JP2023093495A

JP2023093495A - 組み合わせおよびその使用

Info

Publication number: JP2023093495A
Application number: JP2023054891A
Authority: JP
Inventors: エンデル，ヤン; Endell Jan; ヴィンダーリッヒ，マルク; Winderlich Mark; ボックスハマー，ライナー; Boxhammer Rainer
Original assignee: Morphosys AG
Current assignee: Morphosys AG
Priority date: 2015-08-21
Filing date: 2023-03-30
Publication date: 2023-07-04
Also published as: RU2767063C2; AU2016311136B2; HUE056408T2; AU2022202800A1; MX2022006154A; EP3337506A1; JP6862422B2; RU2018107929A3; IL257345B; CN107921129A; WO2017032679A1; EP3954388A1; US20220088197A1; EP3337506B1; PL3337506T3; AU2022202800B2; RS62260B1; IL297057A; DK3337506T3; HRP20211291T1

Abstract

【課題】非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置のための医薬品の組み合わせを提供する。【解決手段】抗ＣＤ１９抗体およびホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の医薬品の組み合わせであって、相乗効果を示す。【選択図】なし

Description

本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置のための、抗ＣＤ１９抗体およびホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の医薬品の組み合わせに関する。

Ｂ細胞は、液性免疫反応において大きい役割を果たすリンパ球である。Ｂ細胞は、ほとんどの哺乳動物の骨髄で産生され、循環血中のリンパ球プールの５～１５％に対応する。Ｂ細胞の主な機能は、様々な抗原に対する抗体を作ることであり、Ｂ細胞は適応免疫系の本質的な成分である。

免疫系の調節におけるその決定的な役割のため、Ｂ細胞の調節異常は、リンパ腫および白血病などの種々の障害に関連する。これらには、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）および急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）が含まれる。

ＮＨＬは、リンパ球から生じる不均一な悪性腫瘍である。米国（Ｕ．Ｓ．）における発生率は年間６５，０００人、死亡率は約２０，０００人と推定される（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，２００６；およびＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ）。本疾患はすべての年齢で起こる可能性があり、通常の発症は４０歳を超える成人から始まり、発生率は年齢と共に増加する。ＮＨＬは、リンパ節、血液、骨髄および脾臓に蓄積するリンパ球のクローン増殖を特徴とするが、主要な臓器の何れも関係し得る。病理学者および臨床医により使用される現在の分類体系は、ＮＨＬを前駆体および成熟Ｂ細胞新生物または成熟Ｔ細胞新生物にまとめた、腫瘍の世界保健機関（ＷＨＯ）分類（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｕｒｓ）である。ＰＤＱは、現在、臨床試験への組み入れのためＮＨＬを低悪性度（ｉｎｄｏｌｅｎｔ）または高悪性度（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）に分類している。低悪性度ＮＨＬ群は、主に濾胞性亜型、小リンパ球性リンパ腫、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）および辺縁帯からなり、低悪性度は、新たに診断されたＢ細胞ＮＨＬ患者の約５０％を包含する。高悪性度ＮＨＬは、主にびまん性大細胞型Ｂ細胞（ＤＬＢＬ、ＤＬＢＣＬまたはＤＬＣＬ）（新たに診断された全患者の４０％がびまん性大細胞を有する）、バーキット細胞およびマントル細胞と組織学的に診断された患者を含む。ＮＨＬの臨床経過はばらつきが大きい。臨床経過の主要な決定因子は、組織学的サブタイプである。大部分の低悪性度型のＮＨＬは、不治の疾患と考えられる。患者は、最初に化学療法または抗体療法の何れかに反応するが、大部分は再発する。これまでの研究から、早期介入による生存期間の改善が立証されていない。無症候性患者では、患者が症状を示すようになるか、または疾患の進行速度が加速していると思われるまで「経過観察を行う（ｗａｔｃｈａｎｄｗａｉｔ）」ことが容認される。本疾患は、時間経過と共により高悪性度の組織型に変化することがある。生存期間中央値は８～１０年であり、低悪性度患者は、多くの場合、その疾患の処置段階において３つ以上の処置を受ける。症状を示す低悪性度ＮＨＬ患者の初期処置は、歴史的に併用化学療法であった。最も多く使われている薬として、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＣＶＰ）；またはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（ＣＨＯＰ）が挙げられる。患者の約７０％～８０％は、それらの初期化学療法に反応し、寛解の期間は２～３年程度持続する。最終的に患者の大半が再発する。抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブの発見および臨床使用により、反応率および生存率が著しく改善されている。大部分の患者の現在の標準治療は、リツキシマブ＋ＣＨＯＰ（Ｒ－ＣＨＯＰ）またはリツキシマブ＋ＣＶＰ（Ｒ－ＣＶＰ）である。インターフェロンがアルキル化剤と併用してＮＨＬの初期処置として承認されているが、米国では使用が限定される。リツキシマブ療法は、いくつかのタイプのＮＨＬにおいて有効であることが示されており、現在低悪性度（濾胞性リンパ腫）および高悪性度ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の両方の第１選択治療として承認されている。しかしながら、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）には、一次耐性（再発した低悪性度患者で５０％の奏効）、獲得耐性（再処置時の奏効率５０％）、稀な完全奏効（再発した母集団で完全奏効率２％）、および再発パターンの継続を含め、かなりの限界がある。最後に、多くのＢ細胞はＣＤ２０を発現せず、したがって多くのＢ細胞障害は抗ＣＤ２０抗体療法を用いて処置できない。

ＮＨＬに加えて、Ｂ細胞の調節異常に起因するいくつかのタイプの白血病が存在する。ＣＬＬは、Ｂリンパ球の異常蓄積により引き起こされる成人白血病の一種である。ＣＬＬでは、悪性リンパ球は正常かつ成熟しているように見えることがあるが、効率的に感染に対処することができない。ＣＬＬは、成人における白血病の最も一般的な形態である。男性の方が女性よりもＣＬＬを２倍発症しやすい。しかしながら、重要な危険因子は年齢である。新規症例の７５％超が５０歳を超える患者で診断される。毎年１０，０００例超が診断され、死亡数は年間ほぼ５，０００例である（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，２００６；およびＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ）。ＣＬＬは不治の疾患であるが、ほとんどの場合にゆっくりと進行する。ＣＬＬの多くの人は、何年間も通常の活動的な生活を送る。初期ＣＬＬは、一般に、その発症が遅いために処置されない。早期介入により生存時間または生活の質が改善されないと考えられるからである。代わりに、その状態が時間経過と共にモニターされる。初期のＣＬＬ処置は、正確な診断および疾患の進行に応じて様々である。ＣＬＬ療法に使用される薬は数十存在する。併用化学療法レジメン、たとえばＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブ）、およびＢＲ（イデラリシブおよびリツキシマブ）は、新たに診断されたＣＬＬおよび再発したＣＬＬの両方に効果的である。同種異系骨髄（幹細胞）移植は、そのリスクのためにＣＬＬの第１選択治療として使用されることが稀である。

もう１つのタイプの白血病は、ＡＬＬであり、急性リンパ性白血病とも呼ばれる。ＡＬＬは、骨髄における悪性の幼若白血球（リンパ芽球とも呼ばれる）の過剰産生および連続的増殖を特徴とする。「急性」は、循環血中のリンパ球（「芽球」）が未分化、未成熟状態であること、および疾患が急速に進行し、処置しないまま放置した場合、平均余命が数週間～数カ月であることを指す。ＡＬＬは小児期に最も多く見られ、発生率のピークは４～５歳である。１２～１６歳の小児は、他の年齢の小児よりＡＬＬで死亡しやすい。現在、小児ＡＬＬの少なくとも８０％は治癒可能と考えられる。診断される症例は毎年４，０００例未満であり、死亡数は年間ほぼ１，５００である（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，２００６；およびＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ）。

ヒトＣＤ１９分子は、以下に限定されるものではないが、プレＢ細胞、発生初期のＢ細胞｛すなわち、未成熟Ｂ細胞）、最終分化を経て形質細胞となる成熟Ｂ細胞、および悪性Ｂ細胞など、ヒトＢ細胞の表面上に発現する構造的に異なる細胞表面受容体である。ＣＤ１９は、大部分のプレＢ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、通常の急性リンパ性白血病、および一部のヌル細胞型急性リンパ芽球性白血病に発現する（Ｎａｄｌｅｒｅｔａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３１：２４４－２５０（１９８３），Ｌｏｋｅｎｅｔａｌ，Ｂｌｏｏｄ，７０：１３１６－１３２４（１９８７），Ｕｃｋｕｎｅｔａｌ，Ｂｌｏｏｄ，７１：１３－２９（１９８８），Ａｎｄｅｒｓｏｎｅｔａｌ，１９８４．Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４－１４３３（１９８４），Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１８：３８５－３９７（１９９５））。形質細胞上のＣＤ１９の発現から、ＣＤ１９が多発性骨髄腫、形質細胞腫、ワルデンシュトレーム腫瘍などの分化したＢ細胞腫瘍上に発現し得ることがさらに示唆される（Ｇｒｏｓｓｂａｒｄｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ，１０２：５０９－１５（１９９８）；Ｔｒｅｏｎｅｔａｌ，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ，３０：２４８－５２（２００３））。

したがって、ＣＤ１９抗原は、非ホジキンリンパ腫（本明細書に記載の各サブタイプを含む）、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置における免疫療法の標的となる。

いくつかのＣＤ１９療法が示されてきた。ＣＤ３－ζおよび４－ＢＢ共刺激ドメインの両方を含む抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞が進行ＣＬＬの３患者に投与された。その全体を援用するＫａｌｏｓｅｔａｌ．，ＴｃｅｌｌｓｗｉｔｈＣｈｉｍｅｒｉｃＡｎｔｉｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓＨａｖｅＰｏｔｅｎｔＡｎｔｉｔｕｍｏｒＥｆｆｅｃｔｓａｎｄＣａｎＥｓｔａｂｌｉｓｈＭｅｍｏｒｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｄｖａｎｃｅｄＬｅｕｋｅｍｉａ，ＳｃｉｅｎｃｅＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，ｎｏ．９５（１０Ａｕｇｕｓｔ２０１１）。その全体を援用するＳａｄｅｌａｉｎｅｔａｌ．，Ｔｈｅｐｒｏｍｉｓｅａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｐｉｔｆａｌｌｓｏｆｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，ｖｏｌ．２１，ｎｏ．２，２Ａｐｒｉｌ２００９にも、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が記載されている。

非特異的Ｂ細胞リンパ腫におけるＣＤ１９抗体の使用は、何れもその全体を援用する国際公開第２００７０７６９５０号パンフレット（米国特許第２００７１５４４７３号明細書）において考察されている。

ＣＬＬ、ＮＨＬおよびＡＬＬにおけるＣＤ１９抗体の使用は、その全体を援用するＳｃｈｅｕｅｒｍａｎｎｅｔａｌ．，ＣＤ１９ＡｎｔｉｇｅｎｉｎＬｅｕｋｅｍｉａａｎｄＬｙｍｐｈｏｍａＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｌｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ＬｅｕｋｅｍｉａａｎｄＬｙｍｐｈｏｍａ，Ｖｏｌ．１８，３８５－３９７（１９９５）に記載されている。

ＣＤ１９に特異的な別の抗体は、すべてその全体を援用する国際公開第２００５０１２４９３号パンフレット（米国特許第７１０９３０４号明細書）、国際公開第２０１００５３７１６号パンフレット（米国特許出願第１２／２６６，９９９号明細書）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；国際公開第２００７００２２２３号パンフレット（米国特許第８０９７７０３号明細書）（Ｍｅｄａｒｅｘ）；国際公開第２００８０２２１５２号パンフレット（米国特許出願第１２／３７７，２５１号明細書）および国際公開第２００８１５０４９４号パンフレット（Ｘｅｎｃｏｒ）、国際公開第２００８０３１０５６号パンフレット（米国特許出願第１１／８５２，１０６号明細書）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；国際公開第２００７０７６９５０号パンフレット（米国特許出願第１１／６４８，５０５号明細書）（ＭｅｒｃｋＰａｔｅｎｔＧｍｂＨ）；国際公開第２００９／０５２４３１号パンフレット（米国特許出願第１２／２５３，８９５号明細書）（ＳｅａｔｔｌｅＧｅｎｅｔｉｃｓ）；ならびに国際公開第２０１００９５０３１号パンフレット（米国特許出願第１２／７１０，４４２号明細書）（ＧｌｅｎｍａｒｋＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、国際公開第２０１２０１０５６２号パンフレットおよび国際公開第２０１２０１０５６１号パンフレット（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、国際公開第２０１１１４７８３４号パンフレット（ＲｏｃｈｅＧｌｙｃａｒｔ）、ならびに国際公開第２０１２／１５６４５５号パンフレット（Ｓａｎｏｆｉ）に記載されている。

ＣＤ１９に特異的な抗体および他の薬の組み合わせは、その全体を援用する国際公開第２０１０１５１３４１号パンフレット（米国特許出願第１３／３７７，５１４号明細書）（ＴｈｅＦｅｉｎｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）；米国特許第５６８６０７２号明細書（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｘａｓ）、ならびに国際公開第２００２０２２２１２号パンフレット（国際出願ＰＣＴ／米国特許出願第０１／２９０２６号明細書明細書）（ＩＤＥＣＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、国際公開第２０１３／０２４０９７号パンフレット（米国特許出願第１４／１２６，９２８号明細書）（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓＡＧ）および国際公開第２０１３／０２４０９５号パンフレット（米国特許出願第１４／１２７，２１７号明細書）（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓＡＧ）に記載されている。ＤｒｕｇｓｙｎｅｒｇｉｅｓｏｂｓｅｒｖｅｄｆｏｒａｎｔｉｂｏｄｙａｎｄｔｏｘｉｎｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＳＡＲ３４１９ＡＤＣｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｏｖｅｒａｌｌｃｏｎｊｕｇａｔｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｃａｎｂｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｄｒｕｇｏｒｔｕｍｏｒｃｅｌｌｌｉｎｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔという名称のＡＡＣＲＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ２０１４，Ａｐｒｉｌ５－９，２０１４ｉｎＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡのＡｂｓｔｒａｃｔ４７６５には、特定の細胞株におけるＰＩ３Ｋ阻害剤およびＳＡＲ３４１９抗ＣＤ１９抗体薬物複合体（ＡＤＣ）が開示されている。

いくつかのホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤が市販されている。イデラリシブは、ＧＳ－１１０１またはＣＡＬ－１０１とも呼ばれ、Ｇｉｌｅａｄにより販売され、米国では商標名Ｚｙｄｅｌｉｇを有する。イデラリシブは、すべてその全体を援用する米国特許第６，８００，６２０号明細書；同第８，８６５，７３０号明細書；同第８，９８０，９０１号明細書；米国再発行特許第ＲＥ４４５９９号明細書；および同第ＲＥ４４６３８号明細書に記載されている。

抗癌剤の発見および開発における近年の進展にもかかわらず、ＣＤ１９発現腫瘍に関係する癌の多くの形態は依然として予後不良であることは明らかである。したがって、そうした形態の癌を処置するための改良された方法が求められている。

従来技術は、単独でも組み合わせでも、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置における、例示した抗体およびイデラリシブの組み合わせの相乗効果を示唆していない。

一態様では、本開示は、ＣＤ１９に特異的な抗体およびホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の相乗効果のある組み合わせに関する。こうした組み合わせは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などのＢ細胞悪性腫瘍の処置に有用である。

インビトロモデルは、ある化合物または化合物の組み合わせがヒトにおいてどのように挙動するかを示唆すると考えられる。複数の細胞株、たとえば慢性Ｂ細胞白血病細胞株ＭＥＣ－１細胞（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ４９７）を試験した。このインビトロモデルにおいてＭＥＣ－１細胞から、本組み合わせがヒトの慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置においてどのように作用するかが示唆される。

さらに、化合物がインビトロで組み合わされると、組み合わせが相加作用のみを有することが予想される。驚くべきことに、本発明者らは、ＣＤ１９に特異的な特定の抗体およびイデラリシブの組み合わせが、抗体およびイデラリシブ単独と比較してインビトロで相乗効果レベルの特異的な細胞殺傷に関与することを見出した。

具体的には、本発明者らは、ＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせが、ＭＥＣ－１細胞において、抗体およびイデラリシブ単独と比較してインビトロで相乗効果レベルの特異的な細胞殺傷に関与することを見出した。

加えておよびさらに意外にも、本発明者らは、ＣＤ１９に特異的な特定の抗体およびイデラリシブの組み合わせが抗体およびイデラリシブ単独と比較してある優れた機能特性を有することを見出した。

要約すると、例示した抗ＣＤ１９抗体およびイデラリシブの組み合わせは、ＣＬＬに関係するモデルにおいて相乗的に挙動した。ＣＬＬはＢ細胞関連障害であり、かつＣＤ１９がＢ細胞上に高度に発現するため、例示した組み合わせは、同じ作用機序を有すると考えられ、他のＢ細胞関連障害、たとえばＮＨＬおよびＡＬＬの処置でも相乗的に挙動するはずである。

したがって、例示したＣＤ１９に特異的な抗体およびイデラリシブの組み合わせは、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病のヒトの処置において効果的であるはずである。例示したＣＤ１９に特異的な抗体およびイデラリシブの組み合わせの予想される有効性は、臨床試験において確認されるであろう。

イデラリシブおよび他のホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、成長制御、代謝および翻訳開始などの多くの細胞機能にとって重要なシグナル伝達経路ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の一部であるホスホイノシチド３－キナーゼ酵素の１つまたは複数を阻害することにより作用するため、それらの作用機序が類似していることから、例示した抗ＣＤ１９抗体およびイデラリシブ以外のホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の組み合わせで非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病を有するヒトを処置したときも相乗作用が見られるはずであると考えられる。

例示した抗ＣＤ１９抗体および他の抗ＣＤ１９抗体はＣＤ１９に結合するため、任意の抗ＣＤ１９抗体およびホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、たとえばイデラリシブの組み合わせで非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病を有するヒトを処置するときも相乗作用が見られるはずであると考えられる。

本開示の態様は、ＣＤ１９に特異的な抗体が配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域ならびにイデラリシブを含む、相乗効果のある組み合わせを含む。好ましい態様では、この組み合わせは、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置に使用される。

図１は、ＭＯＲ００２０８の可変ドメインのアミノ酸配列を示す。図２は、ＭＯＲ００２０８のＦｃ領域のアミノ酸配列を示す。図３は、４回の独立した実験で得られたＭＥＣ－１細胞におけるＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせのＡＤＣＣ用量反応曲線を示す。図４は、４回の独立した実験で得られたＭＥＣ－１細胞におけるＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせのＡＤＣＣ用量反応曲線を示す。図５は、４回の独立した実験で得られたＭＥＣ－１細胞におけるＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせのＡＤＣＣ用量反応曲線を示す。図６は、４回の独立した実験で得られたＭＥＣ－１細胞におけるＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせのＡＤＣＣ用量反応曲線を示す。図７は、４回の独立した実験で得られた異なる濃度でのＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせのＣＩ曲線を示す。図８は、４回の独立した実験で得られた異なる濃度でのＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせのＣＩ曲線を示す。図９は、４回の独立した実験で得られた異なる濃度でのＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせのＣＩ曲線を示す。図１０は、４回の独立した実験で得られた異なる濃度でのＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせのＣＩ曲線を示す。

「相乗作用」、「協力作用」または「相乗的」は、組み合わせの予想される相加作用を超えるものを意味する。ある組み合わせの「相乗作用」、「協力作用」または「相乗的」作用は、本明細書ではＣｈｏｕｅｔａｌ．、Ｃｌａｒｋｅｅｔａｌ．および／またはＷｅｂｂｅｔａｌ．の方法により決定される。その全体を援用するＴｉｎｇ－ＣｈａｏＣｈｏｕ，ＴｈｅｏｒｅｔｉｃａｌＢａｓｉｓ，ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＤｅｓｉｇｎ，ａｎｄＣｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｙｎｅｒｇｉｓｍａｎｄＡｎｔａｇｏｎｉｓｍｉｎＤｒｕｇＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＳｔｕｄｉｅｓ，ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ５８：６２１－６８１（２００６）を参照されたい。さらにその全体を援用するＣｌａｒｋｅｅｔａｌ．，Ｉｓｓｕｅｓｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｅｓｉｇｎａｎｄｅｎｄｐｏｉｎｔａｎａｌｙｓｉｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｙｔｏｔｏｘｉｃａｇｅｎｔｓｉｎｖｉｖｏｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｍｏｄｅｌｓ，ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔ４６：２５５－２７８（１９９７）も参照されたい。さらにその全体を援用するＷｅｂｂ，Ｊ．Ｌ．（１９６３）ＥｎｚｙｍｅａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋも参照されたい。

「抗体」という用語は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥなどの任意のアイソタイプを含むモノクローナル抗体を意味する。ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合により連結された２つの同一重鎖および２つの同一軽鎖からなる。重鎖および軽鎖は、それぞれ定常領域および可変領域を含む。各可変領域は、抗原のエピトープへの結合を主に担う「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）または「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントを含む。それらは、Ｎ末端から順に番号が付されＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と呼ばれる。ＣＤＲの外側の可変領域のより高度に保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。「抗体フラグメント」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、またはそれぞれＣＤＲおよびフレームワーク領域を含む少なくとも１つの可変重鎖または可変軽鎖を含む他のフラグメントを意味する。

「ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤」は、成長制御、代謝および翻訳開始などの多くの細胞機能にとって重要なシグナル伝達経路ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の一部であるホスホイノシチド３－キナーゼ酵素の１つまたは複数を阻害することにより機能する医薬剤のクラスである。

ＰＩ３Ｋには、いくつかの異なるクラスおよびアイソフォームがある。クラス１ＰＩ３Ｋにはｐ１１０と呼ばれる触媒サブユニットがあり、ｐ１１０にはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δの４種（アイソフォーム）が存在する。現在研究されている阻害剤は、クラスＩＰＩ３Ｋの１つまたは複数のアイソフォームを阻害する。

ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤としては、少なくともイデラリシブ、デュベリシブおよびコパンリシブがある。

イデラリシブは、ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（商標名ザイデリグ、ＧＳ－１１０１またはＣＡＬ－１０１とも名称される）により販売される。イデラリシブは、現在、他の併存症のためにリツキシマブ単独が適切な療法であると考えられている患者の、リツキシマブと組み合わせた再発性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の処置；少なくとも２回の全身療法を以前に受けたことがある患者の再発性濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）の処置；少なくとも２回の全身療法を以前に受けたことがある患者の再発性小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の処置についてラベル表示されている。本物質は、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤として作用し、さらに詳しくは、本物質は、酵素ホスホイノシチド３－キナーゼのδアイソフォームＰ１１０δを遮断する。イデラリシブの式は下記である。

デュベリシブ（ＩＰＩ－１４５、ＩＮＫ１１９７）は、新規な選択的ＰＩ３Ｋδ／γ（デルタおよびガンマ）阻害剤である。デュベリシブの式は下記である。

Ｂａｙｅｒにより開発されたコパンリシブ（ＢＡＹ８０－６９４６）は、選択的クラスＩホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤である。コパンリシブの式は下記である。

「ＶＨ」は、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域または抗体フラグメントを指す。「ＶＬ」は、抗体の免疫グロブリン軽鎖の可変領域または抗体フラグメントを指す。

「ＣＤ１９」という用語は、ＣＤ１９として知られるタンパク質を指し、以下の同義語：Ｂ４、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２およびＴ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２を有する。

ヒトＣＤ１９は、下記のアミノ酸配列を有する。

「ＭＯＲ００２０８」は抗ＣＤ１９抗体である。可変ドメインのアミノ酸配列は図１に記載されている。ＭＯＲ００２０８の重鎖および軽鎖のＦｃ領域のアミノ酸配列は図２に記載されている。「ＭＯＲ００２０８」、「ＸｍＡｂ５５７４」および「ＭＯＲ２０８」は、図１および２に示された抗体を表す同義語として使用される。ＭＯＲ００２０８抗体は、その全体を援用する米国特許出願第１２／３７７，２５号明細書（全軽鎖が配列番号１０６であり、全重鎖が配列番号８７である）に記載される。

ＭＯＲ００２０８は、ＡＬＬ、ＮＨＬ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）のヒト臨床試験において研究されてきた。

ＣＤ１９に特異的な別の抗体は、その全体を援用する米国特許第７，１０９，３０号明細書（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；その全体を援用する米国特許出願第１１／９１７，７５号明細書（Ｍｅｄａｒｅｘ）；その全体を援用する米国特許出願第１１／８５２，１０号明細書（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；その全体を援用する米国特許出願第１１／６４８，５０号明細書（ＭｅｒｃｋＰａｔｅｎｔＧｍｂＨ）；その全体を援用する米国特許第７，９６８，６８号明細書（ＳｅａｔｔｌｅＧｅｎｅｔｉｃｓ）；およびその全体を援用する米国特許出願第１２／７１０，４４号明細書（ＧｌｅｎｍａｒｋＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載される。

「Ｆｃ領域」は、抗体の定常領域を意味し、ヒトではＩｇＧ１、２、３、４サブクラスまたは他の定常領域であってもよい。ヒトＦｃ領域の配列は、ＩＭＧＴ，ＨｕｍａｎＩＧＨＣ－ＲＥＧＩＯＮｓ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ／Ｐｒｏｔｅｉｎｓ／ｐｒｏｔｅｉｎ／ｈｕｍａｎ／ＩＧＨ／ＩＧＨＣ／Ｈｕ＿ＩＧＨＣａｌｌｇｅｎｅｓ．ｈｔｍｌ（２０１１年５月１６日に検索）で入手可能である。

「ＲｅｆｍＡｂ３３」は、アミノ酸配列が以下の通りである抗体である。
Ｆｃ領域を含む重鎖：

Ｆｃ領域を含む軽鎖：

ＲｅｆｍＡｂ３３はＲＳＶに特異的であり、ＭＯＲ００２０８と同じＦｃ領域を共有するため、アイソタイプコントロールとして使用される。

「組み合わせ」は、品目、たとえば抗体およびイデラリシブなどの化合物の２つ以上を意味する。

本開示は、記載された組み合わせを含む組み合わせ、医薬品および医薬組成物にさらに関する。本発明の相乗効果のある組み合わせの２つの成分、たとえばＣＤ１９に特異的な抗体およびイデラリシブは、物理的にまたは時間的に一緒に、同時に、別々にまたは続けて投与してもよい。

イデラリシブは、現在、１日２回１５０ｍｇ経口投与される。ＭＯＲ００２０８は、現在、静脈内投与され、週１回または２週に１回投与されるのが現状である。一実施形態では、イデラリシブは、ＣＤ１９に特異的な抗体、たとえばＭＯＲ００２０８の投与前に投与される。一実施形態では、イデラリシブは、ＣＤ１９に特異的な抗体、たとえばＭＯＲ００２０８の投与後に投与される。

好ましくは、両方の薬剤の投与により、両方の薬剤が患者に同時に有効であり得る。たとえば、ＭＯＲ００２０８が週１回投与され、イデラリシブが１日１回投与される場合、両方の薬剤が必ずしも両方とも同じ日に投与されなくても、両方の薬剤の活性物質が同時に患者に存在することが望ましい。

「同時に」または「一緒に投与される」は、２つの成分が、両方の成分（薬剤）が同時に患者に有効であるときに投与されることを意味する。「協力作用」は、両方の薬剤が同時に患者に有効であることを意味する。「同時に」または「一緒に投与される」は、薬剤が正確に同じ時間にまたは常に同じ日に投与されることを意味する必要はない。

２つの成分は、異なる医薬組成物中で製剤化してもよい。

医薬組成物は、有効な作用物質、たとえばヒトの治療に使用するための抗体を含む。医薬組成物は、許容可能キャリアまたは賦形剤を含んでもよい。

「投与される」または「投与」は、以下に限定されるものではないが、注射用形態による送達を含み、たとえば、静脈内、筋肉内、皮内、局所、経皮、腹腔内、眼窩内、移植もしくは皮下経路による送達、または粘膜経路、たとえば吸入用の鼻スプレーもしくはエアロゾルとしての送達、または摂取可能な溶液としての送達、またはカプセル剤もしくは錠剤としての経口送達を含む。

化合物または組み合わせの「治療有効量」は、既定の疾患または障害の臨床症状に測定可能な改善をもたらすか、軽減するか、または部分的に阻止するのに十分な量を指す。特定の治療目的に効果的である量は、被検体の疾患または傷害の重症度、ならびに体重および全身状態によって異なる。適切な投与量の決定は、通常の実験を用いて数値のマトリックスを構築し、マトリックス内の様々な点を試験することにより達成してもよいことが理解されるであろう。これらは、すべて訓練を受けた医師または臨床科学者の通常の技術の範囲内である。

本明細書の「ＣＤＲ」は、ＣｈｏｔｈｉａｅｔａｌまたはＫａｂａｔｅｔａｌ．により定義される。その全体を援用するＣｈｏｔｈｉａＣ，ＬｅｓｋＡＭ．（１９８７）Ｃａｎｏｎｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｆｏｒｔｈｅｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅｒｅｇｉｏｎｓｏｆｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ．ＪＭｏｌＢｉｏｌ．，１９６（４）：９０１－１７を参照されたい。その全体を援用するＫａｂａｔＥ．Ａ，ＷｕＴ．Ｔ．，ＰｅｒｒｙＨ．Ｍ．，ＧｏｔｔｅｓｍａｎＫ．Ｓ．ａｎｄＦｏｅｌｌｅｒＣ．（１９９１）．ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈｅｄｉｔ．，ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｎｏ．９１－３２４２，ＵＳＤｅｐｔ．ｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣを参照されたい。

「交差競合」は、抗体または他の結合剤が標準的な競合結合アッセイにおいて他の抗体または結合剤のＣＤ１９への結合に干渉する能力を意味する。抗体または他の結合剤が別の抗体または結合分子のＣＤ１９への結合に干渉できる能力または程度と、したがってそれが本発明による交差競合とされ得るかどうかとは、標準的な競合結合アッセイを用いて決定することができる。１つの好適なアッセイは、表面プラズモン共鳴技術を用いて相互作用の程度を測定できるＢｉａｃｏｒｅ技術（たとえば、ＢＩＡｃｏｒｅ３０００装置（Ｂｉａｃｏｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）の使用による）を使用するものである。交差競合を測定するための別のアッセイは、ＥＬＩＳＡ系アプローチを使用する。抗体をその交差競合に基づき「エピトープビニング」するためのハイスループットプロセスは、国際公開第２００３／４８７３１号パンフレットに記載される。

「エピトープ」という用語は、抗体に特異的に結合できるまたは他の方法で分子と相互作用できる任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は、一般に、アミノ酸または炭水化物もしくは糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面分子群からなり、特定の三次元構造特徴および特定の荷電特徴を有し得る。エピトープは「リニア」でも、または「コンフォメーショナル」でもよい。「リニアエピトープ」という用語は、タンパク質と相互作用分子（抗体など）との間の相互作用点のすべてがタンパク質の一次アミノ酸配列に沿って直線状に生じるエピトープを指す（連続的）。「コンフォメーショナルエピトープ」という用語は、不連続アミノ酸が三次元構造で集合したエピトープを指す。コンフォメーショナルエピトープでは、相互作用点は、タンパク質上の互いに離されたアミノ酸残基を横断して生じる。

「同じエピトープに結合する」は、ある抗体または他の結合剤が、ＣＤ１９および例示した抗体と同じエピトープに結合する能力を意味する。例示した抗体およびＣＤ１９に対する他の抗体のエピトープは、標準的なエピトープマッピング技術を用いて決定することができる。エピトープマッピング技術は、当該技術分野において周知であり、ＥｐｉｔｏｐｅＭａｐｐｉｎｇＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６（ＧｌｅｎｎＥ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．，１９９６）ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙを含む。たとえば、リニアエピトープは、たとえば、タンパク質分子の一部に対応する大量のペプチドを固体支持体上に同時に合成し、ペプチドを依然として支持体に結合させたままペプチドを抗体と反応させることにより決定してもよい。こうした技術は当該技術分野において公知であり、たとえば、米国特許第４，７０８，８７号明細書；Ｇｅｙｓｅｎｅｔａｌ，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８：３９９８－４００２；Ｇｅｙｓｅｎｅｔａｌ，（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：７８－１８２；Ｇｅｙｓｅｎｅｔａｌ，（１９８６）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：７０９－７１５に記載される。同様に、コンフォメーショナルエピトープも、たとえば、水素／重水素交換、Ｘ線結晶解析および二次元核磁気共鳴などにより、アミノ酸の空間構造を決定することによって容易に同定される。たとえば、ＥｐｉｔｏｐｅＭａｐｐｉｎｇＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｓｕｐｒａを参照されたい。タンパク質の抗原性領域も、たとえば、ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｒｏｕｐから入手可能なＯｍｉｇａｖｅｒｓｉｏｎ１．０ソフトウェアプログラムを用いて計算されたものなど、標準的な抗原性およびハイドロパシープロットを用いて同定することができる。このコンピュータープログラムは、抗原性プロファイルの決定にＨｏｐｐ／Ｗｏｏｄｓｍｅｔｈｏｄ、Ｈｏｐｐｅｔａｌ，（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃｉＵＳＡ７８：３８２４－３８２８を、ハイドロパシープロットにＫｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ技術、Ｋｙｔｅｅｔａｌ，（１９８２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５－１３２を利用する。

実施形態
本開示の態様は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置に使用される、ＣＤ１９に特異的な抗体およびホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の組み合わせを含む。実施形態において本組み合わせは相乗的である。

本明細書において、例示した抗ＣＤ１９抗体およびイデラリシブの組み合わせは、ＣＬＬに関係するインビトロモデルにおいて相乗的に挙動した。ＣＬＬはＢ細胞関連障害であり、ＣＤ１９がＢ細胞上に高度に発現するため、例示した組み合わせは同じ作用機序を有するはずであり、他のＢ細胞関連障害、たとえばＮＨＬおよびＡＬＬの処置でも相乗的に挙動するはずである。したがって、例示したＣＤ１９に特異的な抗体およびイデラリシブの組み合わせは、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病のヒトの処置において効果的であるはずである。例示したＣＤ１９に特異的な抗体およびイデラリシブの組み合わせの予想される有効性は、臨床試験において確認されるであろう。

慢性Ｂ細胞白血病細胞株ＭＥＣ－１細胞（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ４９７）を試験した。

以下の別の細胞株も評価される：ヒトバーキットリンパ腫細胞であるＲａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１５９６）。ＨＧ－３（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ７６５）およびＣｌｌ（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ７７３）は、慢性リンパ球性白血病細胞株である。Ｓｕ－ＤＨＬ６（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ５７２）およびＵ２９３２（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ６３３）は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株である。ＪＶＭ－２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－３００２）は、マントル細胞リンパ腫細胞株である。ＢＡＬＬ－１（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ７４２）は、急性リンパ芽球性白血病細胞株である。

このインビトロモデルにおけるＭＥＣ－１細胞から、本組み合わせがヒトの慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置においてどのように作用するかが示唆される。このインビトロモデルにおけるＲａｍｏｓ細胞から、本組み合わせがヒトの非ホジンキンリンパ腫（ＮＨＬ）の処置においてどのように作用するかが示唆される。本インビトロモデルのＨＧ－３細胞およびＣｌｌ細胞から、本組み合わせがヒトの慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置においてどのように作用するかが示唆される。本インビトロモデルのＳｕ－ＤＨＬ６細胞およびＵ２９３２細胞から、本組み合わせがヒトの非ホジキンリンパ腫の処置においてどのように作用するかが示唆される。本インビトロモデルのＪＶＭ－２細胞から、本組み合わせがヒトの非ホジキンリンパ腫の処置においてどのように作用するかが示唆される。本インビトロモデルのＢＡＬＬ－１細胞から、本組み合わせがヒトの急性リンパ芽球性白血病の処置においてどのように作用するかが示唆される。

ＣｈｏｕインデックスおよびＣｌａｒｋｅｅｔａｌ．の値から、ＭＯＲ００２０８およびイデラリシブ単独と比較すると、ＭＥＣ－１細胞の特異的殺傷においてＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせの明らかな協力作用が示される。

要約すると、例示した抗ＣＤ１９抗体およびイデラリシブの組み合わせは、ＣＬＬに関係するモデルにおいて相乗的に挙動する。したがって、例示したＣＤ１９に特異的な抗体およびイデラリシブの組み合わせは、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病のヒトの処置において効果的であるはずである。

イデラリシブおよび他のホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤はすべて、成長制御、代謝および翻訳開始など多くの細胞機能にとって重要なシグナル伝達経路ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の一部であるホスホイノシチド３－キナーゼ酵素の１つまたは複数を阻害することにより作用するため、イデラリシブおよび他のホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の作用機序は類似していることから、例示した抗ＣＤ１９抗体およびイデラリシブ以外のホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の組み合わせで非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病を有するヒトを処置したときも相乗作用が見られるはずであると考えられる。

例示した抗ＣＤ１９抗体および他の抗ＣＤ１９抗体はＣＤ１９に結合するため、たとえば、すべてその全体を援用する米国特許出願第１２／３７７，２５号明細書（Ｘｅｎｃｏｒ）、国際公開第２００５０１２４９３号パンフレット、国際公開第２０１００５３７１６号パンフレット（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；国際公開第２００７００２２２３号パンフレット（Ｍｅｄａｒｅｘ）；国際公開第２００８０２２１５２号パンフレット（Ｘｅｎｃｏｒ）；国際公開第２００８０３１０５６号パンフレット（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；国際公開第２００７／０７６９５０号パンフレット（ＭｅｒｃｋＰａｔｅｎｔＧｍｂＨ）；国際公開第２００９／０５２４３１号パンフレット（ＳｅａｔｔｌｅＧｅｎｅｔｉｃｓ）；および国際公開第２０１００９５０３１号パンフレット（ＧｌｅｎｍａｒｋＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載される任意の抗ＣＤ１９抗体とホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤との組み合わせを用いて、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病を有するヒトを処置するときも相乗作用が見られるはずであると考えられる。

実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む抗体と交差競合する抗体を含む。

実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む。

実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む。

実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体は、配列

の可変重鎖、および配列

の可変軽鎖を含む。

ある種の実施形態では、前記抗体は、配列

の重鎖定常ドメインを含む。

実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体は、配列

の軽鎖定常ドメインを含む。

実施形態では、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、イデラリシブである。

実施形態では、組み合わせの成分、ＣＤ１９に特異的な抗体およびイデラリシブは、別々に投与される。一実施形態では、イデラリシブは、ＣＤ１９に特異的な抗体の投与前に投与される。一実施形態では、イデラリシブは、ＣＤ１９に特異的な抗体の投与後に投与される。実施形態では、組み合わせの成分、ＣＤ１９に特異的な抗体およびイデラリシブは、同時にまたは一緒に投与される。

実施形態では、組み合わせは医薬組成物である。実施形態では、組成物は許容可能なキャリアを含む。実施形態では、組み合わせは有効量で投与される。

別の態様では、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む、ＣＤ１９に特異的な抗体と、イデラリシブとの相乗効果のある組み合わせは、単離されたヒトＰＢＭＣの存在下において、イデラリシブ単独より少なくとも２倍、３倍、４倍または５倍優れた有効性でＡＤＣＣによりＭＥＣ－１細胞の殺傷に関与することができる。

本開示の態様は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置のための、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む、ＣＤ１９に特異的な抗体と、イデラリシブとの相乗効果のある組み合わせを含む。実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯、びまん性大細胞型Ｂ細胞、バーキット細胞およびマントル細胞からなる群から選択される。

もう１つの態様は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置を必要とする個体の、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病を処置する方法であって、ＣＤ１９に特異的な抗体およびホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の投与を含む方法を含む。本方法の実施形態では、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む、ＣＤ１９に特異的な抗体を含む。本方法の実施形態では、抗体は、例示したＣＤ１９に特異的な抗体を含む。本方法の実施形態では、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、イデラリシブである。

もう１つの態様は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置を必要とする個体の、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置のための薬物の製造における、ＣＤ１９に特異的な抗体およびホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の使用を含み、その方法は、ＣＤ１９に特異的な抗体およびホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤を含む薬物の投与を含む。本方法の実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む。本方法の実施形態では、抗体は、例示したＣＤ１９に特異的な抗体を含む。本方法の実施形態では、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤はイデラリシブである。

実施例１：ＭＯＲ００２０８およびイデラリシブを単独および組み合わせて使用するＭＥＣ－１細胞の細胞毒性
材料
細胞株ＭＥＣ－１細胞（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ４９７）慢性Ｂ細胞白血病細胞株；ＪＶＭ－２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－３００２）マントル細胞リンパ腫細胞株；Ｒａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１５９６）、ヒトバーキットリンパ腫細胞；ＨＧ－３（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ７６５）およびＣｌｌ（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ７７３）は慢性リンパ球性白血病細胞株であり；Ｓｕ－ＤＨＬ６（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ５７２）およびＵ２９３２（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ６３３）はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株であり；ＢＡＬＬ－１（ＤＳＭＺ＃ＡＣＣ７４２）は急性リンパ芽球性白血病細胞株である。

使用した細胞株の培養条件は、供給者の情報に従う。

細胞培地：イスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：３１９８０－０４８；ＲＰＭＩ１６４０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：３１８７０－０７４；ＧｌｕｔａＭＡＸ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：３５０５０－３８ロット番号：１６５４７４０；ＦＣＳ：Ｓｉｇｍａカタログ番号：Ｆ７５２４ロット番号：１１１Ｍ３３９６。

ＮＫ：ＲＰＭＩ１６４０、ＧｌｕｔａＭＡＸＴＭ含有、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：３１８７０－０７４、１０％ＦＣＳ；Ｂｉｏｃｏｌｌ：ＢｉｏｃｈｒｏｍｅＡＧカタログ番号：Ｌ６１１５ロット番号：００３４Ｄ；ＭＡＣＳＮＫ細胞アイソレーションキット：ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃカタログ番号：１３０－０９２－６５７ロット番号：５１５０３２７３７６；イデラリシブ：ＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍカタログ番号：Ｓ２２２６；ＦＣＳ：Ｓｉｇｍａカタログ番号：Ｆ７５２４ロット番号：１１１Ｍ３３９６；およびＭＯＲ００２０８と同じＦｃ領域を含むＲｅｆｍＡｂ３３（抗ＲＳＶ）。

方法
ＭＥＣ－１細胞株を対象として、ＭＯＲ００２０８およびイデラリシブ単独および組み合わせの細胞毒性を試験した。

イデラリシブは、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤であり、さらに詳しくは、イデラリシブは、酵素ホスホイノシチド３－キナーゼのδアイソフォームＰ１１０δを遮断する。イデラリシブは、単独ではＭＥＣ－１細胞に対してほとんどまたはまったく細胞毒性作用を有さない。ＭＯＲ００２０８は、ＣＤ１９を標的とし、ＡＤＣＣを介して標的細胞殺傷に関与する。

以下：ａ）ＭＥＣ－１細胞＋ＲｅｆｍＡｂ３３＋ＤＭＳＯ＋ＮＫ細胞、ｂ）ＭＥＣ－１細胞＋ＤＭＳＯ＋ＮＫ細胞、ｃ）ＭＥＣ－１細胞＋ＤＭＳＯを対照として使用した。

標的細胞殺傷は、以下のパラメーター：０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの濃度のイデラリシブ；１．５μｇ／ｍｌ、０．０１５μｇ／ｍｌおよび０．００１５μｇ／ｍｌの濃度のＭＯＲ００２０８ならびに同じ濃度のＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせを用いて測定した。

イデラリシブ群、ＭＯＲ００２０８単独群およびＭＯＲ００２０８＋イデラリシブの組み合わせ群では、標的細胞をＡＤＣＣアッセイ測定前の７日間イデラリシブで前処理した。標的細胞をカウントし、最終濃度１０μＭのＣＦＳＥを用いて染色した。ＤＭＳＯ処理した標的細胞の場合、５×１０^５／ｍｌの細胞密度に対応する２：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比を選択する。阻害剤処理した細胞のＥ：Ｔ比を調整することにより、イデラリシブ処理により引き起こされる標的細胞に対する増殖作用を含めた。ＮＫ細胞をカウントし、１×１０^６／ｍｌに調整する。標的細胞殺傷アッセイは、以下の通り行った：９６ウェルプレートを使用し、１ウェルあたり１００μｌの標的細胞懸濁液、続いてＮＫ細胞の懸濁液１００μｌを各ウェルに加え、Ｅ：Ｔ比２：１とした。抗体は培地中１０～０．００００１ｎＭの範囲に希釈した（１．５～０．０００００１５μｇ／ｍｌに対応）。細胞を遠心し、標的：エフェクター細胞ペレットを１００μｌの抗体含有培地またはそれに対応する対照溶液に再懸濁した。アッセイは、３７℃においてＣＯ２インキュベーターで４時間インキュベートした。氷上で１０分のインキュベーション後、５０μｌのＤＡＰＩ溶液を各ウェルに加え（最終濃度１μｇ／ｍｌ）、氷上で１０分間インキュベートした。細胞殺傷の測定は、ＦＡＣＳ－Ｖｅｒｓｅを用いて行った。死標的細胞はＤＡＰＩ陽性であった。

データ
ＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせによるＡＤＣＣのＭＥＣ－１細胞に対する関与を判定するため、合計で６つの実験を行った。６つの実験のうちの２つでは、ＲｅｆｍＡｂ対照およびＤＭＳＯ単独対照がＭＥＣ－１細胞のみの対照と比較して２５％高い殺傷を示したため、データを解析から除外した。これらの２つの実験では、ＮＫ細胞の自己反応性により適切な解析が妨げられた。

実験１～４のＡＤＣＣ用量反応曲線を図３～６に示す。

実験１～４の死細胞率（％）（生データ）を下記表１～１６に示す。

実験１

実験２

実験３

実験４

協力作用の計算：Ｃｌａｒｋｅｅｔａｌ．
ある薬剤の活性が低く、この場合のようにＭＥＣ－１細胞に対するイデラリシブ単独の細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｔｙ）活性が低い場合、相乗作用は、その組み合わせがその阻害薬剤単独と有意に異なる統計学的証拠により判定することができる。その全体を援用するＣｌａｒｋｅｅｔａｌ．，Ｉｓｓｕｅｓｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｅｓｉｇｎａｎｄｅｎｄｐｏｉｎｔａｎａｌｙｓｉｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｙｔｏｔｏｘｉｃａｇｅｎｔｓｉｎｖｉｖｏｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｍｏｄｅｌｓ，ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔ４６：２５５－２７８（１９９７）を参照されたい。

表１～１６の死細胞％（生データ）は、以下のように解析した。
拮抗的（ＡＢ）／Ｃ＜（Ａ／Ｃ）×（Ｂ／Ｃ）
相加的（ＡＢ）／Ｃ＝（Ａ／Ｃ）×（Ｂ／Ｃ）
相乗的（ＡＢ）／Ｃ＞（Ａ／Ｃ）×（Ｂ／Ｃ）
ＡはＭＯＲ００２０８を単独で用いた処理であり；Ｂはイデラリシブを単独で用いた処理であり；Ｃは対照ＤＭＳＯ＋ＲｅｆＭａｂ３３に対する反応であり；ＡＢは処理ＡおよびＢの組み合わせである。

実験１

実験２

実験３

実験４

結果
各濃度での実験２～４から、Ｃｌａｒｋｅｅｔａｌ．の方法を用いてＭＯＲ００２０８＋イデラリシブの組み合わせの明らかな相乗作用が示された。しかしながら、少数の濃度での実験１は、イデラリシブ群（表１～３を参照）は対照よりやや大きい（対照より約４％大きい）わずかな作用示したため、協力作用を示さなかった。この対照と比較したわずかな（約４％）差は十分に他の対照の範囲内にあるため、実験装置に起因し得る。

協力作用の計算：併用係数（ＣＩ）
上記のＣｌａｒｋｅｅｔａｌ．を用いて計算した相乗作用の結果を確認するため、併用係数（ＣＩ）法を表１～１６の死細胞％（生データ）に適用した。ＣＩ計算の場合、本発明者らは、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭのイデラリシブとＭＯＲ２０８の３つの濃度（１．５μｇ／ｍｌ、０．０１５μｇ／ｍｌおよび０．００１５μｇ／ｍｌ）とを使用した。

そうした計算は、その全体を援用するＴｉｎｇ－ＣｈａｏＣｈｏｕ，ＴｈｅｏｒｅｔｉｃａｌＢａｓｉｓ，ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＤｅｓｉｇｎ，ａｎｄＣｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｙｎｅｒｇｉｓｍａｎｄＡｎｔａｇｏｎｉｓｍｉｎＤｒｕｇＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＳｔｕｄｉｅｓ，ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖ５８：６２１－６８１（２００６）、およびその全体を援用するＣｈｏｕＴＣ，ＴａｌａｌａｙＰ，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｏｓｅ－ｅｆｆｅｃｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅｃｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｄｒｕｇｓｏｒｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＡｄｖＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ２２：２７－５５（１９８４）に記載される。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙの方法は、ＣＩ－ｉｓｏｂｏｌ法を用いて行う。

半数影響式（Ｍｅｄｉａｎｅｆｆｅｃｔｅｑｕａｔｉｏｎ）
半数影響式は、阻害剤（薬剤など）の作用をＦ_ａ／Ｆ_ｕ＝（Ｄ／Ｄ５０）＾ｍとしてモデル化する。式中、Ｄは用量であり、Ｆ_ａおよびＦ_ｕは、用量Ｄにより影響を受けたまたは受けない系の割合であり（Ｆ_ａ＋Ｆ_ｕ＝１）；Ｄ５０は、半数影響を発揮する用量（たとえば、ＩＣ５０、ＥＤ５０、ＬＤ５０）である。定数ｍは、用量作用曲線の形状を決定する。

本発明者らは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用して非線形回帰計算を行い、パラメーターｍおよびＤ５０を推定する。

ＣＩ－ｉｓｏｂｏｌ法
ＣＩ－ｉｓｏｂｏｌ法は、薬剤間の協力作用の定量的評価を与える。併用係数（ＣＩ）は、単独および組み合わせた薬剤処理の用量作用データから推定する。ＣＩが１未満であると協力作用を示し；ＣＩ＝１であると相加作用を示し；ＣＩ＞１であると拮抗作用を示す。薬剤相互作用（協力作用または拮抗作用）が顕著であるほど、ＣＩ値は１から離れる。

形式的には、組み合わせ薬剤処理の併用係数（ＣＩ）は、ＣＩ＝Ｄ_１／Ｄ_ｘ１＋Ｄ_２／Ｄ_ｘ２と定義される。
ここで、Ｄ１およびＤ２は、それぞれ組み合わせの薬剤１および薬剤２の用量であり；Ｄｘ１、およびＤｘ２は、組み合わせの作用と同じ作用を与えると考えられる薬剤１および薬剤２のみを用いた処理の用量である。用量Ｄｘ１およびＤｘ２は、単独の薬剤処理の用量作用データから推定する必要がある。本質的には、半数影響式は各薬剤のデータにフィッティングさせる。薬剤の半数影響式から、本発明者らは、作用（すなわちＦａ、Ｆｕ）を発揮するのに必要な用量（すなわちＤ）を推定することができる。ある点が相加作用を示す線から離れているほど、１とそのＣＩとの差が大きくなり、したがって（相乗または拮抗）作用が強くなる。

結果
Ｃｈｏｕを用いた相乗作用の計算のために作成した曲線を図７～１０に示す。Ｃｈｏｕインデックス値から、ＭＥＣ－１細胞の特異的殺傷において、ＭＯＲ００２０８およびイデラリシブ単独と比較してＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせの実験１～４のすべてで明らかな協力作用が示される。

ＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせは、ＭＥＣ－１ＣＬＬ細胞株において相乗的に挙動した。したがって、ＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせはヒトのＣＬＬの処置において相乗的であると考えられる。

さらに、ＭＯＲ００２０８およびイデラリシブの組み合わせは、ヒトの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の処置においても相乗的に挙動するであろうと考えられる。

本記述、具体的な例およびデータは例示的な実施形態を示しているが、例示として提示しており、本発明を限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。本明細書に含まれる考察、開示およびデータから本発明における様々な変更形態および修正形態が明らかになり、したがってこれらは本発明の一部と見なされる。

Claims

配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域および配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む、ＣＤ１９に特異的な抗体と、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤とを含む相乗効果のある組み合わせにおいて、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病の処置に使用されることを特徴とする、相乗効果のある組み合わせ。
請求項２に記載の組み合わせにおいて、前記抗体は、配列

の可変重鎖、および配列

の可変軽鎖を含むことを特徴とする組み合わせ。
請求項１または２に記載の組み合わせにおいて、前記抗体は、配列

の重鎖定常ドメインを含むことを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至３の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記抗体は、配列

の軽鎖定常ドメインを含むことを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至４の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、ＣＤ１９に特異的な前記抗体および前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、別々に投与されることを特徴とする組み合わせ。
請求項５に記載の組み合わせにおいて、ＣＤ１９に特異的な前記抗体および前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、物理的に別々に投与されることを特徴とする組み合わせ。
請求項５に記載の組み合わせにおいて、ＣＤ１９に特異的な前記抗体および前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、時間的に別々に投与されることを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至４の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、ＣＤ１９に特異的な前記抗体および前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、一緒に投与されることを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至８の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、ＣＤ１９に特異的な前記抗体の投与前に投与されることを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至９の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、ＣＤ１９に特異的な前記抗体の投与後に投与されることを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至４の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤およびＣＤ１９に特異的な前記抗体は、同時に投与されることを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至１１の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、イデラリシブであることを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至１２の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、非ホジキンリンパ腫の前記処置に使用され、前記非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯、びまん性大細胞型Ｂ細胞、バーキット細胞およびマントル細胞からなる群から選択されることを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至１３の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、慢性リンパ球性白血病の前記処置に使用されることを特徴とする組み合わせ。
請求項１乃至１４の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、急性リンパ芽球性白血病の前記処置に使用されることを特徴とする組み合わせ。