは基質だけを含み、酵素を含んでおらず、１００％阻害である。試験化合物の濃度と阻害百分率の値の曲線をプロットし、4パラメータロジスティック用量反応方程式により５０％阻害となった化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。

９．結果
試験例２の結果を以下の表２に示す。

データの定義：＋＋＋＋：＞１００００ｎＭ；＋＋＋：１０００－１００００ｎＭ；＋＋：１００－１０００ｎＭ；＋：＜１００ｎＭ；－：ＮＡ

試験例３：インビボスキーム
１．心筋梗塞
キャビティ内で６週齢のＣ５７／ＢＬ６マウスを１％イソフルランで麻酔した。左仰臥位でマウスを加熱パッド（３７℃）にセットし、左第4肋間で胸腔を切り開いて心臓を露出させた。その後、心膜を開いて、７－０縫合糸で左冠状動脈を永久結紮した。左心室が白くなると、結紮が成功したとした。術後１週間から、１日おきに実施例１－１０５で製造された化合物又は対照溶媒を尾静脈注射した。その後、６週間注射後、マウスを安楽死させ、その心臓について組織学的検査を行った。

２．損傷領域の区分
画像で示された心臓組織領域を心臓全体、梗塞領域（左心室の遊離壁）、境界領域（左心室前壁及び後壁）又は遠位領域（室中隔）として定義した。
３．組織学的検討
組織学的検討では、所定の時間点で心臓を採取した。冷たいＰＢＳを心尖から逆行性灌流して血液を除去した後、４℃で、４％ポリホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ｓｉｇｍａ）を用いて心臓全体を固定して一晩放置した。次に、心臓を濃度が上昇しつつあるエタノールにて脱水し、パラフィンで包埋した。従来の方法でヘマトキシリン－エオシン染色及びマッソントリクローム染色［Development 140, 4683-4690 (2013)］を行った。
心臓切片厚みを８μｍとし、スライドガラスごとに５個の切片としてスライドガラスを作成した。切片は結紮部位から、心尖まで（約５０枚のスライドガラス）である。スライドガラスについてマッソントリクローム染色法により線維化の領域を決定した。心尖から結紮部位までの連続切片を検査し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いてマッソントリクローム染色から線維化面積の総面積に占める平均百分率を算出し、これにより、瘢痕のサイズを量化した。

４．結果
インビボ試験から明らかなように、実施例１－１０５で製造された化合物は、心筋梗塞モデルの心筋細胞の増殖を促進し、梗塞サイズを減少させることができる。
個別の文献が引用により単独して組み込まれるものと同程度に、本願に記載の全ての文献は引用により本明細書に組み込まれている。またなお、上記示教に基づいて、当業者は本発明に対して各種の変化や修正を加えることができる。これらの等価形態も添付の特許請求の範囲により定義される範囲内である。

Claims

式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。

（ここで、
環Ａ１及び環Ａ２は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリールからなる群から選択され、これらのうち、複素環及びヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１～４個有し、
環Ｂは２つのＮヘテロ原子、又は１つのＮヘテロ原子と１つのＳ、又は０個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリールであり、ここで、１又は２つの環Ｃの原子はオキソ（＝Ｏ）置換基を有し、

は単結合又は二重結合であり、
Ｌａは存在しない、又は置換又は非置換の２価又は３価連結基であり、かつ骨格連結原子（Ｎ、Ｃ、Ｏ）の数が１、２又は３であり、ここで、

が二重結合である場合、Ｌａは３価連結基であり、

が単結合である場合、Ｌａは２価連結基であり、
Ｌｂは置換又は非置換の２価連結基であり、かつ骨格連結原子（Ｎ、Ｃ、Ｏ）の数が１、２又は３であり、
Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、独立して、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、－ＯＨ、ニトロ、シアノ、スルホニル、Ｒ”、－Ｎ（Ｒ”）_２－、Ｒ”－Ｏ－、Ｒ”－Ｓ－、Ｒ”－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ”－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ”－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－４～７員ヘテロシクロアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、隣接する２つのＲｃは、共同で置換又は非置換のＣ４～Ｃ８複素環、置換又は非置換のＣ４～Ｃ７ヘテロアリール、置換の又は非置換のＣ６アリールを形成してもよく、
ここで、隣接する２つのＲｄは、共同で置換又は非置換のＣ４～Ｃ８複素環、置換又は非置換のＣ４～Ｃ７ヘテロアリール、置換の又は非置換のＣ６アリールを形成してもよく、
ｎ１及びｎ２は、独立して、０、１、２、３、４又は５であり、
特に断らない限り、用語「置換の」とは、基中の１つの又は複数（好ましくは１、２、３、４又は５）の水素がＲ’基で置換されたことを意味し、
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｄ、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、－ＯＨ、ニトロ、シアノ、スルホニル、Ｒ”、－Ｎ（Ｒ”）、Ｒ”－Ｏ－、Ｒ”－Ｓ－、Ｒ”－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ”－Ｓ（Ｏ）－、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）、Ｒ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ”－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ４アルキレンＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－（４～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－（５～７員ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ’では、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、基全体又はその一部として、任意により、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－ＯＨ、ニトロ、シアノ、スルホニル、及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されてもよく、
限定条件として、
（Ａ）Ｌｂ、環Ｂ及び環Ｌａが共同で

を形成する場合、
（Ｐ１）環Ａ１は置換又は非置換のフェニルではなく、又は
（Ｐ２）環Ａ２は、

及び置換又は非置換のフェニルからなる群から選択されず、又は、
（Ｐ３）環Ａ１及び／又は環Ａ２は、

からなる群から選択され、
又は
（Ｂ）環Ａ１及び環Ａ２はいずれも、置換又は非置換のフェニルではなく、又は
（Ｃ）環Ａ２は

（Ｄ）環Ｂ１は

ではない。）
環Ｂ１が、以下からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。

（ここで、ＲはＨ又はＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルである。）
環Ｂ１が、以下からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。

（ここで、ＲはＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルである。）
Ｌｂが、－Ｌｂ１－Ｌｂ２－Ｌｂ３－であり、
ここで、Ｌｂ１及びＬｂ２は、それぞれ独立して、存在しないこと、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｎ（ＣＯＲａ）－、－Ｎ（ＣＯＯＲａ）－及び－Ｃ（Ｒ_ｂ）_２－からなる群から選択され、Ｌｂ３は、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｎ（ＣＯＲａ）－、－Ｎ（ＣＯＯＲａ）－及び－Ｃ（Ｒ_ｂ）_２－からなる群から選択され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ８アルキル、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６アルケニル、置換又は非置換のＣ２～Ｃ８アルキニル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ３～Ｃ７ヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。
Ｌａが、－Ｌａ１－Ｌａ２－Ｌａ３－であり、
ここで、Ｌａ１は、＝ＣＲｂ－、－ＣＲｂ＝、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｎ（ＣＯＲａ）－、－Ｎ（ＣＯＯＲａ）－、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒａ）－、－Ｎ＝及び－Ｃ（Ｒ_ｂ）_２－からなる群から選択され、Ｌａ２及びＬａ３は、それぞれ独立して、存在しないこと、＝ＣＲｂ－、－ＣＲｂ＝、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｎ（ＣＯＲａ）－、－Ｎ（ＣＯＯＲａ）－、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）_２Ｒａ）－、－Ｎ＝及び－Ｃ（Ｒ_ｂ）_２－からなる群から選択され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１～Ｃ８アルキル、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６アルケニル、置換又は非置換のＣ２～Ｃ８アルキニル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ３～Ｃ７ヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。
が二重結合であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。
環Ａ１及び環Ａ２のうち少なくとも１つが、置換又は非置換の縮合環（又は二環）又は三環からなる群から選択され、ここで、縮合環（又は二環）又は三環はそれぞれ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を０～５個有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。
環Ａ１及び／又は環Ａ２が、以下からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。
環Ａ２が、以下からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。
表Ａに記載のものから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグ。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
心血管疾患を治療又は予防する医薬品の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグの使用。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグの存在下で心筋細胞を培養するステップを含む、心筋細胞インビトロ成長の促進方法。
心筋細胞を請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグと接触させることで、心筋細胞の増殖及び／又は再生を促進するステップを含む、心筋細胞インビトロ増殖及び／又は再生の促進方法。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又はプロドラッグを、これを必要とする対象に投与するステップを含む、心血管疾患の治療方法。