JP2023126406A - 非フコシル化抗cd40抗体の投与量および投与 - Google Patents
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Abstract
【課題】非フコシル化抗CD40抗体の投与量および投与の提供。【解決手段】本発明は、がんおよび慢性感染疾患を処置するために非フコシル化抗CD40抗体を使用する方法に関する。この抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含み得、前記定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従った残基N297においてN-グリコシド結合型糖鎖を有し、前記N-グリコシド結合型糖鎖の5%未満が、フコース残基を含み得、0.1~2000μg/患者の体重1kgの間の用量レベルで投与され得る。【選択図】なし
Description
(関連出願への相互参照)
本出願は、2014年10月29日に出願された米国仮出願第62/072,031号および2015年3月18日に出願された米国仮出願第62/134,955号の利益を主張しており、これら両方は、すべての目的のために参考として本明細書中に援用される。
本出願は、2014年10月29日に出願された米国仮出願第62/072,031号および2015年3月18日に出願された米国仮出願第62/134,955号の利益を主張しており、これら両方は、すべての目的のために参考として本明細書中に援用される。
(発明の分野)
本開示は、がんおよび慢性感染疾患を処置するために非フコシル化抗CD40抗体を使用する方法に関する。
本開示は、がんおよび慢性感染疾患を処置するために非フコシル化抗CD40抗体を使用する方法に関する。
(発明の背景)
CD40は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーのメンバーである。これは、50kDaの見かけ上のMWを有する単鎖I型膜貫通タンパク質である。CD40は、いくつかのがん細胞、例えば、リンパ腫細胞、およびいくつかのタイプの固形腫瘍細胞で発現する。CD40はまた、抗原提示細胞とT細胞との間の接触依存的な双方向の相互作用を助長することによって免疫系を活性化するように機能する。いくつかの抗CD40抗体が、臨床トライアルで試験されてきたが、これまでいずれも十分な活性を呈していない。本開示は、この問題および他の問題を解決するものである。
CD40は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーのメンバーである。これは、50kDaの見かけ上のMWを有する単鎖I型膜貫通タンパク質である。CD40は、いくつかのがん細胞、例えば、リンパ腫細胞、およびいくつかのタイプの固形腫瘍細胞で発現する。CD40はまた、抗原提示細胞とT細胞との間の接触依存的な双方向の相互作用を助長することによって免疫系を活性化するように機能する。いくつかの抗CD40抗体が、臨床トライアルで試験されてきたが、これまでいずれも十分な活性を呈していない。本開示は、この問題および他の問題を解決するものである。
(発明の簡単な要旨)
本開示は、抗CD40抗体をそのような処置を必要とする患者に投与することによってがんを処置する方法を提供する。抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含む。定常領域は、Kabatに示された
EUインデックスに従った残基N297においてN-グリコシド結合型糖鎖を有し、N-グリコシド結合型糖鎖の5%未満が、フコース残基、すなわち、N-アセチルグルコサミン(「GlcNAc」)へのα1,6結合を介して糖鎖の還元末端に結合したフコースを含む。抗CD40抗体の投与は、0.1~300μg/kg(患者の体重1キログラム当たりμgの抗体)の間の用量レベルにおけるものである。一実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、0.6~150μg/kgの間である。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、1.0~100μg/kgの間である。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、5~25μg/kgの間である。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、8~12μg/kgの間である。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、約10μg/kgである。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、10μg/kgである。
本開示は、抗CD40抗体をそのような処置を必要とする患者に投与することによってがんを処置する方法を提供する。抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含む。定常領域は、Kabatに示された
EUインデックスに従った残基N297においてN-グリコシド結合型糖鎖を有し、N-グリコシド結合型糖鎖の5%未満が、フコース残基、すなわち、N-アセチルグルコサミン(「GlcNAc」)へのα1,6結合を介して糖鎖の還元末端に結合したフコースを含む。抗CD40抗体の投与は、0.1~300μg/kg(患者の体重1キログラム当たりμgの抗体)の間の用量レベルにおけるものである。一実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、0.6~150μg/kgの間である。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、1.0~100μg/kgの間である。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、5~25μg/kgの間である。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、8~12μg/kgの間である。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、約10μg/kgである。別の実施形態では、抗CD40抗体の用量レベルは、10μg/kgである。
別の態様では、本開示は、抗CD40抗体をそのような処置を必要とする患者に投与することによってがんを処置する方法を提供する。抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含む。定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従った残基N297においてN-グリコシド結合型糖
鎖を有し、N-グリコシド結合型糖鎖の5%未満が、フコース残基、すなわち、N-アセチルグルコサミン(「GlcNAc」)へのα1,6結合を介して糖鎖の還元末端に結合したフコースを含む。抗CD40抗体の投与は、0.1~2000μg/kg(患者の体重1キログラム当たりμgの抗体)の間の用量レベルにおけるものである。一実施形態では、用量レベルは、10~1000μg/kgの間である。別の実施形態では、用量レベルは、50~800μg/kgの間である。さらなる実施形態では、用量レベルは、75~600μg/kgの間である。別の実施形態では、用量レベルは、100~500μg/kgの間である。さらなる実施形態では、用量レベルは、100~300μg/kg、300~500μg/kg、500~700μg/kg、700~900μg/kg、および900~1100μg/kgから選択される範囲である。他の実施形態では、用量レベルは、100~150μg/kg、150~200μg/kg、200~250μg/kg、250~300μg/kg、300~350μg/kg、350~400μg/kg、400~450μg/kg、450~500μg/kg、500~550μg/kg、550~600μg/kg、600~650μg/kg、650~700μg/kg、700~750μg/kg、750~800μg/kg、800~850μg/kg、850~900μg/kg、900~950μg/kg、950~1000μg/kg、1000~1050μg/kg、および1050~1100μg/kgから選択される範囲である。さらなる実施形態では、用量レベルは、約60μg/kg、約100μg/kg、約150μg/kg、約200μg/kg、約250μg/kg、約300μg/kg、約350μg/kg、約400μg/kg、約450μg/kg、約500μg/kg、約550μg/kg、約600μg/kg、約650μg/kg、約700μg/kg、約750μg/kg、約800μg/kg、約850μg/kg、約900μg/kg、約950μg/kg、約1000~1050μg/kg、約1050μg/kg、および1110μg/kgから選択される。
鎖を有し、N-グリコシド結合型糖鎖の5%未満が、フコース残基、すなわち、N-アセチルグルコサミン(「GlcNAc」)へのα1,6結合を介して糖鎖の還元末端に結合したフコースを含む。抗CD40抗体の投与は、0.1~2000μg/kg(患者の体重1キログラム当たりμgの抗体)の間の用量レベルにおけるものである。一実施形態では、用量レベルは、10~1000μg/kgの間である。別の実施形態では、用量レベルは、50~800μg/kgの間である。さらなる実施形態では、用量レベルは、75~600μg/kgの間である。別の実施形態では、用量レベルは、100~500μg/kgの間である。さらなる実施形態では、用量レベルは、100~300μg/kg、300~500μg/kg、500~700μg/kg、700~900μg/kg、および900~1100μg/kgから選択される範囲である。他の実施形態では、用量レベルは、100~150μg/kg、150~200μg/kg、200~250μg/kg、250~300μg/kg、300~350μg/kg、350~400μg/kg、400~450μg/kg、450~500μg/kg、500~550μg/kg、550~600μg/kg、600~650μg/kg、650~700μg/kg、700~750μg/kg、750~800μg/kg、800~850μg/kg、850~900μg/kg、900~950μg/kg、950~1000μg/kg、1000~1050μg/kg、および1050~1100μg/kgから選択される範囲である。さらなる実施形態では、用量レベルは、約60μg/kg、約100μg/kg、約150μg/kg、約200μg/kg、約250μg/kg、約300μg/kg、約350μg/kg、約400μg/kg、約450μg/kg、約500μg/kg、約550μg/kg、約600μg/kg、約650μg/kg、約700μg/kg、約750μg/kg、約800μg/kg、約850μg/kg、約900μg/kg、約950μg/kg、約1000~1050μg/kg、約1050μg/kg、および1110μg/kgから選択される。
一実施形態では、抗CD40抗体は、3週間毎に投与される。別の実施形態では、抗CD40抗体は、6週間毎に投与される。別の実施形態では、抗CD40抗体は、10週間毎に投与される。別の実施形態では、抗CD40抗体は、12週間毎に投与される。別の実施形態では、抗CD40抗体は、15週間毎に投与される。別の実施形態では、抗CD40抗体は、18週間毎に投与される。
別の実施形態では、患者は、CD40陽性がんを有する。別の実施形態では、患者は、CD40陰性がんを有する。さらなる実施形態では、患者は、固形腫瘍であるがんを有する。さらに別の実施形態では、患者は、血液がんであるがんを有する。別の実施形態では、がんは、メラノーマ、転移乳がんを含めた乳がん、非小細胞肺がんを含めた肺がん、または膵臓がんである。
さらなる態様では、本開示は、抗CD40抗体、および免疫チェックポイントを阻止する抗体の組合せを患者に投与することによってがんを処置する方法を提供する。免疫チェックポイントを阻止する抗体の一例は、抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)抗体である。抗CTLA4抗体の例としては、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブが挙げられる。免疫チェックポイントを阻止する抗体の別の例は、抗プログラム細胞死タンパク質1(PD1)抗体である。抗PD1抗体の例としては、例えば、ニボルマブ、ピジリズマブ、またはペンブロリズマブが挙げられる。免疫チェックポイントを阻止する抗体のさらなる例は、抗プログラム死リガンド(PD-L1)抗体である。抗PD-L1抗体の例としては、例えば、MEDI4736およびMPDL3280Aが挙げられる。
別の実施形態では、患者は、CD40陽性がんを有し、抗CD40抗体と免疫チェックポイントを阻止する抗体、例えば、抗CTLA4抗体、抗PD1抗体、または抗PD-L1抗体との組合せを用いて処置される。別の実施形態では、患者は、CD40陰性がんを有し、抗CD40抗体と免疫チェックポイントを阻止する抗体、例えば、抗CTLA4抗体、抗PD1抗体、または抗PD-L1抗体との組合せを用いて処置される。さらなる実施形態では、患者は、固形腫瘍であるがんを有し、抗CD40抗体と免疫チェックポイントを阻止する抗体、例えば、抗CTLA4抗体、抗PD1抗体、または抗PD-L1抗体との組合せを用いて処置される。さらに別の実施形態では、患者は、血液がんであるがんを有し、抗CD40抗体と免疫チェックポイントを阻止する抗体、例えば、抗CTLA4抗体、抗PD1抗体、または抗PD-L1抗体との組合せを用いて処置される。別の実施形態では、がんは、メラノーマ、転移乳がんを含めた乳がん、非小細胞肺がんを含めた肺がん、または膵がんであり、抗CD40抗体と免疫チェックポイントを阻止する抗体、例えば、抗CTLA4抗体、抗PD1抗体、または抗PD-L1抗体との組合せを用いて処置される。
(定義)
「ポリペプチド」または「ポリペプチド鎖」は、天然に生成されても、合成的に生成されても、ペプチド結合によって接合されたアミノ酸残基のポリマーである。約10アミノ酸残基未満のポリペプチドは、一般に「ペプチド」と呼ばれる。
「ポリペプチド」または「ポリペプチド鎖」は、天然に生成されても、合成的に生成されても、ペプチド結合によって接合されたアミノ酸残基のポリマーである。約10アミノ酸残基未満のポリペプチドは、一般に「ペプチド」と呼ばれる。
「タンパク質」は、1つまたは複数のポリペプチド鎖を含む巨大分子である。タンパク質は、炭水化物基などの非ペプチド性成分も含み得る。炭水化物および他の非ペプチド性置換基は、タンパク質が産生される細胞によってタンパク質に付加される場合があり、細胞のタイプによって変動することになる。タンパク質は、そのアミノ酸骨格構造の観点から本明細書に定義され、炭水化物基などの置換基は、一般に指定されないが、それにもかかわらず存在し得る。
用語「アミノ末端」および「カルボキシル末端」は、ポリペプチド内の位置を表すのに本明細書で使用される。文脈が許す場合、これらの用語は、近傍または相対的な位置を表すのにポリペプチドの特定の配列または部分を参照して使用される。例えば、ポリペプチド内の参照配列のカルボキシル末端に位置したある特定の配列は、参照配列のカルボキシル末端の近位に位置するが、必ずしも完全なポリペプチドのカルボキシル末端にある必要はない。
用語「抗体」は、抗原の存在に応答して体によって産生され、抗原、ならびに抗原結合断片およびこれらの操作されたバリアントに結合する免疫グロブリンタンパク質を表すのに本明細書で使用される。したがって、用語「抗体」は、全長免疫グロブリン重鎖および軽鎖を含むインタクトなモノクローナル抗体(例えば、ハイブリドーマ技術を使用して生成される抗体)、ならびに抗原結合抗体断片、例えば、F(ab’)2およびFab断片などを含む。遺伝子操作されたインタクト抗体および断片、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖Fv断片、単鎖抗体、ダイアボディ、ミニボディ、線状抗体、多価または多重特異性(例えば、二重特異性)ハイブリッド抗体なども含まれる。したがって、用語「抗体」は、抗体の抗原結合部位を含み、その抗原に特異的に結合することができる任意のタンパク質を含むように広範に使用される。
「抗体の抗原結合部位」は、その抗原に結合するのに十分である抗体の部分である。最低限のこのような領域は、典型的には可変ドメインまたはその遺伝子操作されたバリアントである。単一ドメイン結合部位は、ラクダ抗体(MuyldermansおよびLauwereys、J. Mol. Recog.、12巻:131~140頁、1999年;Nguyenら、EMBO J.、19巻:921~930頁、2000年を参照)、または単一ドメイン抗体を生成するための他の種のVHドメイン(「dAbs」;Wardら、Nature、341巻:544~546頁、1989年;Winterらの米国特許第6,248,516号を参照)から生成することができる。ある特定のバリエーションでは、抗原結合部位は、天然もしくは非天然に(例えば、突然変異を誘発された)存在する重鎖可変ドメインもしくは軽鎖可変ドメイン、またはこれらの組合せのわずか2つの相補性決定領域(CDR)を有するポリペプチド領域である(例えば、Pessiら、Nature、362巻:367~369頁、1993年;Qiuら、Nature Biotechnol.、25巻:921~929頁、2007年を参照)。より一般に、抗体の抗原
結合部位は、共通エピトープに結合する重鎖可変(VH)ドメインおよび軽鎖可変(VL)ドメインの両方を含む。本発明の文脈の範囲内で、抗体は、抗原結合部位に加えて1つまたは複数の成分、例えば、抗体の第2の抗原結合部位(同じもしくは異なるエピトープ、または同じもしくは異なる抗原に結合し得る)、ペプチドリンカー、免疫グロブリン定常領域、免疫グロブリンヒンジ、両親媒性ヘリックス(PackおよびPluckthun、Biochem.
、31巻:1579~1584頁、1992年を参照)、非ペプチドリンカー、オリゴヌクレオチド(Chaudriら、FEBS Letters、450巻:23~26頁、1999年を参照)、細胞増殖抑制薬または細胞傷害性薬などを含み得、単量体または多量体のタンパク質であり得る。抗体の抗原結合部位を含む分子の例は、当技術分野で公知であり、これらとしては、例えば、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab)c、ダイアボディ、dAb、ミニボディ、ナノボディ、Fab-scFv融合物、二重特異性(scFv)4-IgG、および二重特異性(scFv)2-Fabが挙げられる。(例えば、Huら、Cancer Res.、56巻:3055~3061頁、1996年;Atwellら、Molecular Immunology、33巻:1301~1312頁、1996年;Carter
およびMerchant、Curr. Opin. Biotechnol.、8巻:449~454頁、1997年;Zuoら、Protein Engineering、13巻:361~367頁、2000年;ならびにLuら、J. Immunol. Methods、267巻:213~226頁、2002年を参照)。
結合部位は、共通エピトープに結合する重鎖可変(VH)ドメインおよび軽鎖可変(VL)ドメインの両方を含む。本発明の文脈の範囲内で、抗体は、抗原結合部位に加えて1つまたは複数の成分、例えば、抗体の第2の抗原結合部位(同じもしくは異なるエピトープ、または同じもしくは異なる抗原に結合し得る)、ペプチドリンカー、免疫グロブリン定常領域、免疫グロブリンヒンジ、両親媒性ヘリックス(PackおよびPluckthun、Biochem.
、31巻:1579~1584頁、1992年を参照)、非ペプチドリンカー、オリゴヌクレオチド(Chaudriら、FEBS Letters、450巻:23~26頁、1999年を参照)、細胞増殖抑制薬または細胞傷害性薬などを含み得、単量体または多量体のタンパク質であり得る。抗体の抗原結合部位を含む分子の例は、当技術分野で公知であり、これらとしては、例えば、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab)c、ダイアボディ、dAb、ミニボディ、ナノボディ、Fab-scFv融合物、二重特異性(scFv)4-IgG、および二重特異性(scFv)2-Fabが挙げられる。(例えば、Huら、Cancer Res.、56巻:3055~3061頁、1996年;Atwellら、Molecular Immunology、33巻:1301~1312頁、1996年;Carter
およびMerchant、Curr. Opin. Biotechnol.、8巻:449~454頁、1997年;Zuoら、Protein Engineering、13巻:361~367頁、2000年;ならびにLuら、J. Immunol. Methods、267巻:213~226頁、2002年を参照)。
本明細書で使用される場合、用語「免疫グロブリン」は、免疫グロブリン遺伝子(複数可)によって実質的にコードされる1つまたは複数のポリペプチドからなるタンパク質を指す。免疫グロブリンの一形態は、脊椎動物における固有の(すなわち、天然の)抗体の基本構造単位を構成する。この形態は、四量体であり、各対が1本の軽鎖および1本の重鎖を有する免疫グロブリン鎖の2つの同一の対からなる。各対では、軽および重鎖可変領域(VLおよびVH)は一緒に、抗原への結合を主に担い、定常領域は、抗体エフェクター機能を主に担う。免疫グロブリンタンパク質の5つのクラス(IgG、IgA、IgM、IgD、およびIgE)が、高等脊椎動物において同定されている。IgGは、主要なクラスを構成し、それは通常、血漿中で見つかる2番目に最も豊富なタンパク質として存在する。ヒトにおいて、IgGは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4と指定された4つのサブクラスからなる。IgGクラスの重鎖定常領域は、ギリシャ語記号γを用いて特定される。例えば、IgG1サブクラスの免疫グロブリンは、γ1重鎖定常領域を含有する。それぞれの免疫グロブリン重鎖は、種における所与のサブクラスについて本質的に不変である定常領域タンパク質ドメイン(CH1、ヒンジ、CH2、およびCH3;IgG3は、CH4ドメインも含有する)からなる定常領域を有する。ヒトおよび非ヒト免疫グロブリン鎖をコードするDNA配列は、当技術分野で公知である。(例えば、Ellisonら、DNA、1巻:11~18頁、1981年;Ellisonら、Nucleic Acids Res.
、10巻:4071~4079頁、1982年;Kentenら、Proc. Natl. Acad. Sci.
USA、79巻:6661~6665頁、1982年;Senoら、Nuc. Acids Res.、11巻:719~726頁、1983年;Riechmannら、Nature、332巻:323~327
頁、1988年;Amsterら、Nuc. Acids Res.、8巻:2055~2065頁、198
0年;RusconiおよびKohler、Nature、314巻:330~334頁、1985年;Boss
ら、Nuc. Acids Res.、12巻:3791~3806頁、1984年;Bothwellら、Nature、298巻:380~382頁、1982年;van der Looら、Immunogenetics、42巻:333~341頁、1995年;Karlinら、J. Mol. Evol.、22巻:195~
208頁、1985年;Kindsvogelら、DNA、1巻:335~343頁、1982年;Breinerら、Gene、18巻:165~174頁、1982年;Kondoら、Eur. J. Immunol.
、23巻:245~249頁、1993年;ならびにGenBank受託番号J00228を参照)。免疫グロブリンの構造および機能の総説については、Putnam、The Plasma
Proteins、V巻、Academic Press, Inc.、49~140頁、1987年;およびPadlan、Mol. Immunol.、31巻:169~217頁、1994年を参照。用語「免疫グロブリン」は、文脈に応じてインタクト抗体、その成分鎖、または鎖の断片を表すその一般的な意味について本明細書で使用される。
、10巻:4071~4079頁、1982年;Kentenら、Proc. Natl. Acad. Sci.
USA、79巻:6661~6665頁、1982年;Senoら、Nuc. Acids Res.、11巻:719~726頁、1983年;Riechmannら、Nature、332巻:323~327
頁、1988年;Amsterら、Nuc. Acids Res.、8巻:2055~2065頁、198
0年;RusconiおよびKohler、Nature、314巻:330~334頁、1985年;Boss
ら、Nuc. Acids Res.、12巻:3791~3806頁、1984年;Bothwellら、Nature、298巻:380~382頁、1982年;van der Looら、Immunogenetics、42巻:333~341頁、1995年;Karlinら、J. Mol. Evol.、22巻:195~
208頁、1985年;Kindsvogelら、DNA、1巻:335~343頁、1982年;Breinerら、Gene、18巻:165~174頁、1982年;Kondoら、Eur. J. Immunol.
、23巻:245~249頁、1993年;ならびにGenBank受託番号J00228を参照)。免疫グロブリンの構造および機能の総説については、Putnam、The Plasma
Proteins、V巻、Academic Press, Inc.、49~140頁、1987年;およびPadlan、Mol. Immunol.、31巻:169~217頁、1994年を参照。用語「免疫グロブリン」は、文脈に応じてインタクト抗体、その成分鎖、または鎖の断片を表すその一般的な意味について本明細書で使用される。
全長免疫グロブリン「軽鎖」(約25Kdまたは214アミノ酸)は、アミノ末端で可変領域遺伝子(約110アミノ酸をコードする)によって、およびカルボキシル末端でカッパまたはラムダ定常領域遺伝子によってコードされる。全長免疫グロブリン「重鎖」(約50Kdまたは446アミノ酸)は、可変領域遺伝子(約116アミノ酸をコードする)、およびガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン定常領域遺伝子(約330アミノ酸をコードする)によってコードされ、後者は、それぞれIgG、IgM、IgA、IgD、またはIgEとして抗体のアイソタイプを定義する。軽鎖および重鎖内で、可変および定常領域は、約12またはそれ超のアミノ酸の「J」領域によって接合され、重鎖は、約10またはそれ超のアミノ酸の「D」領域も含む。(一般に、Fundamental
Immunology(Paul編、Raven Press, N.Y.、第2版、1989年)、7章を参照)。
Immunology(Paul編、Raven Press, N.Y.、第2版、1989年)、7章を参照)。
免疫グロブリン軽または重鎖可変領域(それぞれ、「軽鎖可変ドメイン」(「VLドメイン」)または「重鎖可変ドメイン」(「VHドメイン」)とも本明細書で呼ばれる)は、「相補性決定領域」または「CDR」とも呼ばれる3つの超可変領域によって中断された「フレームワーク」領域からなる。フレームワーク領域は、抗原のエピトープへの特異的結合のためにCDRを整列させる機能を果たす。したがって、用語「超可変領域」または「CDR」は、抗原結合を主に担う抗体のアミノ酸残基を指す。アミノ末端からカルボキシル末端まで、VLおよびVHドメインはともに、以下のフレームワーク(FR)およびCDR領域:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4を含む。それぞれのドメインへのアミノ酸の割り当ては、Kabat、Sequences of Proteins of
Immunological Interest(National Institutes of Health、Bethesda、MD、19
87年および1991年)、またはChothia & Lesk、J. Mol. Biol.、196巻:9
01~917頁、1987年;Chothiaら、Nature、342巻:878~883頁、19
89年の定義に従うものである。Kabatは、広く使用されている番号付け慣習(Kaba
t番号付け)も提供し、この慣習では、異なる重鎖間または異なる軽鎖間で対応する残基が同じ番号を割り当てられている。VLドメインのCDR1、2、および3は、それぞれCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3とも本明細書で呼ばれ、VHドメインのCDR1、2、および3は、それぞれCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3とも本明細書で呼ばれる。
Immunological Interest(National Institutes of Health、Bethesda、MD、19
87年および1991年)、またはChothia & Lesk、J. Mol. Biol.、196巻:9
01~917頁、1987年;Chothiaら、Nature、342巻:878~883頁、19
89年の定義に従うものである。Kabatは、広く使用されている番号付け慣習(Kaba
t番号付け)も提供し、この慣習では、異なる重鎖間または異なる軽鎖間で対応する残基が同じ番号を割り当てられている。VLドメインのCDR1、2、および3は、それぞれCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3とも本明細書で呼ばれ、VHドメインのCDR1、2、および3は、それぞれCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3とも本明細書で呼ばれる。
文脈による別段の指示のない限り、用語「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用される場合、ハイブリドーマ技術によって生成される抗体に限定されない。用語「モノクローナル抗体」は、任意の真核生物、原核生物、またはファージクローンを含めた単一クローンに由来し、それが生成される方法に由来しない抗体を指す。
用語「キメラ抗体」は、第1の種に由来する可変ドメインおよび第2の種に由来する定常領域を有する抗体を指す。キメラ免疫グロブリンまたは抗体は、例えば、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから遺伝子操作によって構築することができる。用語「ヒト化抗体」は、以下に定義される通りであり、キメラ抗体を包含するように意図されていない。ヒト化抗体は、これらの構成においてキメラである(すなわち、タンパク質の1つを超える種由来の領域を含む)が、これらは、本明細書に定義したキメラ免疫グロブリンまたは抗体において見出されない追加の特徴(すなわち、ドナーCDR残基およびアクセプターフレームワーク残基を含む可変領域)を含む。
用語「ヒト化VHドメイン」または「ヒト化VLドメイン」は、完全または実質的に非ヒトドナー免疫グロブリン(例えば、マウスまたはラット)由来の一部またはすべてのCDR、および完全または実質的にヒト免疫グロブリン配列由来の可変領域フレームワーク配列を含む免疫グロブリンVHまたはVLドメインを指す。CDRを提供する非ヒト免疫グロブリンは、「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。一部の事例では、ヒト化抗体は、適切な結合特性を増強するためにヒト可変ドメインフレームワーク領域内に非ヒト残基を保持する場合がある(例えば、フレームワーク中の突然変異が、抗体がヒト化されるとき、結合親和性を保存するのに要求され得る)。
「ヒト化抗体」は、ヒト化VHドメインおよびヒト化VLドメインの一方または両方を含む抗体である。免疫グロブリン定常領域(複数可)は、存在する必要はないが、これらが存在する場合、これらは、完全または実質的にヒト免疫グロブリン定常領域由来である。
抗体のその標的抗原への特異的結合は、少なくとも106、107、108、109、または1010M-1の親和性を意味する。特異的結合は、少なくとも1種の無関係の標的に対して起こる非特異的結合よりも規模において検出可能な程度により高く、それと区別可能である。特異的結合は、特定の官能基間の結合の形成または特定の空間的なフィット(例えば、ロックアンドキータイプ)の結果であり得、一方、非特異的結合は、通常、ファンデルワールス力の結果である。しかし、特異的結合は、モノクローナル抗体が結合する標的が、1つかつ1つのみであることを必ずしも暗示しない。
本明細書に記載のタンパク質に関して、配列番号によって指定されたものに対応するアミノ酸残基への言及は、このような残基の翻訳後修飾を含む。
用語「希釈剤」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の例示的または適切な1つまたは複数の濃度を変更または実現するのに適した溶液を指す。
用語「コンテナ」は、物体または液体を、例えば、貯蔵のために入れる、または閉じ込めることができるもの(例えば、ホルダー、入れ物、容器など)を指す。
用語「投与経路」は、例えば、非経口的、静脈内、筋肉内、または皮下などに治療タンパク質を送達するための当技術分野で認識されている投与経路を含む。がんを処置するための抗体の投与について、静脈内または皮下の投与による体循環への投与が望まれ得る。固形腫瘍によって特徴付けられるがんの処置について、投与は、そのように望まれる場合、腫瘍中に直接に局在化させることもできる。
用語「処置」は、疾患を治癒させ、癒し、軽減し、遅延させ、緩和し、変更し、矯正し、回復させ、改善し、または疾患に影響を与える目的を伴った、疾患を有する患者への治療剤の投与を指す。
用語「患者」は、予防的または治療的処置を受けるヒトおよび他の哺乳動物対象を含む。
用語「有効量」、「有効用量」、または「有効投与量」は、所望の効果を実現し、または少なくとも部分的に実現するのに十分である、例えば、疾患または障害の1つまたは複数の症状の出現を阻害し、またはその症状を回復させるのに十分である量を指す。有効量の医薬組成物は、「有効なレジーム」で投与される。用語「有効なレジーム」は、疾患または障害の予防的または治療的処置を達成するのに適切な投与される組成物の量および投与頻度の組合せを指す。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、指定された値からプラスまたはマイナス10%のおよその範囲を表す。例えば、言い回し「約20μg/Kg」は、18~22μg/Kgの範囲を包含する。本明細書で使用される場合、約は、厳密な量も含む。したがって、「約20μg/Kg」は、「約20μg/Kg」およびまた「20μg/Kg」を意味する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
がんを処置する方法であって、前記方法は、このような処置を必要とする患者に抗CD40抗体を投与するステップを含み、
前記抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含み、前記定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従
った残基N297においてN-グリコシド結合型糖鎖を有し、前記N-グリコシド結合型糖鎖の5%未満が、フコース残基を含み、
前記抗CD40抗体は、0.1~2000μg/患者の体重1kgの間の用量レベルで投与される、方法。
(項目2)
前記用量レベルが、10~1000μg/kgの間である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記用量レベルが、50~800μg/kgの間である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記用量レベルが、75~600μg/kgの間である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記用量レベルが、100~500μg/kgの間である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記用量レベルが、100~300μg/kg、300~500μg/kg、500~700μg/kg、700~900μg/kg、および900~1100μg/kgからなる群から選択される範囲である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記用量レベルが、100~150μg/kg、150~200μg/kg、200~250μg/kg、250~300μg/kg、300~350μg/kg、350~400μg/kg、400~450μg/kg、450~500μg/kg、500~550μg/kg、550~600μg/kg、600~650μg/kg、650~700μg/kg、700~750μg/kg、750~800μg/kg、800~850μg/kg、850~900μg/kg、900~950μg/kg、950~1000μg/kg、1000~1050μg/kg、および1050~1100μg/kgからなる群から選択される範囲である、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記用量レベルが、約60μg/kg、約100μg/kg、約150μg/kg、約200μg/kg、約250μg/kg、約300μg/kg、約350μg/kg、約400μg/kg、約450μg/kg、約500μg/kg、約550μg/kg、約600μg/kg、約650μg/kg、約700μg/kg、約750μg/kg、約800μg/kg、約850μg/kg、約900μg/kg、約950μg/kg、約1000~1050μg/kg、約1050μg/kg、および1110μg/kgからなる群のメンバーである、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記抗CD40抗体が、3週間毎に投与される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記抗CD40抗体が、6週間毎に投与される、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記患者が、CD40陽性がんを有する、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記患者が、CD40陰性がんを有する、項目1に記載の方法。
(項目13)
がんを処置する方法であって、前記方法は、このような処置を必要とする患者に抗CD40抗体および抗CTLA4抗体を投与するステップを含み、
前記抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含み、前記定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従
った残基N297においてグリコシル化されており、前記グリコシル化されたものの5%未満が、フコース残基を含む、方法。
(項目14)
前記抗CTLA4抗体が、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
がんを処置する方法であって、前記方法は、このような処置を必要とする患者に抗CD40抗体および抗PD1抗体を投与するステップを含み、
前記抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含み、前記定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従
った残基N297においてグリコシル化されており、前記グリコシル化されたものの5%未満が、フコース残基を含む、方法。
(項目16)
前記抗PD1抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ、およびペンブロリズマブからなる群から選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
がんを処置する方法であって、前記方法は、このような処置を必要とする患者に抗CD40抗体および抗PD-L1抗体を投与するステップを含み、
前記抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含み、前記定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従
った残基N297においてグリコシル化されており、前記グリコシル化されたものの5%未満が、フコース残基を含む、方法。
(項目18)
前記抗PD-L1抗体が、MEDI4736およびMPDL3280Aからなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記がんが、血液学的がんである、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記がんが、固形腫瘍である、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記がんが、血液学的がんである、項目13、15、または17に記載の方法。
(項目22)
前記がんが、固形腫瘍である、項目13、15、または17に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
がんを処置する方法であって、前記方法は、このような処置を必要とする患者に抗CD40抗体を投与するステップを含み、
前記抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含み、前記定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従
った残基N297においてN-グリコシド結合型糖鎖を有し、前記N-グリコシド結合型糖鎖の5%未満が、フコース残基を含み、
前記抗CD40抗体は、0.1~2000μg/患者の体重1kgの間の用量レベルで投与される、方法。
(項目2)
前記用量レベルが、10~1000μg/kgの間である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記用量レベルが、50~800μg/kgの間である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記用量レベルが、75~600μg/kgの間である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記用量レベルが、100~500μg/kgの間である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記用量レベルが、100~300μg/kg、300~500μg/kg、500~700μg/kg、700~900μg/kg、および900~1100μg/kgからなる群から選択される範囲である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記用量レベルが、100~150μg/kg、150~200μg/kg、200~250μg/kg、250~300μg/kg、300~350μg/kg、350~400μg/kg、400~450μg/kg、450~500μg/kg、500~550μg/kg、550~600μg/kg、600~650μg/kg、650~700μg/kg、700~750μg/kg、750~800μg/kg、800~850μg/kg、850~900μg/kg、900~950μg/kg、950~1000μg/kg、1000~1050μg/kg、および1050~1100μg/kgからなる群から選択される範囲である、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記用量レベルが、約60μg/kg、約100μg/kg、約150μg/kg、約200μg/kg、約250μg/kg、約300μg/kg、約350μg/kg、約400μg/kg、約450μg/kg、約500μg/kg、約550μg/kg、約600μg/kg、約650μg/kg、約700μg/kg、約750μg/kg、約800μg/kg、約850μg/kg、約900μg/kg、約950μg/kg、約1000~1050μg/kg、約1050μg/kg、および1110μg/kgからなる群のメンバーである、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記抗CD40抗体が、3週間毎に投与される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記抗CD40抗体が、6週間毎に投与される、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記患者が、CD40陽性がんを有する、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記患者が、CD40陰性がんを有する、項目1に記載の方法。
(項目13)
がんを処置する方法であって、前記方法は、このような処置を必要とする患者に抗CD40抗体および抗CTLA4抗体を投与するステップを含み、
前記抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含み、前記定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従
った残基N297においてグリコシル化されており、前記グリコシル化されたものの5%未満が、フコース残基を含む、方法。
(項目14)
前記抗CTLA4抗体が、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
がんを処置する方法であって、前記方法は、このような処置を必要とする患者に抗CD40抗体および抗PD1抗体を投与するステップを含み、
前記抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含み、前記定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従
った残基N297においてグリコシル化されており、前記グリコシル化されたものの5%未満が、フコース残基を含む、方法。
(項目16)
前記抗PD1抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ、およびペンブロリズマブからなる群から選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
がんを処置する方法であって、前記方法は、このような処置を必要とする患者に抗CD40抗体および抗PD-L1抗体を投与するステップを含み、
前記抗CD40抗体は、配列番号1の重鎖可変領域および配列番号2の軽鎖可変領域、ならびにヒト定常領域を含み、前記定常領域は、Kabatに示されたEUインデックスに従
った残基N297においてグリコシル化されており、前記グリコシル化されたものの5%未満が、フコース残基を含む、方法。
(項目18)
前記抗PD-L1抗体が、MEDI4736およびMPDL3280Aからなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記がんが、血液学的がんである、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記がんが、固形腫瘍である、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記がんが、血液学的がんである、項目13、15、または17に記載の方法。
(項目22)
前記がんが、固形腫瘍である、項目13、15、または17に記載の方法。
(詳細な説明)
本開示は、非フコシル化抗CD40抗体、SEA-CD40の活性を記載するものである。SEA-CD40は、アゴニスト抗体であり、Fcγ受容体IIIへの増強された結合性を有し、驚くべきことに、CD40シグナル伝達経路の増強された活性化を呈する。CD40経路のその増強された活性化のために、SEA-CD40は、免疫系の強力な活性化因子であり、がんを処置するのに、または感染疾患、特に慢性ウイルス性疾患、例えば、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、John Cunninghamウイルス、およびヒトパピローマウイルスなどを処置するのに使用することができる。他の感染疾患としては、例えば、結核が挙げられる。免疫系の活性化の増強により、SEA-CD40をフコシル化親抗体と比較して低レベルで投薬することが可能になる。
本開示は、非フコシル化抗CD40抗体、SEA-CD40の活性を記載するものである。SEA-CD40は、アゴニスト抗体であり、Fcγ受容体IIIへの増強された結合性を有し、驚くべきことに、CD40シグナル伝達経路の増強された活性化を呈する。CD40経路のその増強された活性化のために、SEA-CD40は、免疫系の強力な活性化因子であり、がんを処置するのに、または感染疾患、特に慢性ウイルス性疾患、例えば、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、John Cunninghamウイルス、およびヒトパピローマウイルスなどを処置するのに使用することができる。他の感染疾患としては、例えば、結核が挙げられる。免疫系の活性化の増強により、SEA-CD40をフコシル化親抗体と比較して低レベルで投薬することが可能になる。
(CD40の記載および機能。)
CD40は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーのメンバーである。これは、50kDaの見かけ上のMWを有する単鎖I型膜貫通タンパク質である。その成熟したポリペプチドコアは、237アミノ酸からなり、このうち173アミノ酸は、TNF受容体ファミリーメンバーに特徴的である4システインリッチリピートに組織化された細胞外ドメイン(ECD)を構成する。2つの潜在的なN結合型グリコシル化部位が、ECDの膜近位領域内に存在し、一方、潜在的なO結合型グリコシル化部位は存在しない。22アミノ酸膜貫通ドメインが、ECDをCD40の42アミノ酸細胞質尾部と接続する。CD40媒介シグナル伝達に関与する配列モチーフが、CD40細胞質尾部において同定された。これらのモチーフは、TNF-R関連因子(TRAF)と呼ばれる細胞質性因子と相互作用して、MAPキナーゼおよびNFκBの活性化を含めた多数の下流事象の誘因となり、これらの事象は、ひいては様々な炎症、生存、および増殖関連遺伝子の転写活性をモジュレートする。例えば、van KootenおよびBanchereau、J. Leukoc. Biol.、6
7巻:2~17頁(2000年);Elguetaら、Immunol. Rev.、229巻:152~1
72頁(2009年)を参照。
CD40は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーのメンバーである。これは、50kDaの見かけ上のMWを有する単鎖I型膜貫通タンパク質である。その成熟したポリペプチドコアは、237アミノ酸からなり、このうち173アミノ酸は、TNF受容体ファミリーメンバーに特徴的である4システインリッチリピートに組織化された細胞外ドメイン(ECD)を構成する。2つの潜在的なN結合型グリコシル化部位が、ECDの膜近位領域内に存在し、一方、潜在的なO結合型グリコシル化部位は存在しない。22アミノ酸膜貫通ドメインが、ECDをCD40の42アミノ酸細胞質尾部と接続する。CD40媒介シグナル伝達に関与する配列モチーフが、CD40細胞質尾部において同定された。これらのモチーフは、TNF-R関連因子(TRAF)と呼ばれる細胞質性因子と相互作用して、MAPキナーゼおよびNFκBの活性化を含めた多数の下流事象の誘因となり、これらの事象は、ひいては様々な炎症、生存、および増殖関連遺伝子の転写活性をモジュレートする。例えば、van KootenおよびBanchereau、J. Leukoc. Biol.、6
7巻:2~17頁(2000年);Elguetaら、Immunol. Rev.、229巻:152~1
72頁(2009年)を参照。
造血系内で、CD40は、分化の多数の段階のB細胞、単球、マクロファージ、血小板、濾胞樹状細胞、樹状細胞(DC)、好酸球、および活性化T細胞上に見い出すことができる。正常な非造血組織では、CD40は、腎上皮細胞、ケラチノサイト、滑膜および皮膚起源の線維芽細胞、ならびに活性化された内皮上に検出されている。CD40の可溶性バージョンは、場合により一次転写物のディファレンシャルスプライシングまたはメタロプロテイナーゼTNFα変換酵素による限定されたタンパク質分解によってCD40発現細胞から放出される。放たれたCD40は、CD40/CD40L相互作用を妨害することによって免疫応答を潜在的に修正することができる。例えば、van KootenおよびBanchereau、J. Leukoc. Biol.、67巻:2~17頁(2000年);Elguetaら、Immunol.
Rev.、229巻:152~172頁(2009年)を参照。
Rev.、229巻:152~172頁(2009年)を参照。
CD40の内因性リガンド(CD40L)は、CD154としても公知の39kDaのII型膜糖タンパク質である。CD40Lは、TNFスーパーファミリーのメンバーであり、細胞表面上で三量体として発現する。CD40Lは、活性化されたCD4+、CD8+、およびγδT細胞上で一過性に発現する。CD40Lはまた、精製された単球、活性化されたB細胞、上皮および血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびにDC上で多様なレベルで検出されるが、これらの細胞型に対するCD40L発現の機能的な関連性は、明確に定義されていない(van Kooten、2000年;Elgueta、2009年)。しかし、活性化された血小板上のCD40Lの発現は、血栓性疾患の病因に結びつけられている。例えば、Ferroniら、Curr. Med. Chem.、14巻:2170~2180頁(2007年)を参照
。
。
CD40/CD40L相互作用の最もよく特徴付けられた機能は、抗原提示細胞とT細胞との間の接触依存的な双方向の相互作用におけるその役割である。例えば、van KootenおよびBanchereau、J. Leukoc. Biol.、67巻:2~17頁(2000年);Elguetaら、Immunol. Rev.、229巻:152~172頁(2009年)を参照。活性化T細胞上のCD40Lが抗原-活性化B細胞上のCD40に結合すると、B細胞が急速に増えるように駆動するだけでなく、メモリーB細胞または血漿細胞に分化するためのB細胞の本質的なシグナルももたらす。CD40シグナル伝達は、胚中心の形成を担い、胚中心では、B細胞は、親和性成熟およびアイソタイプスイッチングを起こして、IgG、IgA、およびIgEアイソタイプの高親和性抗体を産生する能力を取得する。例えば、Kehry、J. Immunol.、156巻:2345~2348頁(1996年)を参照。したがって、機
能的なCD40/CD40L相互作用を妨げるCD40L遺伝子座位中の突然変異を有する個体は、循環IgMの割合が過剰になること、ならびにIgG、IgA、およびIgEを産生することができないことによって特徴付けられる原発性免疫不全X連鎖高IgM症候群に罹患する。これらの患者は、抑制された二次体液性免疫応答、再発性発熱性感染症への感受性の増大、ならびにより高い頻度の癌およびリンパ腫を示す。CD40またはCD40L遺伝子座を不活化するためのマウスにおける遺伝子ノックアウト実験は、X連鎖高IgM患者に見られる主要な欠陥を再現する。これらのKOマウスは、障害性抗原特異的T細胞プライミングも示し、CD40L/CD40相互作用が、細胞媒介免疫応答を開始するための極めて重要な要因でもあることを示唆する。例えば、Elguetaら、Immunol.
Rev.、229巻:152~172頁(2009年)を参照。
能的なCD40/CD40L相互作用を妨げるCD40L遺伝子座位中の突然変異を有する個体は、循環IgMの割合が過剰になること、ならびにIgG、IgA、およびIgEを産生することができないことによって特徴付けられる原発性免疫不全X連鎖高IgM症候群に罹患する。これらの患者は、抑制された二次体液性免疫応答、再発性発熱性感染症への感受性の増大、ならびにより高い頻度の癌およびリンパ腫を示す。CD40またはCD40L遺伝子座を不活化するためのマウスにおける遺伝子ノックアウト実験は、X連鎖高IgM患者に見られる主要な欠陥を再現する。これらのKOマウスは、障害性抗原特異的T細胞プライミングも示し、CD40L/CD40相互作用が、細胞媒介免疫応答を開始するための極めて重要な要因でもあることを示唆する。例えば、Elguetaら、Immunol.
Rev.、229巻:152~172頁(2009年)を参照。
in vivoでのCD40Lまたは抗CD40によるCD40ライゲーションの免疫刺激効果は、同系腫瘍に対する免疫応答と相関した。例えば、Frenchら、Nat. Med.、5巻:548~553頁(1999年)を参照。腫瘍細胞に対する不十分な免疫応答は、免疫チェックポイント分子、例えば、PD-1またはCTLA-4などの発現、MHC抗原の発現の低下、腫瘍関連抗原、適切な接着、または共刺激分子の芳しくない発現、および腫瘍細胞によるTGFβのような免疫抑制タンパク質の産生などの要因の組合せから生じ得る。抗原提示細胞および形質転換細胞上のCD40ライゲーションは、接着タンパク質(例えば、CD54)、共刺激分子(例えば、CD86)、およびMHC抗原、ならびに炎症性サイトカイン分泌を上方制御し、それによって抗腫瘍性免疫応答、ならびに腫瘍細胞の免疫原性を潜在的に誘導ならびに/または増強する。例えば、Gajewskiら、Nat. Immunol.、14巻:1014~1022頁(2013年)を参照。
CD40架橋による主要な結果は、DC活性化(ライセンシングと呼ばれることが多い)、ならびにT細胞に腫瘍関連抗原をプロセシングし、提示する骨髄細胞およびB細胞の能力の相乗作用である。先天性免疫応答を活性化する直接の能力を有することに加えて、CD40シグナル伝達のユニークな結果は、「クロスプライミング」として公知のプロセスにおけるCD8+細胞傷害性T細胞(CTL)前駆体への腫瘍由来抗原のAPC提示である。腫瘍特異的エフェクターCTLへの成熟DCによるCTL前駆体のこのCD40依存的活性化および分化は、腫瘍細胞に対する細胞媒介免疫応答を増強し得る。例えば、Kurtsら、Nat. Rev. Immunol.、10巻:403~414頁(2010年)を参照。
ダセツズマブ、SEA-CD40親分子を含めたアゴニストCD40mAbは、単一作用物質および組合せ化学療法設定において期待の持てる臨床活性を示した。ダセツズマブは、NHLの第1相研究およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)の第2相研究においていくつかの臨床活性を実証した。例えば、Advaniら、J. Clin. Oncol.
、27巻:4371~4377頁(2009年)、およびDe Vosら、J. Hematol. Oncol.、7巻:1~9頁(2014年)を参照。さらにCP-870,893、CD40に
対するヒト化IgG2アゴニスト抗体は、パクリタキセルまたはカルボプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせたとき、固形腫瘍徴候において期待の持てる活性を示した。これらの研究では、抗原提示細胞の活性化、サイトカイン産生、および抗原特異的T細胞の生成が見られた。例えば、Beattyら、Clin. Cancer Res.、19巻:6286~6295
頁(2013年)、およびVonderheideら、Oncoimmunology、2巻:e23033頁(2
013年)を参照。
、27巻:4371~4377頁(2009年)、およびDe Vosら、J. Hematol. Oncol.、7巻:1~9頁(2014年)を参照。さらにCP-870,893、CD40に
対するヒト化IgG2アゴニスト抗体は、パクリタキセルまたはカルボプラチンまたはゲムシタビンと組み合わせたとき、固形腫瘍徴候において期待の持てる活性を示した。これらの研究では、抗原提示細胞の活性化、サイトカイン産生、および抗原特異的T細胞の生成が見られた。例えば、Beattyら、Clin. Cancer Res.、19巻:6286~6295
頁(2013年)、およびVonderheideら、Oncoimmunology、2巻:e23033頁(2
013年)を参照。
(抗CD40抗体)
免疫機能におけるその役割のために、CD40抗原に対して抗体が産生誘導されてきた。このような抗体は、3つの群、CD40活性を阻害するアンタゴニスト抗体、CD40活性を部分的に誘導する部分アゴニスト抗体、およびCD40活性を完全に刺激する完全アゴニスト抗体に分類することができる。群のそれぞれのメンバーは、臨床トライアルにおいて試験されており、これまでどれも承認されていない。
免疫機能におけるその役割のために、CD40抗原に対して抗体が産生誘導されてきた。このような抗体は、3つの群、CD40活性を阻害するアンタゴニスト抗体、CD40活性を部分的に誘導する部分アゴニスト抗体、およびCD40活性を完全に刺激する完全アゴニスト抗体に分類することができる。群のそれぞれのメンバーは、臨床トライアルにおいて試験されており、これまでどれも承認されていない。
(SEA-CD40)
本開示は、非フコシル化hS2C6抗体、SEA-CD40を提供する。S2C6は、mS2C6と本明細書で呼ばれる、ヒト膀胱癌に対して産生誘導されたマウスモノクローナル抗体として最初に単離された。例えば、Paulieら、Cancer Immunol. Immunother.
、17巻:165~179頁(1984年)を参照。S2C6抗体は、CD40シグナル伝達経路の部分アゴニストであり、したがって、以下の活性を有する:ヒトCD40タンパク質への結合、カニクイザルCD40タンパク質への結合、CD40シグナル伝達経路の活性化、CD40のそのリガンド、CD40Lとの相互作用の相乗作用。例えば、米国特許第6,946,129号を参照。
本開示は、非フコシル化hS2C6抗体、SEA-CD40を提供する。S2C6は、mS2C6と本明細書で呼ばれる、ヒト膀胱癌に対して産生誘導されたマウスモノクローナル抗体として最初に単離された。例えば、Paulieら、Cancer Immunol. Immunother.
、17巻:165~179頁(1984年)を参照。S2C6抗体は、CD40シグナル伝達経路の部分アゴニストであり、したがって、以下の活性を有する:ヒトCD40タンパク質への結合、カニクイザルCD40タンパク質への結合、CD40シグナル伝達経路の活性化、CD40のそのリガンド、CD40Lとの相互作用の相乗作用。例えば、米国特許第6,946,129号を参照。
開発の次のステップとして、S2C6がヒト化された。このヒト化抗体は、本明細書でヒト化S2C6、代わりにダセツズマブ、またはフコシル化ヒト化S2C6(fhS2C6)、またはSGN-40と呼ばれる。例えば、WO2006/128103を参照。SGN-40は、ヒト臨床トライアルにおいて試験され、さらなる開発を正当化するのに十分活性でないことが判明した。
SEA-CD40は、非フコシル化ヒト化S2C6抗体である。SEA-CD40の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号1および2として開示されている。重鎖の可変領域は、配列番号1のアミノ酸1~113由来であり、軽鎖の可変領域は、配列番号2のアミノ酸1~113由来である。SEA-CD40の抗体骨格の生成は、参照により本明細書に組み込まれているWO2006/128103で開示されている。
本開示は、nf hS2C6またはSEA-CD40と本明細書で呼ばれる非フコシル化、ヒト化S2C6抗体を提供する。Fc受容体への結合の増強に加えて、SEA-CD40は、親抗体、ダセツズマブと比較してCD40経路の活性も増強する。したがって、SEA-CD40抗体は、より低い用量で、かつ投与の異なるスケジュールを使用して患者に投与される。
(非フコシル化抗体)
SEA-CD40は、非フコシル化抗体であり、FcγIII受容体への結合の増強、および驚くべきことに、免疫細胞内のCD40シグナル伝達経路を活性化する能力の増強を呈する。
SEA-CD40は、非フコシル化抗体であり、FcγIII受容体への結合の増強、および驚くべきことに、免疫細胞内のCD40シグナル伝達経路を活性化する能力の増強を呈する。
(非フコシル化抗体を作製する方法)
本開示は、コアフコシル化が低減されたヒト化S2C6抗体を調製するための組成物および方法を提供する。本明細書で使用される場合、「コアフコシル化」は、N結合型グリカンの還元末端でのN-アセチルグルコサミン(「GlcNAc」)へのフコースの付加(「フコシル化」)を指す。
本開示は、コアフコシル化が低減されたヒト化S2C6抗体を調製するための組成物および方法を提供する。本明細書で使用される場合、「コアフコシル化」は、N結合型グリカンの還元末端でのN-アセチルグルコサミン(「GlcNAc」)へのフコースの付加(「フコシル化」)を指す。
SEA-CD40抗体骨格のFc領域(またはドメイン)に結合した複合N-グリコシド結合型糖鎖は、そのフコシル化が低減されている。本明細書で使用される場合、「複合N-グリコシド結合型糖鎖」は、典型的には、アスパラギン297(Kabat、「Sequences
of Immunological Interest」、第5版、刊行物番号91-3242、U.S. Dept. Health
& Human Services、NIH、Bethesda、MD、1991年に示されたEUインデックスに
よる)に結合している。本明細書で使用される場合、複合N-グリコシド結合型糖鎖は、以下の構造:
(式中、±は、糖分子が存在することも、または存在しないこともあることを示し、数値は、糖分子同士間の連結の位置を示す)を主に有する二分岐複合糖鎖を有する。上記構造では、アスパラギンに結合する糖鎖末端は、還元末端と呼ばれ(右において)、反対側は、非還元末端と呼ばれる。フコースは通常、典型的にはα1,6結合(GlcNAcの6位がフコースの1位に連結している)によって還元末端のN-アセチルグルコサミン(「GlcNAc」)に結合している。「Gal」は、ガラクトースを指し、「Man」は、マンノースを指す。
of Immunological Interest」、第5版、刊行物番号91-3242、U.S. Dept. Health
& Human Services、NIH、Bethesda、MD、1991年に示されたEUインデックスに
よる)に結合している。本明細書で使用される場合、複合N-グリコシド結合型糖鎖は、以下の構造:
「複合N-グリコシド結合型糖鎖」としては、1)コア構造の非還元末端側が、ガラクトース-N-アセチルグルコサミン(「gal-GlcNAc」とも呼ばれる)の1つもしくは複数の分岐を有し、Gal-GlcNAcの非還元末端側が、任意選択で、シアル酸、バイセクティングN-アセチルグルコサミンなどを有する複合型、または2)コア構造の非還元末端側が、高マンノースN-グリコシド結合型糖鎖および複合N-グリコシド結合型糖鎖の両方の分岐を有するハイブリッド型が挙げられる。
一部の実施形態では、「複合N-グリコシド結合型糖鎖」として、コア構造の非還元末端側が、ガラクトース-N-アセチルグルコサミン(「gal-GlcNAc」とも呼ばれる)のゼロ、1つまたは複数の分岐を有し、Gal-GlcNAcの非還元末端側が、任意選択で、シアル酸、バイセクティングN-アセチルグルコサミンなどの構造をさらに有する複合型が含まれる。
本方法によれば、典型的には、少量のフコースのみが、SEA-CD40分子の複合N-グリコシド結合型糖鎖(複数可)中に組み込まれる。例えば、様々な実施形態では、抗体の約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満が、フコースによるコアフコシル化を有する。一部の実施形態では、抗体の約2%が、フコースによるコアフコシル化を有する。
ある特定の実施形態では、少量のフコース類似体(またはフコース類似体の代謝産物もしくは産物)のみが、複合N-グリコシド結合型糖鎖(複数可)中に組み込まれる。例えば、様々な実施形態では、SEA-CD40抗体の約40%未満、約30%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満が、フコース類似体、またはフコース類似体の代謝産物もしくは産物によるコアフコシル化を有する。一部の実施形態では、SEA-CD40抗体の約2%が、フコース類似体、またはフコース類似体の代謝産物もしくは産物によるコアフコシル化を有する。
抗体産生細胞をフコース類似体とともにインキュベートすることによって非フコシル化抗体を作製する方法は、例えば、WO/2009/135181に記載されている。簡単に言えば、ヒト化S2C6抗体を発現するように操作された細胞が、フコース類似体、またはフコース類似体の細胞内代謝産物もしくは産物の存在下でインキュベートされる。本明細書で使用される場合、細胞内代謝産物は、例えば、GDP修飾類似体、または完全もしくは部分的に脱エステル化された類似体であり得る。産物は、例えば、完全または部分的に脱エステル化された類似体であり得る。一部の実施形態では、フコース類似体は、フコースサルベージ経路において酵素(複数可)を阻害し得る。例えば、フコース類似体(またはフコース類似体の細胞内代謝産物もしくは産物)は、フコキナーゼ、またはGDP-フコース-ピロホスホリラーゼの活性を阻害し得る。一部の実施形態では、フコース類似体(またはフコース類似体の細胞内代謝産物もしくは産物)は、フコシルトランスフェラーゼ(好ましくは1,6-フコシルトランスフェラーゼ、例えば、FUT8タンパク質)を阻害する。一部の実施形態では、フコース類似体(またはフコース類似体の細胞内代謝産物もしくは産物)は、フコースの新規合成経路内の酵素の活性を阻害し得る。例えば、フコース類似体(またはフコース類似体の細胞内代謝産物もしくは産物)は、GDP-マンノース4,6-デヒドラターゼおよび/またはGDP-フコース合成酵素の活性を阻害し得る。一部の実施形態では、フコース類似体(またはフコース類似体の細胞内代謝産物もしくは産物)は、フコーストランスポーター(例えば、GDP-フコーストランスポーター)を阻害し得る。
一実施形態では、フコース類似体は、2-フルオロフコース(flurofucose)である。
増殖培地中のフコース類似体および他のフコース類似体を使用する方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれているWO/2009/135181に開示されている。
増殖培地中のフコース類似体および他のフコース類似体を使用する方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれているWO/2009/135181に開示されている。
コアフコシル化を低減するために細胞株を操作するための他の方法は、遺伝子ノックアウト、遺伝子ノックイン、およびRNA干渉(RNAi)を含んでいた。遺伝子ノックアウトでは、FUT8(アルファ1,6-フコシルトランスフェラーゼ酵素)をコードする遺伝子が不活化される。FUT8は、GDP-フコースからN-グリカンのAsn-結合型(N結合型)GlcNacの6位へのフコシル残基の移動を触媒する。FUT8は、Asn297でN結合型二分岐炭水化物へのフコース付加を担う唯一の酵素であることが報告されている。遺伝子ノックインは、GNTIIIまたはゴルジアルファマンノシダーゼIIなどの酵素をコードする遺伝子を加える。細胞内のこのような酵素のレベルの増大は、モノクローナル抗体をフコシル化経路からそらし(コアフコシル化を低下させる)、バイセクティングN-アセチルグルコサミンの量を増大させる。RNAiも、典型的には、FUT8遺伝子発現を標的とし、mRNA転写レベルを低下させ、または遺伝子発現を完全にノックアウトする。これらの方法のいずれも、非フコシル化抗体、例えば、SEA-CD40抗体を産生することができる細胞株を生成するのに使用することができる。
当業者は、多くの方法が、抗体上のフコシル化の量を判定するのに利用可能であることを認識するであろう。方法としては、例えば、PLRP-Sクロマトグラフィーを介したLC-MS、およびエレクトロスプレーイオン化四重極TOF MSが挙げられる。
非フコシル化抗体、SEA-CD40は、患者に投与されるとき、マクロファージへの単球成熟の活性化を誘導し、かつ免疫系チャレンジに対するロバストなT細胞応答を誘発する、例えば、インターフェロン-γ(IFN-γ)を含めたサイトカイン、およびケモカインの産生を誘導する。抗体24.4.1.などの完全アゴニスト抗体と異なり、SEA-CD40は、インターロイキン-10(IL-10)などの免疫減衰性(immune-dampening)サイトカインの産生を誘導しない。IL-10は、ひいては、免疫応答を減衰させるT制御性細胞の活性を誘導する。したがって、SEA-CD40は、T制御性細胞の活性を促進することを伴わないロバストなT細胞媒介免疫応答の誘導に有用である。
(SEA-CD40の投与量および投与)
非経口投与用医薬組成物は、好ましくは滅菌され、実質的に等張性であり、GMP条件下で製造される。医薬組成物は、単位剤形(すなわち、単回投与のための投与量)で提供することができる。医薬組成物は、1種または複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を使用して製剤化することができる。製剤は、選択される投与経路に依存する。注射について、抗体は、水溶液中に、好ましくは、注射部位における不快感を低減するために生理学的に互換性の緩衝液中に製剤化することができる。溶液は、製剤化剤(formulatory agent)、例えば、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などを含有し得る。代わりに、抗体は、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌無発熱物質水で構成するための凍結乾燥形態にあり得る。
非経口投与用医薬組成物は、好ましくは滅菌され、実質的に等張性であり、GMP条件下で製造される。医薬組成物は、単位剤形(すなわち、単回投与のための投与量)で提供することができる。医薬組成物は、1種または複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を使用して製剤化することができる。製剤は、選択される投与経路に依存する。注射について、抗体は、水溶液中に、好ましくは、注射部位における不快感を低減するために生理学的に互換性の緩衝液中に製剤化することができる。溶液は、製剤化剤(formulatory agent)、例えば、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などを含有し得る。代わりに、抗体は、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌無発熱物質水で構成するための凍結乾燥形態にあり得る。
SEA-CD40は、静脈内に投与される。他の実施形態では、SEA-CD40は、皮下に投与される。さらなる実施形態では、SEA-CD40は、腫瘍の部位で皮下に投与される。
非フコシル化SEA-CD40抗体は、驚くべきことに、その親抗体、ダセツズマブと比較して増強された免疫活性化活性を有する。したがって、SEA-CD40は、ダセツズマブと比較してより低い用量で、異なるスケジュールで患者に投与することができる。
一例として、SEA-CD40は、0.1~2000μg/kg(患者の体重1キログラム当たりμgでの抗体)の間のレベルで患者に投与することができる。他の可能な投与量範囲は、10~1000μg/kg、50~800μg/kg、75~600μg/kg、100~500μg/kgである。他の可能な投与量範囲は、100~300μg/kg、300~500μg/kg、500~700μg/kg、700~900μg/kg、および900~1100μg/kgである。なおさらなる用量範囲は、100~150μg/kg、150~200μg/kg、200~250μg/kg、250~300μg/kg、300~350μg/kg、350~400μg/kg、400~450μg/kg、450~500μg/kg、500~550μg/kg、550~600μg/kg、600~650μg/kg、650~700μg/kg、700~750μg/kg、750~800μg/kg、800~850μg/kg、850~900μg/kg、900~950μg/kg、950~1000μg/kg、1000~1050μg/kg、および1050~1100μg/kgである。他の可能な投与量範囲は、0.3~200μg/kg、0.6~150μg/kg、1.0~100μg/kg、2~50μg/kg、5~25μg/kg、7.5~15μg/kg、および8~12μg/kgである。
他の実施形態では、SEA-CD40は、0.6μg/kg、1.0μg/kg、2.5μg/kg、5.0μg/kg、7.5μg/kg、10μg/kg、30μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、または200μg/kgで患者に投与される。好適な実施形態では、SEA-CD40は、10μg/kgで患者に投与される。
さらなる実施形態では、SEA-CD40は、約60μg/kg、約100μg/kg、約150μg/kg、約200μg/kg、約250μg/kg、約300μg/kg、約350μg/kg、約400μg/kg、約450μg/kg、約500μg/kg、約550μg/kg、約600μg/kg、約650μg/kg、約700μg/kg、約750μg/kg、約800μg/kg、約850μg/kg、約900μg/kg、約950μg/kg、約1000~1050μg/kg、約1050μg/kg、および1110μg/kgで患者に投与される。
一部の実施形態では、SEA-CD40は、免疫疲弊の見込みを低減する様式で投与される。例えば、SEA-CD40は、3週間間隔、6週間間隔、8週間間隔、10週間間隔、12週間間隔、または14週間間隔で投与することができる。間隔はまた、毎月のスケジュール、例えば、1カ月間隔、2カ月間隔、または3カ月間隔であり得る。
SEA-CD40は、免疫系を活性化して腫瘍関連抗原に対して応答するので、その使用は、CD40を発現するがんに限定されない。したがって、SEA-CD40は、CD40陽性およびCD40陰性がんの両方を処置するのに使用することができる。
SEA-CD40は、好ましくは、特にがんが、低レベルのCD40を発現し、またはCD40を検出可能な程度に発現しない場合、免疫応答性であることが分かっている腫瘍を処置するのに使用される。免疫応答性のがんとしては、例えば、メラノーマ;膀胱がん;肺がん、例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん;卵巣がん;腎がん;膵がん;乳がん;子宮頸がん;頭頸部がん、前立腺がん;神経膠芽腫;非ホジキンリンパ腫;慢性リンパ球性白血病;肝細胞癌;または多発性骨髄腫が挙げられる。
別の実施形態では、SEA-CD40は、固形腫瘍を処置するのに使用される。さらなる実施形態では、SEA-CD40は、血液がん、例えば、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫を含めたリンパ腫;慢性リンパ球性白血病;または多発性骨髄腫を処置するのに使用される。
(SEA-CD40組合せ療法)
その免疫刺激機能のために、SEA-CD40は、免疫系を活性化する他の治療剤と組み合わせて使用することができる。免疫刺激機能を有する薬物としては、例えば、免疫チェックポイント阻害剤を含めたT細胞モジュレーター;免疫活性化因子;および免疫原性細胞死を誘導する化学療法剤が挙げられる。一例として、ある特定の抗体は、T細胞で免疫チェックポイントとして機能を果たす分子の活性を阻止することによって機能する。したがって、SEA-CD40は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とする抗体と組み合わせて使用することができる。
その免疫刺激機能のために、SEA-CD40は、免疫系を活性化する他の治療剤と組み合わせて使用することができる。免疫刺激機能を有する薬物としては、例えば、免疫チェックポイント阻害剤を含めたT細胞モジュレーター;免疫活性化因子;および免疫原性細胞死を誘導する化学療法剤が挙げられる。一例として、ある特定の抗体は、T細胞で免疫チェックポイントとして機能を果たす分子の活性を阻止することによって機能する。したがって、SEA-CD40は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とする抗体と組み合わせて使用することができる。
(T細胞モジュレーター)
T細胞は、体からがんを認識および排除する免疫系の能力において役割を果たす。T細胞モジュレーターは、免疫チェックポイントの機能を阻止する抗体を含む。例えば、Pardoll、Nature Rev. Cancer、12巻:252~264頁(2012年)を参照。免疫チ
ェックポイントを阻止する抗体としては、例えば、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、および抗CTLA4抗体が挙げられる。他のチェックポイント阻害剤/活性化因子として、LAG3およびTIM3が挙げられる。一部のタンパク質に対する抗体、例えば、41BB、CD27、ICOS、およびOX40に対する抗体を、T細胞活性をモジュレートし、または好ましくはT細胞活性を活性化するのに使用することができる。他のT細胞モジュレーターとしては、酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害剤が挙げられる。
T細胞は、体からがんを認識および排除する免疫系の能力において役割を果たす。T細胞モジュレーターは、免疫チェックポイントの機能を阻止する抗体を含む。例えば、Pardoll、Nature Rev. Cancer、12巻:252~264頁(2012年)を参照。免疫チ
ェックポイントを阻止する抗体としては、例えば、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、および抗CTLA4抗体が挙げられる。他のチェックポイント阻害剤/活性化因子として、LAG3およびTIM3が挙げられる。一部のタンパク質に対する抗体、例えば、41BB、CD27、ICOS、およびOX40に対する抗体を、T細胞活性をモジュレートし、または好ましくはT細胞活性を活性化するのに使用することができる。他のT細胞モジュレーターとしては、酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害剤が挙げられる。
抗CTLA4抗体は、分化152またはCD152のクラスターとしても公知のタンパク質の細胞傷害性リンパ球4(CTLA-4)を認識する。CTLA-4タンパク質は、T細胞上で発現し、これは、免疫系による攻撃に適している抗原を認識する。CTLA-4が活性化すると、免疫応答が減衰する。例えば、NirschiおよびDrake、Clin. Cancer
Res.、19巻:4917~4924頁(2013年)を参照。CTLA-4に特異的であり、その活性を阻止する抗体は、がんに対する免疫応答を上方制御することによってがんを処置するのに使用されている。CTLA-4抗体の例としては、イピリムマブまたはトレメリムマブが挙げられる。SEA-CD40は、がんを処置するのにイピリムマブまたはトレメリムマブと組み合わせて投与することができる。
Res.、19巻:4917~4924頁(2013年)を参照。CTLA-4に特異的であり、その活性を阻止する抗体は、がんに対する免疫応答を上方制御することによってがんを処置するのに使用されている。CTLA-4抗体の例としては、イピリムマブまたはトレメリムマブが挙げられる。SEA-CD40は、がんを処置するのにイピリムマブまたはトレメリムマブと組み合わせて投与することができる。
抗PD1抗体は、タンパク質のプログラム死-1(PD-1)を認識する。CTLA-4のように、PD-1は、T細胞上で発現し、免疫応答を減衰させる。例えば、NirschiおよびDrake、Clin. Cancer Res.、19巻:4917~4924頁(2013年)を参照。PD-1に特異的であり、その活性を阻止する抗体は、がんに対する免疫応答を上方制御することによってがんを処置するのに使用されている。PD-1抗体の例としては、MEDI0680、AMP-224、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピジリズマブが挙げられる。チェックポイント阻害剤として作用し、SEA-CD40と組み合わせて使用され得る他のPD-1結合タンパク質として、例えば、B7-DC-Fcが挙げられる。SEA-CD40は、がんを処置するのにMEDI0680、AMP-224、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブと組み合わせて投与することができる。
PD-L1は、PD-1タンパク質のリガンドである。PD-L1は、がん細胞上で発現し、PD-1とのその相互作用により、PD-L1発現がん細胞が免疫系を免れることが可能になる。抗PD-L1抗体は、がんを処置するのに生成および使用されている。PD-L1抗体の例としては、例えば、MEDI4736、BMS-936559/MDX-1105、MSB0010718C、およびMPDL3280Aが挙げられる。SEA-CD40は、がんを処置するのにMEDI4736、BMS-936559/MDX-1105、MSB0010718C、またはMPDL3280Aと組み合わせて投与することができる。
免疫チェックポイントタンパク質の機能を阻止する他の抗体には、例えば、LAG3およびTIM3に対する抗体が含まれ、これらは、SEA-CD40と組み合わせて使用することができる。
41BB、CD27、ICOS、およびOX40に対する抗体は、T細胞活性を活性化するのに使用され、SEA-CD40と組み合わせて使用することができる。OX40抗体としては、例えば、MEDI6469およびMEDI6383が挙げられる。アゴニスト抗CD27抗体の一例は、CDX-1127であり、これは、SEA-CD40と組み合わせて使用することができる。
酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)は、アミノ酸トリプトファンの分解を触媒する。IDOの阻害剤は、低分子、例えば、ロスマリン酸、COX-2阻害剤、およびアルファ-メチル-トリプトファンなどであり得る。
(免疫原性細胞死を誘導する化学療法剤)
ほとんどのヒトにおいて、何百万の細胞がアポトーシスを介して死に、免疫応答を生じさせることなく除去される。しかし、一部の化学療法剤で処置した後に、免疫細胞が、腫瘍を浸潤することが観察された。したがって、化学療法剤によって殺される一部の腫瘍細胞は、ワクチンとして作用し、腫瘍特異的免疫応答を起こす。この現象は、免疫原性細胞死(ICD)と呼ばれる。例えば、Kroemerら、Annu. Rev. Immunol.、31巻:51~72頁(2013年)を参照。ICDを誘導する化学療法剤の能力は、実験的に判定することができる。2つの基準が満たされなければならない。第1に、化学療法剤を用いてin vitroで処置されてきたがん細胞を免疫適格性マウスに注射すると、補助剤の非存在下で腫瘍抗原に特異的である防御免疫反応が誘発されなければならない。第2に、in vivo、例えば、潜在的なICD誘導化学療法剤を使用して処置されたマウス同系モデルで起こるICDは、免疫系に依存する腫瘍内の免疫応答を推進しなければならない。
ほとんどのヒトにおいて、何百万の細胞がアポトーシスを介して死に、免疫応答を生じさせることなく除去される。しかし、一部の化学療法剤で処置した後に、免疫細胞が、腫瘍を浸潤することが観察された。したがって、化学療法剤によって殺される一部の腫瘍細胞は、ワクチンとして作用し、腫瘍特異的免疫応答を起こす。この現象は、免疫原性細胞死(ICD)と呼ばれる。例えば、Kroemerら、Annu. Rev. Immunol.、31巻:51~72頁(2013年)を参照。ICDを誘導する化学療法剤の能力は、実験的に判定することができる。2つの基準が満たされなければならない。第1に、化学療法剤を用いてin vitroで処置されてきたがん細胞を免疫適格性マウスに注射すると、補助剤の非存在下で腫瘍抗原に特異的である防御免疫反応が誘発されなければならない。第2に、in vivo、例えば、潜在的なICD誘導化学療法剤を使用して処置されたマウス同系モデルで起こるICDは、免疫系に依存する腫瘍内の免疫応答を推進しなければならない。
ICDを誘導する化学療法剤としては、例えば、アントラサイクリン、抗EGFR抗体、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、ゲムシタビン、腫瘍の照射、およびオキサリプラチンが挙げられる。SEA-CD40を、これらの作用物質のいずれかと組み合わせて使用して、患者における免疫応答の増強を生じさせ、がんを処置することができる。
(免疫活性化)
がんは、免疫系を直接刺激する作用物質を投与することによっても処置され得る。このような作用物質としては、例えば、GM-CSF、IFN-ガンマ、インターロイキン-2、GVAX、およびTLR9アゴニストが挙げられる。他の免疫活性化因子としては、例えば、がんワクチン、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、非特異的免疫賦活剤(例えば、イミキモド)、およびCAR-T細胞のような細胞療法が挙げられる。SEA-CD40を、これらの作用物質のいずれかと組み合わせて使用して、患者における免疫応答の増強を生じさせ、がんを処置することができる。
がんは、免疫系を直接刺激する作用物質を投与することによっても処置され得る。このような作用物質としては、例えば、GM-CSF、IFN-ガンマ、インターロイキン-2、GVAX、およびTLR9アゴニストが挙げられる。他の免疫活性化因子としては、例えば、がんワクチン、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、非特異的免疫賦活剤(例えば、イミキモド)、およびCAR-T細胞のような細胞療法が挙げられる。SEA-CD40を、これらの作用物質のいずれかと組み合わせて使用して、患者における免疫応答の増強を生じさせ、がんを処置することができる。
(他の組合せ)
SEA-CD40との他の組合せも、がんを処置するのに使用することができる。例としては、例えば、抗PD1抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピジリズマブ、MEDI0680、もしくはAMP-224と組み合わせたSEA-CD-40;パクリタキセルもしくはシスプラチンもしくはオキサリプラチンの有無にかかわらず、ゲムシタビンと組み合わせたSEA-CD-40;BRAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブもしくはダブラフェニブと組み合わせたSEA-CD-40;またはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン(CHOP)、もしくはリツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド(etopiside)(R
ICE)、もしくはリツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン(RGDP)と組み合わせたSEA-CD40が挙げられる。
SEA-CD40との他の組合せも、がんを処置するのに使用することができる。例としては、例えば、抗PD1抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピジリズマブ、MEDI0680、もしくはAMP-224と組み合わせたSEA-CD-40;パクリタキセルもしくはシスプラチンもしくはオキサリプラチンの有無にかかわらず、ゲムシタビンと組み合わせたSEA-CD-40;BRAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブもしくはダブラフェニブと組み合わせたSEA-CD-40;またはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン(CHOP)、もしくはリツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド(etopiside)(R
ICE)、もしくはリツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン(RGDP)と組み合わせたSEA-CD40が挙げられる。
以下の実施例は、例示するために提供され、特許請求の範囲に記載される発明を限定するためのものではない。
(実施例1)
非フコシル化hS2C6抗体の合成
ヒト化抗CD40抗体、配列番号1および2の重鎖および軽鎖を有するS2C6をCHO細胞に発現させた。フコシル化阻害剤、2-フルオロフコースを抗体の産生中に細胞培養培地に含め、非フコシル化抗体、SEA-CD40をもたらした。例えば、Okeleyら、Proc. Nat’l Acad. Sci.、110巻:5404~5409頁(2013年)を参照。細胞増殖のためのベース培地は、フコースを含まず、2-フルオロフコースを培地に添加してタンパク質フコシル化を阻害した。同書。抗体中へのフコースの組込みは、PLRP-Sクロマトグラフィーを介したLC-MS、およびエレクトロスプレーイオン化四重極TOF MSによって測定した。同書。データを示さず。
(実施例1)
非フコシル化hS2C6抗体の合成
ヒト化抗CD40抗体、配列番号1および2の重鎖および軽鎖を有するS2C6をCHO細胞に発現させた。フコシル化阻害剤、2-フルオロフコースを抗体の産生中に細胞培養培地に含め、非フコシル化抗体、SEA-CD40をもたらした。例えば、Okeleyら、Proc. Nat’l Acad. Sci.、110巻:5404~5409頁(2013年)を参照。細胞増殖のためのベース培地は、フコースを含まず、2-フルオロフコースを培地に添加してタンパク質フコシル化を阻害した。同書。抗体中へのフコースの組込みは、PLRP-Sクロマトグラフィーを介したLC-MS、およびエレクトロスプレーイオン化四重極TOF MSによって測定した。同書。データを示さず。
(実施例2)
非フコシル化hS2C6抗体の特徴付け
SEA-CD40のCD40結合親和性判定:末梢血単核細胞(PBMC)を単離するために、ヒト全血がAstarte Biologicsによって供給された。簡単に言えば、血液はヘパリンチューブ中に収集され、抜き取りから4時間以内にSeattle
Geneticsに送達された。到着した後、血液を、50ml円錐管(falcon)中に分取し、Eppendorf 5810R(A-4-62ローター)で200gにて、間断なく25℃で20分間スピンして血小板リッチ画分を分離した。遠心分離後、3つの別個の層が形成された:最下層、赤血球(全体積の50~80%を占める);中間層、白血球の非常に薄いバンド;最上層、麦わら色の血小板リッチ血漿(PRP)。
非フコシル化hS2C6抗体の特徴付け
SEA-CD40のCD40結合親和性判定:末梢血単核細胞(PBMC)を単離するために、ヒト全血がAstarte Biologicsによって供給された。簡単に言えば、血液はヘパリンチューブ中に収集され、抜き取りから4時間以内にSeattle
Geneticsに送達された。到着した後、血液を、50ml円錐管(falcon)中に分取し、Eppendorf 5810R(A-4-62ローター)で200gにて、間断なく25℃で20分間スピンして血小板リッチ画分を分離した。遠心分離後、3つの別個の層が形成された:最下層、赤血球(全体積の50~80%を占める);中間層、白血球の非常に薄いバンド;最上層、麦わら色の血小板リッチ血漿(PRP)。
血小板に富んでいる上の麦わら色の層を1mlピペットで除去した。血小板リッチ血漿を除去した後、血液を等体積の滅菌PBS(Gibco、ロット1618435、ept2016-07)で希釈した。室温に加温したHistopaque-1077(Sigma、ロット番号RNBD2965、Expt.5/2017)15mlを、血液の下に重層化した。Histopaque試料を1500rpmで間断なく25℃で25分間スピンした。遠心分離後、3つの層が再び形成される:最下層、赤血球(全体積の50~80%を占める);中間層、白血球の厚いバンド(「バフィーコート」とも呼ばれる);最上層、PBSおよび残っている血小板。
上のPBS/血小板層を1mlピペットで除去し、廃棄した。白血球の厚いバンドを穏やかに取り出し、清潔な50mlの滅菌した円錐管中に入れた。チューブを50mlまで満たし、細胞を800gで10分間スピンした。洗浄液を除去し、ペレットをACK赤血溶解緩衝液(red blood lysis buffer)(Gibco、ロット1618488)10
ml中に10分間再懸濁させた。次いで50ミリリットル円錐管を滅菌PBS 35mlで満タン以上に満たし、細胞を800gで10分間スピンした。洗浄液を除去し、ペレットをPBS 50ml中に再懸濁させた。試料500μlを取り出し、PBMCを、Vi-cell-XR(Beckman Coulter)を用いてカウントした。細胞を800gで10分間再びスピンした。洗浄液を除去し、ペレットをFACs染色液(BD)中に1×106/mlで再懸濁させた。再懸濁されたPBMC 100μlを96ウェルU底プレート(Corning)に蒔き、氷上に配置した。非特異的なFcγRIIIa結合を阻止するために、PBMCを100μg/mlのヒトFc-断片(Calbiochem)で30分間前処理した。ビオチン化SEA-h00(非フコシル化対照抗体)、SEA-CD40、またはSGN-40の10倍連続希釈液を調製して、(100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001μg/ml)の希釈系列を作製した。
ml中に10分間再懸濁させた。次いで50ミリリットル円錐管を滅菌PBS 35mlで満タン以上に満たし、細胞を800gで10分間スピンした。洗浄液を除去し、ペレットをPBS 50ml中に再懸濁させた。試料500μlを取り出し、PBMCを、Vi-cell-XR(Beckman Coulter)を用いてカウントした。細胞を800gで10分間再びスピンした。洗浄液を除去し、ペレットをFACs染色液(BD)中に1×106/mlで再懸濁させた。再懸濁されたPBMC 100μlを96ウェルU底プレート(Corning)に蒔き、氷上に配置した。非特異的なFcγRIIIa結合を阻止するために、PBMCを100μg/mlのヒトFc-断片(Calbiochem)で30分間前処理した。ビオチン化SEA-h00(非フコシル化対照抗体)、SEA-CD40、またはSGN-40の10倍連続希釈液を調製して、(100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001μg/ml)の希釈系列を作製した。
試料を、氷冷FACs緩衝液で2回洗浄し、氷上の飽和濃度のPE-ストレプトアビジン(BD)とともに30分間インキュベートした。試料を、氷冷FACs緩衝液で2回洗浄し、FACs緩衝液200μl中に再懸濁させた。結合を、BD LSRIIおよびDIVAソフトウェアを使用して評価した。FCSを、FlowJoで分析し、陽性染色された細胞のGeoMean蛍光を、Prism Graph Padで判定およびプロットした。Prismにおいて1つの結合部位を仮定してデータを非線形回帰に対してフィッティングし、結合KD値を、μg/mlの計算値をSEA-CD40の分子量で除すことによって計算した。
結果:ヒト末梢血単核細胞(PBMC)上のCD40へのSEA-CD40および親抗体ダセツズマブの結合親和性を、フローサイトメトリーによって判定した。適切なアイソタイプ対照のバックグラウンド結合を減じ、平均蛍光強度(MFI)を抗体濃度に対してプロットした。結果を図1に示す。SEA-CD40および親抗体ダセツズマブは、実質的に重なる結合曲線を与え、いずれも1.17nMの濃度でPBMCを飽和した。これらのデータは、フコシル化の変化は、CD40に対するSEA CD40の親和性に影響しないことを示唆する。
SEA-CD40のFcγRIIIa結合親和性判定:高い(158V)または低い(158F)バージョンのヒトFcyRIIIaを発現するCHO細胞を生成した。20×106細胞を遠心分離し、1×PBS 20mlで1回洗浄し、BD染色緩衝液8ml中に再懸濁させた。細胞を、体積100μl中2.0×106細胞/mlの密度で分取した。0.20×106細胞を各ウェルに分取した。細胞を1250rpmで室温にて5分間遠心分離した。
抗体を0.14μg/ml(SGN)または0.04μg/ml(SEA)に希釈した。希釈液を表1に提供する。
スピンした細胞から上清を吸引し、対応する抗体希釈液60μlを多チャネルピペットで添加した。対応する濃度は、100、33.3、11.1、3.7、1.23、0.41、0.14mcg/mlであった。試料を4℃で1時間インキュベートした。試料を遠心分離し、1ウェル当たりBD染色緩衝液200μlで2回洗浄した。ストレプトアビジン-PE 1ミリリットルをBD染色緩衝液20ml(2°過剰)に添加してストレプトアビジン緩衝液を作製した。ストレプトアビジン緩衝液100μlを各試料に添加し、これらを暗所で4℃にて30分間インキュベートした。次いで試料を遠心分離し、1ウェル当たりBD染色緩衝液200μlで2回洗浄した。試料を、LSRIIのHTSモードでのフローサイトメトリーによって分析し、MFIをグラフ化してPRIZMでKdを計算した。
抗体を0.14μg/ml(SGN)または0.04μg/ml(SEA)に希釈した。希釈液を表1に提供する。
結果:FcγRIIIaの低(158F)または高(158V)親和性形態を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞へのSEA-CD40および親抗体ダセツズマブの結合を評価した。結果を図2Aおよび2Bに示す。SEA-CD40は、同様の親和性(それぞれKD 27.5nMおよび5.2nM)で、FcγRIIIaの低い(158F)および高い(158V)形態の両方に結合した。低親和性(158F)形態へのSEA-CD40の結合は、フコシル化親抗体ダセツズマブより有意に良好であり(KD
302.7nM)、SEA-CD40はさらに、フコシル化ダセツズマブ親抗体より良好に高親和性158V形態に結合した(それぞれ5.2nM対37.9nM)。
302.7nM)、SEA-CD40はさらに、フコシル化ダセツズマブ親抗体より良好に高親和性158V形態に結合した(それぞれ5.2nM対37.9nM)。
SEA-CD40媒介ADCC活性:ヒトPBMCを、上記の通り単離し、様々な濃度のSEA-CD40またはSEA-アイソタイプ対照(SEA-h00)で6、24、または48時間にわたって処置した。培養物をCD19+B細胞について染色し、細胞数をフローサイトメトリーによって定量化した。
結果:ヒトPBMC培養物を、100、10、1、0.1、0.01、0.001、もしくは0.0001μg/mLのSEA CD40、または非結合性SEA-アイソタイプ対照(SEA-h00)で6、24、および48時間にわたって処置し、次いでCD40陽性細胞の数を評価した。結果を図4に示す。SEA-CD40処置は、用量および時間依存様式で、低サブμg/mLの濃度さえまで、CD40+CD19+B細胞の有意な低下をもたらした。単球/DC数に対するSEA-CD40の有意な効果はなかった(単球/DCデータを図示せず)。
ヒト全血またはPBMCでのサイトカイン産生の評価:ヒト全血は、Astarte Biologicsによって供給された。簡単に言えば、血液100mlをヘパリンチューブ中に収集し、抜き取ってから4時間以内にSeattle Geneticsに送達した。血液の半分を全血培養のために取っておき、一方、他方の半分を、上述したようにPBMCを単離するのに使用した。全血100μlを3-96平底組織培養プレート(Costar)中に分取した。単離したPBMCをViacellでカウントし、10% FBS(Atlanta Biologics)、1×ペニシリン/strepA、および×グルタミンを含有するDMEM(PBMC培地)中1×106細胞/mlで再懸濁させた。PBMCに対し、再懸濁し、精製したPBMC 100μlを3-96平底組織培養プレート中に分取した。SEA-h00およびSEA-CD40の10×連続希釈液をPBMC培地中に作製し、全血および単離したPBMC培養物を、降下濃度のSEA-h00またはSEA-CD40(100、10、1.0、0.1、0.01、0.001、0.0001、または0μg/ml)で処置した。SEA-CD40処置は、それぞれの時点で全血およびPBMC培養物の両方について2通りに実施した。所定の時点(6、24、および48時間)のそれぞれにおいて、全血または精製したPBMCを含有する96ウェルプレートを、Eppendorf 5810Rで、プレートアダプターを用いて800rpmで5分間スピンした。血清または組織培養上清を取り出し、96ストリップチューブラックに移し、試料を、処理するまで-80℃で凍結させた。
凍結組織培養上清および血清を4℃で終夜解凍し、Millipore製Luminex multiplex Kitを使用してサイトカイン産生のために処理した。特注キットを、IFNγ、IL-12p40、IL-6、IL-8、MCP-1、MIP-1α、IL-1β、MIP-1β、TNF-α、sCD40Lを分析するために設計した。以前の研究でダセツズマブ(dacetuzemab)を用いて観察されたサイトカインに基づいて分
析物を選択した。組織培養上清および血清試料を製造者の指示に従って処理した。簡単に言えば、アッセイプレートを1ウェル当たり洗浄緩衝液200μLで洗浄し、その後、各ウェルに標準物質または緩衝液25μL、マトリックスまたは試料25μL、および多重分析物ビーズ(multiplexed analyte bead)25μLを添加した。試料を、4℃で激しく振盪して終夜インキュベートした。アッセイプレートを洗浄緩衝液で2回洗浄する。検出抗体25μLを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。ストレプトアビジン-フィコエリトリン(SA-PE)25μLを添加し、試料を室温で30分間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で2回洗浄し、ビーズをシース液150μLで再懸濁させた。試料を、Xponentソフトウェアシステムと組み合わせてLuminex
MagPixシステムを使用して分析した。サイトカインレベルを検量線から計算した。
析物を選択した。組織培養上清および血清試料を製造者の指示に従って処理した。簡単に言えば、アッセイプレートを1ウェル当たり洗浄緩衝液200μLで洗浄し、その後、各ウェルに標準物質または緩衝液25μL、マトリックスまたは試料25μL、および多重分析物ビーズ(multiplexed analyte bead)25μLを添加した。試料を、4℃で激しく振盪して終夜インキュベートした。アッセイプレートを洗浄緩衝液で2回洗浄する。検出抗体25μLを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。ストレプトアビジン-フィコエリトリン(SA-PE)25μLを添加し、試料を室温で30分間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で2回洗浄し、ビーズをシース液150μLで再懸濁させた。試料を、Xponentソフトウェアシステムと組み合わせてLuminex
MagPixシステムを使用して分析した。サイトカインレベルを検量線から計算した。
結果:ヒト全血培養物を、SEA-アイソタイプ対照またはSEA-CD40(100、10、1、0.1、0.01、0.001、もしくは0.0001μg/mL)で6、24、または48時間処置した。血清または組織培養上清を収集し、炎症性サイトカインを多重Luminex分析によって評価した。データを、SEA-アイソタイプ対照と比較してサイトカイン産生の倍増としてプロットする。SEA-CD40は、以下の表2に示したように全血中で6、24、および48時間においてIFNγ、MIP1β、およびTNFαのロバストな産生を刺激した。SEA-CD40レベルは、最左列に提供されている。活性は、0.010μg/mLのSEA-CD40という低いレベルで観察された。24時間におけるMIP1βおよびTNFαの刺激を、図4Aおよび4Bに示す。
ヒトPBMCを、SEA-アイソタイプ対照またはSEA-CD40(100、10、1、0.1、0.01、0.001、もしくは0.0001μg/mL)で6、24、または48時間処置した。血清または組織培養上清を収集し、炎症性サイトカインを多重Luminex分析によって評価した。データを、SEA-アイソタイプ対照と比較してサイトカイン産生の倍増としてプロットする。SEA-CD40は、以下の表3に示したように、6、24、および48時間においてPBMCでのIFNγ、MIP1β、およびTNFαのロバストな産生を刺激した。μg/mLでのSEA-CD40レベルは、最左列に提供されている。活性は、0.010μg/mLのSEA-CD40という低いレベルで観察された。24時間におけるMIP1βおよびTNFαの刺激を、図5Aおよび5Bに示す。
PBMC上の活性化マーカーの評価:共刺激分子表面発現を、上述したサイトカイン分析から残っている細胞ペレットに対して評価した。細胞ペレットをBD FACs緩衝液50ml中に再懸濁させ、96ウェル丸底マイクロタイタープレートに移した。Fc受容体を、ヒト100μg/ml Fc-断片(Millipore)を用いて氷上で30分間ブロックした。1:100で希釈したPE-CD86(BD)およびMHCII(汎(pan)抗DR、DP、DQ抗体BD)から構成されるマスターミックスを、100mg/
mlのヒトFc断片を含有するBD FACs緩衝液中に調製した。マスターミックス5μlを、90μlを含有する各ウェルに添加し、試料を氷上で1時間インキュベートした。次いで細胞を、予冷したEppendorf 5810R遠心機で、400gで5分間スピンした。上清を除去し、細胞をBD Facs緩衝液200mlで洗浄した。細胞を2回洗浄し、次いでFACs緩衝液200ml中に再懸濁させた。次いで試料を、DIVAソフトウェア(BD biosciences)を用いてLSRII(BD biosciences)で分析した。CD86およびMHCIIの幾何平均(geo mean)蛍光
を、FlowJo分析ソフトウェアを使用して評価した。SEA-h00とSEA-CD40との間の比を計算し、倍率変化を使用してSEA-CD40効力の範囲を計算した。
mlのヒトFc断片を含有するBD FACs緩衝液中に調製した。マスターミックス5μlを、90μlを含有する各ウェルに添加し、試料を氷上で1時間インキュベートした。次いで細胞を、予冷したEppendorf 5810R遠心機で、400gで5分間スピンした。上清を除去し、細胞をBD Facs緩衝液200mlで洗浄した。細胞を2回洗浄し、次いでFACs緩衝液200ml中に再懸濁させた。次いで試料を、DIVAソフトウェア(BD biosciences)を用いてLSRII(BD biosciences)で分析した。CD86およびMHCIIの幾何平均(geo mean)蛍光
を、FlowJo分析ソフトウェアを使用して評価した。SEA-h00とSEA-CD40との間の比を計算し、倍率変化を使用してSEA-CD40効力の範囲を計算した。
結果:CD40の活性化は、サイトカイン産生の誘発に加えて、抗原提示細胞の成熟を促進する。DC成熟の後に、CD86およびMHCIIを含めた活性化マーカーの上方制御が続き得る。ヒトPBMC培養物を、SEA CD40およびSEA-アイソタイプ対照で6、24、または48時間にわたって刺激し、MHCクラスII抗原(HLA DR、DP、DQ)およびCD86の表面発現を評価した。SEA-CD40刺激は、0.01μg/mLという低い濃度でMHCII(表4)およびCD86(データを示さず)の両方の有意な増大をもたらしたが、アイソタイプ対照はもたらさなかった。
SEA-CD40による免疫活性化におけるフコースの役割:ヒトPBMCを上述したように単離した。PBMCを、様々な濃度のSEA-CD40、親抗体SGN40、またはSEA-CD40のF(ab)’2バージョンで処置し、24時間インキュベートした。B細胞枯渇を評価するために、BPMC培養物をPE-CD19で染色し、B細胞数をフローサイトメトリーによって定量化した。サイトカイン産生を評価するために、PBMC組織培養上清を収集し、サイトカイン産生を、Luminexプラットフォームで多重分析によって評価した。IFNγ産生を図7に示す(ng/mL)。同様の傾向が、他のサイトカインについて見られた。抗原提示細胞成熟を評価するために、PBMCを、24時間インキュベートした後に収集し、aPE-抗CD86またはAPC-汎MHCクラスII抗原(DR、DQ、DP)抗体で染色し、パーセント陽性細胞をフローサイトメトリーによって評価した。データは、汎MHCマーカーについて平均蛍光強度として示されている。
結果:B細胞枯渇を評価するために、ヒトPBMC培養物を、多数の濃度のSEA-CD40、ダセツズマブ、またはSEA-CD40 F(ab’)2で24時間にわたって処置した。結果を図6に示す。B細胞のADCC媒介枯渇は、ダセツズマブ処置培養物と比較してSEA-CD40処置培養物において有意により高く、この活性は、SEA-CD40 F(ab)’2では失われた。
さらに、免疫活性化エンドポイント(サイトカインおよびAPC活性化/成熟マーカー)を、24時間刺激されたSEA-CD40、ダセツズマブ、およびSEA-CD40 F(ab’)2 PBMC培養物において評価した。サイトカイン産生(図7)およびAPC成熟(図8)の両方のSEA-CD40刺激は、ダセツズマブまたはSEA-CD40 F(ab)’2のものより有意に高かった。これらのデータは、IgGドメイン上のフコースの欠如は、CD40結合を変化させないが、FcγRIIIa結合を増大させ、CD40活性の増大をもたらし、最終的にCD40免疫調節活性の増大をもたらすことを実証する。
(実施例3)
非フコシル化hS2C6抗体の免疫調節活性
SEA-CD40の活性用量の同定:SEA-CD40は、抗原提示細胞を活性化する用量レベルで活性であることが提案されており、それは、活性化マーカー、例えば、MHCクラスIもしくはII、またはCD86などの上方制御によって特徴付けることができる。様々な濃度のSEA-CD40で6~48時間処置した後のPBMC上の活性化マーカーを、上述したように評価した(PBMC上の活性化マーカーの評価)。それぞれの活性化マーカーについてアイソタイプ対照SEA-h00およびSEA-CD40を用いた処置間の差異を計算し、SEA-CD40濃度および処置時間に対してプロットした。最も急勾配の応答-濃度曲線が、CD86およびMHCIIについて24時間で、MHCIについて48時間で観察された。応答-濃度データ(24時間 CD86、24時間 MHCII、および48時間 MHCI)を、以下の式を使用して非線形回帰によってフィッティングした。この場合、0%および100%の応答は、それぞれの活性化マーカーについてのデータセット中の最小値および最大値として定義する。EC50は、50%の応答を与えるSEA-CD40の濃度である。
非フコシル化hS2C6抗体の免疫調節活性
SEA-CD40の活性用量の同定:SEA-CD40は、抗原提示細胞を活性化する用量レベルで活性であることが提案されており、それは、活性化マーカー、例えば、MHCクラスIもしくはII、またはCD86などの上方制御によって特徴付けることができる。様々な濃度のSEA-CD40で6~48時間処置した後のPBMC上の活性化マーカーを、上述したように評価した(PBMC上の活性化マーカーの評価)。それぞれの活性化マーカーについてアイソタイプ対照SEA-h00およびSEA-CD40を用いた処置間の差異を計算し、SEA-CD40濃度および処置時間に対してプロットした。最も急勾配の応答-濃度曲線が、CD86およびMHCIIについて24時間で、MHCIについて48時間で観察された。応答-濃度データ(24時間 CD86、24時間 MHCII、および48時間 MHCI)を、以下の式を使用して非線形回帰によってフィッティングした。この場合、0%および100%の応答は、それぞれの活性化マーカーについてのデータセット中の最小値および最大値として定義する。EC50は、50%の応答を与えるSEA-CD40の濃度である。
結果:活性化マーカーについての正規化された応答対log(濃度)および非線形フィッティングした回帰線を、図9に例示する。MHCI、CD86、およびMHCIIの推定EC50値は、それぞれ0.011、0.14、および0.41μg/mLであった。SEA-CD40は、0.2μg/mLで、それぞれMHCI、CD86、およびMHCIIのおよそ90%、60%、および30%の最大上方制御を誘導すると推定される。0.2μg/mLは、ヒトにおいて10μg/kgのIV用量によって達成可能な理論血漿Cmaxに対応する。この用量を理論的な第1の予測される活性用量として提案する。
(実施例4)
非フコシル化hS2C6抗体の免疫調節活性
SEA-CD40によって生じるT細胞応答:抗M1 T細胞株を、M1 fluペプチドに対して高度に反応性であることが示されたHLA-A2ドナーからAstarte
Biologicsで生成した。これらの細胞を、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識し、自己PBMCと組み合わせた。培養物を、漸減濃度(1、0.1、0.01μg/ml)のSEA-CD40またはダセツズマブの存在または非存在下で5日にわたって10μg/mlのM1 fluペプチドで刺激した。培養物上清を収集し、Luminexプラットフォームで多重分析によってサイトカインについて分析し、抗原特異的T細胞をM1特異的四量体結合によって同定した。
非フコシル化hS2C6抗体の免疫調節活性
SEA-CD40によって生じるT細胞応答:抗M1 T細胞株を、M1 fluペプチドに対して高度に反応性であることが示されたHLA-A2ドナーからAstarte
Biologicsで生成した。これらの細胞を、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識し、自己PBMCと組み合わせた。培養物を、漸減濃度(1、0.1、0.01μg/ml)のSEA-CD40またはダセツズマブの存在または非存在下で5日にわたって10μg/mlのM1 fluペプチドで刺激した。培養物上清を収集し、Luminexプラットフォームで多重分析によってサイトカインについて分析し、抗原特異的T細胞をM1特異的四量体結合によって同定した。
結果:M1 fluペプチドに対して高度に反応性であることが示されたHLA-A2ドナー由来のPBMCを、漸減濃度のSEA-CD40またはダセツズマブの存在または非存在下で5日にわたってM1 fluペプチドで刺激した。結果を図10Aおよび10Bに示す。SEA-CD40で刺激された培養物は、IFNγ産生の増大によって見られるM1 flu抗原に対する応答の増大、および四量体結合の増大によって判定される抗原特異的T細胞の増加を示した。SEA-CD40は、0.1μg/mlまで抗原特異的T細胞応答を刺激し、この活性は、ダセツズマブに関連した応答よりロバストであった。
抗免疫チェックポイント阻害剤抗体と組み合わせたSEA-CD40によって生じるT細胞応答:抗M1 T細胞株を、M1 fluペプチドに対して高度に反応性であることが示されたHLA-A2ドナーからAstarte Biologicsで生成した。これらの細胞をCFSEで標識し、自己PBMCと組み合わせた。培養物を、漸減濃度(1、0.1、0.01μg/ml)のSEA-CD40、および/または1μg/mlの抗CTLA4もしくは抗PD-1抗体の存在または非存在下で5日にわたって10μg/mlのM1 fluペプチドで刺激した。培養上清を収集し、Luminexプラットフォームで多重分析によってサイトカインについて分析し、抗原特異的T細胞をM1特異的四量体結合によって同定した。
結果:M1 fluペプチドに対して高度に反応性であることが示されたHLA-A2ドナー由来のPBMCを、漸減濃度のSEA-CD40および/または一定濃度の抗CTLA4阻止抗体もしくは抗PD-1抗体の存在または非存在下で、M1 fluペプチドで刺激した。結果を図11および12に示す。SEA-CD40、抗CTLA4抗体、および抗PD-1抗体単独は、抗原特異的T細胞応答を刺激した一方、IFN-γ産生の増大によって見られるM1 flu抗原に対する応答の増大(図11)、および四量体結合の増大によって判定される抗原特異的T細胞の増加(図12、MBLからの四量体/APC-HLA-A*02:01インフルエンザ-M1(GILGFVFTL)四量体を使用する)が、SEA-CD40および抗CTLA4抗体または抗PD-1抗体を組み合わせたとき観察された。SEA-CD40は、0.1μg/mlまで抗原特異的T細胞応答を刺激し、この活性は、免疫チェックポイント抗体との組合せによって増強された。
がん患者由来のPCMCでSEA-CD40によって生じるT細胞応答:抗CD40抗体単独を評価するために、PBMCを腫瘍患者血液10mlから単離し、25万細胞を24ウェルプレートに蒔いた。試料を、漸増濃度のSEA-CD40のみ、またはMageA1/MageA3/NY-ESOを含有する1μg/mlの組み合わせたペプチドプール、および漸増濃度のSEA-CD40もしくはSGN-40で処置した。試料を10%
CO2中で37℃にて5日間培養し、組織培養上清を収集し、INF-γレベルを評価した。
CO2中で37℃にて5日間培養し、組織培養上清を収集し、INF-γレベルを評価した。
免疫チェックポイント阻止抗体と組み合わせたSEA-CD40を評価するために、PBMCを、乳がん、膵がん、またはメラノーマがんと診断された患者由来の血液10mlから単離し、25万細胞を24ウェルプレートに蒔いた。試料を、漸増濃度のSEA-CD40、MageA1/MageA3/NY-ESOを含有する1μg/mlの組み合わせたペプチドプール、および1μg/mlの抗PD1または抗CTLA4で処置した。試料を10% CO2中で37℃にて5日間培養し、組織培養上清を収集し、INF-γレベルを評価した。
結果:ドナー由来のPBMCを、上述したように全血から単離した。ドナーは、メラノーマと診断された3人の患者、乳がんと診断された3人の患者、および膵がんと診断された3人の患者であった。ドナーPBMCを、漸増濃度のSEA-CD40またはSGN-40の存在または非存在下で5日にわたって一般的な腫瘍抗原タンパク質のペプチドのプール(MAGEA1/MAGE3/NY-ESO)で刺激した。組織培養上清を収集し、INF-γ産生を評価した。結果を図13に示す。9人の患者のうちの6人は、抗原依存的INF-γ応答を呈し、それは、SGN-40での処置と比較してSEA-CD40処置によって有意に増強された。SEA-CD40で処置されたPBMCでは、刺激は、10μg/mlという低い濃度で観察された。
ドナー由来のPBMCを上述したように全血から単離した。上記の通り、ドナーは、メラノーマと診断された3人の患者、乳がんと診断された3人の患者、および膵がんと診断された3人の患者であった。ドナーPBMCを、漸増濃度のSEA-CD40および/または一定濃度の抗CTLA4もしくは抗PD1阻止抗体の存在または非存在下で一般的な腫瘍抗原タンパク質のペプチドのプール(MAGEA1/MAGE3/NY-ESO)で刺激した。結果を図14に示す。SEA-CD40ならびにチェックポイント阻止標的PD1およびCTLA4に対する抗体は、抗原特異的T細胞応答のみを刺激したが、SEA-CD40を抗CTLA4抗体または抗PD1抗体と組み合わせると、INF-γ産生として測定される、腫瘍抗原に対するロバストなシグナルが観察された。
(実施例5)
非フコシル化抗CD40抗体の活性についてのマウスモデル
マウスモデルは、新しいがん治療薬の有効性および機構を評価する上で非常に有用であることが証明されている。がんのマウスモデルにおけるSEA-CD40の研究は、SEA-CD40がマウスCD40を認識しないので困難であった。したがって、非フコシル化抗CD40抗体の活性を評価するために、同系マウス腫瘍モデルが開発された。ヒトIgG1およびヒトFcγRIII/CD16のマウスの機能的等価物は、それぞれマウスIgG2aおよびFcγRIVであり、マウスIgG2aがマウスFcγRIVに結合するとADCCが媒介される。例えば、Bruhns、Blood、119巻:5640~5649頁
(2012年)およびNimmeriahnら、Immunity、23巻:41~51頁(2005年)を参照。ラット抗体1C 10を、SEA-CD40のサロゲートを生成するのに使用した。例えば、Heathら、Eur. J. Immunol.、24巻:1828~1834頁(1994年
)を参照。簡単に言えば、マウスCD40を認識するラットモノクローナル抗体、1C10抗体のVLおよびVH遺伝子断片を、それぞれマウスCkappaおよびマウスIgG2a CH1-CH2-CH3断片の5’にインフレームでクローニングした。得られた遺伝子がCHO細胞で発現することにより、ラットVLおよびVHドメイン、ならびにIgG2aアイソタイプのマウス軽鎖および重鎖ドメインを有するキメラ1C10抗体(mIgG2a 1C10)が生成された。mIgG2a 1C10を、実施例1に記載の方法を使用してCHO細胞増殖培地中で2-フルオロフコースの存在下で発現させて、mIgG2a 1C10の非フコシル化形態(mIgG2a SEA 1C10)を生成した。フコシル化mIgG2a 1C10およびmIgG2a SEA 1C10を、マウスB16メラノーマモデルを使用して抗腫瘍活性について試験した。
非フコシル化抗CD40抗体の活性についてのマウスモデル
マウスモデルは、新しいがん治療薬の有効性および機構を評価する上で非常に有用であることが証明されている。がんのマウスモデルにおけるSEA-CD40の研究は、SEA-CD40がマウスCD40を認識しないので困難であった。したがって、非フコシル化抗CD40抗体の活性を評価するために、同系マウス腫瘍モデルが開発された。ヒトIgG1およびヒトFcγRIII/CD16のマウスの機能的等価物は、それぞれマウスIgG2aおよびFcγRIVであり、マウスIgG2aがマウスFcγRIVに結合するとADCCが媒介される。例えば、Bruhns、Blood、119巻:5640~5649頁
(2012年)およびNimmeriahnら、Immunity、23巻:41~51頁(2005年)を参照。ラット抗体1C 10を、SEA-CD40のサロゲートを生成するのに使用した。例えば、Heathら、Eur. J. Immunol.、24巻:1828~1834頁(1994年
)を参照。簡単に言えば、マウスCD40を認識するラットモノクローナル抗体、1C10抗体のVLおよびVH遺伝子断片を、それぞれマウスCkappaおよびマウスIgG2a CH1-CH2-CH3断片の5’にインフレームでクローニングした。得られた遺伝子がCHO細胞で発現することにより、ラットVLおよびVHドメイン、ならびにIgG2aアイソタイプのマウス軽鎖および重鎖ドメインを有するキメラ1C10抗体(mIgG2a 1C10)が生成された。mIgG2a 1C10を、実施例1に記載の方法を使用してCHO細胞増殖培地中で2-フルオロフコースの存在下で発現させて、mIgG2a 1C10の非フコシル化形態(mIgG2a SEA 1C10)を生成した。フコシル化mIgG2a 1C10およびmIgG2a SEA 1C10を、マウスB16メラノーマモデルを使用して抗腫瘍活性について試験した。
非フコシル化マウス抗体のマウスFcγ受容体への結合の評価:マウスFcγRIまたはFcγRIVを安定に発現するCHO細胞を、漸増濃度のフコシル化mIgG2a 1C10または非フコシル化mIgG2a 1C10(mIgG2a SEA-1C10)とともにインキュベートした。試料を洗浄し、飽和量のPE-抗マウスIgGを添加し、氷上で試料とともに30分間インキュベートした。試料を再び洗浄し、標識した細胞をフローサイトメトリーによって分析した。
結果:サロゲート抗CD40抗体のマウスFcγRIまたはFcγRIV(ヒトFcγRIII/CD16のマウス等価物)を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞への結合を評価した。結果を図15Aおよび15Bに示す。予期されたように、mIgG2a 1C10は、mIgG2a SEA 1C10と同様の親和性でFcγR1に結合した。例えば、図15Aを参照。しかし、非フコシル化mIgG2a SEA 1C10は、フコシル化親抗体mIgG2a 1C10より有意に高い親和性でFcγRIVに結合した。例えば、図15Bを参照。
マウス腫瘍モデルにおける非フコシル化抗CD40抗体の評価:250.0E+3 B16F10メラノーマ細胞をC57BL/6マウスに、皮下に与えた。マウスを、それぞれ平均でおよそ50mm3の腫瘍サイズを有するコホートにランダム化した。次いでマウスに、合計3回の用量について1日おきにアイソタイプ対照(mIgG2a)、フコシル化mIgG2a 1C10、または非フコシル化mIgG2a 1C10(mIgG2a
SEA 1C10)を腹膜間(interperitoneal)注射した。マウスを、腫瘍サイズが
1000mm3に到達するまで監視し、その時点でマウスを屠殺した。
SEA 1C10)を腹膜間(interperitoneal)注射した。マウスを、腫瘍サイズが
1000mm3に到達するまで監視し、その時点でマウスを屠殺した。
結果:B16F10同系メラノーマモデルを使用して、本発明者らの非フコシル化抗CD40抗体サロゲートのin vivo有効性を評価した。C57BL/6マウスに、B16F10メラノーマ細胞を移植し、次いでmIgG2aアイソタイプ対照、フコシル化mIgG2a 1C10、または非フコシル化mIgG2a 1C10(mIgG2a SEA 1C10)で処置した。全身腫瘍組織量を監視し、腫瘍サイズが1000mm3に到達したとき、マウスを屠殺した。結果を図16に示す。非フコシル化SEA-1C10 mIgG2aで処置したマウスは、有意な生存利益を示した。腫瘍は、フコシル化親1C10 IgG2a抗体と比較して遅延する。
(実施例6)
SEA-CD40は、B細胞を枯渇させ、T細胞活性化を促進する
SEA-CD40活性を、関連したフコシル化抗体、および完全アゴニスト抗CD40抗体、クローン21.4.1と比較した。抗体21.4.1は、CP-870,893の親クローンであるヒト抗CD40 IgG2kアゴニスト抗体、現在、PDL1と組み合わせて固形腫瘍の臨床トライアルで試験されている抗体である。抗体21.4.1のアミノ酸配列情報については、例えば、すべての目的で本明細書に組み込まれている米国特許第7,338,660号を参照。3つの機能的なエリアを抗体について試験した:ヒトB細胞分化、活性化、および枯渇を推進する能力、初代ヒトPBMC培養物を活性化する能力、ならびに抗原特異的応答を推進する能力。
SEA-CD40は、B細胞を枯渇させ、T細胞活性化を促進する
SEA-CD40活性を、関連したフコシル化抗体、および完全アゴニスト抗CD40抗体、クローン21.4.1と比較した。抗体21.4.1は、CP-870,893の親クローンであるヒト抗CD40 IgG2kアゴニスト抗体、現在、PDL1と組み合わせて固形腫瘍の臨床トライアルで試験されている抗体である。抗体21.4.1のアミノ酸配列情報については、例えば、すべての目的で本明細書に組み込まれている米国特許第7,338,660号を参照。3つの機能的なエリアを抗体について試験した:ヒトB細胞分化、活性化、および枯渇を推進する能力、初代ヒトPBMC培養物を活性化する能力、ならびに抗原特異的応答を推進する能力。
抗CD-40抗体によるB細胞活性化の評価:実験は、新鮮なヒト全血またはヒト末梢血単核細胞(PBMC)由来の精製B細胞を使用して実施した。B細胞を、RosetteSep単離キットを使用して新鮮なヒト全血から単離した。単離、精製したB細胞を、漸増濃度のSEA-CD40、抗体21.4.1、または六量体CD40リガンド、Enzo Life Sciences(10、1、0.1、0.01、または0.001μg/mL)とともに24時間培養した。B細胞活性化を、フローサイトメトリーによるCD80の上方制御として評価した。
PBMCを上述したように単離し、次いで漸増濃度のSEA-CD40、抗体21.4.1、または六量体CD40L(10、1、0.1、0.01、または0.001μg/mL)とともに24時間培養した。B細胞の総数を、フローサイトメトリーによって評価したCD19染色で評価した。
結果:SEA-CD40免疫調節活性は、抗体のFc部分およびCD16であるFcγRIII受容体とのその相互作用に依存する。結果を図17に示す。SEA-CD40は、SEA-CD40の架橋に必要なFcγ受容体を発現する細胞を欠く精製B細胞培養物においてB細胞活性化を誘導しない。これは、純粋なB細胞培養物中で、CD40リガンドと同様のB細胞活性化を推進することができるCD40活性化抗体21.4.1とは異なる。
PBMCは、Fcγ受容体を発現する細胞を含む。その細胞集団の結果を図18に示す。PBMC培養物について、SEA-CD40は、B細胞のADCC枯渇を促進することができた一方、抗体21.4.1処置は、B細胞を枯渇させなかった。
抗CD-40抗体による単球/マクロファージ活性化の評価:ヒトPBMC培養物を上述したように単離した。PBMC培養物を、漸増濃度(0.0、0.001、0.01、0.1、1.0、または10μg/mL)のSEA-CD40、ダセツズマブ、抗体21.4.1、またはSEA-アイソタイプ対照で24時間刺激した。CD80の上方制御は、単球成熟のマーカーである。CD80の表面発現をフローサイトメトリーによって評価した。
結果:結果を図19に示す。PBMCのSEA-CD40処置は、CD80上方制御によって測定した場合、単球/マクロファージのロバストな活性化を誘導し、この活性は、CD40活性化抗体21.4.1で見られる活性化と同等である。
抗CD40抗体によるサイトカイン誘導の評価:ヒトPBMC培養物を上述したように単離した。PBMC培養物を、漸増濃度(0.0、0.001、0.01、0.1、1.0、または10μg/mL)のSEA-CD40、ダセツズマブ、抗体21.4.1、またはSEA-アイソタイプ対照で24時間刺激した。刺激した後、組織培養上清を収集し、炎症性サイトカインを多重Luminex分析によって評価した。
結果:結果を図20および図21に示す。図20は、SEA-CD40およびCD40活性化抗体21.4.1が、ロバストなT細胞応答を誘発するのに重要なサイトカインIFN-γおよびケモカインを誘導することを示す。図21は、抗体によるインターロイキン10(IL10)の誘導を示す。IL10産生を促進する抗体21.4.1と対照的に、SEA-CD40は、免疫減衰性サイトカインIL-10のレベルを低減する。
抗CD40抗体によるT細胞誘導の評価:ヒトPBMC培養物を上述したように単離した。1×106PBMCをDMEM+10% FBS中で培養し、M1 fluペプチド5μg、および漸増濃度(0.0、0.001、0.01、0.1、1.0、または10μg/mL)のSEA-CD40、ダセツズマブ、または抗体21.4.1とともに5日間インキュベートした。次いで細胞および細胞培養物上清を収集した。IFN-γレベルを上清中で評価した。flu抗原特異的T細胞を、フローサイトメトリーを使用して四量体染色によって評価した。パーセントT制御性細胞、細胞のCD4+、CD25+、CD127低集団を、フローサイトメトリーを使用して判定した。
結果:結果を図22~24に示す。5日のインキュベーション後、SEA-CD40は、ダセツズマブまたは抗体21.4.1と比較してより高いレベルのIFN-γを誘導した。例えば、図22を参照。図23は、SEA-CD40が、抗体21.4.1で見られるものと同様のロバストなflu抗原特異的T細胞応答を誘導することを示す。しかし、図24は、SEA-CD40はまた、fluペプチド刺激後に存在する免疫阻害性T制御性細胞の数を低減することを示す。この活性は、SEA-CD40でPBMCを処置した後に見られるIL10産生の低下におそらく関係付けられる。対照的に、抗体21.4.1とともにインキュベートした後、PBMCは、図24に実証したように、T制御性細胞の数の増加を示した。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示的な目的のみのためであり、当業者は、これらを鑑みて様々な改変または変更についての示唆を得るはずであり、これらの改変または変更も本願の趣旨および認識範囲、ならびに添付の特許請求の範囲の射程内に含まれるべきであることが理解される。本明細書に引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示的な目的のみのためであり、当業者は、これらを鑑みて様々な改変または変更についての示唆を得るはずであり、これらの改変または変更も本願の趣旨および認識範囲、ならびに添付の特許請求の範囲の射程内に含まれるべきであることが理解される。本明細書に引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
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AU2006249305B2 (en) * | 2005-05-26 | 2012-10-18 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD40 antibodies and their methods of use |
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WO2009094391A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-07-30 | Xencor, Inc. | Optimized cd40 antibodies and methods of using the same |
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US20120258496A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Production of low fucose antibodies in h4-ii-e rat cells |
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US9682143B2 (en) * | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
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