JP2023078152A - 神経情報の集団的符号化によって病状を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
する。
な処理である。感覚の喪失は、上肢切断のいっそう深刻な帰結のひとつである。人工肢に
とって自然な感覚は必要不可欠である。精密なモーター制御、個人の自己意識、知覚、そ
して感情的なコミュニケーションにおいて、感覚は重要である。これまでのところ、実用
的で長期間にわたる感覚の代用物は実演されていない。四肢を失った人々が義肢を制御す
るためには、視覚と装置のモーターからの聴覚とによるフィードバックに頼らざるを得な
い。使用者にとっての義肢は、自分の身体の一部ではなく、身体から伸びる異質な道具で
あると感じられる。感覚の知覚は、義肢の制御を向上させることに加えて、身体化感覚を
提供し、幻影痛を軽減するためにも重要である。
元が関与する複雑な処理である。対象者の感覚経路に対して、刺激の感覚を直接的に記述
できるような刺激を行うことによって、これらの回路による処理について洞察を得ること
ができる。ここでは感覚系の場合に基づいて記載するが、本願発明の実施態様は、高次神
経系処理へのどのような神経入力についても適応しうる。
を用意し、電極によって与えられる刺激のパラメーターを変調することによって、病状を
治療する方法を提供する。変調される刺激のパラメーターは、刺激の強度に関するもので
あり、入力パラメーターと時間に基づいて変動する。強度とは、刺激パルスによって興奮
する神経線維の数に影響するような、特定のパルス波形についての任意のパラメーターを
指す。一般に、強度に影響するパラメーターは、パターンとして変動するか、または、ス
カラーではないかもしくは入力パラメーターによって生じる歪んだ波形と同一ではない関
数として変動する。刺激の強度は、入力、変数、および/または時間に依存した、関数ま
たは所定のパターンのいずれかとして変動してもよい。刺激の強度に加えて、個別のパル
ス波形(すなわちΨ、プサイ)の選択もパルスごとに違ってもよい。本明細書では、パタ
ーン化した強度による刺激のモードのことを神経情報の「集団的符号化(populat
ion-based encoding)」と呼び、ここでは強度とパルス波形によって
患者のアクソンのどれが興奮するかが決まる。パターン化した様式で集団の動員を変動さ
せることで、神経系への情報の導入が「集団」符号の変動として行われる。変調されても
よい神経組織の非限定的な例としては、自律神経や体性神経などの末梢神経を含む神経の
アクソンすなわち繊維が挙げられる。自律神経は副交感神経および交感神経を含む。神経
組織は中枢神経系のアクソンであってもよく、例えば脳もしくは脊髄またはそれらの部分
のアクソンであってもよい。
神経系により多くの情報を導入する方法を提供する。本方法は、治療実施装置を患者の神
経組織と接続することと、その治療実施装置を起動することを含む。本方法はさらに、刺
激のパラメーターと患者の神経組織内の場とを変動させて、興奮している神経組織の繊維
の集団を変えることを含む。
続することと、その治療実施装置を起動することを含む、その患者の病状を治療する方法
を提供する。本方法はさらに、治療実施装置により与えられる刺激のパラメーターを変調
することを含む。刺激パラメーターは、刺激の強度に関するものであり、刺激の入力パラ
メーターと時間に基づいて変動する。
方法を提供する。本方法は、電極を患者の神経組織と接続することと、その電極を起動す
ることを含む。本方法はさらに、電極により与えられる刺激のパラメーターを変調するこ
とを含む。刺激パラメーターは、刺激の強度に関連し、且つ刺激の入力パラメーターと時
間とに基づいて変動する。
しも、患者の病状が治癒することを指すとは限らず、その症状が改善するか最小限になる
ことをも含む。「病状」には、患者の状態が改善することが望まれるような、あらゆる生
物学的機能、病気、傷害を含んでもよい。「患者」とは、望ましくない病状を有する哺乳
動物のことであって、好ましくはヒトである。「治療実施装置」は、患者の神経組織を刺
激できるようなあらゆる装置を含み、例えば、電極/リード線、および/またはカテーテ
ル/薬剤ポンプであるが、これらに限らない。さらに、本明細書において記載されたある
要素について述べるとき、冠詞の「a」、「an」、「the」は、別段の明示がなけれ
ば、1つ以上のその要素のことを指す。さらに、「または」の語は、別段の明示がなけれ
ば、「および/または」を意味する。
る、~と「連結」している、~と「接触」している、~と「導通」している、等という時
は、この要素は、他の要素に対し、それぞれ直接的に、その上にあって、~装着されて、
~接続して、~連結して、~接触して、~と導通してもよいし、あるいは、両者の間に介
在する要素が存在してもよい、ということが理解されよう。対照的に、ある要素が、他の
要素に対し、「直接上」にある、~「直接装着」されている、~「直接接続」している、
~「直接連結」している、~「直接接触」している、~「直接導通」している、という時
は、介在する要素は存在しない。
触知覚を持続的に生じさせるような神経インターフェイスを提供する。この神経インター
フェイスは、幻肢の全体にわたって、複数の独立した知覚を生じることができる。また、
刺激のパラメーターも提供される。例えば、刺激強度が経時的に変動するパターンのパラ
メーターを変化させることで、単一の部位において複雑で複合的な自然な感覚を生じる。
このパラメーター変化は、四肢を切断された対象者において、例えば、軽く叩く(タッピ
ング)、一定した圧力、移動する軽い触感、振動、というような様々な触知覚を生み出す
ことができる。知覚の領域と強度は、それぞれ刺激の強度と周波数によって制御可能であ
る。本願発明の実施態様によれば、義手の指先における感覚と広げた指の間での感覚とに
よって、他の方法では実現不可能な難しい操作を対象者が実行できるようになる。感覚が
あることによって、対象者は義手を自身の身体の一部としてより自然に一体化することが
できるようになる。
提供する。この神経インターフェイスは、義肢のために使用してもよい。本願発明の装置
の一実施態様は、複数の独立した刺激チャンネルを有する神経カフを含む。各々のカフは
神経保護組織を貫通することなく末梢神経の周囲に移植してもよい。
た1人の肢切断者の前腕の神経と、肘下での切断術を受けた第2の肢切断者の上腕の神経
のそれぞれの周囲に、3つの神経カフ電極が設置された。一人目の対象者は18ヵ月間以
上、第2の対象者は11ヵ月間以上にわたって移植を維持してきた。インターフェイス技
術として選んだのは、自己サイズ調節型のらせん神経カフ電極と、8チャンネルのフラッ
トインターフェイス神経電極(FINE)である。FINEは選択的刺激を容易にするた
めに神経を長円の形状に保つ。1年以上にわたってカフが安定して選択的であったことに
よって、電気刺激の際に生じがちな「チクチクする」感じ、つまり錯感覚を伴うことなく
、自然な触覚を回復させられるような刺激波形が可能になった。感覚フィードバックが患
者の機能的作業についての能力を向上させ、患者の義肢の身体化感覚を増大させた。他の
試行では、感覚を生じさせるために直接的な末梢神経刺激を利用した。単一チャンネル神
経カフ電極は、既に約40年も前に知覚上の手における感覚を生みだしてはいたものの、
刺激に対する主な応答は、こぶしを握りしめるような震えと錯感覚であった。近年では、
神経の中に移植される繊維内電極によって、ある程度の触覚を生じることが可能になった
が、それとて短期間の解決策でしかなく、閾値は上昇し続けて、早い場合は10日で完全
な機能喪失に至った。繊維内電極を用いた研究の刺激チャンネルのうちの約30~50%
が錯感覚を伴うものであった。
肢の指先での圧力のような失われた感覚についての情報を与えるため、感覚の代理として
の代用感覚、典型的には体表の離れた部位における振動が適用されている。代用感覚は、
モード(圧力を振動によって符号化する)と部位(指先での出来事を胸の上の感覚で符号
化する)の両面で解釈を行う必要がある。代用感覚は、現時点では感覚フィードバックを
提供するための主要な代替手段として利用されてきており、限られた場面では実際に、そ
れによって義肢の制御を改善できたことが示されている。しかしながら、この技術は幅広
く適用されてはおらず、その理由はおそらく、振動を長く与え過ぎると効果よりも不快感
のほうが上回ることがあり、また代用を解釈するためには精神的な努力が必要とされるか
らであろう。代用感覚が失われた元の感覚のように「自然」に感じられるようになること
はほとんどない。
れる。例えばある実施態様においては、幻影の手の全体にわたって分布する斑点状の感覚
が作り出されて制御されてもよい。
元通りの感覚を生じる。このような電極とそれに付属する装置は、多数の斑点状の部位で
安定した複合的で自然な触覚を提供する。
図1Aに模式的に示すように、週ごとの実験において、対象者の正中・橈側・尺側の各
神経の周囲に移植された20のチャンネルのいずれか1つに対して、単極電気神経刺激が
加えられた。知覚についての閾値は、対象者が何かを感じたと表明するまで刺激強度を徐
々に増大させることによって決定した。個々の閾上刺激について、対象者はその感覚を口
頭で述べて、それを知覚した部位を手書きで描画した。図1Bに模式的に示すように、利
用可能だった20チャンネルのうち19個での刺激によって、知覚上の肢の固有の部位に
おける感覚が生じたが、このことは、多チャンネルカフによって高度な選択性が達成され
たことを表している。図1Cに示すように、知覚の部位は再現性があり安定していた。知
覚は多数の部位で生じたが、それらのうちには親指と人差し指の指先が含まれており、こ
れは非常に望ましいことであった。なぜなら義手は、機能的作業中には主としてこれらの
部位において力を加えるからである。知覚された部位の全てが、それぞれ対応する電極が
移植された正中神経・尺骨神経・橈骨神経による神経支配のパターンと一致していたが、
このことは、切断肢からの感覚系路と対象者の知覚は大脳皮質再マッピングによっては影
響を受けていないことを示唆しており、従来の短期間での研究結果を裏付けている。
値もまた安定していた。第2週目から8週目にかけて、知覚の閾値は正中神経・尺骨神経
・橈骨神経に対してそれぞれ、95.5±42.5(n=59)、70.7±59.2(
n=50)、40.7±12.4nC(n=24)であった。各チャンネルについて8週
間にわたる線形回帰を行ったところ、閾値は変化しない(18/19)、あるいは減少し
た(1/19)ことが示され、刺激、神経、そして電極が安定していたことを強く示唆し
ている(p<0.05、図1D)。チャンネルの一部でさらに第68週以降に至るまで閾
値を追跡したところ、安定性が持続する傾向が示されている(図1E)。
はすべて残存する筋肉の運動神経枝に対して遠位端側に移植されたからである。さらに、
刺激のアーチファクトは筋電制御に干渉しなかった。本研究に参加した対象者は非常に活
発な筋電義肢の使用者であって、自分の義手をなんども損傷していた。このように、本願
発明の実施態様は、対象者が自分の身体と義肢に与える続ける負担にかかわらず、活動的
な個体における感覚フィードバックのための、選択的で信頼性のある神経インターフェイ
スを提供する。
図2Aに図示するように、古典的な神経刺激は、パルス強度(PA)、パルス幅(PW
)、そして、パルス反復周波数(f)もしくはパルス間隔(IPI=1/f)によって特
徴づけられる、互いに同一で電荷平衡のとれた電気パルスの列を含む。従来は、これら3
つのパラメーターは経時的に不変であって、それらの値は以下のように固定されていた:
PA(Φi)=PA0、PW(Φi)=PW0、そして、IPI(Φi)=IPI0=1/f0
。PW0、PA0、f0のいくつかの変形例を模索し、得られた感覚をマッピングした。一
定のパルス列が与えられた時は、対象者は10ヵ月の期間にわたって一貫して不自然な錯
感覚を報告し、151回の試行中の96%において、それが「電気的」であると述べた。
1Hz~1000Hzの範囲でテストした全ての周波数において、錯感覚が優位な感覚で
あった。周波数と、知覚された感覚の強度および知覚領域の大きさとの間には弱い相関が
あった。図2Bに示すように、PA0またはPW0を増大させると、強度および/または知
覚領域が単調に増大した。理論に束縛されることは望まないが、この事実は、末梢神経内
で同じ皮膚分節と共存する別の感覚神経線維が動員された結果によると考えられる。稀に
、圧力の感覚が錯感覚に付随することもあったが、これはチクチクするような錯感覚によ
って覆い隠されてしまった。従来報告された通り、最長60秒間まで与えた刺激の間じゅ
う、錯感覚が解消して自然な感覚に変わることはなかった。
有望ではあったが、体性感覚の複数のモダリティーに渡るような自然な感覚は生じ得ない
ことが、大きな限界として残された。そこで我々は、パラメーターが時間の関数として変
動するような異なる刺激の列を与えることにした。
[最大規模の変調はパルス状に感じられる。]そのため、刺激に変化をつけることは知覚
のために重要であるが、軽く叩くこと(タッピング)は圧力の知覚としては有用ではない
。パルスの幅は、パルス列の全体にわたって一定にするのではなく、ゆっくりした(fmo
d=1Hz)正弦波包絡線で変調した。そのためパルス幅は0μsからΒμsの範囲にわ
たった(図2Dと下記の方法を参照のこと)。そのような刺激に対して対象者は、1Hz
の自然なパルス状の圧覚を報告し、それは「ここに指を当てて自分自身の脈拍か鼓動を感
じているかのようだった」と形容して、指を首の頸動脈に当てる仕草をしてみせた。ピー
クパルス幅を、ようやく知覚できるレベル(Βth)にセットしたところ、図3Aに示すよ
うな皮膚上に空間的に分布する領域を「非常に軽く」繰り返し押されたような感覚だと述
べた。視覚的な確認のために、同期させて健常肢のほうをタッピングするように対象者に
指示すると、その周波数は変調周波数(fmod)と一致した。Βが増大すると、より強い
パルス状圧力の感覚となったが、その周波数はfmodと同じままであった。知覚された強
度がパルス幅に応じて変動するのかを確かめるため、対象者の知覚について、ピークパル
ス幅Βの異なる5つの値で格付けするように指示したところ、図3Bに示すように、対象
者の口頭での知覚強度の格付けはΒと有意に相関した(p<0.05、R2=0.85、
n=22)。パルス幅をこのパターンに従って変化させる限り、手のどの感覚部位におい
てもその感覚は「自然である」と形容された。指先においては、このパルス状感覚はボー
ルペンの先を押し付けられるのに似ていると形容された。19の全アクティブチャンネル
で知覚された感覚モダリティーの全試行での内訳は、パルス状の圧力(86.1%)、移
動する軽い接触(7.3%)、タッピング(7.3%)であった。変調されたパルス幅で
の刺激に対する全チャンネル上の応答を、1回の実験セッション中と複数のセッションの
総計で表1と表2に示す。表1は1回の実験セッション中の感覚モダリティーの例を示す
。各チャンネルはモダリティーに特異的であった。圧力は、別途記載しない限り、その領
域を指で押したかのようであった。M6では、刺激強度を高めると、静脈に針を刺すよう
な感覚へと変化した。U4は時たま感覚を生じたので、神経の縁か神経から外れた部位に
位置すると考えられた。表2は、最大規模の変調による各カフのチャンネル応答の平均を
示しており、nの値は、チャンネルごと・実験試行ごとの固有の自然な応答の数を表す。
PWを正弦波状に変動させた場合、どのチャンネルにおいてもチクチクしない自然な感覚
が得られた。各列の合計が100%にならない場合もあるが、これはいくつかの知見から
は複数回の知覚が得られたからである。
。Β>Βtingleの時は、図3Aに示すように対象者は、自然な知覚に加えて軽いチクチク
する感覚を報告した。Βをさらに増大させ、ある限界(Βmask)を超えて>Βmask>Βting
leとなった時、図3Cに示すように、自然な知覚よりも錯感覚のほうが優勢になった。
なく一定圧力の知覚を生じさせるよう、刺激の波形をさらに改良した。正弦波パルス幅変
調の際に下側のパルス幅を0μsから閾値レベルまで増大させると、対象者が感じるのは
パルス状の度合いが減ってより長引くような圧力となることを我々は見出した。変調が非
常に小さいあいだは対象者は、持続する圧力を感じ、それを「最も自然な感じ」で、「ま
るで誰かが私の手の上に指を重ねたかのよう」だと形容した。変調されたパルスの典型的
なサイズ(PWpk-pk)は5μsと驚くほど小さかった。刺激パルスのIPI0は0.01
秒で、変調包絡線の周波数(fmod)は1Hzであった。PWoffsetは、自然なパルス状
の感覚を生じるのに必要なΒthの約90%に設定した(図4Aと下記の方法を参照のこと
)。表3に示すように、手の平側の全ての部位の全チャンネル(M2、M3、M4、M5
、U1)で一定の圧力が得られた。PWoffsetが適切なレベルにセットされた時は、PW
pk-pkが1~10μsのパルスは持続する圧力の感覚を生じた。もしもPWpk-pkかPWof
fsetが大き過ぎるか小さ過ぎると、結果として得られる感覚は、錯感覚であるか、最大規
模の変調によって生じた自然な感覚のいずれかであった。
うに、刺激のチャンネル、PA0、PWoffset、IPIに依存していることが見いだされ
た。自然な感覚が得られたのは刺激を変調した結果であることを確かるため、PWpk-pk
を0に向かって低下させると、知覚は再び錯感覚へと変化していった。続いてPWpk-pk
を増大させると、生じる感覚は持続する圧力の感覚に戻った。PWoffsetの増大につれて
、対象者は強度の増大を報告した。最大パルス幅がΒtingleを超えた時、圧力は錯感覚を
伴うようになった。このように、自然な感覚を生じるための、経時変化する刺激の特性お
よび刺激の強度に依存するウィンドウが存在する。
から、アクソンの発火頻度が圧力の強度を符号化していると一般には考えられている。理
論に束縛されることは望まないが、一定圧力の感覚は固定した周波数によって実現可能で
あることから、一定圧力の強度の知覚は、パルス反復周波数(f=l/IPI)によって
変調できるであろうと考えられる。対象者は、パルス速度がIPI=0.02秒の最初の
刺激を与えられて、知覚されたその強度が「5」であると教えられた。続いて対象者はそ
の後の感覚を最初の感覚と比較して得点を付けた。最も軽い強度(1点)はもっと長いI
PI(0.2秒)に対して生じ、その感覚を「肌の上に指が乗っているだけ」のようだと
対象者は形容した。最大の強度(13点)は最も短いIPI(0.002秒)に対して生
じ、それば「手に汗握る」ような強い圧力だと報告された。別の実験では対象者は、幻肢
上で知覚された感覚の形状と部位に一致する反対肢で圧力センサーを押すように指示され
た。図4Cに示すように、IPIとマッチングした圧覚との間には直接的な関連性があっ
た(p<0.05、R=0.70、n=25)。
感覚を回復させることの究極の目的は、義肢の機能的な用途を向上させ、義肢の使用へ
の対象者の自信を高め、義肢の身体化の感覚を与えることである。把握する圧力の精密な
制御を必要とするような作業の能力にとって、感覚は不可欠である。感覚によって制御が
向上するかをテストするため、対象者に、義手でサクランボをつまみながら、健常な手で
その果柄を引き抜いてもらった。図5Aと図5Bに示すように、サクランボを傷めたり潰
したりするほどの過剰な圧力は加えないようにしつつ果柄を取り除くためには、対象者は
、サクランボをしっかりと保持できるだけの圧力を加える必要があった。対象者に対する
テストは、指先に感圧抵抗センサーを装着した義手を利用して、感覚フィードバックを与
える場合と与えない場合とで行った。両方の場合のテストのそれぞれ半分では、対象者は
掴まれたサクランボを目で見ることができ、且つ義肢のモーター音を聞くことができた一
方、残り半分では、視覚と聴覚とを100%遮蔽した。
サクランボのうちの43%と77%の果柄を取り除くことに成功した。感覚フィードバッ
クが与えられると、図4Cに示すように、対象者は遮蔽有りと無しの時にそれぞれサクラ
ンボの93%と100%の果柄を取り除くことに成功した。2つの割合でのテストを実施
することにより、感覚フィードバックは遮蔽時の能力を有意に向上させること(p<0.
001)が明らかになった。視覚なしに制御された把握を行うためには感覚は不可欠であ
る。感覚を伴う場合、能力は有意に向上し(p<0.005)、目隠しの無い時は実際に
は能力は最大化した(100%の正確度)。このように、使用者が自分の義肢を見ること
ができる場合でさえ感覚は能力を向上させる。感覚なしでは、義肢は得てして突っ張った
り抱えたりするといった大雑把な作業にしか使用されない。
自信の向上やより高度な身体化を表明した。機能性の試行の最中に対象者が自己申告した
自信の片側t検定では、有意な自信の増大が示された(p=0.0305)。感覚フィー
ドバック有りと無しで機能的作業を行った後に、改良した義肢身体化調査(3, 17)が行わ
れた。得点付けの回答の向上と感覚フィードバックありでの義肢の身体化との間には有意
な相関(p=0.002)が認められたが、このことは、図4Dに示すように、対象者の
身体化感覚が増大したことを示唆する。この結果は、感覚によって、より繊細な活動が可
能になり、両側性の活動が向上し、それ故に、義肢のより正常な外観や義肢の自己イメー
ジとの統合、自信の向上がもたらされる、という考えを支持する。
本願発明の方法は、機能的能力と生活の質の向上のための、持続的で多部位における複
数の知覚に渡る感覚フィードバックのシステムに関する。電気刺激の体系を変化させるこ
とによって知覚が制御される。パルスの幅、パルスの強度、および刺激の周波数、並びに
これらのパラメーターの変化パターンを独立して制御することで、知覚の空間的範囲、強
度、および質を制御し得ることが示された。電極は単一の神経の複数の箇所においてこの
レベルの制御を実現可能であり、それにより、計20個の電気的接点を有するたった3つ
の移植カフを用いて、手の19箇所の異なる部位での完全で独立した制御が行える。これ
らの結果は18ヵ月にわたり、安定して信頼性があって再現可能であり続けたし、その後
に変化しそうな形跡もなかった。本システムは対象者の活発な普通の日常生活に対しても
耐久性がある。
覚なしでは目が見えていてさえも確実には実行できなかったが、感覚フィードバックを備
えることで、目が見えていなくても実行可能になった。感覚があれば、一般に筋電義肢を
使用するには欠かせなかった視覚と注意力の必要性が軽減される。物体を掴んだことを感
じ、さらに加えた圧力を感じられることは、作業の能力への自信を高めてくれる。さらに
対象者は、物体を掴むために単に道具を使用しているのではなくて、まさに自分がその物
体を掴んでいるように感じる、と報告する。
なりがちな実験とは違って、対象者ならば刺激によって引き起こされた知覚を直接的に報
告することが可能であった。このような即座に詳細に返されるフィードバックによって、
知覚の質の制御のための時変パターン化刺激の新しい実施態様が実現した。
列は、その時々で空間的に異なる集団を動員して不均一な興奮パターンを生み出すと考え
られる。例えばSSO変調の体系に関しては、最小のパルス幅の場合は、わずかなアクソ
ンの集団のみが閾値を超えて活発に発火する。パルス幅はこのレベルを下回ることはない
ので、そのニューロン集団は、一定してSA型パターンである刺激周波数において常に興
奮することになる。より大きなパルス幅においてのみ、もっと離れた別のニューロン群を
も興奮させるような刺激が可能になる。この集団のほうは、RA/PC線維の場合に典型
的なパターンに似た、一過性であるかパルス状であるような興奮パターンを示すであろう
。どちらの集団も、SA型線維かRA/PC型線維のいずれかのみからなるということは
なさそうである。従って、生じる興奮パターンは厳密には自然であるとはいえない。しか
し本明細書に記載する結果は、視床での中継と一次感覚野のコラムにおける上流処理は、
知覚を生じるパターンにおける誤りを補正できるほど堅牢だ、ということを示唆するであ
ろう。脳における通常の処理は、異常なパターンに対して高度に寛容であり、過去の最も
よく一致する感覚経験に従ってパターンの分類を行う。脳のこのような分類機能の特性の
例として錯視が挙げられる。そこで我々は、ある刺激によって充分な数のSA型繊維の集
団が持続的に刺激され、充分な数のRA/PC型繊維の集団が一過性に興奮する限り、脳
はそのような刺激を、幻影の手に加えられた圧力によって自然に生じたものだと解釈でき
る、という仮説を立てる。
バックを得ることのほうを強く望んだが、対象者は、それが自然なものであって、他の感
覚代替法と違って追加の解釈を行う必要がない、と述べた。対象者は、感覚フィードバッ
クをオンにして作業を実行することについて尋ねられるといつも、テストで用いた物体が
なんであれ「それを持っていることが分かった」と述べた。対象者は繰り返し、永続的な
感覚をもたらしてくれるような、完全移植型で自宅へ持ち帰り可能なシステムへの欲求を
口にした(「それが欲しいです、ぜひ欲しいです」)。感覚をオンにしたときは、対象者
の知覚した手と義手とはほとんど完璧に調和した。ところが、感覚をオフにすると、義肢
は対象者にとって自分の手から飛び出した延長部分であると見なされた。対象者は一月に
数回の突発的な幻肢痛を報告していたが、18ヵ月前に本システムの移植を受けて以来一
度も発症していないと述べた。
りした部位での感覚が得られた。対象者は、複数の部位において互いに独立して感覚を区
別することができ、2つの部位が同じカフ内で刺激された場合ですら区別できた。末梢神
経は体部位再現的に組織化されていることが証明されているので、神経束内電極を用いた
急性の試行における報告と同様に、多チャンネルカフ電極もまた、体部位再現的で選択的
な結果を持続してもたらすことができる。同様の部位の2本の神経への束内電極を用いた
急性の試行からの報告では、32のチャンネルのうちの9つ(28%)において感覚が示
された。対照的に、本願方法の実施例においては、20チャンネルのうちの19(95%
)によって斑点状の感覚が生じた。従来の定常パターンの刺激体系を実装した束内電極は
、錯感覚とある程度の触知覚との両方を生じることが分かっていた。本明細書に記載の方
法と同様にして、刺激周波数によって強度を変調した。経時変化する刺激の実施態様を導
入することによって、感覚の質を制御した。刺激のパターンを変化させることで、単一の
刺激チャンネルを用いて、一定の圧力、パルス状の圧力、粗動、タッピング、振動、また
は錯感覚の感覚が生み出され、それらの知覚は全て、手の同一の知覚部位において生じた
。移植から1.5年以上経ってもこれらの結果は安定し続けており、なんら変化しそうな
徴候は示していない。
本明細書に記載の実施態様は、ヒトにおける持続的で安定した神経変調システムを提供
し、このシステムは知覚上の手のうちの複数の箇所で多モードの感覚を生じ、その知覚は
義肢を使用する作業の能力を顕著に向上させる。刺激の時変変調は知覚された感覚の質を
制御し、刺激の周波数は自然で段階的な感覚強度を生じる。これは刺激体系の根本的な変
革であって、神経インターフェイスと感覚変調の分野に適用可能であり、特に痛みなどの
知覚に関連する事象を伴う場合に適用できる。
た刺激強度を利用するこの集団的符号化は、他の神経系への入力となるような任意の適切
な求心性神経系や自律神経系、例えば、体性感覚の知覚、ホメオスタシスの自律的制御、
痛みの知覚、にも適用可能である。他の病状または機能として、例えば、TENSや脊髄
刺激による痛みの変調、あるいは任意の適切な神経刺激手段による痛みの変調;味覚;口
腔咽頭経路における感覚求心路の刺激による嚥下の調節;胃逆流症;自律神経調節、例え
ば、圧受容器刺激による血圧の調節、膵臓神経刺激によるインスリン調節、腸神経系の刺
激による食欲の調節など;蝸牛神経刺激または蝸牛移植による聴覚の回復;性的感覚およ
び/または性的亢進;および/または、失禁、排尿、その他の泌尿生殖系の調節、などが
挙げられる。本方法の実施態様は、脊髄刺激、末梢神経刺激、機械的刺激、および/また
は深部脳刺激のために用い得るが、それらに限られるものではない。
触覚インターフェイスにおける感覚入力を提供できるであろうし、ロボティクス、ゲーム
技術やその他のマンマシンインターフェースにおいても使用できるであろう。
<研究デザイン>
理論に束縛されることは望まないが、選択的で非穿通型の末梢神経カフ電極を用いた直
接的な残存上肢の神経刺激は、知覚上の手のうちの複数の部位において段階的な感覚と固
有受容感覚を生じ得ると考えられる。初期のデータから複数の知覚部位を有する安定した
神経刺激プラットフォームの存在が示唆されて以降、具体的な目標として、錯感覚なしで
自然な触覚を生じるような刺激の波形を決定することにした。
現時点で筋電義肢を使用中か、使用するよう処方を受けた者、などとした。健康不良の者
(治療中でない糖尿病、慢性皮膚潰瘍、未治療の感染歴または感染中)や、残存肢または
幻肢に重篤で持続する痛みがある場合は、対象者候補から除外した。
外科医が外来外科手技によって3つの電極を移植した。業務上の傷害により手関節離断
術を受けた46歳男性の残存肢内に、多接点神経カフ電極を設置した。対象者は、移植の
時点で肢切断から18ヵ月を経ており、筋電義肢を7ヶ月間常用していた。8接点フラッ
トインターフェイス神経電極(FINE)が正中神経上と尺骨神経上にそれぞれ移植され
、4接点らせん電極が橈骨神経上に移植された。FINEの神経への開口サイズは正中神
経と橈骨神経の両方に対して幅が10mmで長さが1.5mmであった。橈骨神経のため
のらせん電極の内径は4mmであった。電極のサイズは、ヒト屍体での末梢神経の解剖学
的知見に基づいて選択し、手術の際に外科医が確認した。図1に示すように、全ての電極
は中腕~前腕内にあり、上腕から外部に出る経皮リード線と接続された。移植された部品
(カフ電極、経皮リード線、コネクター)はArdiem Medical社(Indi
ana、PA)の製品であり、Ethox International社(Buffa
lo、NY)のエチレンオキサイドにより滅菌した。対象者は手術の同日中に退院した。
、対象者が移植部位の不快感を訴えることはなく、異常な幻影感覚もなかった。続いて毎
週のセッションにおいて、各接点を通じて最長で10秒間の実験的な刺激が与えられた。
全ての試行において対象者は刺激について知らされなかった。刺激の後に、対象者は知覚
したあらゆる感覚について述べて、その部位を手の略図上に書き込んだ。刺激なしの試行
も無作為に混ぜることによって、対象者によるバイアスがないようにした。
刺激システムは、刺激パラメーターを制御し、xPC Targetが動作するシング
ルボードコンピューター(Mathworks社)へコマンドを送信するコンピューター
を含む。刺激装置は、ユニバーサル外部制御ユニット(UECU)であり、xPC Ta
rgetを通じて制御される。壁に繋がれた機器類と対象者との間の光学的絶縁がアイソ
レーターによってもたらされる。過剰な刺激を防ぐため、電荷密度は50μC/cm2未
満に制限され、全ての刺激プロトコールの間じゅう刺激は負荷サイクルの50%未満に抑
えられた。
激装置である。これは24チャンネルの電流制御刺激出力を備え、最大刺激強度が5.6
mA、最大刺激パルス幅が255μsで適合電圧が50Vである。UECUは共通陰極に
よって単極型で二相性の荷電平衡のとれた陽極先行型の刺激パルスを発生する。陰極帰還
は上腕背側の肘の直近において2”×4”の表面電極を通して行われた。
全般的な刺激波形(Λ)は、パルス(Ψ)の列であって、パルス間隔(IPI)によっ
て分離されている。各パルスの形状について、神経興奮を生じるようにパルスのパラメー
ター群(Δ)が選択される。接触知覚を引き起こすために、パルスのパラメーター群Δと
IPIは、時間ごとに測定された外部入力(Φ(t))と時間(t)との関数とする。知覚
は、高次神経回路による処理の結果であって、末梢受容器の興奮と、興奮の変化のパター
ンとの両方に影響される。自然な知覚を引き起こすためには、末梢神経の刺激は興奮の変
化に依存すると予期されるので、ΔおよびIPIは、所望の触知覚と時間との関数である
、すなわち、Δ(Φ(t),t)およびIPI(Φ(t),t)、として定義する(式1
)。
り、Ψは電荷平衡のとれた双極性の方形パルスであって、そのパラメーターはΔ={PA
(Φ,t),PW(Φ,t)}とIPI(t)である(式中、PAはパルス強度でありP
Wはパルス幅である)。得られた知見は、知覚はパラメーターの経時的な変化によって制
御されるということを示しており、これを時変変調と呼ぶ。刺激パラメーターのそれぞれ
の変動を、以下の各条件に従って体系的に調べた。
[最大規模の変調]
この一群の試行では、式1の刺激パラメーター群を以下に従ってゆっくりと変動させた
:
aとbはパルス幅変調の大きさを制御するパラメーターである。これらの試行では、パル
ス間隔はIPI0=0.01sとして一定に保った。パルス幅は、ゆっくりとした(fmod
=1Hz)b=a=Β/2の正弦波包絡線で変調した(式中、Βは変動するパルス幅のピ
ーク値である)。従って、パルス幅は図2Dに示すように、0μsからΒμsまでの範囲
で変動した。
(PWmax-PWmin)/2=PWpk-pk/2であり、b=PWoffsetである)。典型的な
PWpk-pkの値は5μsであり、IPI0は0.01s、fmod=1Hzであった。PWoff
setは、図4Aに示すような自然なパルス状の感覚を生じるのに必要なΒthの約90%に
設定した。
閾値は、不偏で適応的な階段法の一つであるSingle-Interval Adj
ustment Matrixを用いて決定した。パラメーターは、目標とする能力とし
て50%になるよう設定したが、これにより時間の50%において真の刺激がもたらされ
る。閾値の探索は12ないし16の反転のあとに完了すると定めた。刺激は1秒間にわた
って与え、対象者の希望があれば反復した。刺激周波数は20Hzで一定に保った。感覚
の過剰刺激を防ぐため、刺激パルス強度(PA)とパルス幅(PW)は、大まかな閾値が
求まるまで0.1mAずつ10ステップで増加させるようにした。その後にPAを大まか
な閾値より1ステップ(0.1mA)だけ低い値で一定にして、PWの閾値を1μsの分
解能で精密に求めるために適応的階段法を使用した。
SSO変調はチャンネルM4上で与えた。対象者は、試行ごとに5秒間の刺激を提示さ
れ、続いてその圧覚について、反対側の手で5秒間マニピュレーター上を押圧することで
マッチングするよう指示された。マッチングされた圧力の最後の2秒間のデータを試行ご
とに平均した。マニピュレーターは、知覚される感覚に似せた形にして、反対側の手掌を
使って知覚された感覚と同じ部位で押してもらった。マニピュレーターは、バルサ材から
なる直径約1/2”の辺縁を丸めた平円形の端部を有する形状であった。このマニピュレ
ーターはTekscan社(South Boston,MA)製のA201型Flex
iforceセンサー(0~1lbレンジ)の端部に設置した。センサーを較正し、デー
タ収集装置で10Hzにてサンプリングした。
感覚による制御の向上を調べるため、対象者に、自分の義手でサクランボを掴みながら
、健常なほうの手で果柄をもぎ取ってもらった。義手上の圧力の測定は、義手の親指と人
差し指の指先に薄いFlexiforceセンサー(A201型)を取り付けて行った。
この作業は主に指先の圧覚を頼りにして行ったと対象者は報告したものの、義肢を開くフ
ィードバックを提供するため屈曲センサーも装着した。用いた感覚フィードバック刺激は
、パルス反復周波数の10~125Hzの範囲でセンサー力を線形マッピングするよう強
度を制御したSSOであった。対象者に感覚フィードバックを与えずにテストを60回行
った。対象者に感覚フィードバックを与えたテストも30回行った。どちらの場合も、テ
ストの半数においては、つままれたサクランボを対象者が見ることができ、且つ義肢のモ
ーター音を対象者が聞くことができるようにして行った一方、残り半数では、視覚と聴覚
を100%遮蔽して行った。対象者は、視覚を遮蔽するために安眠マスクを着用し、聴覚
を遮蔽するために、ホワイトノイズを流したイヤホンの上から防音耳当てを着用した。各
試行の後に、対象者にテスト結果を知らせないまま、自分の全般的な能力についての自信
を得点付けるよう指示した。
、機能性テストの直後に、改良身体化アンケートを対象者に渡した。このアンケートには
9つの回答が記載され、それらに対して対象者が「まったく該当しない」から「大いに該
当する」にそれぞれ対応する-3から+3のスケールで答えることができる。回答のうち
の3つが身体化に関するものである一方、6つは作業の適合性と被暗示性に関する対照の
回答である。回答の順序は無作為にする。アンケートは、「研究者の接触」という一節を
「物体の接触[機能的作業の最中に操作される]」と書き換えて改良した。双方の対象者
に対する機能性テストをまとめて、「感覚フィードバックはオフ」の身体化アンケートの
結果を「感覚フィードバックがオン」の身体化アンケートの結果と比較した。
別段の記載がない限り、危険率は検出力a=0.05として決定した。
て、それらを限定することを意図するものではない。開示された本願発明の局面と実施態
様のそれぞれは単独で考慮されてもよいし、本願発明の他の局面や実施態様、変形例との
組み合わせにおいて考慮されてもよい。さらに、本願発明の実施態様におけるある特定の
特徴は特定の図面にしか記載されていないかも知れないが、そのような特徴は本願発明の
範囲にある限りは他の図面に示された他の実施態様の中に組み込むこともできる。加えて
、別段の記載がない限り、本願発明の方法における工程はいずれも特定の順序で実行すべ
きであるとは限定されない。本願発明の趣旨と要旨に基づくような本願発明の実施態様の
改変を当業者が着想してもよく、そのような改変は本願発明の範囲に含まれる。さらに、
本明細書で引用している全ての文献は、参照によりそれらの全内容を援用する。
Claims (20)
- 集団符号(ポピュレーションコード)を介して患者の神経系により多くの情報を導入す
る方法であって、
治療実施装置を前記患者の神経組織と接続する工程と、
前記治療実施装置を起動する工程と、
刺激のパラメーターと前記患者の神経組織内での場とを変動させて、前記神経組織の興
奮している線維の集団を変える工程
を含む、方法。 - 前記刺激のパラメーターは、刺激の強度、刺激の波形、もしくは前記神経線維の周囲の
複数の接点によって生じる電場、またはそれらの適切な組み合わせであることを特徴とす
る、請求項1に記載の方法。 - 前記治療実施装置は電極であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記電極は複数の興奮チャンネルを有することを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 前記チャンネル同士のタイミングと間隔を変えることによって、前記電場を変化させる
工程をさらに含む、請求項4に記載の方法。 - 前記神経組織は神経線維であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記神経は末梢神経線維であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記末梢神経は自律神経線維であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 病状を有する患者の前記病状を治療する方法であって、
治療実施装置を前記患者の神経組織と接続する工程と、
前記治療実施装置を起動する工程と、
前記治療実施装置によって与えられる刺激のパラメーターを変調する工程であって、前
記刺激のパラメーターは、刺激の強度に関連し、且つ刺激の入力パラメーターと時間とに
基づいて変動することを特徴とする工程と、
前記病状を治療する工程
を含む、方法。 - 前記刺激の強度は、入力、変数、および/または時間に依存した、関数または所定のパ
ターンのいずれかとして変動することを特徴とする、請求項9に記載の方法。 - 前記電極によって与えられるパルスに対し、各パルス波形の選択を変える工程をさらに
含む、請求項9に記載の方法。 - 前記病状は知覚の欠損であることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 前記患者は肢切断者であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記刺激のパラメーターは、刺激の強度、刺激の波形、もしくは前記神経線維の周囲の
複数の接点によって生じる電場、またはそれらの適切な組み合わせであることを特徴とす
る、請求項9に記載の方法。 - 知覚の改善を必要とする個体の前記知覚を改善する方法であって、
治療実施装置を前記患者の神経組織と接続する工程と、
前記治療実施装置を起動する工程と、
前記治療実施装置によって与えられる刺激のパラメーターを変調する工程であって、前
記刺激のパラメーターは、刺激の強度に関連し、且つ刺激の入力パラメーターと時間とに
基づいて変動することを特徴とする工程と、
前記個体の知覚を改善する工程
を含む、方法。 - 前記刺激の波形はパルス列を含み、前記刺激のパラメーターはパルス間の時間間隔を示
すパルス間隔であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。 - 前記刺激のパラメーターは、前記患者の体外の測定された刺激の関数として変動するこ
とを特徴とする、請求項2に記載の方法。 - 前記刺激の波形はパルス列を含み、前記刺激のパラメーターは各パルスの幅であること
を特徴とする、請求項2に記載の方法。 - 前記刺激の波形はパルス列を含み、前記刺激のパラメーターは各パルスの強度であるこ
とを特徴とする、請求項2に記載の方法。 - 前記刺激の波形はパルス列を含み、各パルスの幅、各パルスの強度、およびパルス間の
間隔はそれぞれ、前記患者の知覚が体外の測定された刺激と相関するように、前記測定さ
れた刺激の関数として時間とともに変動することを特徴とする、請求項2に記載の方法。
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