BR112020005898A2 - derivados de rapamicina - Google Patents

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BR112020005898A2
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Simone BONAZZI
Michael Connolly
David Jonathan Glass
Manuel Mihalic
Andrew William PATTERSON
Silvio Roggo
Tea SHAVLAKADZE
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Novartis Ag
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I) (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições dos mesmos, em que os substituintes são como definidos no presente documento. Também são fornecidos métodos de preparação de compostos da fórmula (I) e métodos envolvendo os compostos ou composições para o tratamento de distúrbios e doenças descritos no presente documento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE RAPAMICINA".
REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
[0001] O presente pedido reivindica prioridade de U.S.S.N. 62/563.312, depositado em 26 de setembro de 2017, que é incorporado no presente documento por referência na sua totalidade.
CAMPO
[0002] A invenção fornece derivados de 32-desoxorrapamicina e refere-se aos seus métodos de uso.
ANTECEDENTES
[0003] Nas células de mamíferos, a quinase alvo da rapamicina (mTOR) existe em dois complexos multiproteicos distintos, descritos como o complexo mTORC1 e o complexo mTORC2, ambos os quais detectam a disponibilidade de nutrientes e energia e integram a informação da estimulação de fatores de crescimento e sinalização de estresse. O mTORC1 integra sinais de fatores de crescimento e nutrientes e controla o crescimento e metabolismo de células. Laplante M. et al. Cell. (2012) 149(2):274-93. O mTORC1 é um regulador chave da tradução de proteínas e autofagia. O complexo mTORC1 é sensível a inibidores alostéricos de mTOR, tais como a rapamicina e os análogos da rapamicina (os chamados "rapálogos"). O modo de ação da rapamicina e dos rapálogos previamente produzidos envolve a formação de um complexo intracelular com proteínas de ligação a FK506, FKBP12, FKBP51 ou FKBP52 (essas três FKBPs (do inglês "FK506 binding proteins") serão chamadas no presente documento de "FKBP" ou "FKBPs"), seguida pela ligação do complexo FKBP-rapálogo ao domínio FRB (do inglês "FK506-rapamycin binding", de ligação a FK506-rapamicina) de mTOR. März A.M. et al. Mol Cell Biol. (2013) 33(7):1357–1367. Large FK506-Binding Proteins Shape the Pharmacology of Rapamycin. Essa interação do complexo FKBP-
rapálogo com mTORC1 resulta na inibição alostérica do complexo. A rapamicina e os rapálogos, tais como RAD001 (everolimus; Afinitor®), ganharam relevância clínica ao inibir a atividade do mTORC1, que está associado a distúrbios de proliferação tanto benignos como malignos. Royce M.E. et al. Breast Cancer (Auckl). (2015) 9:73–79; Pleniceanu O. et al. Kidney Int Rep. (2018) 3(1):155–159.
[0004] A rapamicina é um antibiótico macrolídeo conhecido produzido por Streptomyces hygoscopius, ver, por exemplo, McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44:688; Schreiber, S.L.; et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113:7433; Pat. dos E.U.A. N.º 3.929.992. A seguinte convenção de numeração para rapamicina e seus derivados usados no presente documento é mostrada abaixo:
[0005] A rapamicina é um potente imunossupressor e também demonstrou ter atividade antitumoral e antifúngica. Demonstrou-se útil na prevenção ou tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, inflamação pulmonar, diabetes mellitus dependente de insulina, distúrbios da pele como psoríase, proliferação de células musculares lisas e espessamento da íntima após lesão vascular, leucemia/linfoma de células T adultas, carcinomas malignos, doença inflamatória cardíaca, anemia e aumento do crescimento de neuritos. Sua utilidade como produto farmacêutico, no entanto, é restrita por sua biodisponibilidade muito baixa e variável. Além disso, a rapamicina é um desafio para formular, dificultando a obtenção de composições galênicas estáveis.
[0006] Para superar esses problemas, numerosos rapálogos foram (semi)sintetizados. Profármacos solúveis em água foram preparados derivatizando a rapamicina em C28 e 40 para formar profármacos de glicinato, propionato e pirrolidino butirato (Pat. dos E.U.A. N.º
4.650.803). Outros análogos da rapamicina incluem análogos de monoacila e diacila (US 4.316.885), análogos de acetal (Pat. dos E.U.A. N.º 5.151.413) éteres silílicos (Pat. dos E.U.A. N.º 5.120.842), ésteres de hidróxi (Pat. dos E.U.A. N.º 5.362.718), bem como análogos de arila, alquila, alquenila e alquinila (Pat. dos E.U.A. N.os 5.665.772; 5.258.389;
6.384.046; WO97/35575). Modificações à rapamicina incluem a desmetilação, eliminação ou substituição de um ou mais dos grupos metóxi; eliminação, derivatização ou substituição de uma ou mais das porções químicas hidróxi; redução, eliminação ou derivatização de uma ou mais das porções químicas cetona; substituição do anel pipecolato de 6 membros por um anel prolila de 5 membros; substituição alternativa no anel ciclo-hexila com um anel ciclopentila substituído. Exemplos ilustrativos da literatura de patentes neste campo são a Pat. dos E.U.A. N.º 5.527.907, WO96/41865 e WO99/36553, que descrevem uma grande variedade de rapálogos com o objetivo de evitar os efeitos colaterais imunossupressores da rapamicina. A Pat. dos E.U.A. N.º
5.985.890 divulga exemplos de análogos de 32-desoxorrapamicina incluindo a própria 32-desoxorrapamicina. É descrito que estes compostos foram relatados como tendo um perfil farmacológico melhorado em relação à rapamicina e maior estabilidade.
[0007] Os rapálogos descritos na literatura acima foram revelados como sendo úteis para o tratamento dos mesmos distúrbios que a rapamicina. A Pat. dos E.U.A. N.º 8.906.374 e a Pat. dos E.U.A. N.º
9.669.032 divulgam o uso em câncer. A Pat. dos E.U.A. N.º 9,358,236 divulga o uso em distúrbios neurodegenerativos.
[0008] Em modelos animais, os rapálogos prolongam o tempo de vida e atrasam o aparecimento de doenças relacionadas à idade. O envelhecimento, assim como outros processos biológicos, é regulado por vias de sinalização, tais como a via de TOR (denominada "TOR", neste caso, para incluir os sistemas de leveduras e C elegans, onde o equivalente em mamíferos [mTOR] é simplesmente chamado "TOR") e, em mamíferos, a via de mTORC1. A modulação da sinalização de TOR e mTORC1 prolonga o tempo de vida e atrasa o aparecimento de doenças relacionadas à idade em uma ampla variedade de organismos, de moscas a mamíferos. Por exemplo, a inibição da via de TOR por mutação genética prolongou o tempo de vida em leveduras, C elegans e drosophila, e a inibição da via de mTORC1 aumentou o tempo de vida em camundongos (Kaeberlein et al., Science (2005) 310:1193-1196; Kapahi et al., Curr Biol (2004) 14:885-890; Selman et al., Science (2009) 326:140-144; Vellai et al., Nature (2003) 426:620). Além disso, o inibidor de mTORC1, rapamicina, prolongou o tempo de vida de camundongos mesmo quando administrados tardiamente na vida (Harrison et al. , Nature (2009) 460 (7253): 392-395). Esses dados levantam a possibilidade de que fármacos direcionados à via de TOR de mamíferos (mTOR) tenham efeitos terapêuticos no envelhecimento e em doenças relacionadas à idade em seres humanos. Por exemplo, WO2008/022256 descreve métodos e formulações tópicas compreendendo um inibidor de mTOR para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada à idade. Um relatório de um ensaio clínico usando rapamicina em homens idosos foi descrito por M. Leslie em Science, 2013, 342. J. Mannick et al. descrevem em Sci Transl Med. (2014) 6(268): 268ra179 que a inibição de mTOR melhora a função imunológica em idosos. No entanto, os pesquisadores têm receio de usar inibidores de mTOR atualmente disponíveis em ensaios de envelhecimento humano devido a seus efeitos colaterais (incluindo imunossupressão, citopenias, estomatite, problemas gastrointestinais e pneumonite intersticial).
[0009] Em estudos em animais e seres humanos de Displasia Cortical Focal (DCF) e do Complexo de Esclerose Tuberosa (CET), a via de mTOR está implicada na mediação das alterações celulares e moleculares que levam à formação das malformações corticais e à expressão de epilepsia (Wong et al., Experimental Neurology (2013) 244: 22-26). A Displasia Cortical Focal (DCF) é uma malformação do desenvolvimento cortical, que é a causa mais comum de epilepsia refratária na população pediátrica e a segunda/terceira etiologia mais comum das convulsões clinicamente intratáveis em adultos (Kabat J, et al., Pol J Radiology (2012) 77(2) 35-43). Mutações no complexo de esclerose tuberosa (CET), incluindo no complexo de esclerose tuberosa 1 (CET1) e no complexo de esclerose tuberosa-2 (TSC2), atuam a montante da via de mTOR, levando a um amplo desenvolvimento de tumores benignos, retardo mental e alta incidência de epilepsia (Manning et al., Identification of the tuberous sclerosis complex-2 tumor suppressor gene product tuberin as a target of the phosphoinositide 3- kinase/akt pathway, Mol. Cell, (2002) 10: 151-162; Inoki et al., Dysregulation of the TSC-mTOR pathway in human Disease, Nat. Genet, (2005), 37:19-24; e Holmes e Stafstrom, Tuberous sclerosis complex and epilepsy: recent developments and future Challenges, Epilepsia, (2007) 48:617-630).
[0010] A ativação aberrante de mTOR interfere no desenvolvimento normal do cérebro e leva à epilepsia. Demonstrou-se que tratamento com rapamicina, que inibe a via de mTORC1, atenua anormalidades estruturais e reduz convulsões em modelos em camundongo de CET e PTEN (Ehninger et al., Reversal of learning deficits in a Tsc2+/− mouse model of tuberous sclerosis; Nat. Med., (2008), 843-848; Meikle et al.,
Response of a neuronal model of tuberous sclerosis to mammalian target of rapamycin, mTOR inhibitors: effects on mTORC1 and Akt signaling lead to improved survival and function; J. Neuroscience., (2008) 28:5422-5432; Zeng et al., Rapamycin prevents epilepsy in a mouse model of tuberous sclerosis complex; Ann. Neurol., (2008) 63:444-453; Ljungberg et al., Rapamycin suppresses seizures and neuronal hypertrophy in a mouse model of cortical dysplasia; (2009) páginas 389-398; e Zhou et al., Pharmacological inhibition of mTORC1 suppresses anatomical, cellular, and behavioral abnormalities in neural- specific Pten knock-out mice, J. Neurosci., (2009), 29:1773-1783). Além disso, a inibição farmacológica da via de mTOR, antes ou imediatamente após insultos neurológicos, pode impedir alterações patológicas no cérebro de animais e o desenvolvimento de convulsões espontâneas recorrentes em um modelo de epilepsia adquirida (Zeng et al., The mammalian target of rapamycin signaling pathway mediates epileptogenesis in a model of temporal lobe epilepsy; J. Neurosci., (2009) páginas 6964-6972). A rapamicina e os rapálogos também são, portanto, considerados de potencial valor em tais indicações.
[0011] A miopatia mitocondrial (MM) é a manifestação mais comum da doença mitocondrial de início adulto e mostra uma resposta multifacetada tecido-específica ao estresse: (1) resposta transcricional, incluindo as citocinas metabólicas FGF21 e GDF15; (2) remodelação do metabolismo de um carbono; e (3) a resposta de proteína desdobrada mitocondrial. Em Cell Metabolism 26, 419-428, 1 de agosto de 2017, é descrito por Khan et al. que esses processos fazem parte de uma resposta integrada a estresse mitocondrial (ISRmt, do inglês "integrated mitochondrial stress response"), que é controlada por mTORC1 no músculo esquelético. Um defeito de replicação do DNAmt ativa o mTORC1, que gera uma resposta integrada a estresse mitocondrial através da ativação de ATF4, induzindo a síntese de novo de nucleotídeos e serina, o ciclo 1C e a produção de FGF21 e GDF15. A inibição de mTORC1 pela rapamicina reprimiu todos os componentes da ISRmt (resposta integrada a estresse mitocondrial), melhorou todas as características da MM e reverteu a progressão até mesmo da MM em estágio tardio, sem induzir biogênese mitocondrial. A rapamicina e os rapálogos também são, portanto, considerados de potencial valor em tais indicações.
[0012] Continua a existir uma necessidade de fornecimento de novos inibidores de mTOR que sejam bons candidatos de fármacos. Em particular, os compostos preferenciais devem ter pelo menos capacidade inibidora de mTORC1 e ser bem absorvidos pelo trato gastrointestinal, ser suficientemente metabolicamente estáveis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Além disso, o candidato de fármaco ideal será capaz de existir em uma forma física que seja estável, não higroscópica e apropriada para formulação.
SUMÁRIO
[0013] Os compostos da fórmula estrutural (I) são inibidores de mTORC1 e, portanto, são potencialmente úteis no tratamento de uma ampla gama de distúrbios, particularmente distúrbios relacionados à idade, ou doenças e distúrbios atualmente aprovados para tratamento usando rapálogos. A redução total da cetona em C32 e a substituição do grupo metóxi C16 por um sistema de anel alifático contendo N cíclico, tal como uma amina cíclica, amida ou sultama, fornece compostos com as vantagens desejadas acima mencionadas, exibindo um equilíbrio de potência, estabilidade e biodisponibilidade boas.
[0014] Em um aspecto, a divulgação fornece compostos da fórmula estrutural (I):
(I),
[0015] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0016] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, , , e ,e
[0017] R2 é selecionado do grupo que consiste em
[0018] em que
[0019] m é 0, 1, 2 ou 3;
[0020] n é 1, 2 ou 3;
[0021] o é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0022] p é 1, 2, 3, 4 ou 5
[0023] q é 1, 2, 3, 4 ou 5, em que a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0024] r é 2, 3 ou 4;
[0025] s é 2, 3 ou 4, em que a soma de r e s é 4, 5 ou 6;
X é O, S, NR6 ou SO2;
[0026] R3 é hidrogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6) ou fenilalquila(C0-6);
[0027] R4 é hidrogênio;
[0028] R5 é hidrogênio, hidróxi ou ciano; ou R4 e R5 em conjunto formam =O; e
[0029] R6 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6), fenilalquila(C0-6), alquil(C1-6)-CO-, cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-CO-, alquil(C1-6)-SO2- ou cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-SO2-.
[0030] Em uma modalidade, a divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0031] Em uma modalidade, a divulgação fornece uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
[0032] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de um distúrbio ou uma doença mediado pela via de mTOR em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural (I), ou uma composição farmacêutica ou uma combinação farmacêutica do mesmo. Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo, em que o tecido ou órgão alvo associado à patologia da doença ou distúrbio tem níveis de FKBP12 suficientes para inibir mTORC1, em que o método compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica ou uma combinação farmacêutica do mesmo.
[0033] Em uma modalidade, o tecido ou órgão alvo associado à patologia da doença ou distúrbio a ser tratado com um composto da fórmula estrutural (I) tem níveis de FKBP12 suficientes para inibir mTORC1 são determinados empiricamente, por exemplo, usando um inibidor específico de FKBP12 em comparação com rapamicina ou RAD001.
[0034] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo com, ou previamente determinado como tendo, níveis de FKBP12 suficientes para inibir mTORC1, em que o método compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo, ou uma combinação farmacêutica do mesmo.
[0035] Em uma modalidade, o indivíduo tem, ou é previamente determinado como tendo, níveis de FKBP12 no tecido, órgão ou células alvo suficientes para inibir mTORC1.
[0036] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio relacionado à idade em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uma combinação do mesmo,
[0037] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado de sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral - também conhecida como demência, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida (por exemplo, fragilidade), declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
[0038] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica ou uma combinação farmacêutica do mesmo, em que o distúrbio ou doença é selecionado de:
[0039] - Rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido;
[0040] - Vasculopatias de transplante;
[0041] - Proliferação e migração de células musculares lisas, levando ao espessamento da íntima dos vasos, obstrução dos vasos sanguíneos, aterosclerose coronária obstrutiva, reestenose;
[0042] - Doenças autoimunes e afecções inflamatórias;
[0043] - Tratamento e prevenção de asma;
[0044] - Resistência a múltiplos fármacos (RMF);
[0045] - Infecções fúngicas;
[0046] - Inflamação;
[0047] - Infecção;
[0048] - Doenças relacionadas à idade;
[0049] - Doenças neurodegenerativas;
[0050] - Distúrbios proliferativos, em particular câncer;
[0051] - Convulsões e distúrbios relacionados a convulsões; e
[0052] - Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial.
[0053] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uma combinação farmacêutica do mesmo.
[0054] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente um inibidor de PD-1/PDL-1.
[0055] Em uma modalidade, o câncer é selecionado de câncer renal, carcinoma de células renais, câncer colorretal, sarcoma uterino, câncer uterino endometrial, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, fibrossarcoma, câncer pancreático, câncer de fígado, melanoma, leucemia, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, câncer de próstata, câncer de pulmão, glioblastoma, câncer de bexiga, mesotelioma, câncer de cabeça, rabdomiossarcoma, sarcoma, linfoma e câncer de pescoço.
[0056] Em uma modalidade, o distúrbio é um distúrbio hepático que inclui o processo de fibrose e/ou inflamação, por exemplo, fibrose hepática que ocorre na doença hepática terminal; cirrose hepática; insuficiência hepática devido à toxicidade; esteatose hepática não alcoólica ou EHNA; e esteatose alcoólica.
[0057] Em uma modalidade, o distúrbio é um distúrbio renal que inclui o processo de fibrose ou inflamação no rim, por exemplo, fibrose renal, que ocorre como resultado de lesão renal aguda, levando a doença renal crônica e nefropatia diabética.
[0058] Em uma modalidade, o distúrbio é uma disfunção cardíaca, por exemplo, infarto do miocárdio ou hipertrofia cardíaca. Em uma modalidade, a disfunção cardíaca é disfunção sistólica e/ou diastólica. Em uma modalidade, a disfunção cardíaca é hipertensão. Em uma modalidade, a disfunção cardíaca resulta em um declínio na fração de ejeção.
[0059] Em uma modalidade, o distúrbio é uma imunossenescência que leva ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica.
[0060] Em uma modalidade, o distúrbio é câncer, incluindo tumores que são tratados por imunoterapia e aqueles que foram previamente tratados com rapamicina ou Everolimus ou outro rapálogo. Em uma modalidade, o câncer inclui tumores nos quais a via de mTOR se mostra ativada, incluindo configurações nas quais há uma mutação no gene Tsc1 ou onde o microambiente tumoral é adequadamente tratado com um rapálogo.
[0061] Detalhes de uma ou mais modalidades da divulgação são apresentados no presente documento. Outros recursos, objetos e vantagens da divulgação serão aparentes a partir das Figuras, da Descrição Detalhada, dos Exemplos e das Reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0062] A Figura 1A é uma imagem de uma estrutura de co-cristal do Exemplo 1 com FKBP12. A configuração absoluta em C16 é (S).
[0063] A Figura 1B mostra a estrutura do Exemplo 1 com a proteína FKBP12 removida.
[0064] A Figura 2A é uma imagem de uma estrutura de co-cristal do Exemplo 2 com FKBP12. A configuração absoluta em C16 é (R).
[0065] A Figura 2B mostra a estrutura do Exemplo 2 com a proteína FKBP12 removida.
[0066] A Figura 3 é um gráfico de linhas que mostra o perfil farmacocinético do Exemplo 2 em ratos após uma única dose p.o. de 3 mg/kg. Eixo Y - concentrações sanguíneas do Exemplo 2 (nM). Eixo X - tempo (horas) para coleta de sangue após a administração do Exemplo
2. Os dados são a média ± o desvio padrão de 3 ratos.
[0067] A Figura 4A é um gráfico de barras que mostra as concentrações sanguíneas comparativas de RAD001 (barras abertas) e do Exemplo 2 (barras sólidas) em ratos administrados por via oral uma única dose de qualquer um dos compostos a 3, 10 e 30 mg/kg. As concentrações dos compostos foram medidas 3 e 24 horas (h) após a administração da dose. Os dados são a média ± o desvio padrão de 5 a 6 ratos em cada grupo. Os ratos nos quais um composto estava abaixo do limite de quantificação foram excluídos da análise de dados: isso se aplica aos grupos tratados com RAD001. O asterisco (*) indica uma diferença significativa entre os respectivos grupos tratados com RAD001 e o Exemplo 2. ** P<0,01, *** P<0,001, **** P<0,0001, testes t. ALQ - abaixo do limite de quantificação. Eixo Y - concentrações dos compostos no sangue (nM). Eixo X - tempo (3 e 24 horas) após administração oral e as doses administradas por via oral (3, 10 e 30 mg/kg).
[0068] A Figura 4B é um gráfico de barras que mostra as concentrações cerebrais comparativas de RAD001 (barras abertas) e do Exemplo 2 (barras sólidas) em ratos administrados por via oral uma única dose de qualquer um dos compostos a 3, 10 e 30 mg/kg. As concentrações dos compostos foram medidas 3 e 24 horas (h) após a administração da dose. Os dados são a média ± o desvio padrão. Foram utilizados 5 a 6 ratos em cada grupo. Os ratos nos quais um composto estava abaixo do limite de quantificação foram excluídos da análise de dados: isso se aplica aos grupos tratados com RAD001. O asterisco (*) indica uma diferença significativa entre os respectivos grupos tratados com RAD001 e o Exemplo 2. ** P<0,01, *** P<0,001, **** P<0,0001, testes t. ALQ - abaixo do limite de quantificação. Eixo Y - concentrações dos compostos no cérebro (nM). Eixo X - tempo (3 e 24 horas) após administração e as doses administradas por via oral (3, 10 e 30 mg/kg).
[0069] A Figura 4C mostra a concentração sanguínea do Exemplo 2 em ratos após administração intravenosa (i.v.) e oral (p.o.). Eixo Y - concentrações sanguíneas do Exemplo 2 (nM). Eixo X - tempo (horas) para coleta de sangue após a administração do Exemplo 2. Os dados são a média ± o desvio padrão de 3 ratos.
[0070] A Figura 4D mostra a concentração sanguínea de RAD001 em ratos após administração intravenosa (i.v.) e oral (p.o.). Eixo Y - concentrações sanguíneas de RAD001 (nM). Eixo X - tempo (horas) para coleta de sangue após a administração de RAD001. Os dados são a média ± o desvio padrão de 3 ratos.
[0071] As Figuras 5A a 5D mostram que o Exemplo 2 inibe a via de mTORC1 no fígado de rato. Foi administrada aos ratos uma única dose oral do Exemplo 2 a 3 ou 10 ou 30 mg/kg, e amostras de fígado foram coletadas 3 horas (h) e 24h após a administração. Ratos tratados com um veículo (Veh) foram utilizados como controle. (5A) e (5C) mostram imagens de imunoblot de proteínas S6 fosforiladas (p-) e totais (t-) em fígados de ratos tratados com um veículo ou 3 ou 10 ou 30 mg/kg do Exemplo 2 e analisados 3h (5A) e 24h (5C) após tratamento. Os histogramas em (5B) e (5D) mostram a quantificação densitométrica de p-S6 a t-S6 3h (5B) e 24h (5D) após tratamento. Nos histogramas (5B e 5D), valores arbitrários médios que indicam razões p-S6/t-S6 são mostrados acima de cada barra. Os eixos X representam as doses administradas por via oral (3, 10, 30 mg/kg). Os eixos Y representam unidades arbitrárias. Seis ratos foram utilizados em cada grupo experimental. Os dados são a média ± o desvio padrão. Os dados foram analisados por ANOVA de uma via, seguido por testes de comparação múltipla de Dunnett, onde as médias de todos os grupos foram comparadas ao grupo tratado com veículo. ** P < 0,01, **** P < 0,001, ns – não significativo.
[0072] As Figuras 6A a 6C mostram a inibição de S6K1(Thr389) em células 293T de tipo selvagem (6A), knockdown para FKBP12 (6B) e knockout para FKBP12 (6C), após tratamento com RAD001 (linha pontilhada) e o Exemplo 2 (linha sólida). As células foram tratadas em triplicata. O eixo Y representa a porcentagem de inibição em relação ao nível de S6K1(Thr389) em células tratadas com meio mais DMSO. O eixo X representa as concentrações de RAD001 e o Exemplo 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0073] Em um primeiro aspecto, a divulgação fornece um composto da fórmula (I) (I),
[0074] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0075] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, ,
, e ,e
[0076] R2 é selecionado do grupo que consiste em
[0077] em que
[0078] m é 0, 1, 2 ou 3;
[0079] n é 1, 2 ou 3;
[0080] o é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0081] p é 1, 2, 3, 4 ou 5
[0082] q é 1, 2, 3, 4 ou 5, em que a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0083] r é 2, 3 ou 4;
[0084] s é 2, 3 ou 4, em que a soma de r e s é 4, 5 ou 6;
[0085] X é O, S, NR6 ou SO2;
[0086] R3 é hidrogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6) ou fenilalquila(C0-6);
[0087] R4 é hidrogênio;
[0088] R5 é hidrogênio, hidróxi ou ciano; ou R4 e R5 em conjunto formam =O; e
[0089] R6 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0- 6), fenilalquila(C0-6), alquil(C1-6)-CO-, cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)- CO-, alquil(C1-6)-SO2- ou cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-SO2-.
[0090] Em uma modalidade, a divulgação fornece um composto da fórmula (I)
(I),
[0091] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0092] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, , , e ,e
[0093] R2 é selecionado do grupo que consiste em
[0094] em que
[0095] m é 0, 1, 2 ou 3;
[0096] n é 1, 2 ou 3;
[0097] o é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0098] p é 1, 2, 3, 4 ou 5
[0099] q é 1, 2, 3, 4 ou 5, em que a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0100] r é 2, 3 ou 4;
[0101] s é 2, 3 ou 4, em que a soma de r e s é 4, 5 ou 6;
[0102] X é O, S, NR6 ou SO2;
[0103] R3 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6) ou fenilalquila(C0-6);
[0104] R4 é hidrogênio;
[0105] R5 é hidrogênio, hidróxi ou ciano; ou R4 e R5 em conjunto formam =O; e
[0106] R6 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6), fenilalquila(C0-6), alquil(C1-6)-CO-, cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-CO-, alquil(C1-6)-SO2- ou cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-SO2-. Definições
[0107] A menos que seja especificado de outra forma, o termo "compostos da divulgação" ou "composto da divulgação" refere-se a compostos da fórmula (I) e a compostos exemplificados e sais dos mesmos, assim como todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente marcados (incluindo substituições de deutério), assim como porções químicas inerentemente formadas.
[0108] Como usado no presente documento, " " representa uma porção de uma variável ligada à molécula de base e inclui estereoquímica tanto (R) como (S). Por exemplo, quando R2 é , " " representa a porção de R2 ligada ao C16 e inclui estereoquímica tanto (R) como (S).
[0109] Como usado no presente documento, o termo "alquila C1-6" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, que não contém nenhuma insaturação, que tem de um a seis átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. O termo
"alquila C1-4" deve ser interpretado de modo correspondente. Exemplos de alquila C1-6 incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n- propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila e 1,1-dimetiletila (t- butila).
[0110] Como usado no presente documento, o termo "hidroxialquila C1-6" refere-se a um grupo alquila substituído com um ou mais grupos - OH. Exemplos de grupos hidroxialquila C1-6 incluem HO-CH2-, HO- CH2CH2- e CH2-CH(OH)-.
[0111] Como usado no presente documento, o termo "cicloalquil (C3-8)alquila(C0-6)" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado monocíclico estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, com três a oito átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples ou por um radical alquila C1-6 como definido acima. Exemplos de cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6) incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclopropil-metila, ciclobutila, ciclobutil-etila, ciclopentila, ciclopentil-propila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[0112] Como usado no presente documento, o termo "fenilalquila(C0-6)" refere-se a um anel fenila ligado ao resto da molécula por uma ligação simples ou por um radical alquila C1-6 como definido acima. Exemplos de fenilalquila(C0-6) incluem, mas não estão limitados a, fenila e benzila.
[0113] Como usado no presente documento, o termo "hidróxi" ou "hidroxila" refere-se a -OH.
[0114] Várias modalidades (enumeradas) da divulgação são descritas no presente documento. Será reconhecido que as características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características especificadas para fornecer modalidades adicionais da divulgação.
[0115] Modalidade 1. Um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito acima.
[0116] Modalidade 2. Um composto, de acordo com a modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é hidróxi.
[0117] Modalidade 3. Um composto, de acordo com a modalidade 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é selecionado de , em particular em que m, n, X e R3 são como definidos acima.
[0118] Modalidade 4. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é e n é 1, 2 ou 3. Em uma modalidade, R2 é .
[0119] Modalidade 5. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é .
[0120] Modalidade 6. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é .
[0121] Modalidade 7. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é . Em uma modalidade, R3 é hidrogênio, alquila C1-6 ou hidroxialquila C1-6.
[0122] Modalidade 8. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, da fórmula (I)-A: (I)-A
[0123] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi,
, e . Em uma modalidade, R1 é hidroxila. Em uma modalidade, R2 é como definido na fórmula (I). Em uma modalidade, a posição C16 tem estereoquímica (R). Em uma modalidade, a posição C16 tem estereoquímica (S).
[0124] Modalidade 9. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2- il)-C32-desoxorrapamicina (Composto 1): .
[0125] Modalidade 10. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente como um único diastereoisômero em C16. Em uma modalidade, a posição C16 tem estereoquímica (R). Em uma modalidade, a posição C16 tem estereoquímica (S).
[0126] Modalidade 11. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente como uma mistura diastereoisomérica em C16.
[0127] Modalidade 12. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 10, da fórmula (I)-B, (I)-B
[0128] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula (I). Em uma modalidade, R2 é .
[0129] Modalidade 13. Um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é (S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 1):
.
[0130] Modalidade 14. Um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é (R)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 2): .
[0131] Modalidade 15. Um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é selecionado de:
Composto Estrutura Exemplo 3 * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
HO O OH O N O O O O O
HO Exemplo 4
O * N O
N * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Composto Estrutura
Exemplo 5
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Exemplo 6 Exemplo 7 diastereoisômeros em C16
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Composto Estrutura
Exemplo 8 Exemplo 9 diastereoisômeros em C16
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Exemplo 10 Exemplo 11 diastereoisômeros em C16
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Composto Estrutura
Exemplo 12 Exemplo 13 Diastereoisômero único em C16
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Exemplo 14 Exemplo 15 diastereoisômeros em C16
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Composto Estrutura
Exemplo 16
Exemplo 17
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Exemplo 18
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Composto Estrutura Exemplo 19 * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0132] As definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritas em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed., capa interna, e os grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme ali descritos. Além disso, os princípios gerais da química orgânica, assim como porções químicas funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry, 5.a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3.a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0133] Dependendo da escolha dos materiais de partida e procedimentos, os compostos da divulgação podem estar presentes na forma de um dos possíveis estereoisômeros ou como misturas dos mesmos para estereocentros não fixos pela fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B - por exemplo, como isômeros ópticos puros, ou como misturas de estereoisômeros, tais como racematos e misturas de diastereoisômeros, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. A divulgação se destina a incluir todos os tais estereoisômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, misturas diastereoisoméricas e formas opticamente puras. Estereoisômeros (R) e (S) opticamente ativos podem ser preparados com o uso de síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos com o uso de técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte poderá estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila poderá ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[0134] O termo "tautômeros" refere-se a compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de composto particular e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Assim, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de elétrons π e um átomo (geralmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci e nitro do fenilnitrometano, que são igualmente formadas por tratamento com ácido ou base. As formas tautoméricas podem ser relevantes para a obtenção da reatividade química e atividade biológica ideais de um composto de interesse.
[0135] Como usado no presente documento, os termos "sal" ou "sais" se referem a um sal de adição de ácido ou adição de base de um composto da divulgação. "Sais" incluem, em particular, "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos da divulgação e que tipicamente não são biologicamente indesejáveis, ou indesejáveis de outro modo. Em muitos casos, os compostos da divulgação são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al.. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1–19, incorporado no presente documento por referência.
[0136] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos.
[0137] Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares.
[0138] Ácidos orgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico e similares.
[0139] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[0140] Bases inorgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em determinadas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[0141] Bases orgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e similares. Determinadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[0142] Em outro aspecto, a divulgação fornece compostos na forma de sal acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfossalicilato, sulfato, tartarato, trifenatato de tosilato, trifluoroacetato ou xinafoato.
[0143] Qualquer fórmula apresentada no presente documento também se destina a representar formas não marcadas assim como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas no presente documento, exceto por um ou mais átomos serem substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os isótopos que podem ser incorporados em compostos da divulgação incluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio.
[0144] Além disso, a incorporação de determinados isótopos, 2 particularmente deutério (isto é, H ou D), pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada, ou exigências de dosagem reduzidas, ou uma melhoria do índice terapêutico ou tolerabilidade. Entende-se que o deutério nesse contexto é considerado como um substituinte de um composto da divulgação. A concentração de deutério pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico", como usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto da presente divulgação for denotado como sendo deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério). Deve ser entendido que o termo "fator de enriquecimento isotópico" pode ser aplicado a qualquer isótopo da mesma maneira como descrito para o deutério.
[0145] Outros exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 18 31 32 35 36 N, F P, P, S, Cl, 123I, 124 I, 125 I, respectivamente. Assim, deve- se entender que a divulgação inclui compostos que incorporam um ou mais de qualquer um dos isótopos mencionados acima, incluindo, por exemplo, isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles nos quais isótopos não radioativos, tais como 2H e 13 C estão presentes. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos 14 (com C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H),
técnicas de detecção ou imagiologia, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18 composto marcado ou F pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente marcados da divulgação podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações anexas com o uso de um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado previamente empregue.
[0146] Como usado no presente documento, o termo "composição farmacêutica" refere-se a um composto da divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, em uma forma adequada para administração oral ou parenteral.
[0147] Como usado no presente documento, o termo "carreador farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância útil na preparação ou uso de uma composição farmacêutica e inclui, por exemplo, diluentes, solventes, meios de dispersão, tensoativos, antioxidantes, conservantes, agentes isotônicos, agentes tamponantes, emulsificantes, agentes retardadores da absorção, sais, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes umectantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes e combinações dos mesmos adequados, conforme conhecido pelos especialistas na técnica (ver, por exemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22.a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, páginas 1049-1070).
[0148] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da divulgação refere-se a uma quantidade do composto da divulgação que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou atividade proteica ou atenuar os sintomas, aliviar as afecções, atrasar ou retardar a progressão da doença ou prevenir uma doença, etc. Em uma modalidade, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere- se à quantidade do composto da divulgação que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz em (1) aliviar, prevenir e/ou atenuar, pelo menos parcialmente, uma afecção ou um distúrbio ou uma doença (i) mediado pela via de mTOR, ou (ii) associado à atividade de mTOR, ou (iii) caracterizado por atividade (normal ou anormal) de mTOR; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de mTOR; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de mTOR. Em uma modalidade, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da divulgação que, quando administrada a uma célula ou um tecido ou um material biológico não celular ou um meio, é eficaz em, pelo menos parcialmente, reduzir ou inibir a atividade de mTOR; ou reduzir ou inibir, pelo menos parcialmente, a expressão de mTOR.
[0149] Como usado no presente documento, o termo "indivíduo" refere-se a primatas (por exemplo, seres humanos, do sexo masculino ou feminino), cães, gatos, coelhos, porquinhos da índia, porcos, ratos e camundongos. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0150] Os termos "administrar", "administrando" ou "administração", como usados no presente documento, referem-se a implantar, absorver, ingerir, injetar, inalar ou introduzir de outro modo um composto inventivo ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[0151] Como usado no presente documento, o termo "inibir", "inibição" ou "que inibe" refere-se à redução ou supressão de uma dada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa da atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.
[0152] Como usado no presente documento, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se a aliviar, atrasar o aparecimento de, melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma), ou aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico ou biomarcador associado à doença ou distúrbio, incluindo os que podem não ser discerníveis para o paciente. Em algumas modalidades, "tratamento", "tratar" e "tratando" requerem que sinais ou sintomas da doença, distúrbio ou afecção tenham se desenvolvido ou tenham sido observados. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sinais ou sintomas da doença ou afecção. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para atrasar ou prevenir a recorrência.
[0153] Como usado no presente documento, o termo "prevenir", "prevenindo" ou "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio refere-se ao tratamento profilático da doença ou distúrbio; ou atraso do aparecimento ou progressão da doença ou distúrbio.
[0154] Como usado no presente documento, "doença ou distúrbio relacionado à idade" refere-se a qualquer doença ou distúrbio cuja incidência em uma população ou gravidade em um indivíduo se correlacione com a progressão da idade. Mais especificamente, uma doença ou distúrbio relacionado à idade é uma doença ou distúrbio cuja incidência é pelo menos 1,5 vezes maior entre indivíduos humanos com mais de 65 anos de idade em relação a indivíduos humanos com idade entre 25 e 35 anos. Exemplos de distúrbios relacionados à idade incluem, mas não estão limitados a: sarcopenia, atrofia da pele,
angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral - também conhecida como demência, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida (por exemplo, fragilidade), declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
[0155] Como usado no presente documento, um indivíduo está "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo beneficiar biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
[0156] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada salvo indicado de outro modo no presente documento ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como"), fornecidos no presente documento se destina meramente a melhor iluminar a divulgação e não coloca uma limitação no escopo da divulgação fora isso reivindicada.
[0157] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similar) do(s) composto(s) da divulgação pode estar presente em configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, (R), (S) ou (R,S). Em determinadas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis (Z) ou trans (E).
[0158] Assim, como usado no presente documento, um composto da divulgação pode estar na forma de um dos possíveis estereoisômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como estereoisômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereoisômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
[0159] Quaisquer misturas resultantes de estereoisômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
[0160] Quaisquer racematos resultantes de compostos da divulgação ou de intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos através de métodos conhecidos, por exemplo, através de separação dos sais diastereoisoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, e liberação do composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção química básica pode ser assim empregue para a resolução dos compostos da divulgação nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os compostos racêmicos da divulgação ou intermediários racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com o uso de um adsorvente quiral. Métodos de preparação de compostos da fórmula (I)
[0161] Em outro aspecto, a divulgação fornece um processo para a produção de compostos da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B. Os compostos da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B podem ser preparados de acordo com o seguinte processo, conforme descrito nos Esquemas 1, 2 e 3: Esquema 1:
[0162] Um composto da fórmula (I), em que R2 é como definido para a fórmula (I), pode ser obtido por reação de C32-desoxirrapamicina (Intermediário 1) com R2-H, em que R2 é como definido para a fórmula (I), na presença de um reagente adequado para uma reação de substituição, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, na presença de um solvente adequado, por exemplo, diclorometano. Condições adequadas são as seguintes:
[0163] 1) R2-H, ácido p-toluenossulfônico-H2O, diclorometano,
temperatura ambiente
[0164] 2) R2-H, ácido trifluoroacético, -40 °C, dic lorometano (ver EP1212331B1)
[0165] 3) R2-H, LiClO4 5 M, Et2O (0,1 M), temperatura ambiente (ver TL, 1995, 43, 7823)
[0166] 4) R2-H, Cp2HfCl2-AgClO4 (catalisador de Suzuki), peneira molecular 4A, diclorometano, temperatura ambiente (ver TL, 1995, 43, 7823)
[0167] 5) R2-H, BF3-OEt2 ou Zn(OTf)2, THF, 0 oC (ver TL, 1994, 37, 6835)
[0168] 6) R2-H, ZnCl2, diclorometano, 0 oC (ver JOC, 1994, 59, 6512).
[0169] A C32-desoxirrapamicina utilizada como o material de partida pode ser preparada por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito na Publicação de Patente dos E.U.A. N.º 005985890 ou WO2007085400. Esquema 2:
[0170] Um composto da fórmula (I)-A, em que R1 é selecionado de
,
e e R2 é como definido para a fórmula (I), pode ser obtido por reação do Intermediário 1 com R1-H ou R1-X, seguida por reação com R2-H.
Em uma modalidade, o Intermediário 1 é reagido com R1-H ou R1-X sob condições de alquilação, fosfinação ou esterificação para fornecer o Intermediário 1-A.
Em uma modalidade, o Intermediário 1-A é reagido com R2-H sob condições de reação de substituição, por exemplo, como fornecidas no presente documento, para se obter um composto da fórmula (I)-A.
Esquema 3:
[0171] Um composto da fórmula (I)-C, em que R1 é ;e R2 é como definido para a fórmula (I), pode ser obtido por reação do Intermediário 1 com R1-H seguida por reação com R2-H. Em uma modalidade, o Intermediário 1 é ativado e reagido sob condições nucleofílicas para fornecer o Intermediário 1-A. Em uma modalidade, o Intermediário 1-A é reagido com R2-H sob condições de reação de substituição, por exemplo, como fornecidas no presente documento, para se obter o composto da fórmula (I)-C.
[0172] As reações podem ser efetuadas de acordo com métodos convencionais, por exemplo, como descrito nos Exemplos.
[0173] O processamento das misturas reacionais e a purificação dos compostos, que podem ser assim obtidos, podem ser realizados de acordo com procedimentos conhecidos.
[0174] Os sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir das bases livres de maneira conhecida e vice-versa.
[0175] Os materiais de partida podem ser conhecidos ou preparados de acordo com procedimentos convencionais a partir de compostos conhecidos, por exemplo, como descrito nos Exemplos.
[0176] Em outro aspecto, a divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade adicional, a composição compreende pelo menos dois carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como os descritos no presente documento. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de administração particulares, tais como administração oral, administração parenteral (por exemplo, por injeção, infusão, administração transdérmica ou tópica) e administração retal. Administração tópica também pode se referir a aplicação por inalação ou intranasal. As composições farmacêuticas da divulgação podem ser preparadas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios) ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). Os comprimidos podem ser revestidos com película ou com revestimento entérico, de acordo com métodos conhecidos na técnica. Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo em conjunto com um ou mais dos seguintes:
[0177] a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
[0178] b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de cálcio ou magnésio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
[0179] c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se for desejado
[0180] d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e
[0181] e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes.
[0182] O composto da divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode estar na forma de um stent farmacológico, isto é, um stent revestido com um composto da divulgação ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0183] Os compostos da divulgação na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem valiosas propriedades farmacológicas, por exemplo, propriedades de modulação da via de mTOR, por exemplo, como indicado em testes in vitro e in vivo, como fornecidos nas seções seguintes, e são portanto indicados para terapia ou para uso como produtos químicos de pesquisa, por exemplo, como compostos de trabalho.
[0184] Os métodos para medir a potência dos inibidores de mTORC1 são bem conhecidos na técnica. Geralmente, a potência é determinada pelos valores de CI50, avaliados por determinação da inibição da fosforilação de S6, que está na via de sinalização de mTORC1. Os valores de CI50 dos inibidores de mTORC1 são comparados com o valor de CI50 da rapamicina no mesmo ensaio. Um inibidor de mTORC1 com um valor de CI50 dentro de 100 vezes o valor de CI50 da rapamicina no mesmo ensaio é adequado para uso na divulgação – o que significa que um rapálogo menos potente ainda pode ser desejável, de modo a alcançar mais facilmente apenas inibição parcial da atividade de mTORC1 em determinadas situações e para melhorar a capacidade de medir a molécula na corrente sanguínea (uma vez que são necessárias concentrações mais altas para uma molécula menos potente) - o que seria útil para ajustar a relação concentração sanguínea/eficácia.
[0185] Ensaios adequados para medir a potência de inibidores de mTOR são descritos, por exemplo, na Patente dos E.U.A. N.º 5.665.772, como medida pelo valor de CI50 em um ensaio de MLR (reação linfocitária mista) e/ou em um ensaio de proliferação mediada dependente de IL-6 (interleucina-6).
[0186] O ensaio de MLR é tipicamente realizado da seguinte forma: Células de baço (0,5 x 106) de camundongos Balb/c (fêmeas, 8 a 10 semanas) são co-incubadas por 5 dias com 0,5 x 106 células de baço irradiadas (2000 rads) ou tratadas com mitomicina C de camundongos CBA (fêmeas, 8 a 10 semanas). As células alogênicas irradiadas induzem uma resposta proliferativa nas células de baço Balb/c, que pode ser medida por incorporação de precursor marcado no DNA. Uma vez que as células estimuladoras são irradiadas (ou tratadas com mitomicina C), elas não respondem às células Balb/c com proliferação,
mas retêm sua antigenicidade. O efeito antiproliferativo dos compostos testados nas células Balb/c é medido em várias diluições e a concentração que resulta em 50% de inibição da proliferação celular (CI50) é calculada. A capacidade inibitória da amostra de teste pode ser comparada à rapamicina e expressa como uma CI50 relativa (isto é, CI50 da amostra de teste/CI50 da rapamicina).
[0187] O ensaio de proliferação mediada por IL-6 é tipicamente realizado da seguinte forma: o ensaio utiliza uma linhagem celular de hibridoma de camundongo dependente de interleucina-6 (IL-6) e é realizado em placas de microtitulação de 96 poços. São cultivadas 5000 células/poço em meio livre de soro (como descrito por MH Schreier e R. Tees em Immunological Methods, I. Lefkovits e B. Pernis, eds., Academic Press 1981. Vol. II, páginas 263-275) suplementado com 1 ng de IL-6 recombinante/ml. Após uma incubação de 66 horas na ausência ou na presença de uma amostra de teste, as células são pulsadas com 1 µCi de (3-H)-timidina/poço por mais 6 horas, colhidas e contadas por cintilação líquida. A incorporação de (3-H)-timidina no DNA se correlaciona com o aumento do número de células e é, portanto, uma medida da proliferação celular. Uma série de diluições da amostra de teste permite o cálculo da concentração que resulta em 50% de inibição da proliferação celular (CI50). A capacidade inibitória da amostra de teste pode ser comparada à rapamicina e expressa como uma CI50 relativa (isto é, CI50 da amostra de teste/CI50 da rapamicina).
[0188] A potência de inibidores de mTOR também pode ser determinada usando um ensaio a base de células MEF TSC1-/-. As células MEF TSC1-/- são fibroblastos embrionários de camundongo deficientes na proteína de esclerose tuberosa, TSC1, que regula negativamente a sinalização de mTORC1. Assim, a deficiência de TSC1 induz a ativação constitutiva de mTORC1, resultando em fosforilação (ativação) das proteínas posteriores nas vias de sinalização de mTORC1. Este ensaio a base de células é usado para medir a inibição (desfosforilação) dos componentes de sinalização de mTORC1 S6 e 4EBP1, por rapálogos ou outros inibidores de mTOR.
[0189] O ensaio é tipicamente realizado da seguinte forma: Células MEF TSC1-/- são plaqueadas em placas de fundo claro da Griener de 384 poços revestidas com Poli-D-lisina e incubadas ao longo da noite a 37 °C, 5% de CO2. No dia seguinte, as células são l avadas 8 vezes com solução "Hard starve" (1 L de DPBS + 1 g de D-(+)glicose + 10 mL de bicarbonato de sódio a 7,5% + 20 mL de HEPES 1 M) e incubadas por mais 2 horas na mesma solução. As células são depois tratadas com compostos com concentrações decrescentes (8 pontos em diluições de 3,16 vezes) e incubadas por 2 horas a 37 °C, 5% de CO2. As células são fixadas com paraformaldeído a 4% por 30 min e lavadas 5 vezes com TBS-EDTA, seguido de imunomarcação com anticorpos marcados com marcador fluorescente contra pS6 e p4EBP1. Os núcleos são visualizados por coloração com Hoechst. Imagens são obtidas das células usando os respectivos canais de florescência e a potência dos inibidores de mTOR é definida pela CI50 (nM) de pS6. Doenças e distúrbios
[0190] Os compostos da divulgação podem ser úteis na prevenção ou tratamento de uma indicação ou afecção prodrômica selecionada de:
[0191] - Rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido;
[0192] - Vasculopatias de transplante;
[0193] - Proliferação e migração de células musculares lisas, levando ao espessamento da íntima dos vasos, obstrução dos vasos sanguíneos, aterosclerose coronária obstrutiva, reestenose;
[0194] - Doenças autoimunes e afecções inflamatórias;
[0195] - Tratamento e prevenção de asma;
[0196] - Resistência a múltiplos fármacos (RMF);
[0197] - Infecções fúngicas;
[0198] - Inflamação;
[0199] - Infecção;
[0200] - Doenças relacionadas à idade;
[0201] - Doenças neurodegenerativas;
[0202] - Distúrbios proliferativos, em particular câncer;
[0203] - Convulsões e distúrbios relacionados a convulsões;
[0204] - Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial;
[0205] - Afecções tratáveis que demonstraram aumentar a probabilidade de doenças relacionadas à idade, como em situações onde há um aumento de citocinas indutoras de senescência (por exemplo, IL6);
[0206] - Distúrbios que incluem o processo de fibrose e/ou inflamação, por exemplo, distúrbios hepáticos e renais. Exemplos incluem fibrose hepática, que ocorre na doença hepática terminal; cirrose hepática; insuficiência hepática devido à toxicidade; esteatose hepática não alcoólica ou EHNA; e esteatose alcoólica. Outro exemplo é a fibrose renal, que ocorre como resultado de lesão renal aguda, levando a doença renal crônica. Além disso, a nefropatia diabética pode induzir fibrose e inflamação nos rins. Frequentemente, a doença renal causa insuficiência cardíaca, como resultado de um aumento da pressão arterial; isso também pode estar associado à fibrose cardíaca. Os rapálogos possuem eficácia pré-clínica no tratamento de modelos de insuficiência cardíaca e são eficazes na diminuição da fibrose hepática em pacientes submetidos a transplantes de fígado (Buss, S.J. et al. Beneficial effects of Mammalian target of rapamycin inhibition on left ventricular remodeling after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. (2009) 54(25): 2435-2446; Buss, S.J. et al. Augmentation of autophagy by mTOR-inhibition in myocardial infarction: When size matters. Autophagy. (2010) 6(2):304-306; Villamil, F.G. et al. Fibrosis progression in maintenance liver transplant patients with hepatitis C recurrence: a randomized study of everolimus vs. calcineurin inhibitors. Liver Int. (2014) 34(10):1513-1521).
[0207] O tratamento da rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido inclui o tratamento de receptores de transplantes de, por exemplo, coração, pulmão, coração e pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas, pele ou córnea. Os compostos da divulgação também são indicados para a prevenção da doença de enxerto contra hospedeiro, como após o transplante de medula óssea.
[0208] As vasculopatias de transplante incluem aterosclerose.
[0209] As doenças autoimunes e afecções inflamatórias incluem, em particular, afecções inflamatórias com uma etiologia, incluindo um componente autoimune, tal como artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite progressiva crônica e artrite deformante) e doenças reumáticas. As doenças autoimunes específicas para as quais os compostos da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C podem ser empregues incluem distúrbios hematológicos autoimunes (incluindo, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura dos eritrócitos e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, policondrite, escleroderma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia gravis, psoríase, síndrome de Steven-Johnson, doença celíaca, doença inflamatória intestinal autoimune (incluindo, por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Graves, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I), uveíte (anterior e posterior), queratoconjuntivite seca e queratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alterações mínimas) e dermatomiosite juvenil.
[0210] O tratamento da resistência a múltiplos fármacos (RMF) inclui aumentar a eficácia de outros agentes quimioterapêuticos no tratamento e controle de afecções resistentes a múltiplos fármacos, tais como câncer resistente a múltiplos fármacos ou AIDS resistente a múltiplos fármacos. A RMF é particularmente problemática em pacientes com câncer e pacientes com ADS que não respondem à quimioterapia convencional porque o medicamento é bombeado para fora das células por Pgp.
[0211] A infecção inclui infecção por patógenos que têm Mip ou fatores do tipo Mip.
[0212] As doenças relacionadas à idade incluem: sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral - também conhecida como demência, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida (por exemplo, fragilidade), declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
[0213] As doenças neurodegenerativas incluem a doença de
Huntington, a doença de Parkinson, ataxia espinocerebelar tipo 3, doença de Alzheimer, doença dos neurônios motores e neuropatia periférica.
[0214] Os distúrbios proliferativos incluem câncer. Tais afecções incluem aquelas listadas na Pat. dos E.U.A. N.º 9.669.032, em particular, câncer renal, carcinoma de células renais, câncer colorretal, sarcoma uterino, câncer uterino endometrial, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, fibrossarcoma, câncer pancreático, câncer de fígado, melanoma, leucemia, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, câncer de próstata, câncer de pulmão, glioblastoma, câncer de bexiga, mesotelioma, câncer de cabeça, rabdomiossarcoma, sarcoma, linfoma ou câncer de pescoço.
[0215] As convulsões e distúrbios relacionados a convulsões incluem a síndrome de West, Displasia Cortical Focal (DCF), complexo de esclerose tuberosa (CET), epilepsia de ausência na infância, epilepsias focais benignas da infância, epilepsia mioclônica juvenil (EMJ), epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal, epilepsia refratária, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia do lobo occipital, síndrome de Proteus, síndrome de hemimegalencefalia (HME), síndrome de megalencefalia (MEG), megalencefalia-malformação capilar (MCAP) e síndrome de megalencefalia-polimicrogiria- polidactilia-hidrocefalia ( MPPH).
[0216] A miopatia mitocondrial e o estresse mitocondrial são distúrbios mitocondriais, conforme descrito em Chinnery, P.F. (2015); EMBO Mol. Med. 7, 1503–1512; Koopman, W.J. et al., (2016); EMBO Mol. Med. 8, 311–327 e Young, M.J., e Yound e Copeland, W.C. (2016); Curr. Opin. Genet. Dev. 38, 52–62.
[0217] As afecções tratáveis que demonstraram aumentar a probabilidade de doenças relacionadas à idade incluem senescência,
por exemplo, imunossenescência. Essa é diagnosticada por (i) um aumento das citocinas circulantes, tais como IL-6, mas também por (ii) células senescentes encontradas no músculo, rim, fígado, cérebro, neurônios, fígado, pâncreas ou coração; ou também (iii) um declínio na eficiência do reparo de DNA, que pode ser demonstrado por um aumento da transcrição de elementos repetitivos, incluindo genes codificados por transposons. Para mais informações, ver Baker, D.J. et al, Nature, 2016; 530(7589):184-189. doi: 10.1038/nature16932. Epub 3 de fevereiro de 2016. Métodos de tratamento e usos
[0218] A divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para uso em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada de uma doença ou distúrbio ou comorbidade, que pode ser tratada por modulação da via de mTOR. Em uma modalidade, a doença é selecionada da lista mencionada acima, em uma modalidade uma doença relacionada à idade, tal como morbidade relacionada à infecção do trato respiratório em idosos.
[0219] A divulgação fornece um composto da divulgação para uso em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada de uma doença que pode ser tratada por modulação da via de mTOR. Em uma modalidade, a doença é selecionada da lista mencionada acima, em uma modalidade uma doença relacionada à idade, tal como morbidade relacionada à infecção do trato respiratório em idosos.
[0220] A divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para a fabricação de um medicamento. Em uma modalidade adicional, o medicamento é para prevenção ou tratamento de uma doença que pode ser tratada por modulação da via de mTOR. Em uma modalidade, a doença é selecionada da lista mencionada acima, em uma modalidade uma doença relacionada à idade, tal como morbidade relacionada à infecção do trato respiratório em idosos.
[0221] Em um aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de um distúrbio ou doença mediado pela via de mTOR em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0222] Em um aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo, em que o tecido ou órgão alvo associado à patologia da doença ou distúrbio tem níveis de FKBP12 suficientes para inibir mTORC1, em que o método compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)- A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0223] Em um aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo que tem, ou foi previamente determinado como tendo, níveis de FKBP12 suficientes para inibir mTORC1, em que o método compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0224] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado de sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida, declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
[0225] Em uma modalidade, o distúrbio é fibrose hepática.
[0226] Em um aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)- B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o distúrbio ou doença é selecionado de:
[0227] - Rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido;
[0228] - Vasculopatias de transplante;
[0229] - Proliferação e migração de células musculares lisas, levando ao espessamento da íntima dos vasos, obstrução dos vasos sanguíneos, aterosclerose coronária obstrutiva, reestenose;
[0230] - Doenças autoimunes e afecções inflamatórias;
[0231] - Tratamento e prevenção de asma;
[0232] - Resistência a múltiplos fármacos (RMF);
[0233] - Infecções fúngicas;
[0234] - Inflamação;
[0235] - Infecção;
[0236] - Doenças relacionadas à idade;
[0237] - Doenças neurodegenerativas;
[0238] - Distúrbios proliferativos, em particular câncer;
[0239] - Convulsões e distúrbios relacionados a convulsões; e
[0240] - Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial.
[0241] Em uma modalidade, o distúrbio é um distúrbio que inclui o processo de fibrose e/ou inflamação.
[0242] Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado de distúrbios hepáticos e renais.
[0243] Em uma modalidade, o distúrbio hepático é selecionado de:
fibrose hepática, que ocorre na doença hepática terminal; cirrose hepática; insuficiência hepática devido à toxicidade; esteatose hepática não alcoólica ou EHNA; e esteatose alcoólica.
[0244] Em uma modalidade, o distúrbio renal é fibrose renal.
[0245] Em uma modalidade, a fibrose renal ocorre como resultado de lesão renal aguda.
[0246] Em uma modalidade, o distúrbio renal é distúrbio renal crônico.
[0247] Em uma modalidade, o distúrbio renal é nefropatia diabética.
[0248] Em um aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio relacionado à idade em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)- A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o distúrbio ou doença é selecionado de: sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida, declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
[0249] Em um aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de câncer em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)- A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0250] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente um inibidor de PD-1/PDL-1.
[0251] Em uma modalidade, o câncer é selecionado de câncer renal, carcinoma de células renais, câncer colorretal, sarcoma uterino, câncer uterino endometrial, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, fibrossarcoma, câncer pancreático, câncer de fígado, melanoma, leucemia, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, câncer de próstata, câncer de pulmão, glioblastoma, câncer de bexiga, mesotelioma, câncer de cabeça, rabdomiossarcoma, sarcoma, linfoma e câncer de pescoço.
[0252] Em um aspecto, a divulgação fornece um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)- B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[0253] Em um aspecto, a divulgação fornece um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)- B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença mediado pela via de mTOR.
[0254] Em um aspecto, a divulgação fornece um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)- B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionado de:
[0255] - Rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido;
[0256] - Vasculopatias de transplante;
[0257] - Proliferação e migração de células musculares lisas, levando ao espessamento da íntima dos vasos, obstrução dos vasos sanguíneos, aterosclerose coronária obstrutiva, reestenose;
[0258] - Doenças autoimunes e afecções inflamatórias;
[0259] - Tratamento e prevenção de asma;
[0260] - Resistência a múltiplos fármacos (RMF);
[0261] - Infecções fúngicas;
[0262] - Inflamação;
[0263] - Infecção;
[0264] - Doenças relacionadas à idade;
[0265] - Doenças neurodegenerativas;
[0266] - Distúrbios proliferativos, em particular câncer;
[0267] - Convulsões e distúrbios relacionados a convulsões;
[0268] - Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial; e
[0269] - Afecções tratáveis que demonstraram aumentar a probabilidade de doenças relacionadas à idade, como em situações onde há um aumento de citocinas indutoras de senescência.
[0270] Em um aspecto, a divulgação fornece um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)- B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença que inclui o processo de fibrose e/ou inflamação.
[0271] Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado de distúrbios hepáticos e renais.
[0272] Em uma modalidade, o distúrbio hepático é selecionado de: fibrose hepática, que ocorre na doença hepática terminal; cirrose hepática; insuficiência hepática devido à toxicidade; esteatose hepática não alcoólica ou EHNA; e esteatose alcoólica.
[0273] Em uma modalidade, o distúrbio renal é fibrose renal, que ocorre como resultado de lesão renal aguda.
[0274] Em uma modalidade, o distúrbio renal é distúrbio renal crônico.
[0275] Em uma modalidade, o distúrbio renal é nefropatia diabética.
[0276] Em um aspecto, a divulgação fornece um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)- B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado à idade selecionado de sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral - também conhecida como demência, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida (por exemplo, fragilidade), declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
[0277] Em um aspecto, a divulgação fornece um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)- B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção ou tratamento de câncer.
[0278] Em um aspecto, a divulgação fornece um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)- B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A, fórmula (I)-B e fórmula (I)-C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer renal, carcinoma de células renais, câncer colorretal, sarcoma uterino, câncer uterino endometrial, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, fibrossarcoma, câncer pancreático, câncer de fígado, melanoma, leucemia, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, câncer de próstata, câncer de pulmão, glioblastoma, câncer de bexiga, mesotelioma, câncer de cabeça, rabdomiossarcoma, sarcoma, linfoma ou câncer de pescoço.
[0279] Em uma modalidade, a divulgação fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença relacionada à idade, tal como morbidade relacionada à infecção do trato respiratório em idosos. Em uma modalidade, o composto é (S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0280] Em uma modalidade, o distúrbio ou doença é selecionado de:
[0281] - Rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido;
[0282] - Vasculopatias de transplante;
[0283] - Proliferação e migração de células musculares lisas, levando ao espessamento da íntima dos vasos, obstrução dos vasos sanguíneos, aterosclerose coronária obstrutiva, reestenose;
[0284] - Doenças autoimunes e afecções inflamatórias;
[0285] - Tratamento e prevenção de asma;
[0286] - Resistência a múltiplos fármacos (RMF);
[0287] - Infecções fúngicas;
[0288] - Inflamação;
[0289] - Infecção;
[0290] - Doenças relacionadas à idade;
[0291] - Doenças neurodegenerativas;
[0292] - Distúrbios proliferativos, em particular câncer;
[0293] - Convulsões e distúrbios relacionados a convulsões;
[0294] - Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial; e
[0295] - Afecções tratáveis que demonstraram aumentar a probabilidade de doenças relacionadas à idade, como em situações onde há um aumento de citocinas indutoras de senescência (por exemplo, IL6).
[0296] Em uma modalidade, o distúrbio ou doença é um distúrbio ou doença relacionado à idade selecionado de sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral - também conhecida como demência, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida (por exemplo, fragilidade), declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
[0297] Em uma modalidade, o distúrbio ou doença inclui o processo de fibrose e/ou inflamação, por exemplo, distúrbios hepáticos e renais. Em uma modalidade, o distúrbio é um distúrbio renal. Em uma modalidade, o distúrbio é um distúrbio hepático. Exemplos incluem fibrose hepática, que ocorre na doença hepática terminal; cirrose hepática; insuficiência hepática devido à toxicidade; esteatose hepática não alcoólica ou EHNA; e esteatose alcoólica. Outro exemplo é a fibrose renal, que ocorre como resultado de lesão renal aguda, levando a doença renal crônica. Além disso, a nefropatia diabética pode induzir fibrose e inflamação nos rins. Frequentemente, a doença renal causa insuficiência cardíaca, como resultado de um aumento da pressão arterial; isso também pode estar associado à fibrose cardíaca. Os rapálogos possuem eficácia pré-clínica no tratamento de modelos de insuficiência cardíaca e são eficazes na diminuição da fibrose hepática em pacientes submetidos a transplantes de fígado.
[0298] A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica, ou de combinações dos mesmos, depende da espécie do indivíduo, do peso corporal, idade e condição individual, do distúrbio ou doença ou da gravidade do mesmo sendo tratado. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade comum pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessária para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[0299] As propriedades de dosagem citadas acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos, ou órgãos, tecidos e preparações isolados dos mesmos. Os compostos da divulgação podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo por via entérica, parenteral, vantajosamente intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 e 500 mg/kg ou entre cerca de 0,1 e 500 mg por indivíduo.
[0300] O composto da divulgação pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou depois de, um ou mais de um outro agente terapêutico. O composto da divulgação pode ser administrado separadamente, pela mesma via de administração ou via de administração diferente, ou junto na mesma composição farmacêutica que os outros agentes. Um agente terapêutico é, por exemplo, um composto químico, peptídeo, anticorpo, fragmento de anticorpo ou ácido nucleico, que é terapeuticamente ativo ou intensifica a atividade terapêutica quando administrado a um paciente em combinação com um composto da divulgação.
[0301] Em uma modalidade, a divulgação fornece um produto que compreende um composto da divulgação e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou afecção através da inibição parcial ou total de mTOR. Os produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição compreendendo o composto da divulgação e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) conjuntamente na mesma composição farmacêutica, ou o composto da divulgação e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, por exemplo, na forma de um estojo.
[0302] Em uma modalidade, a divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da divulgação e outro(s) agente(s) terapêutico(s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um carreador farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.
[0303] Em uma modalidade, a divulgação fornece um estojo compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto da divulgação. Em uma modalidade, o estojo compreende meios para reter separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, uma garrafa dividida ou um pacote de folha metálica dividido. Um exemplo de tal estojo é um pacote do tipo blíster, tal como tipicamente usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.
[0304] O estojo da divulgação pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a adesão, o estojo da divulgação compreende, tipicamente, instruções para administração.
[0305] Nas terapias de combinação da divulgação, o composto da divulgação e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelo mesmo fabricante ou por fabricantes diferentes. Além do mais, o composto da divulgação e o outro produto terapêutico podem ser unidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para os médicos (por exemplo, no caso de um estojo compreendendo o composto da divulgação e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) pouco tempo antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante administração sequencial do composto da divulgação e o outro agente terapêutico.
[0306] Assim, a divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para prevenir ou tratar uma doença ou afecção através de inibição parcial ou total de mTOR, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A divulgação também fornece o uso de outro agente terapêutico para prevenir ou tratar uma doença ou afecção mediado por inibição de mTOR, em que o medicamento é administrado com um composto da divulgação.
[0307] A divulgação também fornece um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou afecção mediado por inibição de mTOR, em que o composto da divulgação é preparado para administração com outro agente terapêutico. A divulgação também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou afecção mediado por inibição de mTOR, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A divulgação também fornece um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou afecção mediado por inibição de mTOR, em que o composto é administrado com outro agente terapêutico. A divulgação também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou afecção mediado por inibição de mTOR, em que o outro agente terapêutico é administrado com um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0308] A divulgação também fornece o uso de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para prevenir ou tratar uma doença ou afecção mediada por mTOR, em que o paciente foi previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com outro agente terapêutico. A divulgação também fornece o uso de um outro agente terapêutico para prevenir ou tratar uma doença ou afecção mediada por mTOR, em que o paciente foi previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0309] Em outro aspecto, a divulgação fornece um uso de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento.
[0310] Em outro aspecto, a divulgação fornece um uso de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença mediado pela via de mTOR.
[0311] Em outro aspecto, a divulgação fornece um uso de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionado de:
[0312] - Rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido;
[0313] - Vasculopatias de transplante;
[0314] - Proliferação e migração de células musculares lisas, levando ao espessamento da íntima dos vasos, obstrução dos vasos sanguíneos, aterosclerose coronária obstrutiva, reestenose;
[0315] - Doenças autoimunes e afecções inflamatórias;
[0316] - Tratamento e prevenção de asma;
[0317] - Resistência a múltiplos fármacos (RMF);
[0318] - Infecções fúngicas;
[0319] - Inflamação;
[0320] - Infecção;
[0321] - Doenças relacionadas à idade;
[0322] - Doenças neurodegenerativas;
[0323] - Distúrbios proliferativos, em particular câncer;
[0324] - Convulsões e distúrbios relacionados a convulsões;
[0325] - Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial; e
[0326] - Afecções tratáveis que demonstraram aumentar a probabilidade de doenças relacionadas à idade, como em situações onde há um aumento de citocinas indutoras de senescência.
[0327] Em outro aspecto, a divulgação fornece um uso de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença que inclui o processo de fibrose ou inflamação.
[0328] Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado de distúrbios hepáticos e renais.
[0329] Em uma modalidade, o distúrbio hepático é selecionado de: fibrose hepática, que ocorre na doença hepática terminal; cirrose hepática; insuficiência hepática devido à toxicidade; esteatose hepática não alcoólica ou EHNA; e esteatose alcoólica.
[0330] Em uma modalidade, o distúrbio renal é fibrose renal, que ocorre como resultado de lesão renal aguda.
[0331] Em uma modalidade, o distúrbio renal é distúrbio renal crônico.
[0332] Em uma modalidade, o distúrbio renal é nefropatia diabética.
[0333] Em outro aspecto, a divulgação fornece um uso de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado à idade selecionado de sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral - também conhecida como demência, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose,
osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida, declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
[0334] Em outro aspecto, a divulgação fornece um uso de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de câncer.
[0335] Em outro aspecto, a divulgação fornece um uso de um composto da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer renal, carcinoma de células renais, câncer colorretal, sarcoma uterino, câncer uterino endometrial, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, fibrossarcoma, câncer pancreático, câncer de fígado, melanoma, leucemia, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, câncer de próstata,
câncer de pulmão, glioblastoma, câncer de bexiga, mesotelioma, câncer de cabeça, rabdomiossarcoma, sarcoma, linfoma ou câncer de pescoço.
[0336] Combinações individuais específicas que podem fornecer benefícios de tratamento particulares incluem uma combinação de um composto
[0337] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor catalítico de mTOR, em particular um como mencionado acima. Em uma modalidade, o composto é (S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2- il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0338] Em uma modalidade, a divulgação fornece um produto que compreende um composto
[0339] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor catalítico de mTOR, em particular um como mencionado acima como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, o composto é (S)-C16-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0340] Em uma modalidade, a divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto ,
[0341] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor catalítico de mTOR, em particular um como mencionado acima, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o composto é (S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-
desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0342] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é selecionado de um agente de depleção de linfócitos CD4, tal como um anticorpo anti-CD4 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, tal como um anticorpo anti-CD4 humanizado, por exemplo, zanolimumabe. Um tal agente terapêutico pode em particular ser usado para o tratamento de um distúrbio proliferativo, em particular câncer. Veja também a Pat. dos E.U.A. N.º 8.906.374 e a Pat. dos E.U.A. N.º
9.427.463 para uma tal terapia de combinação.
[0343] Combinações individuais específicas que podem fornecer benefícios de tratamento particulares incluem uma combinação de um composto
[0344] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente de depleção de linfócitos CD4, em particular um como mencionado acima. Em uma modalidade, o composto é (S)-C16-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0345] Em uma modalidade, a divulgação fornece um produto que compreende um composto
[0346] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente de depleção de linfócitos CD4, em particular um como mencionado acima como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, o composto é (S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0347] Em uma modalidade, a divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto
[0348] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente de depleção de linfócitos CD4, em particular um como mencionado acima, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o composto é (S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)- C32-desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0349] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é selecionado de um agente que modula a atividade de proteínas imunoinibitórias, tais como PD-1/PDL-1, tal como um anticorpo anti-PD- 1 ou anticorpo contra PDL-1. Os anticorpos anti-PD-1 que são úteis como um agente terapêutico são como divulgados na Pat. dos E.U.A. N.º 9.683.048. Um tal agente terapêutico pode ser utilizado no tratamento de câncer, em particular para imunoterapia contra câncer.
[0350] Combinações individuais específicas que podem fornecer benefícios de tratamento particulares incluem uma combinação de um composto
[0351] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente que modula a atividade de proteínas imunoinibitórias, tais como PD-1, em particular um como mencionado acima. Em uma modalidade, o composto é (S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0352] Em uma modalidade, a divulgação fornece um produto que compreende um composto
[0353] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente que modula a atividade de proteínas imunoinibitórias, tais como PD-1, em particular um como mencionado acima como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, o composto é (S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2- il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0354] Em uma modalidade, a divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo ,
[0355] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente que modula a atividade de proteínas imunoinibitórias, tais como PD-1, em particular um como mencionado acima, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o composto é (S)- C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina (Exemplo 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto é (R)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina (Exemplo 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
EXEMPLOS
[0356] A divulgação apresenta os seguintes exemplos. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos no presente pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos no presente documento e não devem ser interpretados de forma alguma como limitando seu escopo.
[0357] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando modificações nos protocolos de síntese específicos estabelecidos abaixo que seriam bem conhecidos dos especialistas na técnica. Será apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, salvo indicação em contrário. As condições ótimas de reação podem variar com os reagentes ou solventes específicos utilizados, mas essas condições podem ser determinadas pelos especialistas na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[0358] Além disso, como será evidente para os especialistas na técnica, grupos protetores convencionais podem ser necessários para impedir que determinados grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo protetor adequado para um grupo funcional particular, bem como condições adequadas para proteção e desprotecção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, numerosos grupos protetores, e sua introdução e remoção, são descritos em Greene et al. Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, Nova Iorque, 1991, e referências ali citadas.
[0359] A rapamicina e seus derivados, por exemplo, compostos da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B existem como um equilíbrio dependente de pH e solvente das formas de hemicetal de seis membros e sete membros mostradas abaixo como E e F (Esquemas 4 e 5). Ver The Journal of Antibiotics (Tóquio) (1991) 44(6):688-690; e Tetrahedron
Letters (1992) 33(33):4139-4142. A rapamicina e os seus derivados também existem como uma mistura das amidas cis e trans mostradas abaixo como E, H, J e K (Esquemas 4 e 5). [Ver Mierke, D. F., Schmieder, P., Karuso, P. e Kessler, H. (1991), Conformational Analysis of the cis‐ and trans‐Isomers of FK506 by NMR and Molecular Dynamics. Helvetica Chimica Acta, 74: 1027-1047.] Os dados de caracterização por RMN mostrados nos exemplos correspondem apenas à forma de equilíbrio principal observada nas condições de solvente deuterado relatadas. Esquema 4: em que:
[0360] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi,
, e,e
[0361] R2 é selecionado do grupo que consiste em
[0362] em que
[0363] m é 0, 1, 2 ou 3;
[0364] n é 1, 2 ou 3;
[0365] o é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0366] p é 1, 2, 3, 4 ou 5
[0367] q é 1, 2, 3, 4 ou 5, em que a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0368] r é 2, 3 ou 4;
[0369] s é 2, 3 ou 4, em que a soma de r e s é 4, 5 ou 6;
[0370] X é O, S, NR6 ou SO2;
[0371] R3 é hidrogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6) ou fenilalquila(C0-6);
[0372] R4 é hidrogênio e R5 é hidrogênio, hidróxi ou ciano ou R4 e R5 em conjunto formam =O; e
[0373] R6 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6), fenilalquila(C0-6), alquil(C1-6)-CO-, cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-CO-, alquil(C1-6)-SO2- ou cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-SO2-.
[0374] Em uma modalidade, R1 é hidróxi.
[0375] Em uma modalidade, R2 é e n é 1, 2 ou 3. Em uma modalidade, R2 é . Esquema 5:
[0376] em que:
[0377] R1 é ,e
[0378] R2 é selecionado do grupo que consiste em
[0379] em que
[0380] m é 0, 1, 2 ou 3;
[0381] n é 1, 2 ou 3;
[0382] o é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0383] p é 1, 2, 3, 4 ou 5
[0384] q é 1, 2, 3, 4 ou 5, em que a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0385] r é 2, 3 ou 4;
[0386] s é 2, 3 ou 4, em que a soma de r e s é 4, 5 ou 6;
[0387] X é O, S, NR6 ou SO2;
[0388] R3 é hidrogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6) ou fenilalquila(C0-6);
[0389] R4 é hidrogênio e R5 é hidrogênio, hidróxi ou ciano ou R4 e R5 em conjunto formam =O; e
[0390] R6 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6), fenilalquila(C0-6), alquil(C1-6)-CO-, cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-CO-, alquil(C1-6)-SO2- ou cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-SO2-.
[0391] Em uma modalidade, R2 é e n é 1, 2 ou 3. Em uma modalidade, R2 é .
[0392] Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B existem como um equilíbrio dependente de pH e solvente das formas de hemicetal de seis membros e sete membros mostradas abaixo como E-1 e F-1 (Esquema 6). Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I), fórmula (I)-A e fórmula (I)-B existem como uma mistura das amidas cis e trans E-1 e H-1. Esquema 6:
Preparação dos compostos
[0393] Os compostos da divulgação podem ser preparados como descrito nos exemplos a seguir. Abreviaturas: 4-EP 4-etil piridina AcOH ácido acético ACN acetonitrila Aq aquoso C Celsius d dubleto dd dubleto de dubletos DCM diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina
DMSO dimetilsulfóxido EDTA ácido etilenodiaminatetra-acético ESIMS espectrometria de massa com ionização por eletrospray EtOAc acetato de etila EtOH etanol FA ácido fórmico g grama h hora(s) HPLC cromatografia líquida de alta eficiência HRMS espectrometria de massa de alta resolução iPrOH 2-propanol ou isopropanol L litro LC cromatografia líquida LCMS cromatografia líquida e espectrometria de massa MeOH metanol MS espectrometria de massa M molar m multipleto min minutos mL mililitro(s) µM micromolar m/z razão entre massa e carga N2 gás nitrogênio nM nanomolar RMN ressonância magnética nuclear 1 H RMN: espectroscopia de ressonância magnética nuclear de próton PEI polietilenimina PPU propil-piridil-ureia pTsOH ácido p-toluenossulfônico prep preparativa rac racêmico rpm revoluções por minuto t.a. temperatura ambiente s singleto sat. saturado SFC cromatografia com fluido supercrítico t tripleto TCEP tris(2-carboxietil)fosfina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada delgada vol. volume Métodos empregues na purificação dos exemplos
[0394] A purificação dos intermediários e produtos finais foi realizada por cromatografia de fase normal ou reversa.
[0395] A cromatografia de fase normal foi realizada usando cartuchos previamente empacotados com SiO2 (por exemplo, colunas RediSep® Rf da Teledyne Isco, Inc.) eluindo com gradientes de sistemas de solventes adequados (por exemplo, hexanos e acetato de etila; DCM e MeOH; ou salvo indicado de outro modo).
[0396] A SFC foi realizada usando os métodos descritos abaixo: Método 1: coluna Princeton PPU 5 µm (100A) (30x250 mm); CO2/MeOH Método 2: coluna Princeton 4-EP 5 µm (60A) (30x250 mm); CO2/MeOH Método 3: coluna Reprospher PEI 5 µm (100A) (30x250 mm); CO2/MeOH
[0397] Os gradientes foram selecionados com base na separação analítica.
[0398] A HPLC preparativa de fase reversa foi realizada usando os métodos descritos abaixo:
[0399] Método 1: C18 Phenomenex Luna (Agilent); coluna de 5 µm
(30x250 mm); 0,1% de ácido fórmico e 5% de água em acetonitrila; 0,1% de ácido fórmico e 5% de acetonitrila em água. Os gradientes foram selecionados com base na separação analítica.
[0400] Método 2: C18 YMC Actus Triart (EZprep); coluna de 5 µm (20x150 mm); acetonitrila/água. Os gradientes foram selecionados com base na separação analítica.
[0401] A HPLC preparativa quiral foi realizada usando os métodos descritos abaixo:
[0402] Método 1: Chiralpak IC; coluna de 5 µm (20x250 mm); n- Heptano/DCM/EtOH
[0403] Método 2: Chiralpak ID; coluna de 5 µm (20x250 mm); n- Heptano/DCM/iPrOH
[0404] Os gradientes foram selecionados com base na separação analítica.
[0405] Método de LC/MS:
[0406] Coluna: C18 Acquity UPLC BEH, 130 Angstrom, 1,7 uM, 2,1 mm X 50 mm
[0407] Temperatura: 50 oC
[0408] Injeção: 1 uL
[0409] Solvente A: água + hidróxido de amônio 5 mM
[0410] Solvente B: acetonitrila + hidróxido de amônio 5 mM
[0411] Gradiente: Tempo (min) Taxa de fluxo A% B% Curva Inicial 1,000 98,0 2,0 Inicial 4,40 1,0 2,0 98,0 6 5,15 1,0 2,0 98,0 6 5,19 1,0 98,0 2,0 6 Instrumentos de 1H RMN:
[0412] UltraShield™ Advance III HD 400MHz da Bruker com uma sonda crio-DCI. Os dados foram processados com o programa
MestReNova 11.0. Preparação dos intermediários 1 a 7 Intermediário 1: C32-desoxorrapamicina Intermediário 1
[0413] O Intermediário 1 foi preparado de acordo com procedimentos conhecidos na literatura, incluindo os divulgados na Publicação de Patente dos E.U.A. N.º 005985890 e WO2007/085400 A1, cada um dos quais é incorporado por referência no presente documento na sua totalidade. Intermediário 2: RAD001 (everolimo; Afinitor®) Intermediário 2
[0414] O Intermediário 2 foi preparado de acordo com procedimentos conhecidos na literatura, incluindo os divulgados no documento WO2012103959, que é incorporado no presente documento por referência no presente documento na sua totalidade. Intermediário 3: Intermediário 3
[0415] O Intermediário 3 foi preparado em duas etapas através do Intermediário A, como mostrado abaixo: Etapa 1. Síntese do Intermediário A
[0416] 2-((terc-Butildimetilsilil)óxi)etanol (0,471 g, 2,67 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (0,95 mL) em um frasco de reação. O frasco foi tampado e depois foi purgado sob vácuo com nitrogênio. Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) (0,490 mL, 2,81 mmol) através de seringa. A mistura foi arrefecida a 0 oC em um banho de gelo- água. Anidrido tríflico (Tf2O) (0,438 mL, 2,59 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 oC ao longo de um período de cerca de dois minutos. A mistura reacional foi agitada a 0 oC durante 30 minutos.
[0417] O frasco foi retirado do banho frio. Adicionou-se DIPEA (0,490 mL, 2,81 mmol) através de seringa. O frasco foi aberto e o Intermediário 1 sólido (0,600 g, 0,667 mmol) foi rapidamente adicionado em uma porção. O frasco foi rapidamente tampado novamente e a mistura foi purgada sob vácuo com nitrogênio. Adicionou-se tolueno (0,5 mL).
[0418] A reação foi agitada a 40 oC sob nitrogênio ao longo da noite. A reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura interrompida foi extraída com EtOAc cinco vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, filtrados sob vácuo através de celite e concentrados para se obter um produto bruto sólido ceroso branco.
[0419] O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 35% de acetona- heptano, coluna de 40 g de sílica, TLC em 35% de acetona-heptano, visualizar sob UV) para fornecer o Intermediário A desejado (0,245 g, 0,231 mmol, 34,7% de rendimento) como um vidro que foi imediatamente utilizado "da forma como está" na etapa seguinte. Intermediário A: ESIMS [M+NH4] 1076,1, ESIMS [M-H] 1056,0. Etapa 2. Síntese do Intermediário 3
[0420] O Intermediário A (0,135 g, 0,128 mmol) foi dissolvido em THF anidro (1,2 mL) em um frasco de reação de vidro. O frasco foi tampado e a mistura foi purgada sob vácuo duas vezes com nitrogênio. A mistura foi arrefecida a 0 oC em um banho de gelo-água. Adicionou-
se HF-piridina (0,12 mL, 1,332 mmol) gota a gota através de seringa ao longo de um período de 30 segundos. A reação foi agitada a 0 oC durante 60 minutos.
[0421] A mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura interrompida foi extraída cinco vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, filtrados sob vácuo através de celite e concentrados para se obter um produto bruto sólido branco.
[0422] O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 50% de acetona- heptano, coluna de 40 g de sílica, TLC em 50% de acetona-heptano, visualizar sob UV) para fornecer o Intermediário 3 (0,087 g, 0,092 mmol, 72,2% de rendimento) como um sólido branco. Intermediário 3: ESIMS [M+NH4] 962,0, ESIMS [M-H] 943,0 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,46 – 6,25 (m, 2H), 6,19 – 6,09 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,34 – 5,26 (m, 1H), 5,26 – 5,15 (m, 1H), 4,88 – 4,64 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,94 – 3,82 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,73 – 3,63 (m, 3H), 3,63 – 3,47 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,33 (m, 3H), 3,28 – 3,15 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,07 – 1,94 (m, 2H), 1,94 – 1,72 (m, 5H), 1,72 – 1,56 (m, 8H), 1,56 – 1,40 (m, 3H), 1,39 – 1,21 (m, 7H), 1,21 – 1,09 (m, 1H), 1,08 – 0,99 (m, 8H), 0,98 – 0,83 (m, 9H), 0,73 (q, J = 12,0 Hz, 1H). Intermediário 4: Intermediário 4
[0423] O Intermediário 1 (0,233 g, 0,259 mmol) foi combinado com
2,6-di-terc-butil-4- metilpiridina (0,425 g, 2,071 mmol) em diclorometano anidro (2,6 mL). A mistura reacional foi purgada sob vácuo uma vez com nitrogênio. A mistura reacional foi arrefecida a 0 oC em um banho de gelo-água. Cloreto dimetilfosfínico sólido (0,146 g, 1,294 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura reacional foi agitada a 0 oC durante 80 minutos.
[0424] A reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e foi extraída várias vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, decantados e concentrados para fornecer um produto bruto de alcatrão incolor (0,768 g).
[0425] O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 80% de acetona- heptano, coluna de 24 g de sílica, TLC em 80% de EtOAc-heptano, visualizar sob UV). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o Intermediário 4 (0,087 g, 0,089 mmol, 34,4% de rendimento) como um sólido branco. Intermediário 4: ESIMS [M+NH4] 993,7, ESIMS [M-H] 974,7.
[0426] HRMS: Calculada: 999,5812 (como aduto de sódio). Encontrada: 999,5807. 1 H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,47 – 6,26 (m, 2H), 6,22 – 6,08 (m, 1H), 6,02 – 5,83 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,35 – 5,26 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,85 – 4,76 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,93 – 3,81 (m, 1H), 3,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,60 – 3,53 (m, 1H), 3,53 – 3,44 (m, 1H), 3,42 – 3,36 (m, 3H), 3,32 (m, 3H), 3,28 – 3,18 (m, 1H), 3,13 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,42 – 2,21 (m, 3H), 2,16 – 2,08 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,95 – 1,83 (m, 1H), 1,83 – 1,72 (m, 4H), 1,71 – 1,57 (m, 9H), 1,57 – 1,43 (m, 12H), 1,39 (m, 1H), 1,34 – 1,20 (m, 4H), 1,20 – 1,10 (m, 1H), 1,05 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 – 0,84 (m, 4H), 0,77 (q, J = 12,1 Hz, 1H).
Intermediário 5: Intermediário 5
[0427] O Intermediário 1 (4,372 g, 4,86 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (20 mL). Adicionou-se tolueno anidro (20 mL). A mistura reacional foi evaporada até secar em um evaporador rotativo. Este processo de secagem azeotrópica foi repetido mais duas vezes.
[0428] O material de partida seco foi combinado com 2,6-lutidina (1,388 mL, 11,91 mmol) em diclorometano anidro (58 mL). O frasco foi tampado e a mistura foi purgada sob vácuo duas vezes com nitrogênio. A mistura foi arrefecida a -30 °C num banho de acet onitrila/gelo seco.
[0429] Anidrido tríflico (1,209 mL, 7,16 mmol) foi adicionado gota a gota através de seringa ao longo de um período de quatro minutos. A mistura reacional foi agitada a -30 oC durante 30 minutos. A mistura reacional foi transferida para um banho de gelo-água a 0 oC e foi agitada durante 20 minutos a 0 oC.
[0430] A mistura reacional foi colocada no evaporador rotativo e foi concentrada sem calor. Adicionou-se acetato de isopropila (22 mL). Tetrazol (1,170 g, 16,71 mmol) foi adicionado em uma porção. O frasco foi rapidamente tampado e foi purgado sob vácuo duas vezes com nitrogênio. Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (4,18 mL, 23,94 mmol) através de seringa ao longo de um período de um minuto. A mistura reacional foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente.
[0431] A mistura reacional foi concentrada em um evaporador rotativo. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel de fase normal (eluição com gradiente de 0 a 40% de acetona-heptano, coluna de 80 g de sílica, TLC 40% de acetona- heptano, visualizar sob UV).
[0432] As frações do segundo pico de eluição (conforme determinadas por absorvância de UV a 279 nm) foram combinadas e concentradas para fornecer o Intermediário 5 (2,194 g, 2,304 mmol, 47,4% de rendimento) como um sólido branco. Intermediário 5: ESIMS [M+NH4] 969,8, ESIMS [M-H] 950,8. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,58 – 6,41 (m, 2H), 6,35 – 6,14 (m, 2H), 6,09 – 5,98 (m, 1H), 5,55 – 5,43 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,00 – 4,93 (m, 1H), 4,87 – 4,79 (m, 1H), 4,67 – 4,56 (m, 1H), 3,98 – 3,87 (m, 1H), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 11,8, 1,9 Hz, 1H), 3,49 – 3,38 (m, 1H), 3,31 – 3,17 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,88 – 2,75 (m, 1H), 2,29 – 2,09 (m, 3H), 2,07 – 1,86 (m, 3H), 1,88 – 1,60 (m, 9H), 1,59 – 1,44 (m, 7H), 1,43 – 1,01 (m, 11H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 5H), 0,95 – 0,77 (m, 7H), 0,72 (m, 4H). Intermediário 6: Intermediário 6
[0433] 2-Etoxietanol (0,538 mL, 5,55 mmol) foi combinado em tolueno anidro (2,0 mL) e dioxano anidro (0,22 mL). Adicionou-se N,N- di-isopropiletilamina (1,067 mL, 6,11 mmol) através de seringa. A mistura reacional foi purgada duas vezes sob vácuo com nitrogênio. A mistura foi arrefecida a 0 oC em um banho de gelo-água.
[0434] Anidrido tríflico (0,901 mL, 5,33 mmol) foi adicionado gota a gota através de seringa ao longo de um período de dois minutos. A reação foi agitada a 0 oC durante 15 minutos. O banho frio foi removido e a reação foi deixada equilibrar à temperatura ambiente durante 15 minutos.
[0435] Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (1,067 mL, 6,11 mmol) gota a gota através de seringa ao longo de um período de 30 segundos. O Intermediário 1 (1,00 g, 1,111 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura reacional foi rapidamente tampada e foi purgado sob vácuo com nitrogênio. Foram adicionados tolueno anidro (2,0 mL) e dioxano anidro (0,22 mL) através de seringa. A mistura reacional foi agitada a 55 oC durante 24 horas.
[0436] A mistura reacional foi diluída com salmoura e foi extraída várias vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, decantados e concentrados para fornecer um produto bruto de alcatrão incolor (4,25 g).
[0437] O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 50% de acetona- heptano, coluna de 80 g de sílica, TLC em 40% de acetona-heptano, visualizar sob UV). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o Intermediário 6 (0,443 g, 0,456 mmol, 41,0% de rendimento) como um vidro incolor. Intermediário 6: ESIMS [M-H] 970,9.
[0438] HRMS: calculada - 989,6678 (como aduto de amônio); encontrada - 989,6655 calculada - 994,6232 (como aduto de sódio); encontrada - 994,6215. Intermediário 7:
Intermediário 7
[0439] O Intermediário 7 foi preparado em duas etapas através do Intermediário B, como mostrado abaixo: Etapa 1. Síntese do Intermediário B
[0440] Ácido 2,2,5-trimetil-1,3-dioxano-5-carboxílico (0,400 g, 2,296 mmol) e trietilamina (0,320 mL, 2,296 mmol) foram combinados dissolvidos em THF anidro (7,6 mL). A mistura reacional foi arrefecida a 0 oC. Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla (0,359 mL, 2,296 mmol) através de seringa. A reação foi agitada a 0 oC durante dez minutos. O banho frio foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Um sólido branco precipitou.
[0441] A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa. O filtro foi lavado com THF (2 mL). Os filtrados foram combinados e concentrados no evaporador rotativo deixando um alcatrão incolor.
[0442] Ao concentrado, foi adicionado tolueno (7,6 mL). O Intermediário 1 (1,447 g, 1,607 mmol) foi adicionado em uma porção seguido por 4-dimetilaminopiridina (0,281 g, 2,296 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite.
[0443] A mistura foi diluída com água e foi extraída quatro vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, decantados e concentrados para fornecer um produto bruto de alcatrão amarelo (2,15 g).
[0444] O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 40% de acetona- heptano, coluna de 40 g de sílica, TLC em 40% de acetona-heptano, visualizar sob UV). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o Intermediário B (0,438 g, 0,415 mmol, 18,1% de rendimento) como uma espuma branca. Intermediário B: ESIMS [M+NH4] 1074,0, ESIMS [M-H] 1055,1. Etapa 2. Síntese do Intermediário 7
[0445] O Intermediário B (0,431 g, 0,408 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL). Adicionou-se HCl (1 M, aq.) (2,0 mL, 2,00 mmol) através de seringa. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 36 horas.
[0446] A mistura reacional foi diluída com água e foi extraída quatro vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, decantados e concentrados para fornecer um alcatrão amarelo claro. O alcatrão foi dissolvido em diclorometano e foi diluído com heptano. A mistura foi concentrada e seca em alto vácuo para fornecer o Intermediário 7 (0,407 g, 0,400 mmol, 98% de rendimento) como um sólido branco. Intermediário 7: ESIMS [M+NH4] 1034,0, ESIMS [M-H] 1015,0. HRMS: calculada – 1033,6576 (como aduto de amônio); encontrada – 1033,6588 calculada – 1038,6130 (como aduto de sódio); encontrada – 1038,6138. Exemplo 1: (S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina Exemplo 2: (R)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina
[0447] A uma solução sob agitação do Intermediário 1 (2,0 g, 2,222 mmol) e 1,1-dióxido de isotiazolidina (4,04 g, 33,3 mmol, 15 equivalentes) em diclorometano anidro (5,6 mL) foi adicionado ácido p- toluenossulfônico•H2O (0,042 g, 0,222 mmol, 0,1 equivalente) em uma porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 34 minutos. A mistura reacional inteira foi cromatografada diretamente em sílica (eluição com gradiente de 100% de heptano a 40% de acetona-heptano) para fornecer uma mistura de produtos de ambos os diastereoisômeros em uma razão de cerca de 3:1 por absorbância de UV a 279 nm na análise de LC/MS.
[0448] A mistura diastereoisomérica foi separada por cromatografia de fase normal em sílica (eluição com gradiente de 100% de diclorometano a 40% de acetonitrila-diclorometano).
[0449] O primeiro diastereoisômero eluído (Fr ~0,23 em TLC de sílica desenvolvida em 30% de acetonitrila-diclorometano) fornece o diastereoisômero (S) do Exemplo 1 como um sólido branco. Exemplo 1: ESIMS [M+NH4] 1006,7, ESIMS [M-H] 987,8. 1
[0450] H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,43 (dd, J = 14,9, 10,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 14,9, 10,7 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 15,1, 10,2 Hz, 1H), 6,06 – 6,01 (m, 1H), 5,67 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,83 (td, J = 6,6, 4,7 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,1, 5,1 Hz, 1H), 3,84 – 3,77 (m, 1H), 3,63 – 3,60 (m, 2H), 3,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,45 – 3,42 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,29 – 3,14 (m, 3H), 3,06 – 2,96 (m, 2H), 2,93 (ddd, J = 10,4, 6,4, 1,5 Hz, 1H), 2,44 (tt, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 2,37 – 2,23 (m, 4H), 2,22 – 2,14 (m, 2H), 2,03 (dt, J = 12,3, 3,8 Hz, 1H), 1,96 (pd, J = 6,4, 5,7, 3,5 Hz, 2H), 1,92 – 1,82 (m, 3H), 1,80 – 1,76 (m, 2H), 1,75 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 1,72 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,65 – 1,53 (m, 4H), 1,48 – 1,17 (m, 9H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (q, J = 11,9 Hz, 1H).
[0451] O segundo diastereoisômero eluído (Fr ~0,16 em TLC de sílica desenvolvida em 30% de acetonitrila-diclorometano) fornece o diastereoisômero (R) do Exemplo 2 como um sólido branco. Exemplo 2: ESIMS [M+NH4] 1006,9, ESIMS [M-H] 988,1. 1
[0452] H RMN (Clorofórmio-d) δ 6,48 (dd, J = 14,7, 10,9 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 14,6, 10,6 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 14,9, 10,6 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 12,1, 2,9 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,62 (qd, J = 13,9, 12,7, 5,5 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,24 (ddd, J = 12,2, 7,5, 4,6 Hz, 1H), 3,10 (td,
J = 8,2, 3,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 1H), 3,02 – 2,97 (m, 1H), 2,97 – 2,92 (m, 1H), 2,83 – 2,71 (m, 1H), 2,42 (ddt, J = 13,1, 9,5, 6,4 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,28 – 2,23 (m, 1H), 2,22 – 2,19 (m, 1H), 2,19 (s, 2H), 2,12 – 2,08 (m, 2H), 2,03 – 1,99 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,88 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,72 – 1,68 (m, 1H), 1,48 (s, 1H), 1,46 (s, 1H), 1,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 1,38 (s, 1H), 1,66 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,62 (s, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,58 – 1,53 (m, 1H), 1,37 (s, 1H), 1,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,30 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1H), 1,28 (s, 2H), 1,28 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 1,09 (s, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 1H), 0,92 – 0,90 (m, 3H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,66 (q, J = 12,0 Hz, 1H)
[0453] As configurações absolutas dos substituintes no C16 no Exemplo 1 e no Exemplo 2 foram determinadas por co-cristalização cristalográfica de raios-X com FKBP12. [Ver Stuart L. Schrieber e Jon Clardy, et al., Atomic Structure of the Rapamycin Humano Immunophilin FKBP-12 Complex, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7433-7434.] As estruturas cristalinas estão representadas nas Figuras 1A e 1B e nas Figuras 2A e 2B.
[0454] A proteína FKBP12(1-108) pura foi concentrada até 9 mg/mL em Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, TCEP 1 mM. O complexo para co-cristalização foi preparado misturando a proteína com 3 mM de composto (a partir de um estoque de 50 mM preparado em 90% de dDMSO, 10% de D2O). O complexo foi incubado por duas horas a 4 °C e depois foi centrifugado a 10000 rpm por 2 minutos para remover qualquer pellet potencial antes da cristalização. Os co-cristais foram obtidos a 20 °C e por difusão de vapor de gota em r epouso usando rastreamento de matriz de microssemente [Allan D'Arcy et al., An automated microseed matrix-screening method for protein crystallization, Acta Cryst., (2007) D63, 550-554.] As gotas foram constituídas por 200 nL de solução proteica, 160 nL de solução de poço e 40 nL de estoque de sementes. Os cristais apareceram dentro de alguns dias na condição A1 da tela de "sulfato de amônio" comercialmente disponível da Qiagen. A solução do reservatório consistia em 2,2 M de sulfato de amônio. Os cristais foram crio- protegidos em solução de reservatório suplementada com 20% de etilenoglicol e congelados rapidamente em nitrogênio líquido. Os dados foram coletados no Swiss Light Source Facility (SLS, Villigen, Suíça) na linha de luz X10SA.
[0455] Os dados foram processados com XDS (Kabsch, W. (2010), XDS. Acta Cryst. D, 66: 125-132). As estruturas foram determinadas por substituição molecular (Collaborative Computational Project, Number 4 (1994). Acta Cryst. D50, 760-763) usando estruturas de raios-X de FKBP12 anteriores como modelo de pesquisa. Os programas REFMAC (Murshudov GN, Skubák P, Lebedev AA, et al., REFMAC5 for the refinement of macromolecular crystal structures. Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography. 2011;67(Pt 4):355-367) e COOT (Emsley P, Lohkamp B, Scott WG, Cowtan K. Features and development of Coot, Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography. 2010; 66(Pt 4):486-501) foram utilizados para refinamento e (re)construção de modelos.
[0456] Nos exemplos a seguir, a estereoquímica absoluta do substituinte no C16 não foi determinada por co-cristalização de raios-X e não é conhecida. Em alguns exemplos, apenas o principal produto diastereoisomérico da reação foi isolado e caracterizado. Em outros exemplos, cada diastereoisômero foi isolado e caracterizado sem atribuição estereoquímica absoluta. Exemplo 3: C16-(4-oxoazetidin-2-il)-C32-desoxorrapamicina
Exemplo 3
[0457] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0458] A uma solução do Intermediário 1 (130 mg, 0,144 mmol, 1,0 eq) e azetidin-2-ona (205 mg, 2,89 mmol, 20 eq) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido para-toluenossulfônico (82 mg, 0,433 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e, em seguida, foi diluída com H2O e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia HPLC preparativa (método 1) seguida de uma purificação por SFC (método 1) para fornecer o Exemplo 3 (2,5 mg, 1,7% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 3: ESIMS [M-H] 938,0 Massa exata: 938,59 1
[0459] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,45 (dd, J = 14,0, 11,0 Hz, 1H), 6,28 – 6,11 (m, 2H), 5,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,95 – 5,85 (m, 1H), 5,50 (dd, J = 14,2, 9,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,02 – 4,97 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,63 – 4,53 (m, 2H), 4,34 – 4,22 (m, 1H), 3,99 – 3,92 (m, 1H), 3,84 – 3,74 (m, 1H), 3,61 – 3,53 (m, 1H), 3,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,46 – 3,39 (m, 1H), 3,37 – 3,25 (m, 3H), 3,22 – 3,12 (m, 4H), 3,10 – 3,04 (m, 1H), 3,04 – 2,95 (m, 1H), 2,92 – 2,65 (m, 4H), 2,27 – 2,11 (m, 2H), 2,10 – 1,99 (m, 2H), 1,96 – 1,87 (m, 1H), 1,84 – 1,70 (m, 5H), 1,69 – 1,37 (m, 15H), 1,37 – 1,05 (m, 8H), 1,03 – 0,93 (m, 4H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,88 – 0,83 (m, 5H), 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,59 (q, J = 11,8 Hz, 1H). Exemplo 4: C16-(3-metilimidazolidin-2-ona-1-il)-C32-
desoxorrapamicina Exemplo 4
[0460] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0461] A uma solução do Intermediário 1 (100 mg, 0,111 mmol, 1,0 eq) e 1-metilimidazolidin-2-ona (167 mg, 1,66 mmol, 15 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido para-toluenossulfônico (63 mg, 0,333 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 24h. A mistura foi diluída com H2O e foi extraída com DCM. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia HPLC preparativa (método 1) para fornecer o Exemplo 4 (9,0 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 4: ESIMS [M-H] 966,5 Massa exata: 967,61 1
[0462] H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 0,59 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,80 – 0,90 (m, 8H), 0,92 – 1,00 (m, 4H), 1,04 – 1,10 (m, 1H), 1,12 – 1,34 (m, 7H), 1,34 – 1,67 (m, 14H), 1,69 (s, 3H), 1,71 – 1,78 (m, 2H), 1,88 – 1,94 (m, 1H), 1,96 – 2,08 (m, 3H), 2,10 – 2,25 (m, 2H), 2,60 – 2,69 (m, 4H), 2,80 – 2,94 (m, 2H), 3,07 – 3,20 (m, 5H), 3,21 – 3,26 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,41 – 3,48 (m, 1H), 3,56 – 3,66 (m, 3H), 3,99 (dd, J = 6,5, 3,5 Hz, 1H), 4,53 – 4,63 (m, 3H), 4,95 – 5,00 (m, 2H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,45 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 14,8, 10,7 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 14,6, 10,7 Hz, 1H), 6,44 (dd, J =
14,6, 11,0 Hz, 1H). Exemplo 5: C16-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-C32- desoxorrapamicina Exemplo 5
[0463] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0464] A uma solução do Intermediário 1 (100 mg, 0,111 mmol, 1,0 eq) e 1-(2-hidroxietil)limidazolidin-2-ona (289 mg, 1,66 mmol, 15 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido 4- metilbenzenossulfônico (119 mg, 0,626 mmol, 3 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. A reação foi diluída com H2O e foi extraída com DCM. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia HPLC preparativa (método 1) seguida por HPLC preparativa quiral (método 2) para fornecer o Exemplo 5 (13,7 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 5: ESIMS [M+H] 998,5 Massa exata: 997,62 1
[0465] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,45 (dd, J = 14,3, 11,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 14,3, 10,6 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 14,6, 10,6 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 14,5, 9,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H),
5,07 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,02 – 4,96 (m, 2H), 4,67 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,64 – 4,53 (m, 3H), 4,03 – 3,96 (m, 1H), 3,71 – 3,57 (m, 3H), 3,52 – 3,42 (m, 2H), 3,42 – 3,29 (m, 6H), 3,22 – 3,07 (m, 7H), 2,95 – 2,79 (m, 2H), 2,71 – 2,56 (m, 1H), 2,27 – 1,87 (m, 6H), 1,80 – 1,36 (m, 20H), 1,36 – 1,12 (m, 6H), 1,11 – 1,02 (m, 1H), 1,00 – 0,91 (m, 4H), 0,91 – 0,76 (m, 11H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,59 (q, J = 11,9 Hz, 1H). Exemplo 6: C16-(1,1-dióxido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina (Diastereoisômero 1) Exemplo 7: C16-(1,1-dióxido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina (Diastereoisômero 2) Exemplo 6 e Exemplo 7
[0466] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0467] Diastereoisômero 1: A uma solução do Intermediário 1 (150 mg, 0,167 mmol, 1,0 eq) e 1,1-dióxido de 1,2-tiazetidina (89 mg, 0,833 mmol, 5 eq) em DCM (3 mL) foi adicionado cloreto de zinco(II) (solução 1 M em éter dietílico, 0,5 mL, 0,500 mmol, 3 eq) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi diluída com H2O e foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto da mistura diastereoisomérica foi separado por cromatografia flash (sílica; MeCN/DCM 0:100 a 100:0).
[0468] A purificação final do primeiro diastereoisômero eluído por HPLC preparativa (método 2) forneceu o Exemplo 6 (18 mg, 10,7% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 6: ESIMS [M+NH4] 992,6, [M+FA-H] 1019,6. Massa exata: 974,55 1
[0469] H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,39 (dd, J = 14,8, 9,8 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 14,8, 10,3 Hz, 1H), 6,18 – 6,10 (m, 1H), 6,02 (d, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 15,1, 8,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,32 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,87 – 4,76 (m, 1H), 4,12 – 4,06 (m, 1H), 3,99 (ddd, J = 12,0, 8,2, 6,2 Hz, 1H), 3,92 – 3,86 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 10,7, 4,4 Hz, 1H), 3,81 – 3,74 (m, 1H), 3,63 – 3,59 (m, 2H), 3,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,40 – 3,37 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,04 (ddd, J = 8,2, 5,8, 3,8 Hz, 1H), 3,00 – 2,94 (m, 1H), 2,94 – 2,89 (m, 1H), 2,88 – 2,84 (m, 1H), 2,64 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,47 – 2,38 (m, 1H), 2,36 – 2,27 (m, 2H), 2,21 – 2,12 (m, 1H), 2,03 – 1,97 (m, 1H), 1,95 – 1,77 (m, 7H), 1,76 – 1,67 (m, 5H), 1,65 (s, 3H), 1,60 – 1,50 (m, 6H), 1,47 – 1,39 (m, 2H), 1,38 – 1,27 (m, 4H), 1,25 – 1,10 (m, 3H), 1,08 – 1,04 (m, 1H), 1,03 – 1,01 (m, 3H), 1,00 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 0,99 – 0,97 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 – 0,66 (m, 1H).
[0470] A purificação final do segundo diastereoisômero eluído usando cromatografia SFC (método 2) forneceu o Exemplo 7 (15,8 mg, 9,2% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 7: ESIMS [M+NH4] 992,7, [M+FA-H] 1019,6 Massa exata: 974,55 1
[0471] H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,46 (dd, J = 14,2, 10,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,2, 10,6 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 14,5, 10,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 14,5, 9,6 Hz, 1H), 5,27 – 5,19 (m, 1H), 5,12 – 5,05 (m, 1H), 4,66 – 4,59 (m, 1H), 4,59 – 4,53 (m, 1H), 4,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,17 – 4,06 (m, 3H), 4,02 (ddd, J = 11,8, 8,0, 3,5 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,60 – 3,52 (m, 2H), 3,43 – 3,34 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,17 – 3,07 (m, 1H), 3,03 – 2,95 (m, 1H), 2,95
– 2,89 (m, 1H), 2,84 – 2,73 (m, 1H), 2,65 – 2,62 (m, 1H), 2,35 – 2,26 (m, 1H), 2,27 – 2,21 (m, 1H), 2,21 – 2,12 (m, 3H), 2,12 – 2,05 (m, 1H), 2,02 – 1,98 (m, 1H), 1,97 – 1,95 (m, 3H), 1,91 – 1,83 (m, 1H), 1,82 – 1,70 (m, 3H), 1,70 – 1,51 (m, 10H), 1,50 – 1,17 (m, 10H), 1,11 – 1,06 (m, 1H), 1,06 – 1,02 (m, 6H), 1,01 – 0,96 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,64 (q, J = 11,9 Hz, 1H). Exemplo 8: C16-(1,1-dióxido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-desoxo-C40-(2- hidroxietóxi)-rapamicina (diastereoisômero 1) Exemplo 9: C16-(1,1-dióxido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-desoxo-C40-(2- hidroxietóxi)-rapamicina (diastereoisômero 2) Exemplo 8 e Exemplo 9
[0472] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0473] A uma solução do Intermediário 3 (50 mg, 0,053 mmol, 1,0 eq) e 1,1-dióxido de 1,2-tiazetidina (56,7 mg, 0,530 mmol, 10 eq) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de zinco(II) (solução 1 M em éter dietílico, 0,265 mL, 0,265 mmol, 5 eq). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A reação foi diluída com H2O e foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto da mistura diastereoisomérica foi separado por cromatografia flash (sílica; MeCN/DCM 0:100 a 100:0).
[0474] A purificação final do primeiro diastereoisômero eluído usando HPLC preparativa (método 2) forneceu o Exemplo 8 (3,1 mg, 5,5% de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo 8: ESIMS [M+NH4] 1037,0, [M+FA-H] 1064,1 Massa exata: 1018,58 1
[0475] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,53 – 6,44 (m, 1H), 6,41 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 6,29 – 6,14 (m, 2H), 6,07 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 14,6, 9,1 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,99 – 4,93 (m, 1H), 4,92 – 4,83 (m, 1H), 4,70 – 4,60 (m, 1H), 4,49 – 4,42 (m, 1H), 4,13 – 4,02 (m, 3H), 3,92 – 3,86 (m, 1H), 3,69 – 3,64 (m, 1H), 3,59 – 3,54 (m, 1H), 3,52 – 3,42 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3,30 – 3,27 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,10 – 3,02 (m, 2H), 3,02 – 2,94 (m, 2H), 2,90 – 2,80 (m, 1H), 2,30 – 2,21 (m, 1H), 2,21 – 2,10 (m, 1H), 2,10 – 2,00 (m, 2H), 2,00 – 1,87 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,81 – 1,62 (m, 6H), 1,58 – 1,54 (m, 1H), 1,53 – 1,47 (m, 5H), 1,47 – 1,35 (m, 5H), 1,36 – 1,23 (m, 2H), 1,23 – 1,09 (m, 4H), 1,06 – 1,01 (m, 1H), 1,01 – 0,95 (m, 6H), 0,90 – 0,87 (m, 1H), 0,87 – 0,83 (m, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 – 0,70 (m, 4H), 0,68 – 0,60 (m, 1H).
[0476] A purificação final do segundo diastereoisômero eluído usando HPLC preparativa (método 2) forneceu o Exemplo 9 (2,8 mg, 4,9% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 9: ESIMS [M+NH4] 1037,2, [M+FA-H] 1064,3 Massa exata: 1018,58 1
[0477] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,48 – 6,40 (m, 1H), 6,27 – 6,19 (m, 1H), 6,19 – 6,13 (m, 1H), 6,10 – 6,05 (m, 1H), 5,52 (dd, J = 14,2, 9,3 Hz, 1H), 5,13 – 5,00 (m, 2H), 4,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,67 – 4,57 (m, 1H), 4,48 – 4,40 (m, 1H), 4,17 – 4,10 (m, 2H), 4,10 – 4,02 (m, 2H), 3,98 – 3,90 (m, 1H), 3,56 – 3,49 (m, 2H), 3,50 – 3,43 (m, 4H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,23 – 3,15 (m, 1H), 3,15 – 3,10 (m, 4H), 3,07 – 2,95 (m, 2H), 2,75 – 2,64 (m, 1H), 2,27 – 2,14 (m, 2H), 2,11 – 2,00 (m, 2H), 2,00 – 1,89 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,76 – 1,65 (m, 2H), 1,65 – 1,56 (m, 3H), 1,56 – 1,49 (m, 7H), 1,48 – 1,36 (m, 3H), 1,34 – 1,23 (m, 3H), 1,23 – 1,04 (m, 5H), 1,01 – 0,94 (m, 4H), 0,90 (d, J = 6,4
Hz, 3H), 0,88 – 0,83 (m, 5H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,62 (q, J = 11,8 Hz, 1H). Exemplo 10: C16-(1,1-dióxido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-desoxo-C40- dimetilfosfinil-rapamicina (Diastereoisômero 1) Exemplo 11: C16-(1,1-dióxido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-desoxo-C40- dimetilfosfinil-rapamicina (Diastereoisômero 2) Exemplo 10 e Exemplo 11
[0478] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0479] A uma solução do Intermediário 4 (100 mg, 0,102 mmol, 1,0 eq) e 1,1-dióxido de 1,2-tiazetidina (54,9 mg, 0,512 mmol, 5 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de zinco(II) (solução 1 M em éter dietílico, 0,512 mL, 0,512 mmol, 5 eq). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A reação foi diluída com H2O e foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto da mistura diastereoisomérica foi separado por cromatografia SFC (método 3).
[0480] A purificação final do primeiro diastereoisômero eluído usando HPLC preparativa (método 2) forneceu o Exemplo 10 (20,7 mg, 18,8% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 10: ESIMS [M+H] 1051,9, [M+FA-H] 1096,0 Massa exata: 1050,56 1
[0481] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,49 – 6,39 (m, 2H), 6,30 –
6,14 (m, 2H), 6,11 – 6,01 (m, 1H), 5,60 – 5,50 (m, 1H), 5,06 – 5,00 (m, 1H), 4,98 – 4,93 (m, 1H), 4,87 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,67 – 4,58 (m, 1H), 4,17 – 4,01 (m, 3H), 4,01 – 3,92 (m, 1H), 3,92 – 3,85 (m, 1H), 3,73 – 3,64 (m, 1H), 3,60 – 3,52 (m, 1H), 3,50 – 3,42 (m, 1H), 3,35 – 3,26 (m, 4H), 3,15 – 3,12 (m, 3H), 3,11 – 3,01 (m, 2H), 3,01 – 2,95 (m, 1H), 2,88 – 2,79 (m, 1H), 2,29 – 2,20 (m, 1H), 2,20 – 2,12 (m, 1H), 2,10 – 1,99 (m, 2H), 1,99 – 1,87 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80 – 1,71 (m, 1H), 1,71 – 1,62 (m, 4H), 1,58 – 1,54 (m, 1H), 1,52 – 1,48 (m, 5H), 1,47 – 1,31 (m, 13H), 1,28 – 1,11 (m, 4H), 1,07 – 1,02 (m, 1H), 1,01 – 0,95 (m, 8H), 0,87 – 0,84 (m, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 – 0,76 (m, 1H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,72 – 0,66 (m, 1H).
[0482] A purificação final do segundo diastereoisômero eluído usando HPLC preparativa (método 2) forneceu o Exemplo 11 (13,4 mg, 12,2% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 11: ESIMS [M+H] 1051,8, [M+FA-H] 1095,8 Massa exata: 1050,56 1
[0483] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,51 – 6,39 (m, 1H), 6,28 – 6,13 (m, 2H), 6,08 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,04 – 5,88 (m, 1H), 5,57 – 5,46 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,67 – 4,56 (m, 1H), 4,18 – 4,11 (m, 2H), 4,09 – 4,02 (m, 2H), 3,99 – 3,89 (m, 2H), 3,60 – 3,49 (m, 2H), 3,37 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (dt, J = 7,7, 5,1 Hz, 1H), 3,15 – 3,11 (m, 4H), 3,07 – 3,00 (m, 1H), 2,73 – 2,63 (m, 1H), 2,28 – 2,13 (m, 2H), 2,13 – 2,05 (m, 2H), 2,05 – 1,97 (m, 2H), 1,97 – 1,88 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,80 – 1,69 (m, 1H), 1,68 – 1,58 (m, 4H), 1,58 – 1,48 (m, 7H), 1,48 – 1,43 (m, 1H), 1,42 – 1,34 (m, 10H), 1,34 – 1,28 (m, 1H), 1,28 – 1,22 (m, 2H), 1,22 – 1,13 (m, 2H), 1,13 – 1,03 (m, 1H), 1,03 – 0,94 (m, 5H), 0,94 – 0,88 (m, 4H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,66 (q, J = 12,0 Hz, 1H). Exemplo 12: C16-(1,1-dióxido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-desoxo-C40-
(S)-(1H-tetrazol-1-il)-rapamicina (Diastereoisômero 1) Exemplo 13: C16-(1,1-dióxido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-desoxo-C40- (S)-(1H-tetrazol-1-il)-rapamicina (Diastereoisômero 2) Exemplo 12 e Exemplo 13
[0484] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0485] A uma solução do Intermediário 5 (118 mg, 0,124 mmol, 1,0 eq) e 1,1-dióxido de 1,2-tiazetidina (66,4 mg, 0,620 mmol, 5 eq) em DCM (6 mL) foi adicionado cloreto de zinco(II) (solução 1 M em éter dietílico, 0,620 mL, 0,620 mmol, 5 eq). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por três horas. A reação foi diluída com H2O e foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto da mistura diastereoisomérica foi separado por cromatografia SFC (método 3).
[0486] A purificação final do primeiro diastereoisômero eluído usando HPLC preparativa (método 2) forneceu o Exemplo 12 (14,8 mg, 11,3% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 12: ESIMS [M+NH4] 1050,0, [M+FA-H] 1072,1 Massa exata: 1026,57 1
[0487] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,45 – 6,37 (m, 1H), 6,31 – 6,14 (m, 2H), 6,10 – 6,04 (m, 1H), 5,60 – 5,49 (m, 1H), 5,23 – 5,12 (m, 1H), 5,07 – 5,01 (m, 1H), 4,99 – 4,93 (m,
1H), 4,87 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,69 – 4,59 (m, 1H), 4,15 – 4,02 (m, 3H), 3,94 – 3,84 (m, 1H), 3,72 – 3,54 (m, 3H), 3,51 – 3,42 (m, 1H), 3,27 (s, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1H), 3,01 – 2,91 (m, 1H), 2,85 (td, J = 10,6, 9,5, 4,7 Hz, 1H), 2,28 – 2,13 (m, 3H), 2,10 – 2,00 (m, 2H), 1,98 – 1,88 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80 – 1,75 (m, 1H), 1,73 – 1,67 (m, 4H), 1,59 – 1,53 (m, 4H), 1,53 – 1,45 (m, 6H), 1,45 – 1,34 (m, 3H), 1,33 – 1,20 (m, 3H), 1,20 – 1,07 (m, 3H), 1,05 – 1,01 (m, 1H), 1,00 – 0,94 (m, 6H), 0,88 – 0,82 (m, 6H), 0,80 – 0,75 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0488] A purificação final do segundo diastereoisômero eluído usando HPLC preparativa (método 2) forneceu o Exemplo 13 (12,3 mg, 9,4% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 13: ESIMS [M+H] 1027,7, [M-H] 1025,6, [M+FA-H] 1071,6 Massa exata: 1026,57 1
[0489] H RMN (400 MHz, DMSO-d6 δ 9,30 (s, 1H), 6,52 – 6,38 (m, 1H), 6,28 – 6,14 (m, 2H), 6,08 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,58 – 5,42 (m, 1H), 5,21 – 5,14 (m, 1H), 5,10 – 5,00 (m, 2H), 5,00 – 4,92 (m, 1H), 4,69 – 4,57 (m, 1H), 4,16 – 4,10 (m, 3H), 4,08 – 4,01 (m, 1H), 3,97 – 3,91 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,6, 4,1 Hz, 1H), 3,57 – 3,51 (m, 1H), 3,51 – 3,46 (m, 1H), 3,46 – 3,36 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,19 – 3,15 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,11 – 3,08 (m, 1H), 2,80 – 2,68 (m, 1H), 2,25 – 2,15 (m, 3H), 2,10 – 2,01 (m, 2H), 2,01 – 1,89 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,79 – 1,65 (m, 4H), 1,64 – 1,58 (m, 2H), 1,57 – 1,54 (m, 2H), 1,54 – 1,47 (m, 7H), 1,46 – 1,35 (m, 3H), 1,32 – 1,18 (m, 5H), 1,14 – 1,04 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 – 0,85 (m, 7H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 14: C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxo-C40- dimetilfosfinil-rapamicina (Diastereoisômero 1) Exemplo 15: C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxo-C40- dimetilfosfinil-rapamicina (Diastereoisômero 2)
O O P O P O O O OH OH O O N N O O O O O O O O HO O O HO O O S S
O N O O N O * * Exemplo 14 e Exemplo 15
[0490] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0491] O Intermediário 4 (0,146 g, 0,150 mmol) e 1,1-dióxido de isotiazolidina (0,181 g, 1,496 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila anidra (1,5 mL). Foi adicionado mono-hidrato de ácido para- toluenossulfônico (2,84 mg, 0,015 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas.
[0492] Adicionou-se NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída várias vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO, decantados e concentrados para fornecer um produto bruto de alcatrão incolor.
[0493] O produto bruto foi dissolvido em MeOH (2,5 mL) e foi purificado em uma injeção por cromatografia de fase reversa em escala preparativa (40 a 90% de acetonitrila-água mais 0,1% de modificador de TFA em coluna C18 ISCO de 100 g).
[0494] As frações do primeiro pico eluídas foram combinadas e reduzidas até cerca de 1/3 do volume em um evaporador rotativo. A solução restante foi tornada básica com NaHCO4 aquoso saturado e foi extraída várias vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, decantados e concentrados para fornecer o Exemplo 14 (0,055 g, 0,044 mmol, 29,3% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 14: ESIMS [M+NH4] 1082,8, [M-H] 1063,7.
[0495] HRMS: calculada para C55H89N2O14PSNa como aduto de sódio - 1087,5670. Encontrada - 1087,5725.
[0496] H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,45 (dd, J = 14,4, 10,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,5, 10,6 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 14,6, 10,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 14,7, 9,8 Hz, 1H), 5,23 – 5,17 (m, 1H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,18 – 4,04 (m, 2H), 4,03 – 3,91 (m, 1H), 3,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,68 – 3,48 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,26 – 3,12 (m, 2H), 3,12 – 2,91 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 2,48 – 2,26 (m, 3H), 2,26 – 2,12 (m, 3H), 2,12 – 2,04 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,85 – 1,72 (m, 4H), 1,72 – 1,54 (m, 12H), 1,54 – 1,43 (m, 6H), 1,43 – 1,33 (m, 3H), 1,33 – 1,21 (m, 2H), 1,21 – 1,09 (m, 2H), 1,03 (m, 7H), 1,00 – 0,78 (m, 9H), 0,72 (q, J = 11,9 Hz, 1H).
[0497] As frações do segundo pico eluídas foram combinadas e reduzidas até cerca de 1/3 do volume no evaporador rotativo. A solução restante foi tornada básica com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída várias vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, decantados e concentrados para fornecer o Exemplo 15 (0,010 g, 7,51 µmol, 5,02% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 15: ESIMS [M+NH4] 1082,8, [M-H] 1063,8. 1
[0498] H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,36 (dd, J = 19,2, 10,3 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,04 – 5,84 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,21 (m,1H), 5,11 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 4,21 – 4,03 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 15,2, 5,1 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,59 (dq, J = 10,9, 6,8, 5,6 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,46 – 3,33 (m, 7H), 3,30 (m, 3H), 3,18 (m, 3H), 3,10 – 2,82 (m, 3H), 2,39 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 2,28 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,90 – 1,77 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,66 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 1,61 – 1,41 (m, 12H), 1,34 – 1,19 (m, 5H), 1,18 – 1,11 (m, 1H), 1,11 – 0,79 (m, 19H), 0,78 – 0,68 (m, 1H). Exemplo 16: (R)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxo- C40-(2-hidroxietóxi)-rapamicina
Exemplo 16
[0499] Estereoquímica absoluta em C16 conhecida como sendo (R) com base no uso do Exemplo 2 como material de partida.
[0500] O Exemplo 16 foi preparado em um procedimento de duas etapas a partir de 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etanol e o Exemplo 2.
Etapa 1. Preparação do Intermediário C
[0501] 2-((terc-Butildimetilsilil)óxi)etanol (0,142 g, 0,803 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (0,4 mL). Adicionou-se N,N-di- isopropiletilamina (0,147 mL, 0,843 mmol) através de seringa. A mistura foi purgada sob vácuo com nitrogênio e depois foi arrefecida a 0 °C em um banho de gelo-água. Anidrido tríflico (0,132 mL, 0,779 mmol) foi adicionado através de seringa ao longo de um período de 60 segundos. A reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos.
[0502] Foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (0,147 mL, 0,843 mmol), tolueno (0,5 mL) e o Exemplo 2 (0,198 g, 0,200 mmol). O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada ao longo da noite a 40 °C e depois por uma hora a 55 °C.
[0503] A reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e foi extraída quatro vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, filtrados sob vácuo através de celite e concentrados para fornecer um óleo incolor como produto bruto.
[0504] O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 40% de acetona- heptano, coluna de 12 g de sílica, TLC em 30% de acetona-heptano, visualizar sob UV) para fornecer o Intermediário C (0,077 g, 0,067 mmol, 33,5% de rendimento) como um sólido branco. Intermediário C: ESIMS [M+NH4] 1164,7, [M-H] 1147,0. Etapa 2. Preparação do Exemplo 16
[0505] O Intermediário C (0,077 g, 0,067 mmol) foi combinado com piridina (5,43 µL, 0,067 mmol) em THF anidro (0,7 mL). A mistura foi purgada sob vácuo duas vezes com nitrogênio e depois foi arrefecida a 0 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se HF-piri dina (0,086 mL, 0,671 mmol) gota a gota através de seringa ao longo de um período de 15 segundos. A reação foi agitada a 0 °C por 70 min utos.
[0506] A reação foi interrompida com NaHCO3 aquoso saturado e foi extraída várias vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, filtrados sob vácuo através de celite e concentrados para fornecer um produto bruto sólido branco.
[0507] O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 40% de acetona-
heptano, coluna de 12 g de sílica, TLC em 40% de EtOAc-heptano, visualizar sob UV) para fornecer o Exemplo 16 (0,049 g, 0,046 mmol, 69,0% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 16: ESIMS [M+NH4] 1050,9, [M-H] 1031,9. 1 H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,45 (dd, J = 14,6, 10,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,7, 10,6 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 14,9, 10,6 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,63 – 3,55 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,24 – 3,15 (m, 2H), 3,12 – 3,04 (m, 2H), 3,07 – 2,98 (m, 1H), 2,97 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H),2,44 – 2,33 (m, 1H), 2,30 (M, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,09 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,84 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,78 – 1,70 (m, 3H), 1,70 – 1,62 (m, 4H), 1,52 (dd, J = 11,8, 7,7 Hz, 1 H), 1,50 – 1,41 (m, 2 H), 1,43 – 1,32 (m, 1H), 1,34 – 1,27 (m, 1H), 1,30 – 1,17 (m, 8H), 1,04 (dd, J = 9,5, 6,6 Hz, 7H), 1,02 – 0,85 (m, 10H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (q, J = 12,0 Hz, 1H).
[0508] Exemplo 17: C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxo-C40-(S)-(1H-tetrazol-1-il)-rapamicina Exemplo 17
[0509] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0510] O Intermediário 5 (0,109 g, 0,114 mmol) foi combinado com 1,1-dióxido de isotiazolidina (0,139 g, 1,145 mmol) em acetonitrila anidra (1,1 mL). Foi adicionado mono-hidrato de ácido para-toluenossulfônico
(0,0022 mg, 0,011 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas.
[0511] A reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída várias vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO, decantados e concentrados para fornecer um produto bruto de alcatrão amarelo.
[0512] O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 40% de acetona- heptano, coluna de 24 g de sílica, TLC em 40% de acetona-heptano, visualizar sob UV) para fornecer o Exemplo 17 (0,053 g, 0,046 mmol, 40,0% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 17: ESIMS [M+H] 1041,8, [M-H] 1039,8.
[0513] HRMS: calculada para C54H84N6O12SNa - 1063,5765. Encontrada - 1063,5759. 1
[0514] H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,86 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 14,7, 11,0 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,7, 10,7 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 15,0, 10,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,63 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,69 – 3,62 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 3,50 – 3,39 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,38 – 3,30 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,25 – 3,13 (m, 1H), 3,07 (td, J = 8,4, 3,8 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,96 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 2,70 – 2,63 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,35 – 2,21 (m, 3H), 2,18 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,16 – 2,09 (m, 1H), 1,95 – 1,81 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,60 (m, 6H), 1,58 – 1,50 (m, 1H), 1,53 – 1,34 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,25 (m, 6H), 1,12 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05 – 0,78 (m, 12H). Exemplo 18: C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxo-C40-(2- etoxietóxi)-rapamicina
O O O OH O N O O O O
HO O H3C S O
O N O * Exemplo 18
[0515] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0516] O Intermediário 6 (0,090 g, 0,093 mmol) foi combinado com 1,1-dióxido de isotiazolidina (0,112 g, 0,926 mmol) em diclorometano anidro (0,93 mL). Foi adicionado mono-hidrato de ácido para- toluenossulfônico (1,761 mg, 9,26 µmol) em uma porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 100 minutos.
[0517] A mistura reacional inteira foi purificada por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 40% de acetona-heptano, coluna de 24 g de sílica, TLC em 40% de acetona- heptano, visualizar sob UV) para fornecer uma mistura do Exemplo 18 e 1,1-dióxido de isotiazolidina não reagido residual.
[0518] O material misto foi novamente purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com gradiente de 0 a 50% de acetonitrila-diclorometano, coluna de 24 g, TLC em 30% de acetonitrila- diclorometano, visualizar sob UV) para fornecer o Exemplo 18 (0,021 g, 0,019 mmol, 20,4% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 18: ESIMS [M+NH4] 1078,9, [M-H] 1059,9.
[0519] HRMS: calculada para o aduto de sódio C57H92N2O14SNa - 1083,6167. Encontrada 1083,6151. 1
[0520] H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,45 (dd, J = 14,5, 11,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 14,6, 10,7 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 14,8, 10,8 Hz,
1H), 5,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 14,8, 9,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 11,4 Hz, 1H), **3,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,05 – 2,99 (m, 1H), 2,97 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,78 (dq, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 2,44 – 2,33 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,27 – 2,19 (m, 1H), 2,19 – 2,12 (m, 2H), 2,07 – 1,94 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,83 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,66 (m, 7H), 1,56 – 1,44 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,41 – 1,15 (m, 12H), 1,04 (m, 7H), 0,91 (m, 8H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,70 (q, J = 12,0 Hz, 1H). Exemplo 19: C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32-desoxo-C40- ((3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoil)óxi)-rapamicina Exemplo 19
[0521] * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
[0522] O Intermediário 7 (0,088 g, 0,087 mmol) foi combinado com 1,1-dióxido de isotiazolidina (0,105 g, 0,866 mmol) em diclorometano anidro (0,87 mL). Foi adicionado mono-hidrato de ácido para- toluenossulfônico (1,647 mg, 8,66 µmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos.
[0523] A mistura reacional inteira foi purificada por cromatografia em coluna flash de fase normal (eluição com gradiente de 0 a 60% de acetonitrila-diclorometano, coluna de 12 g de sílica, TLC em 30% de acetonitrila-diclorometano) para fornecer o Exemplo 19 (0,020 g, 0,017 mmol, 19,9% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 19: ESIMS [M+NH4] 1123,0, [M-H] 1104,0.
[0524] HRMS: Calculada para o aduto de amônio C58H92N2O16SNH4 - 1122,6511; encontrada 1122,652. 1
[0525] H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,45 (dd, J = 14,7, 10,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,7, 10,7 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 14,9, 10,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,73 (ddd, J = 11,0, 9,2, 4,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,13 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 18,5, 11,4 Hz, 2H), 3,78 – 3,69 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (td, J = 13,5, 3,0 Hz, 1H), 3,43 – 3,31 (m, 4H), 3,28 (m, 3H), 3,26 – 3,17 (m, 2H), 3,12 – 2,92 (m, 3H), 2,76 – 2,68 (m, 1H), 2,45 – 2,34 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 3H), 2,20 – 2,10 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,87 (m, 4H), 1,75 (m, 3H), 1,71 – 1,59 (m, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,60 – 1,50 (m, 1H), 1,48 – 1,39 (m, 1H), 1,42 – 1,31 (m, 2H), 1,33 – 1,20 (m, 8H), 1,11 (s, 3H), 1,11 – 1,05 (m, 2H), 1,03 (dd, J = 18,2, 6,6 Hz, 6H), 0,99 – 0,82 (m, 10H), 0,79 (q, J = 12,0 Hz, 1H). Exemplo 20: Ensaios Biológicos e Dados
[0526] A atividade de um composto de acordo com a divulgação foi avaliada pelos seguintes métodos in vitro e in vivo. Caracterização farmacológica Materiais e Métodos
[0527] Ensaio à base de células para determinação da potência de rapálogos. A potência de rapálogos foi determinada usando o ensaio a base de células MEF TSC1-/-. As células MEF TSC1-/- são fibroblastos embrionários de camundongo deficientes na proteína de esclerose tuberosa - TSC1, que regula negativamente a sinalização de mTORC1 e, portanto, exibe ativação constitutiva de mTORC1, resultando em fosforilação (ativação) de moléculas posteriores. Este ensaio à base de células é usado para medir a inibição (desfosforilação) de S6 e 4EBP1 por rapálogos ou outros inibidores de mTOR.
[0528] As células MEF TSC1-/- foram plaqueadas em placas de fundo claro da Griener de 384 poços revestidas com Poli-D-lisina e incubadas ao longo da noite a 37 °C, 5% de CO 2. No dia seguinte, as células foram lavadas 8 vezes com solução "Hard starve" (1 L de DPBS + 1 g de D-(+)glicose + 10 mL de bicarbonato de sódio a 7,5% + 20 mL de HEPES 1 M) e incubadas por mais 2 horas na mesma solução. As células foram depois tratadas com compostos com concentrações decrescentes (8 pontos em diluições de 3,16 vezes) e incubadas por 2 horas a 37 °C, 5% de CO 2. As células foram fixadas com paraformaldeído a 4% por 30 min e lavadas 5 vezes com TBS-EDTA, seguido de imunomarcação com anticorpos marcados com marcador fluorescente contra pS6 (Ser240/244) (Cell Signaling n.º 9468) e p4EBP1 (Thr 37/46) (Cell Signaling n.º 5123). Os núcleos foram visualizados por coloração com Hoechst (ThermoFisher Scientific n.º H3570). Imagens foram obtidas das células (InCell 600) usando os respectivos canais de florescência e a potência dos inibidores de mTOR foi definida pela CI50 (nM) de pS6.
[0529] Manutenção de animais, tratamento com compostos e coleta de tecidos. Todos os procedimentos envolvendo animais foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais dos Institutos da Novartis para Pesquisa Biomédica, Cambridge, MA, E.U.A. Ratos machos adultos Sprague Dawley (SD) foram adquiridos da Envigo (Indianápolis, E.U.A.) ou Charles River (E.U.A.). Uma vez importados, os ratos foram mantidos nas instalações específicas livres de patógenos, com temperatura e luz controladas (22 °C, ciclo de 12 h de luz/12 h de escuridão: luzes acesas às 0600 h/luzes apagadas às 1800 h) e com acesso ad libitum ao alimento e água. Os ratos foram aclimatizados por pelo menos 3 dias antes do início dos experimentos.
[0530] O Exemplo 2 e RAD001 foram formulados para dosagem oral (per os, p.o.). As formulações em branco (sem o Exemplo 2 ou RAD001) serviram como controles de veículo. Os ratos receberam uma dose única do Exemplo 2, RAD001 ou um respectivo veículo p.o. Em tempos pré-determinados após o tratamento, os ratos foram anestesiados com isoflurano a 3,5% e submetidos a eutanásia. Vários órgãos foram coletados e congelados em nitrogênio líquido. Sangue foi coletado através de uma veia da cauda ou punção cardíaca (terminal) e congelado para análises farmacocinéticas posteriores. Todos os tecidos foram armazenados a -80 °C até serem analisados.
[0531] Determinação das concentrações do Exemplo 2 e RAD001 no sangue e tecidos. As concentrações foram determinadas usando HPLC/espectrometria de massa.
[0532] Extração de proteínas e imunoblotting. Para a extração de proteínas, tecidos rapidamente congelados foram lisados em tampão de lise MSD (MSD, Rockville, Maryland), suplementado com comprimidos de inibidor completo de protease livre de EDTA e inibidor de fosfatase PhosSTOP (Roche, Manheim, Alemanha) e centrifugados a 13.000g durante 20 min a 4 °C. O sobrenadante resultante f oi utilizado para imunoblotting. A proteína foi quantificada com o ensaio de proteína BCA (Thermo Scientific, MA). As amostras foram separadas em géis de proteína pré-fabricados de 4 a 20% Criterion™ TGX™ Precast Midi Protein Gels (Bio-Rad, CA) e transferidas para membranas de nitrocelulose (Bio-Rad, CA) usando um sistema Trans Turbo Blot (Bio- Rad, CA). O imunoblotting foi realizado com anticorpos contra p-S6 e t- S6 da Cell Signaling Technologies (todos 1:1000 em TBS-T com 5% de BSA). Os prefixos "p" e "t" significam as formas "fosforilada" e "total", respectivamente. Os anticorpos secundários conjugados com HRP contra coelho (n.º 7074) foram da Cell Signaling Technologies, MA. O sinal de quimioluminescência foi gerado usando o substrato quimioluminescente SuperSignal™ West Femto Enhanced Chemiluminescent Substrate (n.º 34095, Thermo Scientific, MA) ou o substrato de quimioluminescência Western Lightning® Plus-ECL
Enhanced Chemiluminescence Substrate (NEL103001EA, Perkin Elmer, MA) e foi capturado usando o sistema de imagiologia ChemiDoc MP Imaging System (Bio-Rad). As imagens digitais resultantes foram convertidas em um formato TIFF e quantificadas usando o programa ImageJ.
[0533] Geração de células knockdown para FKPB12. Um vetor CRISPR/CAS9 contendo a sequência de gRNA que tem como alvo o terminal C de FKBP12 (GCTTCTAAAACTGGAATGAC) foi transfectado em células 293T. A seleção foi realizada com puromicina por 48 horas e as células foram plaqueadas para a formação de colônias. Os clones knockdown para FKBP12 foram rastreados por imunoblotting com um anticorpo anti-FKBP12 (Thermo Scientific, Pierce n.º PA1-026A). Os clones com FKBP12 significativamente reduzida (redução de aproximadamente 80% em relação aos níveis nas células 293T não alteradas) foram selecionados.
[0534] Geração de células knockout para FKPB12. Um sistema CRISPR/Cas9 foi usado para entregar complexos ribonucleoproteicos contendo a sequência de RNA guia (gRNA) que tem como alvo FKBP12 (GCCACTACTCACCGTCTCCT) em células 293T, usando o estojo Amaxa® 4D-Nucleofector™ X Kit (Lonza, V4XC-2032). Os clones de células foram rastreados por imunoblotting com um anticorpo anti- FKBP12 (Novus, NB300-508) e clones individuais demonstrando nocauteamento completo de FKBP12 (nenhuma FKBP12 mensurável) foram selecionados.
[0535] Tratamento de células 293T do tipo selvagem (WT), knockdown para FKBP12 e knockout para FKBP12 com RAD001 e o Exemplo 2. Células 293T WT, knockdown para FKBP12 e knockout para FKBP12 foram plaqueadas a uma densidade de 30.000 células por poço em placas de 96 poços revestidas com poli-D-lisina (Corning, n.º 354461) em meio de Eagle modificado por Dulbecco (ThermoFisher, n.º
11995 -065) suplementado com 10% de soro fetal bovino (ThermoFisher, n.º 16140-071). As células foram incubadas a 37 °C, 5% de CO2 durante 48 horas até atingirem ~80% de confluência. As células foram tratadas com RAD001 e o Exemplo 2 usando um intervalo de doses de 12 pontos de 1000 nM a 0,0033 nM durante 2 horas a 37 °C em duplicata. Meios suplementados com dimetilsulfóxido (DMSO) branco foram utilizados como controle para ambos os compostos. As quantidades fosforiladas de S6K1 (Thr389) foram detectadas por um estojo de ELISA sanduíche (Cell signaling, n.º 7063C) seguindo o protocolo do fabricante.
[0536] Ensaio de SPR para determinar a afinidade de ligação às proteínas de ligação a FK506 (FKBP).
[0537] Fusões de FKBP contendo etiqueta avi-his6 N-terminal com FKBP12, FKBP51 e FKBP52 foram expressas em E. coli e purificadas utilizando cromatografia padrão. Cada proteína foi subsequentemente imobilizada em um chip de estreptavidina em um instrumento Biacore 8K SPR (GE Healthcare). Utilizando cinética de ciclo único, as titulações dos compostos foram feitas fluir a 45 uL/min sobre cada superfície usando fases de associação de 2 minutos e dissociação de 30 minutos em um tampão contendo Tris 50 mM pH 7,5/NaCl 150 mM/Tween 20 a 0,01%/DTT 1 mM/DMSO a 2%. Os dados foram ajustados usando cinética de ciclo único de baixo peso molecular (BPM). As constantes de dissociação de equilíbrio (KD) são relatadas.
[0538] Farmacologia diferencial dos rapálogos pode ser alcançada em diferentes tipos de células ou tecidos, dependendo de 1) a abundância relativa de homólogos de FKBP nessas células/tecidos e 2) a especificidade de ligação a esses diferentes homólogos de FKBP (Mol. Cell Biol. (2013) 33:1357-1367). Resultados
[0539] A potência in vitro dos inibidores de mTOR foi definida pela
CI50 (nM) de pS6 em células MEF TSC1-/-. Composto CI50 (nM) Rapamicina 0,050 RAD001 0,050 Intermediário 1 0,092 Intermediário 3 0,0591 Intermediário 4 0,066 Intermediário 5 0,106 Exemplo 1 2,4 Exemplo 2 0,274 Exemplo 3 1,45 Exemplo 4 >500 Exemplo 5 153 Exemplo 6 0,170 Exemplo 7 0,300 Exemplo 8 0,328 Exemplo 9 1,45 Exemplo 10 0,557 Exemplo 11 3,33 Exemplo 12 0,374 Exemplo 13 0,656 Exemplo 14 7,77 Exemplo 15 3,2 Exemplo 16 0,645 Exemplo 17 1,1 Exemplo 18 1,55
[0540] Os valores de CI50 são calculados como a média de vários ensaios.
[0541] As constantes de dissociação de equilíbrio (KD) para FKBP12, FKBP51 e FKBP52.
Proteína de Composto ligação KD média (nM)
FKBP FKBP12: 500 RAD001 FKBP51: 811 FKBP52: 1765 FKBP12: 0,35 Exemplo 1 FKBP51: 153 FKBP52: 174 FKBP12: 16 Exemplo 2 FKBP51: >10000 FKBP52: >10000 FKBP12: 0,32 Exemplo 6 FKBP51: 39 FKBP52: 53 FKBP12: 1,2 Exemplo 7 FKBP51: 287 FKBP52: 236 FKBP12: 1,6 Exemplo 10 FKBP51: 95 FKBP52: 176 FKBP12: 16 Exemplo 14 FKBP51: -- FKBP52: 542 FKBP12: 35 Exemplo 16 FKBP51: 4064 FKBP52: 4073
[0542] Perfil farmacocinético do Exemplo 2 em ratos. Ratos com 4 meses de idade foram tratados com uma dose única p.o. do Exemplo 2 a 3 mg/kg e o sangue foi coletado às 0,25, 0,5, 1, 2, 4 e 7 h após a administração. Neste experimento, o Exemplo 2 foi formulado em 15% de polietilenoglicol (PEG) 300, 7,5% de Solutol HS15, 7,5% de Cremophore EL em água MilliQ. As concentrações do Exemplo 2 foram medidas por HPLC-MS (Figura 3).
[0543] Concentrações comparativas no sangue e cérebro do Exemplo 2 e RAD001 em ratos.
[0544] Ratos com 4 meses de idade foram tratados p.o. com o Exemplo 2 (formulado em 15% de PEG300, 7,5% de Solutol HS15, 7,5% de Cremophore EL em água MilliQ) a 3, 10 e 30 mg/kg. Em outro experimento, ratos com 8 semanas de idade foram tratados p.o. com RAD001 (formulado como uma microemulsão a 2% (p/p) e diluído para uma concentração final em água MilliQ) a 3, 10 e 30 mg/kg. Sangue e tecidos cerebrais foram coletados 3 horas (h) e 24h após o tratamento para determinar as concentrações dos compostos. Quando administrados nas mesmas doses (3, 10 e 30 mg/kg), as concentrações no sangue e cérebro do Exemplo 2 foram maiores em comparação com as de RAD001 (Figuras 4A e 4B).
[0545] Para comparar a biodisponibilidade do Exemplo 2 versus RAD001 no rato, os compostos foram formulados como formulações em solução: O Exemplo 1 foi formulado em 15% de PEG300, 7,5% de Solutol HS15, 7,5% de Cremophore EL em PBS e RAD001 foi formulado em 10% de PEG300, 10% de Solutol HS15, 10% de Cremophore EL em PBS. Os compostos foram administrados a ratos com 7 a 9 semanas de idade (N=3 por grupo) p.o. a 3 mg/kg e por via intravenosa (i.v.) a 1 mg/kg (Figuras 4C e 4D). Para o Exemplo 2 e RAD001, respectivamente, a biodisponibilidade foi de 18% e 19%, a meia-vida terminal i.v. foi de 9,9h e 9,5h, a depuração foi de 9 mL/min/kg e 32 mL/min/kg e o Vdss (volume de distribuição no estado estacionário) foi de 4,4 L/kg e 18,8 L/kg.
[0546] O Exemplo 2 inibe a via de mTORC1 no fígado de rato. A capacidade do Exemplo 2 para inibir a via de mTORC1 in vivo foi determinada em ratos com 4 meses de idade (Figuras 5A a 5D). Uma dose única do Exemplo 2 a 3, 10 e 30 mg/kg resultou em uma desfosforilação significativa (inativação) de S6 em fígados de ratos (em comparação com o controle de veículo), três horas após a administração (Figuras 5A e 5B). S6 permaneceu inativado 24h após a administração de 10 (tendência p=0,06) e 30 mg/kg (Figuras 5C e 5D).
[0547] FKBP12 é necessária para o efeito inibitório do Exemplo 2, mas não RAD001. Quantidades fosforiladas de S6K1 (Thr389) foram medidas em células 293T WT, knockdown para FKBP12 e knockout para FKBP12 tratadas com RAD001 ou o Exemplo 2. S6K1 é um alvo posterior de mTORC1 e a fosforilação do seu sítio Thr389 sensível a rapálogo é usada como uma leitura funcional da atividade de mTORC1. Lee, C. H., Inoki, K. e Guan, K. L. (2007). mTOR pathway as a target in tissue hypertrophy. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 47, 443-467. Nas células 293T WT, tanto RAD001 como o Exemplo 2 foram eficazes na inibição de S6K1 (Thr389) em ~80% (Figura 6A). Nas células knockdown para FKBP12, o Exemplo 2 falhou em inibir a fosforilação de S6K1 (Thr389) ao mesmo nível que RAD001: a inibição máxima de S6K1(Thr389) por RAD001 foi de ~70%, enquanto a inibição alcançada pelo Exemplo 2 foi de ~40% (Figura 6B). Nas células knockout para FKBP12, o Exemplo 2 falhou em inibir a fosforilação de S6K1(Thr389), enquanto uma inibição >60% ainda foi alcançada por RAD001 (Figura 6C). Estes resultados indicam que os efeitos farmacológicos do Exemplo 2 são restritos a FKBP12. Tal especificidade do Exemplo 2 por FKBP12 pode facilitar o direcionamento a células e tecidos com níveis relativamente altos de expressão de FKBP12, evitando (ou minimizando) efeitos colaterais nos tecidos onde FKBP12 é fracamente expressa. Equivalentes e escopo
[0548] Nas reivindicações, artigos como "um", "uma", "o" e "a" podem significar um ou mais de um, a menos que indicado em contrário ou de outro modo evidente do contexto. As reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um ou todos os membros do grupo estiverem presentes em, forem empregues em ou forem de outro modo relevantes para um determinado produto ou processo, a menos que indicado em contrário ou de outro modo evidente do contexto. A divulgação inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente em, é empregue em ou é de outro modo relevante para um determinado produto ou processo. A divulgação inclui modalidades nas quais mais de um ou todos os membros do grupo estiverem presentes em, forem empregues em ou forem de outro modo relevantes para um determinado produto ou processo.
[0549] Além disso, a divulgação abrange todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que seja dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação de base. Onde os elementos são apresentados como listas, por exemplo, no formato de grupo Markush, cada subgrupo dos elementos também é divulgado e qualquer(quaisquer) elemento(s) pode(m) ser removido(s) do grupo. Deve-se entender que, em geral, onde a divulgação, ou aspectos da divulgação, é/são mencionados como compreendendo elementos e/ou características particulares, determinadas modalidades da divulgação ou aspectos da divulgação consistem ou consistem essencialmente em, tais elementos e/ou características. Note-se também que os termos "compreendendo" e
"contendo" se destinam a ser abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Onde faixas são fornecidas, os limites são incluídos. Além disso, a menos que seja indicado de outro modo ou de outro modo evidente do contexto e entendimento de uma pessoa de habilidade comum na técnica, os valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor ou subfaixa específico dentro das faixas mencionadas em diferentes modalidades da divulgação, para o décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto indique claramente em contrário.
[0550] O presente pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de patentes publicados, artigos de jornais e outras publicações, todos incorporados no presente documento por referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e a presente patente, a patente prevalecerá. Além disso, qualquer modalidade particular da divulgação que se enquadre na técnica anterior pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Como tais modalidades são consideradas conhecidas por uma pessoa de habilidade comum na técnica, elas podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não seja explicitamente estabelecida no presente documento. Qualquer modalidade específica da divulgação pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer motivo, independentemente de estar ou não relacionada à existência da técnica anterior.
[0551] Os especialistas na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, com o uso de não mais do que experimentação de rotina, vários equivalentes às modalidades específicas descritas no presente documento. O escopo das presentes modalidades descritas no presente documento não se destina a ser limitado à Descrição acima, mas é como estabelecido nas reivindicações anexas. As pessoas de habilidade comum na técnica apreciarão que várias alterações e modificações a esta descrição podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da divulgação, conforme definido nas reivindicações a seguir.

Claims (52)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (I) R1 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, , , e ;e R2 é selecionado do grupo que consiste em em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 1, 2 ou 3; o é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; p é 1, 2, 3, 4 ou 5 q é 1, 2, 3, 4 ou 5, em que a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6;
r é 2, 3 ou 4; s é 2, 3 ou 4, em que a soma de r e s é 4, 5 ou 6; X é O, S, NR6 ou SO2; R3 é hidrogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6) ou fenilalquila(C0-6); R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio, hidróxi ou ciano; ou R4 e R5 em conjunto formam =O; e R6 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6), fenilalquila(C0-6), alquil(C1-6)-CO-, cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-CO-, alquil(C1-6)-SO2- ou cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-SO2-.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, , , e ;e R2 é selecionado do grupo que consiste em em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 1, 2 ou 3; o é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; p é 1, 2, 3, 4 ou 5 q é 1, 2, 3, 4 ou 5, em que a soma de p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6; r é 2, 3 ou 4; s é 2, 3 ou 4, em que a soma de r e s é 4, 5 ou 6; X é O, S, NR6 ou SO2; R3 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6) ou fenilalquila(C0-6); R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio, hidróxi ou ciano; ou R4 e R5 em conjunto formam =O; e R6 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquil(C3-8)alquila(C0-6), fenilalquila(C0-6), alquil(C1-6)-CO-, cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-CO-, alquil(C1-6)-SO2- ou cicloalquil(C3-8)alquil(C0-6)-SO2-.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidróxi.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é e n é 1, 2 ou 3.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é .
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado de: Estrutura
HO
O
OH
O
N
O
O O O
O
HO
O
O N * * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Estrutura
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Estrutura
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Estrutura
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
* Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
Estrutura . * Estereoquímica absoluta em C16 não atribuída
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)- C32-desoxorrapamicina.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é
(S)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é (R)-C16-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-C32- desoxorrapamicina.
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
11. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
12. Método de tratamento de um distúrbio ou uma doença mediado pela via de mTOR em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11.
13. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o tecido, célula ou órgão alvo associado à patologia da doença ou distúrbio tem níveis de FKBP12 suficientes para inibir mTORC1, em que o método compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11.
14. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo que tem, ou foi previamente determinado como tendo, níveis de FKBP12 suficientes para inibir mTORC1, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado de sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida, declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é fibrose hepática.
17. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11, em que o distúrbio ou doença é selecionado a partir de: - Rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido; - Vasculopatias de transplante; - Proliferação e migração de células musculares lisas, levando ao espessamento da íntima dos vasos, obstrução dos vasos sanguíneos, aterosclerose coronária obstrutiva, reestenose; - Doenças autoimunes e afecções inflamatórias; - Tratamento e prevenção de asma; - Resistência a múltiplos fármacos (RMF); - Infecções fúngicas; - Inflamação; - Infecção; - Doenças relacionadas à idade; - Doenças neurodegenerativas; - Distúrbios proliferativos, em particular câncer; - Convulsões e distúrbios relacionados a convulsões; e - Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio que inclui o processo de fibrose e/ou inflamação.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado de distúrbios hepáticos e renais.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio hepático é selecionado de: fibrose hepática, que ocorre na doença hepática terminal; cirrose hepática; insuficiência hepática devido à toxicidade; esteatose hepática não alcoólica ou EHNA; e esteatose alcoólica.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio renal é fibrose renal.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a fibrose renal ocorre como resultado de lesão renal aguda.
23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio renal é distúrbio renal crônico.
24. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio renal é nefropatia diabética.
25. Método de tratamento de um distúrbio ou doença relacionado à idade em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11, em que o distúrbio ou doença é selecionado de: sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida, declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
26. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um inibidor de PD-1/PDL-1.
28. Método, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer renal, carcinoma de células renais, câncer colorretal, sarcoma uterino, câncer uterino endometrial, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, fibrossarcoma, câncer pancreático, câncer de fígado, melanoma, leucemia, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, câncer de próstata, câncer de pulmão, glioblastoma, câncer de bexiga, mesotelioma, câncer de cabeça, rabdomiossarcoma, sarcoma, linfoma e câncer de pescoço.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, ou combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, ou combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença mediado pela via de mTOR.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, ou combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionado de - Rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido; - Vasculopatias de transplante; - Proliferação e migração de células musculares lisas, levando ao espessamento da íntima dos vasos, obstrução dos vasos sanguíneos, aterosclerose coronária obstrutiva, reestenose; - Doenças autoimunes e afecções inflamatórias; - Tratamento e prevenção de asma; - Resistência a múltiplos fármacos (RMF); - Infecções fúngicas; - Inflamação; - Infecção; - Doenças relacionadas à idade; - Doenças neurodegenerativas; - Distúrbios proliferativos, em particular câncer; - Convulsões e distúrbios relacionados a convulsões; - Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial; e - Afecções tratáveis que demonstraram aumentar a probabilidade de doenças relacionadas à idade, como em situações onde há um aumento de citocinas indutoras de senescência.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, ou combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença que inclui o processo de fibrose ou inflamação.
33. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado de distúrbios hepáticos e renais.
34. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o distúrbio hepático é selecionado de: fibrose hepática, que ocorre na doença hepática terminal; cirrose hepática; insuficiência hepática devido à toxicidade; esteatose hepática não alcoólica ou EHNA; e esteatose alcoólica.
35. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o distúrbio renal é fibrose renal, que ocorre como resultado de lesão renal aguda.
36. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o distúrbio renal é distúrbio renal crônico.
37. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o distúrbio renal é nefropatia diabética.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, ou combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado à idade selecionado de sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral - também conhecida como demência, aterosclerose,
arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida, declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, ou combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de câncer.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, ou combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer renal, carcinoma de células renais, câncer colorretal, sarcoma uterino, câncer uterino endometrial, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, fibrossarcoma, câncer pancreático, câncer de fígado, melanoma, leucemia, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, câncer de próstata, câncer de pulmão, glioblastoma, câncer de bexiga, mesotelioma, câncer de cabeça, rabdomiossarcoma, sarcoma, linfoma ou câncer de pescoço.
41. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento.
42. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença mediado pela via de mTOR.
43. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionado de: - Rejeição aguda ou crônica de transplante de órgão ou tecido; - Vasculopatias de transplante; - Proliferação e migração de células musculares lisas, levando ao espessamento da íntima dos vasos, obstrução dos vasos sanguíneos, aterosclerose coronária obstrutiva, reestenose; - Doenças autoimunes e afecções inflamatórias;
- Tratamento e prevenção de asma; - Resistência a múltiplos fármacos (RMF); - Infecções fúngicas; - Inflamação; - Infecção; - Doenças relacionadas à idade; - Doenças neurodegenerativas; - Distúrbios proliferativos, em particular câncer; - Convulsões e distúrbios relacionados a convulsões; - Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial; e - Afecções tratáveis que demonstraram aumentar a probabilidade de doenças relacionadas à idade, como em situações onde há um aumento de citocinas indutoras de senescência.
44. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença que inclui o processo de fibrose ou inflamação.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado de distúrbios hepáticos e renais.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o distúrbio hepático é selecionado de: fibrose hepática, que ocorre na doença hepática terminal; cirrose hepática; insuficiência hepática devido à toxicidade; esteatose hepática não alcoólica ou EHNA; e esteatose alcoólica.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o distúrbio renal é fibrose renal, que ocorre como resultado de lesão renal aguda.
48. Uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o distúrbio renal é distúrbio renal crônico.
49. Uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o distúrbio renal é nefropatia diabética.
50. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado à idade selecionado de sarcopenia, atrofia da pele, angiomas rubis, queratoses seborreicas, atrofia cerebral - também conhecida como demência, aterosclerose, arteriosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, osteoartrite, pressão alta, disfunção erétil, catarata, degeneração macular, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular (acidentes vasculares cerebrais), doença renal crônica, doença renal associada ao diabetes, insuficiência hepática, fibrose hepática, hepatite auto-imune, hiperplasia endometrial, disfunção metabólica, doença renovascular, perda auditiva, mobilidade reduzida, declínio cognitivo, rigidez tendínea, disfunção cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, imunossenescência, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer, imunossenescência levando ao câncer devido a uma diminuição da vigilância imunológica, infecções devido a um declínio da função imunológica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, perda de paladar, perda de olfato, artrite e diabetes tipo II, incluindo complicações decorrentes do diabetes, tais como insuficiência renal, cegueira e neuropatia.
51. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de câncer.
52. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, ou a combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer renal, carcinoma de células renais, câncer colorretal, sarcoma uterino, câncer uterino endometrial, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, fibrossarcoma, câncer pancreático, câncer de fígado, melanoma, leucemia, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, câncer de próstata, câncer de pulmão, glioblastoma, câncer de bexiga, mesotelioma, câncer de cabeça, rabdomiossarcoma, sarcoma, linfoma ou câncer de pescoço.
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