JP2023129547A - Loxoprofen-containing skin external preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れた鎮痛消炎作用を有するロキソプロフェンを含有する皮膚外用剤に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンに特定の有効成分を含有させることによって、これまでのロキソプロフェン外用剤やその製剤技術に比べ、経皮吸収性を顕著に向上させた外用剤に関する。 The present invention relates to an external skin preparation containing loxoprofen that has excellent analgesic and antiinflammatory effects. More specifically, the present invention relates to a topical preparation that has significantly improved transdermal absorbability compared to conventional loxoprofen topical preparations and their formulation techniques by incorporating a specific active ingredient into loxoprofen.
プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤｓと同様にプロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。 Loxoprofen, which is a propionic acid nonsteroidal antipyretic, analgesic, and antiinflammatory drug (NSAIDs), has antipyretic, analgesic, and antiinflammatory effects based on the inhibitory effect on prostaglandin biosynthesis, like other NSAIDs. Furthermore, after oral administration, loxoprofen is absorbed from the gastrointestinal tract as an unchanged form with a weak gastric mucosal stimulating effect, and is a prodrug that becomes active in the body, so it has the characteristic that it causes less gastric mucosal damage than the active form. It is also known (for example, see Non-Patent Document 1).
近年、ロキソプロフェンは外用消炎鎮痛剤としてもパップ剤、テープ剤及びゲル剤が市販され、臨床に供されている（例えば、非特許文献２参照）。なお、ロキソプロフェンは、皮膚においてもケトン還元酵素によってトランス－ＯＨ体（活性体）に変換されることが知られている（例えば、特許文献１参照）。 In recent years, loxoprofen has been commercially available as a topical anti-inflammatory analgesic in the form of poultices, tapes, and gels, and is used clinically (for example, see Non-Patent Document 2). It is known that loxoprofen is converted into a trans-OH form (active form) by ketone reductase even in the skin (see, for example, Patent Document 1).
クロルフェニラミンマレイン酸塩は外用剤では抗ヒスタミン成分として蕁麻疹や皮膚疾患に伴うそう痒 (湿疹・皮膚炎, 皮膚そう痒症, 薬疹)の治療薬に使用されている。ｌ－メントールは外用剤としては血行促進成分として使用されるほか、医薬品添加剤では清涼化剤や香料として使用されている。グリチルレチン酸は外用剤としては抗炎症成分として使用されている。ノナン酸バニリルアミドは外用剤としては温感刺激成分及び血行改善成分として使用されている。ニコチン酸ベンジルエステルは外用剤としては血行改善成分として使用されるほか、医薬品添加剤では溶解補助剤として使用されている。ビタミンＥは外用剤としては血行改善成分として使用されるほか、医薬品添加剤では安定化剤、抗酸化剤として使用されている。 Chlorpheniramine maleate is used as an antihistamine in topical preparations to treat urticaria and pruritus associated with skin diseases (eczema/dermatitis, pruritus, drug eruption). In addition to being used as a blood circulation promoting ingredient in external preparations, l-menthol is also used as a refreshing agent and fragrance in pharmaceutical additives. Glycyrrhetinic acid is used as an anti-inflammatory ingredient in external preparations. Nonanoic acid vanillylamide is used as a thermal stimulation ingredient and a blood circulation improving ingredient in external preparations. Benzyl nicotinic acid ester is used as a blood circulation improving ingredient in external preparations, and as a solubilizing agent in pharmaceutical excipients. Vitamin E is used as a blood circulation improving ingredient in external preparations, and as a stabilizer and antioxidant in pharmaceutical additives.
これまでに、ロキソプロフェンを含有する外用剤において、カルボキシビニルポリマーを配合してロキソプロフェンの経皮吸収を高めた外用ゲル製剤（特許文献２参照）や、プロピレングリコール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを添加剤として配合することでロキソプロフェンの経皮吸収を高めたことが開示されている（特許文献３参照）。また、皮膚外用液剤の使用感を高めるために、プロピレングリコール、ブチレングリコールやグリセリン等の多価アルコールを添加することが多いが、これらの多価アルコールが、薬効成分の経皮吸収促進剤として使用されていることが知られている（特許文献４参照）。 So far, in topical preparations containing loxoprofen, there have been topical gel preparations that incorporate carboxyvinyl polymer to increase transdermal absorption of loxoprofen (see Patent Document 2), and formulations that incorporate propylene glycol and propylene glycol fatty acid esters as additives. It has been disclosed that transdermal absorption of loxoprofen was increased by doing so (see Patent Document 3). In addition, polyhydric alcohols such as propylene glycol, butylene glycol, and glycerin are often added to enhance the usability of liquid preparations for external use, but these polyhydric alcohols are used as transdermal absorption enhancers of medicinal ingredients. It is known that this has been done (see Patent Document 4).
また、抗ヒスタミン剤が、非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚透過性を亢進し、かつ、主剤の薬理効果をあげることが知られている（特許文献５参照）。さらに、ロキソプロフェンとイソプロパノールを配合して保存安定性を改善した製剤において、グリチルレチン酸、ノナン酸バニリルアミド、クロルフェニラミンマレイン酸塩等をさらに添加した液剤も知られている（特許文献６）。 Furthermore, it is known that antihistamines enhance the skin permeability of nonsteroidal anti-inflammatory analgesics and enhance the pharmacological effects of the main agent (see Patent Document 5). Further, in a formulation in which loxoprofen and isopropanol are blended to improve storage stability, a liquid formulation is also known in which glycyrrhetinic acid, nonanoic acid vanillylamide, chlorpheniramine maleate, etc. are further added (Patent Document 6).
しかし、ロキソプロフェン及びl－メントールを含有する外用剤に、グリチルレチン酸、ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミド及びビタミンＥ等から選ばれる１種または２種以上の成分を配合すると、ロキソプロフェンナトリウムの皮膚浸透性が低下することは知られていない。さらに、かかる外用剤においてクロルフェニラミンマレイン酸塩がロキソプロフェンの経皮吸収にどのように影響するかについては全く知られていない。 However, when one or more ingredients selected from glycyrrhetinic acid, nicotinic acid benzyl ester, nonanoic acid vanillylamide, vitamin E, etc. are added to a topical preparation containing loxoprofen and l-menthol, the skin permeability of loxoprofen sodium increases. is not known to decrease. Furthermore, it is not known at all how chlorpheniramine maleate in such external preparations affects the transdermal absorption of loxoprofen.
本発明の課題は、ロキソプロフェン及びその他有効成分を含有する皮膚外用剤（配合剤）において、ロキソプロフェンの経皮吸収をさらに高める成分を見出すことである。 An object of the present invention is to find an ingredient that further enhances the transdermal absorption of loxoprofen in a skin external preparation (combined preparation) containing loxoprofen and other active ingredients.
本発明者らは、ロキソプロフェン、ｌ－メントール及びエタノールを含有する皮膚外用剤（配合剤）において、抗炎症作用及び温感刺激作用及び血行促進作用等の付与または増強を目的として、グリチルレチン酸、ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミド及びビタミンＥ等の成分をさらに含有する外用剤を開発するため、それらの有効成分を含有する外用剤の経皮吸収性について調べた。その結果、ロキソプロフェン、ｌ－メントール及びエタノールを含有する皮膚外用剤にグリチルレチン酸、ノナン酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル及びビタミンＥ類から選ばれる１種又は２種以上を配合することにより、ロキソプロフェンの経皮吸収性が減少することを見出した。そして、これらの外用剤に、さらにクロルフェニラミンマレイン酸塩を配合することにより、ロキソプロフェンの経皮吸収性が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成させた。 The present inventors have developed glycyrrhetinic acid, nicotine, etc. for the purpose of imparting or enhancing anti-inflammatory effects, thermal stimulation effects, and blood circulation promoting effects in skin external preparations (compound preparations) containing loxoprofen, l-menthol, and ethanol. In order to develop an external preparation further containing ingredients such as acid benzyl ester, nonanoic acid vanillylamide, and vitamin E, the percutaneous absorption of external preparations containing these active ingredients was investigated. As a result, by adding one or more selected from glycyrrhetinic acid, nonanoic acid vanillylamide, benzyl nicotinic acid ester, and vitamin E to a skin topical preparation containing loxoprofen, l-menthol, and ethanol, loxoprofen can be administered to the skin easily. It was found that skin absorbability decreased. The inventors have also discovered that the percutaneous absorption of loxoprofen can be significantly improved by further incorporating chlorpheniramine maleate into these external preparations, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）下記（ａ）から（ｅ）の成分を含有する皮膚外用剤。
（ａ）ロキソプロフェン
（ｂ）ｌ－メントール
（ｃ）エタノール
（ｄ）ノナン酸バニリルアミド、グリチルレチン酸、ニコチン酸ベンジルエステル及びビタミンＥ類より選ばれる１種または２種以上
（ｅ）クロルフェニラミンマレイン酸塩
（２）成分（ｄ）としてノナン酸バニリルアミドを含む（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）成分（ｄ）としてグリチルレチン酸を含む（１）または（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）成分（ｄ）としてニコチン酸ベンジルエステルを含む（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）成分（ｄ）としてビタミンＥ類を含む（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（６）成分（ｄ）としてノナン酸バニリルアミド及びニコチン酸ベンジルエステルを含む（１）乃至（５）のいずれか1項に記載の皮膚外用剤。
（７）さらに、多価アルコールを含有する、（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（８）多価アルコールがプロピレングリコールまたは１，３－ブチレングリコールである（７）に記載の皮膚外用剤。
（９）製剤ｐＨが５．０～７．５である、（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１０）鎮痛消炎用である、（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１１）剤形が外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、ゲル剤、貼付剤または外用固形剤である、（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
（１２）剤形が外用液剤である、（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
である。
That is, the present invention is as follows.
(1) A skin external preparation containing the following ingredients (a) to (e).
(a) Loxoprofen (b) L-menthol (c) Ethanol (d) One or more selected from nonanoic acid vanillylamide, glycyrrhetinic acid, nicotinic acid benzyl ester, and vitamin E (e) Chlorpheniramine maleate (2) The skin external preparation according to (1), which contains nonanoic acid vanillylamide as component (d).
(3) The skin external preparation according to (1) or (2), which contains glycyrrhetinic acid as component (d).
(4) The skin external preparation according to any one of (1) to (3), which contains benzyl nicotinic acid ester as component (d).
(5) The skin external preparation according to any one of (1) to (4), which contains vitamin E as component (d).
(6) The skin external preparation according to any one of (1) to (5), which contains nonanoic acid vanillylamide and nicotinic acid benzyl ester as component (d).
(7) The skin external preparation according to any one of (1) to (6), further containing a polyhydric alcohol.
(8) The skin external preparation according to (7), wherein the polyhydric alcohol is propylene glycol or 1,3-butylene glycol.
(9) The skin external preparation according to any one of (1) to (8), wherein the pH of the preparation is 5.0 to 7.5.
(10) The skin external preparation according to any one of (1) to (9), which is for pain relief and anti-inflammatory use.
(11) The skin external preparation according to any one of (1) to (10), whose dosage form is an external liquid, an ointment, a cream, a spray, a gel, a patch, or an external solid.
(12) The skin external preparation according to any one of (1) to (10), whose dosage form is an external liquid preparation.
It is.
本発明の皮膚外用剤は、使用感に優れ、配合成分によるロキソプロフェンの経皮吸収性低下が抑制され、消炎・鎮痛作用が保たれ、温感刺激作用、血行促進作用、抗ヒスタミン作用等が増強または付与されており、臨床上極めて有用である。 The skin external preparation of the present invention has an excellent feeling of use, suppresses the decrease in transdermal absorption of loxoprofen due to the ingredients, maintains anti-inflammatory and analgesic effects, and enhances warming stimulation, blood circulation promotion, antihistamine effects, etc. or has been given, and is extremely useful clinically.
本発明において、「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェンまたはその塩（含水塩を含む）であり、好ましくは、ロキソプロフェンナトリウムまたはロキソプロフェンナトリウム・２水和物であり、より好ましくは、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。 In the present invention, "loxoprofen" refers to loxoprofen or a salt thereof (including hydrated salts), preferably loxoprofen sodium or loxoprofen sodium dihydrate, more preferably loxoprofen sodium dihydrate. It is.
本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第１７改正日本薬局方に収載されている。 Loxoprofen of the present invention is listed in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia as loxoprofen sodium hydrate.
本発明におけるｌ－メントールは、第１７改正日本薬局方や医薬品添加物辞典２０１６に収載されている。 L-menthol in the present invention is listed in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia and the Dictionary of Pharmaceutical Excipients 2016.
本発明におけるエタノール（エチルアルコール、アルコールともいう）は、医薬品添加物辞典２０１６（薬事日報社、２０１６）に収載されており、可溶化剤、基剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤等の用途で外用剤に用いられる。エタノール含量が９９．５体積％以上のものは無水エタノールとも呼ばれるが、本発明におけるエタノールにはこれも含まれる。 Ethanol (also referred to as ethyl alcohol or alcohol) in the present invention is listed in the Pharmaceutical Excipient Dictionary 2016 (Yakuji Nipposha, 2016), and is used as a solubilizer, base, preservative, solvent, solubilizing agent, etc. It is used in external preparations. Ethanol with an ethanol content of 99.5% by volume or more is also called anhydrous ethanol, and ethanol in the present invention also includes this.
本発明におけるノナン酸バニリルアミド（ノニル酸ワニリルアミドともいう）は、医薬品添加物辞典２０１６（薬事日報社、２０１６）に収載されている。 Nonanoic acid vanillylamide (also referred to as nonylic acid vanillylamide) in the present invention is listed in Pharmaceutical Excipient Dictionary 2016 (Yakuji Nippo Co., Ltd., 2016).
本発明におけるグリチルレチン酸は、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。 Glycyrrhetinic acid in the present invention is listed in the Japanese Pharmaceutical Standards 2002.
本発明におけるニコチン酸ベンジルエステル（ニコチン酸ベンジルともいう）は、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。 Benzyl nicotinic acid ester (also referred to as benzyl nicotinate) in the present invention is listed in the Japanese Pharmaceutical Standards 2002.
本発明におけるビタミンＥ類は、ビタミンＥまたはその誘導体のことであり、具体的には、トコフェロール、ｄ－σ－トコフェロール、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールニコチン酸エステル等を挙げることができる、これらは第１７改正日本薬局方や医薬品添加物辞典２０１６に収載されている。 Vitamin E in the present invention refers to vitamin E or its derivatives, and specifically includes tocopherol, d-σ-tocopherol, tocopherol calcium succinate, tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, etc. Yes, these are listed in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia and the Dictionary of Pharmaceutical Excipients 2016.
本発明におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩は、第１７改正日本薬局方に収載されている。 Chlorpheniramine maleate in the present invention is listed in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia.
本発明における多価アルコールとは、可溶化剤、基剤、湿潤剤、粘稠剤、溶剤、溶解補助剤等の用途で外用剤に用いられる、分子内に水酸基が２個以上あるアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、マクロゴール（ポリエチレングリコールともいう）、Ｄ－ソルビトールであり、医薬品添加物辞典２０１６に収載されている。好ましくは、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコールまたはその組み合わせである。 The polyhydric alcohol in the present invention is an alcohol having two or more hydroxyl groups in the molecule, which is used in external preparations as a solubilizer, base, wetting agent, thickener, solvent, solubilizing agent, etc. For example, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, macrogol (also referred to as polyethylene glycol), and D-sorbitol, which are listed in the 2016 Dictionary of Pharmaceutical Excipients. Preferably it is propylene glycol, 1,3-butylene glycol or a combination thereof.
本発明の外用剤における、ロキソプロフェンの含有量は、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物として、好ましくは、０．１～１０重量％であり、より好ましくは、０．５～８．５重量％である。 The content of loxoprofen in the external preparation of the present invention is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 8.5% by weight as loxoprofen sodium dihydrate. .
また、本発明の外用剤におけるｌ－メントールの含有量は、好ましくは０．０１～１０重量％であり、より好ましくは、０．５～７．５重量％である。 Further, the content of l-menthol in the external preparation of the present invention is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 7.5% by weight.
本発明の外用剤におけるエタノールの含有量は、好ましくは、１０．０～７０．０重量％であり、より好ましくは、３０．０～６０．０重量％である。 The content of ethanol in the external preparation of the present invention is preferably 10.0 to 70.0% by weight, more preferably 30.0 to 60.0% by weight.
また、本発明の外用剤におけるノナン酸バニリルアミドの含有量は、好ましくは０．００１～０．１重量％であり、より好ましくは０．００５～０．０５重量％である。 Further, the content of nonanoic acid vanillylamide in the external preparation of the present invention is preferably 0.001 to 0.1% by weight, more preferably 0.005 to 0.05% by weight.
また、本発明の外用剤におけるグリチルレチン酸の含有量は、好ましくは０．０１～１．０重量％であり、より好ましくは０．０２～０．７５重量％である。 Further, the content of glycyrrhetinic acid in the external preparation of the present invention is preferably 0.01 to 1.0% by weight, more preferably 0.02 to 0.75% by weight.
また、本発明の外用剤におけるニコチン酸ベンジルの含有量は、好ましくは０．００１～０．１５重量％であり、より好ましくは０．００５～０．０５重量％である。 Further, the content of benzyl nicotinate in the external preparation of the present invention is preferably 0.001 to 0.15% by weight, more preferably 0.005 to 0.05% by weight.
また、本発明の外用剤におけるビタミンＥ類の含有量は、好ましくは０．００１～５重量％であり、より好ましくは０．０５～１重量％である。 Further, the content of vitamin E in the external preparation of the present invention is preferably 0.001 to 5% by weight, more preferably 0.05 to 1% by weight.
また、本発明の外用剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量は、好ましくは０．０１～１重量％であり、より好ましくは、０．０５～１重量％である。 Further, the content of chlorpheniramine maleate in the external preparation of the present invention is preferably 0.01 to 1% by weight, more preferably 0.05 to 1% by weight.
本発明の外用剤において、多価アルコールを含有させる場合の多価アルコールの含有量は特に限定されないが、好ましくは０．５～２０重量％であり、より好ましくは、１．０～１５重量％である。 In the external preparation of the present invention, the content of polyhydric alcohol is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 20% by weight, more preferably 1.0 to 15% by weight. It is.
また、本発明の外用剤のｐＨの範囲は、好ましくは５．０～７．５であり、より好ましくは６．０～７．５である。 Further, the pH range of the external preparation of the present invention is preferably 5.0 to 7.5, more preferably 6.0 to 7.5.
本発明においては、エタノール以外の低級アルコールを添加することができる。本発明における低級アルコールとは、可溶化剤、基剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤等の用途で外用剤に用いられる炭素数１～４個の脂肪族アルコール類であり、例えば、メタノール、プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコールとも言う）、ブチルアルコール等である。 In the present invention, lower alcohols other than ethanol can be added. The lower alcohol in the present invention refers to aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms that are used in external preparations as solubilizers, bases, preservatives, solvents, solubilizing agents, etc., such as methanol, These include propanol, isopropanol (also called isopropyl alcohol), and butyl alcohol.
さらに、本発明の外用剤において、上記成分以外の鎮痛消炎用の皮膚外用剤に通常使用される、薬物や医薬品添加物を添加することができる。 Furthermore, in the external preparation of the present invention, drugs and pharmaceutical additives that are commonly used in analgesic and anti-inflammatory skin preparations other than the above-mentioned components can be added.
かかる薬物としては、例えば、グリチルリチン酸等の抗炎症剤、ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、クロタミトン等の鎮痒剤、トウガラシエキス等の局所刺激成分、アルニカチンキ等の生薬成分等を挙げることができ、これらの薬物は、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。 Examples of such drugs include anti-inflammatory agents such as glycyrrhizinic acid, antihistamines such as diphenhydramine, antipruritic agents such as crotamiton, local irritating ingredients such as hot pepper extract, and crude drug ingredients such as arnica tincture. can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
上記成分以外の医薬品添加物は、例えば、経時的な含量安定性や使用感の更なる向上等を目的として必要に応じて添加するものであり、例えば、基剤、粘稠剤、溶解剤、湿潤剤、粘着剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤や清涼化剤等を挙げることができる。 Pharmaceutical additives other than the above-mentioned components are added as necessary for the purpose of further improving content stability over time and feeling of use, and include, for example, bases, thickeners, solubilizers, Examples include wetting agents, adhesives, pH regulators, antioxidants, and cooling agents.
本発明における基剤としては、例えば、スチレン・イソプレン・スチレン共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコール（部分けん化物）等を挙げることができる。 Examples of the base in the present invention include styrene-isoprene-styrene copolymer, polyisobutylene, liquid paraffin, partially neutralized polyacrylic acid, polyvinyl alcohol (partially saponified product), and the like.
本発明における粘稠剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、キサンタンガム、マクロゴール、グリセリン、カルボキシビニルポリマー等を添加することができる。 As the thickening agent in the present invention, for example, carmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, xanthan gum, macrogol, glycerin, carboxyvinyl polymer, etc. can be added.
本発明における溶解剤としては、例えば、アジピン酸ジイソプロピル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等を添加することができる。 As the solubilizing agent in the present invention, for example, diisopropyl adipate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, etc. can be added.
本発明における湿潤剤としては、例えば、ｄｌ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリソルベート４０液等を添加することができる。 As the wetting agent in the present invention, for example, sodium dl-pyrrolidonecarboxylate, polysorbate 40 liquid, etc. can be added.
本発明における粘着剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、水素ロジングリセリンエステル等を添加することができる。 As the adhesive in the present invention, for example, dibutylhydroxytoluene, hydrogen rosin glycerin ester, etc. can be added.
本発明におけるｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、乳酸、有機酸、有機アミン、りん酸等を用いることができる。 As the pH adjuster in the present invention, for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lactic acid, organic acid, organic amine, phosphoric acid, etc. can be used.
本発明における抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸水和物、無水クエン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル等を用いることができる。 Examples of the antioxidant in the present invention include ascorbic acid, ascorbic acid palmitate, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, sodium edetate, citric acid hydrate, citric anhydride, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, benzene Triazole, propyl gallate, etc. can be used.
本発明における清涼化剤としては、例えば、カンフル、ｄｌ－カンフル、ハッカ油、ユーカリ油等を挙げることができる。 Examples of the cooling agent in the present invention include camphor, dl-camphor, peppermint oil, and eucalyptus oil.
本発明の皮膚外用剤の剤形としては、例えば、外用液剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤（ポンプスプレー剤、外用エアゾール剤）、軟膏剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）、外用固形剤等を挙げることができる。これらの剤形を製造する際には、適当な添加物を使用し、第１７改正日本薬局方等に記載される通常の方法に従い、製造することができる。 The dosage forms of the external skin preparation of the present invention include, for example, liquid preparations for external use, creams, gels, sprays (pump sprays, aerosol preparations for external use), ointments, patches (tape preparations, poultices), and solid preparations for external use. Agents, etc. can be mentioned. When producing these dosage forms, they can be produced using appropriate additives and according to the usual methods described in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia, etc.
また、本発明の皮膚外用剤の製剤は、アルミニウム等の金属製の容器・包装、または、ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂製の容器・包装に収容することができる。 Further, the preparation of the external skin preparation of the present invention can be housed in a container or package made of metal such as aluminum, or a container or package made of olefin resin such as polyethylene or polypropylene.
本発明の皮膚外用剤は、鎮痛消炎用として、痛みや炎症を有する患者、例えば、腰痛、打撲、捻挫、肩こりに伴う肩の痛み、腱鞘炎、肘の痛み、関節痛等の患者に使用することができる。本発明の皮膚外用剤は、前記患者に対し、これを１日１～数回、適量を患部に塗布、噴霧または貼付する。 The external skin preparation of the present invention can be used as an analgesic and anti-inflammatory agent for patients with pain or inflammation, such as lower back pain, bruises, sprains, shoulder pain associated with stiff shoulders, tendonitis, elbow pain, joint pain, etc. I can do it. The external skin preparation of the present invention is applied, sprayed or pasted in an appropriate amount to the affected area of the patient once to several times a day.
以下に、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。 The present invention will be explained in more detail below by giving examples.
（製剤例） (Formulation example)
上記の表１～４に記載した成分を攪拌・混合して溶解後、処方例１～２３の皮膚用外用剤を得ることができる。 After stirring and mixing the components listed in Tables 1 to 4 above and dissolving them, external skin preparations of Formulation Examples 1 to 23 can be obtained.
製造方法としては、上記成分及び分量を取り、日本薬局方製剤総則「外用液剤」、「外用固形剤」、「ゲル剤」の項に準じて製造することができる。 As for the manufacturing method, it can be manufactured by taking the above-mentioned ingredients and amounts and following the Japanese Pharmacopoeia's General Rules for Preparations, sections of "External liquid preparations," "External solid preparations," and "Gel preparations."
（試験例１）ロキソプロフェン含有皮膚外用剤の皮膚透過性試験１
（１）試験材料
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は第一三共ケミカルファーマ（株）製のものを、グリチルレチン酸、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミドは東京化成工業（株）製のものを、トコフェロール酢酸エステルは理研ビタミン（株）製のものを、ｌ－メントールは鈴木薄荷（株）製のものを、塩酸は関東化学（株）製のものを、プロピレングリコールは丸石製薬（株）製のものを、無水エタノールは今津薬品工業（株）製のものを、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０は日光ケミカルズ（株）製のものを、ポリソルベート８０は日光ケミカルズ（株）製のものを、それぞれ使用した。
(Test Example 1) Skin permeability test 1 of topical skin preparation containing loxoprofen
(1) Test materials Loxoprofen sodium dihydrate was manufactured by Daiichi Sankyo Chemical Pharma Co., Ltd. Glycyrrhetinic acid, chlorpheniramine maleate, nicotinic acid benzyl ester, and nonanoic acid vanillylamide were manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Co., Ltd., tocopherol acetate, Riken Vitamin Co., Ltd., l-menthol, Suzuki Hikari Co., Ltd., hydrochloric acid, Kanto Kagaku Co., Ltd., propylene glycol, The one made by Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd., the anhydrous ethanol by Imazu Pharmaceutical Co., Ltd., the polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 by Nikko Chemicals Co., Ltd., and the polysorbate 80 by Nikko Chemicals Co., Ltd. The products manufactured by the manufacturer were used.
（２）検体の調製
以下の表５に記載した成分を混合して溶解後、検体１～９の液剤を得た。
(2) Preparation of specimens After mixing and dissolving the components listed in Table 5 below, liquid preparations of specimens 1 to 9 were obtained.
（３）試験方法
再生ヒト表皮モデル（EPISKIN large、有効拡散面積１．０７cm2、ロット番号＃１７ＥＰＩＳ００２、株式会社ニコダームリサーチ）を１２well組織培養プレート（IWAKI、旭硝子株式会社）に設置し、各wellに２mLの１／１５ Mリン酸緩衝生理食塩液（pH７．４）（PBS）を分注し、これをレシーバ液とした。ドナー側には、各検体を２００μＬ入れ、組織培養プレートの蓋をかぶせて、３２℃のインキュベーター内に静置して皮膚透過性試験を実施した。透過後のレシーバ液を採取し、レシーバ液中のロキソプロフェンナトリウム濃度を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定することで単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム皮膚透過量を算出した。試験は各検体３回ずつ行い、それらの平均値を算出し、その値から、透過２時間後におけるコントロール（検体１）の単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム累積皮膚透過量を１００としたときの相対透過量として算出した。
(3) Test method A regenerated human epidermal model (EPISKIN large, effective diffusion area 1.07 cm 2 , lot number #17EPIS002, Nicoderm Research Co., Ltd.) was placed in a 12-well tissue culture plate (IWAKI, Asahi Glass Co., Ltd.), and each well 2 mL of 1/15 M phosphate buffered saline (pH 7.4) (PBS) was dispensed into the tube, and this was used as a receiver solution. On the donor side, 200 μL of each specimen was placed, the tissue culture plate was covered with a lid, and the plate was left standing in an incubator at 32° C. to perform a skin permeability test. The receiver fluid after permeation was collected, and the loxoprofen sodium concentration in the receiver fluid was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) to calculate the amount of loxoprofen sodium permeated through the skin per unit area. The test was performed three times for each sample, and the average value was calculated. From that value, the relative permeation was calculated based on the cumulative skin permeation amount of loxoprofen sodium per unit area of the control (sample 1) 2 hours after permeation. Calculated as amount.
なお、ロキソプロフェンナトリウムの定量は液体クロマトグラフィーにより行い、その条件は以下の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０nm）、カラム：内径４．６mm、長さ１５cmのステンレス間に５μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの、カラム温度：４０°C、移動相：メタノール／水／リン酸（５５０: ４５
０:１）
In addition, the quantitative determination of loxoprofen sodium was performed by liquid chromatography, and the conditions were as follows.
Detector: Ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm), Column: 4.6 mm inner diameter, 15 cm long stainless steel plate filled with 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography, Column temperature: 40°C, Mobile phase: methanol/water/phosphoric acid (550:45
0:1)
（４）試験結果
結果を表５に示す。
(4) Test results The results are shown in Table 5.
表５の検体１及び検体２の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール及びエタノールを含有する外用剤（配合剤）において、さらにグリチルレチン酸、ニコチン酸ベンジルエステル及びノナン酸バニリルアミドを配合することにより、ロキソプロフェンの経皮吸収が低下することを見出した。一方、検体１、検体２及び検体３の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、グリチルレチン酸、ニコチン酸ベンジルエステル及びノナン酸バニリルアミドを配合した外用剤において、さらにクロルフェニラミンマレイン酸塩を配合することにより、低下したロキソプロフェンの経皮吸収が回復することを見出し、さらにロキソプロフェン、ｌ－メントール及びエタノールのみを含有する外用剤と比較しても経皮吸収が増加することを見出した。 Comparison of Sample 1 and Sample 2 in Table 5 shows that by further blending glycyrrhetinic acid, nicotinic acid benzyl ester, and nonanoic acid vanillylamide in a topical preparation (combined preparation) containing loxoprofen, l-menthol, and ethanol, loxoprofen It was found that transdermal absorption was reduced. On the other hand, a comparison of Sample 1, Sample 2, and Sample 3 revealed that in a topical preparation containing loxoprofen, l-menthol, glycyrrhetinic acid, benzyl nicotinic acid ester, and nonanoic acid vanillylamide, chlorpheniramine maleate was further added. found that the decreased transdermal absorption of loxoprofen was restored, and furthermore, that the transdermal absorption was increased compared to a topical preparation containing only loxoprofen, l-menthol, and ethanol.
また、検体１及び検体５の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール及びエタノールを含有する外用剤（配合剤）において、さらにノナン酸バニリルアミドを配合することにより、ロキソプロフェンの経皮吸収が低下することを見出した。一方、検体１、検体４及び検体５の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、エタノール及びノナン酸バニリルアミドを配合した外用剤において、さらにクロルフェニラミンマレイン酸塩を配合することにより、低下したロキソプロフェンの経皮吸収が回復することを見出した。 Furthermore, by comparing Samples 1 and 5, we found that the transdermal absorption of loxoprofen was reduced by adding nonanoic acid vanillylamide to a topical preparation (combination preparation) containing loxoprofen, l-menthol, and ethanol. Ta. On the other hand, by comparing Sample 1, Sample 4, and Sample 5, it was found that in the topical preparation containing loxoprofen, l-menthol, ethanol, and nonanoic acid vanillylamide, when chlorpheniramine maleate was further blended, loxoprofen levels decreased. It was found that skin absorption was restored.
さらに、検体１及び検体６の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール及びエタノールを含有する外用剤（配合剤）において、さらにトコフェロール酢酸エステルを配合することにより、ロキソプロフェンの経皮吸収が低下することを見出した。一方、検体６及び検体７の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、エタノール及びトコフェロール酢酸エステルを配合した外用剤において、さらにクロルフェニラミンマレイン酸塩を配合することにより、低下したロキソプロフェンの経皮吸収が回復することを見出した。 Furthermore, by comparing Samples 1 and 6, we found that the transdermal absorption of loxoprofen was reduced by adding tocopherol acetate to a topical preparation (combination preparation) containing loxoprofen, l-menthol, and ethanol. Ta. On the other hand, a comparison of Samples 6 and 7 revealed that in a topical preparation containing loxoprofen, l-menthol, ethanol, and tocopherol acetate, further compounding of chlorpheniramine maleate reduced the percutaneous absorption of loxoprofen. I found that it can be recovered.
さらに、検体１及び検体８の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール及びエタノールを含有する外用剤（配合剤）において、さらにグリチルレチン酸、ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミド及びトコフェロール酢酸エステルを配合することにより、ロキソプロフェンの経皮吸収が低下することを見出した。一方、検体８及び検体９の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、エタノール、グリチルレチン酸、ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミド及びトコフェロール酢酸エステルを配合した外用剤において、さらにクロルフェニラミンマレイン酸塩を配合することにより、低下したロキソプロフェンの経皮吸収が回復することを見出した。 Furthermore, by comparing Sample 1 and Sample 8, it was found that in the external preparation (combined preparation) containing loxoprofen, l-menthol, and ethanol, glycyrrhetinic acid, benzyl nicotinic acid ester, nonanoic acid vanillylamide, and tocopherol acetate were further added. found that the transdermal absorption of loxoprofen was reduced. On the other hand, a comparison of Samples 8 and 9 revealed that a topical preparation containing loxoprofen, l-menthol, ethanol, glycyrrhetinic acid, benzyl nicotinic acid ester, nonanoic acid vanillylamide, and tocopherol acetate further contains chlorpheniramine maleate. It was found that by doing so, the decreased percutaneous absorption of loxoprofen was restored.
（試験例２）ロキソプロフェン含有皮膚外用剤の皮膚透過性試験２
（１）試験材料
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は第一三共ケミカルファーマ（株）製のものを、グリチルレチン酸、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミドは東京化成工業（株）製のものを、トコフェロール酢酸エステルは理研ビタミン（株）製のものを、ｌ－メントールは鈴木薄荷(株)製のものを、塩酸は関東化学（株）製のものを、プロピレングリコールは丸石製薬（株）製のものを、無水エタノールは今津薬品工業（株）製のものを、それぞれ使用した。
(Test Example 2) Skin permeability test 2 of topical skin preparation containing loxoprofen
(1) Test materials Loxoprofen sodium dihydrate was manufactured by Daiichi Sankyo Chemical Pharma Co., Ltd. Glycyrrhetinic acid, chlorpheniramine maleate, nicotinic acid benzyl ester, and nonanoic acid vanillylamide were manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Co., Ltd., tocopherol acetate, Riken Vitamin Co., Ltd., l-menthol, Suzuki Haoki Co., Ltd., hydrochloric acid, Kanto Kagaku Co., Ltd., propylene glycol, Anhydrous ethanol manufactured by Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. and anhydrous ethanol manufactured by Imazu Pharmaceutical Industry Co., Ltd. were used.
（２）検体の調製
以下の表６に記載した成分を混合して溶解後、検体１０～１４の液剤を得た。
(2) Preparation of specimens After mixing and dissolving the components listed in Table 6 below, liquid preparations of specimens 10 to 14 were obtained.
（３）試験方法
再生ヒト表皮モデル（EPISKIN large、有効拡散面積１．０７cm2、ロット番号＃１７ＥＰＩＳ０２８、株式会社ニコダームリサーチ）を１２well組織培養プレート（IWAKI、旭硝子株式会社）に設置し、上記皮膚透過性試験１と同様に実施した。透過後のレシーバ液を採取し、レシーバ液中のロキソプロフェンナトリウム濃度を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定することで単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム皮膚透過量を算出した。試験は各検体３回ずつ行い、それらの平均値を算出し、その値から、透過２時間後におけるコントロール（検体１０）の単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム累積皮膚透過量を１００としたときの相対透過量として算出した。
(3) Test method A regenerated human epidermal model (EPISKIN large, effective diffusion area 1.07 cm 2 , lot number #17EPIS028, Nicoderm Research Co., Ltd.) was placed in a 12-well tissue culture plate (IWAKI, Asahi Glass Co., Ltd.), and the above skin It was conducted in the same manner as permeability test 1. The receiver fluid after permeation was collected, and the loxoprofen sodium concentration in the receiver fluid was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) to calculate the amount of loxoprofen sodium permeated through the skin per unit area. The test was performed three times for each sample, and the average value was calculated. From that value, the relative permeation was determined when the cumulative skin permeation amount of loxoprofen sodium per unit area of the control (sample 10) 2 hours after permeation was set as 100. Calculated as amount.
なお、ロキソプロフェンナトリウムの定量は液体クロマトグラフィーにより行い、その条件は、上記皮膚透過性試験１と同じである。 In addition, the quantitative determination of loxoprofen sodium was carried out by liquid chromatography, and the conditions were the same as in the skin permeability test 1 above.
表６の検体１０及び検体１２の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール及びエタノールを含有する外用剤（配合剤）に、さらにグリチルレチン酸及びノナン酸バニリルアミドを配合することにより、ロキソプロフェンの経皮吸収が低下することを見出した。一方、検体１０、検体１１及び検体１２の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、エタノール、グリチルレチン酸及びノナン酸バニリルアミドを配合した外用剤において、さらにクロルフェニラミンマレイン酸塩を配合することにより、低下したロキソプロフェンの経皮吸収が回復することを見出した。 Comparison of Samples 10 and 12 in Table 6 shows that transdermal absorption of loxoprofen is reduced by adding glycyrrhetinic acid and nonanoic acid vanillylamide to a topical preparation (combined preparation) containing loxoprofen, l-menthol, and ethanol. I found out what to do. On the other hand, a comparison of Sample 10, Sample 11, and Sample 12 revealed that in the topical preparation containing loxoprofen, l-menthol, ethanol, glycyrrhetinic acid, and nonanoic acid vanillylamide, the reduction was observed when chlorpheniramine maleate was further blended. It was found that the transdermal absorption of loxoprofen was restored.
さらに、検体１０及び検体１４の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール及びエタノールを含有する外用剤（配合剤）において、さらにグリチルレチン酸及びニコチン酸ベンジルエステルを配合することにより、ロキソプロフェンの経皮吸収が低下することを見出した。一方、検体１３及び検体１４の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、エタノール、グリチルレチン酸及びニコチン酸ベンジルエステルを配合した外用剤において、さらにクロルフェニラミンマレイン酸塩を配合することにより、低下したロキソプロフェンの経皮吸収が回復することを見出した。 Furthermore, by comparing Samples 10 and 14, transdermal absorption of loxoprofen was reduced by further blending glycyrrhetinic acid and nicotinic acid benzyl ester in external preparations (combined preparations) containing loxoprofen, l-menthol, and ethanol. I found out what to do. On the other hand, by comparing Samples 13 and 14, it was found that in a topical preparation containing loxoprofen, l-menthol, ethanol, glycyrrhetinic acid, and benzyl nicotinic acid ester, the amount of loxoprofen decreased by further blending chlorpheniramine maleate. It was found that percutaneous absorption was restored.
本発明のロキソプロフェンを含有する皮膚外用剤は、使用感に優れ、配合成分によるロキソプロフェンの経皮吸収性低下が抑制され、消炎・鎮痛作用が保たれ、温感刺激作用、血行促進作用、抗ヒスタミン作用等が増強または付与されており、極めて有用である。 The topical skin preparation containing loxoprofen of the present invention has an excellent feeling of use, suppresses the decrease in transdermal absorption of loxoprofen due to the ingredients, maintains anti-inflammatory and analgesic effects, has a thermal stimulation effect, a blood circulation promoting effect, and an antihistamine effect. It has enhanced or added effects and is extremely useful.
Claims (13)
（ａ）ロキソプロフェン
（ｂ）ｌ－メントール
（ｃ）エタノール
（ｄ）トコフェロール、ｄ－σ－トコフェロール、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、トコフェロール酢酸エステルおよびトコフェロールニコチン酸エステルから選ばれる１種または２種以上であるビタミンＥ類
（ｅ）クロルフェニラミンマレイン酸塩 A skin external preparation containing the following components (a) to (e) and further containing a solubilizer.
(a) Loxoprofen (b) L-menthol (c) Ethanol (d) One or more selected from tocopherol, d-σ-tocopherol, tocopherol calcium succinate, tocopherol acetate, and tocopherol nicotinate. Vitamin E (e) Chlorpheniramine Maleate
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