JP2022111098A - External preparation for skin containing loxoprofen - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れた鎮痛消炎作用と使用感を有する、ロキソプロフェン含有皮膚外用剤に関する。より詳しくは、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、カルボキシビニルポリマー及びエタノールを含む皮膚外用剤に特定の可溶化剤を含有させることによって、製剤塗布時の清涼感を向上させたロキソプロフェン含有皮膚外用剤に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a loxoprofen-containing external preparation for skin, which has an excellent analgesic and antiphlogistic action and a feeling of use. More specifically, the present invention relates to a loxoprofen-containing external skin preparation that improves the cooling sensation upon application of the preparation by adding a specific solubilizer to the external skin preparation containing loxoprofen, l-menthol, carboxyvinyl polymer, and ethanol.
プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤｓと同様にプロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。 Loxoprofen, which is a propionate non-steroidal antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drug (NSAIDs), has antipyretic, analgesic, and antiphlogistic effects based on an inhibitory effect on prostaglandin biosynthesis, like other NSAIDs. Loxoprofen is a prodrug that is absorbed from the gastrointestinal tract as an unchanged form with a weak gastric mucosa-irritating effect after oral administration and becomes an active form in the body. It is also known (for example, see Non-Patent Document 1).
近年、ロキソプロフェンは外用消炎鎮痛剤としてもパップ剤、テープ剤及びゲル剤が市販され、臨床に供されている（例えば、非特許文献２参照）。なお、ロキソプロフェンは、皮膚においてもケトン還元酵素によってトランス－ＯＨ体（活性体）に変換されることが知られている（例えば、特許文献１参照）。 In recent years, loxoprofen has been marketed as an external anti-inflammatory analgesic in poultices, tapes and gels, and has been clinically used (see, for example, Non-Patent Document 2). It is known that loxoprofen is converted to a trans-OH form (active form) by ketone reductase even in the skin (see, for example, Patent Document 1).
ｌ－メントールは外用剤では血行促進成分として使用されるほか、医薬品添加剤では清涼化剤や香料として使用されている。 l-Menthol is used as a blood circulation-promoting component in external preparations, and as a cooling agent and fragrance in pharmaceutical additives.
カルボキシビニルポリマーは外用剤では、医薬品添加剤として粘稠剤、基剤等として使用されている。 Carboxyvinyl polymers are used as thickeners, bases, etc. as pharmaceutical excipients in external preparations.
これまでに、ロキソプロフェンを含有する外用剤において、カルボキシビニルポリマーを配合することによりロキソプロフェンの経皮吸収性を向上させたことが開示されている（特許文献２参照）。また、ロキソプロフェンを配合した外用剤にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を添加することで、酸性条件における析出あるいは沈殿の生成を防止することが知られている（特許文献３参照）。さらに、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、エタノール、並びにノナン酸バニリルアミド、グリチルレチン酸、ニコチン酸ベンジルエステル及びビタミンＥ類より選ばれる１種または２種以上を含有する製剤に、クロルフェニラミンマレイン酸塩を配合した皮膚外用剤（特許文献４）や、ロキソプロフェン又はその塩、ｌ－メントール、エタノール、トコフェロール又はその誘導体に、さらにポリソルベートを配合した皮膚外用剤（特許文献５参照）が、経皮吸収性を改善させることが知られている。 So far, it has been disclosed that the percutaneous absorbability of loxoprofen is improved by blending a carboxyvinyl polymer in an external preparation containing loxoprofen (see Patent Document 2). It is also known that the addition of polyoxyethylene hydrogenated castor oil to an external preparation containing loxoprofen prevents precipitation or precipitation under acidic conditions (see Patent Document 3). Furthermore, chlorpheniramine maleate was added to a formulation containing loxoprofen, l-menthol, ethanol, and one or more selected from vanillylamide nonanoic acid, glycyrrhetinic acid, benzyl nicotinate and vitamin E. An external skin preparation (Patent Document 4) or a skin external preparation containing loxoprofen or a salt thereof, l-menthol, ethanol, tocopherol or a derivative thereof, and polysorbate (see Patent Document 5) improves percutaneous absorbability. It is known.
しかし、ロキソプロフェン、ｌ‐メントール、カルボキシビニルポリマー及びエタノールを含有する外用剤において、可溶化剤が製剤の清涼感にどのように影響するかについては全く知られていない。 However, in external preparations containing loxoprofen, l-menthol, carboxyvinyl polymer and ethanol, it is completely unknown how solubilizers affect the cooling sensation of preparations.
本発明の課題は、ロキソプロフェン、ｌ‐メントール、カルボキシビニルポリマー、エタノール及び非イオン性界面活性剤を含有する皮膚外用剤において、清涼感が改善した皮膚外用剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide an external preparation for skin containing loxoprofen, l-menthol, carboxyvinyl polymer, ethanol and a nonionic surfactant and having improved cooling sensation.
本発明者らは、ロキソプロフェンを含有する外用剤において、血行促進作用等の付与を目的として、ｌ－メントール等の成分をさらに含有する外用剤（配合剤）を開発するため、それらの有効成分を可溶化させるために添加する成分について検討した。その結果、ロキソプロフェン、ｌ‐メントール、カルボキシビニルポリマー及びエタノールを含有する外用剤に界面活性剤を配合する際に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油やポリソルベートからなる群から選ばれる１種以上の非イオン性界面活性剤を配合すると、塗布後の清涼感が優れることを見出し、本発明を完成させた。 The present inventors have developed a topical preparation (combination preparation) containing a component such as l-menthol for the purpose of imparting a blood circulation-promoting effect, etc., to a topical preparation containing loxoprofen. Ingredients to be added for solubilization were investigated. As a result, when blending a surfactant with an external preparation containing loxoprofen, l-menthol, carboxyvinyl polymer and ethanol, one or more nonionic surfactants selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polysorbate The present invention was completed based on the discovery that a refreshing feeling after application is excellent when a surfactant is added.
すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１） 下記［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［ｄ］及び［ｅ］を含有する皮膚外用剤。
［ａ］ロキソプロフェン又はその塩
［ｂ］ｌ－メントール
［ｃ］カルボキシビニルポリマー
［ｄ］エタノール
［ｅ］ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリソルベートからなる群から選択される１種以上の非イオン性界面活性剤。
（２）［ｅ］非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリソルベートである（１）に記載の皮膚外用剤。
（３） エタノールの含有量が、１０～３０重量％である、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４） ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である、（１）から（３）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（５） ポリソルベートが、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である、（１）から（４）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（６） 皮膚外用剤における［ｅ］非イオン性界面活性剤の含有量が、０．２～１５重量％である、（１）から（５）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（７） 皮膚外用剤のｐＨが５．０～８．０である、（１）から（６）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（８） 鎮痛消炎用である、（１）から（７）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（９） 剤形が外用液剤、クリーム剤、又はゲル剤である、（１）から（８）のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
（１０） 剤形がゲル剤である、（１）から（９）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
That is, according to the present invention, the following inventions are provided.
(1) An external preparation for skin containing the following [a], [b], [c], [d] and [e].
[a] loxoprofen or a salt thereof [b] l-menthol [c] carboxyvinyl polymer [d] ethanol [e] one or more nonionic surfactants selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polysorbate agent.
(2) [e] The external preparation for skin according to (1), wherein the nonionic surfactant is polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polysorbate.
(3) The external preparation for skin according to (1) or (2), wherein the ethanol content is 10 to 30% by weight.
(4) The skin external preparation according to any one of (1) to (3), wherein the polyoxyethylene hydrogenated castor oil is polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60;
(5) The skin external preparation according to any one of (1) to (4), wherein the polysorbate is polysorbate 60 or polysorbate 80.
(6) The external preparation for skin according to any one of (1) to (5), wherein the content of [e] nonionic surfactant in the external preparation for skin is 0.2 to 15% by weight.
(7) The external preparation for skin according to any one of (1) to (6), which has a pH of 5.0 to 8.0.
(8) The external preparation for skin according to any one of (1) to (7), which is for pain relief and anti-inflammatory.
(9) The external preparation for skin according to any one of (1) to (8), which is in the form of an external liquid, cream, or gel.
(10) The external preparation for skin according to any one of (1) to (9), which is in the form of a gel.
本発明の、ロキソプロフェン又はその塩；ｌ－メントール；カルボキシビニルポリマー；エタノール；及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリソルベートからなる群から選択される１種以上の非イオン性界面活性剤、を含有する皮膚外用剤は、塗布後の清涼感が優れているため、極めて有用である。 1-menthol; carboxyvinyl polymer; ethanol; and one or more nonionic surfactants selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polysorbate. External preparations are extremely useful because they provide an excellent cooling sensation after application.
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」とは、ロキソプロフェン又はその塩、並びにそれらの水和物の何れでもよい。ロキソプロフェンの塩としては、薬理学的に許容できる塩が好ましく、より好ましくは、ロキソプロフェンナトリウム又はロキソプロフェンナトリウム・２水和物であり、さらに好ましくは、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。なお、本明細書においてロキソプロフェンと言う場合には、ロキソプロフェン又はその塩、並びにそれらの水和物を包含するものとする。 In the present invention, "loxoprofen or a salt thereof" may be loxoprofen or a salt thereof, or a hydrate thereof. The salt of loxoprofen is preferably a pharmacologically acceptable salt, more preferably loxoprofen sodium or loxoprofen sodium dihydrate, still more preferably loxoprofen sodium dihydrate. In the present specification, the term loxoprofen includes loxoprofen, salts thereof, and hydrates thereof.
本発明におけるロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第１７改正日本薬局方に収載されている。 Loxoprofen in the present invention is listed in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia as loxoprofen sodium hydrate.
本発明におけるｌ－メントールは、第１７改正日本薬局方や医薬品添加物事典２０１６（薬事日報社、２０１６）に収載されている。 The l-menthol in the present invention is listed in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia and the Pharmaceutical Excipients Dictionary 2016 (Yakuji Nippo Co., 2016).
本発明におけるカルボキシビニルポリマー（カルボキシポリメチレンともいう）は、粘稠剤、粘着剤、分散剤、安定化剤、基剤等の用途で外用剤に用いられる医薬品添加剤であり、医薬品添加物事典２０１６に収載されている。 Carboxyvinyl polymer (also referred to as carboxypolymethylene) in the present invention is a pharmaceutical excipient used in external preparations for applications such as thickening agents, adhesives, dispersing agents, stabilizers, and bases. 2016.
本発明におけるエタノール（エチルアルコールともいう）としては、可溶化剤、基剤、溶剤、溶解補助剤の用途で外用剤に用いられ、エタノール、無水エタノール等を挙げることができる。本発明におけるエタノール、無水エタノールは、医薬品添加物事典２０１６に収載されている。 Ethanol (also referred to as ethyl alcohol) in the present invention is used as a solubilizer, base, solvent, and dissolution aid in external preparations, and includes ethanol, anhydrous ethanol, and the like. Ethanol and anhydrous ethanol in the present invention are listed in Pharmaceutical Excipients Dictionary 2016.
本発明における非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリソルベートからなる群から選択される１種以上である。非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリソルベートを各々単独で配合してもよく、２種以上を組み合わせて配合してもよいが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリソルベートを組み合わせて配合するのが好ましい。 The nonionic surfactant in the present invention is one or more selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polysorbate. As the nonionic surfactant, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polysorbate may be blended alone, or two or more may be blended in combination. It is preferable to mix
本発明におけるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等を挙げることができ、好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。 The polyoxyethylene hydrogenated castor oil in the present invention includes polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc., and is preferred. is polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60.
本発明におけるポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等を挙げることができ、好ましくはポリソルベート６０又はポリソルベート８０である。
本発明における非イオン性界面活性剤は、医薬品添加物事典２０１６に収載されている。
本発明において、特に好ましくは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０とポリソルベート８０とを組み合わせて使用することができる。
Polysorbate in the present invention includes polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80 and the like, preferably polysorbate 60 or polysorbate 80.
The nonionic surfactant in the present invention is listed in the Japanese Pharmaceutical Excipients Dictionary 2016.
In the present invention, particularly preferably, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polysorbate 80 can be used in combination.
本発明の皮膚外用剤は、多価アルコールを含んでいてもよい。本発明における多価アルコールとは、可溶化剤、基剤、湿潤剤、粘稠剤、溶剤、溶解補助剤等の用途で外用剤に用いられる、分子内に水酸基が２個以上あるアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、マクロゴール（ポリエチレングリコールともいう）（例えば、マクロゴール４００等）、グリセリン、D‐ソルビトールであり、医薬品添加物事典２０１６に収載されている。 The external preparation for skin of the present invention may contain a polyhydric alcohol. The polyhydric alcohol in the present invention is an alcohol having two or more hydroxyl groups in the molecule, which is used in external preparations such as solubilizers, bases, wetting agents, thickening agents, solvents, and dissolution aids. , for example, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, macrogol (also referred to as polyethylene glycol) (eg, macrogol 400, etc.), glycerin, D-sorbitol, listed in Pharmaceutical Excipients Dictionary 2016.
本発明における、ロキソプロフェンの含有量は、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物として、好ましくは、０．１～１０重量％であり、より好ましくは、０．５～５重量％である。 In the present invention, the loxoprofen content is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, as loxoprofen sodium dihydrate.
また、本発明におけるｌ－メントールの含有量は、好ましくは０．０１～１０重量％であり、より好ましくは、０．５～７．５重量％である。 Also, the content of l-menthol in the present invention is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 7.5% by weight.
また、本発明におけるカルボキシビニルポリマーの含有量は、好ましくは０．１～５．０重量％であり、より好ましくは０．５～３．０重量％である。 Also, the content of the carboxyvinyl polymer in the present invention is preferably 0.1 to 5.0% by weight, more preferably 0.5 to 3.0% by weight.
また、本発明における非イオン性界面活性剤の含有量（２種類以上の非イオン性界面活性剤を含む場合には、合計の含有量）は、好ましくは０．２～１５重量％であり、より好ましくは０．５～１５重量％であり、さらに好ましくは１．０～１２重量％である。本発明における非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の場合、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量は、好ましくは０．５～１５重量％であり、より好ましくは１．０～６．０重量％である。本発明における非イオン性界面活性剤がポリソルベートの場合、ポリソルベートの含有量は、好ましくは０．５～１５重量％であり、より好ましくは１．０～１０重量％である。 In addition, the content of the nonionic surfactant in the present invention (the total content when two or more nonionic surfactants are included) is preferably 0.2 to 15% by weight, More preferably 0.5 to 15% by weight, still more preferably 1.0 to 12% by weight. When the nonionic surfactant in the present invention is polyoxyethylene hydrogenated castor oil, the content of polyoxyethylene hydrogenated castor oil is preferably 0.5 to 15% by weight, more preferably 1.0 to 6.0% by weight. When the nonionic surfactant in the present invention is polysorbate, the polysorbate content is preferably 0.5 to 15% by weight, more preferably 1.0 to 10% by weight.
さらに本発明の皮膚外用剤におけるエタノールの添加量の範囲は、特に限定されないが、好ましくは５．０～５０．０重量％であり、より好ましくは１０．０～３０．０重量％であり、さらに好ましくは１０．０～２５．０重量％であり、特に好ましくは１０．０～２０．０重量％である。 Furthermore, the range of the amount of ethanol to be added in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited, but is preferably 5.0 to 50.0% by weight, more preferably 10.0 to 30.0% by weight, More preferably 10.0 to 25.0% by weight, particularly preferably 10.0 to 20.0% by weight.
さらに、多価アルコールを添加する場合における多価アルコールの添加量は特に限定されないが、いずれも好適には０．５～２０％であり、より好ましくは、１．０～１５％である。 Furthermore, when the polyhydric alcohol is added, the amount of the polyhydric alcohol added is not particularly limited, but it is preferably 0.5 to 20%, more preferably 1.0 to 15%.
また、皮膚外用剤のｐＨの範囲は、好ましくは５．０～８．０であり、より好ましくは５．５～７．５である。 The pH range of the external skin preparation is preferably 5.0 to 8.0, more preferably 5.5 to 7.5.
本発明の皮膚外用剤において、上記成分以外の鎮痛消炎用の皮膚外用剤に通常使用される、薬物や医薬品添加物を添加することができる。
かかる薬物としては、例えば、グリチルレチン酸等の抗炎症剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩等の抗ヒスタミン剤、ニコチン酸ベンジルエステル、トコフェロールまたはその誘導体（例えば、トコフェロール酢酸エステルなどのトコフェロールのエステル）等の血行改善成分、トウガラシエキス、ノナン酸バニリルアミド、カプサイシン等の局所刺激成分、アルニカチンキ等の生薬成分等を挙げることができ、これらの薬物は、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。なお、本発明の皮膚外用剤は、トコフェロールまたはその誘導体（例えば、トコフェロール酢酸エステル等のトコフェロールのエステル）を含んでも含まなくてもよいが、含まないことが好ましい。また、本発明の皮膚外用剤は、ノナン酸バニリルアミドを含んでも含まなくてもよいが、含まないことが好ましい。
In the external preparation for skin of the present invention, drugs and pharmaceutical additives, which are usually used in analgesic and anti-inflammatory external preparation for skin, can be added.
Such drugs include, for example, anti-inflammatory agents such as glycyrrhetinic acid, antihistamines such as chlorpheniramine maleate, blood circulation improving agents such as benzyl nicotinate, tocopherol or its derivatives (e.g., tocopherol esters such as tocopherol acetate). Ingredients, hot pepper extract, nonanoic acid vanillylamide, topical stimulating ingredients such as capsaicin, crude drug ingredients such as arnica tincture, etc., can be mentioned, and these drugs can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention. The external preparation for skin of the present invention may or may not contain tocopherol or a derivative thereof (for example, tocopherol ester such as tocopherol acetate), but preferably does not contain tocopherol. In addition, the external preparation for skin of the present invention may or may not contain nonanoic acid vanillylamide, but preferably does not contain nonanoic acid vanillylamide.
上記成分以外の医薬品添加物は、例えば、経時的な含量安定性や使用感の更なる向上等を目的として必要に応じて添加するものであり、例えば、湿潤剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、清涼化剤、又は増粘剤等を挙げることができる。
かかる湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース、ｄｌ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等を添加することができる。
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、乳酸、有機酸、有機アミン（例えば、トリエタノールアミン等）、リン酸等を用いることができる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸水和物、無水クエン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル等を用いることができる。
清涼化剤としては、例えば、カンフル、ｄｌ－カンフル、ハッカ油、ユーカリ油等を挙げることができる。
増粘剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースの略）等を挙げることができる。
Pharmaceutical additives other than the above ingredients are added as necessary for the purpose of, for example, further improving the stability of the content over time and the feeling of use. , cooling agents, or thickening agents.
Examples of such wetting agents that can be added include propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, macrogol, hydroxypropylcellulose, sodium dl-pyrrolidonecarboxylate, hyaluronic acid and the like.
Examples of pH adjusters that can be used include hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lactic acid, organic acids, organic amines (eg, triethanolamine, etc.), phosphoric acid, and the like.
Antioxidants include, for example, ascorbic acid, ascorbic palmitate, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, sodium edetate, citric acid hydrate, anhydrous citric acid, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, benzotriazole, gallic acid Propyl acid and the like can be used.
Cooling agents include, for example, camphor, dl-camphor, peppermint oil, eucalyptus oil and the like.
Examples of thickening agents include polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, xanthan gum, carrageenan, locust bean gum, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose (abbreviation for hydroxypropylmethylcellulose), and the like.
本発明の皮膚外用剤の一例としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物、l-メントール、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、トリエタノールアミン、無水エタノール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートおよび水を含む皮膚外用剤が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤の一例としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物、l-メントール、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、トリエタノールアミン、無水エタノール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートおよび水のみからなる皮膚外用剤が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤の一例としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物、l-メントール、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、トリエタノールアミン、無水エタノール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０および水を含む皮膚外用剤が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤の一例としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物、l-メントール、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、トリエタノールアミン、無水エタノール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０および水のみからなる皮膚外用剤が挙げられる。
An example of the external preparation for skin of the present invention is a skin preparation containing loxoprofen sodium hydrate, l-menthol, carboxyvinyl polymer, hypromellose, triethanolamine, absolute ethanol, macrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate and water. Examples include external preparations.
An example of the external preparation for skin of the present invention consists of loxoprofen sodium hydrate, l-menthol, carboxyvinyl polymer, hypromellose, triethanolamine, absolute ethanol, macrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate and water. A skin external preparation is mentioned.
An example of the external preparation for skin of the present invention includes loxoprofen sodium hydrate, l-menthol, carboxyvinyl polymer, hypromellose, triethanolamine, anhydrous ethanol, macrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polysorbate 80 and water. Skin external preparations containing
An example of the external preparation for skin of the present invention includes loxoprofen sodium hydrate, l-menthol, carboxyvinyl polymer, hypromellose, triethanolamine, anhydrous ethanol, macrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polysorbate 80 and water only. A skin external preparation consisting of
本発明の皮膚外用剤の具体的な剤形としては、例えば、外用液剤、クリーム剤、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、又はゲル剤等を挙げることができ、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、第１７改正日本薬局方などに記載される通常の方法に従い、製造することができる。本発明における皮膚外用剤の剤形としては、ゲル剤が特に好ましい。
また、本発明の皮膚外用剤の製剤は、アルミニウム等の金属製の容器・包装、又は、ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂製の容器・包装、ポリエチレンテレフタレート等の樹脂製の容器・包装、ポリエチレンとアルミニウム、ポリエチレンとアルミニウムとポリエチレンテレフタレート等を積層させたアルミラミネートフィルムを使用した容器・包装に収容し、密封することができる。
Specific dosage forms of the external preparation for skin of the present invention include, for example, liquid preparations for external use, creams, sprays (aerosols for external use, pump sprays), gels, and the like, and each dosage form is suitable. It can be produced according to the usual methods described in the Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition, etc., using the additives and bases mentioned above as appropriate. A gel formulation is particularly preferable as the dosage form of the external preparation for skin in the present invention.
In addition, the formulation of the skin external preparation of the present invention can be a container/package made of metal such as aluminum, or a container/package made of olefin resin such as polyethylene or polypropylene, a container/package made of resin such as polyethylene terephthalate, or a container/package made of polyethylene. and aluminum, polyethylene and aluminum and polyethylene terephthalate, etc., can be housed in a container or package using an aluminum laminate film and sealed.
本発明の皮膚外用剤は、鎮痛消炎用として、痛みや炎症を有する患者、例えば、腰痛、打撲、捻挫、肩こりに伴う肩の痛み、腱鞘炎、肘の痛み、関節痛等の患者に使用することができる。本発明の皮膚外用剤は、前記患者に対し、これを１日１～数回、適量を患部に塗布又は噴霧する。
以下に、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
The external preparation for skin of the present invention is used as an analgesic and anti-inflammatory agent for patients suffering from pain and inflammation, such as low back pain, bruises, sprains, shoulder pain associated with stiff shoulders, tendonitis, elbow pain, arthralgia, and the like. can be done. The external preparation for skin of the present invention is applied or sprayed onto the affected area of the patient once to several times a day in an appropriate amount.
EXAMPLES The present invention will be described more specifically below with reference to examples.
＜試験例１＞ロキソプロフェン含有皮膚外用剤の清涼感評価試験
（１）試験材料及び検体の調製
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物はＫＯＬＯＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ（株）製のものを、ｌ－メントールは鈴木薄荷(株)製のものを、カルボキシビニルポリマーは住友精化（株）製のものを、ヒプロメロースは信越化学工業（株）製のものを、トリエタノールアミンは富士フィルム和光純薬（株）製のものを、無水エタノールは今津薬品工業（株）製のものを、マクロゴール４００は日油（株）製のものを、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエーテルは日光ケミカルズ（株）製のものを、それぞれ使用した。以下の表１に記載した成分を混合して溶解後、検体１～６のゲル剤を得た。
<Test Example 1> Evaluation test for cooling feeling of loxoprofen-containing topical skin preparation (1) Preparation of test material and specimen Loxoprofen sodium dihydrate was manufactured by KOLON LIFE SCIENCE Co., Ltd., and l-menthol was manufactured by Suzuki Minka ( Carboxyvinyl polymer is from Sumitomo Seika Co., Ltd. Hypromellose is from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Triethanolamine is from Fujifilm Wako Pure Chemical Co., Ltd. Anhydrous ethanol is manufactured by Imazu Pharmaceutical Co., Ltd., Macrogol 400 is manufactured by NOF Corporation, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polysorbate 60, polysorbate 80, polyoxyethylene (20) Polyoxypropylene (8) cetyl ether, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) cetyl ether and polyoxyethylene oleyl ether were manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd., respectively. After mixing and dissolving the components shown in Table 1 below, gels of specimens 1 to 6 were obtained.
（２）評価方法
各検体の清涼感に対する影響をメントール及び冷刺激に応答性を示す受容体であるＴＲＰＭ８の活性化を指標として評価した。
pcDNA3.2ベクターにヒトＴＲＰＭ８遺伝子をクローニングし、ＣＨＯ-Ｋ１細胞にトランスフェクションしてG-418で薬剤選択したのち、ウエスタンブロッティングによってＴＲＰＭ８の発現を確認し、メントールへ応答する細胞を選抜してヒトＴＲＰＭ８安定発現ＣＨＯ-Ｋ１細胞株を作製した。ヒトＴＲＰＭ８安定発現ＣＨＯ-Ｋ１細胞株を３８４ウェルプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ社製）に播種（１０，０００細胞／ウェル）し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。培地はHam's F-12K (Kaighn's) Medium（Gibco社製）に10%FBS、Penicillin-Streptomycinを添加したものを用いた。カルシウムプローブ溶液（Invitrogen社製；Fluo-4 Direct(登録商標) Calcium Assay Kit）を添加し、３７℃で３０分間、室温で３０分間インキュベートした。その後、３８４ウェルプレートをFLIPR Tetra（モレキュラーデバイス社製）にセットし、蛍光強度（励起波長４９５ｎｍ、検出波長５１８ｎｍ）を１秒ごとに約２分間測定した。測定開始１０秒後に、試験サンプル（最終濃度が０．２％になるように超純水で希釈された検体）を添加し、蛍光強度の変化を観察した。
ＴＲＰＭ８の活性は、試験サンプル添加後２分間における蛍光強度の最大値から試験サンプル添加前の蛍光強度を引いた蛍光強度上昇値を用いて評価した。各検体あたり６ウェルで評価を行い、その平均値を用いた。
(2) Evaluation method The effect of each sample on the cooling sensation was evaluated using the activation of TRPM8, which is a receptor responsive to menthol and cold stimulation, as an index.
The human TRPM8 gene was cloned into the pcDNA3.2 vector, transfected into CHO-K1 cells, and drug-selected with G-418. A TRPM8 stably expressing CHO-K1 cell line was generated. A CHO-K1 cell line stably expressing human TRPM8 was seeded (10,000 cells/well) in a 384-well plate (manufactured by CORNING) and incubated overnight at 37° C., 5% CO 2 . The medium used was Ham's F-12K (Kaighn's) Medium (manufactured by Gibco) supplemented with 10% FBS and penicillin-streptomycin. A calcium probe solution (Invitrogen; Fluo-4 Direct (registered trademark) Calcium Assay Kit) was added and incubated at 37°C for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. After that, the 384-well plate was set in FLIPR Tetra (manufactured by Molecular Devices), and fluorescence intensity (excitation wavelength 495 nm, detection wavelength 518 nm) was measured every second for about 2 minutes. Ten seconds after the start of the measurement, a test sample (specimen diluted with ultrapure water to a final concentration of 0.2%) was added, and changes in fluorescence intensity were observed.
The activity of TRPM8 was evaluated using the fluorescence intensity increase value obtained by subtracting the fluorescence intensity before the addition of the test sample from the maximum fluorescence intensity 2 minutes after the addition of the test sample. Evaluation was performed in 6 wells for each sample, and the average value was used.
（３）試験結果
各検体の処方を表１に示す。
また、各検体のＴＲＰＭ８の活性化への影響について結果を図１に示す。
(3) Test results Table 1 shows the formulation of each sample.
FIG. 1 shows the results of the effects of each sample on TRPM8 activation.
ロキソプロフェンナトリウム水和物の配合量１．１３ｇはロキソプロフェンナトリウム１ｇ（無水物換算）に相当する。 1.13 g of loxoprofen sodium hydrate compounded amount corresponds to 1 g of loxoprofen sodium (anhydrous conversion).
検体１～６について、TRPM８の活性化を評価した結果を図１に示す。検体１～６の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、カルボキシビニルポリマー及びエタノールを含有する外用剤において、可溶化剤（非イオン性界面活性剤）としてポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル又はポリオキシエチレンオレイルエーテルを配合した場合（検体４、５、６）に比べ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０を配合したほう（検体１、２、３）が、より強くＴＲＰＭ８を活性化させた。したがって、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、カルボキシビニルポリマー及びエタノールを含む皮膚外用剤に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０を含有させることにより、製剤塗布時の清涼感を向上させることができたと考えられる。 FIG. 1 shows the results of evaluating the activation of TRPM8 for specimens 1 to 6. By comparison of samples 1 to 6, polyoxyethylene (20) and polyoxypropylene (8) were used as solubilizers (nonionic surfactants) in external preparations containing loxoprofen, l-menthol, carboxyvinyl polymer, and ethanol. Compared to the case where cetyl ether, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) cetyl ether or polyoxyethylene oleyl ether was blended (specimens 4, 5, 6), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polysorbate 60 or polysorbate Those containing 80 (specimens 1, 2 and 3) activated TRPM8 more strongly. Therefore, by incorporating polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polysorbate 60, or polysorbate 80 into an external skin preparation containing loxoprofen, l-menthol, carboxyvinyl polymer, and ethanol, the cooling sensation during application of the preparation can be improved. It is considered possible.
（製剤例）
以下の表２に記載した成分を攪拌・混合して溶解後、製剤例１～１２の皮膚外用剤を得ることができる。
製造方法としては、上記成分及び分量を取り、日本薬局方製剤総則「外用液剤」、「ゲル剤」の項に準じて製造することができる。
(Formulation example)
After dissolving by stirring and mixing the components shown in Table 2 below, external preparations for skin of Formulation Examples 1 to 12 can be obtained.
As a manufacturing method, the above ingredients and amounts can be taken and manufactured according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Pharmaceutical Preparations, "External Liquid Formulation" and "Gel Formulation".
※ロキソプロフェンナトリウム１ｇ（無水物換算）に相当する。 * Equivalent to 1 g of loxoprofen sodium (converted to anhydrous).
本発明の、ロキソプロフェン及びｌ－メントールを含有する皮膚外用剤は、清涼感に優れており、極めて有用である。 The external preparation for skin containing loxoprofen and l-menthol of the present invention has excellent refreshing feeling and is extremely useful.
Claims (10)
［ａ］ロキソプロフェン又はその塩
［ｂ］ｌ－メントール
［ｃ］カルボキシビニルポリマー
［ｄ］エタノール
［ｅ］ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリソルベートからなる群から選択される１種以上の非イオン性界面活性剤。 An external preparation for skin containing the following [a], [b], [c], [d] and [e].
[a] loxoprofen or a salt thereof [b] l-menthol [c] carboxyvinyl polymer [d] ethanol [e] one or more nonionic surfactants selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polysorbate agent.
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