JP2023106500A - ラパマイシン誘導体 - Google Patents

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Mihalic Manuel
ウィリアム パターソン，アンドリュー
William Patterson Andrew
ロッゴ，シルビオ
Roggo Silvio
シャフラカージェ，ティー
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Abstract

【課題】肝線維症等のｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患を治療するための、ラパマイシン誘導体を提供する。【解決手段】例えば、下記式の（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシンが示される。TIFF2023106500000101.tif92161【選択図】図２－１

Description

優先権の主張
本出願は、２０１７年９月２６日に提出された米国特許出願第６２／５６３，３１２号
明細書からの優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書に援用される。
本発明は、３２－デオキソ－ラパマイシン誘導体を提供し、且つそれらの使用方法に関
する。
哺乳動物細胞において、ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）キナーゼは、ｍＴＯＲＣ１複合
体及びｍＴＯＲＣ２複合体と呼ばれる２つの別個の多タンパク質複合体で存在し、両方と
も栄養素及びエネルギーの利用可能性を検知し、成長因子及びストレスシグナル伝達から
の入力を統合する。ｍＴＯＲＣ１は、成長因子及び栄養素からのシグナルを統合し、細胞
成長及び代謝をコントロールする。Ｌａｐｌａｎｔｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．（２
０１２）１４９（２）：２７４－９３。ｍＴＯＲＣ１は、タンパク質翻訳及び自食作用の
主要制御因子である。ｍＴＯＲＣ１複合体は、ラパマイシン及びラパマイシンアナログ（
いわゆる「ラパログ」）などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤に対して感受性である。ラ
パマイシン及び以前に産生されたラパログの作用様式は、ＦＫ５０６結合タンパク質、Ｆ
ＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ５１又はＦＫＢＰ５２との細胞内複合体の形成（これらの３つのＦ
ＫＢＰは、本明細書で「ＦＫＢＰ」又は「ＦＫＢＰｓ」として参照されるであろう）、そ
の後に続く、ｍＴＯＲのＦＲＢ（ＦＫ５０６－ラパマイシン結合）ドメインへのＦＫＢＰ
－ラパログ複合体の結合を含む。Ｍａｒｚ Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂ
ｉｏｌ．（２０１３）３３（７）：１３５７－１３６７．Ｌａｒｇｅ ＦＫ５０６－Ｂｉ
ｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｓｈａｐｅ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ
Ｒａｐａｍｙｃｉｎ。ＴＯＲＣ１とのＦＫＢＰ－ラパログ複合体のそのような相互作用
は、複合体によるアロステリック阻害をもたらす。ラパマイシン及びＲＡＤ００１（エベ
ロリムス；Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））などのラパログは、ｍＴＯＲＣ１の活性を阻
害することにより、臨床的な重要性が増しており、これは、良性及び悪性増殖疾患の両方
に関連する。Ｒｏｙｃｅ Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ（Ａｕｃｋ
ｌ）．（２０１５）９：７３－７９；Ｐｌｅｎｉｃｅａｎｕ Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｋｉｄｎ
ｅｙ Ｉｎｔ Ｒｅｐ．（２０１８）３（１）：１５５－１５９。
ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒゴスコピウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈ
ｙｇｏｓｃｏｐｉｕｓ）によって産生される既知のマクロライド抗生物質であり、例えば
ＭｃＡｌｐｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９１）
４４：６８８；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．；ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．（１９９１）１１３：７４３３；米国特許第３，９２９，９９２号明細書を参照さ
れたい。本明細書において使用されるラパマイシン及びその誘導体についての以下の番号
付けの規則を下記に示す。
Figure 2023106500000002
ラパマイシンは、強力な免疫抑制薬であり、抗腫瘍活性及び抗真菌活性を有することも
示された。ラパマイシンは、全身性エリテマトーデス、肺炎症、インスリン依存性糖尿病
、乾癬などの皮膚障害、血管傷害後の平滑筋細胞増殖及び内膜肥厚、成人Ｔ細胞白血病／
リンパ腫、悪性癌腫、心臓の炎症性疾患、貧血症並びに神経突起伸長の増加を予防又は治
療するのに有用であることが示された。しかしながら、医薬としてのその実用性は、その
非常に低い変化しやすいバイオアベイラビリティによって制限される。そのうえ、ラパマ
イシンは、製剤が難しく、安定したガレン組成物を得ることを困難にする。
これらの問題を克服するために、多数のラパログが（半）合成されてきた。水溶性プロ
ドラッグは、Ｃ２８及び４０でラパマイシンを誘導体化し、グリシナート、プロピオナー
ト及びピロリジノブチラートプロドラッグを形成することによって調製された（米国特許
第４，６５０，８０３号明細書）。ラパマイシンの他のアナログは、モノアシル及びジア
シルアナログ（米国特許第４，３１６，８８５号明細書）、アセタールアナログ（米国特
許第５，１５１，４１３号明細書）、シリルエーテル（米国特許第５，１２０，８４２号
明細書）、ヒドロキシエステル（米国特許第５，３６２，７１８号明細書）並びにアリー
ル、アルキル、アルケニル及びアルキニルアナログ（米国特許第５，６６５，７７２号明
細書；米国特許第５，２５８，３８９号明細書；米国特許第６，３８４，０４６号明細書
；国際公開第９７／３５５７５号パンフレット）を含む。ラパマイシンに対する修飾は、
メトキシ基の１つ又は複数の脱メチル化、脱離又は置き換え；ヒドロキシ部分の１つ又は
複数の脱離、誘導体化又は置き換え；ケトン部分の１つ又は複数の還元、脱離又は誘導体
化；５員プロリル環による６員ピペコラート環の置き換え；置換シクロペンチル環による
シクロヘキシル環の代替の置換を含む。この分野における特許文献の実例は、ラパマイシ
ンの免疫抑制性の副作用を回避する目的で様々なラパログを記載する米国特許第５，５２
７，９０７号明細書、国際公開第９６／４１８６５号パンフレット及び国際公開第９９／
３６５５３号パンフレットである。米国特許第５，９８５，８９０号明細書は、３２－デ
オキソ－ラパマイシン自体を含む３２デオキソ－ラパマイシンアナログの例を開示する。
これらの化合物は、ラパマイシンを上回る改善された薬理的プロファイル及びより優れた
安定性を有することが報告されたことが記載されている。
上記の文献において記載されるラパログは、ラパマイシンと同じ障害の治療に有用であ
ることが開示された。米国特許第８，９０６，３７４号明細書及び米国特許第９，６６９
，０３２号明細書は、癌における使用を開示する。米国特許第９，３５８，２３６号明細
書は、神経変性障害における使用を開示する。
動物モデルにおいて、ラパログは、寿命を延ばし、加齢随伴病の発症を遅延させる。老
化は、他の生物学的プロセスと同様に、ＴＯＲ経路（この場合、酵母及び線虫（Ｃ ｅｌ
ｅｇａｎｓ）系を含むように「ＴＯＲ」と称され、哺乳動物均等物［ｍＴＯＲ］は、単純
に「ＴＯＲ」］と呼ばれる）及び哺乳動物ではｍＴＯＲＣ１経路などのシグナル伝達経路
によって調節される。ＴＯＲ及びｍＴＯＲＣ１シグナル伝達の調整は、寿命を延長し、ハ
エから哺乳動物までの幅広い生物において加齢随伴病の発症を遅延させる。例えば、遺伝
子突然変異によるＴＯＲ経路の阻害は、酵母、線虫（Ｃ ｅｌｅｇａｎｓ）及びショウジ
ョウバエにおいて寿命を延ばし、ｍＴＯＲＣ１経路の阻害は、マウスにおいて寿命を延ば
した（Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）３１０：１１
９３－１１９６；Ｋａｐａｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ（２００４）１４：
８８５－８９０；Ｓｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９）３２６：１
４０－１４４；Ｖｅｌｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２６：６２０
）。加えて、ｍＴＯＲＣ１阻害剤ラパマイシンは、晩年に与えられた場合でも、マウスの
寿命を延ばした（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００９）４６０（
７２５３）：３９２－３９５）。これらのデータは、哺乳動物ＴＯＲ（ｍＴＯＲ）経路を
標的にする薬剤がヒトにおける老化及び加齢随伴病において治療効果を有する可能性を高
める。例えば、国際公開第２００８／０２２２５６号パンフレットは、加齢随伴病を治療
又は予防する方法及びｍＴＯＲ阻害剤を含む局所製剤を記載している。高齢者においてラ
パマイシンを使用する臨床試験の報告は、Ｍ．Ｌｅｓｌｉｅ ｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２
０１３，３４２によって記載された。Ｊ．Ｍａｎｎｉｃｋらは、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ
Ｍｅｄ．（２０１４）６（２６８）：２６８ｒａ１７９において、ｍＴＯＲ阻害が老齢者
における免疫機能を改善することを記載している。しかしながら、治験責任医師は、それ
らの副作用（免疫抑制、血球減少、口内炎、胃腸障害及び間質性肺炎を含む）により、ヒ
トの老化についての治験において現在利用可能なｍＴＯＲ阻害剤を使用することに慎重で
あった。
限局性皮質形成異常（ＦＣＤ）及び結節性硬化症（ＴＳＣ）の動物及びヒトの研究では
、ｍＴＯＲ経路は、皮質奇形の形成及びてんかんの発現を引き起こす細胞の変化及び分子
的変化の媒介に関係している（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３）２４４：２２－２６）。限局性皮質形成異常（ＦＣＤ）は
、皮質の発生についての形成異常であり、これは、小児集団における難治性てんかんの最
もよくある原因であり、成人における医学的に治りにくい発作の第２／第３番目によくあ
る病因である（Ｋａｂａｔ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ（２０
１２）７７（２）３５－４３）。結節性硬化症遺伝子１（ＴＳＣ１）及び結節性硬化症遺
伝子２（ＴＳＣ２）を含む、結節性硬化症（ＴＳＣ）における突然変異は、ｍＴＯＲ経路
の上流で作用し、良性腫瘍の広範囲の発生、精神遅滞及び発生率の高いてんかんを引き起
こす（Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ－２ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒ
ｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｔｕｂｅｒｉｎ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏ
ｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ／ａｋｔ ｐａｔｈ
ｗａｙ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，（２００２）１０：１５１－１６２；Ｉｎｏｋｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＳＣ－ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ
ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ，（２００５），３７：１９
－２４；及びＨｏｌｍｅｓ ａｎｄ Ｓｔａｆｓｔｒｏｍ，Ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，（
２００７）４８：６１７－６３０）。
異常なｍＴＯＲ活性化は、正常な脳の発生に干渉し、てんかんを引き起こす。ｍＴＯＲ
Ｃ１経路を阻害するラパマイシンによる治療は、構造的異常を弱め、ＴＳＣ及びＰＴＥＮ
マウスモデルにおける発作を低下させることが示されている（Ｅｈｎｉｎｇｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ａ Ｔ
ｓｃ２＋／－ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ
；Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，（２００８），８４３－８４８；Ｍｅｉｋｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｒ
ｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ａ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｕｂｅｒｏｕｓ
ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｔｏ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃ
ｉｎ，ｍＴＯＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｍＴＯＲＣ１ ａｎｄ
Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｌｅａｄ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ
ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．，（２００８）２８：５
４２２－５４３２；Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ
ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｓｃ
ｌｅｒｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ；Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，（２００８）６３：４４４
－４５３；Ｌｊｕｎｇｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓ
ｅｓ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ｉｎ
ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ；（２００
９）ｐｐ．３８９－３９８；及びＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍＴＯＲＣ１ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ａｎａｔｏ
ｍｉｃａｌ，ｃｅｌｌｕｌａｒ，ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔ
ｉｅｓ ｉｎ ｎｅｕｒａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐｔｅｎ ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔ ｍｉ
ｃｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，（２００９），２９：１７７３－１７８３）。さらに、
神経傷害前の又はその直後のｍＴＯＲ経路の薬理学的阻害は、後天性てんかんモデルにお
いて、動物の脳における病理学的な変化及び特発性の反復性発作の発生を予防することが
できる（Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ
ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｅｐｉ
ｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂｅ
ｅｐｉｌｅｐｓｙ；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，（２００９）ｐｐ．６９６４－６９７２
）。そのため、ラパマイシン及びラパログもそのような徴候において潜在的価値があると
考えられる。
ミトコンドリアミオパシー（ＭＭ）は、成人発症ミトコンドリア病の最もよくある症状
発現であり、多面的な組織特異的ストレス応答を示す：（１）代謝性サイトカインＦＧＦ
２１及びＧＤＦ１５を含む転写応答、（２）一炭素代謝のリモデリング、及び（３）ミト
コンドリアストレス応答。Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２６，４１９－４２８，Ａ
ｕｇｕｓｔ １，２０１７では、これらのプロセスは、１つの統合的ミトコンドリアスト
レス応答（ＩＳＲｍｔ）の一部であり、これは、骨格筋におけるｍＴＯＲＣ１によってコ
ントロールされるとＫｈａｎらによって記載されている。ｍｔＤＮＡ複製欠損は、ｍＴＯ
ＲＣ１を活性化し、これは、ＡＴＦ４活性化を通して統合的ミトコンドリアストレス応答
を促進し、新規のヌクレオチド及びセリンの合成、１Ｃサイクル並びにＦＧＦ２１及びＧ
ＤＦ１５の産生を誘発する。ラパマイシンによるｍＴＯＲＣ１阻害は、ＩＳＲｍｔ（統合
的ミトコンドリアストレス応答）の構成要素をすべてダウンレギュレートし、ＭＭの特質
をすべて改善し、末期のＭＭの進行さえも逆転させ、ミトコンドリア新生の誘発を伴わな
かった。そのため、ラパマイシン及びラパログもそのような徴候において潜在的価値があ
ると考えられる。
好適な薬剤候補となる新たなｍＴＯＲ阻害剤を提供する必要性が残っている。特に、好
ましい化合物は、少なくともｍＴＯＲＣ１阻害能力を有し、胃腸管からよく吸収され、代
謝的に十分に安定しており、且つ好都合な薬物動態学的特性を有するべきである。さらに
、理想的な薬剤候補は、安定しており、非吸湿性であり、製剤に適切である物理的形態で
存在することができるであろう。
構造式（Ｉ）の化合物は、ｍＴＯＲＣ１阻害剤であり、そのため、可能性として、広範
囲の障害、特に加齢性障害又はラパログを使用する治療について現在承認されている疾患
及び障害の治療に有用である。Ｃ３２のケトンの完全な還元及び環状アミン、アミド又は
スルタムなどの環状Ｎ含有脂肪族環系によるＣ１６メトキシ基の置き換えは、前述の所望
の利点を有し、好適な効力、安定性及びバイオアベイラビリティの均衡を見せる化合物を
提供する。
一態様では、本開示は、構造式（Ｉ）：
Figure 2023106500000003
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 2023106500000004
からなる群から選択され、及び
Ｒ２は、
Figure 2023106500000005
からなる群から選択され、ここで、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキ
ルＣ０～６アルキル又はフェニルＣ０～６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ４及びＲ５は、ともに＝Ｏを
形成し、及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル
Ｃ０～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキ
ル－ＣＯ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－又はＣ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル
－ＳＯ２－である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本開示は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
される塩と、１つ以上の薬学的に許容されるキャリヤとを含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本開示は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
される塩と、１つ以上の治療上活性な作用物質とを含む医薬の組み合わせを提供する。
別の態様では、本開示は、ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療を、そ
れを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物又は
その医薬組成物若しくは医薬の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、疾患又は
障害の病態に関連する標的組織又は器官は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ
１２レベルを有し、方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許
容される塩又はその医薬組成物若しくは医薬の組み合わせを、それを必要とする対象に投
与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物で治療される疾患又は障害の病態に関連する標
的組織又は器官は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有し、例え
ばＦＫＢＰ１２特異的阻害剤を使用し、ラパマイシン又はＲＡＤ００１と比較して経験的
に決定される。
別の態様では、本開示は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有
するか又はそれを有するとしてあらかじめ決定された対象における疾患又は障害を治療す
る方法であって、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩
又はその医薬組成物若しくはその医薬の組み合わせを、それを必要とする対象に投与する
ことを含む方法を提供する。
一実施形態では、対象は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分な標的組織、器官又は細胞
におけるＦＫＢＰ１２レベルを有するか又はそれを有することがあらかじめ決定される。
別の態様では、本開示は、加齢随伴病又は加齢性障害の治療を、それを必要とする対象
において行う方法であって、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許
容される塩又はその医薬組成物若しくは組み合わせを対象に投与することを含む方法を提
供する。
一実施形態では、疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、
脂漏性角化症、脳萎縮 － 認知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症
、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、
脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症
、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害（
例えば、虚弱）、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能
障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免
疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こ
す免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚
消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる
合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される。
別の態様では、本開示は、疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う
方法であって、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又
はその医薬組成物若しくは医薬の組み合わせを対象に投与することを含み、障害又は疾患
は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖
及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息の治療及び予防、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、及び
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であっ
て、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬
組成物若しくは医薬の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、方法は、ＰＤ－１／ＰＤＬ－１阻害剤をさらに含む。
一実施形態では、癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内
膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発
性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、
肉腫、リンパ腫及び頚部癌から選択される。
一実施形態では、障害は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む肝障害、例えば最終
段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない
肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症である。
一実施形態では、障害は、腎臓における線維症又は炎症のプロセスを含む腎障害、例え
ば慢性腎疾患を引き起こす急性腎障害及び糖尿病性腎症の結果として生じる腎線維症であ
る。
一実施形態では、障害は、心機能障害、例えば心筋梗塞又は心肥大である。一実施形態
では、心機能障害は、収縮及び／又は拡張機能障害である。一実施形態では、心機能障害
は、高血圧症である。一実施形態では、心機能障害は、駆出率の減退をもたらす。
一実施形態では、障害は、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化である。
一実施形態では、障害は、免疫療法によって治療される腫瘍及びラパマイシン又はエベ
ロリムス若しくは別のラパログのいずれかによって以前に治療された腫瘍を含む癌である
。一実施形態では、癌は、Ｔｓｃ１遺伝子において突然変異があるか、又は腫瘍微小環境
がラパログによって適切に治療される状況を含む、ｍＴＯＲ経路が活性化されていること
が示される腫瘍を含む。
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、本明細書において記載される。本開示の他の特
徴、目的及び利点は、図、詳細な説明、実施例及び請求項から明らかになるであろう。
図１：図１Ａは、ＦＫＢＰ１２との実施例１の共結晶構造の画像である。Ｃ１６の絶対配置は、（Ｓ）である。図１Ｂは、ＦＫＢＰ１２タンパク質を除いた実施例１の構造を示す。 （上記の通り。） 図２：図２Ａは、ＦＫＢＰ１２との実施例２の共結晶構造の画像である。Ｃ１６の絶対配置は、（Ｒ）である。図２Ｂは、ＦＫＢＰ１２タンパク質を除いた実施例２の構造を示す。 （上記の通り。） 図３は、３ｍｇ／ｋｇの１回のｐ．ｏ．用量後のラットにおける実施例２の薬物動態プロファイルを示す線グラフである。Ｙ軸 － 実施例２の血中濃度（ｎＭ）。Ｘ軸 － 実施例２の投与後の血液採取の時間（ｈ）。データは、３匹のラット由来の平均±標準偏差である。 図４：図４Ａは、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物のいずれかの１回の用量を経口的に与えたラットにおけるＲＡＤ００１（白抜きのバー）及び実施例２（塗りつぶしたバー）の相対的な血中濃度を示す棒グラフである。化合物濃度は、投薬の３及び２４時間（ｈ）後に測定した。データは、それぞれの群における５～６匹のラット由来の平均±標準偏差である。化合物が定量下限値未満であったラットは、データ解析から除外した。これは、ＲＡＤ００１治療群に適用される。アスタリスク（＊）は、それぞれのＲＡＤ００１治療群及び実施例２治療群間の有意差を示す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、ｔ検定。ＢＱＬ － 定量下限値未満。Ｙ軸 － 血液中の化合物濃度（ｎＭ）。Ｘ軸 － 経口投薬後の時間（３及び２４時間）並びに経口的に与えた用量（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）。図４Ｂは、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物のいずれかを１回の用量として経口的に与えたラットにおけるＲＡＤ００１（白抜きのバー）及び実施例２（塗りつぶしたバー）の相対的な脳内濃度を示す棒グラフである。化合物濃度は、投薬の３及び２４時間（ｈ）後に測定した。データは、平均±標準偏差である。５～６匹のラットを各群において使用した。化合物が定量下限値未満であったラットは、データ解析から除外した。これは、ＲＡＤ００１治療群に適用される。アスタリスク（＊）は、それぞれのＲＡＤ００１治療群及び実施例２治療群間の有意差を示す。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、ｔ検定。ＢＱＬ － 定量下限値未満。Ｙ軸 － 脳中の化合物濃度（ｎＭ）。Ｘ軸 － 投薬後の時間（３及び２４時間）並びに経口的に与えた用量（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）。図４Ｃは、静脈内（ｉ．ｖ．）及び経口（ｐ．ｏ．）投薬後のラットにおける実施例２の血中濃度を示す。Ｙ軸 － 実施例２の血中濃度（ｎＭ）。Ｘ軸 － 実施例２の投与後の血液採取の時間（ｈ）。データは、３匹のラット由来の平均±標準偏差である。図４Ｄは、静脈内（ｉ．ｖ．）及び経口（ｐ．ｏ）投薬後のラットにおけるＲＡＤ００１の血中濃度を示す。Ｙ軸 － ＲＡＤ００１の血中濃度（ｎＭ）。Ｘ軸 － ＲＡＤ００１の投与後の血液採取の時間（ｈ）。データは、３匹のラット由来の平均±標準偏差である。 （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） 図５：図５Ａ～５Ｄは、実施例２がラット肝臓におけるｍＴＯＲＣ１経路を阻害することを示す。ラットに３、又は１０、又は３０ｍｇ／ｋｇの実施例２の１回の経口用量を与え、肝臓サンプルを投薬の３時間（ｈ）及び２４ｈ後に収集した。ビヒクル（Ｖｅｈ）により治療したラットは、コントロールとして使用した。（５Ａ）及び（５Ｃ）は、ビヒクル又は３、若しくは１０、若しくは３０ｍｇ／ｋｇの実施例２で治療し、治療の３ｈ（５Ａ）及び２４ｈ（５Ｃ）後に解析したラット肝臓におけるリン酸化（ｐ－）及び全（ｔ－）Ｓ６タンパク質の免疫ブロット像を示す。（５Ｂ）及び（５Ｄ）におけるヒストグラムは、治療の３ｈ（５Ｂ）及び２４ｈ（５Ｄ）後のｐ－Ｓ６対ｔ－Ｓ６の濃度計による定量化を示す。ヒストグラム（５Ｂ及び５Ｄ）において、ｐ－Ｓ６／ｔ－Ｓ６比を示す平均の任意の値を各バーの上に示す。Ｘ軸は、経口的に与えた用量（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）を表す。Ｙ軸は、任意の単位を表す。６匹のラットを各実験群において使用した。データは、平均±標準偏差である。データは、一元配置ＡＮＯＶＡで解析し、その後、ダネットの多重比較検定を続け、すべての群由来の平均をビヒクル治療群と比較した。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１、ｎｓ － 有意でない。 （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） 図６：図６Ａ～６Ｃは、ＲＡＤ００１（点線）及び実施例２（実線）による治療後の野生型（６Ａ）、ＦＫＢＰ１２ノックダウン（６Ｂ）及びＦＫＢＰ１２ノックアウト（６Ｃ）２９３Ｔ細胞におけるＳ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）の阻害を示す。細胞は、３回同じ方法で治療した。Ｙ軸は、培地とＤＭＳＯで治療した細胞のＳ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）レベルと比べた阻害パーセントを表す。Ｘ軸は、ＲＡＤ００１及び実施例２についての濃度を表す。 （上記の通り。） （上記の通り。）
第１の態様では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023106500000006
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 2023106500000007
からなる群から選択され、及び
Ｒ２は、
Figure 2023106500000008
からなる群から選択され、ここで、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキ
ルＣ０～６アルキル又はフェニルＣ０～６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ４及びＲ５は、ともに＝Ｏを
形成し、及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル
Ｃ０～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキ
ル－ＣＯ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－又はＣ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル
－ＳＯ２－である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する、。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023106500000009
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 2023106500000010
からなる群から選択され、及び
Ｒ２は、
Figure 2023106500000011
からなる群から選択され、ここで、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル又はフェニ
ルＣ０～６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ４及びＲ５は、ともに＝Ｏを
形成し、及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル
Ｃ０～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキ
ル－ＣＯ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－又はＣ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル
－ＳＯ２－である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
定義
他に指定のない限り、用語「本開示の化合物」は、式（Ｉ）の化合物及び例示される化
合物及びその塩、並びにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む
）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに固有に形
成される部分を指す。
本明細書において使用されるように、
Figure 2023106500000012
は、ベースとなる分子への可変的な結合の部分を表し、（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体配置の
両方を含む。例えば、Ｒ２が、
Figure 2023106500000013
である場合、
Figure 2023106500000014
は、Ｃ１６へのＲ２の結合の部分を表し、（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体配置の両方を含む。
本明細書において使用されるように、用語「Ｃ１～６アルキル」は、専ら炭素及び水素
原子からなり、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、単結合によって残りの分
子に付く直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。用語「Ｃ１～４アルキル」は、これに
準じて解釈されたい。Ｃ１～６アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メ
チルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル及び１，１－ジメチルエチル
（ｔ－ブチル）を含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシＣ１～６アルキル」は、１つ以
上の－ＯＨ基により置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシＣ１～６アルキル基の例は
、ＨＯ－ＣＨ２－、ＨＯ－ＣＨ２ＣＨ２－及び－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－を含む。
本明細書において使用されるように、用語「Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル
」は、専ら炭素及び水素原子からなり、３～８個の炭素原子を有し、単結合によって又は
上記に定義されるＣ１～６アルキルラジカルによって残りの分子に付く安定した単環式飽
和炭化水素ラジカルを指す。Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルの例は、シクロプ
ロピル、シクロプロピル－メチル、シクロブチル、シクロブチル－エチル、シクロペンチ
ル、シクロペンチル－プロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを
含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「フェニルＣ０～６アルキル」は、単結合又
は上記に定義されるＣ１～６アルキルラジカルによって残りの分子に付くフェニル環を指
す。フェニルＣ０～６アルキルの例は、フェニル及びベンジルを含むが、これらに限定さ
れない。
本明細書において使用されるように、「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ
を指す。
本開示の様々な（列挙される）実施形態は、本明細書において記載される。各実施形態
において特定される特徴は、本開示のさらなる実施形態を提供するために他の特定の特徴
と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
実施形態１．上記に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．Ｒ１は、ヒドロキシである、実施形態１による化合物又はその薬学的に許
容される塩。
実施形態３．Ｒ２は、
Figure 2023106500000015
、特に
Figure 2023106500000016
から選択され、ここで、ｍ、ｎ、Ｘ及びＲ３は、上記に定義される通りである、実施形態
１若しくは２による化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．Ｒ２は、
Figure 2023106500000017
であり、及びｎは、１、２又は３である、実施形態１～３のいずれか１つによる化合物又
はその薬学的に許容される塩。一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023106500000018
である。
実施形態５．Ｒ２は、
Figure 2023106500000019
である、実施形態１～４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｒ２は、
Figure 2023106500000020
である、実施形態１～４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｒ２は、
Figure 2023106500000021
である、実施形態１～４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。一
実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル又はヒドロキシＣ１～６アルキルである
。
実施形態８．式（Ｉ）－Ａ：
Figure 2023106500000022
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 2023106500000023
からなる群から選択される）
の、実施形態１～５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。一実施
形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルである。一実施形態では、Ｒ２は、式（Ｉ）において定
義される通りである。一実施形態では、Ｃ１６位は、（Ｒ）立体配置を有する。一実施形
態では、Ｃ１６位は、（Ｓ）立体配置を有する。
実施形態９．Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－
デオキソ－ラパマイシン（化合物１）：
Figure 2023106500000024
である、実施形態１～８のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｃ１６で単一のジアステレオ異性体として存在する、実施形態１～９の
いずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。一実施形態では、Ｃ１６位は
、（Ｒ）立体配置を有する。一実施形態では、Ｃ１６位は、（Ｓ）立体配置を有する。
実施形態１１．Ｃ１６でジアステレオマーの混合物として存在する、実施形態１～９の
いずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．式（Ｉ）－Ｂ
Figure 2023106500000025
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義される通りである）
の、実施形態１～１０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。一実
施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023106500000026
である。
実施形態１３．（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）
－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例１）：
Figure 2023106500000027
である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）
－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例２）：
Figure 2023106500000028
である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５：以下から選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
。
Figure 2023106500000029
Figure 2023106500000030
Figure 2023106500000031
Figure 2023106500000032
Figure 2023106500000033
特定の官能基及び化学用語の定義を下記により詳細に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉ
ｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈ
ａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ
．、表紙裏に従って確認でき、特定の官能基は、そこに記載されるようにおおまかに定義
される。そのうえ、有機化学の一般的な原理並びに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏ
ｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ
Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａ
ｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄ
ｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７において記載
されている。
出発物質及び手順の選択に依存して、本開示の化合物は、考え得る立体異性体の１つの
形態において、又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂによって固定されない、立
体中心についてのその混合物として、例えば純粋な光学異性体として又は不斉炭素原子の
数に依存してラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在
することができる。本開示は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋
な形態を含む、そのような考え得る立体異性体をすべて含むことが意図される。光学活性
（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製
され得るか又は従来の技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、
置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換型シクロアルキルを含有する場
合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置又はｔｒａｎｓ配置を有し得る。すべての互変
異性型も含まれることが意図される。
用語「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子及び電子
の移動で変化する化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（一般にＨ
）の移動を通して平衡状態であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のい
ずれかによる処理によって速やかに相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の
別の例は、同様に酸又は塩基による処理によって形成されるフェニルニトロメタンのａｃ
ｉ－及びニトロ－形態である。互変異性型は、関心のある化合物の最適な化学反応性及び
生物学的活性の実現に関係があり得る。
本明細書において使用されるように、用語「塩」は、本開示の化合物の酸付加塩又は塩
基付加塩を指す。「塩」は、特に「医薬として許容される塩」を含む。用語「薬学的に許
容される塩」は、本開示の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、通常、生物学的
に又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本開示の化合物は、ア
ミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び／又は
塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される塩は、当技術分野においてよく知
られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において薬学的に
許容される塩を詳細に記載している。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができる。
塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
及び同種のものを含む。
塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル
酸及び同種のものを含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩ
Ｉ列の金属を含む。ある実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カ
ルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に適した塩は、アンモニ
ウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、第１級、第２級及び第３級アミン、天
然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂並びに同
種のものを含む。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート
、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタ
ミンが含まれる。
別の態様では、本開示は、酢酸塩、アスコビル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩
、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫
酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネ
ート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩
、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グル
タル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、
乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、
マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、
ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩
、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオ
ン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒
石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態
の化合物を提供する。
本明細書において示される任意の式は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表す
ようにも意図される。同位体標識化合物は、１つ又は複数の原子が、選択された原子質量
又は質量数を有する原子と交換される点を除いて、本明細書において示される式によって
表される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体は、例えば、水
素の同位体を含む。
さらに、ある同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）の組み込みは、より優れた代
謝的安定性、例えばインビボにおける半減期の増加又は必要投薬量の低下又は治療指数若
しくは忍容性における改善に起因する、ある治療上の利点をもたらし得る。これに関連し
て、重水素は、本開示の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は
、同位体濃縮係数によって定められ得る。本明細書において使用される用語「同位体濃縮
係数」は、特定の同位体についての同位体存在度及び天然存在度間の比を意味する。本開
示の化合物における置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、少なく
とも３５００（各指定された重水素で５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０
００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込
み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．
５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なく
とも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重
水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）又は少なくとも６
６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）のそれぞれの指定された重水素についての
同位体濃縮係数を有する。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載されるのと同
様に任意の同位体に適用することができることが理解されるべきである。
本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の他の例は、それぞれ３Ｈ、１１Ｃ、
１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２
４Ｉ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。
したがって、本開示は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体を含む１つ以上のい
ずれかの前述の同位体を組み込む化合物又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在
する化合物を含むことが理解されるべきである。そのような同位体標識化合物は、代謝の
研究（１４Ｃにより）、反応速度の研究（例えば、２Ｈ若しくは３Ｈにより）、薬剤若し
くは基質組織分布アッセイを含む、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子射出コ
ンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出技術若しくは画像処理技術又は患者の放
射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研
究に特に望ましいことがあり得る。本開示の同位体標識化合物は、全般的に、当業者に知
られている従来の技術により、又は以前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適
切な同位体標識試薬を使用する、本明細書に示される実施例及び調製において記載される
ものと類似したプロセスにより調製することができる。
本明細書において使用されるように、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に適
した形態における、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリヤを含む本開示の化合物
又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容されるキャリヤ」は、医薬組
成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば当業者に知られているであろう適した希
釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収
遅延剤、塩、薬剤安定剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、調味
料、色素及びその組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照された
い）。
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的若しくは医学的応答、
例えば酵素若しくはタンパク質の活性の低下若しくは阻害を誘起するか又は症状を寛解さ
せるか、状態を軽減するか、疾患進行を遅らせるか若しくは遅延させるか、又は疾患を予
防するであろうなどの本開示の化合物の量を指す。一実施形態では、用語「治療有効量」
は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）ｍＴＯＲ経路によって媒介されるか、又は（ｉ
ｉ）ｍＴＯＲ活性に関連するか、又は（ｉｉｉ）ｍＴＯＲの活性（正常な若しくは異常な
）によって特徴付けられる状態又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減し、予防
し且つ／又は寛解させるか、又は（２）ｍＴＯＲの活性を低下させるか若しくは阻害する
か、又は（３）ｍＴＯＲの発現を低下させるか若しくは阻害するのに有効である本開示の
化合物の量を指す。一実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞又は組織又は非細胞性
生体物質又は培地に投与された場合、ｍＴＯＲの活性を少なくとも部分的に低下させるか
若しくは阻害するか、又はｍＴＯＲの発現を少なくとも部分的に低下させるか若しくは阻
害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。
本明細書において使用されるように、用語「対象」は、霊長動物（例えば、ヒト、男性
又は女性）、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。ある実
施形態では、対象は、霊長動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書において使用される用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、本
発明の化合物又はその医薬組成物を移植するか、吸収するか、摂取するか、注射するか、
吸入するか又はそうでなければ導入することを指す。
本明細書において使用されるように、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること
」は、所定の状態、症状若しくは障害又は疾患の低下又は抑制又は生物学的活性若しくは
プロセスについてのベースラインの活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用されるように、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」
、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害を軽減すること、その発症を遅延
させること、寛解させること（すなわち疾患若しくはその臨床症状の少なくとも１つの発
生を遅らせること若しくは抑えること）、又は患者に識別可能でないことがあり得るもの
を含めて、疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの身体的パラメーター若しくはバ
イオマーカーを軽減すること若しくは寛解させることを指す。いくつかの実施形態では、
「治療」、「治療する」及び「治療すること」は、疾患、障害又は状態の兆候又は症状が
発生したか又は観察されたことを必要とする。他の実施形態では、治療は、疾患又は状態
の兆候又は症状がない状態で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に、かかりや
すい個人に投与され得る（例えば、症状の病歴に照らして及び／又は遺伝的若しくは他の
罹病性の要因に照らして）。治療は、例えば、再発を遅延させるか又は予防するために、
症状が回復した後にさらに継続され得る。
本明細書において使用されるように、任意の疾患又は障害についての用語「予防する」
、「予防すること」又は「予防」は、疾患若しくは障害の予防的治療又は疾患若しくは障
害の発症若しくは進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用されるように、「加齢随伴病又は加齢性障害」は、集団における
発生率又は個人における重症度が年齢の進行と相関する任意の疾患又は障害を指す。より
詳細には、加齢随伴病又は加齢性障害は、発生率が、２５～３５歳のヒト個人と比べて、
６５歳を超えるヒト個人間で少なくとも１．５倍高い疾患又は障害である。加齢性障害の
例は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮 － 認
知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関
節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）
、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増
殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害（例えば、虚弱）、認知低下、腱
硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症な
どの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アル
ツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退に
よる感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに
腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病を含
むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、対象は、そのような対象がそのような治療から生
物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得る場合、治療を「必要としている」。
本明細書において記載されるすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限り
又は文脈と明らかに矛盾するものでない限り、任意の適した順序で実行することができる
。本明細書において提供される任意の及びすべての例又は例示的な表現（例えば、「など
」）の使用は、単に本開示をより明らかにすることを意図しており、別段の主張がない限
り、本開示の範囲に対する限定を生じさせるものではない。
本開示の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素又は同種のもの）は、ラセミ体の又は
鏡像異性的に豊富な、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在することが
できる。ある実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置において、少なく
とも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０
％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像
異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像異性体
過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、ｃｉｓ－（Ｚ）
－又はｔｒａｎｓ－（Ｅ）－形態で存在し得る。
したがって、本明細書において使用されるように、本開示の化合物は、考え得る立体異
性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物の１つの形態をとること
ができる、例えば実質的に純粋な幾何学的（ｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ）立体異性体、ジ
アステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその混合物として存在することが
できる。
立体異性体の任意の結果として生じる混合物は、構成要素の物理化学的な差に基づいて
、純粋な又は実質的に純粋な幾何学的又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、
例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって分離することができる。
本開示の化合物の又は中間体の任意の結果として生じるラセミ体は、既知の方法により
、例えば光学活性な酸又は塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離及び光学活
性酸性又は塩基性化合物の遊離により、光学的対掌体に分割することができる。特に、塩
基性部分は、したがって、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ
アセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はショ
ウノウ－１０－スルホン酸により形成される塩の分別晶出により、本開示の化合物をそれ
らの光学的対掌体に分割するために用いられ得る。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間
体は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
式（Ｉ）の化合物を作製する方法
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物の産生の
ためのプロセスを提供する。式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物は、スキ
ーム１、２及び３において記載されるように、以下のプロセスに従って作製することがで
きる。
Figure 2023106500000034
Ｒ２が式（Ｉ）の下で定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｃ３２－デオキシラ
パマイシン（中間体１）を、Ｒ２が式（Ｉ）の下で定義される通りであるＲ２－Ｈと、置
換反応に適した試薬、例えばｐ－トルエンスルホン酸の存在下において、適した溶媒、例
えばジクロロメタンの存在下で反応させることによって得ることができる。適した条件は
、以下の通りである：
１）Ｒ２－Ｈ、ｐ－トルエンスルホン酸－Ｈ２Ｏ、ジクロロメタン、室温
２）Ｒ２－Ｈ、トリフルオロ酢酸、－４０℃、ジクロロメタン（欧州特許第１２１２３３
１Ｂ１号明細書を参照されたい）
３）Ｒ２－Ｈ、５Ｍ ＬｉＣｌＯ４、Ｅｔ２Ｏ（０．１Ｍ）、室温（ＴＬ，１９９５，４
３，７８２３を参照されたい）
４）Ｒ２－Ｈ、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２－ＡｇＣｌＯ４（鈴木の触媒）、４Ａ ＭＳ、ジクロロ
メタン、室温（ＴＬ，１９９５，４３，７８２３を参照されたい）
５）Ｒ２－Ｈ、ＢＦ３－ＯＥｔ２又はＺｎ（ＯＴｆ）２、ＴＨＦ、０℃（ＴＬ，１９９４
，３７，６８３５を参照されたい）
６）Ｒ２－Ｈ、ＺｎＣｌ２、ジクロロメタン、０℃（ＪＯＣ，１９９４，５９，６５１２
を参照されたい）。
出発物質として使用されるＣ３２－デオキシラパマイシンは、例えば、米国特許出願公
開第００５９８５８９０号明細書又は国際公開第２００７０８５４００号パンフレットに
おいて記載されるように、当技術分野において知られている方法によって調製することが
できる。
Figure 2023106500000035
Ｒ１が、
Figure 2023106500000036
から選択され、及びＲ２が式（Ｉ）の下で定義される通りである式（Ｉ）－Ａの化合物は
、中間体１をＲ１－Ｈ又はＲ１－Ｘと反応させ、その後、Ｒ２－Ｈと反応させることによ
って得ることができる。一実施形態では、中間体１は、中間体１－Ａを提供するために、
Ｒ１－Ｈ又はＲ１－Ｘとアルキル化、ホスフィン化又はエステル化条件下で反応させる。
一実施形態では、中間体１－Ａは、式（Ｉ）－Ａの化合物を得るために、例えば本明細書
において提供されるように、置換反応条件下でＲ２－Ｈと反応させる。
Figure 2023106500000037
Ｒ１が、
Figure 2023106500000038
であり、及びＲ２が式（Ｉ）の下で定義される通りである式（Ｉ）－Ｃの化合物は、中間
体１をＲ１－Ｈと反応させ、その後、Ｒ２－Ｈと反応させることによって得ることができ
る。一実施形態では、中間体１は、中間体１－Ａを提供するために、求核条件下で活性化
及び反応させる。一実施形態では、中間体１－Ａは、式（Ｉ）－Ｃの化合物を得るために
、例えば本明細書において提供されるように、置換反応条件下でＲ２－Ｈと反応させる。
反応は、例えば、実施例において記載されるように、従来の方法に従って達成すること
ができる。
反応混合物の後処理及びそれに伴って得られる化合物の精製は、既知の手順に従って実
行され得る。
酸付加塩は、既知の方式において遊離塩基から産生され得、逆も同様である。
出発物質は、知られているものであり得るか、又は例えば実施例において記載されるよ
うに既知の化合物から出発し、従来の手順に従って調製され得る。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に
許容されるキャリヤとを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、
本明細書において記載されるキャリヤなど、少なくとも２つの薬学的に許容されるキャリ
ヤを含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投
与による）及び直腸内投与などの特定の投与ルートのために製剤することができる。局所
投与は、吸入又は鼻内適用に関するものでもあり得る。本開示の医薬組成物は、固体形態
（限定を伴うことなく、カプセル、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤若しくは坐剤を含む）又は
液体形態（限定を伴うことなく、液剤、懸濁剤若しくはエマルションを含む）で作ること
ができる。錠剤は、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティング
又は腸コーティングされ得る。通常、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビト
ール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウ
ム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤について、さらに、
ｃ）バインダー、例えばケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、ト
ラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビ
ニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性混
合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味及び甘味剤
の１つ以上と一緒に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである。
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬剤溶出ステント、すなわち本開示
の化合物又はその薬学的に許容される塩によりコーティングされたステントの形態でもあ
り得る。
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本開示の化合物は、例えば、次のセクション
において提供されるように、インビトロ及びインビボにおける試験において示されるよう
に、有益な薬理学的特性、例えばｍＴＯＲ経路を調整する特性を見せ、そのため、療法に
又は研究化学薬品、例えばツール化合物としての使用に望ましい。
ｍＴＯＲＣ１阻害剤の効力を測定する方法は、当技術分野においてよく知られている。
一般に、効力は、ＩＣ５０値によって決定され、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路中にある
Ｓ６のリン酸化の阻害を決定することによって評価される。ｍＴＯＲＣ１阻害剤のＩＣ５
０値は、同じアッセイにおけるラパマイシンのＩＣ５０値と比較される。同じアッセイに
おけるラパマイシンのＩＣ５０の１００倍以内のＩＣ５０値を有するｍＴＯＲＣ１阻害剤
は、本開示における使用に適しており、それほど強力でないラパログは、依然として、特
定の状況においてｍＴＯＲＣ１活性の部分的な阻害のみをより容易に実現し、且つ血流中
の分子を測定する能力を改善するのに（それほど強力でない分子にはより高い濃度が必要
であるため）望ましいことがあり得ることを意味する － これは、血中濃度／効能の関
係の微調整に役立つであろう。
ｍＴＯＲ阻害剤の効力を測定するための適したアッセイは、ＭＬＲ（混合リンパ球反応
）アッセイ及び／又はＩＬ－６（インターロイキン６）依存性媒介性増殖アッセイにおい
てＩＣ５０値によって測定されるように、例えば米国特許第５，６６５，７７２号明細書
において記載されている。
ＭＬＲアッセイは、通常、以下のように実行される：Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、８～１
０週）由来の脾臓細胞（０．５×１０６）をＣＢＡマウス（雌、８～１０週）由来の０．
５×１０６の照射（２０００ｒａｄ）又はマイトマイシンＣ処理脾臓細胞とともに５日間
コインキュベートする。照射同種異系細胞は、Ｂａｌｂ／ｃ脾臓細胞の増殖応答を誘発し
、これは、ＤＮＡ中への標識前駆体の組み込みによって測定することができる。刺激細胞
は、照射されている（又はマイトマイシンＣ処理されている）ため、それらは、増殖に伴
ってＢａｌｂ／ｃ細胞に応答することはないが、それらの抗原性を保持している。Ｂａｌ
ｂ／ｃ細胞に対して試験する化合物の抗増殖性の効果を様々な希釈度で測定し、細胞増殖
の５０％の阻害（ＩＣ５０）をもたらす濃度を計算する。試験サンプルの阻害能力は、ラ
パマイシンと比較され得、相対的なＩＣ５０として表現され得る（すなわちＩＣ５０試験
サンプル／ＩＣ５０ラパマイシン）。
ＩＬ－６媒介性増殖アッセイは、通常、以下のように進められる：アッセイは、インタ
ーロイキン－６（ＩＬ－６）依存性マウスハイブリドーマ細胞系を使用し、９６ウェルマ
イクロタイタープレート中で実行する。５０００細胞／ウェルを、１ｎｇ組換えＩＬ－６
／ｍｌを補足した無血清培地中で培養する（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ，Ｉ．Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ ａｎｄ Ｂ．Ｐｅｒｎｉｓ，ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ １９８１．Ｖｏｌ．ＩＩ，ｐｐ．２６３－２７５においてＭ．Ｈ．Ｓｃｈ
ｒｅｉｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｔｅｅｓによって記載される通り）。試験サンプルの非存在下
又は存在下における６６時間のインキュベーション後、細胞は、さらに６時間、１μＣｉ
（３－Ｈ）－チミジン／ウェルによりパルス標識し、回収し、液体シンチレーションに
よって数える。ＤＮＡ中への（３－Ｈ）－チミジンの組み込みは、細胞数の増加と相関し
、したがって細胞増殖の基準となる。試験サンプルの希釈系列は、細胞増殖の５０％の阻
害（ＩＣ５０）をもたらす濃度の計算を可能にする。試験サンプルの阻害能力は、ラパマ
イシンと比較され得、相対的なＩＣ５０として表現され得る（すなわちＩＣ５０試験サン
プル／ＩＣ５０ラパマイシン）。
ｍＴＯＲ阻害剤の効力は、ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞ベースのアッセイを使用しても
決定され得る。ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞は、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達を負に調節す
る結節性硬化症タンパク質、ＴＳＣ１が欠損しているマウス胚線維芽細胞である。したが
って、ＴＳＣ１の欠損は、恒常的なｍＴＯＲＣ１活性化を誘発し、ｍＴＯＲＣ１シグナル
伝達経路における下流タンパク質のリン酸化（活性化）をもたらす。この細胞ベースのア
ッセイは、ラパログ又は他のｍＴＯＲ阻害剤による、ｍＴＯＲＣ１のシグナル伝達の構成
要素Ｓ６及び４ＥＢＰ１の阻害（脱リン酸化）を測定するために使用される。
アッセイは、通常、以下のように実行される：ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞をポリ－Ｄ
－リシンコーティング３８４ウェルＧｒｉｅｎｅｒクリアボトムプレート上で平板培養し
、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。翌日、細胞を、「Ｈａｒｄ ｓｔａｒ
ｖｅ」溶液（１Ｌ ＤＰＢＳ＋１ｇ Ｄ－（＋）グルコース＋１０ｍｌの７．５％重炭酸
ナトリウム＋２０ｍｌの１Ｍ ＨＥＰＥＳ）で８回洗浄し、同じ溶液でさらに２時間イン
キュベートする。細胞は、次に、化合物により、濃度を減少させながら（３．１６倍希釈
で８段階）処理し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートする。細胞を、３０分間
、４％パラホルムアルデヒドで固定し、ＴＢＳ－ＥＤＴＡで５回洗浄し、その後、ｐＳ６
及びｐ４ＥＢＰ１に対する蛍光タグ標識抗体により免疫染色する。核は、ヘキスト染色に
より視覚化する。細胞は、それぞれの蛍光チャネルを使用して画像化し、ｍＴＯＲ阻害剤
の効力を、ｐＳ６ ＩＣ５０（ｎＭ）によって定義する。
疾患及び障害
本開示の化合物は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖
及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息の治療及び予防、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、
－ 老化誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ６）の増加がある状況など、加齢随伴病の可
能性を高くすることが示されている治療可能な状態、
－ 線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害、例えば肝障害及び腎障害
から選択される徴候又は前駆状態の予防又は治療に有用であり得る。例として、最終段階
の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓
脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症が含まれる。別の例は、腎線維症で
あり、これは、急性腎障害の結果として生じ、慢性腎疾患を引き起こす。さらに、糖尿病
性腎症は、腎線維症及び炎症を誘発することがある。多くの場合、腎疾患は、血圧の増加
の結果として心不全を引き起こす。これは、心線維症にも関連することがある。ラパログ
は、心機能不全のモデルを治療する際に初期段階での効能があり、肝臓移植を受けた患者
における肝線維症を低下させるのに有効である（Ｂｕｓｓ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｅｎ
ｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒ
ａｐａｍｙｃｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｎ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ
ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｊ
Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．（２００９）５４（２５）：２４３５－４６；Ｂｕ
ｓｓ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｂ
ｙ ｍＴＯＲ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉ
ｏｎ：Ｗｈｅｎ ｓｉｚｅ ｍａｔｔｅｒｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．（２０１０）６（２
）：３０４－６；Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ｆ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｏｇ
ｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ：ａ ｒ
ａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ ｖｓ．ｃａｌｃｉｎｅ
ｕｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ．（２０１４）３４（１０）：１
５１３－２１）。
急性又は慢性器官又は組織移植拒絶の治療は、例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎
臓、膵臓、皮膚又は角膜移植のレシピエントの治療を含む。本開示の化合物は、骨髄移植
後などの移植片対宿主病の予防についても示される。
移植血管症は、アテローム性動脈硬化症を含む。
自己免疫疾患及び炎症性状態は、特に、関節炎（例えば、関節リウマチ、進行性慢性関
節炎及び変形性関節炎）並びにリウマチ性疾患など、自己免疫性の要素を含む病因による
炎症性状態を含む。式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物が
用いられ得る特定の自己免疫疾患は、自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不
良性貧血、赤芽球ろう及び特発性血小板減少性紫斑病を含む）、全身性エリテマトーデス
、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力
症、乾癬、スティーブンス－ジョンソン症候群、原因不明のスプルー、自己免疫性炎症性
腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、内分泌性眼障害、グレーブス病
、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿
病）、ブドウ膜炎（前部及び後部）、乾性角結膜炎及び春季角結膜炎、間質性肺線維症、
乾癬性関節炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型ネフローゼ
を含むネフローゼ症候群を伴う及び伴わない）並びに若年性皮膚筋炎を含む。
多剤耐性（ＭＤＲ）の治療は、多剤耐性癌又は多剤耐性ＡＩＤＳなどの多剤耐性状態の
治療及びコントロールにおいて他の化学療法剤の効能を増強することを含む。ＭＤＲは、
医薬品がＰｇｐによって細胞から排出されるために、従来の化学療法に対して応答しない
であろう癌患者及びＡＤＳ患者において特に問題である。
感染症は、Ｍｉｐ又はＭｉｐ様因子を有する病原体による感染症を含む。
加齢随伴病は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎
縮 － 認知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症
、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患
（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、
子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害（例えば、虚弱）、認
知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は
高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソ
ン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機
能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関
節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型
糖尿病を含む。
神経変性疾患は、ハンチントン病、パーキンソン病、脊髄小脳失調３型、アルツハイマ
ー病、運動ニューロン疾患及び末梢性ニューロパシーを含む。
増殖障害は、癌を含む。そのような状態は、米国特許第９，６６９，０３２号明細書に
おいて掲載されるもの、特に腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮
内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多
発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫
、肉腫、リンパ腫又は頚部癌を含む。
発作及び発作性障害は、ウエスト症候群、限局性皮質形成異常（ＦＣＤ）、結節性硬化
症（ＴＳＣ）、小児欠神てんかん、小児期の良性焦点てんかん、若年性ミオクローヌスて
んかん（ＪＭＥ）、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、難治性てんかん、レンノックス－
ガストー症候群、後頭葉てんかん、プロテウス症候群、片側巨脳症（ＨＭＥＧ）、巨脳症
（ＭＥＧ）、毛細血管奇形症候群（ＭＣＡＰ）及び巨脳症－多小脳回症－多指症－水頭症
症候群（ＭＰＰＨ）を含む。
ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレスは、Ｃｈｉｎｎｅｒｙ，Ｐ．Ｆ
．（２０１５）；ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，１５０３－１５１２；Ｋｏｏｐｍａｎ
，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（２０１６）；ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８，３１１－３２
７及びＹｏｕｎｇ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ Ｙｏｕｎｄ ａｎｄ Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｗ．Ｃ
．（２０１６）；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．３８，５２－６２において
記載されるミトコンドリア病である。
加齢随伴病をより将来性のあるものにすることが示された治療可能な状態は、老化、例
えば免疫老化を含む。これは、（ｉ）ＩＬ－６などの循環サイトカインの増加によって診
断されるが、さらに（ｉｉ）筋肉、腎臓、肝臓、脳、神経細胞、肝臓、膵臓又は心臓にお
いて見つけられる老化細胞により、又はさらに（ｉｉｉ）トランスポゾンコード遺伝子を
含む反復要素の転写の増加によって示すことができるＤＮＡ修復の効率の減退により診断
される。背景については、Ｂａｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１６；
５３０（７５８９）：１８４－９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１６９３２．
Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｆｅｂ ３を参照されたい。
治療の方法及び使用
本開示は、療法において使用するための本開示の化合物の使用を提供する。さらなる実
施形態では、療法は、ｍＴＯＲ経路の調整によって治療され得る疾患又は障害又は併存症
から選択される。一実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、一実施形態では
老齢者における気道感染症に関係する病的状態などの加齢随伴病である。
本開示は、療法において使用するための本開示の化合物を提供する。さらなる実施形態
では、療法は、ｍＴＯＲ経路の調整によって治療され得る疾患から選択される。一実施形
態では、疾患は、前述のリストから選択され、一実施形態では老齢者における気道感染症
に関係する病的状態などの加齢随伴病である。
本開示は、医薬の製造のための本開示の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態で
は、医薬は、ｍＴＯＲ経路の調整によって治療され得る疾患の予防又は治療のためのもの
である。一実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、一実施形態では老齢者に
おける気道感染症に関係する病的状態などの加齢随伴病である。
一態様では、本開示は、ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療を、それ
を必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式
（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式
（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩
を含む医薬組成物又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物
若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを対象に投与することを含む
方法を提供する。
一態様では、本開示は、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、疾患又は
障害の病態に関連する標的組織又は器官は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ
１２レベルを有し、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式
（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（
Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物
又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学
的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含
む、方法を提供する。
一態様では、本開示は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有す
るか又はそれを有するとしてあらかじめ決定された対象における疾患又は障害を治療する
方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの
化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び
式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物又は式（Ｉ）
、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容され
る塩を含む医薬の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供
する。
一実施形態では、疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、
脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形
性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒
中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内
膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大
、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障
害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病
、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明
及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される。
一実施形態では、障害は、肝線維症である。
一態様では、本開示は、疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方
法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化
合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式
（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物又は式（Ｉ）、
式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される
塩を含む医薬の組み合わせを対象に投与することを含み、障害又は疾患は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖
及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息の治療及び予防、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、及び
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、方法を提供する。
一実施形態では、障害は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害である。
一実施形態では、障害は、肝障害及び腎障害から選択される。
一実施形態では、肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性によ
る肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂
肪症から選択される。
一実施形態では、腎障害は、腎線維症である。
一実施形態では、腎線維症は、急性腎障害の結果として生じる。
一実施形態では、腎障害は、慢性腎障害である。
一実施形態では、腎障害は、糖尿病性腎症である。
一態様では、本開示は、加齢性障害又は加齢随伴病の治療を、それを必要とする対象に
おいて行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（
Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ
）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物又
は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的
に許容される塩を含む医薬の組み合わせを対象に投与することを含み、障害又は疾患は、
サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性
動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障
、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患
、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患
、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡
張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障
害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引
き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満
、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から
生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される、方法を提供する。
一態様では、本開示は、対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ
）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容さ
れる塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその
薬学的に許容される塩を含む医薬組成物又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び
式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを対象
に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、方法は、ＰＤ－１／ＰＤＬ－１阻害剤をさらに含む。
一実施形態では、癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内
膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発
性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、
肉腫、リンパ腫及び頚部癌から選択される。
一態様では、本開示は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ
）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ
）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含
む医薬組成物又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若し
くはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
一態様では、本開示は、ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の予防又は治療
において使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化
合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式
（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物又は式（Ｉ）、
式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される
塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
一態様では、本開示は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖
及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息の治療及び予防、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、及び
－ 老化誘発性サイトカインの増加がある状況など、加齢随伴病の可能性を高くすること
が示されている治療可能な状態
から選択される障害又は疾患の予防又は治療において使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉ
）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式
（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許
容される塩を含む医薬組成物又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－
Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
一態様では、本開示は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の予防又
は治療において使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－
Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ
及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物又は式（
Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容
される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
一実施形態では、障害は、肝障害及び腎障害から選択される。
一実施形態では、肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性によ
る肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂
肪症から選択される。
一実施形態では、腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である。
一実施形態では、腎障害は、慢性腎障害である。
一実施形態では、腎障害は、糖尿病性腎症である。
一態様では、本開示は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化
症、脳萎縮 － 認知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、
骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳
血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫
性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害（例えば、虚
弱）、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並び
に／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パ
ーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化
、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚
消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含
むＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の予防又は治療において使用す
るための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはそ
の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化
合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、
式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の
組み合わせを提供する。
一態様では、本開示は、癌の予防又は治療において使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉ
）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式
（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許
容される塩を含む医薬組成物又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－
Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
一態様では、本開示は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内
膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発
性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、
肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療において使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式
（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）、式
（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物若しくはその薬学的に許容される塩
を含む医薬組成物又は式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ、式（Ｉ）－Ｂ及び式（Ｉ）－Ｃの化合物
若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬の組み合わせを提供する。
一実施形態では、本開示は、老齢者における気道感染症に関係する病的状態などの加齢
随伴病の治療において使用するための化合物
Figure 2023106500000039
又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、化合物は、（Ｓ）－Ｃ１６
－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシ
ン（実施例１）又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、（Ｒ
）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－
ラパマイシン（実施例２）又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、障害又は疾患は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖
及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息の治療及び予防、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、及び
－ 老化誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ６）の増加がある状況など、加齢随伴病の可
能性を高くすることが示されている治療可能な状態
から選択される。
一実施形態では、障害又は疾患は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、
脂漏性角化症、脳萎縮 － 認知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症
、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、
脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症
、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害（
例えば、虚弱）、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能
障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免
疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こ
す免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚
消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる
合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病である。
一実施形態では、障害又は疾患は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む例えば肝障
害及び腎障害である。一実施形態では、障害は、腎障害である。一実施形態では、障害は
、肝障害である。例として、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による
肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪
症を含む。別の例は、腎線維症であり、これは、急性腎障害の結果として生じ、慢性腎疾
患を引き起こす。さらに、糖尿病性腎症は、腎線維症及び炎症を誘発することがある。多
くの場合、腎疾患は、血圧の増加の結果として心不全を引き起こす。これは、心線維症に
も関連することがある。ラパログは、心機能不全のモデルを治療する際に初期段階での効
能があり、肝臓移植を受けた患者における肝線維症を低下させるのに有効である。
化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢及
び個人の状態、治療されている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技能
を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防するか、治療するか又はその進行
を阻害するのに必要である活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記に挙げられる投薬量についての特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、
サル又は摘出された器官、組織及びその調製物を好都合に使用して、インビトロ及びイン
ビボ試験において証明可能である。本開示の化合物は、インビトロにおいて液剤、例えば
水性液剤の形態において、インビボで経腸的に、非経口的に、好都合には静脈内に、例え
ば懸濁剤として又は水性液剤で適用され得る。投薬量は、インビトロにおいて約１０－３
モル～１０－９モル濃度の範囲にわたり得る。インビボにおける治療有効量は、投与ルー
トに依存して、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ又は１対象当たり約０．１～５００ｍｇの範
囲にわたり得る。
本開示の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に又はその前に若しくはその後に投与
され得る。本開示の化合物は、別々に、他の作用物質と同じ若しくは異なる投与ルートに
より、又は同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペ
プチド、抗体、抗体断片又は核酸であり、これは、治療的に活性であるか、又は本開示の
化合物と組み合わせて患者に投与された場合に治療活性を増強する。
一実施形態では、本開示は、療法において同時に、別々に又は連続して使用するための
組み合わされた調製物として、本開示の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む製
品を提供する。一実施形態では、療法は、ｍＴＯＲの部分的な又は完全な阻害を介しての
疾患又は状態の治療である。組み合わされた調製物として提供される製品は、同じ医薬組
成物中に本開示の化合物及び他の治療剤をともに含む組成物又は別々の形態、例えばキッ
トの形態の本開示の化合物及び他の治療剤を含む。
一実施形態では、本開示は、本開示の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供す
る。任意選択で、医薬組成物は、上記に記載されるように、薬学的に許容されるキャリヤ
を含み得る。
一実施形態では、本開示は、２つ以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供し、その
少なくとも１つは、本開示の化合物を含有する。一実施形態では、キットは、容器、小分
けの瓶、小分けのフォイル包装など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そ
のようなキットの一例は、錠剤、カプセル及び同種のもののパッケージに通常使用される
ブリスターパックである。
本開示のキットは、例えば、経口及び非経口の異なる投薬形態を投与するために、異な
る投薬間隔で別々の組成物を投与するために、又は互いに別々の組成物を用量設定するた
めに使用され得る。遵守を促進するために、本開示のキットは、通常、投与についての説
明書を含む。
本開示の併用療法において、本開示の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なるメーカ
ーによって製造及び／又は製剤され得る。そのうえ、本開示の化合物及び他の治療薬は、
（ｉ）医師への配合剤の発売前に（例えば、本開示の化合物及び他の治療剤を含むキット
の場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導の下で）、（ｉｉｉ）例
えば本開示の化合物及び他の治療剤の連続投与間に患者自身でともに併用療法に組み入れ
られ得る。
したがって、本開示は、ｍＴＯＲの部分的な又は完全な阻害を介して疾患又は状態を予
防又は治療するための本開示の化合物の使用を提供し、医薬は、別の治療剤とともに投与
するために調製される。本開示は、ｍＴＯＲ阻害によって媒介される疾患又は状態を予防
又は治療するための別の治療剤の使用も提供し、医薬は、本開示の化合物とともに投与さ
れる。
本開示は、ｍＴＯＲ阻害によって媒介される疾患又は状態を予防又は治療する方法にお
いて使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び（Ｉ）－Ｂの化合物又はその薬学的に
許容される塩も提供し、本開示の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製され
る。本開示は、ｍＴＯＲ阻害によって媒介される疾患又は状態を予防又は治療する方法に
おいて使用するための別の治療剤も提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び
式（Ｉ）－Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩とともに投与するために調製される
。本開示は、ｍＴＯＲ阻害によって媒介される疾患又は状態を予防又は治療する方法にお
いて使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物又はその薬学的
に許容される塩も提供し、化合物は、別の治療剤とともに投与される。本開示は、ｍＴＯ
Ｒ阻害によって媒介される疾患又は状態を予防又は治療する方法において使用するための
別の治療剤も提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物
又はその薬学的に許容される塩とともに投与される。
本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患又は状態を予防又は治療するための、式（
Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も提
供し、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤により治療されている。本
開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患又は状態を予防又は治療するための別の治療剤
の使用も提供し、患者は、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物又はその薬
学的に許容される塩により、以前に（例えば、２４時間以内に）治療されている。
別の態様では、本開示は、医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）
－Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の予防又は治
療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物又は
その薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖
及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息の治療及び予防、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、及び
－ 老化誘発性サイトカインの増加がある状況など、加齢随伴病の可能性を高くすること
が示されている治療可能な状態
から選択される障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式
（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の予防又は治
療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物又は
その薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、障害は、肝障害及び腎障害から選択される。
一実施形態では、肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性によ
る肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂
肪症から選択される。
一実施形態では、腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である。
一実施形態では、腎障害は、慢性腎障害である。
一実施形態では、腎障害は、糖尿病性腎症である。
別の態様では、本開示は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角
化症、脳萎縮 － 認知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫
、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、
脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免
疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下
、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧
症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、
アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減
退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並
びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病
から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の予防又は治療のための医薬の製造のための医
薬の製造のための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物又はその薬学的に
許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、癌の予防又は治療のための医薬の製造のための医薬の製造の
ための、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物又はその薬学的に許容される
塩の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮
内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多
発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫
、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療のための医薬の製造のための医薬の製造のための、式
（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を
提供する。
特定の治療の有益性をもたらし得る特定の個々の組み合わせは、化合物
Figure 2023106500000040
又はその薬学的に許容される塩及び触媒ｍＴＯＲ阻害剤、特に上記に述べられるものの組
み合わせを含む。一実施形態では、化合物は、（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイ
ソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例１）又はその薬
学的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジ
オキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例２）
又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本開示は、療法において同時に、別々に又は連続して使用するための
組み合わされた調製物として、化合物
Figure 2023106500000041
又はその薬学的に許容される塩及び触媒ｍＴＯＲ阻害剤、特に上記に述べられるようなも
のを含む製品を提供する。一実施形態では、化合物は、（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオ
キシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例１）又
はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－Ｃ１６－（１
，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実
施例２）又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本開示は、化合物
Figure 2023106500000042
又はその薬学的に許容される塩及び触媒ｍＴＯＲ阻害剤、特に上記に述べられるようなも
の及び薬学的に許容されるキャリヤを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、化合
物は、（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－
デオキソ－ラパマイシン（実施例１）又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態
では、化合物は、（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）
－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例２）又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、他の治療剤は、ヒト化抗ＣＤ４抗体、例えばザノリムマブなどの抗Ｃ
Ｄ４抗体又はその抗原結合断片などのＣＤ４リンパ球除去剤から選択される。そのような
治療剤は、特に、増殖障害、特に癌の治療に使用され得る。そのような併用療法について
は、米国特許第８，９０６，３７４号明細書及び米国特許第９，４２７，４６３号明細書
を参照されたい。
特定の治療の有益性をもたらし得る特定の個々の組み合わせは、化合物
Figure 2023106500000043
又はその薬学的に許容される塩及びＣＤ４リンパ球除去剤、特に上記に述べられるものの
組み合わせを含む。一実施形態では、化合物は、（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシド
イソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例１）又はその
薬学的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－
ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例２
）又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本開示は、療法において同時に、別々に又は連続して使用するための
組み合わされた調製物として、化合物
Figure 2023106500000044
又はその薬学的に許容される塩及びＣＤ４リンパ球除去剤、特に上記に述べられるような
ものを含む製品を提供する。一実施形態では、化合物は、（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジ
オキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例１）
又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－Ｃ１６－（
１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（
実施例２）又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本開示は、化合物
Figure 2023106500000045
又はその薬学的に許容される塩、ＣＤ４リンパ球除去剤、特に上記に述べられるようなも
の及び薬学的に許容されるキャリヤを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、化合
物は、（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－
デオキソ－ラパマイシン（実施例１）又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態
では、化合物は、（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）
－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例２）又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、他の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤＬ－１抗体など、ＰＤ－１
／ＰＤＬ－１などの免疫阻害タンパク質の活性を調整する作用物質から選択される。その
ような治療剤として有用な抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第９，６８３，０４８号明細書に
おいて開示される通りである。そのような治療剤は、癌の治療において、特に癌免疫療法
に使用され得る。
特定の治療の有益性をもたらし得る特定の個々の組み合わせは、化合物
Figure 2023106500000046
又はその薬学的に許容される塩及びＰＤ－１などの免疫阻害タンパク質の活性を調整する
作用物質、特に上記に述べられるものの組み合わせを含む。一実施形態では、化合物は、
（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキ
ソ－ラパマイシン（実施例１）又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、
化合物は、（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３
２－デオキソ－ラパマイシン（実施例２）又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本開示は、療法において同時に、別々に又は連続して使用するための
組み合わされた調製物として、化合物
Figure 2023106500000047
又はその薬学的に許容される塩及びＰＤ－１などの免疫阻害タンパク質の活性を調整する
作用物質、特に上記に述べられるようなものを含む製品を提供する。一実施形態では、化
合物は、（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２
－デオキソ－ラパマイシン（実施例１）又はその薬学的に許容される塩である。一実施形
態では、化合物は、（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル
）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例２）又はその薬学的に許容される塩である
。
一実施形態では、本開示は、
Figure 2023106500000048
又はその薬学的に許容される塩、ＰＤ－１などの免疫阻害タンパク質の活性を調整する作
用物質、特に上記に述べられるようなもの及び薬学的に許容されるキャリヤを含む医薬組
成物を提供する。一実施形態では、化合物は、（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイ
ソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例１）又はその薬
学的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジ
オキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン（実施例２）
又はその薬学的に許容される塩である。
本開示は、以下の実施例を提供する。本出願において記載される合成の及び生物学的な
例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物及び方法を例証するために提示さ
れ、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
本明細書において提供される化合物は、当業者によく知られているであろう下記に記載
される特定の合成プロトコールの改良法を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製
することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応
物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、特に指定のない
限り使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特
定の反応物又は溶媒に応じて変動し得るが、そのような条件は、当業者により、ごく通常
の最適化手順によって決定することができる。
そのうえ、当業者に明らかなように、従来の保護基は、ある官能基が望まれない反応を
受けるのを予防するのに必要であり得る。特定の官能基に適した保護基の選択並びに保護
及び脱保護に適した条件は、当技術分野においてよく知られている。例えば、多数の保護
基並びにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１及びその中で引用される参考文献にお
いて記載されている。
ラパマイシン並びにその誘導体、例えば式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化
合物は、Ｅ及びＦとして下記に示される６員及び７員ヘミケタール形態の溶媒及びｐＨ依
存性の平衡状態で存在する（スキーム４及び５）。Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（Ｔｏｋｙｏ）（１９９１）４４（６）：６８８－９０及びＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９２）３３（３３）：４１３９－４１４２を参照
されたい。ラパマイシン及びその誘導体は、Ｅ、Ｈ、Ｊ及びＫとして下記に示されるｃｉ
ｓ－及びｔｒａｎｓ－アミドの混合物でも存在する（スキーム４及び５）。［Ｍｉｅｒｋ
ｅ，Ｄ．Ｆ．，Ｓｃｈｍｉｅｄｅｒ，Ｐ．，Ｋａｒｕｓｏ，Ｐ．ａｎｄ Ｋｅｓｓｌｅｒ
，Ｈ．（１９９１），Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ
ｃｉｓ－ ａｎｄ ｔｒａｎｓ－Ｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ＦＫ５０６ ｂｙ ＮＭＲ
ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ
Ａｃｔａ，７４：１０２７－１０４７を参照されたい］。実施例において示されるＮＭ
Ｒキャラクタリゼーションデータは、報告する重水素溶媒条件下で観察される主な平衡状
態の形態にのみ対応する。
Figure 2023106500000049
式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、
Figure 2023106500000050
からなる群から選択され、及び
Ｒ２は、
Figure 2023106500000051
からなる群から選択され、ここで、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキ
ルＣ０～６アルキル又はフェニルＣ０～６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、及びＲ５は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ４
及びＲ５は、ともに＝Ｏを形成し、及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル
Ｃ０～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキ
ル－ＣＯ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－又はＣ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル
－ＳＯ２－である。
一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシである。
一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023106500000052
であり、及びｎは、１、２又は３である。一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023106500000053
である。
Figure 2023106500000054
式中、Ｒ１は、
Figure 2023106500000055
であり、及び
Ｒ２は、
Figure 2023106500000056
からなる群から選択され、ここで、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキ
ルＣ０～６アルキル又はフェニルＣ０～６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、及びＲ５は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ４
及びＲ５は、ともに＝Ｏを形成し、及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル
Ｃ０～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキ
ル－ＣＯ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－又はＣ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル
－ＳＯ２－である。
一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023106500000057
であり、及びｎは、１、２又は３である。一実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023106500000058
である。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－Ｂの化合物は、Ｅ－１及びＦ
－１として下記に示される６員及び７員ヘミケタール形態の溶媒及びｐＨ依存性の平衡状
態で存在する（スキーム６）。一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ）－Ａ及び式（Ｉ）－
Ｂの化合物は、ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－アミドＥ－１及びＨ－１の混合物で存在する。
Figure 2023106500000059
化合物の調製
本開示の化合物は、以下の実施例において記載されるように調製することができる。
略語：
４－ＥＰ ４－エチルピリジン
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｑ 水溶液
Ｃ 摂氏
ｄ 二重線
ｄｄ 二重の二重線
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩＭＳ エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ｉＰｒＯＨ ２－プロパノール又はイソプロパノール
Ｌ リットル
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
Ｍ モル
ｍ 多重線
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
μＭ マイクロモル
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｎ２ 窒素ガス
ｎＭ ナノモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
１ＨＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光法
ＰＥＩ ポリエチレンイミン
ＰＰＵ プロピル－ピリジル－尿素
ｐＴｓＯＨ ｐ－トルエンスルホン酸
ｐｒｅｐ 分取
ｒａｃ ラセミ体
ｒｐｍ 毎分回転数
ｒ．ｔ． 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ 三重線
ＴＣＥＰ トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｖｏｌ． 体積
実施例の精製において用いられる方法
中間体及び最終産物の精製は、順相又は逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実
行した。
順相クロマトグラフィーは、プレパックＳｉＯ２カートリッジ（例えば、Ｔｅｌｅｄｙ
ｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．のＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム）を使用し、適切な
溶媒系（例えば、ヘキサン及び酢酸エチル；ＤＣＭ及びＭｅＯＨ；すなわち別段の指示が
ない限り）の勾配で溶離し、実行した。
ＳＦＣは、下記に記載される方法を使用して実行した：
方法１：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵ ５μｍ（１００Ａ）カラム（３０×２５０ｍｍ）
；ＣＯ２／ＭｅＯＨ
方法２：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ４－ＥＰ ５μｍ（６０Ａ）カラム（３０×２５０ｍｍ）
；ＣＯ２／ＭｅＯＨ
方法３：Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩ ５μｍ（１００Ａ）カラム（３０×２５０ｍｍ
）；ＣＯ２／ＭｅＯＨ
勾配は、分析用分離に基づいて選択した。
逆相分取ＨＰＬＣは、下記に記載される方法を使用して実行した：
方法１（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８；５μｍカラム（
３０×２５０ｍｍ）；アセトニトリル中０．１％ギ酸及び５％水；水中０．１％ギ酸及び
５％アセトニトリル。勾配は、分析用分離に基づいて選択した。
方法２：（ＥＺｐｒｅｐ）ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８；５μｍカラム（
２０×１５０ｍｍ）；アセトニトリル／水。
勾配は、分析用分離に基づいて選択した。
キラル分取ＨＰＬＣは、下記に記載される方法を使用して実行した：
方法１：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ；５μｍカラム（２０×２５０ｍｍ）；ｎ－ヘプタン
／ＤＣＭ／ＥｔＯＨ
方法２：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ；５μｍカラム（２０×２５０ｍｍ）；ｎ－ヘプタン
／ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ
勾配は、分析用分離に基づいて選択した。
ＬＣ／ＭＳ法：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０オングストローム、１．
７ｕＭ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
温度：５０℃
インジェクション：１ｕＬ
溶媒Ａ：水＋５ｍＭ水酸化アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５ｍＭ水酸化アンモニウム
勾配：
Figure 2023106500000060
１Ｈ ＮＭＲ機器：
ｃｒｙｏ－ＤＣＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ（商標）Ａ
ｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ。データは、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ １１．
０ソフトウェアでプロセシングした。
中間体１～７の調製
中間体１：Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン
Figure 2023106500000061
中間体１は、それぞれその全体が本明細書において参照によって援用される米国特許出
願公開第００５９８５８９０号明細書及び国際公開第２００７／０８５４００ Ａ１号パ
ンフレットにおいて開示されるものを含め、文献において知られている手順に従って調製
した。
中間体２：ＲＡＤ００１（エベロリムス；Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））
Figure 2023106500000062
中間体２は、その全体が本明細書において参照によって本明細書に援用される国際公開
第２０１２１０３９５９号パンフレットにおいて開示されるものを含め、文献において知
られている手順に従って調製した。
中間体３：
Figure 2023106500000063
中間体３は、下記に示されるように中間体Ａを通して２ステップで調製した。
Figure 2023106500000064
ステップ１．中間体Ａの合成
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（０．４７１ｇ、２．
６７ｍｍｏｌ）を反応バイアルにおいて無水トルエン（０．９５ｍＬ）中で溶解した。バ
イアルをキャップし、次いで窒素で真空パージした。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミ
ン（ＤＩＰＥＡ）（０．４９０ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して追加した
。混合物を氷水浴槽中で０℃まで冷やした。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ
２Ｏ）（０．４３８ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を約２分間にわたって０℃で滴加した。反
応混合物を３０分間０℃で撹拌した。
バイアルを冷浴から引き上げた。ＤＩＰＥＡ（０．４９０ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を
、シリンジを介して追加した。バイアルを開け、固体の中間体１（０．６００ｇ、０．６
６７ｍｍｏｌ）を一度に迅速に追加した。バイアルを迅速に再びキャップし、混合物を窒
素で真空パージした。トルエン（０．５ｍＬ）を追加した。
反応物を一晩窒素下において４０℃で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し
た。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して真空濾過し、濃縮し、蝋のような白色固体粗生成
物を得た。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０～３
５％アセトン－ヘプタン、勾配溶離、４０ｇシリカカラム、３５％アセトン－ヘプタンに
おいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）、ガラスとして所望の中間体Ａ（０．２４５ｇ、０．２
３１ｍｍｏｌ、３４．７％の収率）を得、以下のステップで「そのまま」直ちに使用した
。
中間体Ａ：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０７６．１，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］１０５６．
０．
ステップ２．中間体３の合成
中間体Ａ（０．１３５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をガラス反応バイアルにおいて無水Ｔ
ＨＦ（１．２ｍＬ）中で溶解した。バイアルをキャップし、混合物を窒素で２回真空パー
ジした。混合物を氷水浴槽中で０℃まで冷やした。ＨＦ－ピリジン（０．１２ｍＬ、１．
３３２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して３０秒間にわたって滴加した。反応物を６０分間
０℃で撹拌した。
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に滴加した。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃで
５回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して
真空濾過し、濃縮し、白色固体粗生成物を得た。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０～５
０％アセトン－ヘプタン勾配溶離、４０ｇシリカカラム、５０％アセトン－ヘプタンにお
いてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）、白色固体として中間体３（０．０８７ｇ、０．０９２ｍ
ｍｏｌ、７２．２％の収率）を得た。
中間体３：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］９６２．０，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］９４３．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４６－６．２５（ｍ，２Ｈ）
，６．１９－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５
．３４－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６４
（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ
，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４
５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１３（
ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），２
．１４（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７２（ｍ，５Ｈ
），１．７２－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．５６－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３９－１
．２１（ｍ，７Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９９（ｍ，８Ｈ
），０．９８－０．８３（ｍ，９Ｈ），０．７３（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体４：
Figure 2023106500000065
中間体１（０．２３３ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．６ｍＬ）
中２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．４２５ｇ、２．０７１ｍｍ
ｏｌ）と組み合わせた。反応混合物を窒素で１回真空パージした。反応混合物を氷水浴槽
中で０℃まで冷やした。固体ジメチルホスフィン酸クロリド（０．１４６ｇ、１．２９４
ｍｍｏｌ）を一度に追加した。反応混合物を８０分間０℃で撹拌した。
反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物を組み
合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、無色タール粗生成物（０．７
６８ｇ）を得た。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～
８０％アセトン－ヘプタン勾配溶離、２４ｇシリカカラム、８０％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン
においてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）。産物含有画分をプールし、濃縮し、白色固体として
中間体４（０．０８７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、３４．４％の収率）を得た。
中間体４：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］９９３．７，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］９７４．７．
ＨＲＭＳ：計算値：９９９．５８１２（ナトリウム付加物として）．測定値：９９９．５
８０７．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４７－６．２６（ｍ，２Ｈ）
，６．２２－６．０８（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，
１Ｈ），５．３５－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７６
（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５
３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，３Ｈ），
３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），３．
０５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１６
－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１
．８３－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，９Ｈ），１．５７－１．４３
（ｍ，１２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．２０－
１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
，０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
３Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体５：
Figure 2023106500000066
中間体１（４．３７２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で
溶解した。無水トルエンを追加した（２０ｍＬ）。反応混合物をロータリーエバポレータ
ー上で蒸発させて乾固させた。この共沸乾燥プロセスをさらに２回繰り返した。
乾燥させた出発物質を無水ジクロロメタン（５８ｍＬ）中の２，６－ルチジン（１．３
８８ｍｌ、１１．９１ｍｍｏｌ）と組み合わせた。フラスコをキャップし、混合物を窒素
で２回真空パージした。混合物をアセトニトリル／ドライアイス浴槽中で－３０Ｃまで冷
やした。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２０９ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）を、シリ
ンジを介して４分間にわたって滴加した。反応混合物を３０分間－３０℃で撹拌した。反
応混合物を０℃氷水浴槽に移し、０℃で２０分間撹拌した。
反応混合物をロータリーエバポレーター上に置き、加熱せずに濃縮した。酢酸イソプロ
ピル（２２ｍＬ）を追加した。テトラゾール（１．１７０ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）を一
度に追加した。フラスコを迅速にキャップし、窒素で２回真空パージした。Ｎ，Ｎ－ジイ
ソプロピルエチルアミン（４．１８ｍｌ、２３．９４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１
分間にわたって追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。濃縮物は、順相シリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～４０％アセトン－ヘプタン勾配
溶離、８０ｇシリカカラム、４０％アセトン－ヘプタンにおいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化
）。
第２の溶離ピーク画分（２７９ｎｍでのＵＶ吸光度によって決定）をプールし、濃縮し
、白色固体として中間体５（２．１９４ｇ、２．３０４ｍｍｏｌ、４７．４％の収率）を
得た。
中間体５：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］９６９．８，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］９５０．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．５８－６．４１（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．１４（ｍ，２Ｈ），６．０９－
５．９８（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），５．
０５（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ）
，４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．
９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，４Ｈ），
３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．
２９－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．６０（
ｍ，９Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，７Ｈ），１．４３－１．０１（ｍ，１１Ｈ），０
．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），０．９５－０．７７（ｍ，７Ｈ），０．７２（ｍ
，４Ｈ）．
中間体６：
Figure 2023106500000067
２－エトキシエタノール（０．５３８ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２．
０ｍＬ）及び無水ジオキサン（０．２２ｍＬ）中で組み合わせた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピ
ルエチルアミン（１．０６７ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して追加した。
反応混合物を窒素で２回真空パージした。混合物を氷水浴槽中で０℃まで冷やした。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９０１ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）を、シリ
ンジを介して２分間にわたって滴加した。反応物を１５分間０℃で撹拌した。冷浴槽を取
り外し、反応物を１５分間室温と平衡化させた。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０６７ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ）を、シリ
ンジを介して３０秒間にわたって滴加した。中間体１（１．００ｇ、１．１１１ｍｍｏｌ
）を一度に追加した。
反応混合物を迅速にキャップし、窒素で真空パージした。無水トルエン（２．０ｍＬ）
及び無水ジオキサン（０．２２ｍＬ）を、シリンジを介して追加した。反応混合物を２４
時間５５℃で撹拌した。
反応混合物を鹹水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、無色タール粗生成物（４．２５ｇ）を得
た。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～
５０％アセトン－ヘプタン勾配溶離、８０ｇシリカカラム、４０％アセトン－ヘプタンに
おいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）。産物含有画分をプールし、濃縮し、無色ガラスとして
中間体６（０．４４３ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、４１．０％の収率）を得た。
中間体６：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］９７０．９．
ＨＲＭＳ：計算値 － ９８９．６６７８（アンモニウム付加物として）；測定値 －
９８９．６６５５
計算値 － ９９４．６２３２（ナトリウム付加物として）；測定値 － ９９４．６２
１５．
中間体７：
Figure 2023106500000068
中間体７は、下記に示されるように中間体Ｂを通して２ステップで調製した。
Figure 2023106500000069
ステップ１．中間体Ｂの合成
２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－カルボン酸（０．４００ｇ、２．
２９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２０ｍｌ、２．２９６ｍｍｏｌ）を組み
合わせ、無水ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中で溶解した。反応混合物を０℃まで冷やし、２，４
，６－トリクロロベンゾイルクロリド（０．３５９ｍｌ、２．２９６ｍｍｏｌ）を、シリ
ンジを介して追加した。反応物を１０分間０℃で撹拌した。冷浴槽を取り外し、反応物を
２．５時間、室温で撹拌した。白色固体を沈殿させた。
反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過した。フィルターをＴＨＦ（２ｍＬ）
ですすいだ。濾液を組み合わせ、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、無色タールが残
った。
濃縮物にトルエン（７．６ｍＬ）を追加した。中間体１（１．４４７ｇ、１．６０７ｍ
ｍｏｌ）を一度に追加し、その後、４－ジメチルアミノピリジン（０．２８１ｇ、２．２
９６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、黄色タール粗生成物（２．１５ｇ）を得た。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～
４０％アセトン－ヘプタン勾配溶離、４０ｇシリカカラム、４０％アセトン－ヘプタンに
おいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）。産物含有画分をプールし、濃縮し、白色の気泡として
中間体Ｂ（０．４３８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、１８．１％の収率）を得た。
中間体Ｂ：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０７４．０，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］１０５５．
１．
ステップ２．中間体７の合成
中間体Ｂ（０．４３１ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で溶解した。Ｈ
Ｃｌ（１Ｍ、ａｑ．）（２．０ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して追加した
。反応物を３６時間、室温で撹拌した。
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、薄黄色のタールを得た。タールをジクロロ
メタン中で溶解し、ヘプタンで希釈した。混合物を濃縮し、高真空で乾燥させ、白色固体
として中間体７（０．４０７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ、９８％の収率）を得た。
中間体７：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０３４．０，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］１０１５．
０．
ＨＲＭＳ 計算値 － １０３３．６５７６（アンモニウム付加物として）；測定値 －
１０３３．６５８８
計算値 － １０３８．６１３０（ナトリウム付加物として）；測定値 － １０３８．
６１３８．
実施例１：（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３
２－デオキソ－ラパマイシン
実施例２：（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３
２－デオキソ－ラパマイシン
Figure 2023106500000070
無水ジクロロメタン（５．６ｍＬ）中の中間体１（２．０ｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）及
びイソチアゾリジン１，１－ジオキシド（４．０４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１５当量）の
撹拌溶液にｐ－トルエンスルホン酸・Ｈ２Ｏ（０．０４２ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、０．
１当量）を一度に追加した。反応物を３４分間、窒素雰囲気下において外界温度で撹拌し
た。全反応混合物を、直接、シリカでのクロマトグラフィーによって分離し（１００％ヘ
プタン～４０％アセトン－ヘプタンの勾配溶離）、ＬＣ／ＭＳ分析で２７９ｎｍでのＵＶ
吸光度によって約３：１の比で両方のジアステレオマーの生成混合物を得た。
ジアステレオマー混合物は、シリカで順相クロマトグラフィーによって分離した（１０
０％ジクロロメタン～４０％アセトニトリル－ジクロロメタンの勾配溶離）。
第１の溶離ジアステレオマー（３０％アセトニトリル－ジクロロメタン中で展開したシ
リカＴＬＣでＲｆ約０．２３）として実施例１（Ｓ）－ジアステレオマーが白色固体とし
て得られる。
実施例１：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１００６．７，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］９８７．８
．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，
１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１
６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６－６．０１（ｍ，１Ｈ），５
．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．
８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔｄ，Ｊ＝６．６
，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝
１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０
（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４
５－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１４（ｍ，３Ｈ），
３．０６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４，１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．４４（ｔｔ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２３（
ｍ，４Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，３．８
Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｐｄ，Ｊ＝６．４，５．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－
１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，
３Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．１７（ｍ，９Ｈ），１．０７
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．
３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｑ，Ｊ＝１１．９
Ｈｚ，１Ｈ）．
第２の溶離ジアステレオマー（３０％アセトニトリル－ジクロロメタン中で展開したシ
リカＴＬＣでＲｆ約０．１６）として実施例２（Ｒ）－ジアステレオマーが白色固体とし
て得られる。
実施例２：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１００６．９，ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］９８８．１
．
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ ６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．９Ｈｚ，
１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝
１４．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８
（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．０Ｈｚ
，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２
．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ
），３．６２（ｑｄ，Ｊ＝１３．９，１２．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３
Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２
，７．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３
．０８（ｓ，１Ｈ），３．０２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ
），２．８３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，９．５，６．
４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．
２８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ）
，２．１２－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，
３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．７
６（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ），１．４６（
ｓ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ），１．６６
（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ
，２Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１
Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
，１．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ），１．２８
（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｓ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，１Ｈ），０．９２
－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６６（ｑ，Ｊ＝
１２．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１及び実施例２におけるＣ１６置換基の絶対配置は、ＦＫＢＰ１２との共結晶化
のＸ線結晶解析によって決定した［Ｓｔｕａｒｔ Ｌ．Ｓｃｈｒｉｅｂｅｒ ａｎｄ Ｊ
ｏｎ Ｃｌａｒｄｙ，ｅｔ ａｌ．，Ａｔｏｍｉｃ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ
Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｈｕｍａｎｏ Ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎ ＦＫＢＰ－１２ Ｃ
ｏｍｐｌｅｘ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，７４３３－７４３４
を参照されたい］。結晶構造は、図１Ａ及び１Ｂ並びに図２Ａ及び２Ｂに表す。
純粋なＦＫＢＰ１２（１～１０８）タンパク質を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１
５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰ中で９ｍｇ／ｍＬに濃縮した
。共結晶化のための複合体を、３ｍＭの化合物（９０％ｄＤＭＳＯ、１０％Ｄ２Ｏにおい
て調製した５０ｍＭストックからの）とタンパク質とを混合することによって調製した。
複合体を４℃で２時間インキュベートし、次いで２分間１００００ｒｐｍで遠心分離し、
結晶化前にあらゆる可能性のある沈殿物を除去した。共結晶は、マイクロシードマトリッ
クススクリーニングを使用し、シッティングドロップ蒸気拡散法によって２０℃で得た。
［Ａｌｌａｎ Ｄ’Ａｒｃｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｓ
ｅｅｄ ｍａｔｒｉｘ－ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２００７）Ｄ６３，５５
０－５５４］。液滴は、２００ｎＬのタンパク質溶液、１６０ｎＬのウェル溶液及び４０
ｎＬシードストックから構成された。結晶は、Ｑｉａｇｅｎから市販で入手可能な「硫酸
アンモニウム」スクリーニングのＡ１条件で数日内に現われた。リザーバ溶液は、２．２
Ｍ硫酸アンモニウムからなった。結晶は、２０％エチレングリコールを補足したリザーバ
溶液中で低温保護し、急速冷凍し、液体窒素中に入れた。データは、ｂｅａｍｌｉｎｅ
Ｘ１０ＳＡでＳｗｉｓｓ Ｌｉｇｈｔ Ｓｏｕｒｃｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（ＳＬＳ，Ｖｉ
ｌｌｉｇｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において収集した。
データは、ＸＤＳでプロセシングした（Ｋａｂｓｃｈ，Ｗ．（２０１０），ＸＤＳ．Ａ
ｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｄ，６６：１２５－１３２）。構造は、探索モデルとして以前のＦ
ＫＢＰ１２Ｘ線構造を使用し、分子置換（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｔａ
ｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｍｂｅｒ ４（１９９４）．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ
．Ｄ５０，７６０－７６３）によって決定した。プログラムＲＥＦＭＡＣ（Ｍｕｒｓｈｕ
ｄｏｖ ＧＮ，Ｓｋｕｂａｋ Ｐ，Ｌｅｂｅｄｅｖ ＡＡ，ｅｔ ａｌ．，ＲＥＦＭＡＣ
５ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃ
ｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ
Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｄ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ．２０
１１；６７（Ｐｔ ４）：３５５－３６７）及びＣＯＯＴ（Ｅｍｓｌｅｙ Ｐ，Ｌｏｈｋ
ａｍｐ Ｂ，Ｓｃｏｔｔ ＷＧ，Ｃｏｗｔａｎ Ｋ．Ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｏｔ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ
Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｄ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ．２０１
０；６６（Ｐｔ ４）：４８６－５０１）を構造精密化及びモデル（リ）ビルディングに
使用した。
以下の実施例では、Ｃ１６置換基の絶対立体配置は、Ｘ線共結晶化によって決定しなか
ったために不明である。いくつかの実施例では、反応由来の主なジアステレオマー産物の
みを単離し、特徴付けた。他の実施例では、各ジアステレオマーを単離し、特徴付けたが
、絶対立体配置は、割り当てられなかった。
実施例３：Ｃ１６－（４－オキソアゼチジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイ
シン
Figure 2023106500000071
アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体１（１３０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ）及びアゼチジン－２－オン（２０５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）の溶液にパ
ラ－トルエンスルホン酸一水和物（８２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を追加した
。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（方法１
）によって精製し、その後、ＳＦＣ精製（方法１）によって精製し、白色固体として実施
例３（２．５ｍｇ、１．７％の収率）を得た。
実施例３：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］９３８．０
精密質量：９３８．５９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１
１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．１１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９５－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．５
Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ
），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３
４－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ
，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１
２（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），
２．９２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９
９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，５Ｈ），
１．６９－１．３７（ｍ，１５Ｈ），１．３７－１．０５（ｍ，８Ｈ），１．０３－０．
９３（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，
５Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ
），０．５９（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４：Ｃ１６－（３－メチルイミダゾリジン－２－オン－１－イル）－Ｃ３２－デオ
キソ－ラパマイシン
Figure 2023106500000072
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び
１－メチルイミダゾリジン－２－オン（１６７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）の溶
液にパラ－トルエンスルホン酸一水和物（６３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を追
加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出
した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（
方法１）によって精製し、白色固体として実施例４（９．０ｍｇ、８％の収率）を得た。
実施例４：ＥＳＩＭＳ［Ｍ－Ｈ］９６６．５
精密質量：９６７．６１
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５９（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，
１Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ
），０．８０－０．９０（ｍ，８Ｈ），０．９２－１．００（ｍ，４Ｈ），１．０４－１
．１０（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．３４（ｍ，７Ｈ），１．３４－１．６７（ｍ，１４
Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９４（
ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．
６０－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．２０（
ｍ，５Ｈ），３．２１－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．
４８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３
．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．９５－５．００（ｍ，２Ｈ）
，５．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ
＝１４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５
（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．
７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５：Ｃ１６－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）
－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシン
Figure 2023106500000073
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び
１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－２－オン（２８９ｍｇ、１．６６ｍｍｏ
ｌ、１５ｅｑ）の溶液に４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１１９ｍｇ、０．６２
６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を追加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈
し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣクロ
マトグラフィー（方法１）によって精製し、その後、キラル分取ＨＰＬＣ（方法２）によ
って精製し、白色固体として実施例５（１３．７ｍｇ、１２％の収率）を得た。
実施例５：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９９８．５
精密質量：９９７．６２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１
１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４
（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ
），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．
０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，
１Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４２
－３．２９（ｍ，６Ｈ），３．２２－３．０７（ｍ，７Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，
２Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８０
－１．３６（ｍ，２０Ｈ），１．３６－１．１２（ｍ，６Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ
，１Ｈ），１．００－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．９１－０．７６（ｍ，１１Ｈ），０．
７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３２
－デオキソ－ラパマイシン（ジアステレオマー１）
実施例７：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３２
－デオキソ－ラパマイシン（ジアステレオマー２）
Figure 2023106500000074
ジアステレオマー１：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１（１５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏ
ｌ、１．０ｅｑ）及び１，２－チアゼチジン１，１－ジオキシド（８９ｍｇ、０．８３３
ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液に０℃で塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、
０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を追加した。反応混合物を室温で２時間撹拌
した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させ
た。ジアステレオマー混合物の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離し
た（シリカ；ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～１００：０）。
分取ＨＰＬＣ（方法２）による第１の溶離ジアステレオマーの最終精製により、白色固
体として実施例６（１８ｍｇ、１０．７％の収率）を得た。
実施例６：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］９９２．６，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］１０１９．６．
精密質量：９７４．５５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，
９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８
－６．１０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６
（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，
Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－
４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２
．０，８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ
，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３
．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２（
ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－
２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，１
Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．
３６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９７（
ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７７（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．
６５（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，２Ｈ）
，１．３８－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０８－１．
０４（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．０１（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，
３Ｈ），０．９９－０．９７（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０
．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７５－０．６６（ｍ，１Ｈ）．
ＳＦＣクロマトグラフィー（方法２）を使用する第２の溶離ジアステレオマーの最終精
製により、白色固体として実施例７（１５．８ｍｇ、９．２％の収率）を得た。
実施例７：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］９９２．７，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］１０１９．６
精密質量：９７４．５５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，
１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１
４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，
１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５９
－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０６
（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６
６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３
４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３－
２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１
Ｈ），２．６５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７－
２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１
Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９１－
１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，１
０Ｈ），１．５０－１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０
６－１．０２（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．６４（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３２
－デオキソ－Ｃ４０－（２－ヒドロキシエトキシ）－ラパマイシン（ジアステレオマー１
）
実施例９：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３２
－デオキソ－Ｃ４０－（２－ヒドロキシエトキシ）－ラパマイシン（ジアステレオマー２
）
Figure 2023106500000075
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３（５０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１
，２－チアゼチジン１，１－ジオキシド（５６．７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ
）の溶液に塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．２６５ｍＬ、０．２
６５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を追加した。反応混合物を１．５時間、室温で撹拌した。反応物
をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。ジアステ
レオマー混合物の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離した（シリカ；
ＭｅＣＮ／ＤＣＭ ０：１００～１００：０）。
分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用する第１の溶離ジアステレオマーの最終精製により、白
色固体として実施例８（３．１ｍｇ、５．５％の収率）を得た。
実施例８：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０３７．０，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］１０６４．１
精密質量：１０１８．５８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．５３－６．４４（ｍ，１Ｈ），
６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９－６．１４（ｍ，２Ｈ）
，６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６
，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９３（
ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．
４９－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８６（
ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．
５２－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ）
，３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，
２Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１
－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，
３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．５４
（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，５Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，５Ｈ），１
．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，４Ｈ），１．０６－１．０１
（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，６Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，１Ｈ），０
．８７－０．８３（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０
．７０（ｍ，４Ｈ），０．６８－０．６０（ｍ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用する第２の溶離ジアステレオマーの最終精製により、白
色固体として実施例９（２．８ｍｇ、４．９％の収率）を得た。
実施例９：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０３７．２，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］１０６４．３
精密質量：１０１８．５８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．４８－６．４０（ｍ，１Ｈ），
６．２７－６．１９（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１３（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．０
５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．
００（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，
１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０
－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，
２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，４
Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７－
２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，３
Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５６（
ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，７Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．
３４－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０４（ｍ，５Ｈ），１．０１－０．９４（
ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，５Ｈ）
，０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０
．６２（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３
２－デオキソ－Ｃ４０－ジメチルホスフィニル－ラパマイシン（ジアステレオマー１）
実施例１１：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３
２－デオキソ－Ｃ４０－ジメチルホスフィニル－ラパマイシン（ジアステレオマー２）
Figure 2023106500000076
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び
１，２－チアゼチジン１，１－ジオキシド（５４．９ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、５ｅｑ
）の溶液に塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．５１２ｍＬ、０．５
１２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を追加した。反応混合物を１５分間、室温で撹拌した。反応物を
Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。ジアステレ
オマー混合物の粗生成物をＳＦＣクロマトグラフィー（方法３）によって分離した。
分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用する第１の溶離ジアステレオマーの最終精製により、白
色固体として実施例１０（２０．７ｍｇ、１８．８％の収率）を得た。
実施例１０：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０５１．９，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］１０９６．０
精密質量：１０５０．５６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．４９－６．３９（ｍ，２Ｈ），
６．３０－６．１４（ｍ，２Ｈ），６．１１－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．５
０（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．００（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９３（ｍ，１Ｈ），
４．８７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１７－
４．０１（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１
Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０－
３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．１２（ｍ，３
Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８８－
２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１
Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８２（
ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．
５８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４７－１．３１（
ｍ，１３Ｈ），１．２８－１．１１（ｍ，４Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，１Ｈ），１
．０１－０．９５（ｍ，８Ｈ），０．８７－０．８４（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７９－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ
，３Ｈ），０．７２－０．６６（ｍ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用する第２の溶離ジアステレオマーの最終精製により、白
色固体として実施例１１（１３．４ｍｇ、１２．２％の収率）を得た。
実施例１１：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０５１．８，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］１０９５．８
精密質量：１０５０．５６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．５１－６．３９（ｍ，１Ｈ），
６．２８－６．１３（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４
－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５
．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６
７－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ
，２Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３
７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．
７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，
１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１３
－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，
１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５８
（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１
．４２－１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２
２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，１Ｈ），
１．０３－０．９４（ｍ，５Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１２：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３
２－デオキソ－Ｃ４０－（Ｓ）－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－ラパマイシン（ジ
アステレオマー１）
実施例１３：Ｃ１６－（１，１－ジオキシド－１，２－チアゼチジン－２－イル）－Ｃ３
２－デオキソ－Ｃ４０－（Ｓ）－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－ラパマイシン（ジ
アステレオマー２）
Figure 2023106500000077
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体５（１１８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び
１，２－チアゼチジン１，１－ジオキシド（６６．４ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、５ｅｑ
）の溶液に塩化亜鉛（ＩＩ）（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．６２０ｍＬ、０．６
２０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を追加した。反応混合物を３時間、室温で撹拌した。反応物をＨ
２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させた。ジアステレオ
マー混合物の粗生成物をＳＦＣクロマトグラフィー（方法３）によって分離した。
分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用する第１の溶離ジアステレオマーの最終精製により、白
色固体として実施例１２（１４．８ｍｇ、１１．３％の収率）を得た。
実施例１２：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０５０．０，［Ｍ＋ＦＡ－Ｈ］１０７２．１
精密質量：１０２６．５７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），６．５２（
ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．１４（ｍ，２Ｈ），６．
１０－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１２（
ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．
８７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．
０２（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５４（ｍ，３Ｈ）
，３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３
．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２
．８５（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，９．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，
３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８２
（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，４Ｈ），１
．５９－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．３４
（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，３Ｈ），１
．０５－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，６Ｈ），０．８８－０．８２
（ｍ，６Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ
）．
分取ＨＰＬＣ（方法２）を使用する第２の溶離ジアステレオマーの最終精製により、白
色固体として実施例１３（１２．３ｍｇ、９．４％の収率）を得た。
実施例１３：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０２７．７，［Ｍ－Ｈ］１０２５．６，［Ｍ＋Ｆ
Ａ－Ｈ］１０７１．６
精密質量：１０２６．５７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），６．５２－
６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．１４（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１１．１
Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１４（ｍ，１Ｈ），５
．１０－５．００（ｍ，２Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５７
（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３
．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．５７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３
６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２（
ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．
２５－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８９（
ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．
５８（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，７Ｈ）
，１．４６－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，５Ｈ），１．１４－１．
０４（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，
７Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ
）．
実施例１４：Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デ
オキソ－Ｃ４０－ジメチルホスフィニル－ラパマイシン（ジアステレオマー１）
実施例１５：Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デ
オキソ－Ｃ４０－ジメチルホスフィニル－ラパマイシン（ジアステレオマー２）
Figure 2023106500000078
中間体４（０．１４６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びイソチアゾリジン１，１－ジオキ
シド（０．１８１ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶
解した。パラ－トルエンスルホン酸一水和物（２．８４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を一
度に追加した。反応混合物を２時間、室温で撹拌した。
ＮａＨＣＯ３飽和水を追加した。混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を組
み合わせ、Ｎａ２ＳＯ上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、無色タール粗生成物を得た。
粗生成物をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中で溶解し、分取スケール逆相クロマトグラフィー
を介して１回のインジェクションで精製した（１００ｇ Ｃ１８ ＩＳＣＯカラム上４０
～９０％アセトニトリル－水と０．１％ ＴＦＡモディファイヤー）。
第１の溶離ピーク画分をプールし、ロータリーエバポレーター上で約１／３の体積まで
低下させた。残りの溶液は、飽和ＮａＨＣＯ４水で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで数回抽出し
た。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、白色固
体として実施例１４（０．０５５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２９．３％の収率）を得た。
実施例１４：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０８２．８，［Ｍ－Ｈ］１０６３．７．
ＨＲＭＳ：ナトリウム付加物としてのＣ５５Ｈ８９Ｎ２Ｏ１４ＰＳＮａについての計算値
－ １０８７．５６７０．測定値 － １０８７．５７２５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，
１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１
３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１７（ｍ，
１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ
，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．４８（ｍ，２Ｈ），
３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．
１２－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２６（ｍ，３Ｈ）
，２．２６－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，
３Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．５
４－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ
，２Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，７Ｈ），１．００－０．７
８（ｍ，９Ｈ），０．７２（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
第２の溶離ピーク画分をプールし、ロータリーエバポレーター上で約１／３の体積まで
低下させた。残りの溶液は、飽和ＮａＨＣＯ３水で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで
数回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮
し、白色固体として実施例１５（０．０１０ｇ、７．５１μｍｏｌ、５．０２％の収率）
を得た。
実施例１５：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０８２．８，［Ｍ－Ｈ］１０６３．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，
１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．
６５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ
），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，１
Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．
２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｑ，Ｊ＝１０．９，６．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５
２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，７Ｈ），３．３０（ｍ，３
Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝４
．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７７
（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．
６１－１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３４－１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１８－１．１１
（ｍ，１Ｈ），１．１１－０．７９（ｍ，１９Ｈ），０．７８－０．６８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６：（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ
３２－デオキソ－Ｃ４０－（２－ヒドロキシエトキシ）－ラパマイシン
Figure 2023106500000079
Ｃ１６の絶対立体配置は、出発物質としての実施例２の使用に基づき、（Ｒ）であるこ
とがわかっている。
実施例１６は、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール及び実
施例２から２ステップの手順で調製した。
Figure 2023106500000080
ステップ１．中間体Ｃの調製
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（０．１４２ｇ、０．
８０３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（０．４ｍＬ）中で溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル
エチルアミン（０．１４７ｍｌ、０．８４３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して追加した。
混合物を窒素で真空パージし、次いで氷水浴槽中で０Ｃまで冷やした。トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物（０．１３２ｍｌ、０．７７９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して６０
秒間にわたって滴加した。反応物を３０分間０Ｃで撹拌した。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４７ｍｌ、０．８４３ｍｍｏｌ）、トル
エン（０．５ｍＬ）及び実施例２（０．１９８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を追加した。氷
浴槽を取り外し、反応物を４０Ｃで一晩、次いで５５Ｃで１時間撹拌した。
反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機抽出物を組み
合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して真空濾過し、濃縮し、粗生成物の
無色の油を得た。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０～４
０％アセトン－ヘプタン、勾配溶離、１２ｇシリカカラム、３０％アセトン－ヘプタンに
おいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）、白色固体として中間体Ｃ（０．０７７ｇ、０．０６７
ｍｍｏｌ、３３．５％の収率）を得た。
中間体Ｃ：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１１６４．７，［Ｍ－Ｈ］１１４７．０．
ステップ２．実施例１６の調製
中間体Ｃ（０．０７７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のピリ
ジン（５．４３μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）と組み合わせた。混合物を窒素で２回真空パ
ージし、次いで氷水浴槽中で０Ｃまで冷やした。ＨＦ－ピリジン（０．０８６ｍｌ、０．
６７１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１５秒間にわたって滴加した。反応物を７０分間
０Ｃで撹拌した。
反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物を
組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して真空濾過し、濃縮し、白色固
体粗生成物が得られた。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０～４
０％アセトン－ヘプタン、勾配溶離、１２ｇシリカカラム、４０％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン
においてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）、白色固体として実施例１６（０．０４９ｇ、０．０
４６ｍｍｏｌ、６９．０％の収率）を得た。
実施例１６：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０５０．９，［Ｍ－Ｈ］１０３１．９．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，
１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１
３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．
７０（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２８
（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），３
．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ
，１Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（Ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１
Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｍ
，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８
－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１
．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ
，１Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１７（ｍ，８Ｈ），１．０
４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，７Ｈ），１．０２－０．８５（ｍ，１０Ｈ），０．
８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１７：Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デ
オキソ－Ｃ４０－（Ｓ）－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－ラパマイシン
Figure 2023106500000081
中間体５（０．１０９ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．１ｍＬ）
中のイソチアゾリジン１，１－ジオキシド（０．１３９ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）と組み
合わせた。パラ－トルエンスルホン酸一水和物（０．００２２ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）
を追加した。反応物を２時間、室温で撹拌した。
反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽
出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、黄色タール粗生成物
を得た。
粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０～４
０％アセトン－ヘプタン、勾配溶離、２４ｇシリカカラム、４０％アセトン－ヘプタンに
おいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）、白色固体として実施例１７（０．０５３ｇ、０．０４
６ｍｍｏｌ、４０．０％の収率）を得た。
実施例１７：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０４１．８，［Ｍ－Ｈ］１０３９．８．
ＨＲＭＳ：Ｃ５４Ｈ８４Ｎ６Ｏ１２ＳＮａについての計算値 － １０６３．５７６５．
測定値 － １０６３．５７５９．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），６．３９
（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．
７Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ
，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５
．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８
７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．５０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝１１
．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，
１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ
，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３
Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．
６３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１８
（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８
１（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）
，１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３４（ｍ，
２Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１
２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．７８（ｍ，１
２Ｈ）．
実施例１８：Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デ
オキソ－Ｃ４０－（２－エトキシエトキシ）－ラパマイシン
Figure 2023106500000082
中間体６（０．０９０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．９３ｍＬ
）中のイソチアゾリジン１，１－ジオキシド（０．１１２ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と組
み合わせた。パラ－トルエンスルホン酸一水和物（１．７６１ｍｇ、９．２６μｍｏｌ）
を一度に追加した。反応物を１００分間、室温で撹拌した。
全反応混合物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０
～４０％アセトン－ヘプタン、勾配溶離、２４ｇシリカカラム、４０％アセトン－ヘプタ
ンにおいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）、実施例１８及び残存している未反応のイソチアゾ
リジン１，１－ジオキシドの混合物を得た。
混合材料は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによってもう一度精製し
（０～５０％アセトニトリル－ジクロロメタン、勾配溶離、２４ｇカラム、３０％アセト
ニトリル－ジクロロメタンにおいてＴＬＣ、ＵＶ下で視覚化）、白色固体として実施例１
８（０．０２１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２０．４％の収率）を得た。
実施例１８：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１０７８．９，［Ｍ－Ｈ］１０５９．９．
ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ９２Ｎ２Ｏ１４ＳＮａナトリウム付加物についての計算値 － １０
８３．６１６７．測定値 １０８３．６１５１．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，
１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１
４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），＊＊３．７３（ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．
５３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ
），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），
２．９７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，
１Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１９
（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１
．８８（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ）
，１．６６（ｍ，７Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１
．４１－１．１５（ｍ，１２Ｈ），１．０４（ｍ，７Ｈ），０．９１（ｍ，８Ｈ），０．
８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１９：Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デ
オキソ－Ｃ４０－（（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパノ
イル）オキシ）－ラパマイシン
Figure 2023106500000083
中間体７（０．０８８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．８７ｍＬ
）中のイソチアゾリジン１，１－ジオキシド（０．１０５ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）と組
み合わせた。パラ－トルエンスルホン酸一水和物（１．６４７ｍｇ、８．６６μｍｏｌ）
を追加した。反応物を３０分間、室温で撹拌した。
全反応混合物は、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～６０％アセトニトリ
ル－ジクロロメタン、勾配溶離、１２ｇシリカカラム、３０％アセトニトリル－ジクロロ
メタンにおいてＴＬＣ）によって精製し、白色固体として実施例１９（０．０２０ｇ、０
．０１７ｍｍｏｌ、１９．９％の収率）を得た。
実施例１９：ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］１１２３．０，［Ｍ－Ｈ］１１０４．０．
ＨＲＭＳ：アンモニウム付加物Ｃ５８Ｈ９２Ｎ２Ｏ１６ＳＮＨ４についての計算値 －
１１２２．６５１１；測定値 １１２２．６５２．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，
１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１
３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．
０，９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４
（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９
７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１１．４Ｈｚ，２
Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝
１３．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，３Ｈ
），３．２６－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７６－２
．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，３Ｈ
），２．２０－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），
１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．
６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３１（
ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，８Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．
０５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９９－０
．８２（ｍ，１０Ｈ），０．７９（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０：バイオアッセイ及びデータ
本開示による化合物の活性を以下のインビトロ及びインビボにおける方法によって評価
した。
薬理学的特徴
材料及び方法
ラパログ効力決定のための細胞ベースのアッセイ。ラパログの効力を、ＭＥＦ ＴＳＣ
１－／－細胞ベースのアッセイを使用して決定した。ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞は、ｍ
ＴＯＲＣ１シグナル伝達を負に調節する結節性硬化症タンパク質－ＴＳＣ１が欠損してい
るマウス胚線維芽細胞であり、したがって恒常的なｍＴＯＲＣ１活性化を呈し、下流の分
子のリン酸化（活性化）をもたらす。この細胞ベースのアッセイは、ラパログ又は他のｍ
ＴＯＲ阻害剤によるＳ６及び４ＥＢＰ１の阻害（脱リン酸化）を測定するために使用する
。
ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞をポリ－Ｄ－リシンコーティング３８４ウェルＧｒｉｅｎ
ｅｒクリアボトムプレート上で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートし
た。翌日、細胞を「Ｈａｒｄ ｓｔａｒｖｅ」溶液（１Ｌ ＤＰＢＳ＋１ｇ Ｄ－（＋）
グルコース＋１０ｍｌの７．５％重炭酸ナトリウム＋２０ｍｌの１Ｍ ＨＥＰＥＳ）で８
回洗浄し、同じ溶液でさらに２時間インキュベートする。細胞は、次に、化合物により、
濃度を減少させながら（３．１６倍希釈で８段階）処理し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間
インキュベートする。細胞を、３０分間、４％パラホルムアルデヒドで固定し、ＴＢＳ－
ＥＤＴＡで５回洗浄し、その後、ｐＳ６（Ｓｅｒ２４０／２４４）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎ
ａｌｉｎｇ＃９４６８）及びｐ４ＥＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａ
ｌｉｎｇ＃５１２３）について蛍光タグ標識抗体により免疫染色した。核は、ヘキスト（
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃Ｈ３５７０）染色により視覚化し
た。細胞は、それぞれの蛍光チャネルを使用して画像化し（ＩｎＣｅｌｌ ６００）、ｍ
ＴＯＲ阻害剤の効力をｐＳ６ ＩＣ５０（ｎＭ）によって定義した。
動物の飼育、化合物による治療及び組織収集。動物に関するすべての手順は、Ｉｎｓｔ
ｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ
ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ
ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡによって承認された。成体Ｓ
ｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）雄ラットは、Ｅｎｖｉｇｏ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌ
ｉｓ、ＵＳＡ）又はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（ＵＳＡ）から購入した。輸入したら、
ラットは、温度及び照明をコントロールし（２２℃、１２ｈ明／１２ｈ暗サイクル：０６
００ｈに点灯／１８００ｈに消灯）、飼料及び水を自由に摂取できる特定病原体除去設備
で飼育した。ラットは、実験を開始する前に少なくとも３日間順応させた。
実施例２及びＲＡＤ００１は、経口投薬のために製剤した。ブランク製剤（実施例２又
はＲＡＤ００１がない）は、ビヒクルコントロールとしての役割を果たした。ラットは、
１回の用量の実施例２、ＲＡＤ００１又はそれぞれのビヒクルをｐ．ｏ．で受けた。治療
後の所定の時間に、ラットは、３．５％イソフルランにより麻酔をかけ、安楽死させた。
様々な器官を収集し、液体窒素中で冷凍した。血液は、尾静脈又は心臓穿刺（致命的）を
介して収集し、さらなる薬物動態学的分析のために冷凍した。組織は、すべて分析するま
で－８０℃で保存した。
血液及び組織中の実施例２及びＲＡＤ００１の濃度の決定。濃度は、ＨＰＬＣ／質量分
析を使用して決定した。
タンパク質抽出及びイムノブロッティング。タンパク質抽出のために、スナップ凍結組
織を、完全ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤及びＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害
剤錠（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を補足したＭＳＤ溶解バッファー
（ＭＳＤ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）中で溶解し、４℃において２０分間
１３，０００ｇで遠心分離した。結果として生じた上清をイムノブロッティングに使用し
た。タンパク質は、ＢＣＡプロテインアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、
ＭＡ）により定量した。サンプルは、４～２０％Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ（商標）ＴＧＸ（商
標）Ｐｒｅｃａｓｔ Ｍｉｄｉ Ｐｒｏｔｅｉｎゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＣＡ）上で分離
し、Ｔｒａｎｓ Ｔｕｒｂｏ Ｂｌｏｔシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＣＡ）を使用してニ
トロセルロース膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＣＡ）上に転写した。イムノブロッティングは、Ｃ
ｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのｐ－Ｓ６及びｔ－Ｓ６に対す
る抗体により実行した（すべて５％ＢＳＡを有するＴＢＳ－Ｔ中１：１０００）。「ｐ」
及び「ｔ」識別コードは、それぞれ「リン酸化」及び「全」形態を示す。ウサギに対する
ＨＲＰ抱合二次抗体（＃７０７４）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｉｅｓ、ＭＡのものとした。化学発光シグナルは、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）
Ｗｅｓｔ Ｆｅｍｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂ
ｓｔｒａｔｅ（＃３４０９５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ）又はＷｅｓ
ｔｅｒｎ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ（登録商標）Ｐｌｕｓ－ＥＣＬ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈ
ｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＮＥＬ１０３００１ＥＡ、Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＭＡ）を使用して生成し、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ Ｉｍａｇｉ
ｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して捕捉した。結果として生じたデジタル
画像は、ＴＩＦＦ形式に変換し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して定量した。
ＦＫＰＢ１２ノックダウン細胞の生成。ＦＫＢＰ１２ Ｃ－末端（ＧＣＴＴＣＴＡＡＡ
ＡＣＴＧＧＡＡＴＧＡＣ）を標的にするｇＲＮＡ配列を含有するＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９
ベクターを２９３Ｔ細胞中にトランスフェクトした。選択は、４８時間ピューロマイシン
により実行し、細胞は、コロニー形成のために平板培養した。ＦＫＢＰ１２ノックダウン
クローンは、抗ＦＫＢＰ１２抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｅｒｃｅ
＃ＰＡ１－０２６Ａ）により免疫ブロットすることによってスクリーニングした。ＦＫＢ
Ｐ１２が有意に低下しているクローン（外部から操作されていない２９３Ｔ細胞における
レベルと比べておよそ８０％の低下）を選択した。
ＦＫＰＢ１２ノックアウト細胞の生成。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系は、Ａｍａｘａ（登
録商標）４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）Ｘ Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ、Ｖ４ＸＣ－
２０３２）を使用し、ＦＫＢＰ１２（ＧＣＣＡＣＴＡＣＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴ）を標
的にするガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）配列を含有するリボ核タンパク質複合体を２９３Ｔ細
胞中に送達するために使用した。細胞クローンは、抗ＦＫＢＰ１２抗体（Ｎｏｖｕｓ、Ｎ
Ｂ３００－５０８）により免疫ブロットすることによってスクリーニングし、完全なＦＫ
ＢＰ１２ノックアウト（測定することができるＦＫＢＰ１２がない）を示す単一のクロー
ンを選択した。
ＲＡＤ００１及び実施例２による野生型（ＷＴ）、ＦＫＢＰ１２ノックダウン及びＦＫ
ＢＰ１２ノックアウト２９３Ｔ細胞の治療。ＷＴ、ＦＫＢＰ１２ノックダウン及びＦＫＢ
Ｐ１２ノックアウト２９３Ｔ細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、
＃１６１４０－０７１）を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈ
ｅｒ、＃１１９９５－０６５）中、ポリ－Ｄ－リシンコーティング９６ウェルプレート（
Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５４４６１）において１ウェル当たり３０，０００細胞の密度で平
板培養した。細胞は、約８０％のコンフルエンスに達するまで３７℃、５％ＣＯ２で４８
時間インキュベートした。細胞は、二通り、３７℃で２時間、１０００ｎＭ～０．００３
３ｎＭまでの１２段階の用量範囲を使用してＲＡＤ００１及び実施例２により治療した。
ブランクのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を補足した培地は、両方の化合物のコント
ロールとして使用した。Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）のリン酸化量は、メーカーのプロトコ
ールに従い、サンドイッチＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃７０６
３Ｃ）によって検出した。
ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に対する結合親和性を決定するためのＳＰＲア
ッセイ。ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ５１及びＦＫＢＰ５２に対するＮ末端ａｖｉ－ｈｉｓ６
タグ付きＦＫＢＰ融合物を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現させ、標準的なクロマト
グラフィーを使用して精製した。それぞれのタンパク質をＢｉａｃｏｒｅ ８Ｋ ＳＰＲ
機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）のストレプトアビジンチップ上に続いて固定した。
シングルサイクルカイネティクスを使用し、滴定化合物を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ
７．５／１５０ｍＭ ＮａＣｌ／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０／１ｍＭ ＤＴＴ／２％
ＤＭＳＯを含有するバッファーにおいて、２分間の会合フェーズ及び３０分間の解離フェ
ーズを使用し、それぞれの表面に４５ｕＬ／分で流した。データは、低分子量（ＬＭＷ）
シングルサイクルカイネティクスを使用してフィットさせた。平衡解離定数（ＫＤ）を報
告する。
ラパログの特異な薬理は、１）これらの細胞／組織におけるＦＫＢＰ相同体の相対的存
在量、及び２）これらの様々なＦＫＢＰ相同体に対する結合の特異性に依存して、様々な
細胞型又は組織型において実現され得る（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０１３）３
３：１３５７－１３６７）。
結果
ｍＴＯＲ阻害剤のインビトロにおける効力は、ＭＥＦ ＴＳＣ１－／－細胞においてｐ
Ｓ６ ＩＣ５０（ｎＭ）によって定義した。
Figure 2023106500000084
ＩＣ５０値は、複数のアッセイからの平均として計算する。
Figure 2023106500000085
ラットにおける実施例２の薬物動態プロファイル。４月齢のラットを３ｍｇ／ｋｇで実
施例２の１回のｐ．ｏ．用量により治療し、血液は、投薬の０．２５、０．５、１、２、
４及び７ｈ後に収集した。この実験では、実施例２は、ＭｉｌｌｉＱ水中１５％ポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）３００、７．５％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、７．５％Ｃｒｅ
ｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬにおいて製剤した。実施例２の濃度は、ＨＰＬＣ－ＭＳによって測
定した（図３）。
ラットにおける実施例２及びＲＡＤ００１の相対的な血液濃度及び脳内濃度。
４月齢のラットを３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇで実施例２（ＭｉｌｌｉＱ水中１５％Ｐ
ＥＧ３００、７．５％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、７．５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ
において製剤）によりｐ．ｏ．治療した。別の実験では、８週齢のラットを３、１０及び
３０ｍｇ／ｋｇでＲＡＤ００１（２％（ｗ／ｗ）のマイクロエマルションとして製剤し、
ＭｉｌｌｉＱ水において最終濃度まで希釈）によりｐ．ｏ．治療した。血液及び脳組織は
、化合物の濃度を決定するために治療の３時間（ｈ）及び２４ｈ後に収集した。同じ用量
（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）で投与した場合、実施例２についての血液濃度及び脳内
濃度は、ＲＡＤ００１についての濃度と比較して高かった（図４Ａ及び４Ｂ）。
ラットにおける実施例２対ＲＡＤ００１のバイオアベイラビリティを比較するために、
化合物は、溶液製剤として製剤した。実施例１は、ＰＢＳ中１５％ＰＥＧ３００、７．５
％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、７．５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬにおいて製剤し、Ｒ
ＡＤ００１は、ＰＢＳ中１０％ＰＥＧ３００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、１０％
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬにおいて製剤した。化合物を７～９週齢のラットに３ｍｇ／
ｋｇでｐ．ｏ．及び１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ｉ．ｖ．）投与した（１群当たりＮ＝３）（
図４Ｃ及び４Ｄ）。実施例２及びＲＡＤ００１それぞれについて、バイオアベイラビリテ
ィは、１８％及び１９％、ｉ．ｖ．終末相半減期９．９ｈ及び９．５ｈ、クリアランス９
ｍＬ／分／ｋｇ及び３２ｍＬ／分／ｋｇ並びにＶｄｓｓ（定常状態での分布容積）４．４
Ｌ／ｋｇ及び１８．８Ｌ／ｋｇであった。
実施例２は、ラット肝臓においてｍＴＯＲＣ１経路を阻害する。実施例２がインビボに
おいてｍＴＯＲＣ１経路を阻害する能力を４月齢のラットにおいて決定した（図５Ａ～５
Ｄ）。３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの実施例２の１回の用量は、投薬の３時間後、ラット
肝臓におけるＳ６の有意な脱リン酸化（不活性化）をもたらした（ビヒクルコントロール
と比較して）（図５Ａ及び５Ｂ）。Ｓ６は、１０（傾向ｐ＝０．０６）及び３０ｍｇ／ｋ
ｇによる投薬の２４ｈ後も不活性化されたままであった（図５Ｃ及び５Ｄ）。
ＦＫＢＰ１２は、ＲＡＤ００１ではなく実施例２の阻害効果に必要とされる。Ｓ６Ｋ１
（Ｔｈｒ３８９）のリン酸化量は、ＲＡＤ００１又は実施例２により治療したＷＴ、ＦＫ
ＢＰ１２ノックダウン及びＦＫＢＰ１２ノックアウト２９３Ｔ細胞において測定した。Ｓ
６Ｋ１は、ｍＴＯＲＣ１の下流の標的であり、そのラパログ感受性Ｔｈｒ３８９部位のリ
ン酸化は、ｍＴＯＲＣ１活性の測定値の関数として使用される。Ｌｅｅ，Ｃ．Ｈ．，Ｉｎ
ｏｋｉ，Ｋ．ａｎｄ Ｇｕａｎ，Ｋ．Ｌ．（２００７）．ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ ａ
ｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．Ａｎｎｕ．Ｒｅ
ｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４７，４４３－４６７。ＷＴ ２９３Ｔ細胞
では、ＲＡＤ００１及び実施例２の両方が約８０％までＳ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）を阻害
するのに有効であった（図６Ａ）。ＦＫＢＰ１２ノックダウン細胞では、実施例２は、Ｒ
ＡＤ００１と同じレベルまでＳ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）リン酸化を阻害しなかった。ＲＡ
Ｄ００１によるＳ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）の最大の阻害は、約７０％であったが、実施例
２によって実現された阻害は、約４０％であった（図６Ｂ）。ＦＫＢＰ１２ノックアウト
細胞では、実施例２は、Ｓ６Ｋ１（Ｔｈｒ３８９）リン酸化を阻害しなかったが、＞６０
％の阻害がＲＡＤ００１によってなお実現された（図６Ｃ）。これらの結果は、実施例２
の薬理学的効果がＦＫＢＰ１２に制限されることを示す。ＦＫＢＰ１２に対する実施例２
のそのような特異性は、ＦＫＢＰ１２の発現が弱い組織における副作用を回避しながら（
又は最小限にしながら）、比較的高いレベルのＦＫＢＰ１２発現を有する細胞及び組織を
標的にすることを容易にし得る。
均等物及び範囲
請求項では、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」などの冠詞は、反対
の指示がない限り又はそうでなければ文脈から明白でない限り、１つ又は２つ以上を意味
し得る。群の１つ以上のメンバー間に「又は」を含む請求項又は説明は、反対の指示がな
い限り又はそうでなければ文脈から明白でない限り、１つ、２つ以上又はすべての群メン
バーが所定の製品又はプロセスに存在するか、用いられるか、又はそうでなければ関係が
ある場合、条件を満たすと見なされる。本開示は、群のまさに１つのメンバーが所定の製
品又はプロセスに存在するか、用いられるか、又はそうでなければ関係がある実施形態を
含む。本開示は、２つ以上又はすべての群メンバーが所定の製品又はプロセスに存在する
か、用いられるか、又はそうでなければ関係がある実施形態を含む。
さらに、本開示は、１つ以上の掲載される請求項の１つ以上の限定、要素、節及び記述
用語が別の請求項に導入される変形形態、組み合わせ及び並べ換えをすべて包含する。例
えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基礎となる請求項に従属する任意の他
の請求項において見つけられる１つ以上の限定を含むように変更することができる。要素
が例えばマーカッシュ形式でリストとして提供される場合、要素のそれぞれのサブグルー
プも開示されており、任意の要素を群から除くことができる。概して、本開示又は本開示
の態様が特定の要素及び／又は特徴を含むとして言及される場合、本開示又は本開示の態
様のある実施形態は、そのような要素及び／又は特徴からなるか又は本質的にそれからな
ると理解されるべきである。用語「含むこと」及び「含有すること」は、オープンである
ことが意図され、さらなる要素又はステップの組み入れを可能にすることも注意される。
範囲が与えられる場合、終点が含まれる。さらに、別段の指示がない限り又はそうでなけ
れば文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現される値は、文脈に明ら
かな指示がない限り、本開示の様々な実施形態における一定の範囲内の任意の特定の値又
は部分範囲を範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができる。
本出願は、様々な発行済みの特許、公開特許出願、雑誌記事及び他の刊行物に言及し、
これらのすべては、参照によって本明細書に援用される。援用される参考文献のいずれか
及び本発明の明細書間に矛盾がある場合、本明細書が優先される。加えて、先行技術の範
囲内にある本開示のいかなる特定の実施形態も任意の１つ以上の請求項から明示的に除外
され得る。そのような実施形態が当業者に知られていると見なされるため、それらは、除
外について明示的に本明細書において記載されていなくても除外され得る。本開示の任意
の特定の実施形態は、先行技術の存在に関係するかどうかにかかわらず、あらゆる理由の
ために任意の請求項から除外することができる。
当業者は、ルーチン的な実験のみを使用して、本明細書において記載される特定の実施
形態に対する多くの均等物を認識するか又は確認することができるであろう。本明細書に
おいて記載される本発明の実施形態の範囲は、上記の説明に限定されるように意図されず
、添付の請求項において記載される通りである。本明細書に対する様々な変更形態及び修
飾形態は、以下の請求項において定義されるように、本開示の趣旨又は範囲から逸脱する
ことなくなされ得ることを当業者は理解するであろう。
当業者は、ルーチン的な実験のみを使用して、本明細書において記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか又は確認することができるであろう。本明細書において記載される本発明の実施形態の範囲は、上記の説明に限定されるように意図されず、添付の請求項において記載される通りである。本明細書に対する様々な変更形態及び修飾形態は、以下の請求項において定義されるように、本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなくなされ得ることを当業者は理解するであろう。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）
（式中、
Ｒ １ は、ヒドロキシ、
からなる群から選択され、及び
Ｒ ２ は、
からなる群から選択され、ここで、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ６ 又はＳＯ ２ であり、
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキルＣ ０～６ アルキル又はフェニルＣ ０～６ アルキルであり、
Ｒ ４ は、水素であり、
Ｒ ５ は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ ４ 及びＲ ５ は、ともに＝Ｏを形成し、及び
Ｒ ６ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキルＣ ０～６ アルキル、フェニルＣ ０～６ アルキル、Ｃ １～６ アルキル－ＣＯ－、Ｃ ３～８ シクロアルキルＣ ０～６ アルキル－ＣＯ－、Ｃ １～６ アルキル－ＳＯ ２ －又はＣ ３～８ シクロアルキルＣ ０～６ アルキル－ＳＯ ２ －である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］ Ｒ １ は、ヒドロキシ、
からなる群から選択され、及び
Ｒ ２ は、
からなる群から選択され、ここで、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、２、３又は４であり、
ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ６ 又はＳＯ ２ であり、
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキルＣ ０～６ アルキル又はフェニルＣ ０～６ アルキルであり、
Ｒ ４ は、水素であり、
Ｒ ５ は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ ４ 及びＲ ５ は、ともに＝Ｏを形成し、及び
Ｒ ６ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキルＣ ０～６ アルキル、フェニルＣ ０～６ アルキル、Ｃ １～６ アルキル－ＣＯ－、Ｃ ３～８ シクロアルキルＣ ０～６ アルキル－ＣＯ－、Ｃ １～６ アルキル－ＳＯ ２ －又はＣ ３～８ シクロアルキルＣ ０～６ アルキル－ＳＯ ２ －である、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］ Ｒ １ は、ヒドロキシである、上記［１］若しくは［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］ Ｒ ２ は、
であり、及びｎは、１、２又は３である、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｒ ２ は、
である、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］
から選択される、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］
Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシンである、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８］
（Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシンである、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［９］
（Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパマイシンである、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］ 治療有効量の、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容されるキャリヤとを含む医薬組成物。
［１１］ 治療有効量の、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療上活性な作用物質とを含む医薬の組み合わせ。
［１２］ ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
［１３］ 対象における疾患又は障害を治療する方法であって、前記疾患又は障害の病態に関連する標的組織、細胞又は器官は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有し、前記方法は、治療有効量の、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［１４］ ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有するか又はそれを有するとしてあらかじめ決定された対象における疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
［１５］ 前記疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される、上記［１２］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］ 前記障害は、肝線維症である、上記［１２］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］ 疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患は、
－ 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息の治療及び予防、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、及び
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
から選択される、方法。
［１８］ 前記障害は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害である、上記［１７］に記載の方法。
［１９］ 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、上記［１８］に記載の方法。
［２０］ 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、上記［１９］に記載の方法。
［２１］ 前記腎障害は、腎線維症である、上記［１９］に記載の方法。
［２２］ 前記腎線維症は、急性腎障害の結果として生じる、上記［２１］に記載の方法。
［２３］ 前記腎障害は、慢性腎障害である、上記［１９］に記載の方法。
［２４］ 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、上記［１９］に記載の方法。
［２５］ 加齢性障害又は加齢随伴病の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される、方法。
［２６］ 対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
［２７］ ＰＤ－１／ＰＤＬ－１阻害剤をさらに含む、上記［２６］に記載の方法。
［２８］ 前記癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫及び頚部癌から選択される、上記［２６］又は［２７］に記載の方法。
［２９］ 医薬として使用するための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３０］ ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の予防又は治療において使用するための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３１］ － 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息の治療及び予防、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、及び
－ 老化誘発性サイトカインの増加がある状況など、加齢随伴病の可能性を高くすることが示されている治療可能な状態
から選択される障害又は疾患の予防又は治療において使用するための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３２］ 線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の予防又は治療において使用するための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３３］ 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、上記［３２］に記載の使用のための化合物。
［３４］ 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
［３５］ 前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
［３６］ 前記腎障害は、慢性腎障害である、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
［３７］ 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
［３８］ サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮 － 認知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の予防又は治療において使用するための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［３９］ 癌の予防又は治療において使用するための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［４０］ 腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療において使用するための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせ。
［４１］ 医薬の製造のための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［４２］ ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［４３］ － 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
－ 移植血管症、
－ 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖及び遊走、
－ 自己免疫疾患及び炎症性状態、
－ 喘息の治療及び予防、
－ 多剤耐性（ＭＤＲ）、
－ 真菌感染症、
－ 炎症、
－ 感染症、
－ 加齢随伴病、
－ 神経変性疾患、
－ 増殖障害、特に癌、
－ 発作及び発作性障害、
－ ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、及び
－ 老化誘発性サイトカインの増加がある状況など、加齢随伴病の可能性を高くすることが示されている治療可能な状態
から選択される障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［４４］ 線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［４５］ 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、上記［４４］に記載の使用。
［４６］ 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、アルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択される、上記［４５］に記載の使用。
［４７］ 前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、上記［４５］に記載の使用。
［４８］ 前記腎障害は、慢性腎障害である、上記［４５］に記載の使用。
［４９］ 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、上記［４５］に記載の使用。
［５０］ サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮 － 認知症とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害又は加齢随伴病の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［５１］ 癌の予防又は治療のための医薬の製造のための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。
［５２］ 腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部癌の治療のための医薬の製造のための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記［１０］に記載の医薬組成物、又は上記［１１］に記載の医薬の組み合わせの使用。

Claims (52)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023106500000086
    （式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシ、
    Figure 2023106500000087
    からなる群から選択され、及び
    Ｒ２は、
    Figure 2023106500000088
    からなる群から選択され、ここで、
    ｍは、０、１、２又は３であり、
    ｎは、１、２又は３であり、
    ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
    ｐは、１、２、３、４又は５であり、
    ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
    ｒは、２、３又は４であり、
    ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＳＯ２であり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキ
    ルＣ０～６アルキル又はフェニルＣ０～６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ４及びＲ５は、ともに＝Ｏを
    形成し、及び
    Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル
    Ｃ０～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキ
    ル－ＣＯ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－又はＣ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル
    －ＳＯ２－である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１は、ヒドロキシ、
    Figure 2023106500000089
    からなる群から選択され、及び
    Ｒ２は、
    Figure 2023106500000090
    からなる群から選択され、ここで、
    ｍは、０、１、２又は３であり、
    ｎは、１、２又は３であり、
    ｏは、１、２、３、４、５又は６であり、
    ｐは、１、２、３、４又は５であり、
    ｑは、１、２、３、４又は５であり、ｐ及びｑの和は、２、３、４、５又は６であり、
    ｒは、２、３又は４であり、
    ｓは、２、３又は４であり、ｒ及びｓの和は、４、５又は６であり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＳＯ２であり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル又はフェニ
    ルＣ０～６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ若しくはシアノであるか、又はＲ４及びＲ５は、ともに＝Ｏを
    形成し、及び
    Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル
    Ｃ０～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキ
    ル－ＣＯ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－又はＣ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル
    －ＳＯ２－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、ヒドロキシである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容
    される塩。
  4. Ｒ２は、
    Figure 2023106500000091
    であり、及びｎは、１、２又は３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又
    はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２は、
    Figure 2023106500000092
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Figure 2023106500000093
    Figure 2023106500000094
    Figure 2023106500000095
    Figure 2023106500000096
    Figure 2023106500000097
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Figure 2023106500000098
    Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキソ－ラパ
    マイシンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Figure 2023106500000099
    （Ｓ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキ
    ソ－ラパマイシンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Figure 2023106500000100
    （Ｒ）－Ｃ１６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－Ｃ３２－デオキ
    ソ－ラパマイシンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に
    許容される塩。
  10. 治療有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され
    る塩と、１つ以上の薬学的に許容されるキャリヤとを含む医薬組成物。
  11. 治療有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され
    る塩と、１つ以上の治療上活性な作用物質とを含む医薬の組み合わせ。
  12. ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の治療を、それを必要とする対象におい
    て行う方法であって、治療有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しく
    はその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記
    載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
  13. 対象における疾患又は障害を治療する方法であって、前記疾患又は障害の病態に関連す
    る標的組織、細胞又は器官は、ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを
    有し、前記方法は、治療有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくは
    その薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載
    の医薬の組み合わせを、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  14. ｍＴＯＲＣ１を阻害するのに十分なＦＫＢＰ１２レベルを有するか又はそれを有すると
    してあらかじめ決定された対象における疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効
    量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、
    又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせを、それ
    を必要とする前記対象に投与することを含む方法。
  15. 前記疾患又は障害は、サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症
    、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高
    血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎
    疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代
    謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに／又
    は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出率の
    減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免疫監
    視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞性肺
    疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニューロ
    パシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される、請求項１２～
    １４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記障害は、肝線維症である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量
    の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又
    は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせを前記対象
    に投与することを含み、前記障害又は疾患は、
    － 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
    － 移植血管症、
    － 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖
    及び遊走、
    － 自己免疫疾患及び炎症性状態、
    － 喘息の治療及び予防、
    － 多剤耐性（ＭＤＲ）、
    － 真菌感染症、
    － 炎症、
    － 感染症、
    － 加齢随伴病、
    － 神経変性疾患、
    － 増殖障害、特に癌、
    － 発作及び発作性障害、及び
    － ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス
    から選択される、方法。
  18. 前記障害は、線維症及び／又は炎症のプロセスを含む障害である、請求項１７に記載の
    方法。
  19. 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、ア
    ルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択
    される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記腎障害は、腎線維症である、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記腎線維症は、急性腎障害の結果として生じる、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記腎障害は、慢性腎障害である、請求項１９に記載の方法。
  24. 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、請求項１９に記載の方法。
  25. 加齢性障害又は加齢随伴病の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって
    、治療有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容
    される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わ
    せを前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患は、サルコペニア、皮膚萎縮症、
    サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺
    気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒
    中、脳血管疾患（脳卒中）、慢性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自
    己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知
    低下、腱硬直、心肥大、並びに／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高
    血圧症などの心機能障害、駆出率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン
    病、アルツハイマー病、癌、免疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能
    の減退による感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節
    炎並びに腎不全、失明及びニューロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖
    尿病から選択される、方法。
  26. 対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～９のいずれか一項
    に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物
    、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
  27. ＰＤ－１／ＰＤＬ－１阻害剤をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記癌は、腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、
    卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻
    咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ
    腫及び頚部癌から選択される、請求項２６又は２７に記載の方法。
  29. 医薬として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその
    薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医
    薬の組み合わせ。
  30. ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の予防又は治療において使用するための
    、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は
    請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせ。
  31. － 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
    － 移植血管症、
    － 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖
    及び遊走、
    － 自己免疫疾患及び炎症性状態、
    － 喘息の治療及び予防、
    － 多剤耐性（ＭＤＲ）、
    － 真菌感染症、
    － 炎症、
    － 感染症、
    － 加齢随伴病、
    － 神経変性疾患、
    － 増殖障害、特に癌、
    － 発作及び発作性障害、
    － ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、及び
    － 老化誘発性サイトカインの増加がある状況など、加齢随伴病の可能性を高くすること
    が示されている治療可能な状態
    から選択される障害又は疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１～９のい
    ずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の
    医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせ。
  32. 線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の予防又は治療において使用するための
    、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は
    請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせ。
  33. 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、請求項３２に記載の使用のための化合
    物。
  34. 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、ア
    ルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択
    される、請求項３３に記載の使用のための化合物。
  35. 前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、請求項３３に記載の使
    用のための化合物。
  36. 前記腎障害は、慢性腎障害である、請求項３３に記載の使用のための化合物。
  37. 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、請求項３３に記載の使用のための化合物。
  38. サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮 － 認知症
    とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症
    、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢
    性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症
    、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに
    ／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出
    率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免
    疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞
    性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニュ
    ーロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害
    又は加齢随伴病の予防又は治療において使用するための、請求項１～９のいずれか一項に
    記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、
    又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせ。
  39. 癌の予防又は治療において使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合
    物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項
    １１に記載の医薬の組み合わせ。
  40. 腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子
    宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前
    立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部
    癌の治療において使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくは
    その薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載
    の医薬の組み合わせ。
  41. 医薬の製造のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的
    に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組
    み合わせの使用。
  42. ｍＴＯＲ経路によって媒介される障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のた
    めの、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、
    又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせの使用。
  43. － 急性又は慢性器官又は組織移植拒絶、
    － 移植血管症、
    － 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈硬化、再狭窄を引き起こす平滑筋細胞の増殖
    及び遊走、
    － 自己免疫疾患及び炎症性状態、
    － 喘息の治療及び予防、
    － 多剤耐性（ＭＤＲ）、
    － 真菌感染症、
    － 炎症、
    － 感染症、
    － 加齢随伴病、
    － 神経変性疾患、
    － 増殖障害、特に癌、
    － 発作及び発作性障害、
    － ミトコンドリアミオパシー及びミトコンドリアストレス、及び
    － 老化誘発性サイトカインの増加がある状況など、加齢随伴病の可能性を高くすること
    が示されている治療可能な状態
    から選択される障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１～９
    のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記
    載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせの使用。
  44. 線維症又は炎症のプロセスを含む障害又は疾患の予防又は治療のための医薬の製造のた
    めの、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、
    又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせの使用。
  45. 前記障害は、肝障害及び腎障害から選択される、請求項４４に記載の使用。
  46. 前記肝障害は、最終段階の肝臓疾患で生じる肝線維症、肝硬変、毒性による肝不全、ア
    ルコールに関連しない肝臓脂肪症又はＮＡＳＨ及びアルコールに関連する脂肪症から選択
    される、請求項４５に記載の使用。
  47. 前記腎障害は、急性腎障害の結果として生じる腎線維症である、請求項４５に記載の使
    用。
  48. 前記腎障害は、慢性腎障害である、請求項４５に記載の使用。
  49. 前記腎障害は、糖尿病性腎症である、請求項４５に記載の使用。
  50. サルコペニア、皮膚萎縮症、サクランボ色血管腫、脂漏性角化症、脳萎縮 － 認知症
    とも呼ばれる、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症
    、高血圧、***障害、白内障、黄斑変性症、緑内障、脳卒中、脳血管疾患（脳卒中）、慢
    性腎疾患、糖尿病関連腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、子宮内膜増殖症
    、代謝機能不全、腎脈管疾患、難聴、移動機能障害、認知低下、腱硬直、心肥大、並びに
    ／又は収縮及び／若しくは拡張機能障害、並びに／又は高血圧症などの心機能障害、駆出
    率の減退をもたらす心機能障害、免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、免
    疫監視の減少によって癌を引き起こす免疫老化、免疫機能の減退による感染症、慢性閉塞
    性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肥満、味覚消失、嗅覚消失、関節炎並びに腎不全、失明及びニュ
    ーロパシーなどの糖尿病から生じる合併症を含むＩＩ型糖尿病から選択される加齢性障害
    又は加齢随伴病の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１～９のいずれか一
    項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成
    物、又は請求項１１に記載の医薬の組み合わせの使用。
  51. 癌の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の
    化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請
    求項１１に記載の医薬の組み合わせの使用。
  52. 腎臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮体癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子
    宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵癌、肝臓癌、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、前
    立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌、横紋筋肉腫、肉腫、リンパ腫又は頚部
    癌の治療のための医薬の製造のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物若し
    くはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物、又は請求項１１に
    記載の医薬の組み合わせの使用。
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