JP2023093627A - フルオロシクロペンテニルシトシンの使用および調製のプロセス - Google Patents
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Abstract
【課題】フルオロシクロペンテニルシトシンの使用、および中間体材料を単離および精製せずに、製造コストを有意に低減させる改善された調製プロセスの提供。【解決手段】式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を使用する方法およびそれらを含むキットを提供する。さらに、がんの1つまたは複数の症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式(I)の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。また、複数のステップを組み合わせることによって、改善された式(I)の化合物の調製プロセスも提供する。TIFF2023093627000032.tif4195【選択図】図1
Description
優先権
本出願は、2015年6月9日に出願された米国仮出願第62/173,174号;2015年8月27日に出願された米国仮出願第62/210,708号;2016年2月1日に出願された米国仮出願第62/289,801号;および2016年4月7日に出願された米国仮出願第62/319,369号への優先権を主張し、これらの内容は、その全体が本明細書において参考として援用される。
本出願は、2015年6月9日に出願された米国仮出願第62/173,174号;2015年8月27日に出願された米国仮出願第62/210,708号;2016年2月1日に出願された米国仮出願第62/289,801号;および2016年4月7日に出願された米国仮出願第62/319,369号への優先権を主張し、これらの内容は、その全体が本明細書において参考として援用される。
米国特許第7,405,214号(2008年7月29日発行)は、RX-3117、フルオロシクロペンテニルシトシンまたは4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-シクロペンタ-2-エニル)-1H-ピリミジン-2-オンとも称される、式(I)の化合物
を開示している。米国特許7,405,214号は、D-リボースからのRX-3117の全11ステップの合成も開示しており、合成は、工場生産における実装に課題をもたらす高価な触媒を使用する。
米国特許第9,150,520号(2015年10月6日発行)は、(3R,4R,6aR)-tert-ブチル-(5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-トリチルオキシメチル-4,6a-ジヒドロ(dihy-dro)-3aH-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-4-イルオキシ)-ジフェニル-シランから4-アミノ-1-(3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ(d-ihydro)-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オンを介するRX-3117の調製のための短経路を開示している。合成は、中間体が各ステップで単離されることを必要とする。故に、プロセスは、時間およびコストの制約により、最終製品の規模を拡大した生産には不十分である。
したがって、例えば、ステップの数を低減させることおよび/または各中間体を精製する必要性を除去することにより、改善されたプロセスを提供することが必要である。
本発明は、式(I)の化合物の新たな使用およびそれを使用する方法を対象とする。本発明は、数ある中でも、複数のステップを組み合わせることによって、中間体材料を単離および精製せずに、製造コストを有意に低減させるための改善されたプロセスも提供する。加えて、本発明は、対象において式(I)の化合物を使用するための投薬量および曝露レベルを提供する。
本開示の一態様は、腫瘍の治療における使用のための式(I)の化合物を提供し、式(I)の化合物
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む有効量の経口剤形は、それを必要とする対象に、約300~2,000mg/日の投薬量で投与される。
実施形態では、式(I)の化合物は、一水和物として投与される。他の実施形態では、溶媒和物、水和物および塩のない式(I)の化合物が投与される。
方法の実施形態は、経口投薬を、週に5から7日投与することを含み得る。方法の実施形態は、経口投薬を、連続する4週間にわたって週に5から7日投与すること、または連続する3週間にわたって週に5から7日投与し、続いて、経口剤形が投与されない1週間の休薬を含むことができる。
方法の実施形態は、連続する3週間の治療に続く1週間の休薬、または連続する4週間の治療のいずれかからなる投薬サイクルを含み得、経口剤形は、最大12回の投薬サイクルにわたって投与される。
方法の実施形態は、単回投与後、約700~1,100ng/mLのCmaxをもたらす経口剤形を含むことができる。方法の実施形態は、単回投与後、約8,000~10,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす経口剤形を含むことができる。
方法の実施形態を使用して、膵臓、膀胱または結腸直腸がんを治療することを含め、腫瘍を治療することができる。
方法の実施形態は、経口剤形を、代謝拮抗物質、DNA断片化剤、DNA架橋剤、挿入剤、タンパク質合成阻害剤、トポイソメラーゼI毒、トポイソメラーゼII毒、微小管指向剤、キナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、死受容体アゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤、抗プログラム細胞死1(PD-1)受容体抗体および抗プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)抗体からなる群から選択される第2の作用物質または抗腫瘍剤とともに投与することを含み得る。方法の実施形態は、PD-L1抗体を対象に投与することを含み得る。方法の実施形態は、PD-1抗体を対象に投与することを含み得る。方法の実施形態は、固体経口剤形を投与することを含み得る。第2の作用物質または抗腫瘍剤は、同じ経口剤形でまたは別個の経口剤形で投与され得る。
実施形態では、それを必要とする対象は、ヒト対象である。
本開示の別の態様は、それを必要とする対象の、式(I)の化合物
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩による治療の有効性を予測する方法であって、(i)対象から腫瘍細胞または組織の試料を収集するステップと、(ii)腫瘍細胞または組織におけるUCK2発現のレベルを測定するステップとを含み、ここで、UCK2の発現レベルが、式(I)の化合物による治療の有効性の可能性を示す方法を提供する。
本開示の別の態様は、腫瘍細胞試料中におけるキナーゼ、p53またはUCK2タンパク質のレベルを測定するアッセイの使用により、腫瘍の治療における式(I)の化合物、または水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の潜在的有効性を試験するためのキットである。
本開示の別の態様は、がんの1つまたは複数の症状の治療における使用のための式(I)の化合物
を提供し、式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩は、メチルトランスフェラーゼを阻害するためおよび対象における少なくとも1つの低メチル化された標的を上方調節するために有効な量で投与される。実施形態では、式(I)の化合物は、一水和物として投与される。他の実施形態では、溶媒和物、水和物および塩のない式(I)の化合物が投与される。
本開示の別の態様は、4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン1H2O(RX-3117-MH)の調製のためのプロセスであって、いかなる中間体も単離せずに、1つを超えるステップを伴う連続プロセスで、tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(ASM11)を4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)に変換することによるプロセスを提供する。
方法の実施形態は、tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(ASM11)を2-メチルテトラヒドロフランに溶解すること、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを添加して、反応溶液中で((3aS,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール)(INT12)を形成すること、および有機相中でINT12を回収することを含み得る。
有機相中でINT12を回収する実施形態は、反応溶液を水溶液で洗浄すること、INT12を有する有機相から水性抽出物を分離すること、水性抽出物を2-メチルテトラヒドロフランで洗浄して、水性抽出物からINT12を抽出すること、および抽出されたINT12を、INT12を有する有機相と合わせることを含み得る。
方法の実施形態は、トリエチルアミン、および2-メチルテトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、有機相中のINT12に添加して、第2の反応溶液中で((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンスルホネート)(INT13)を形成すること、およびDMSO中でINT13を回収することを含み得る。
DMSO中でINT13を回収する実施形態は、DMSOを、INT13を伴う第2の反応溶液に添加すること、および少なくとも90%w/wの2-メチルテトラヒドロフランを蒸留によって除去することを含み得る。
方法の実施形態は、2.5当量の炭酸セシウムおよびシトシンを、DMSO中のINT13に添加して、第3の反応溶液中で4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を形成することを含み得る。
方法の実施形態は、反応温度を約33から37℃に維持することを含み得る。
実施形態では、INT14は、約95:5超のN-対O-異性体の比を有する。
方法の実施形態は、酸を、INT14を伴う第3の反応溶液に添加して、4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(RX-3117)を形成すること、RX-3117を、メチルtert-ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびRX-3117を有する水性相を形成すること、ならびにRX-3117を精製して、RX-3117-MHを形成することを含み得る。
方法の実施形態は、洗浄するステップの前に、反応混合物にメタノールを投入し、反応混合物を蒸留して、検出されるアセトニドの面積が約1.0%未満になるまでアセトニドを除去することを含み得る。
洗浄するステップの実施形態は、有機相から、RX-3117を有する水性相を分離すること、RX-3117を有する水性相を、メチルtert-ブチルエーテルで、水性相中で検出されるトリチルアルコールが約0.5%w/w未満になるまで洗浄すること、塩基性アニオン樹脂を、RX-3117を有する水性相に添加して、スラリーを形成すること、スラリーを濾過して、母液を保持すること、母液を濃縮して、濃縮物を形成すること、およびアセトニトリルを濃縮物に添加して、精製されたRX-3117-MHを形成することを含み得る。
本開示の別の態様は、tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(ASM11)から4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を調製するための連続プロセスであって、ASM11を2-メチルテトラヒドロフランに溶解するステップと;フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを添加して、((3aS,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール)(INT12)を形成するステップと;トリメチルアミン、および2-メチルテトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、INT12に添加して、((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンスルホネート)(INT13)を形成するステップと;炭酸セシウムおよびシトシンを、INT13に添加して、4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を形成するステップとを含み、ここで、ステップが、INT12もINT13も単離せずに、1つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセスを提供する。
本開示の別の態様は、4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)から4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン1H2O(RX-3117-MH)を調製するための連続プロセスであって、INT14を酸と反応させて、4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(RX-3117)を形成するステップと;RX-3117を、メチルtert-ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびRX-3117を有する水性相を形成するステップと;有機相から、RX-3117を有する水性相を分離するステップと;RX-3117を有する水性相を、メチルtert-ブチルエーテルで、水性相中で検出されるトリチルアルコールが約0.5%w/w未満になるまで洗浄するステップと;強塩基性アニオン樹脂を、RX-3117を有する水性相に添加して、スラリーを形成するステップと;スラリーを濾過して、母液を保持するステップと;母液を濃縮して、濃縮物を形成するステップと;アセトニトリルを濃縮物に添加して、精製されたRX-3117-MHを形成するステップと;精製されたRX-3117-MHを単離するステップとを含み、ここで、ステップが、1つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセスを提供する。
本開示の別の態様は、細胞をアポトーシスシグナルに対して増感させる方法であって、細胞を、有効量の、式(I)の化合物
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と接触させることによる方法を提供する。
本開示の別の態様は、細胞におけるタンパク質キナーゼをモジュレートする方法であって、細胞を、有効量の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と接触させることによる方法を提供する。
本開示の別の態様は、非小細胞肺がん細胞を治療する方法であって、(i)非小肺がん細胞(non-small lung cancer cell)を有する対象を診断するステップと、(ii)
対象に、有効量の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップとによる方法を提供する。
対象に、有効量の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップとによる方法を提供する。
定義
別段の定義がない限り、本明細書において使用されているすべての科学技術用語の意味は、開示されている主題が属する分野の当業者によって一般に理解されているものである。当業者ならば、本明細書において記述されているものと同様のまたは同等の任意の方法および材料を使用して、開示されている主題を実践するまたは試験することもできることが分かるであろう。
別段の定義がない限り、本明細書において使用されているすべての科学技術用語の意味は、開示されている主題が属する分野の当業者によって一般に理解されているものである。当業者ならば、本明細書において記述されているものと同様のまたは同等の任意の方法および材料を使用して、開示されている主題を実践するまたは試験することもできることが分かるであろう。
明らかに別段の指示がない限り、下記の用語は、本明細書において使用される場合、以下に示す意味を有する。これらの意味は、当技術分野において理解されている通りのこれらの用語の意味を、改変するのではなく補足することを意図している。
「Cmax」は、観察される最大血漿中濃度を指す。
「Tmax」は、Cmaxに到達する時間を指す。
「T1/2」は、薬物の血漿中濃度が、その元の値の半分に達するために必要とされる時間を指す。「終末T1/2」は、終末期におけるT1/2を指す。
「AUC0~t」は、時刻ゼロから時刻tまでの血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC)を指し、ここで、「t」は、測定可能な濃度を持つ最後の試料採取時点である。例えば、AUC0~24またはAUC0~t(0~24時間)は、時刻ゼロから24時間までのAUCを指す。
「経口剤形」は、経口投与のために製剤化された医薬組成物を指す。経口剤形は、即時、持続、長時間、遅延または制御放出を提供するように製剤化され得る。経口剤形の例は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤およびゲルキャップ剤を含む。
「有効量」は、有効性および毒性の可能性のそのパラメーターならびに当業者の知識に基づき、状態を治療することまたは予防すること等の所望の効果を生成する、化合物または医薬組成物の量を指す。有効量は、1回または複数回用量で投与することができる。
「接触させること」は、アポトーシスを誘発することまたはタンパク質キナーゼをモジュレートすること等、化合物および細胞を、直接的にまたは間接的にのいずれかで、所望の効果を生成するために十分近接させることを指す。接触は、in vitroまたはin vivoで実施されてよい。例えば、細胞を化合物と接触させることは、マイクロインジェクション、細胞を担持する対象に化合物を投与すること、または化合物を含む培地中で細胞をインキュベートすること等の公知の技術を使用して、化合物を細胞に直接送達することを伴ってよい。
「治療すること」は、臨床結果等の有益なまたは所望の結果に到達することを指す。一部の実施形態では、有益なまたは所望の結果は、下記のうちのいずれか1つまたは複数である:状態の発症または発生を阻害するまたは抑制すること、状態の重症度を低減させること、状態に関連する症状の数または重症度を低減させること、状態に罹患している対象のクオリティオブライフを増大させること、状態を治療するために必要とされる別の薬剤の用量を減少させること、状態のために対象が服用している別の薬剤の効果を強化すること、および状態を有する対象の生存を延長すること。
「予防すること」は、対象が有していないが発生するリスクのある状態を、対象が発生する確率を低減させることを指す。「リスクのある」は、状態の発生と相関しており、当技術分野において公知の測定可能なパラメーターである1つまたは複数のリスク因子を、対象が有することを表す。リスク因子の1つまたは複数を有する対象は、そのようなリスク因子のない対象よりも高い、状態を発生する確率を有する。
「対象」は、ヒトを含むがこれに限定されない、哺乳動物等の動物を指す。それ故、本明細書において開示されている方法は、ヒト療法および獣医用途において有用となり得る。一実施形態では、対象は、哺乳動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。
「絶食した」は、治療前に少なくとも8時間にわたって絶食していた対象を指す。
「アポトーシス」または「アポトーシスプロセス」は、細胞が内部または外部シグナル(アポトーシスシグナル)を受け取った際に始まり、実行フェーズを始動させる一連の生化学的事象(シグナル伝達経路フェーズ)を介して進行する、プログラム細胞死プロセスを指す。実行フェーズにおいて、エフェクターカスパーゼは、重要な細胞タンパク質を開裂し、アポトーシスを特徴付ける形態変化につながる。これらの変化は、例えば、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞断片化、膜小胞(アポトーシス小体)の形成、デオキシリボ核酸(DNA)断片化、クロマチン凝縮、染色体移動、細胞核内辺縁、ミトコンドリアの膨張、ミトコンドリアクリステの拡大、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口、ミトコンドリアプロトン勾配の消失、および/または原形質膜小胞形成を含み得る。アポトーシスを検出および測定するために使用した例示的なアッセイは、核濃縮体(pyknotic bodies)の顕微鏡検査、ならびに、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼdUTPニック末端標識(TUNEL)、カスパーゼアッセイ、アネキシンアッセイおよびDNAラダリング等の酵素アッセイを含む。アポトーシス細胞は、例えば、DNA低倍数性について、ヨウ化プロピジウムで染色された細胞のFACS分析によって、定量化することができる。
「アポトーシスを誘発すること」は、アポトーシスを直接的にまたは間接的に引き起こすことを指し、アポトーシスを受ける所与の細胞集団における細胞数の増大、細胞がアポトーシスを受ける速度の増大、またはアポトーシスの1つもしくは複数の形態学的特徴の発症の、強度、数もしくは速度の増大によって、特徴付けられてよい。
「増感させること」は、アポトーシスシグナルに対する細胞の感受性を増大させること、または該シグナルに応答する細胞の耐性を低減させることを指す。
「アポトーシスシグナル」は、アポトーシスシグナル伝達経路を活性化する刺激を指す。
「アポトーシスシグナル伝達経路」は、アポトーシス細胞死を始動させる一連の分子シグナルを指す。経路は、シグナルの受信から出発し、アポトーシスの実行フェーズが始動した際に終了する。
「モジュレートすること」は、タンパク質キナーゼ等の生体分子の発現および/または活性を改変することを指す。一実施形態では、モジュレートすることは、生体分子の発現および/または活性を増大させることを指す。他の実施形態では、モジュレートすることは、生体分子の発現および/または活性を減少させることを指す。
「タンパク質キナーゼ」は、リン酸化によって他のタンパク質を修飾するキナーゼ酵素を指す。タンパク質キナーゼの例は、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ(例えば、チェックポイントキナーゼ1、チェックポイントキナーゼ2)、チロシン特異的タンパク質キナーゼ、ヒスチジン特異的タンパク質キナーゼ、および混合キナーゼ(例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ)を含む。一実施形態では、タンパク質キナーゼは、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼである。一実施形態では、タンパク質キナーゼは、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼである。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)またはチェックポイントキナーゼ2(Chk2)である。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、Chk1である。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、Chk2である。
「p53」は、p53腫瘍抑制遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。
「UCK2」は、腫瘍細胞または組織において主に発現されるウリジンシチジンキナーゼ2を指す。
「腫瘍細胞」は、腫瘍に由来する細胞を指す。
「腫瘍」は、良性であるか悪性であるかにかかわらず、組織または細胞の異常増殖を指す。例は、前立腺、肺、脳、***、腎臓、肝臓、肺、腸、リンパ、筋肉、骨、骨髄、子宮、卵巣、膣、外陰部、膵臓、副腎、中枢神経系、末梢神経系、頸部、膀胱、子宮内膜、喉、食道、喉頭、甲状腺、血液、陰茎(penal)、精巣、胸腺、皮膚、脊椎、胃、胆管、小
腸、肝胆道、結腸直腸、結腸、直腸、肛門、内分泌腺、目および胆嚢において見られる腫瘍を含む。
腸、肝胆道、結腸直腸、結腸、直腸、肛門、内分泌腺、目および胆嚢において見られる腫瘍を含む。
「がん」は、悪性腫瘍を指す。がん細胞は、周囲組織に浸潤する場合もしない場合もあり、それ故、新たな身体部位に転移する場合もしない場合もある。がんは、上皮細胞のがんである癌腫を包含し、癌腫は、扁平上皮細胞癌、腺癌、黒色腫および肝細胞腫を含む。がんは、間葉起源の腫瘍である肉腫も包含し、肉腫は、骨肉腫、白血病およびリンパ腫を含む。がんは、1つまたは複数の新生物細胞型を伴う場合がある。
「抗腫瘍剤」は、腫瘍を治療するまたは予防するために有用な任意の作用物質を指す。抗腫瘍剤の例は、下記の医薬組成物において記述されている活性剤を含む。実施形態では、RX-3117に加えて、抗腫瘍剤が、代謝拮抗物質、DNA断片化剤、DNA架橋剤、挿入剤、タンパク質合成阻害剤、トポイソメラーゼI毒、トポイソメラーゼII毒、微小管指向剤、キナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、死受容体アゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤、抗プログラム細胞死1(PD-1)受容体抗体および抗プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)抗体から選択される。他の実施形態では、追加の抗腫瘍剤は、PD-1受容体抗体である。他の実施形態では、追加の抗腫瘍剤は、ペムブロリズマブである。他の実施形態では、追加の抗腫瘍剤は、ニボルマブである。他の実施形態では、追加の抗腫瘍剤は、デュルバルマブ(duryalumab)である。他の実施形態では、追加の抗腫瘍剤は、ニボルマブおよびペムブロリズマブの組合せである。
「放射線」は、腫瘍を治療するまたは予防するために有用な任意の放射線を指す。放射線の例は、X線、ガンマ線および荷電粒子を含む。放射線は、外部ビーム放射線療法(EBRT、XBRTまたは遠隔療法)、小線源療法(内部放射線療法または密封線源療法)、術中放射線療法または全身放射線療法等の任意の形態の放射線療法によって送達されてよい。
「単離」は、クロマトグラフィー、蒸留、濾過、抽出、乾燥または再結晶によって等、精製によって中間体が反応混合物から分離される任意のプロセスを指す。
「固定反応器または容器」は、動かすことができない計画で固定の場所にある反応器系を指す。
「等」は、「等であるがこれらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「を含む(include)」は、「を含む(include)がこれらに限定されない」と同じ意味を有し、一方、「を含む(including)」は、「を含む(including)がこれらに限定されない」と同じ意味を有する。
単数形「a」、「または」および「the」は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数の参照物を含む。故に、例えば、「化合物」への言及は、1つまたは複数の化合物および/またはその同等物を含んでよい。
本明細書において開示されている任意の数値範囲は、別段の定めがない限り、上限および下限ならびに各介在値を包含する。
実用的な実施例以外では、または別段の指示がある場合、数値(原料の分量、反応条件を表現する数字等)は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、用語「約」によって修飾される。したがって、それに反する指示がない限り、そのような数字は、取得が求められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、同等物の教義の適用を請求項の範囲に限定しようとする試みとしてではなく、各数値パラメーターは、有効桁の数および通常の丸め技術を考慮して解釈されるべきである。
開示されている主題の範囲を説明している数値パラメーターは近似値であるが、実用的な実施例において説明されている数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、そのそれぞれの試験測定において見られる標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を本質的に含有する。
アポトーシスを誘発するまたは細胞をアポトーシスシグナルに対して増感させる方法
アポトーシスを誘発するまたは細胞をアポトーシスシグナルに対して増感させる方法
本開示の一態様は、アポトーシスを誘発する方法であって、有効量の、式(I)の化合物(RX-3117)
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップによる方法を提供する。実施形態では、式(I)の化合物は、一水和物または遊離形態として投与されてよい。
本開示の別の態様は、細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、細胞を、有効量の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と接触させるステップによる方法を提供する。
一実施形態では、方法は、一本鎖切断(SSB)または二本鎖切断(DSB)を介してアポトーシスを誘発する。他の実施形態では、方法は、SSBを介してアポトーシスを誘発する。他の実施形態では、方法は、DSBを介してアポトーシスを誘発する。
本開示の別の態様は、細胞をアポトーシスシグナルに対して増感させる方法であって、細胞を、有効量の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と接触させることによる方法を提供する。
本明細書において提供される任意の方法の一実施形態では、細胞は、腫瘍細胞である。他の実施形態では、細胞は、悪性腫瘍細胞である。他の実施形態では、細胞は、肺がん細胞である。他の実施形態では、細胞は、非小細胞肺がん細胞である。他の実施形態では、細胞は、膵臓がん細胞である。他の実施形態では、細胞は、膀胱がん細胞である。他の実施形態では、細胞は、結腸直腸がん細胞である。他の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞または哺乳動物における細胞である。他の実施形態では、細胞は、ヒト細胞またはヒトにおける細胞である。
タンパク質キナーゼをモジュレートする方法
タンパク質キナーゼをモジュレートする方法
本開示の別の態様は、細胞におけるタンパク質キナーゼをモジュレートする方法であって、細胞を、有効量の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法を提供する。実施形態では、タンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼを増大させることにより、モジュレートされる。増大は、例えば、5%またはそれ超、10%またはそれ超、20%またはそれ超、25%またはそれ超、30%またはそれ超、40%またはそれ超、50%またはそれ超、60%またはそれ超、70%またはそれ超、75%またはそれ超、80%またはそれ超、90%またはそれ超、あるいは95%またはそれ超であってよい。
実施形態では、タンパク質キナーゼは、チェックポイントタンパク質キナーゼである。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)またはチェックポイントキナーゼ2(Chk2)である。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、Chk1である。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、Chk2である。
実施形態では、細胞は、哺乳動物におけるものである。他の実施形態では、細胞は、ヒトにおけるものである。
実施形態では、方法は、タンパク質キナーゼ発現レベルを増大させる。
非小細胞肺がんを治療するまたは予防する方法
非小細胞肺がんを治療するまたは予防する方法
本開示の別の態様は、非小細胞肺がんを治療するまたは予防する方法であって、
(i)非小肺がん細胞を有する対象を診断するステップと、
(ii)対象に、有効量の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップと
による方法を提供する。
治療の有効性を予測する方法
(i)非小肺がん細胞を有する対象を診断するステップと、
(ii)対象に、有効量の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップと
による方法を提供する。
治療の有効性を予測する方法
本開示の別の態様は、それを必要とする対象の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩による治療の有効性を予測する方法であって、(i)対象から腫瘍細胞または組織の試料を収集するステップと、
(ii)試料中におけるタンパク質キナーゼまたはp53発現レベルのうちの一方を測定するステップと、
(iii)腫瘍細胞または組織を、式(I)の化合物と接触させるステップと、
(iv)式(I)の化合物との接触後、腫瘍細胞または組織におけるタンパク質キナーゼまたはp53発現レベルのうちの一方を測定するステップであって、ここで、タンパク質キナーゼまたはp53発現レベルの増大が、有効性の可能性を示すステップと
による方法を提供する。
(ii)試料中におけるタンパク質キナーゼまたはp53発現レベルのうちの一方を測定するステップと、
(iii)腫瘍細胞または組織を、式(I)の化合物と接触させるステップと、
(iv)式(I)の化合物との接触後、腫瘍細胞または組織におけるタンパク質キナーゼまたはp53発現レベルのうちの一方を測定するステップであって、ここで、タンパク質キナーゼまたはp53発現レベルの増大が、有効性の可能性を示すステップと
による方法を提供する。
実施形態では、腫瘍細胞または組織を式(I)の化合物と接触させることは、腫瘍細胞または組織の試料を接触させることによって遂行される。そのような実施形態では、式(I)の化合物との接触後の腫瘍細胞または組織におけるタンパク質キナーゼまたはp53発現レベルのうちの一方を測定することは、試料に対して行われる。他の実施形態では、腫瘍細胞または組織を式(I)の化合物と接触させることは、式(I)の化合物を対象に投与することによって遂行される。そのような実施形態では、式(I)の化合物との接触後の腫瘍細胞または組織におけるタンパク質キナーゼまたはp53発現レベルのうちの一方を測定することは、対象から腫瘍細胞または組織の第2の試料を収集し、第2の試料中におけるタンパク質キナーゼまたはp53発現レベルのうちの一方を測定することによって行われる。
実施形態では、方法は、タンパク質キナーゼまたはp53発現レベルのうちの一方において増大が検出される場合、対象に式(I)の化合物を投与することをさらに含む。タンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼの量が統計学的に有意な量だけ大きくなった場合に、増大したとみなされる。故に、増大は、5%またはそれ超、10%またはそれ超、20%またはそれ超、あるいは25%またはそれ超であってよい。他の実施形態では、方法は、ステップ(ii)および(iv)において、試料中のタンパク質Cdc25Cまたはp-Cdc25C発現レベルを測定するステップをさらに含み、ここで、タンパク質Cdc25Cまたはp-Cdc25C発現レベルの減少は、有効性の可能性を示す。タンパク質Cdc25Cまたはp-Cdc25C発現レベルは、タンパク質Cdc25Cまたはp-Cdc25C発現レベルが統計学的に有意な量だけ低減した場合に、減少したとみなされる。故に、低減は、5%またはそれ超、10%またはそれ超、20%またはそれ超、あるいは25%またはそれ超であってよい。他の実施形態では、方法は、タンパク質キナーゼまたはp53発現レベルのうちの一方において増大が、およびタンパク質Cdc25Cまたはp-Cdc25C発現レベルにおいて減少が検出される場合、対象に式(I)の化合物を投与することをさらに含む。実施形態では、式(I)の化合物は、一水和物として投与される。他の実施形態では、溶媒和物、水和物および塩のない式(I)の化合物が投与される。
実施形態では、方法は、ステップ(ii)および(iv)において、タンパク質キナーゼ発現レベルを測定することを含む。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、チェックポイントキナーゼである。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、Chk1またはChk2である。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、Chk1である。他の実施形態では、タンパク質キナーゼは、Chk2である。
本開示の別の態様は、それを必要とする対象の、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩による治療の有効性を予測する方法であって、(i)対象から腫瘍細胞または組織の試料を収集するステップと、
(ii)腫瘍細胞または組織におけるUCK2発現のレベルを測定するステップと
による方法であって、ここで、UCK2の発現レベルが、式(I)の化合物による治療の有効性の可能性を示す、方法を提供する。
(ii)腫瘍細胞または組織におけるUCK2発現のレベルを測定するステップと
による方法であって、ここで、UCK2の発現レベルが、式(I)の化合物による治療の有効性の可能性を示す、方法を提供する。
実施形態では、方法は、UCK2の発現増大が腫瘍細胞または組織において測定される場合、対象に式(I)の化合物を投与することをさらに含む。実施形態では、UCK2発現は、ベータ-アクチンに対して正規化したUCK2のタンパク質レベルをイムノブロットすることによって測定される。UCK2は、UCK2発現の量が所定のレベルと比較して統計学的に有意な量だけ大きくなった場合に、増大した発現レベルを有するとみなされる。故に、増大は、5%またはそれ超、10%またはそれ超、20%またはそれ超、あるいは25%またはそれ超であってよい。実施形態では、所定のレベルは、非腫瘍細胞におけるUCK2発現のレベルであってよい。実施形態では、所定のレベルは、対象の非腫瘍細胞におけるUCK2発現のレベルであってよい。
実施形態では、対象は、哺乳動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。
実施形態では、腫瘍細胞は、肺がん細胞である。他の実施形態では、腫瘍細胞は、非小細胞肺がん細胞である。
腫瘍を治療するまたは予防する方法
腫瘍を治療するまたは予防する方法
本開示の別の態様は、腫瘍を治療するまたは予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式(I)の化合物
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を、約300~2,000mg/日の投薬量で含む経口剤形を投与するステップによる方法を提供する。他の実施形態では、投薬量は、約400~800mg/日である。他の実施形態では、投薬量は、約500~700mg/日である。他の実施形態では、投薬量は、約300mg/日である。他の実施形態では、投薬量は、約400mg/日である。他の実施形態では、投薬量は、約500mg/日である。他の実施形態では、投薬量は、約600mg/日である。他の実施形態では、投薬量は、約700mg/日である。他の実施形態では、投薬量は、約800mg/日である。
約300~2,000mg/日の投薬量は、約60~80kgの体重またはボディマスを有する成人に基づく。故に、投薬量は、約5~33mg/kg/日の範囲となり得る。対象の体重に基づく追加の投薬量は、これらの値から容易に算出され得る。同様に、当業者ならば、ヒト投薬量との公知の相関関係に基づき、他の種のための投薬量を算出することができるであろう。
実施形態では、経口剤形は、週に3~7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、週に4~7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、週に5~7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、週に5または7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、週に3日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、週に4日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、週に5日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、週に6日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、週に7日投与される。
実施形態では、総1日用量は、1回または複数回用量で投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日1回投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日2回投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日3回投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日4回投与される。
実施形態では、経口剤形は、最大約20,000mg/月の投薬量で投与される。総月用量は、週に1~7日、3週間、続いて、1週間の休止(「休薬週」)、または休止なしに4週間にわたってのいずれかで投与され得る。治療の各週について、経口剤形は、週に1~7日投与されてよい。一実施形態では、経口剤形は、3週間にわたって投与され、続いて、1週間の休止である。他の実施形態では、経口剤形は、週に3~7日、3週間にわたって投与され、続いて、1週間の休止である。他の実施形態では、経口剤形は、週に5~7日、3週間にわたって投与され、続いて、1週間の休止である。他の実施形態では、経口剤形は、毎日、3週間にわたって投与され、続いて、1週間の休止である。他の実施形態では、経口剤形は、毎日、28日間にわたって投与される。各投薬サイクルは、3週間の治療、続いて、1週間の休止、または連続(continuous)/連続する(consecutive
)4週間の治療のいずれかからなる。投薬サイクルは、当業者によって決定される通り、必要な限り頻繁に繰り返されてよい。一実施形態では、経口剤形は、最大12回の投薬サイクルにわたって投与される。他の実施形態では、経口剤形は、最大6回の投薬サイクルにわたって投与される。
)4週間の治療のいずれかからなる。投薬サイクルは、当業者によって決定される通り、必要な限り頻繁に繰り返されてよい。一実施形態では、経口剤形は、最大12回の投薬サイクルにわたって投与される。他の実施形態では、経口剤形は、最大6回の投薬サイクルにわたって投与される。
実施形態では、経口剤形は、約300~2,000mg/日の投薬量で週に5~7日投与される。他の実施形態では、投薬量は、約400~800mg/日、週に5~7日である。他の実施形態では、投薬量は、約500~700mg/日、週に5~7日である。他の実施形態では、投薬量は、約500~700mg/日、週に5または7日である。他の実施形態では、投薬量は、約500mg/日、週に5日である。他の実施形態では、投薬量は、約500mg/日、週に7日である。他の実施形態では、投薬量は、約600mg/日、週に5日である。他の実施形態では、投薬量は、約600mg/日、週に7日である。他の実施形態では、投薬量は、約700mg/日、週に5日である。他の実施形態では、投薬量は、約70mg/日、週に7日である。
実施形態では、経口剤形は、1日1回、約400mg/日で週に5日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日1回、約500mg/日で週に5日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日1回、約600mg/日で週に5日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日1回、約700mg/日で週に5日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日1回、約800mg/日で週に5日投与される。
実施形態では、経口剤形は、1日1回、約400mg/日で週に7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日1回、約500mg/日で週に7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日1回、約600mg/日で週に7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日1回、約700mg/日で週に7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、1日1回、約800mg/日で週に7日投与される。
実施形態では、経口剤形は、約3~35mg/kg/日で週に5~7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、約3~35mg/kg/日で週に5日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、約3~35mg/kg/日で週に6日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、約3~35mg/kg/日で週に7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、約6~12mg/kg/日で週に5~7日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、約6~12mg/kg/日で週に5日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、約6~12mg/kg/日で週に6日投与される。他の実施形態では、経口剤形は、約6~12mg/kg/日で週に7日投与される。
一部の実施形態では、経口剤形は、固体である。他の実施形態では、経口剤形は、錠剤である。他の実施形態では、経口剤形は、カプセル剤である。他の実施形態では、経口剤形は、即時放出である。他の実施形態では、経口剤形は、長時間放出である。
実施形態では、経口剤形は、対象が少なくとも約8時間にわたって絶食した後に投与される。他の実施形態では、対象は、投与後少なくとも約1時間にわたって絶食し続ける。他の実施形態では、経口剤形は、対象に、食物とともに投与される。
実施形態では、式(I)の化合物は、一水和物として投与される。他の実施形態では、溶媒和物、水和物および塩のない式(I)の化合物が投与される。
実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約3~20時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約5~10時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約6~9時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約9~11時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約6~7時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約6時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約7時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約8時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約9時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約10時間のT1/2を提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約11時間のT1/2を提供する。
実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約2~6時間のTmaxを提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約4~6時間のTmaxを提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約2~4時間のTmaxを提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約2時間のTmaxを提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約3時間のTmaxを提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約4時間のTmaxを提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与
後、約5時間のTmaxを提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約6時間のTmaxを提供する。
後、約5時間のTmaxを提供する。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約6時間のTmaxを提供する。
実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約30~3,000ng/mLのCmaxをもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約600~2,000ng/mLのCmaxをもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約700~1,500ng/mLのCmaxをもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約600~1,100ng/mLのCmaxをもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約700~1,100ng/mLのCmaxをもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約600~700ng/mLのCmaxをもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約700~800ng/mLのCmaxをもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約800~900ng/mLのCmaxをもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約900~1,000ng/mLのCmaxをもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約1,000~1,100ng/mLのCmaxをもたらす。
実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約200~18,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約7,000~14,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約8,000~12,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約8,000~10,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約8,000~9,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約9,000~10,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約10,000~11,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす。他の実施形態では、経口剤形は、単回投与後、約11,000~12,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす。
実施形態では、腫瘍は、卵巣がん;転移性乳がん;膵臓の腺癌;結腸直腸腺癌または食道、胃、膵臓、小腸、肝胆道、結腸、直腸もしくは肛門のがん等の消化器がん;転移性膀胱がん、筋肉浸潤性膀胱がんまたは非筋肉浸潤性膀胱がん等の膀胱がん;頸部がん;肺がん;非小細胞肺がん;あるいは腎細胞癌である。他の実施形態では、腫瘍は、膵臓、膀胱または結腸直腸がんである。他の実施形態では、腫瘍は、膵臓がんである。他の実施形態では、がんは、膀胱がんである。他の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。他の実施形態では、がんは、結腸がんである。他の実施形態では、がんは、直腸がんである。他の実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺がんであり、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩は、シスプラチンとともに投与される。他の実施形態では、腫瘍は、ゲムシタビンに耐性がある。Yangら、Anticancer Research、34巻:6951~6960頁(2014年)を参照されたい(ゲムシタビンに耐性がある腫瘍においても、種々の異種移植片モデルにおいてRX-3117の有効性を示している)。
実施形態では、対象は、哺乳動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。
治療の有効性を試験するためのキット
治療の有効性を試験するためのキット
本開示の別の態様は、腫瘍細胞の試料中におけるタンパク質キナーゼ、p53またはUCK2発現レベルのうちの1つを測定するアッセイを使用して、腫瘍の治療における式(I)の化合物
または水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の潜在的有効性を試験するためのキットを提供する。
実施形態では、キットは、腫瘍細胞の試料中におけるタンパク質Cdc25Cまたはp-Cdc25C発現レベルを測定するアッセイをさらに含む。
任意の実施形態では、腫瘍細胞は、肺がん細胞である。他の実施形態では、腫瘍細胞は、非小細胞肺がん細胞である。他の実施形態では、腫瘍細胞は、膵臓がん細胞または膀胱がん細胞である。
医薬組成物
医薬組成物
本明細書において提供される方法およびキットのいずれかにおいて、式(I)の化合物は、医薬組成物中にあってよい。そのような医薬組成物は、任意の適切な単位剤形として調製され得る。例えば、医薬組成物は、下記に適したものを含む固体または液体形態での投与のために製剤化され得る:(1)経口投与、例えば、飲薬、錠剤(オーバーカプセル化錠剤を含む、口腔内、舌下および全身吸収を標的としたもの等)、カプセル剤(乾式充填、硬質ゼラチン、軟質ゼラチンまたはオーバーカプセル化カプセル剤等)、カプレット剤、ボーラス剤、散剤、サシェ剤、顆粒剤、ペースト剤、口腔スプレー、口内錠、ロゼンジ剤、ペレット剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、液体、リポソーム、乳剤およびマイクロ乳剤、あるいは(2)例えば、滅菌溶液または懸濁液としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による、非経口投与。加えて、医薬組成物は、即時、持続、長時間、遅延または制御放出のために製剤化され得る。
一実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤形態である。他の実施形態では、医薬組成物は、錠剤形態である。他の実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤形態である。他の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、即時放出のために製剤化される。他の実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、持続、長時間、遅延または制御放出のために製剤化される。
錠剤は、任意選択で1つまたは複数の副原料とともに、圧縮または成型によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表面活性または分散剤と任意選択で混合した、散剤または顆粒剤等の易流動性形態の化合物(I)を、好適なマシン内で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性液体賦形剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、好適なマシン内で成型することによって作製され得る。錠剤は、任意選択でコーティングされていても切り込み線が入れられていてもよく、化合物(I)の、持続、長時間、遅延または制御放出を提供するように製剤化され得る。そのような持続、長時間、遅延または制御放出組成物を製剤化する方法は、当技術分野において公知であり、米国特許第4,369,174号、同第4,842,866号を含むがこれらに限定されない発行された米国特許、ならびにその中で引用されている参考文献において開示されている。コーティングは、腸への化合物の送達のために使用され得る(例えば、米国特許第6,638,534号、同第5,217,720号、同第6,569,457号、およびその中で引用されている参考文献を参照)。錠剤に加えて、カプセル剤、顆粒剤およびゲルキャップ剤等の他の剤形が、化合物(I)の、持続、長時間、遅延または制御放出を提供するために製剤化され得る。
実施形態では、医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される。非経口投与に好適な医薬組成物の例は、例えば、製剤を意図されているレシピエントの血液と等張にする、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および/または溶質をそれぞれ含有する、水性滅菌注射溶液および非水性滅菌注射溶液;ならびに、例えば、懸濁化剤および/または増粘剤をそれぞれ含有する、水性滅菌懸濁液および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封したアンプルまたはバイアルで提示することができ、使用直前に水等の滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵することができる。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化される。
実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤をさらに含む。薬学的に許容される添加剤は、それ自体は治療剤ではないが、患者への治療剤の送達のための担体、賦形剤、アジュバント、結合剤および/またはビヒクルとして使用される、あるいはその取り扱いもしくは貯蔵特性を改善するため、または投与用の単位剤形への化合物もしくは医薬組成物の形成を可能にするもしくは容易にするために医薬組成物に添加される、任意の物質であってよい。薬学的に許容される添加剤は、医薬品分野において公知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版(Lippincott
Williams & Wilkins、Baltimore、MD、2005年)において開示されている。当業
者には公知であるように、薬学的に許容される添加剤は、様々な機能を提供することができ、湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香味剤および甘味剤として記述され得る。薬学的に許容される添加剤の例は、限定されないが、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖;(2)コーンスターチおよびバレイショデンプン等のデンプン;(3)セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等;(4)トラガカント粉末;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)ココアバターおよび坐剤ワックス等の添加剤;(9)ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油等の油;(10)プロピレングリコール等のグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝溶液;(21)ポリエステル、ポリカーボネートおよび/またはポリ無水物;ならびに、(22)医薬製剤において用いられる他の非毒性の適合性物質を含む。
Williams & Wilkins、Baltimore、MD、2005年)において開示されている。当業
者には公知であるように、薬学的に許容される添加剤は、様々な機能を提供することができ、湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香味剤および甘味剤として記述され得る。薬学的に許容される添加剤の例は、限定されないが、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖;(2)コーンスターチおよびバレイショデンプン等のデンプン;(3)セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等;(4)トラガカント粉末;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)ココアバターおよび坐剤ワックス等の添加剤;(9)ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油等の油;(10)プロピレングリコール等のグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝溶液;(21)ポリエステル、ポリカーボネートおよび/またはポリ無水物;ならびに、(22)医薬製剤において用いられる他の非毒性の適合性物質を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、RX-3117に加えて、少なくとも1つの活性剤をさらに含む。活性剤は、抗新生物薬、化学療法薬、細胞毒性薬、放射線治療(外部ビーム放射線療法、内部放射線療法または全身放射線療法)、あるいは、アポトーシスを誘発する、細胞をアポトーシスに対して増感させる、タンパク質キナーゼをモジュレートする、または新生物、腫瘍もしくはがんを治療することができる任意の他の作用物質であってよい。活性剤の例は、(1)シタラビン、フルダラビン、5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(deoxyuiridine)、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアまたはメトトレキサー
ト等の代謝拮抗物質;(2)ブレオマイシン等のDNA断片化剤、(3)クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミドおよびナイトロジェンマスタード等のDNA架橋剤;(4)アドリアマイシン(ドキソルビシン)およびミトキサントロン等の挿入剤;(5)L-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシンおよびジフテリア毒素等のタンパク質合成阻害剤;(6)カンプトテシンおよびトポテカン等のトポイソメラーゼI毒;(7)エトポシド(VP-16)およびテニポシド等のトポイソメラーゼII毒;(8)コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチンおよびビンクリスチン等の微小管指向剤;(9)フラボピリドール、スタウロスポリン(staurosporin)および7-ヒドロキシスタウロスポリン等のキナーゼ阻害剤;(10)ケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン(epigallocatechine)、テアフラビ
ン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびそれらの誘導体等のポリフェノール;(11)グルココルチコイドおよびフェンレチニド等のホルモン;(12)タモキシフェン、フィナステリドおよびLHRHアンタゴニスト等のホルモンアンタゴニスト;ならびに(13)死受容体アゴニスト、例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、腫瘍壊死因子β(TNF-β)、LT-β(リンホトキシン-β)、TRAIL(Apo2L、DR4リガンド)、CD95(Fas、APO-1)リガンド、TRAMP(DR3、Apo-3)リガンド、DR6リガンドならびにそれらの断片および誘導体等を含む。
ト等の代謝拮抗物質;(2)ブレオマイシン等のDNA断片化剤、(3)クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミドおよびナイトロジェンマスタード等のDNA架橋剤;(4)アドリアマイシン(ドキソルビシン)およびミトキサントロン等の挿入剤;(5)L-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシンおよびジフテリア毒素等のタンパク質合成阻害剤;(6)カンプトテシンおよびトポテカン等のトポイソメラーゼI毒;(7)エトポシド(VP-16)およびテニポシド等のトポイソメラーゼII毒;(8)コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチンおよびビンクリスチン等の微小管指向剤;(9)フラボピリドール、スタウロスポリン(staurosporin)および7-ヒドロキシスタウロスポリン等のキナーゼ阻害剤;(10)ケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン(epigallocatechine)、テアフラビ
ン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびそれらの誘導体等のポリフェノール;(11)グルココルチコイドおよびフェンレチニド等のホルモン;(12)タモキシフェン、フィナステリドおよびLHRHアンタゴニスト等のホルモンアンタゴニスト;ならびに(13)死受容体アゴニスト、例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、腫瘍壊死因子β(TNF-β)、LT-β(リンホトキシン-β)、TRAIL(Apo2L、DR4リガンド)、CD95(Fas、APO-1)リガンド、TRAMP(DR3、Apo-3)リガンド、DR6リガンドならびにそれらの断片および誘導体等を含む。
実施形態では、医薬組成物中における式(I)の化合物、または水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の量は、約0.1重量%から約100重量%の間である。他の実施形態では、量は、約0.5重量%から約99.5重量%の間である。実施形態では、量は、約10重量%から約95重量%の間である。実施形態では、量は、約15重量%から約90重量%の間である。実施形態では、量は、約80重量%から約90重量%の間である。実施形態では、量は、約80重量%から約85重量%の間である。実施形態では、量は、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%である。実施形態では、医薬組成物は、経口剤形である。実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。
投与方法
投与方法
本明細書において提供される方法のいずれかにおいて、化合物または医薬組成物の投与は、経口的にまたは非経口的に等、当技術分野において公知の許容されているモードを介するものであってよい。用語「非経口的に」は、限定されないが、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、膀胱内に、髄腔内に、脳室内に、胸骨内に、頭蓋内に、骨内注射によっておよび注入技術によってを含む。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、経口的に投与される。他の実施形態では、化合物または医薬組成物は、非経口的に投与される。他の実施形態では、化合物または医薬組成物は、静脈内に投与される。
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、上記の腫瘍を治療するまたは予防する方法において等、本明細書において開示されている通りの用量または投薬量で経口的に投与される。本明細書において開示されている方法のいずれかにおいて、化合物または医薬組成物は、体重ベースの用量に基づき投与される。他の実施形態では、有効量は、約0.01から約100mg/kg/日または約3から約35mg/kg/日である。実施形態では、有効量は、約6から12mg/kg/日である。
用量レベルは、静脈内投与のために調整され得る。そのような場合、化合物または医薬組成物は、約0.01μg/kg/分から約100μg/kg/分の間の量で投与され得る。
組合せ療法
組合せ療法
本明細書において提供される腫瘍を治療するまたは予防する方法のいずれかにおいて、方法は、RX-3117を、1つまたは複数の追加の抗腫瘍剤または放射線とともに対象に投与することをさらに含んでよい。一実施形態では、方法は、放射線を対象に投与することをさらに含む。他の実施形態では、方法は、1つまたは複数の追加の抗腫瘍剤を対象に投与することをさらに含む。
追加の抗腫瘍剤または放射線は、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の投与の前、後または最中に投与されてよい。一実施形態では、追加の抗腫瘍剤または放射線は、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の投与の前に投与される。他の実施形態では、追加の抗腫瘍剤または放射線は、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の投与の後に投与される。他の実施形態では、追加の抗腫瘍剤または放射線は、式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の投与の最中に投与される。他の実施形態では、追加の抗腫瘍剤および式(I)の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩は、同時投与のために医薬組成物に製剤化される。
放射線増感効果
放射線増感効果
RX-3117の放射線増感効果を、A2780卵巣がん細胞およびNSCLC細胞株において研究した。RX-3117は、スケジュール依存性放射線増感効果を有するが、パルスおよび分割照射で観察されるプレインキュベーション(線量修飾係数:1.4~1.8)においてのみであることが分かった。放射線増感(Radiosensitizion)は、3次元スフェロイドモデルにおいても見られた。低放射線増感濃度では、放射線と組み合わせたRX-3117は、S期における細胞の蓄積につながり、これには、p-Chk2およびp-cdc25C等のすべての細胞周期タンパク質の増大が付随していた。加えて、RX-3117は、DNA損傷による細胞死滅を引き起こした。結論として、in vitro実験は、RX-3117の放射線増感効果を示した。
肺がん患者は、標準的に外科手術で治療されており、進行疾患の患者は、化学療法を受けている(Baas P、Belderbos JSA、Senan S、Kwa HB、van Bochove A、van Tinteren H、Burgers JAおよびvan Meerbeeck JP: Concurrent chemotherapy (carboplatin, paclitaxel, etoposide) and involved-field radiotherapy in limited
stage small cell lung cancer: a Dutch multicenter phase II study. Br J Cancer 94巻:625~30頁、2006年)。該疾患を治療するために、シチジン類似体、ゲムシタビンおよびシスプラチンの組合せがクリニックにおいて使用されている(El-Naggar M、Ebbing E、Bijnsdorp I、van den Berg JおよびPeters GJ:
Radiosensitization by thymidine phosphorylase inhibitor in thymidine phosphorylase negative and overexpressing bladder cancer cell lines. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 33巻:413~21頁、2014年)。しか
しながら、耐性は限定要因であり、したがって、耐性機構を迂回し、理想的には有効な組合せ特性を示す、新規薬物が必要である。
RX-3117作用の機構
stage small cell lung cancer: a Dutch multicenter phase II study. Br J Cancer 94巻:625~30頁、2006年)。該疾患を治療するために、シチジン類似体、ゲムシタビンおよびシスプラチンの組合せがクリニックにおいて使用されている(El-Naggar M、Ebbing E、Bijnsdorp I、van den Berg JおよびPeters GJ:
Radiosensitization by thymidine phosphorylase inhibitor in thymidine phosphorylase negative and overexpressing bladder cancer cell lines. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 33巻:413~21頁、2014年)。しか
しながら、耐性は限定要因であり、したがって、耐性機構を迂回し、理想的には有効な組合せ特性を示す、新規薬物が必要である。
RX-3117作用の機構
RX-3117は、シチジンの類似体である(図14)。これは、酸素および二重結合の代わりに炭素-フッ素結合からなるリボース分子上の修飾を有する(Choi WJ、Chung
H-J、Chandra G、Alexander V、Zhao LX、Lee HW、Nayak A、Majik MS、Kim HO、Kim J-H、Lee YB、Ahn CH、Lee SKおよびJeong LS: Fluorocyclopentenyl-cytosine with broad spectrum and potent antitumor activity. J Med Chem 5
5巻:4521~5頁、2012年)。図21に示されている通り、RX-3117は、ヒト受動拡散型ヌクレオシド輸送体(hENT)を介して細胞に入る(Peters GJ、Smid
K、Vecchi L、Kathmann I、Sarkisjan D、Honeywell RJ、Losekoot N、Ohne O、Orbach A、Blaugrund E、Jeong LS、Lee YB、Ahn C-HおよびKim DJ: Metabolism,
mechanism of action and sensitivity profile of fluorocyclopentenylcytosine (RX-3117). Invest New Drugs 31巻:1444~57頁、2013年)。細
胞において、RX-3117は、ウリジン/シチジンキナーゼ2(UCK2)によってリン酸化されて、そのモノホスフェート形態となる、すなわち、RX-3117は、UCK2によって活性化されて、RX-3117 MPとなる。RX-3117トリ-ホスフェート(RX-3117 TP)は、RNAに組み込まれる。そのRX-3117ジ-ホスフェート(RX-3117 DP)は、リボヌクレオチドレダクターゼ(RR)によってデオキシ-ジ-ホスフェート(dRX-3117 DP)に還元された後、DNAに組み込まれる。RX-3117は、シチジンデアミナーゼ(CDA)には不十分な基質である(同上)。ゲムシタビン耐性マウスモデルにおける、RX-3117による強力な腫瘍増殖阻害が近年実証された(Yang MY、Lee YB、Ahn C-H、Kaye J、Fine T、Kashi R
、Ohne O、Smid K、Peters GJおよびKim DJ: A novel cytidine analog, RX-3117, shows potent efficacy in xenograft models, even in tumors that are resistant to gemcitabine. Anticancer Res 34巻:6951~9頁、201
4年)。RX-3117の放射線増感効果を調査し、結果を以下に示した。
H-J、Chandra G、Alexander V、Zhao LX、Lee HW、Nayak A、Majik MS、Kim HO、Kim J-H、Lee YB、Ahn CH、Lee SKおよびJeong LS: Fluorocyclopentenyl-cytosine with broad spectrum and potent antitumor activity. J Med Chem 5
5巻:4521~5頁、2012年)。図21に示されている通り、RX-3117は、ヒト受動拡散型ヌクレオシド輸送体(hENT)を介して細胞に入る(Peters GJ、Smid
K、Vecchi L、Kathmann I、Sarkisjan D、Honeywell RJ、Losekoot N、Ohne O、Orbach A、Blaugrund E、Jeong LS、Lee YB、Ahn C-HおよびKim DJ: Metabolism,
mechanism of action and sensitivity profile of fluorocyclopentenylcytosine (RX-3117). Invest New Drugs 31巻:1444~57頁、2013年)。細
胞において、RX-3117は、ウリジン/シチジンキナーゼ2(UCK2)によってリン酸化されて、そのモノホスフェート形態となる、すなわち、RX-3117は、UCK2によって活性化されて、RX-3117 MPとなる。RX-3117トリ-ホスフェート(RX-3117 TP)は、RNAに組み込まれる。そのRX-3117ジ-ホスフェート(RX-3117 DP)は、リボヌクレオチドレダクターゼ(RR)によってデオキシ-ジ-ホスフェート(dRX-3117 DP)に還元された後、DNAに組み込まれる。RX-3117は、シチジンデアミナーゼ(CDA)には不十分な基質である(同上)。ゲムシタビン耐性マウスモデルにおける、RX-3117による強力な腫瘍増殖阻害が近年実証された(Yang MY、Lee YB、Ahn C-H、Kaye J、Fine T、Kashi R
、Ohne O、Smid K、Peters GJおよびKim DJ: A novel cytidine analog, RX-3117, shows potent efficacy in xenograft models, even in tumors that are resistant to gemcitabine. Anticancer Res 34巻:6951~9頁、201
4年)。RX-3117の放射線増感効果を調査し、結果を以下に示した。
RX-3117は、クリニックにおいて広く使用されている、ゲムシタビンおよびアザシチジン等の他の類似体と同様に、ピリミジン類似体としてカテゴライズされる(Peters
GJ: Novel developments in the use of antimetabolites. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 33巻:358~74頁、2014年)。ゲムシタビンは、イオン化誘起DNA損傷修復を増大させる、強力な放射線増感剤である(Morgan M a、Parsels L a、Maybaum JおよびLawrence TS: Improving gemcitabine-mediated radiosensitization using molecularly targeted therapy: a review. Clin Cancer Res 14巻:6744~50頁、2008年)。
GJ: Novel developments in the use of antimetabolites. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 33巻:358~74頁、2014年)。ゲムシタビンは、イオン化誘起DNA損傷修復を増大させる、強力な放射線増感剤である(Morgan M a、Parsels L a、Maybaum JおよびLawrence TS: Improving gemcitabine-mediated radiosensitization using molecularly targeted therapy: a review. Clin Cancer Res 14巻:6744~50頁、2008年)。
加えて、シチジン類似体5-アザシチジン(アザ-C、Vidaza(商標))および5-アザ-2’-デオキシ-シチジン(デシタビン、Dacogen(登録商標))は、骨髄異形成症候群(MDS)の治療のためにクリニックにおいて使用されている(Peters
GJ: Novel developments in the use of antimetabolites. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 33巻:358~74頁、2014年)。これらの薬物の抗腫瘍効果の2つの主な機構は、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)阻害ならびにRNAおよび/またはDNAへの細胞毒性組み込みである(Kaminskas E、Farrell A、Abraham S、Baird A、Hsieh L-S、Lee S-L、Leighton JK、Patel H、Rahman A
、Sridhara R、Wang Y-CおよびPazdur R: Approval summary: azacitidine for treatment of myelodysplastic syndrome subtypes. Clin Cancer Res 11巻:3604~8頁、2005年)。細胞への取り込み後、アザ-Cを、UCK2によりリン酸化して5-アザシチジンモノホスフェート(アザ-CMP)とし、ピリミジンヌクレオチドキナーゼによりアザ-CDPおよびアザ-CTPとする。しかしながら、アザ-Cは、CDAによる脱アミノ化によって不活性化される。RRは、アザ-CDPを還元してアザ-dCDPとし、これを、ヌクレオシド二リン酸キナーゼによってリン酸化して、アザ-dCTPとする。次いで、アザ-dCTPをDNAに組み込み、DNA合成阻害をもたらす(Vesely J: Mode of action and effects of 5-azacytidine and of its derivatives in eukaryotic cells. Pharmacol Ther 28巻:227~35頁
、1985年)。アザ-dCTPのDNMTとの化学量論的結合は、DNA低メチル化をもたらすであろう(Jones PA: Effects of 5-azacytidine and its 2'-deoxyderivative on cell differentiation and DNA methylation. Pharmacol Ther 28巻:17~27頁、1985年)。アザ-dCTPは、5-アザ-2’-デオキシシチジンから、デオキシシチジンキナーゼ(dCK)およびヌクレオチドキナーゼによって触媒される直接リン酸化によって形成することもできる。CpGアイランドにおけるDNA高メチル化については、MDSを含む異なる悪性腫瘍において記述されている(Kaminskas
E、Farrell A、Abraham S、Baird A、Hsieh L-S、Lee S-L、Leighton JK、Patel
H、Rahman A、Sridhara R、Wang Y-CおよびPazdur R: Approval summary: azacitidine for treatment of myelodysplastic syndrome subtypes. Clin Cancer Res 11巻:3604~8頁、2005年)。他方では、アザ-CTPは、細胞質お
よび核RNAタンパク質合成のRNA撹乱代謝に組み込まれる(Glover ABおよびLeyland-Jones B: Biochemistry of azacitidine: a review. Cancer Treat Rep 7
1巻:959~64頁、1987年)。アザシチジンに対する耐性の1つの機構は、UCK2遺伝子における点突然変異であり、これは、不活性代謝物をもたらす(Sripayap P
、Nagai T、Uesawa M、Kobayashi H、Tsukahara T、Ohmine K、Muroi KおよびOzawa K: Mechanisms of resistance to azacitidine in human leukemia cell lines. Exp Hematol 42巻:294~306頁e2、2014年)。アザ-dCTP
に対する耐性の根底にある機構は、dCKの欠損である(Peters GJ: Novel developments in the use of antimetabolites. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 33巻:358~74頁、2014年)。
GJ: Novel developments in the use of antimetabolites. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 33巻:358~74頁、2014年)。これらの薬物の抗腫瘍効果の2つの主な機構は、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)阻害ならびにRNAおよび/またはDNAへの細胞毒性組み込みである(Kaminskas E、Farrell A、Abraham S、Baird A、Hsieh L-S、Lee S-L、Leighton JK、Patel H、Rahman A
、Sridhara R、Wang Y-CおよびPazdur R: Approval summary: azacitidine for treatment of myelodysplastic syndrome subtypes. Clin Cancer Res 11巻:3604~8頁、2005年)。細胞への取り込み後、アザ-Cを、UCK2によりリン酸化して5-アザシチジンモノホスフェート(アザ-CMP)とし、ピリミジンヌクレオチドキナーゼによりアザ-CDPおよびアザ-CTPとする。しかしながら、アザ-Cは、CDAによる脱アミノ化によって不活性化される。RRは、アザ-CDPを還元してアザ-dCDPとし、これを、ヌクレオシド二リン酸キナーゼによってリン酸化して、アザ-dCTPとする。次いで、アザ-dCTPをDNAに組み込み、DNA合成阻害をもたらす(Vesely J: Mode of action and effects of 5-azacytidine and of its derivatives in eukaryotic cells. Pharmacol Ther 28巻:227~35頁
、1985年)。アザ-dCTPのDNMTとの化学量論的結合は、DNA低メチル化をもたらすであろう(Jones PA: Effects of 5-azacytidine and its 2'-deoxyderivative on cell differentiation and DNA methylation. Pharmacol Ther 28巻:17~27頁、1985年)。アザ-dCTPは、5-アザ-2’-デオキシシチジンから、デオキシシチジンキナーゼ(dCK)およびヌクレオチドキナーゼによって触媒される直接リン酸化によって形成することもできる。CpGアイランドにおけるDNA高メチル化については、MDSを含む異なる悪性腫瘍において記述されている(Kaminskas
E、Farrell A、Abraham S、Baird A、Hsieh L-S、Lee S-L、Leighton JK、Patel
H、Rahman A、Sridhara R、Wang Y-CおよびPazdur R: Approval summary: azacitidine for treatment of myelodysplastic syndrome subtypes. Clin Cancer Res 11巻:3604~8頁、2005年)。他方では、アザ-CTPは、細胞質お
よび核RNAタンパク質合成のRNA撹乱代謝に組み込まれる(Glover ABおよびLeyland-Jones B: Biochemistry of azacitidine: a review. Cancer Treat Rep 7
1巻:959~64頁、1987年)。アザシチジンに対する耐性の1つの機構は、UCK2遺伝子における点突然変異であり、これは、不活性代謝物をもたらす(Sripayap P
、Nagai T、Uesawa M、Kobayashi H、Tsukahara T、Ohmine K、Muroi KおよびOzawa K: Mechanisms of resistance to azacitidine in human leukemia cell lines. Exp Hematol 42巻:294~306頁e2、2014年)。アザ-dCTP
に対する耐性の根底にある機構は、dCKの欠損である(Peters GJ: Novel developments in the use of antimetabolites. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 33巻:358~74頁、2014年)。
図22に示されている通り、RX-3117は、DNMT1を下方調節することもできる(Peters GJ、Smid K、Vecchi L、Kathmann I、Sarkisjan D、Honeywell RJ、Losekoot N、Ohne O、Orbach A、Blaugrund E、Jeong LS、Lee YB、Ahn C-HおよびKim DJ: Metabolism, mechanism of action and sensitivity profile of fluorocyclopentenylcytosine (RX-3117). Invest New Drugs 31巻:1444~57
頁、2013年)が、アザ-Cとは異なった形で作用するように思われる。さらに、すべてではないがいくつかのシチジン類似体が放射線増感効果を示す。それにより、RX-3117の潜在的放射線増感効果ならびに細胞周期効果および細胞死滅等の潜在的機構が評価された。したがって、RX-3117は、放射線増感効果を有することが示された。
頁、2013年)が、アザ-Cとは異なった形で作用するように思われる。さらに、すべてではないがいくつかのシチジン類似体が放射線増感効果を示す。それにより、RX-3117の潜在的放射線増感効果ならびに細胞周期効果および細胞死滅等の潜在的機構が評価された。したがって、RX-3117は、放射線増感効果を有することが示された。
RX-3117とのプレインキュベーションは、最良の放射線増感効果を有し、試験した5つの細胞株うちの4つが、RX-3117によって増感された。ゲムシタビン耐性SW1573/G-は、その野生型とほぼ同じ有効性でRX-3117によって増感された。RX-3117は、2つのスフェロイドモデルにおいても放射線増感効果を示した。
ヌクレオシド類似体は、照射により誘発される細胞死滅を強化することが示された(Shewach DSおよびLawrence TS: Antimetabolite radiosensitizers. J Clin Oncol
25巻:4043~50頁、2007年)。放射線増感効果は、デオキシリボヌクレオチド生合成(DNA複製に必要である)またはDNAポリメラーゼ(Shewach DSおよびLawrence TS: Antimetabolite radiosensitizers. J Clin Oncol 25巻:404
3~50頁、2007年;Lawrence TS、Blackstock AWおよびMcGinn C: The mechanism of action of radiosensitization of conventional chemotherapeutic agents. Semin Radiat Oncol 13巻:13~21頁、2003年)を標的とすること
によって行われると考えられる。デオキシヌクレオチドプール脱調節の例は、TS阻害剤5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(FdUrd)である。TS阻害剤は、デオキシヌクレオチドプール不均衡を引き起こし、DNA合成阻害およびS期停止をもたらす(Hwang HS、Davis TW、Houghton J aおよびKinsella TJ: Radiosensitivity of thymidylate synthase-deficient human tumor cells is affected by progression
through the G1 restriction point into S-phase: implications for fluoropyrimidine radiosensitization. Cancer Res 60巻:92~100頁、2000
年)。デオキシヌクレオチドプールにおける不均衡は、誤ったヌクレオチドの組み込みを引き起こす(Ingraham HA、Tseng BYおよびGoulian M: Nucleotide levels and incorporation of 5-fluorouracil and uracil into DNA of cells treated with 5-fluorodeoxyuridine. Mol Pharmacol 21巻:211~6頁、1982年)。
放射線増感効果を実現するために必要とされる濃度は、必ずしも、細胞毒性効果に必要な濃度であるとは限らない。より低い濃度の薬物により、放射線増感を確立することができる(Hwang HS、Davis TW、Houghton J aおよびKinsella TJ: Radiosensitivity of thymidylate synthase-deficient human tumor cells is affected by progression through the G1 restriction point into S-phase: implications for
fluoropyrimidine radiosensitization. Cancer Res 60巻:92~100頁、2000年)。低用量のRX-3117は、3次元モデルおよび分割照射スケジュールでのコロニー形成アッセイにおいて、放射線増感効果を誘発した。また、RX-3117によって誘発された二本鎖DNA切断は、用量依存性であった。
25巻:4043~50頁、2007年)。放射線増感効果は、デオキシリボヌクレオチド生合成(DNA複製に必要である)またはDNAポリメラーゼ(Shewach DSおよびLawrence TS: Antimetabolite radiosensitizers. J Clin Oncol 25巻:404
3~50頁、2007年;Lawrence TS、Blackstock AWおよびMcGinn C: The mechanism of action of radiosensitization of conventional chemotherapeutic agents. Semin Radiat Oncol 13巻:13~21頁、2003年)を標的とすること
によって行われると考えられる。デオキシヌクレオチドプール脱調節の例は、TS阻害剤5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(FdUrd)である。TS阻害剤は、デオキシヌクレオチドプール不均衡を引き起こし、DNA合成阻害およびS期停止をもたらす(Hwang HS、Davis TW、Houghton J aおよびKinsella TJ: Radiosensitivity of thymidylate synthase-deficient human tumor cells is affected by progression
through the G1 restriction point into S-phase: implications for fluoropyrimidine radiosensitization. Cancer Res 60巻:92~100頁、2000
年)。デオキシヌクレオチドプールにおける不均衡は、誤ったヌクレオチドの組み込みを引き起こす(Ingraham HA、Tseng BYおよびGoulian M: Nucleotide levels and incorporation of 5-fluorouracil and uracil into DNA of cells treated with 5-fluorodeoxyuridine. Mol Pharmacol 21巻:211~6頁、1982年)。
放射線増感効果を実現するために必要とされる濃度は、必ずしも、細胞毒性効果に必要な濃度であるとは限らない。より低い濃度の薬物により、放射線増感を確立することができる(Hwang HS、Davis TW、Houghton J aおよびKinsella TJ: Radiosensitivity of thymidylate synthase-deficient human tumor cells is affected by progression through the G1 restriction point into S-phase: implications for
fluoropyrimidine radiosensitization. Cancer Res 60巻:92~100頁、2000年)。低用量のRX-3117は、3次元モデルおよび分割照射スケジュールでのコロニー形成アッセイにおいて、放射線増感効果を誘発した。また、RX-3117によって誘発された二本鎖DNA切断は、用量依存性であった。
RX-3117は、5つの細胞株のうちの4つにおいて強力なスケジュール依存性放射線増感剤であることが示され、NSCLCにおいて組合せ治療が検討される臨床応用に可能性がある。この組合せ治療は、他の腫瘍型(前立腺、皮膚、頭頸部、喉、喉頭、***、脳、結腸直腸、骨、白血病、卵巣および子宮がん等)に適用されてよい。
RX-3117を作製するためのプロセスの改善
RX-3117を作製するためのプロセスの改善
米国特許第7,405,214号は、D-リボースからのRX-3117の11ステップ合成を開示している。合成は、大規模な工場生産における実装に課題をもたらす高価な触媒を使用する。米国特許第9,150,520号は、(3R,4R,6aR)-tert-ブチル-(5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-トリチルオキシメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-4-イルオキシ)-ジフェニル-シラン(ASM11)から4-アミノ-1-(3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を介するRX-3117の調製のためのより短い経路を開示している合成を改善した。しかしながら、ASM11からINT14への前合成は、各ステップにおいて中間体が単離されることを必要とした。故に、プロセスでは、特に商業的製造に規模拡大する場合、コストおよび時間の制約がある。
本発明は、大規模な生産のために商業的に実行可能な、RX-3117を調製する改善されたプロセスを提供する。プロセスは、中間体材料のそれぞれを単離するという要件なしに、ASM11からINT14への合成を短縮し、それにより、効率を改善しながらコストを低減させる。より具体的には、本発明は、ASM11からINT14への合成を短縮するための3つの段階を持つ連続プロセスを提供する。本発明は、製造コストを有意に低減させるために、固定容器内でRX-3117一水和物(RX-3117-MH)を生じさせるためのプロセスも提供する。3つのステップを単一のステップに短縮することにより、本発明のプロセスは、中間体を濃縮して残留物とする要件を除去する。これらの改善は、当業者に容易に明らかなものではない試薬で代用する場合の予期しない利益に基づくものである。
さらに、本発明は、シトシンを(3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンスルホネート(INT13)に添加してINT14を作製する段階3において、窒素対酸素(N/O)選択性を増大させるための最適化された反応および単離条件を提供する。改善されたプロセスにおいて、N-対O-異性体の比は、以前に最適化された88:12の値から、99.03:0.97に改善された。本発明の固定容器製造プロセスは、一水和物形態の所望の生成物の、規模を拡大した製造の作業のコスト利益を実現する。
プロセスの段階1では、2-メチル-テトラヒドロフランをプロセス溶媒として使用した。この修飾により、中間体(3aS,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(INT12)を濃縮する必要なしにワークアップを実施することが可能になり、中間体の、前プロセスにおいて使用したメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)への溶媒交換を回避する。
加えて、反応プロセス内制御(IPC)は、TLCを使用することから定量的1H NMR法に変更した。化学的乾燥の代わりに水の共沸除去を使用することによって、プロセスをさらに最適化した。プロセス溶媒としての2-メチル-テトラヒドロフランの使用により、さらなる単離も精製もなしに、プロセスの段階2において溶液中のINT12を直接使用することが可能になった。
段階2-INT13を形成するINT12のメシル化のためのプロセス改善
段階2-INT13を形成するINT12のメシル化のためのプロセス改善
2-メチル-テトラヒドロフラン中のINT12の溶液を、段階2に直接持ち込んで、(3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンスルホネート(INT13)を調製した。この改善されたプロセスは、環境的に望ましくないジクロロメタンの反応溶媒としての使用を除外した。さらに、プロセスは、残留トリエチルアミンをさらに制御するために、塩化アンモニウム洗浄液を使用した。ワークアップ体積は、12.5体積の最大プロセス体積に低減し、14体積からの低減であった。ここでも、化学的乾燥の代わりに水の共沸除去を使用することによって、プロセスをさらに最適化した。プロセス溶媒としての2-メチル-テトラヒドロフランの使用により、プロセスの段階3において溶液中のINT13を直接使用することが可能になった。
段階3-INT14を形成するINT13へのシトシンの添加のためのプロセス改善
段階3-INT14を形成するINT13へのシトシンの添加のためのプロセス改善
2-メチル-テトラヒドロフラン中のINT13の溶液を、段階3に直接持ち込んで、INT14を作製した。ジメチルスルホキシド(DMSO)を反応溶媒として保持し、2-メチル-テトラヒドロフランの除去を蒸留によって実施した。2-メチル-テトラヒドロフラン対生成物を27%w/wに指定すると、段階3の反応を首尾よく実施することが可能となることが分かった。本発明者らは、塩基(無機およびアミン)のスクリーニングを行い、炭酸セシウムが最も高い化学選択性および最も急速な反応速度を供与することを見出した。本発明者らは、反応溶媒のスクリーニングも行い、DMSOが反応に最も好適な溶媒であることを見出した。
さらに、本発明者らは、INT14のN-対O-異性体の選択性に対する、試薬投入、温度および濃度の影響を研究した。本発明の改善されたプロセスに従って、N-対O-異性体の比は、SiO2カラムクロマトグラフィーを使用して単離された、以前に最適化された88:12から、溶媒抽出および再結晶/沈殿を使用して、99.03:0.97に改善された。本発明のプロセスは、カラムクロマトグラフィーの必要性を除外し、99%を超える所望のN-異性体も提供する。特に、本発明者らは、化学選択性が、主として反応温度によって影響を受けることを見出した。特に、反応温度を低下させることにより、生成物への変換速度は減速した。反応条件は、塩基およびシトシンの投入を2.0当量から2.5当量に増大させることにより、さらに改善された。反応温度を、40℃から35℃に低減させた。加えて、スループットを改善するために、全プロセス体積を22体積から12.5体積に低減させるようにワークアップ手順を修正した。ワークアップ溶媒を酢酸エチルから酢酸イソプロピルに変更して、溶媒を交換するという要件なしに、反応混合物を単離に直接移行させた。INT14は酢酸処理後により可溶性になることが分かったため、互変異性から出発するようにワークアップ手順も修正した。INT14の単離は、高体積の酢酸イソプロピルから生成物を最初に沈殿した後、体積を低減させn-ヘプタンを添加するように修正した。この改善は、単離前の油汚染および容器への接着を防止することが分かった。故に、選択性を増大させた、全体的に改善された合成は、複数の反応パラメーターを同時に変更することによって実現された。温度および濃度の修正は、N/Oアルキル化の変換速度および化学選択性に対して好影響を有することが分かった。
段階4-INT14を脱保護してRX-3117無水物を形成するためのプロセス
段階4-INT14を脱保護してRX-3117無水物を形成するためのプロセス
エタノール中2M HClの元の条件は、生成物に最も好適であることがわかり、保持した。しかしながら、反応温度を60℃から50℃に低減させて、可溶性を補助することにより、プロセスは改善された。メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)洗浄液を使用して、トリチルアルコール副生成物を除去した。水性相中の生成物を、樹脂塩放出後に、段階5の単離に直接持ち込んだ。
段階5-RX-3117一水和物を単離するためのプロセス
段階5-RX-3117一水和物を単離するためのプロセス
RX-3117MHの溶液を、段階5に直接持ち込んだ。組み合わせた段階4および段階5は、手順に若干の修正を加えて、収率および操作性を規模に合わせて最適化した。RX-3117-MHを空気下のフィルター上で乾燥させ、これにより、水含有量を保持しながら、アセトニトリル分量をICHガイドライン未満に制御した。この改善されたプロセスは、生成物をまず乾燥させ、次いで再水和させて結晶性生成物を生じさせるという時間のかかる要件を除去した。改善されたプロセスを使用して単離された生成物は、(99.83%)の純度を有し、これは、少ない分量の生成物のカスタム合成に相当する純度であった。
RX-3117の出発材料を作製するためのプロセスの他の改善
RX-3117の出発材料を作製するためのプロセスの他の改善
RX-3117の出発材料の合成のための他のプロセス改善が可能である。異なる中間体および保護基を使用するASM11の合成(Synthesie)を、それぞれスキーム2およ
び3において以下で示す。
ブロモ中間体によるASM11の合成
び3において以下で示す。
ブロモ中間体によるASM11の合成
米国特許第9,150,520号では、RXN-2をRXN-3に変換するための反応のステップ3において、ヨードホルムを使用した。本発明において、ブロモホルムまたは混合ブロモ-ヨードメタンの使用は、ヨード中間体の代わりにブロモ中間体を生じさせる。ブロモ中間体(bormointermediates)は、そのヨード誘導体よりも安定であり得る。したがって、全収率および純度が結果として増大し得る。
5-ヒドロキシル基のベンジル保護によるASM11Bnの合成
5-ヒドロキシル基のベンジル保護によるASM11Bnの合成
予想外にも、初期に中間体中に置かれる保護基の変更は、途中で多数のステップの修正を必要とすることなく、プロセスの後期に行われる反応ステップに対して劇的な効果を有し得る。例えば、ステップ2においてトリチル保護基をベンジルに変更することは、反応のステップ10におけるフッ素化での収率を改善し得る。これらの改善は、全体的な手順のさらなる修正なしに為され得る。
閉環メタセシスによるASM11の合成
閉環メタセシスによるASM11の合成
本発明の発明者らは、閉環メタセシスの行使によるASM11の合成のためのスキームも開発した。スキーム4において、閉環メタセシス反応を使用して、5員環部分を形成する。グラブス触媒のルテニウムは回収可能であり、廃棄物およびコストを低減させることにより、規模を拡大したプロセスをさらに改善する。
閉環メタセシスによる中間体RXN-6の合成
中間体RXN-6の合成は、RXN-5を含む閉環メタセシスによって、フッ素化RXN-6を作製することにより5員環にフッ素原子を導入するために、遂行され得る。スキーム5に示されている通り、閉環メタセシス反応を使用して、5員環部分(フルオロ-RXN-6)を形成する。スキーム4と同様に、グラブス触媒のルテニウムは回収可能である。
エポキシドを介する求核フッ素化による中間体RXN-6の合成
エポキシドを介する代替的求核フッ素化による中間体RXN-6の合成が提供され得る。スキーム6は、出発材料(3aR,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オンからのエポキシド環の形成を示す。エポキシドは、例えばフッ化カリウムを使用する求核フッ素化によって開かれる。代替として、他のフッ化物源、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用して、エポキシド環を開くこともできる。水の除去はこのプロセスにおいて難しいステップであり、例えばカルボメトキシスルファモイルトリエチルアンモニウム塩等の代替的な脱水剤を使用して、修飾された中間体フルオロ(Flouro)-RXN6-TBDPSにたどり着くことができる。
アルドール縮合による中間体RXN6の合成
中間体RXN6の合成は、フッ素化RXN-6を作製することにより5員環にフッ素原子を導入するためのアルドール縮合を使用して遂行することもできる。スキーム7に示されている通り、フッ素原子は、初期に導入されて、RXN6のフッ素化誘導体(フルオロ-RXN6)を形成する。内部アルドール縮合は、所定の位置にビニルフッ素部分を持つ5員環を形成することができる。
中間体フルオロ-RXN6の代替合成
中間体フルオロ-RXN-6の合成のための追加の代替を、スキーム8および9に示す。スキーム8において、D-リボラクトン(ribolactone)1をホスホネート2と反応さ
せて中間体3を発生させることによって、より短い経路が得られる。本発明者らは、D-リボラクトン誘導体1はジメチルフルオロアルキルホスホネートと容易に反応しないが、ジメチルカルボアルコキシメチルスルホネートを使用してより良好な反応性が得ることができることを見出した。次いで、中間体3はハンスディーカー(Hundsdiecker)ヨード脱カルボキシル化を受けて中間体4を形成し、次いで、これが、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(TBAF)を使用する求核置換を受けることができる。
せて中間体3を発生させることによって、より短い経路が得られる。本発明者らは、D-リボラクトン誘導体1はジメチルフルオロアルキルホスホネートと容易に反応しないが、ジメチルカルボアルコキシメチルスルホネートを使用してより良好な反応性が得ることができることを見出した。次いで、中間体3はハンスディーカー(Hundsdiecker)ヨード脱カルボキシル化を受けて中間体4を形成し、次いで、これが、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(TBAF)を使用する求核置換を受けることができる。
スキーム9(以下)は、D-リボラクトン1を、求電子フッ素化試薬を介して調製されるアルキルフェニルスルホン7と反応させて、中間体8を形成することによる、さらに短い経路を提供する。D-リボラクトン誘導体は、フルオロアルキルホスホネートよりも容易にリチオフルオロアルキルスルホン7と反応する。中間体8を中間体9に変換でき、これが脱離を起こし、F-RXN6を形成することになる。代替として、より効率的であるがより高価な選択肢は、リチオフルオロアルキルスルホン7の代わりにフッ素化テトラゾリルスルホン10を使用することである。
異なるキラル源を使用する合成
本発明の合成は、異なるキラル源を出発材料として使用することによって実現することもできる。
スキーム10(以下)において、(2S,3S,4R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトラオールを代替的キラル出発材料として使用して、ASM-11を発生させる。
下記の例は、例証を目的として提示されるものであり、開示されている主題の範囲を限定する役割を果たすものではない。
本明細書において使用される細胞株A549、SW1573およびSW1573/GのIC50値は、Petersら、「Metabolism, mechanism of action and sensitivity profile of fluorocyclopentenylcytosine (RX-3117)」、Investigational New Drugs、2013年12月、31巻、6号、1444~1457頁(http://link.springer.com/article/10.1007/s10637-013-0025-xにおいてオンラインで利用可能)において報告されている通り、それぞれ、8.3μM、13.7μMおよび7.3μMである。
(実施例1)
非小細胞肺がん細胞株に対するRX-3117の効果
(実施例1)
非小細胞肺がん細胞株に対するRX-3117の効果
ヒト非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株A549(腺癌)、SW1573(歯槽癌)およびSW1573/G-(ゲムシタビンに耐性があるSW1573細胞株)ならびにH460(大細胞癌)における細胞周期調節および細胞死に対するRX-3117の効果をアセスメントした。A549およびH460細胞株は、American Type Culture Collection(Manassas、VA、USA)から入手した。Johan van Rijn博士から入手したSW1573細胞株(Keiserら、Cancer Research、49巻:2988~2993頁(1989年)を参照)も、SW1573/G-の親細胞株として役立った。A549、SW1573およびSW1573/G-ならびにH460を、T25フラスコ(Greiner Bio-One GmbH、Frickenhausen、Germany)内で指数関数的増殖中に保ち、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)1%ストレプトマイシンおよびペニシリン20mM HEPESを補充したダルベッコの最小必須培地(DMEM)またはRPMI1640(A549)中で培養し、5%CO2の雰囲気で飽和した37℃の水中に維持した。細胞周期分布のために、1.5×105細胞をT25フラスコ(Greiner Bio-One GmbH)中に播種し、72時間にわたって培養し、その後、1μMのRX-3117を添加し、24時間にわたってインキュベートした。次いで、細胞を収穫した。処理後、培地を15mlのチューブ(Greiner Bio-One GmbH)内に収集した。細胞を氷冷PBSで洗浄し、37℃でトリプシン処理(Lonza)した。収集された培地を使用して、対応する試料のトリプシンを不活性化し、再度15mlのチューブ内に収集した。細胞を、標準的な遠心分離プログラムを用い、4℃および12,000rpmで5分間遠心分離した。培地を除去し、ペレットを1mlのPBS/0.01%BSAで洗浄し、遠心分離した。上清の除去後、細胞を1mlの70%エタノールで固定し、-20℃で少なくとも24時間にわたってインキュベートした。その後、細胞を遠心分離し、1mlのPBS/0.1%BSAで洗浄し、FALCON FACSチューブ(BD、Franklin Lakes、NJ、USA)に移した。細胞を遠心分離し、上清を除去し、続いて、0.5μgのヨウ化プロピジウム(PI)(Sigma、St.Louis、MO、USA)、0.1%クエン酸三ナトリウム(Riedel-de Haen、Sigma-Aldrich Laborchemikalien GmbH、St.Louis、MO、USA)、0.1%トリトンX-100TM(Merck)および0.1mg/mlのRNアーゼ(Sigma)(PI溶液)を試料に添加した。その後、少なくとも15分間にわたって、細胞を氷上でPI溶液とともにインキュベートして、DNAを染色した後、分析を開始した。PI溶液で染色した細胞を、FACSCalibur(商標)(BD Biosciences、Mount View、CA、USA)によって分析した。データは、CellQuest(商標)プロソフトウェアを用いて分析した。
細胞周期停止の機構は、ウェスタンブロッティングを使用して細胞周期タンパク質発現を測定することにより、調査した。異なる処理条件中のタンパク質発現に対するRX-3117の影響力を、ウエスタンブロットによって分析した。4%プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics、Mannheim、Germany)を含有する細胞溶解緩衝液1×(Cell Signaling、Danvers、MA、USA)を使用して、細胞を氷上で30分間にわたって溶解させ、4℃で14,000rpmにて10分間にわたって遠心分離した。タンパク質含有上清を収集し、バイオ・ラッドアッセイを実施して、Lemosら、Pharmacogenomics、12巻(2号):159~70頁(
2011年)において記述されている通りに、タンパク質量を決定した。下記の抗体をタンパク質発現に使用した:DNMT1(Cell Signaling、1:1000 5032S番)、DNMT3A(Cell Signaling 1:1000 2160S番)、DNMT3B(Abcam、1;1000)、Chk2(Cell Signaling 1:1000 6334P番)、Chk1(Cell Signaling
1:1000)、p-CDC25C(Cell Signaling 1:1000 4901S番)、Cdk1(Cell Signaling 1:1000 9112S番)、Cdk2(Cell Signaling 1:1000 2546S番)、wee1(Cell Signaling 1:1000)、S139-γH2A.X(Cell Signaling、1:1000)、βアクチン(Sigma、1:10,000)、カスパーゼ9(Cell Signaling、1:1000)、PARP(Roche 2003、1:1000)、p53(Cell Signaling、1:1000、9282番)。抗体を、ロックランド緩衝液(Rockland Inc.、Philadelphia、PA、USA)および0.05%Tween(登録商標)20を補充したPBSの1:1溶液中で希釈した。タンパク質を20%SDS-PAGE中で分離し、PVDF膜に転写した。蛍光シグナル二次抗体には、ヤギ抗マウス赤外色素およびヤギ抗ウサギ赤外色素を使用した。タンパク質は、オデッセイ赤外線イメージャー(Li-COR Bioscience、Lincoln、NE、USA)によって検出した。本明細書において使用される略語は、下記を表す:
BSA=ウシ血清アルブミン
HEPES=2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸
PBS=リン酸緩衝生理食塩水
PVDF=二フッ化ポリビニリデン
RPM=毎分回転数
SDS-PAGE=ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
細胞周期
2011年)において記述されている通りに、タンパク質量を決定した。下記の抗体をタンパク質発現に使用した:DNMT1(Cell Signaling、1:1000 5032S番)、DNMT3A(Cell Signaling 1:1000 2160S番)、DNMT3B(Abcam、1;1000)、Chk2(Cell Signaling 1:1000 6334P番)、Chk1(Cell Signaling
1:1000)、p-CDC25C(Cell Signaling 1:1000 4901S番)、Cdk1(Cell Signaling 1:1000 9112S番)、Cdk2(Cell Signaling 1:1000 2546S番)、wee1(Cell Signaling 1:1000)、S139-γH2A.X(Cell Signaling、1:1000)、βアクチン(Sigma、1:10,000)、カスパーゼ9(Cell Signaling、1:1000)、PARP(Roche 2003、1:1000)、p53(Cell Signaling、1:1000、9282番)。抗体を、ロックランド緩衝液(Rockland Inc.、Philadelphia、PA、USA)および0.05%Tween(登録商標)20を補充したPBSの1:1溶液中で希釈した。タンパク質を20%SDS-PAGE中で分離し、PVDF膜に転写した。蛍光シグナル二次抗体には、ヤギ抗マウス赤外色素およびヤギ抗ウサギ赤外色素を使用した。タンパク質は、オデッセイ赤外線イメージャー(Li-COR Bioscience、Lincoln、NE、USA)によって検出した。本明細書において使用される略語は、下記を表す:
BSA=ウシ血清アルブミン
HEPES=2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸
PBS=リン酸緩衝生理食塩水
PVDF=二フッ化ポリビニリデン
RPM=毎分回転数
SDS-PAGE=ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
細胞周期
1μMの用量で、RX-3117は、24時間の曝露後、G1期においてA549、SW1573、SW1573/G-およびH460細胞の蓄積を誘発した(図1)。5×IC50のより高用量では、RX-3117は、S期においてA549、SW1573およびSW1573/G-細胞の蓄積を誘発した(図2)。
カスパーゼ活性化
カスパーゼ活性化
RX-3117は、漸増濃度のRX-3117への24時間の曝露後、SW1573細胞およびA549細胞においてプロカスパーゼ9を減少させた。プロカスパーゼ9の低減は、カスパーゼの活性化およびそれに続くアポトーシス誘発を示す(図3および4)。
DNMTタンパク質
DNMTタンパク質
RX-3117は、より高用量ではA549細胞におけるDNAメチルトランスフェラーゼ1(DNMT1)の維持を下方調節し(図23)、A549細胞におけるDNMT3AおよびDNMT3B発現レベルを増大させた。この下方調節についての提案機構を図22に示す。
DNA損傷
DNA損傷
RX-3117は、48時間の曝露後にSW1573細胞においてバイオマーカーγH2A.X(リン酸化S139)によって示される通り、二本鎖切断(DSB)を誘発した(図5)。RX-3117は、漸増濃度のRX-3117への24時間の曝露後に、開裂されたPARPを誘発した(図6)。開裂されたPARPは、アポトーシス細胞における活性化したカスパーゼ活性を示す。1μMおよび5μMでは、RX-3117は、A549細胞においてp53発現レベルを増大させた(図7)。10μMでは、RX-3117は、Chk1およびCdk2発現レベルを増大させ、一方、48時間の曝露後、SW1573細胞においてp-Cdc25C発現レベルを減少させた(図8)。RX-3117によって誘発されるDNA損傷は、Chk1経路を始動させる。ATR/Chk1経路は、DNA複製ストレスおよびDSBによって誘発される。RX-3117は、漸増濃度のRX-3117への24時間の曝露後、SW1573細胞においてwee1発現レベルを減少させた(図9)。図24は、細胞周期タンパク質に対する潜在的効果、ならびに損傷誘発後のチェックポイントキナーゼChk1およびChk2による細胞周期の調節を示す図表であり、RX-3117は、これらの経路のいくつかに沿って活性を有する場合がある。
アポトーシス誘発
アポトーシス誘発
5×IC50の用量で、RX-3117は、24および48時間の曝露後、サブGI期のPI染色されたA549およびSW1573細胞においてアポトーシスを誘発した(図10)。5μM(A549について)および10μM(SW1573について)では、RX-3117は、24、48、72および96時間の曝露後、サブGI期のアネキシンV染色されたA549およびSW1573細胞においてアポトーシスを誘発した(図11)。
結果
結果
結果は、細胞周期停止が、時間、濃度および細胞株依存性であったことを示唆している。A549、H460およびSW1573細胞において、1μMのRX-3117への24時間の曝露は、G1期(約20~40%)およびS期(より少ない程度まで)においては細胞の蓄積を増大させたが、G2/M期においては細胞の蓄積を減少させた。故に、低用量のRX-3117はG1蓄積を誘発し、高用量のRX-3117はS期蓄積を誘発する。24時間の曝露では、細胞死滅は観察されなかったが、γH2AX誘発が付随する48時間の曝露では細胞死滅が観察された(SW1573において15%およびA549細胞において8%)。A549細胞において、細胞周期分布に対するRX-3117の効果は、48時間の曝露で最も顕著であり、S期に45%の蓄積があった。S期蓄積は、時間依存性である。RX3117による処理は、p53、Chk1、Chk2およびCdk2発現レベルを増大させたが、Cdc25Cおよびp-Cdc25C発現レベルを減少させた。RX-3117は、48時間後に大部分がwee1発現レベルを増大させた。RX-3117は、SSBおよびDSBを介してアポトーシスを誘発するように思われた。SW1573細胞中の開裂されたPARPは、アポトーシス細胞において上方調節されたカスパーゼ活性を示す。A549細胞におけるプロカスパーゼ9の低減は、カスパーゼの活性化およびそれに続くアポトーシス誘発を示す。結論として、RX-3117によって誘発されたDNA損傷は、一方でアポトーシスを始動させ、他方でChk1およびChk2発現レベルを増大させた。いずれの作用機構にも限定されることなく、リン酸化されたChk1およびChk2は、Cdc25Cのリン酸化を始動させ、その分解を招いた可能性があり、これがCdk1レベルの減少をもたらし、故にS期において細胞を蓄積したと考えられている。
(実施例2)
同系MC38マウス結腸がん異種移植片モデルにおけるRX-3117の有効性
(実施例2)
同系MC38マウス結腸がん異種移植片モデルにおけるRX-3117の有効性
後述するプロトコールに準拠し、MC38マウス結腸がんを持つ雌C57BL/6マウスを使用して、同系モデルにおける腫瘍増殖に対するRX-3117の効果を検査した。腫瘍増殖を、治療群において、対照(ビヒクル処理)群と比較して測定した(投薬スキームおよび治療レジメンについては以下の表1を参照)。この研究の結果(表2)は、プログラム死受容体1(PD-1)阻害剤、RMP1-14へのRX-3117の添加が、腫瘍増殖の阻害において相加効果を有していたことを実証している(80%RX-3117単独、93%RMP1-14単独、対99%の2つの作用物質の組合せ)。2つの作用物質の組合せは、RMP1-14単独群において4匹の動物に部分退縮および完全退縮があり、2匹が腫瘍無増悪生存期間を示したのと比較して、より多くの数のマウス(9匹のマウス)に部分退縮および完全退縮があり、7匹の動物が腫瘍無増悪生存期間を示すという結果ももたらした。すべての結果は、組合せ群のマウスにいかなる有害作用もなく得られた。
簡潔に述べると、方法は次のように記述される。細胞を指数関数的増殖中に収穫し、リン酸緩衝生理食塩水で再懸濁した。各試験動物には、右脇腹への1×106腫瘍細胞の皮下(s.c.)注射を受けさせ、平均腫瘍サイズが60~100mm3の標的範囲に近づく間、腫瘍増殖をモニターした。各動物がこの標的範囲に達したら、表1に基づいて投薬を開始した。
腫瘍は、キャリパーを使用して2次元で測定し、体積は、式:
[式中、w=腫瘍の幅であり、l=長さ(単位mm)である]を使用して算出した。腫瘍重量は、1mgが1mm3の腫瘍体積と同等であると仮定して推定されてよい。
45日目のデータを使用して、治療有効性を決定した。45日目における、動物の数nに対するMTV(n)、腫瘍体積の中央値を、各群について決定した。腫瘍増殖阻害パーセント(%TGI)は、対照群のMTVのパーセンテージとして表現される、指定対照群(ビヒクル投与)のMTVと薬物治療群のMTVとの間の差異として定義される:
TGI分析のためのデータセットは、治療関連(TR)または非治療関連(NTR)原因により死亡したものを除いて、群中のすべての動物を含む。このアッセイにおいて少なくとも60%のTGIを生成する作用物質を、潜在的に治療的に活性であるとみなす。
研究プロトコールは、治療群対対照群におけるエンドポイントまでの時間(TTE)の中央値に基づき、腫瘍増殖遅延アッセイを特定する。各動物は、その腫瘍が1500mm3の体積エンドポイントに達したら、腫瘍進行(TP)のために安楽死させた。各マウスについてのエンドポイントまでの時間(TTE)を、下記の方程式を用いて算出した:
[式中、bは切片であり、mは、対数変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られた線の傾きである]。データセットは、研究エンドポイント体積を超える第1の観察およびエンドポイント体積の到達の直前の3つの連続する観察から構成される。エンドポイントに達しなかった動物はいずれも研究の終わりに安楽死させ、研究の最終日(71日目)と等しいTTE値を割り当てた。対数変換により算出されたTTEが、エンドポイントに達する日よりも前であるまたは腫瘍体積エンドポイントに達する日を超える事例においては、TTEに近似するように線形補間を実施する。治療関連(TR)原因により死亡したと決定された動物にはいずれも、死亡日と等しいTTE値を割り当てる。非治療関連(NTR)原因により死亡した動物はいずれも、TTE分析から排除する。
治療有効性は、退縮応答の数から決定した。治療は、動物において、腫瘍の部分退縮(PR)または完全退縮(CR)を引き起こし得る。PR応答において、腫瘍体積は、研究過程中の3つの連続する測定について、そのD1体積の50%またはそれ未満であり、これらの3つの測定のうちの1つまたは複数についての13.5mm3と等しいまたはそれより大きい。CR応答において、腫瘍体積は、研究過程中の3つの連続する測定について、13.5mm3未満である。研究の最終日にCR応答があった動物はいずれも、追加で腫瘍無増悪生存者として分類した。
毒性アセスメントのために、動物を、研究の最初の5日間にわたって毎日およびその後週に2回秤量した。マウスには、任意の有害な治療関連副作用の明白な徴候が頻繁に観察され、観察された場合、毒性の臨床徴候を記録する。
許容される毒性は、研究中において20%未満である群平均体重減少および10匹の治療された動物の中で1匹を超えない治療関連(TR)死として定義される。より大きい毒性をもたらすあらゆる投薬レジメンは、最大耐用量(MTD)を上回るとみなされる。死亡は、臨床徴候および/または剖検から明らかなように、治療の副作用に起因する場合、あるいは、投薬期間中または最終用量から14日以内の不明の原因による場合、TRとして分類される。死亡が治療の副作用に関連するという根拠がない場合、死亡は非治療関連(NTR)として分類される。
統計的および図形的分析のために、ウィンドウズ(登録商標)用のプリズム6.05(GraphPad)を用いた。複数の群についてのMTV値を、ノンパラメトリッククラスカル・ワリス検定およびダンの事後多重比較検定により比較する。両側統計分析をP=0.05で行った。プリズムは、結果を、P>0.05では有意でない(ns)、0.01<P≦0.05では有意(「*」の記号で示す)、0.001<P≦0.01では非常に有意(「**」)、およびP≦0.001では極めて有意(「***」)として報告する。統計的検定は有意性の検定であり、群間の差異の大きさの推定を提供するものではないため、すべてのレベルの有意性が、この報告書の本文内に有意または有意でないのいずれかとして記述される。
「箱ひげ」図表は、D15における群ごとの個々の腫瘍体積の分布を示すように構築された。箱は、観察の25番目から75番目のパーセンタイルを表し、横線は中央値に対応し、「ひげ」は、最大および最小値を示す。腫瘍体積の群中央値を、時間の関数としてプロットした。群平均BW変化を、D1からの変化パーセント、±SEMとしてグラフ化する。NTR原因により死亡した動物は、すべての図形表現から排除される。
生存は、TTE値に基づき、カプラン・マイヤー法によって分析した。対数順位(Mantel-Cox)およびゲーハン・ブレスロー・ウィルコクソン検定は、TTE値に基づき、2つの群の全生存経験(生存曲線)間の差異の有意性を決定するものである。カプラン・マイヤープロットおよび統計的検定は、同じデータセットを共同使用し、NTR死亡として記録されているいかなる動物も排除する。散布プロットは、個々のマウスについてのTTE値を群ごとに示すように構築されており、このプロットは、他のすべての数字から排除されるNTR死亡を示す。群平均腫瘍体積を、時間の関数としてプロットする。動物が腫瘍サイズまたはTR死亡を理由として研究から外れる場合、その最後に記録された腫瘍体積は、それに続く時点における体積の中央値を算出するために使用されるデータとともに含まれる。腫瘍増殖曲線は、同じ群内で2つのTR死亡が出現した後に切り取る。研究過程にわたる群平均BW変化を、1日目からの変化パーセント、±SEMとしてグラフ化する。腫瘍増殖およびBW変化曲線は、群中のアセスメント可能なマウスの半分超が研究から外れた後に切り取る。
(実施例3)
ヒトにおけるRX-3117の薬物動態、安全性および忍容性
(実施例3)
ヒトにおけるRX-3117の薬物動態、安全性および忍容性
ファースト・イン・ヒューマン非盲検探索的研究において、RX-3117の、薬物動態、安全性および忍容性を評価した。研究持続期間は、14~15日(7日のスクリーニング期間;3日の治療期間;4(+1)日の安全性フォローアップ期間)であった。組織学的に確かめられた固形腫瘍を持つ9人の成人男性および女性対象が、研究に登録し、完了した。対象に、RX-3117(n=用量当たり3人の対象)を、単回経口用量(50mgまたは100mg)としてまたは単回静脈内用量(20mg)として受けさせた。
薬物動態(PK)
薬物動態(PK)
経口RX-3117の絶対バイオアベイラビリティ(F)は、50および100mg用量について、それぞれ55.67%および33.42%であった。平均Tmaxは、50および100mg用量について、それぞれ2.16時間および2.49時間であった。平均Cmaxは、50および100mg用量について、それぞれ303.3ng/mLおよび311.43ng/mLであった。100mg用量と比較して大きい50mg用量の絶対バイオアベイラビリティおよびCmax結果は、血漿中におけるRX3117の経口バイオアベイラビリティが用量に比例していない場合があることを示唆している。50mgおよび100mg用量のT1/2は、それぞれ13.95時間および20.92時間であり、RX-3117が、試験された用量で、一部のパラメーターに対しては用量比例性を示すが他のものに対しては示さない場合があることを示していた。
静脈内RX-3117の血漿PKプロファイルは、経口RX-3117の血漿PKプロファイルと異なっていた。20mg用量の静脈内RX-3117は、ボーラス注入(Tmax=0.25時間)後に急速に回復した。20mg用量の静脈内RX-3117は、1143.63ng/mLの平均Cmaxを有し、これは、経口用量のピーク濃度のおよそ4倍の増大であった。
安全性および忍容性
安全性および忍容性
RX-3117は、すべての対象において安全かつ忍容性良好であった。有害事象(AE)、治療中に発生した有害事象(TEAE)または重篤な有害事象(SAE)のいずれも出現しなかった。
結果は、RX-3117が、経口バイオアベイラビリティを持つ安全かつ忍容性良好であり、より高用量の研究を裏付けるものであることを示す。
(実施例4)
異なる経口用量におけるRX-3117の薬物動態、安全性および忍容性
(実施例4)
異なる経口用量におけるRX-3117の薬物動態、安全性および忍容性
非盲検用量設定研究において、種々の経口用量でのRX-3117の薬物動態(PK)を評価した。進行性悪性腫瘍を持つ対象に、RX-3117を、30mg(N=1)、60mg(N=1)、100mg(N=3)、150mg(N=3)、200mg(N=3)、500mg(N=3)、1000mg(N=3)、1500mg(N=4)および2000mg(N=現在まで5)の1日用量で含有するカプセル剤を、週に3回(TIWK)3週間にわたり、4週間のサイクルごとに1週間の休薬をおいて投与した。継続した安全性プロファイルに基づいて、週のRX-3117曝露を強化するために、より高頻度の投薬も実装した。上で論じたTIWK投薬スキームに加えて、対象にはさらに、500mgおよび700mgを週に5回および500mgを週に7回、3週間にわたり、4週間のサイクルごとに1週間の休薬をおいて受けさせた。用量増加は、用量あたり1人の対象を治療する加速設計から始まり(Simonら、J. Natl. Cancer Inst.、89巻(15号)
:1138~47頁(1997年))、その後、単一の関連グレード2またはそれ超の有害事象の出現後に、修正フィボナッチ数列を使用する標準的な3+3設計が続く。表3は、投薬スケジュールをまとめたものである。
薬物動態(PK)
:1138~47頁(1997年))、その後、単一の関連グレード2またはそれ超の有害事象の出現後に、修正フィボナッチ数列を使用する標準的な3+3設計が続く。表3は、投薬スケジュールをまとめたものである。
PKデータを表4に提示する。
RX-3117は、著しい時間差なしに、2から3時間で通常は観察される中央値Tmaxで急速に吸収された。Tmax後、消失は、最初の8時間で観察されたAUC0~t(0~24時間)の約半分、および24時間での80%超で二相性となった。見かけの終末T1/2は、用量依存性または時間依存性薬物動態のいずれも呈さず、用量範囲60から2000mgについての平均値は、第1回用量後、11.6から16.7時間の範囲、および第7回用量(投薬の15日目)後、12.3から20.2時間であった。CmaxおよびAUC0~t(0~24時間)は、用量とともにかなり直線的に増大したが、比例的様式というほどではなく、1500mg用量でおそらくプラトーに達したと思われる(図12および13)。30から2000mgの用量範囲にわたり、平均Cmaxは、第1回用量後、32から1858ng/mL、および第7回用量後、99から1703ng/mLの範囲となった(図12)。同じ用量範囲にわたり、平均AUC0~t(0~24時間)は、第1回用量後、164から20,544時・ng/mL、および第7回用量後、702から20,919時・ng/mLの範囲となった(図13)。蓄積は、概して最小であった。
PKデータは、用量最大1000mg TIWKでの曝露における用量依存性増大を示す。500mg TIWKより大きい用量で、第7回用量後のCmaxおよびAUC0~t(0~24時間)は、第1回用量後に測定されたものより一貫して低い(図12および13)。1000mgを上回る用量におけるCmaxおよびAUC0~t(0~24時間)値のプラトーにより、より高頻度の投薬スケジュールを使用して、週の曝露を強化した(表4)。この研究の結果に基づいて、RX-3117の最大耐用量(MTD)を、3週間にわたり、4週間のサイクルごとに1週間の休薬をおいて与えられる、1日700mgで週に5日であると決定した。次いで、このMTDを、フォローアップ有効性研究に使用した。
安全性および忍容性
最も頻繁に観察された有害事象は、軽度から中等度の疲労および吐き気、軽度の下痢、軽度の嘔吐、軽度の食欲不振、ならびに中等度の脱水であった。用量制限毒性は、グレード3の貧血、血小板減少症に限定された。
(実施例5)
ヒトにおけるRX-3117の有効性、安全性および忍容性
(実施例5)
ヒトにおけるRX-3117の有効性、安全性および忍容性
種々の用量および頻度でのRX-3117の、有効性、安全性および忍容性を評価した(上記実施例4を参照)。進行性悪性腫瘍を持つ対象に、RX-3117を種々の用量で含有するカプセル剤を、TIWKから週に7回、3週間にわたり、4週間のサイクルごとに1週間の休薬をおいて投与した。用量増加は、用量あたり1人の対象を治療する加速設計から始まり(Simonら、J. Natl. Cancer Inst.、89巻(15号):1138~4
7頁(1997年))、その後、単一の関連グレード2またはそれ超の有害事象の出現後に、修正フィボナッチ数列を使用する標準的な3+3設計が続く。表4(上記)は、投薬スケジュールをまとめたものである。
7頁(1997年))、その後、単一の関連グレード2またはそれ超の有害事象の出現後に、修正フィボナッチ数列を使用する標準的な3+3設計が続く。表4(上記)は、投薬スケジュールをまとめたものである。
対象を、RX-3117の有効性、安全性および忍容性についてアセスメントした。合計48人の対象が登録した(30人の女性、18人の男性)。17人の対象が、1から10サイクルにわたって安定な疾患を経験し、10人の対象が、82から276日、治療を受けた。腫瘍負荷の低減は、膵臓(腫瘍体積およびCA19-9のバイオマーカー)、***および中皮腫のがんを持つ3人の対象において見られた。最も高頻度な関連有害事象は、中等度から重度の貧血、軽度から中等度の疲労および吐き気、軽度の下痢、嘔吐、ならびに食欲不振であった。
この研究の別の段階において、RX-3117は、再発性もしくは難治性膵臓がんまたは進行性膀胱がん(筋肉浸潤性膀胱がんを含む)を持つがん患者における第Ib/IIa相治験で評価されている。第Ib/IIa相治験は、これらの標的患者集団におけるRX-3117の安全性および有効性を評価する多施設研究である。副次的エンドポイントは、安全性および薬物動態分析を含む。治験中の患者は、700mgのRX-3117の1日経口用量を、週に5回3週間にわたって、28日サイクルおよび4回の治療サイクルで、または疾患が進行するまで、受けている。
(実施例6)
卵巣および肺がん細胞株におけるフルオロシクロペンテニル-シトシン(RX-3117)の放射線増感効果
薬物および化学物質
(実施例6)
卵巣および肺がん細胞株におけるフルオロシクロペンテニル-シトシン(RX-3117)の放射線増感効果
薬物および化学物質
RX-3117のストック溶液を、脱イオン水中で作製した。使用したその他すべての化学物質は、標準品質および市販のものであった。
細胞培養
細胞培養
ヒトNSCLC細胞株A549(腺癌)、H460(大細胞癌)、SW1573(歯槽癌)およびSW1573/G-(ゲムシタビンに耐性があるSW1573細胞株)ならびに卵巣がん細胞株A2780を、T25フラスコ(Greiner Bio-One GmbH、Frickenhausen、Germany)内で指数関数的増殖中に保ち、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、1%ストレプトマイシンおよびペニシリンを補充したダルベッコの最小必須培地(DMEM)またはRPMI1640中で培養し、5%CO2の飽和雰囲気下、37℃に維持した。トリプシンEDTA(Invitrogen、Paisley、UK)を使用して、細胞を収穫した。Coulter(登録商標)Z(商標)シリーズカウンターを使用して、細胞を計数した。
コロニー形成アッセイ
コロニー形成アッセイ
指数関数的に増殖しているA2780、SW1573、A549、H460およびSW1573/G-細胞を、24時間にわたって1μMのRX-3117に曝露するかまたは未処理(対照)とし、60Co源(ガンマセル200、Atomic Energy of Canada,Ltd)を使用して単回線量のγ-放射線(0~6Gy)を照射した。その後、500細胞/T25フラスコを播種し、コロニーを形成させた。10日後、コロニーを100%エタノールで固定し、コロニー計数のために10%ギムザ染色液(Merck Chemicals BV、Amsterdam、the Netherlands)で染色した。形成されたコロニーの数を播種された細胞の数で割ることによって播種効率(PE)を算出し、対照によって誘発された細胞毒性に対して正規化した。放射線に対するRX-3117の効果を例証するために、線量修飾係数(DMF)を先に記述された通りに算出した(Bijnsdorp I V、van den Berg J、Kuipers GK、Wedekind LE、Slotman BJ、van Rijn J、Lafleur MVMおよびSminia P: Radiosensitizing potential of the selective cyclooygenase-2 (COX-2) inhibitor meloxicam on
human glioma cells. J Neurooncol 85巻:25~31頁、2007年)。
スフェロイドアッセイ
human glioma cells. J Neurooncol 85巻:25~31頁、2007年)。
スフェロイドアッセイ
NSCLC細胞株A549およびSW1573を、低接着24ウェルプレート(Corning Incorporated、Corning、NY)中、100,000細胞/ウェルの密度で播種し、スフェロイドを形成させた。3日後、単一のスフェロイドを新たな24ウェル低接着プレートに移した(1つのスフェロイド/ウェル)。移した直後に処理を開始し、A549およびSW1573細胞については、1μMのRX-3117を、分割2Gy照射(5日間の単回2Gy線量)と組み合わせた。0日目(照射前)ならびに3、6、9および15日後に、位相差顕微鏡(ライカDMI300Bユニバーサルグラブ6.3ソフトウェア、Digital Cell Imaging Labs)を使用して写真を撮影した。測定は、スフェロイド体積算出(V=4/3π(D/2)3)のためのイメージJソフトウェア(イメージJ1.45s、Wayne Rasband、National Institutes of Health、Bethesda、MD)によって、Galvaniらによって先に記述された通りに行った(Galvani E、Giovannetti E、Saccani F、Cavazzoni A、Leon LG、Dekker H、Alfieri R、Carmi C
、Mor M、Ardizzoni A、Petronini PGおよびPeters GJ: Molecular mechanisms underlying the antitumor activity of 3-aminopropanamide irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer. Neoplasia 15巻:61~72頁、2013年)。
フローサイトメトリー分析
、Mor M、Ardizzoni A、Petronini PGおよびPeters GJ: Molecular mechanisms underlying the antitumor activity of 3-aminopropanamide irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer. Neoplasia 15巻:61~72頁、2013年)。
フローサイトメトリー分析
細胞周期分布およびアポトーシスは、細胞を、平底6ウェルプレート(Greiner
Bio-One GmbH、Frickenhausen、Germany)中、5,000細胞の密度で播種することによって分析し、24時間にわたって接着させた。その後、5×IC50の細胞毒性濃度を添加した。曝露時間は24時間および48時間であり、比較のために、対照群を含めた。各時点において、付着および浮遊細胞の総量を、丸底FALCONチューブ(BD、Franklin Lakes、NJ、USA)内に収穫した。遠心分離後、細胞ペレットを、1.0mlのヨウ化プロピジウム(PI)溶液(50ug/mlのPI、0.1%クエン酸ナトリウム、0.1%トリトンX-100、0.1mg/mlのリボヌクレアーゼA)または10ulのアネキシンV(カタログ番号31490014、Immunotools)に再懸濁し、30分間にわたって氷上に放置した。その後、FACSキャリバー(BD Biosciences、Mount View、CA、USA)を使用して、試料を分析した。データ分析のために、サブG1期における細胞(アポトーシス細胞)の量を推定するためのDNAヒストグラム上のゲートを使用して、CELLQuest(商標)ソフトウェアを実行した。
タンパク質発現分析
Bio-One GmbH、Frickenhausen、Germany)中、5,000細胞の密度で播種することによって分析し、24時間にわたって接着させた。その後、5×IC50の細胞毒性濃度を添加した。曝露時間は24時間および48時間であり、比較のために、対照群を含めた。各時点において、付着および浮遊細胞の総量を、丸底FALCONチューブ(BD、Franklin Lakes、NJ、USA)内に収穫した。遠心分離後、細胞ペレットを、1.0mlのヨウ化プロピジウム(PI)溶液(50ug/mlのPI、0.1%クエン酸ナトリウム、0.1%トリトンX-100、0.1mg/mlのリボヌクレアーゼA)または10ulのアネキシンV(カタログ番号31490014、Immunotools)に再懸濁し、30分間にわたって氷上に放置した。その後、FACSキャリバー(BD Biosciences、Mount View、CA、USA)を使用して、試料を分析した。データ分析のために、サブG1期における細胞(アポトーシス細胞)の量を推定するためのDNAヒストグラム上のゲートを使用して、CELLQuest(商標)ソフトウェアを実行した。
タンパク質発現分析
異なる処理条件中のタンパク質発現に対するRX-3117の影響力を、ウエスタンブロットによって分析した。4%プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics、Mannheim、Germany)を含有する1×細胞溶解緩衝液(Cell Signaling、Danvers、MA、USA)を使用して、細胞を氷上で30分間にわたって溶解させ、4℃で14,000rpmにて10分間にわたって遠心分離した。バイオ・ラッドアッセイを実施して、先に記述された通りに、収集された上清中のタンパク質量を決定した(Lemos C、Kathmann I、Giovannetti E、Calhau C、Jansen GおよびPeters GJ: Impact of cellular folate status and epidermal growth factor receptor expression on BCRP/ABCG2-mediated resistance to gefitinib and erlotinib. Br J Cancer 100巻:1120~7頁、2009年)。下記の抗体をタンパク質発現に使用した:γH2A.X(カタログ番号9718、Cell Signaling、1:1000)、β-アクチン(Sigma、1:10,000)、Cdc25C Ser216(カタログ番号4901、Cell Signaling、1:1000)、Cdk1 Tyr15(カタログ番号9111、Cell Signaling、1:1000)、Chk1 Thr68(カタログ番号2197S、Cell Signaling、1:1000)、ヒストン3(カタログ番号4499、Cell Signaling)。抗体を、ロックランド緩衝液(Rockland Inc.、Philadelphia、PA)および0.05%ツイーン20を補充したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の1:1溶液中で希釈した。タンパク質を20%SDS-PAGEゲル中で分離し、二フッ化ポリビニリデン(PVDF)膜に転写した。蛍光シグナル二次抗体には、ヤギ抗マウス赤外色素およびヤギ抗ウサギ赤外色素を使用した。タンパク質は、オデッセイ赤外線イメージャー(Li-COR Bioscience、Lincoln、NE)によって検出した。
結果
RX-3117の放射線増感効果
結果
RX-3117の放射線増感効果
放射線に対するRX-3117の効果を調査するために、コロニー形成アッセイを実施した。最初に、本発明者らは、RX-3117とのプレまたはポストインキュベーションが、放射線の効果を強化するか否かを検査した。4Gyと一緒にしたRX-3117による処理前および後を、A2780細胞において比較した。
コロニー形成アッセイデータは、RX-3117とのプレインキュベーションが、放射線増感効果に最も有効な条件であることを示した。1μMのRX-3117とのプレインキュベーションは、対照と比較して5倍低い播種効率を有していた(図15)。
プレインキュベーションスケジュールを使用して、潜在的な放射線増感効果を、A2780細胞ならびに非小細胞肺がん細胞株A549、SW1573およびSW1573/G-ならびにH460において調査した。概して、すべての細胞株は、RX-3117および放射線で処理した場合に放射線増感効果を示した。最も大きい放射線増感は、1.8のDMFを持つA2780およびA549細胞株ならびに1.5のDMFを持つSW1573において観察された(図16A、16B、16D)。ゲムシタビン耐性細胞株SW1573/G-は1.4のDMFを有していた(図16E)が、H460細胞は乏しい放射線増感効果を示した。分割放射線はクリニックにおいて標準的な手順であるため、SW1573細胞における5日間の2Gy照射の分割線量も研究した。5回の2Gyの分割放射線療法の前の1μMのRX-3117とのインキュベーションは、最も低いコロニー成長を示した(図16F)。
スフェロイドアッセイを使用する3次元モデルにおける照射と組み合わせたRX-3117の放射線増感能力も調査した。スフィア形成アッセイは、SW1573およびA549スフェロイドにおけるスフィアに対するRX-3117の放射線増感効果を明らかにした(図17)。SW1573スフィアは、1μMのRX-3117単独および放射線療法(RT)単独(2Gy 5日間)の両方によって高度に影響され、組合せにより効果は強化された。A549細胞において、RX-3117処理または照射単独では体積増殖に対して小さな効果しか有さなかったのに対し、1μMのRX-3117は、2Gyによる5日間照射の効果を強化した(図17)。
アポトーシス開始
アポトーシス開始
アポトーシスを誘発するRX-3117の可能性を、NSCLC細胞株において研究した。アポトーシス細胞の量は、24時間、48時間および72時間の曝露後に、アネキシンV染色(図18)によって測定した。アネキシンV細胞膜染色は、A549細胞およびSW1573細胞について、アポトーシス細胞の段階的増大を示し、これは、A549よりもSW1573細胞により顕著であった。
DNA損傷開始
DNA損傷開始
DNA損傷は、細胞死の特質である。DNA損傷は、γH2A.X発現の評価によって研究した。0.1μMから出発して10μMまでRX-3117濃度を段階的に増大させたA2780細胞株において、RX-3117は、用量依存性様式でγH2A.X S139の誘発を示した(図18A)。SW1573細胞株において、二本鎖切断損傷マーカーは、48時間の曝露後、0.3μMのRX-3117まで増大した(図18B)。0.3μMのRX-3117および照射の組合せは、より顕著なγH2A.X S139タンパク質発現を示した(図18B)。予期した通り、放射線は、γH2A.Xの発現の即時の増大を引き起こし、RX-3117の存在下では、修復が遅延した。
細胞周期分布および細胞死に対するRX-3117および放射線による処理の効果
細胞周期分布および細胞死に対するRX-3117および放射線による処理の効果
細胞周期分布における撹乱は、他のヌクレオシド類似体の放射線増感効果に関与することが報告されている(Shewach DSおよびLawrence TS: Antimetabolite radiosensitizers. J Clin Oncol 25巻:4043~50頁、2007年)ため、放射線と組み
合わせたRX-3117の効果は、NSCLC細胞においてFACS分析を使用して調査した。1μMのRX-3117の比較的低い濃度では、S期の小さいがかろうじて有意な(p<0.05)細胞株依存性増大が、4つの細胞株のうちの3つにおいて見られた。すべての細胞株において、G1期における増大が見られ(図19A)、G2/M期の強い減少が見られた。4Gyの放射線は、S期において細胞の量の明らかな減少、SW1573細胞の両方においてはG2/M期における増大を引き起こし、A549細胞においては効果がなかったが、H460細胞においては減少を引き起こした(図19A)。放射線およびRX-3117の組合せは、両方のSW1573変異体においてS期の細胞の数の増大につながったが、H460細胞においては減少した。A549細胞において、細胞死滅(サブG1)は明らかに増大したが、他の細胞においては増大しなかった(図19A)。
合わせたRX-3117の効果は、NSCLC細胞においてFACS分析を使用して調査した。1μMのRX-3117の比較的低い濃度では、S期の小さいがかろうじて有意な(p<0.05)細胞株依存性増大が、4つの細胞株のうちの3つにおいて見られた。すべての細胞株において、G1期における増大が見られ(図19A)、G2/M期の強い減少が見られた。4Gyの放射線は、S期において細胞の量の明らかな減少、SW1573細胞の両方においてはG2/M期における増大を引き起こし、A549細胞においては効果がなかったが、H460細胞においては減少を引き起こした(図19A)。放射線およびRX-3117の組合せは、両方のSW1573変異体においてS期の細胞の数の増大につながったが、H460細胞においては減少した。A549細胞において、細胞死滅(サブG1)は明らかに増大したが、他の細胞においては増大しなかった(図19A)。
これらの現象の一部を理解するために、一部の必須細胞周期タンパク質の発現に対するRX-3117および放射線の効果も調査した(図19Bおよび図20)。SW1573において、RX-3117および放射線両方の効果を、種々の細胞周期チェックポイントタンパク質において検査した(図20)。放射線は、48時間後、wee1、Chk2、CDC25cおよびp-CDC25cにおいて興味深い減少を引き起こした。両方のSW1573細胞において、放射線は、Chk2のリン酸化の増大を引き起こした(図19B)。ほぼすべての細胞株(ゲムシタビン耐性SW-1573/Gを除く)において、RX-3117は、Cdk1のリン酸化を減少させ、同様に、放射線は、24時間以内にcdc-25C(SW1573/G-以外において)のリン酸化を増大させた(図19B)。RX-3117と組み合わせると、この効果は維持された(図19B)。
(実施例7)
RX-3117によるDNAメチルトランスフェラーゼの阻害は低メチル化された標的の上方調節につながる
(実施例7)
RX-3117によるDNAメチルトランスフェラーゼの阻害は低メチル化された標的の上方調節につながる
RX-3117は、アザシチジン(アザ-CR)およびアザ-デオキシシチジン(アザ-CdR)に似ている。RX-3117は、ヒト受動拡散型ヌクレオシド輸送体(hENT)によって取り込まれ、ウリジン-シチジンキナーゼ2(UCK2)によって活性化されて、RX-3117-MPとなる(図21)。RX-3117は、ヒト受動拡散型ヌクレオシド輸送体(hENT)によって取り込まれ、ウリジン-シチジンキナーゼ2(UCK2)によって活性化されて、RX-3117-MPとなる。RX-3117は、DNAメチルトランスフェラーゼ1(DNMT1)を下方調節する(Choi W.J.ら、J. Med. Chem. 55巻(2012年)4521~4525頁;Peters G.J.ら、Invest New Drugs 31巻(2013年)1444~1457頁)。DNMT1は、S期において新た
に合成されたDNA中でメチル化を維持することを司り、ヘミメチル化されたDNA中のシトシン残基をメチル化する。RX-3117の脱アミノ化の速度は、ゲムシタビンよりもはるかに遅い。
に合成されたDNA中でメチル化を維持することを司り、ヘミメチル化されたDNA中のシトシン残基をメチル化する。RX-3117の脱アミノ化の速度は、ゲムシタビンよりもはるかに遅い。
RX-3117は、第I相臨床研究において現在評価されている、経口的に生物学的に利用可能な新規シチジン類似体である。最大耐用量は、2,000mg/日よりも高い。RX-3117によるDNMT1の下方調節は、異なる組織学的背景を持つ種々の細胞株において示されてきた。現在、UCK2およびDNMT1の両方が、潜在的バイオマーカーとして評価されている。この実施例において、DNA、RNA、タンパク質および酵素活性、ならびに、p16INK4A、メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ(MGMT)およびプロトン共役葉酸輸送体(PCFT)を含む抑制標的遺伝子の再活性化における、DNMT1に対するRX-3117の効果を決定した。PCFTは、葉酸、メトトレキサート(MTX)およびペメトレキセド(PMX)をpH5.5および7.4で輸送し、遺伝子は、高度にメチル化されている。加えて、プロトン共役葉酸輸送体(PCFT)を含む、遺伝子がメチル化によって調節されることが公知であるタンパク質の機能が研究される。A549細胞株における、E-カドヘリン(接着分子)、p16INK(腫瘍抑制タンパク質)およびO-6メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)(DNA修復遺伝子)の発現も研究した。
方法
方法
この研究では、下記の細胞株を使用した:(1)還元型葉酸担体(RFC)の欠損を特徴とする、CCRF-CEM細胞およびそのMTX耐性変異体CEM-MTX(Jansen G.ら、JBC 273巻(1998年)30189~30198頁)。CEM細胞中のPC
FT遺伝子は、高度にメチル化されている(Gonen N.ら、BBRC 376巻(2008年
)787~92頁)。;(2)10%ウシ胎児血清(FBS)を加えたRPMI培地中で培養されたCEM細胞;ならびに(3)10%FBSを加えたDMEM培地中で培養されたA549およびSW1573非小細胞肺がん(NSCLC)ならびにA2780卵巣がん細胞株。
FT遺伝子は、高度にメチル化されている(Gonen N.ら、BBRC 376巻(2008年
)787~92頁)。;(2)10%ウシ胎児血清(FBS)を加えたRPMI培地中で培養されたCEM細胞;ならびに(3)10%FBSを加えたDMEM培地中で培養されたA549およびSW1573非小細胞肺がん(NSCLC)ならびにA2780卵巣がん細胞株。
DNMT1タンパク質発現は、24または48時間にわたってRX-3117に曝露後、ウェスタンブロッティングによって測定した。DNMT1 RNA発現は、RX-3117に24および48時間曝露後、リアルタイムPCRによって測定した。DNMT酵素活性は、単離された核において、1μMのRX-3117または5μMのアザ-CdR曝露後、メチル化されたDNAと結合するCpG結合(dinding)ドメインの能力を使用す
る、EpiGentekによって提供されているDNAメチルトランスフェラーゼアッセイキットを使用して、測定した。A549細胞において、全体的なメチル化に対する5μMのRX-3117の効果を、5-メチル-シトシンに対する特異的抗体を用いて測定した。オデッセイ赤外線イメージャーを使用する適切な赤外色素を使用して、ウエスタンブロットにおけるバンドを可視化した。
る、EpiGentekによって提供されているDNAメチルトランスフェラーゼアッセイキットを使用して、測定した。A549細胞において、全体的なメチル化に対する5μMのRX-3117の効果を、5-メチル-シトシンに対する特異的抗体を用いて測定した。オデッセイ赤外線イメージャーを使用する適切な赤外色素を使用して、ウエスタンブロットにおけるバンドを可視化した。
MTX輸送は、CEM野生型およびCEM-MTX細胞株において、放射性標識されたMTXを使用して測定した。CEM細胞は、高いRFC活性を有する。CEM-MTXは、RFC媒介輸送において完全に欠損している。CEM細胞は、高度にメチル化されたPCFT輸送体および非常に低いPCFT媒介輸送を有する(Gonen N.ら、BBRC 376
巻(2008年)787~92頁)。pH7.4のMTX輸送は、主にRFC媒介され、PCFTによるのは2%未満である。葉酸を使用して、PCFT媒介輸送を阻害した。L-ロイコボリン(L-LV)を添加して、RFC媒介輸送を完全に阻害した。CEMおよびCEM-MTX細胞を、29.6μMのRX-3117におよび0.19μMのアザ-CdRに陽性対照として曝露した。24時間後、2μMの[3’,5,’7-3H]-MTXを使用する3分間取り込みアッセイで、薬物へのMTX輸送を測定した。
巻(2008年)787~92頁)。pH7.4のMTX輸送は、主にRFC媒介され、PCFTによるのは2%未満である。葉酸を使用して、PCFT媒介輸送を阻害した。L-ロイコボリン(L-LV)を添加して、RFC媒介輸送を完全に阻害した。CEMおよびCEM-MTX細胞を、29.6μMのRX-3117におよび0.19μMのアザ-CdRに陽性対照として曝露した。24時間後、2μMの[3’,5,’7-3H]-MTXを使用する3分間取り込みアッセイで、薬物へのMTX輸送を測定した。
統計は、スチューデントのt検定を使用して行った。
結果
結果
A549およびSW1573等の中等度に感受性の非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株において、5~50μMのRX-3117は、24時間の曝露後には5~20%および48時間後には90%超、DNMT1タンパク質発現を下方調節した(図25AおよびB)。DNMT1 mRNAは、24時間の曝露後には影響されなかったが、48時間後には中等度に影響された(図25CおよびD)。
感受性卵巣がん細胞株A2780において、タンパク質下方調節は、1μMのRX-3117で24時間後に既に観察された(図26AおよびB)。DNMT1活性は、1μMのRX-3117により32%阻害され、これは、5μMの参照化合物5-アザ-2’-デオキシシチジンによる阻害パーセントと同様であった(DAC、31%)。
A549細胞において、5μMのRX-3117は、DNAの全体的なメチル化(5-メチルシトシンに対する抗体によって検出された)を48時間の曝露後に25%減少させたのに対し、5μMのDACは、9%のみ阻害した(図27A)。メチル化によって影響されることが公知であるいくつかの遺伝子について、タンパク質発現および活性を評価した。A549細胞をRX-3117に曝露し、5-メチル-シトシンに対する抗体を用いる免疫蛍光を使用して測定した(図27B)。A549およびSW1573細胞において、5μMのRX-3117への24時間の曝露は、細胞周期タンパク質p16INK4AのおよびDNA修復酵素MGMTの発現を増大させた。図27Cは、RX-3117およびアザ-dCへの曝露後の、MGMT、E-カドヘリンおよびp16INK4の発現を示す。
PCFTについては、高度にメチル化されたPCFTプロモーターを有するCCRF-CEM白血病細胞において、および還元型葉酸担体(RFC)が欠損しているCEM-MTX細胞において、RX-3117の機能活性を評価した。PCFTは、葉酸ならびに葉酸類似体メトトレキサート(MTX)およびペメトレキセドの取り込みを司る、特異的な葉酸輸送体である。29.6μMのRX-3117またはDACのいずれかを陽性対照として用いるCEMおよびCEM-MTX細胞両方のインキュベーションは、MTXのPCFT媒介輸送を著しく増大させた。これは、CEM-MTX細胞においてより顕著であり、CEM細胞における4倍増大と比較すると、RX-3117およびDACの両方について10~11倍増大であった。RFC媒介MTX輸送を阻害するために、葉酸(FA)を添加して、PCFTおよびL-LVを阻害した。アザ-CdRおよびアザ-CRを陽性対照として含めた(図28A、BおよびC)。
結論
結論
結論として、RX-3117は、DNAメチル化を減少させることにより、DNMT1タンパク質およびRNA発現を下方調節する。RX-3117媒介低メチル化は、MGMT、E-カドヘリン、PCFTおよび腫瘍抑制遺伝子p16INK4Aの発現を増大させる。PCFTは、MTXの輸送を媒介した。これらのデータは、RX-3117の新規機構としてDNMT1阻害を明示する。RX-3117は、新たなエピジェネティック調節因子である。
(実施例8)
RX-3117の潜在的な予測バイオマーカーとしてのUCK2タンパク質発現の評価
背景
(実施例8)
RX-3117の潜在的な予測バイオマーカーとしてのUCK2タンパク質発現の評価
背景
新規の経口的に生物学的に利用可能なヌクレオシド類似体、RX-3117は、腫瘍組織において主に発現されると考えられるウリジンシチジンキナーゼ2(UCK2)によって細胞内で活性化されるプロドラッグである。RX-3117は、進行性膵臓および膀胱がんを持つ患者における第Ib/IIa相多施設非盲検臨床研究において、現在評価されている。この研究では、マウス異種移植片モデルにおけるUCK2組織タンパク質発現とRX-3117の有効性との間の関係、および正常組織と比べたヒトがん組織のパネルにおけるUCK2タンパク質発現も研究した。
方法
方法
腫瘍組織におけるUCK2タンパク質発現は、クローン22-1ウサギモノクローナル抗体を使用するイムノブロッティングによって分析した。クローン22-1を用いるUCK2の免疫組織化学(IHC)のための検証された手順を、ヒトホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)がんおよび正常組織のパネルにおいて実施した。
結果
結果
ベータ-アクチンに対して正規化したUCK2のイムノブロッティングタンパク質レベルおよび対応する腫瘍増殖阻害(500mg/kgの経口RX-3117用量、TIWK)は、それぞれ、MiaPaCa2において57および67%、BxPC3において30および-5%、Colo-205において199および92%、Caki-1において21および90%、A549において2および39%、ならびにH460において146および79%であった。これらのデータは、UCK2依存性様式の抗腫瘍有効性の傾向を示す。UCK2のIHCは、がん組織におけるUCK2の陽性染色が、20/20膀胱がん組織(100%頻度)、19/20CRC組織(95%頻度)、18/20NSCLC組織(90%頻度)および19/20膵臓がん組織(95%頻度)において観察されたことを示した。がん組織対正常組織におけるUCK2の平均Hスコアは、それぞれ、肺において104対9、膀胱において97対20、膵臓において67対41、および結腸において39対21であった。
結論
結論
現在のデータは、異種移植片モデルにおけるUCK2タンパク質発現レベルとRX-3117の抗腫瘍活性の程度との間の相関関係の傾向を示した。該データは、ヒトがん組織における、それらの正常組織と比較して高いUCK2タンパク質発現レベルも裏付けている。これは、RX-3117活性が、腫瘍組織に特異的であり得、ヒトがん組織におけるUCK2発現の定量化が、今後の臨床研究においてRX-3117に対するそれらの感受性で患者を選択するための予測バイオマーカーとして有用となり得ることを示唆している。
(実施例9)
RX-3117一水和物の合成
固定反応器内における段階1から3の連続反応によるASM11からのINT14の調製
(実施例9)
RX-3117一水和物の合成
固定反応器内における段階1から3の連続反応によるASM11からのINT14の調製
ASM11、tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(37.65kg、1重量、1当量、55mol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(4.0体積、3.4重量)に溶解した。THF(テトラヒドロフラン、1.61体積、1.45重量、1.1当量)中のTBAF(フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム)1.0Mを、反応容器に一度に(穏やかな発熱添加制御)、15から45分かけて、18から23℃に維持しながら添加した。2-メチルテトラヒドロフラン(1.0体積、0.9重量)を容器にラインリンス(line rinse)として、18から23℃に維持しながら投入し、得られ
た溶液を、18から23℃で、1H NMRによって完了するまで6時間にわたって撹拌した。反応混合物に8%w/wの炭酸水素ナトリウム(3.0体積)を投入し、18から23℃で5から10分間にわたって撹拌し(注意:穏やかな発熱)、相を分離させ、下部の水性相(2×2.0体積)を除去した。第1の8%w/wの炭酸水素ナトリウム(sodium hydrogen carbonated)抽出により、乳白色の水性層が得られ、静置時間の延長でエマルションは取り除かれなかった。調査は、エマルションが水性層に閉じ込められており、低い有機含有量を有することを示し、故に、プロセスを続けた。第1の抽出の全分離は、5時間29分であった。第2の8%w/wの炭酸水素ナトリウム抽出は、52分しかかからず問題なく分離した。水性相を2-メチルテトラヒドロフラン(2.0体積、1.7重量)で抽出し、ライン(line)を2-メチルテトラヒドロフラン(2.0体積、1.7重量)ですすいだ。INT12を含有する合わせた有機相を、40から50℃に加熱し、減圧下、40から50℃で約4体積に濃縮した。分析のために試料採取を実施し、水含有量が0.2%w/w以下となるまで、カール・フィッシャーによって分析した。プロセスは、99.0%の全収率に相当する、15.3%w/wのINT12 ASM11-アルコールを含有する2-メチルテトラヒドロフラン中、158.8kg正味重量のINT12 ASM11-アルコールを生じた。92.83%面積純度のINT12 ASM11-アルコール((3aS,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール)を、HPLC分析によって決定した。
た溶液を、18から23℃で、1H NMRによって完了するまで6時間にわたって撹拌した。反応混合物に8%w/wの炭酸水素ナトリウム(3.0体積)を投入し、18から23℃で5から10分間にわたって撹拌し(注意:穏やかな発熱)、相を分離させ、下部の水性相(2×2.0体積)を除去した。第1の8%w/wの炭酸水素ナトリウム(sodium hydrogen carbonated)抽出により、乳白色の水性層が得られ、静置時間の延長でエマルションは取り除かれなかった。調査は、エマルションが水性層に閉じ込められており、低い有機含有量を有することを示し、故に、プロセスを続けた。第1の抽出の全分離は、5時間29分であった。第2の8%w/wの炭酸水素ナトリウム抽出は、52分しかかからず問題なく分離した。水性相を2-メチルテトラヒドロフラン(2.0体積、1.7重量)で抽出し、ライン(line)を2-メチルテトラヒドロフラン(2.0体積、1.7重量)ですすいだ。INT12を含有する合わせた有機相を、40から50℃に加熱し、減圧下、40から50℃で約4体積に濃縮した。分析のために試料採取を実施し、水含有量が0.2%w/w以下となるまで、カール・フィッシャーによって分析した。プロセスは、99.0%の全収率に相当する、15.3%w/wのINT12 ASM11-アルコールを含有する2-メチルテトラヒドロフラン中、158.8kg正味重量のINT12 ASM11-アルコールを生じた。92.83%面積純度のINT12 ASM11-アルコール((3aS,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール)を、HPLC分析によって決定した。
INT12溶液を容器に戻し、0から5℃に冷却し、トリエチルアミン(0.41体積、0.30重量、2.0当量)を投入した。ラインを2-メチルテトラヒドロフラン(1.0体積、0.9重量)ですすいだ後、溶液に、2-メチルテトラヒドロフラン(1.0体積、0.9重量)中で希釈した(ヘッダー容器内で慎重に混合する)塩化メタンスルホニル(0.17体積、0.25重量、1.5当量)を、0から5℃に維持しながら、少なくとも30分かけて投入した(発熱)。追加の2-メチルテトラヒドロフラン(0.5体積、0.4重量)を、ラインリンスとして、0から5℃に維持しながら添加した。容器の内容物を、1時間後に1H NMRによって反応が完了するまで、0から5℃で撹拌した。代表的な試料を1時間後に除去し、必要ならばその後およそ2時間毎に反応容器から確認することとし、分析して残りのINT12を確認した。1H NMR分析により100%変換を確認した後、0から10℃に維持しながら水(4.0体積)を投入し、反応混合物を18から23℃に加温し、18から23℃で5から10分間にわたって撹拌した。容器内の上部の有機相を分離し、18から23℃に維持しながら、8%w/wの炭酸水素ナトリウム溶液(4.0体積)を投入した。得られた二相溶液を、18から23℃で1から2時間にわたって撹拌し、分離された有機相に、20%w/wの塩化アンモニウム水溶液(2.0体積)および2-メチルテトラヒドロフラン(2.0体積、1.7重量)を投入した。必要に応じて、温度を18から23℃に調整した。20%w/wの塩化アンモニウム洗浄液は、おそらく前ステップからの残留炭酸水素ナトリウムとの反応によるものであろう、激しいガス発生をもたらした。18から23℃で5から10分間にわたって撹拌した後、上部の有機相を分離し、18から23℃に調整した精製水(2.0体積)を投入した。INT13を含有する分離された有機相を、減圧下、35から45℃で約2体積に濃縮した。分析のために試料採取を実施した。プロセスは、94.9%の全収率に相当する、34.9%w/wのINT13 ASM11-メシレートを含有する2-メチルテトラヒドロフラン中、78.4kg正味重量のINT13 ASM11-メシレートを生じた。62.91%面積純度のINT13 ASM11-メシレート((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンスルホネート)を、HPLC分析によって決定し、32.23%面積のTBDPS副生成物が存在した。
引き続き、INT13溶液にDMSO(3.8体積、4.2重量)を投入し、40から45℃に加熱して、減圧下、45℃以下で、それ以上溶媒(2-メチルテトラヒドロフラン)が蒸留されなくなるまで、有機相を濃縮した。濃縮を5時間25分間にわたって続け、1H NMRによるIPCは、8.3%w/wの2-メチルテトラヒドロフラン(methyltetrahdrofuran)含有量を示した。溶液を27から33℃に冷却した後、炭酸セシウム(1.2重量)およびシトシン(0.41重量)を投入した。反応混合物を33から37℃に加熱し、HPLCによって完了するまで撹拌した。N/O-アルキル化比率分析のための試料採取を、24時間後およびその後適切な時点で、反応容器から実施した。33時間47分後、99.5%変換のIPC結果で、反応は完了したとみなされた。N-対O-異性体の比は、99.03:0.97であった。完了したら、混合物に、酢酸イソプロピル(2.0体積、1.7重量)および精製水(4.0体積、4.0重量)を50℃以下に維持しながら(水添加は発熱性である)投入した。5から15分間にわたって撹拌した後、二相混合物を10分間にわたって静置させ、次いで、上部の有機相を分離した。水性相を2回再抽出して、40から50℃で5から15分間にわたって撹拌し、再度10分間にわたって静置させた後で分離することにより、すべての生成物を酢酸イソプロピル(2.0体積、1.7重量ずつ)とともに回収した。合わせた有機相を25から30℃に冷却し、10%v/vの酢酸(3.0体積)および26%w/wのブライン溶液(1.0体積)を25から30℃に維持しながら投入し、二相溶液を、25から30℃で30から60分間にわたって撹拌した。上部の有機相を、10%v/vの酢酸(3.0体積)および26%w/wのブライン溶液(1.0体積)で、25から30℃に維持しながら3回洗浄した。各洗浄ステップにおいて、上部の有機溶液を1H NMR分析によって試料採取した。有機相を、25から30℃の約3%w/wのブライン溶液(3×2.0体積)で再度洗浄し、1H NMRによる酢酸含有量のために試料採取した。INT14を含有する有機相を35から45℃に加熱し、減圧下、35から45℃で約5体積に濃縮した。溶液に、酢酸イソプロピル(3.0体積、2.6重量)を投入し、減圧下、35から45℃で約5体積に濃縮した。溶液に、酢酸イソプロピル(5.0体積、4.4重量)を再度投入し、57から63℃に調整し、57から63℃で1.5から3時間にわたって撹拌し、HPLCにより、結晶化/沈殿について確認した。スラリーを35から45℃に冷却し、減圧下、35から45℃で約5体積に濃縮した。スラリーを、1.0から2.0時間かけて18から23℃にさらに冷却し、18から23℃に維持しながら30から90分かけてn-ヘプタン(7.0体積、4.8重量)を投入した。18から23℃で1から2時間および0から5℃で1から2時間後、スラリーを20μMの布に通して濾過し、予混合したn-ヘプタン/酢酸イソプロピル(5:1、2×1.0体積)により0から5℃で洗浄した。INT14を含有する生成物を、真空下、最大55℃で乾燥させ、1H NMRによってアッセイした。合格基準は、2.0%w/w以下の酢酸イソプロピルおよび2.0%w/w以下のn-ヘプタンであった。プロセスは、全82%および64%w/wの収率に相当する、24.27kg正味重量のINT14、4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(45mol、93.25%純度)を生じた。
固定反応器内における段階4から5の連続反応によるINT14からのRX-3117一水和物の調製
固定反応器内における段階4から5の連続反応によるINT14からのRX-3117一水和物の調製
INT14、4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(24.27kg、45mol、1.0重量)、続いて、メタノール(7.5体積、5.9重量)を容器に投入し、反応混合物の温度を18から23℃に調整した。反応容器に、2M HCl(1.1体積、1.2当量)を、50℃未満の温度に維持しながら添加した。スラリー混合物を45から55℃に加熱し、45から55℃(標的50℃)で2から2.5時間にわたって撹拌した。容器容積に留意し、反応混合物を、減圧下、45から55℃に維持しながら、かつMeOH(5.0体積、4.0重量)の添加によって一定体積を維持しながら、蒸留させた。混合物を試料採取し、HPLCによって1.0%以下の面積のアセトニド中間体が存在するまで、45から50℃での蒸留によって一定体積を維持しながら、MeOH(2.5体積 2.0重量)を投入し続けた。変換が完了したら、反応混合物を25から30℃に冷却させた。反応混合物を、減圧下、35から45℃に維持しながら5体積に濃縮した。反応混合物を25から30℃に冷却した。反応容器に、TBME(メチルtert-ブチルエーテル)(5.0体積、3.7重量)および水(5.0体積)を、25から30℃に維持しながら投入した。二相溶液を25から30℃で10から20分間にわたって撹拌し、下部の水性相を保持しながら、25から30℃で相を分離した。保持された下部の相を容器に移し、25から30℃に維持しながらTBME(5.0体積、3.7重量)を再投入した。二相溶液を25から30℃で10から20分間にわたって撹拌した後、下部の水性相を分離した。下部の水性相を容器に戻し、ラインを注射用水(0.5体積、0.5重量)ですすいだ。1H NMRアッセイによってトリチルアルコールの除去を確認し、0.3%w/w/トリチルアルコール含有量であった。アッセイ結果が0.5%w/w以下のトリチルアルコールでなければ、水性相にTBME(5.0体積、3.7重量)を投入し、25から30℃で10から20分間にわたって撹拌し、次いで、分離を繰り返した。合わせた水溶液を18から23℃に調整し、前処理したアンバーセップ900(OH形態)樹脂(バルク処理した材料の6分の5)を投入し、15分間にわたって撹拌して、pHを確認した。pHが8.0未満であれば、さらなるアンバーセップ900樹脂(OH形態)を添加し、溶液を30から45分間にわたって18から23℃で撹拌した。スラリーを濾過し、注射用水(2×4.0体積)で1回の洗浄につき15から30分間にわたって洗浄した。フィルター上の樹脂濾過ケーキを、注射用水(3×4.0体積)で、各洗浄においてHPLCアッセイにより1.0%以下の結果が得られるまで、1回の洗浄につき15から30分間にわたってさらに洗浄した。母液および1.0%以上を含有して得られた任意の洗浄液を、1μmのフィルターを介して浄化した。溶液を40から45℃に加熱し、減圧下、40から45℃で1.5体積に濃縮した。水溶液を2から3時間かけて18から23℃に冷却した後、混合物を60分間にわたって熟成させ、18から23℃に維持しながら、ほぼ一定の速度で、1.5から2時間かけてアセトニトリル(9.5体積)を投入した。スラリーを18から23℃で2時間にわたって熟成させ、0から5℃で90分間にわたって冷却した。固体を20μmの布に通して濾過し、MeCN/水(5:1、1.5体積)で洗浄し、空気雰囲気下、GCによりMeCN含有量が400ppm未満になるまで乾燥させた。プロセスは、全66%および34%w/wの収率に相当する、8.20kg(99.83%純度)正味重量のRX-3117一水和物、4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン1H2O(29.8mol、99.83%純度)を生じた。
図29は、実施例9において記述されているプロセスを使用して作製されたRX-3117を示す1H NMRである。1H- NMR (400 MHz, DMSOd6), δ 7.40ppm, (d, J=7.3Hz, 1H) CHシトシン, δ 7.20ppm, (広幅d, J=9.1Hz, 2H) NH2, δ 5.74ppm, (d, J-7.3Hz, 1H) CHシトシン, δ 5.30ppm, 広幅s, 1H, CH, δ 5.15ppm, (d, J=7.1Hz, 1H) (OH), δ 5.00ppm, (d, J-6.1Hz, 1H) (OH), δ 4.80ppm, (q, J=5.3Hz, 1H)(OH), δ 4.48ppm, (q, J=5.3Hz, 1H) CH, δ 4.17ppm, (dd, J=9.1Hz, 3.8Hz, 1H) CH, δ 4.13ppm, (dt, J=6.1Hz, 5.8Hz, 1H) CH, δ 3.91ppm, (広幅d, J=12.9Hz, 2.8Hz, 1H) CH.
図30は、実施例9において記述されているプロセスを使用して作製されたRX-3117の13C NMRである。
図31は、実施例9において記述されているプロセスを使用して作製されたRX-3117の19F NMRである。
図32は、実施例9において記述されているプロセスを使用して作製されたRX-3117の質量スペクトルである。質量スペクトルは、RX-3117のプロトン化種(M+H)ならびにm/z=280.0のRX-3117プラスナトリウム付加物(M+ナトリウム)(この分析法中に見られた普通種)を示すES+フィルターを使用して行った。ナトリウムは、製造プロセスではなく分析法からのものである。
図33は、実施例9において記述されているプロセスを使用して作製されたRX-3117の質量スペクトルである。質量スペクトルは、分析プロセス中にRX-3117のM-H種を示すES-フィルターを使用して行った。ES-およびES+フィルター法は、一緒に、RX-3117の完全な質量スペクトルの根拠を提供する。
上記の大規模合成プロセスに従って調製された材料の結晶特性を検証するために、実験室規模の高純度プロセスによって調製された結晶との微視的比較、およびX線粉末回折パターンの比較を行った。図34は、実施例9のプロセス(上段)に従って作製され、実験室規模のプロセス(下段)を使用して平面偏光(左列)および交差偏光(右列)下で調製された、RX-3117の微視的比較である。図35は、実験室規模を使用して作製されたRX-3117(上のスペクトル)と実施例9において記述されているプロセスを使用して作製されたRX-3117(下のスペクトル)とを比較するX線粉末回折データである。以上のように、結晶構造に有意差はない。
開示されている主題の具体的な実施形態は、任意の組合せの上記および下記に示す実施形態の1つまたは複数を対象とし得ることが、当業者には明らかであろう。
本発明を例証および例としてある程度詳細に開示してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、変更が為され得、同等物で代用し得ることが、当業者には明らかである。したがって、記述および例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
本明細書において開示されているすべての参考文献、刊行物、特許および特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
腫瘍の治療における使用のための式(I)の化合物であって、式(I)の化合物
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む有効量の経口剤形が、それを必要とする対象に、約300~2,000mg/日の投薬量で投与される、式(I)の化合物。
(項目2)
前記投薬量が、約500~700mg/日である、項目1に記載の使用。
(項目3)
前記投薬量が、約6~12mg/kg/日である、項目1または2に記載の使用。
(項目4)
前記経口剤形が、週に5から7日投与される、項目1から3のいずれか一項に記載の使用。
(項目5)
前記経口剤形が、連続する4週間にわたって週に5から7日投与されるか、または連続する3週間にわたって週に5から7日投与され、続いて、前記経口剤形が投与されない1週間の休薬となる、項目1から4に記載の使用。
(項目6)
投薬サイクルが、連続する3週間の治療に続く1週間の休薬、または連続する4週間の治療のいずれかからなり、前記経口剤形が、最大12回の投薬サイクルにわたって投与される、項目5に記載の使用。
(項目7)
前記経口剤形が、単回投与後、約700~1,100ng/mLのCmaxをもたらす、項目1から6のいずれか一項に記載の使用。
(項目8)
前記経口剤形が、単回投与後、約8,000~10,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす、項目1から7のいずれか一項に記載の使用。
(項目9)
前記腫瘍が、膵臓、膀胱または結腸直腸がんである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用。
(項目10)
放射線または抗腫瘍剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目1から9のいずれか一項に記載の使用。
(項目11)
代謝拮抗物質、DNA断片化剤、DNA架橋剤、挿入剤、タンパク質合成阻害剤、トポイソメラーゼI毒、トポイソメラーゼII毒、微小管指向剤、キナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、死受容体アゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤、抗プログラム細胞死1(PD-1)受容体抗体および抗プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)抗体からなる群から選択される抗腫瘍剤を投与することをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の使用。
(項目12)
PD-L1抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の使用。
(項目13)
PD-1抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の使用。
(項目14)
前記経口剤形が、固体である、項目1から13のいずれか一項に記載の使用。
(項目15)
前記経口剤形が、錠剤である、項目1から13のいずれか一項に記載の使用。
(項目16)
前記経口剤形が、カプセル剤である、項目1から13のいずれか一項に記載の使用。
(項目17)
前記対象が、ヒトである、項目1から13のいずれか一項に記載の使用。
(項目18)
治療を必要とする対象の、式(I)の化合物
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩による治療の有効性を予測する方法であって、
(i)前記対象から腫瘍細胞または組織の試料を収集するステップと、
(ii)前記腫瘍細胞または組織におけるUCK2発現のレベルを測定するステップと
を含み、ここで、UCK2の発現レベルが、式(I)の化合物による治療の有効性の可能性を示す、方法。
(項目19)
細胞をアポトーシスシグナルに対して増感させる方法であって、前記細胞を、有効量の、式(I)の化合物
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法。
(項目20)
がんの1つまたは複数の症状の治療における使用のための式(I)の化合物
であって、前記式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩が、メチルトランスフェラーゼを阻害するためおよび対象における少なくとも1つの低メチル化された標的を上方調節するために有効な量で投与される、式(I)の化合物。(項目21)
4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン1H2O(RX-3117-MH)の調製のためのプロセスであって、いかなる中間体も単離せずに、1つを超えるステップを伴う連続プロセスにおいて、tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(ASM11)を4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)に変換するステップを含むプロセス。
(項目22)
tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(ASM11)を2-メチルテトラヒドロフランに溶解するステップと、
フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを添加して、反応溶液中で((3aS,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール)(INT12)を形成するステップと、
有機相中でINT12を回収するステップと
をさらに含む、項目21に記載のプロセス。
(項目23)
前記有機相中でINT12を回収するステップが、
前記反応溶液を水溶液で洗浄するステップと、
INT12を有する有機相から水性抽出物を分離するステップと、
前記水性抽出物を2-メチルテトラヒドロフランで洗浄して、前記水性抽出物からINT12を抽出するステップと、
抽出されたINT12を、INT12を有する有機相と合わせるステップと
を含む、項目22に記載のプロセス。
(項目24)
トリエチルアミン、および2-メチル(methly)テトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、前記有機相中の前記INT12に添加して、第2の反応溶液中で((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンスルホネート)(INT13)を形成するステップと、
DMSO中でINT13を回収するステップと
をさらに含む、項目22に記載のプロセス。
(項目25)
DMSO中でINT13を回収する前記ステップが、
DMSOを、INT13を伴う前記第2の反応溶液に添加するステップと、
少なくとも90%w/wの2-メチルテトラヒドロフランを蒸留によって除去するステップと
を含む、項目24に記載のプロセス。
(項目26)
2.5当量の炭酸セシウムおよびシトシンを、DMSO中の前記INT13に添加して、第3の反応溶液中で4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を形成するステップ
をさらに含む、項目24に記載のプロセス。
(項目27)
反応温度を約33から37℃に維持するステップ
をさらに含む、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
前記INT14が、約95:5超のN-対O-異性体の比を有する、項目26に記載のプロセス。
(項目29)
酸を、INT14を伴う前記第3の反応溶液に添加して、4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(RX-3117)を形成するステップと、
前記RX-3117を、メチルtert-ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびRX-3117を有する水性相を形成するステップと、
前記RX-3117を精製して、RX-3117-MHを形成するステップと
をさらに含む、項目26に記載のプロセス。
(項目30)
前記洗浄するステップの前に、反応混合物にメタノールを投入し、前記反応混合物を蒸留して、検出されるアセトニドの面積が約1.0%未満になるまで前記アセトニドを除去するステップ
をさらに含む、項目29に記載のプロセス。
(項目31)
前記洗浄するステップが、
前記有機相から、RX-3117を有する水性相を分離するステップと、
RX-3117を有する水性相を、メチルtert-ブチルエーテルで、前記水性相中で検出されるトリチルアルコールが約0.5%w/w未満になるまで洗浄するステップと、塩基性アニオン樹脂を、RX-3117を有する水性相に添加して、スラリーを形成するステップと、
前記スラリーを濾過して、母液を保持するステップと、
前記母液を濃縮して、濃縮物を形成するステップと、
アセトニトリルを前記濃縮物に添加して、精製されたRX-3117-MHを形成するステップと
をさらに含む、項目29に記載のプロセス。
(項目32)
tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(ASM11)から4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を調製するための連続プロセスであって、
前記ASM11を2-メチルテトラヒドロフランに溶解するステップと、
フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを添加して、((3aS,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール)(INT12)を形成するステップと、
トリメチルアミン、および2-メチルテトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、前記INT12に添加して、((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンスルホネート)(INT13)を形成するステップと、
炭酸セシウムおよびシトシンを、前記INT13に添加して、4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を形成するステップと
を含み、
ここで、前記ステップが、INT12もINT13も単離せずに、1つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセス。
(項目33)
4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)から4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン1H2O(RX-3117-MH)を調製するための連続プロセスであって、
前記INT14を酸と反応させて、4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(RX-3117)を形成するステップと、
前記RX-3117を、メチルtert-ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびRX-3117を有する水性相を形成するステップと、
前記有機相から、RX-3117を有する水性相を分離するステップと、
RX-3117を有する水性相を、メチルtert-ブチルエーテルで、前記水性相中で検出されるトリチルアルコールが約0.5%w/w未満になるまで洗浄するステップと、強塩基性アニオン樹脂を、RX-3117を有する水性相に添加して、スラリーを形成するステップと、
前記スラリーを濾過して、母液を保持するステップと、
前記母液を濃縮して、濃縮物を形成するステップと、
アセトニトリルを前記濃縮物に添加して、精製されたRX-3117-MHを形成するステップと
前記精製されたRX-3117-MHを単離するステップと
を含み、
ここで、前記ステップが、1つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセス。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
腫瘍の治療における使用のための式(I)の化合物であって、式(I)の化合物
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む有効量の経口剤形が、それを必要とする対象に、約300~2,000mg/日の投薬量で投与される、式(I)の化合物。
(項目2)
前記投薬量が、約500~700mg/日である、項目1に記載の使用。
(項目3)
前記投薬量が、約6~12mg/kg/日である、項目1または2に記載の使用。
(項目4)
前記経口剤形が、週に5から7日投与される、項目1から3のいずれか一項に記載の使用。
(項目5)
前記経口剤形が、連続する4週間にわたって週に5から7日投与されるか、または連続する3週間にわたって週に5から7日投与され、続いて、前記経口剤形が投与されない1週間の休薬となる、項目1から4に記載の使用。
(項目6)
投薬サイクルが、連続する3週間の治療に続く1週間の休薬、または連続する4週間の治療のいずれかからなり、前記経口剤形が、最大12回の投薬サイクルにわたって投与される、項目5に記載の使用。
(項目7)
前記経口剤形が、単回投与後、約700~1,100ng/mLのCmaxをもたらす、項目1から6のいずれか一項に記載の使用。
(項目8)
前記経口剤形が、単回投与後、約8,000~10,000時・ng/mLのAUC0~t(0~24時間)をもたらす、項目1から7のいずれか一項に記載の使用。
(項目9)
前記腫瘍が、膵臓、膀胱または結腸直腸がんである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用。
(項目10)
放射線または抗腫瘍剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目1から9のいずれか一項に記載の使用。
(項目11)
代謝拮抗物質、DNA断片化剤、DNA架橋剤、挿入剤、タンパク質合成阻害剤、トポイソメラーゼI毒、トポイソメラーゼII毒、微小管指向剤、キナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、死受容体アゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤、抗プログラム細胞死1(PD-1)受容体抗体および抗プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)抗体からなる群から選択される抗腫瘍剤を投与することをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の使用。
(項目12)
PD-L1抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の使用。
(項目13)
PD-1抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の使用。
(項目14)
前記経口剤形が、固体である、項目1から13のいずれか一項に記載の使用。
(項目15)
前記経口剤形が、錠剤である、項目1から13のいずれか一項に記載の使用。
(項目16)
前記経口剤形が、カプセル剤である、項目1から13のいずれか一項に記載の使用。
(項目17)
前記対象が、ヒトである、項目1から13のいずれか一項に記載の使用。
(項目18)
治療を必要とする対象の、式(I)の化合物
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩による治療の有効性を予測する方法であって、
(i)前記対象から腫瘍細胞または組織の試料を収集するステップと、
(ii)前記腫瘍細胞または組織におけるUCK2発現のレベルを測定するステップと
を含み、ここで、UCK2の発現レベルが、式(I)の化合物による治療の有効性の可能性を示す、方法。
(項目19)
細胞をアポトーシスシグナルに対して増感させる方法であって、前記細胞を、有効量の、式(I)の化合物
(項目20)
がんの1つまたは複数の症状の治療における使用のための式(I)の化合物
であって、前記式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩が、メチルトランスフェラーゼを阻害するためおよび対象における少なくとも1つの低メチル化された標的を上方調節するために有効な量で投与される、式(I)の化合物。(項目21)
4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン1H2O(RX-3117-MH)の調製のためのプロセスであって、いかなる中間体も単離せずに、1つを超えるステップを伴う連続プロセスにおいて、tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(ASM11)を4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)に変換するステップを含むプロセス。
(項目22)
tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(ASM11)を2-メチルテトラヒドロフランに溶解するステップと、
フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを添加して、反応溶液中で((3aS,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール)(INT12)を形成するステップと、
有機相中でINT12を回収するステップと
をさらに含む、項目21に記載のプロセス。
(項目23)
前記有機相中でINT12を回収するステップが、
前記反応溶液を水溶液で洗浄するステップと、
INT12を有する有機相から水性抽出物を分離するステップと、
前記水性抽出物を2-メチルテトラヒドロフランで洗浄して、前記水性抽出物からINT12を抽出するステップと、
抽出されたINT12を、INT12を有する有機相と合わせるステップと
を含む、項目22に記載のプロセス。
(項目24)
トリエチルアミン、および2-メチル(methly)テトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、前記有機相中の前記INT12に添加して、第2の反応溶液中で((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンスルホネート)(INT13)を形成するステップと、
DMSO中でINT13を回収するステップと
をさらに含む、項目22に記載のプロセス。
(項目25)
DMSO中でINT13を回収する前記ステップが、
DMSOを、INT13を伴う前記第2の反応溶液に添加するステップと、
少なくとも90%w/wの2-メチルテトラヒドロフランを蒸留によって除去するステップと
を含む、項目24に記載のプロセス。
(項目26)
2.5当量の炭酸セシウムおよびシトシンを、DMSO中の前記INT13に添加して、第3の反応溶液中で4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を形成するステップ
をさらに含む、項目24に記載のプロセス。
(項目27)
反応温度を約33から37℃に維持するステップ
をさらに含む、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
前記INT14が、約95:5超のN-対O-異性体の比を有する、項目26に記載のプロセス。
(項目29)
酸を、INT14を伴う前記第3の反応溶液に添加して、4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(RX-3117)を形成するステップと、
前記RX-3117を、メチルtert-ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびRX-3117を有する水性相を形成するステップと、
前記RX-3117を精製して、RX-3117-MHを形成するステップと
をさらに含む、項目26に記載のプロセス。
(項目30)
前記洗浄するステップの前に、反応混合物にメタノールを投入し、前記反応混合物を蒸留して、検出されるアセトニドの面積が約1.0%未満になるまで前記アセトニドを除去するステップ
をさらに含む、項目29に記載のプロセス。
(項目31)
前記洗浄するステップが、
前記有機相から、RX-3117を有する水性相を分離するステップと、
RX-3117を有する水性相を、メチルtert-ブチルエーテルで、前記水性相中で検出されるトリチルアルコールが約0.5%w/w未満になるまで洗浄するステップと、塩基性アニオン樹脂を、RX-3117を有する水性相に添加して、スラリーを形成するステップと、
前記スラリーを濾過して、母液を保持するステップと、
前記母液を濃縮して、濃縮物を形成するステップと、
アセトニトリルを前記濃縮物に添加して、精製されたRX-3117-MHを形成するステップと
をさらに含む、項目29に記載のプロセス。
(項目32)
tert-ブチル(((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ)ジフェニルシラン(ASM11)から4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を調製するための連続プロセスであって、
前記ASM11を2-メチルテトラヒドロフランに溶解するステップと、
フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを添加して、((3aS,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール)(INT12)を形成するステップと、
トリメチルアミン、および2-メチルテトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、前記INT12に添加して、((3aR,4R,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタンスルホネート)(INT13)を形成するステップと、
炭酸セシウムおよびシトシンを、前記INT13に添加して、4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)を形成するステップと
を含み、
ここで、前記ステップが、INT12もINT13も単離せずに、1つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセス。
(項目33)
4-アミノ-1-((3aS,4S,6aR)-5-フルオロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(INT14)から4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン1H2O(RX-3117-MH)を調製するための連続プロセスであって、
前記INT14を酸と反応させて、4-アミノ-1-((1S,4R,5S)-2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(RX-3117)を形成するステップと、
前記RX-3117を、メチルtert-ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびRX-3117を有する水性相を形成するステップと、
前記有機相から、RX-3117を有する水性相を分離するステップと、
RX-3117を有する水性相を、メチルtert-ブチルエーテルで、前記水性相中で検出されるトリチルアルコールが約0.5%w/w未満になるまで洗浄するステップと、強塩基性アニオン樹脂を、RX-3117を有する水性相に添加して、スラリーを形成するステップと、
前記スラリーを濾過して、母液を保持するステップと、
前記母液を濃縮して、濃縮物を形成するステップと、
アセトニトリルを前記濃縮物に添加して、精製されたRX-3117-MHを形成するステップと
前記精製されたRX-3117-MHを単離するステップと
を含み、
ここで、前記ステップが、1つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセス。
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- 図面に記載の発明。
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