JP2022551439A

JP2022551439A - Ａｘｌ阻害薬製剤

Info

Publication number: JP2022551439A
Application number: JP2022520225A
Authority: JP
Inventors: アダムシディクイ－ジェイン，; スティーブンエル．ワーナー，; ポールフリン，; 彰人野々山; 祥仁木口屋
Original assignee: スミトモファーマオンコロジー，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-10-04
Filing date: 2020-10-02
Publication date: 2022-12-09
Also published as: WO2021067772A1; US20220380348A1

Abstract

化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の製剤が記載される。化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む乾燥ブレンド粉末を有するカプセルも開示される。化合物１またはその薬学的に許容され得る塩は、モノ酒石酸塩、亜酒石酸塩、またはジ酒石酸塩などの化合物１の酒石酸塩であり得、その結晶形態を含む。製剤は、希釈剤（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）などの添加剤を含み得る。TIFF2022551439000046.tif1924

Description

技術分野
本開示は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の製剤に関する。

背景
ＡＸＬは、ＴＡＭファミリーの細胞表面受容体チロシンキナーゼである。ＡＸＬ受容体は、ビタミンＫ依存性タンパク質成長抑制特異的遺伝子６（ＧＡＳ６）のような成長因子に結合し、細胞外マトリックスから細胞質にシグナルを伝達する。ＡＸＬは自然免疫応答の阻害薬であり、細胞の成長および発達に関連する複数の細胞プロセスにおいて役割を果たし得ることが報告されている。

ＡＸＬは、がん細胞増殖、浸潤および遊走、ならびに幹細胞性、血管新生および免疫調節を含む腫瘍成長の様々な側面に関与することが分かっている。したがって、ＡＸＬは有望ながん処置標的となる。

概要
一態様では、本開示は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩と、１またはそれを超える薬学的に許容され得る添加剤とを含む製剤を提供する。

別の態様では、本開示は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩と、１またはそれを超える薬学的に許容され得る添加剤とを含むカプセルを提供する。

別の態様では、本開示は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩と、１またはそれを超える薬学的に許容され得る添加剤とを含む製剤（例えば、カプセル）を調製するためのプロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、１またはそれを超える薬学的に許容され得る添加剤は、微結晶性セルロース、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩は、化合物１の酒石酸塩を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の酒石酸塩は、化合物１のジ酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のジ酒石酸塩は、化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａである。

本開示のこれらおよび他の目的、特徴および利点は、添付の表および図面と併せて、本開示の様々な態様および実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

本明細書で引用されるすべての公開された文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

図１は、例示的な製造プロセスを示すフローチャートである。

図２Ａは、結晶形態ＡのＸＲＰＤ分析から得られたＸ線ディフラクトグラムを示す。

図２Ｂは、結晶形態Ａの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

図２Ｃは、結晶形態Ａ’の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

図３Ａは、結晶形態ＢのＸＲＰＤ分析から得られたＸ線ディフラクトグラムを示す。

図３Ｂは、結晶形態Ｂの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

図４Ａは、多形形態ＤについてのＸＲＰＤ分析から得られたＸ線ディフラクトグラムを示す。

図４Ｂは、結晶形態Ｄの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

図５は、結晶形態Ａについて得られたＴＧＡおよびＤＳＣプロットを示す。

図６は、形態Ｂ（上側）と形態Ａ（下側）との比較を示す。

図７は、形態Ｂの特徴的なＸＲＰＤピークを示す。

図８は、形態ＢのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。

図９は、形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤピークを示す。

図１０は、形態ＤのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。

図１１Ａは、結晶形態Ａ、ＢおよびＣのＸＲＰＤディフラクトグラムの比較を示す。

図１１Ｂは、結晶形態Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのＸＲＰＤディフラクトグラムの比較を示す。

図１２Ａ～Ｉは、結晶形態Ａ～Ｉの熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）を示す。図１２Ａ～Ｉは、結晶形態Ａ～Ｉの熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）を示す。図１２Ａ～Ｉは、結晶形態Ａ～Ｉの熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）を示す。図１２Ａ～Ｉは、結晶形態Ａ～Ｉの熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）を示す。図１２Ａ～Ｉは、結晶形態Ａ～Ｉの熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）を示す。図１２Ａ～Ｉは、結晶形態Ａ～Ｉの熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）を示す。図１２Ａ～Ｉは、結晶形態Ａ～Ｉの熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）を示す。図１２Ａ～Ｉは、結晶形態Ａ～Ｉの熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）を示す。図１２Ａ～Ｉは、結晶形態Ａ～Ｉの熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）を示す。

図１３は、形態Ａ’、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの水分収着等温線を示す。

図１４は、形態Ａおよび形態Ｄの水分収着等温線の前後でのＸＲＰＤパターンの比較を示す。

図１５は、形態Ａおよび形態ＢについてのラマンスペクトルおよびそのＰＣＡデータを示す。

図１６Ａ～Ｄは、実施例７の反応生成物の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。図１６Ａ～Ｄは、実施例７の反応生成物の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。図１６Ａ～Ｄは、実施例７の反応生成物の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。図１６Ａ～Ｄは、実施例７の反応生成物の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

詳細な説明
Ｉ．定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。したがって、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される：

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に示されない限り、複数形も含むことが意図される。

他に明記されない限り、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」（または、例えば、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」などの、その変形語）という語は、オープンエンドであることが意図される。例えば、「Ａは１、２および３を含む」は、Ａが１、２および３を含むがこれらに限定されないことを意味する。

文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などのその変形語は、開放的で包括的な意味（すなわち、「含むが限定されない」として）で解釈されるべきである。

「薬学的に許容され得る」または「生理学的に許容され得る」とは、動物のまたはヒトの医薬用途に適した製剤を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。

「薬学的に許容され得る塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。

「薬学的に許容され得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではなく、無機酸、例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば限定されないが、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１、５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸（例えば、Ｌ－（＋）－酒石酸）、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などで形成される塩を指す。

「薬学的に許容され得る塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩としては、第四級アンモニウム塩、例えば、第四級アミンアルキルハライド塩（例えば、臭化メチル）が挙げられる。

「約」および「ほぼ」は、特定の固体形態を記述するために提供される数値または値の範囲、例えば、特定の温度または温度範囲（例えば、融解、脱水、脱溶媒もしくはガラス転移を説明するものなど）、質量変化（例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など）、溶媒または含水量（例えば、質量もしくは百分率に関して）、またはピーク位置（例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析において）が使用される場合、値または値の範囲が、特定の固体状態の形態を記述しながらも、当業者にとって合理的と考えられる程度まで逸脱し得ることを示す。具体的には、「約」および「ほぼ」という用語は、この文脈で使用される場合、数値または値の範囲が、特定の組成物または固体形態を記述しながらも、列挙された値または値の範囲の２０％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％だけ変動し得ることを示す。

本明細書で使用される「実質的に同一」とは、典型的には試料の配置もしくは取り扱いまたはトレースもしくは物理的特性を取得するために用いられる機器の同一性に関連する変動の範囲内で、または実験室環境もしくは分析機器内でもしくはそれらの間で通常遭遇する他の変動もしくは変化に起因して、ピーク位置および振幅もしくは強度が同等である値またはデータトレースにおいて同等である測定された物理的特性を指す。

本明細書で使用される「実質的に純粋」とは、約３重量％未満もしくは約２重量％未満の総不純物、またはより好ましくは約１重量％未満の水、および／または約０．５重量％未満の不純物、例えば分解もしくは合成副生成物もしくは残留有機溶媒を含有する、本明細書に記載される化合物の固体形態を指す。

本明細書で使用される「本質的に純粋」とは、形態中の不純物または関連物質の合計が１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満であり、残留溶媒および水が１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、さらにより好ましくは０．２５重量％未満である、本明細書に記載される化合物の形態を指す。

本明細書における「結晶形態」という用語および関連する用語は、多形、溶媒和物、水和物、混合溶媒和物、共結晶および他の分子複合体を含むがこれらに限定されない、所与の物質の様々な結晶状態を指す。結晶形態はまた、擬似多形もしくは多形形態の組み合わせ、１もしくはそれを超える多形形態と１もしくはそれを超える擬似多形との組み合わせ、またはそのような形態と物質の非晶質もしくは非固体状態形態との組み合わせなど、所与の物質の様々な結晶状態の混合物であってもよいが、必ずしもそうである必要はない。典型的な組み合わせは、２つもしくはそれを超える多形もしくは擬似多形形態、例えば、多形形態と擬似多形形態との混合物、または多形もしくは擬似多形形態と非晶質材料との混合物である。典型的には、結晶形態は、典型的にはそれらのＸＲＰＤパターンによって互いに区別可能である。結晶形態は異なるがＸＲＰＤパターンが本質的に同一の固体形態は、物理的形状に関連した異なる特性を示すことがあり得るため、異なる結晶形態であると考えられる。物理的形状に関連する特性としては、溶解速度、安定性、吸湿性、機械的特性、例えば硬度、引張強度、適合性（打錠）および取り扱い関連するもの、例えば、異なる多形について本明細書に記載される流動性、ろ過性、ブレンド性および他の物理的または薬学的特性が挙げられる。

本明細書に開示される実施形態はまた、１もしくはそれを超える原子が異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられることによって同位体標識されている化合物１の薬学的に許容され得る塩（すなわち、化合物１の薬学的に許容され得る塩の「同位体形態」）を包含することも意図している。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉが挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定または測定するのに役立つ可能性がある。化合物１のある種の同位体標識された薬学的に許容され得る塩、例えば、放射性同位体を組み込んだ塩は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち、^３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、^１４Ｃ）は、それらの組み込みの容易さおよび容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。

ジュウテリウム（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、ひいてはいくつかの状況では好ましい。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。化合物１の同位体標識塩は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して以下に示される実施例に記載されるものと同様のプロセスによって調製され得る。

「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。したがって、実施形態は、開示される化合物の互変異性体を含む。

「単位用量」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう有効成分の用量および／またはそのような用量の好都合な分量、例えばそのような用量の２分の１または３分の１に等しい。

本明細書で使用される化学命名法および構造図は、ＡＣＤ／ＮａｍｅＶｅｒｓｉｏｎ９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａＶｅｒｓｉｏｎ１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変形態である。本明細書で用いられる複雑な化学名の場合、置換基は、典型的には、それが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。以下に説明される場合を除き、すべての結合は、本明細書の化学構造図において、価数を揃えるのに十分な水素原子に結合していると仮定される一部の炭素原子上のすべての結合を除いて特定される。
ＩＩ．製剤

本開示は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む製剤を提供する。

いくつかの実施形態では、製剤は経口投与用である。いくつかの実施形態では、製剤は固体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は乾燥ブレンド粉末である。いくつかの実施形態では、製剤はカプセルである。いくつかの実施形態では、製剤は、カプセルシェルと、カプセルシェル内に封入された乾燥ブレンド粉末とを含むカプセルである。

いくつかの実施形態では、製剤は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩は、酒石酸塩である。

いくつかの実施形態では、製剤は、約０．１重量％～約５０重量％の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．５重量％～約３０重量％の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、約０．１重量％～約５０重量％の化合物１の酒石酸塩を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．５重量％～約３０重量％の化合物１の酒石酸塩を含む。化合物１の酒石酸塩の様々な形態が本明細書に記載されており、例えば、化合物１の酒石酸塩の１つの形態は、化合物１のジ酒石酸塩である。化合物１の酒石酸塩の別の形態は、化合物１の亜酒石酸塩（sub-tartrate salt）である。いくつかの実施形態では、化合物１のジ酒石酸塩は、化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物１の亜酒石酸塩は、化合物１の亜酒石酸塩の結晶形態Ｂである。

いくつかの実施形態では、製剤は、単位用量の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、酒石酸塩）を含む。単位用量は、約１～１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。単位用量は、約１～１００ｍｇの化合物１の酒石酸塩、例えば、約１～１００ｍｇの化合物１の（例えば、結晶形態Ａの）ジ酒石酸塩、または例えば、約１～１００ｍｇの（例えば、結晶形態Ｂの塩）亜酒石酸塩を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される単位用量は、約１ｍｇ、４ｍｇ、１６ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇもしくは１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される単位用量は、約１ｍｇ、４ｍｇ、１６ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇもしくは１００ｍｇの化合物１の酒石酸塩、例えば、約１ｍｇ、４ｍｇ、１６ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇもしくは１００ｍｇの化合物１の（例えば、結晶形態Ａの）ジ酒石酸塩、または例えば、約１ｍｇ、４ｍｇ、１６ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇもしくは１００ｍｇの化合物１の（例えば、結晶形態Ｂの）亜酒石酸塩を含み得る。様々な実施形態では、製剤中の化合物１の酒石酸塩の量は、塩形態の重量として、すなわち、酒石酸イオンの重量を含めて表される。

いくつかの実施形態では、製剤は、１またはそれを超える薬学的に許容され得る添加剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は希釈剤を含む。例えば、製剤は、微結晶性セルロース、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物を含む。微結晶性セルロースの１つの適切な形態は、市販のＡｖｉｃｅｌＰＨ－１１２である。ラクトース一水和物は、ラクトースの適切な形態である。しかしながら、ラクトースの他の形態を、本明細書に記載される様々な実施形態ではラクトース一水和物の代わりに（または、ラクトース一水和物と組み合わせて）使用してもよい。

いくつかの実施形態では、製剤は、約５０重量％～約９８重量％の１またはそれを超える希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約５重量％～約５０重量％の微結晶性セルロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１５重量％～約２５重量％の微結晶性セルロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約２５重量％～約９０重量％のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約５０重量％～約７５重量％のラクトース一水和物を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、微結晶性セルロース、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、またはそれらの組み合わせから選択される希釈剤を約５０重量％～約９８重量％含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースおよび約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物を、約０．１：１～約１：１、例えば、約０．２：１～約０．５：１、約０．２５：１～約０．３５：１、または約０．３：１の比で含む。希釈剤の流動特性は、製造中のブレンドの全体的な流動性を改善するのに役立ち、ひいては製剤の所望のブレンド均一性および含量均一性を達成するのに役立つ。

いくつかの実施形態では、製剤は崩壊剤を含む。例えば、製剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。クロスカルメロースナトリウムの１つの適切な形態は、市販のＡｃ－ｄｉ－ｓｏｌである。いくつかの実施形態では、製剤は、約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約２重量％～約４重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約３重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。崩壊剤は、カプセル充填中（特に、自動カプセル充填）にスラグを破壊することによってスラグ形成を減少させ、最終的に溶解の改善をもたらす。

いくつかの実施形態では、製剤は滑沢剤を含む。例えば、製剤はステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。滑沢剤は、更なる処理中のブレンドの粘着を低減し、例えば、カプセル充填中のカプセル充填器（例えば、自動カプセル充填器）への付着を回避する。

いくつかの実施形態では、製剤は、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩と、微結晶性セルロースと、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）と、クロスカルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、化合物１の酒石酸塩を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の酒石酸塩は、化合物１のジ酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の酒石酸塩は、化合物１のモノ酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の酒石酸塩は、化合物１の亜酒石酸塩である。

いくつかの実施形態では、化合物１のジ酒石酸塩は、形態Ａの結晶性塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のモノ酒石酸塩は、形態Ｄの結晶性塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の亜酒石酸塩は、形態Ｂの結晶性塩である。

いくつかの実施形態では、製剤は、
約０．５重量％～約３０重量％の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩と、
約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースと、
約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物と、
約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、４ｍｇ、２５ｍｇまたは１００ｍｇの化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａの単位用量を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１ｍｇ、４ｍｇまたは１６ｍｇの化合物１の亜酒石酸塩の結晶形態Ｂの単位用量を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、直接乾式ブレンドプロセスによって調製される。

いくつかの実施形態では、製剤はカプセルであり、製剤中の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの百分率は、カプセルシェルを除いたカプセルの重量パーセントで表される。

いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド粉末を封入するカプセルシェルを含むカプセルが提供され、粉末は、化合物１の酒石酸塩と、微結晶性セルロースと、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）と、クロスカルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含む。

いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド粉末は、
約０．５重量％～約３０重量％の化合物１のジ酒石酸塩と、
約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースと、
約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物と、
約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む。

いくつかの実施形態では、
化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
微結晶性セルロースと、
ラクトース一水和物と、
クロスカルメロースナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムと
を含む製剤が提供される。

いくつかの実施形態では、
約０．５重量％～約３０重量％の化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースと、
約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物と、
約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む製剤が提供される。

いくつかの実施形態では、
約４ｍｇの化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
約３０～約４０ｍｇの微結晶性セルロースと、
約１００～約１５０ｍｇのラクトース一水和物と、
約４～約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約１～約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
を含む単位剤形が提供される。

いくつかの実施形態では、
約２５ｍｇの化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
約２７～約３７ｍｇの微結晶性セルロースと、
約８０～約１２０ｍｇのラクトース一水和物と、
約４～約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約１～約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
を含む単位剤形が提供される。

いくつかの実施形態では、
約１００ｍｇの化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
約５０～約７０ｍｇの微結晶性セルロースと、
約１５０～約２５０ｍｇのラクトース一水和物と、
約８～約１４ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２～約５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
を含む単位剤形が提供される。

いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド粉末は、
約０．５重量％～約３０重量％の化合物１の亜酒石酸塩と、
約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースと、
約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物と、
約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む。

いくつかの実施形態では、
化合物１の亜酒石酸塩の結晶形態Ｂと、
微結晶性セルロースと、
ラクトース一水和物と、
クロスカルメロースナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムと
を含む製剤が提供される。

いくつかの実施形態では、
約０．５重量％～約３０重量％の化合物１の亜酒石酸塩の結晶形態Ｂと、
約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースと、
約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物と、
約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む製剤が提供される。

いくつかの実施形態では、
約１ｍｇの化合物１の亜酒石酸塩の結晶形態Ｂと、
約３０～約４０ｍｇの微結晶性セルロースと、
約１００～約１５０ｍｇのラクトース一水和物と、
約４～約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約１～約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
を含む単位剤形が提供される。

いくつかの実施形態では、
約４ｍｇの化合物１の亜酒石酸塩の結晶形態Ｂと、
約３０～約４０ｍｇの微結晶性セルロースと、
約１００～約１５０ｍｇのラクトース一水和物と、
約４～約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約１～約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
を含む単位剤形が提供される。

いくつかの実施形態では、
約１６ｍｇの化合物１の亜酒石酸塩の結晶形態Ｂと、
約３０～約４０ｍｇの微結晶性セルロースと、
約１００～約１５０ｍｇのラクトース一水和物と、
約４～約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約１～約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
を含む単位剤形が提供される。
ＩＩＩ．製造プロセス

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む製剤（例えば、カプセル）を調製するためのプロセスが本明細書に提供される。

いくつかの実施形態では、本プロセスは直接乾式ブレンドプロセスである。

いくつかの実施形態では、上記プロセスは、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を、１またはそれを超える添加剤、例えば、１またはそれを超える希釈剤、崩壊剤および／または滑沢剤と直接ブレンドするステップを含む。直接ブレンドは、ブレンダー、例えば、ターブラブレンダーで行ってもよい。ブレンドは、約４０～４５（例えば、約４２）回転／分（ｒｐｍ）の速度であってもよい。直接ブレンドは逐次的であってもよい。例えば、化合物１またはその塩は、最初に第１の希釈剤（例えば、ラクトース）とブレンドし、次に第２の希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）とブレンドし、次に崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）とブレンドし、最後に滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）とブレンドしてもよい。

いくつかの実施形態では、上記プロセスは、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、酒石酸塩）を篩分けするステップおよび／または１もしくはそれを超える添加剤を篩分けするステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩は、ブレンドする前に１００＃シフターによって篩分けされる。いくつかの実施形態では、希釈剤（ラクトース、ＭＣＣ）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）および／または滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）は、ブレンドへのそれぞれの添加の前にシフター（例えば、３０＃、４０＃、または６０＃のシフター）によって篩分けされる。いくつかの実施形態では、ブレンドされた混合物は、ブレンド後に再度（例えば、４０＃のシフターを通して）篩分けされる。

いくつかの実施形態では、プロセスは研和ステップを含む。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩は、ブレンダーに添加される前に研和される。研和は乳鉢で乳棒を用いて行ってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩は、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）と一緒に研和される。いくつかの実施形態では、ラクトースは、研和中に乳鉢内のＡＰＩに徐々に添加される。

いくつかの実施形態では、カプセル製剤を調製するためのプロセスであって、
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を篩分けするステップと、
ラクトース一水和物を篩分けするステップと、
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩およびラクトース一水和物を微結晶性セルロースとブレンドして、第１の乾燥ブレンドを形成するステップと、
第１の乾燥ブレンドをクロスカルメロースナトリウムとブレンドして、第２の乾燥ブレンドを形成するステップと、
ステアリン酸マグネシウムを第２の乾燥ブレンドとブレンドして最終的な乾燥ブレンドを形成するステップと、
最終的な乾燥ブレンドをカプセルシェルに充填してカプセル製剤を形成するステップと
を含むプロセスが提供される。

いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、微結晶性セルロースおよび化合物１またはその薬学的に許容され得る塩と徐々にブレンドされる。

いくつかの実施形態では、第１の乾燥ブレンドおよび／または第２の乾燥ブレンドを形成するためのブレンドは、約４０～約４５ｒｐｍでブレンドするステップを含む。

いくつかの実施形態では、カプセル製剤を調製するためのプロセスであって、
乳鉢内で化合物１またはその薬学的に許容され得る塩およびラクトース一水和物を研和して研和物を形成するステップと、
ブレンダー中で研和物を微結晶性セルロースとブレンドして第１の乾燥ブレンドを形成するステップと、
第１の乾燥ブレンドをクロスカルメロースナトリウムとブレンドして第２の乾燥ブレンドを形成するステップと、
ステアリン酸マグネシウムを第２の乾燥ブレンドとブレンドして最終的な乾燥ブレンドを形成するステップと、
最終的な乾燥ブレンドをカプセルシェルに充填してカプセル製剤を形成するステップと
を含むプロセスが提供される。

いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、研和中に徐々に添加される。

いくつかの実施形態では、本プロセスはさらに、研和の前に、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩および／またはラクトース一水和物を篩分けするステップを含む。

いくつかの実施形態では、本プロセスはさらに、ブレンドする前に、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムを篩分けするステップを含む。

いくつかの実施形態では、第１の乾燥ブレンドおよび／または第２の乾燥ブレンドを形成するためのブレンドは、約４０～約４５ｒｐｍでブレンドするステップを含む。
ＩＶ．化合物１の酒石酸塩

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩は、化合物１の酒石酸塩である。例えば、本明細書に記載される製剤は、化合物１の酒石酸塩を含み得る。別の例として、本明細書に記載されるプロセスは、化合物１の酒石酸塩の使用を含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される酒石酸塩は、約１：１～約２：１の酒石酸対化合物１のモル比を有し得る。例えば、酒石酸塩は、酒石酸対化合物１のモル比が約２：１（ジ酒石酸塩）、あるいは約１．２：１（亜酒石酸塩）または約１：１（モノ酒石酸塩）であってもよい。本明細書に開示される酒石酸塩のいずれも、Ｌ－（＋）－酒石酸の塩であり得る。

本開示はまた、本明細書に開示される酒石酸塩のいずれかの結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約２：１の酒石酸対化合物１のモル比を有する結晶形態Ａである。いくつかの例では、形態Ａは、実質的に純粋な形態であり得る。いくつかの実施形態では、結晶形態は形態Ａを含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、本質的に形態Ａからなる。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約１．２：１の酒石酸対化合物１のモル比を有する形態Ｂである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約１：１の酒石酸対化合物１のモル比を有する形態Ｄである。

本明細書に開示される結晶形態のいずれも、６０±５％の相対湿度で約２５℃±２℃で最大約１５日間貯蔵した後、少なくとも９９％の初期純度および少なくとも９９％のその後の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、結晶形態は、７５±５％の相対湿度で約４０℃±２℃で最大約１５日間保存した後、少なくとも９９％の初期純度および少なくとも９９％のその後の純度であり得る。

本明細書に開示される酒石酸塩のいずれかまたは本明細書に開示される結晶形態のいずれかを含む組成物も本開示の範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物は、実質的に純粋な形態の形態Ａを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも９０重量％の形態Ａを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本質的に結晶形態Ａからなる。

特定の実施形態では、酒石酸塩は、Ｌ－（＋）－酒石酸の塩である。特定の実施形態では、化合物１の酒石酸塩は、結晶性または部分的に結晶性の固体である。

化合物１の他の塩形態が提供される。塩は、薬学的に許容され得る塩であり得る。化合物１の薬学的に許容され得る塩は、以下の構造によって表され得る：

式中、Ｂ－は、塩形成に使用される酸の共役塩基である。特定の実施形態では、薬学的に許容され得る塩はリン酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容され得る塩はリンゴ酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容され得る塩はコハク酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容され得る塩はベンゼンスルホン酸塩である。

化合物１のいくつかの塩をスクリーニングした。酒石酸塩は、バイオアベイラビリティなどの好ましい薬物動態特性を示す。実施例を参照されたい。

１．化学量論的形態および結晶形態

いくつかの実施形態では、酒石酸対化合物１のモル比は、約４：１～約１：４、約３．５：１～約１：３．５、約３．２：１～約１：３．２、約３：１～約１：３、約２．７：１～約１：２．７、約２．５：１～約１：２．５、約２．２：１～約１：２．２、約２：１～約１：２．２、約１．８：１～約１：２．２、約１．５：１～約１：２．２、約１．２：１～約１：２．２、約１．１：１～約１：２．２、約０．８：１～約１：２．２、約０．５：１～約１：２．２、約０．２：１～約１：２．２、約０．１：１～約１：２．２、または約２：１～約１：２．５の範囲である。

特定の実施形態では、酒石酸対化合物１のモル比は、約１：１、例えば、約０．８：１～約１．２：１である。特定の実施形態では、モル比は、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１または１．２：１である。一実施形態では、モル比は１：１である。別の実施形態では、モル比は１．２：１である。一実施形態は、以下の構造（ＩＩａ）を有する酒石酸塩を提供する。

特定の実施形態では、化合物１の酒石酸塩は、以下の構造（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）または（ＩＩｇ）のうちの１つを有する：

ａ．形態Ｂ

特定の実施形態では、約１：１の化学量論比を有する酒石酸塩は結晶形態Ｂであり、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）のうちの１またはそれを超えるものによって特徴付けられる。一実施形態では、形態Ｂは、１：１の酒石酸対化合物１のモル比を有する。別の実施形態では、形態Ｂは、１．２：１の酒石酸対化合物１のモル比を有する。１．２：１の酒石酸対化合物１の比を有する化合物１の酒石酸塩は、本明細書では「化合物１の亜酒石酸塩」と呼ばれる。

特定の実施形態では、形態Ｂは、約２２℃の温度で７．５±０．２、１０．３±０．２、１８．９±０．２および１９．０±０．２から選択される２θの単位で２またはそれを超えるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。特定の実施形態では、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、７．５±０．２、１０．３±０．２、１８．９±０．２および１９．０±０．２から選択される２、３または４のピークを含む。特定の実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、図３ＡのＸＲＰＤパターンと実質的に同一である。特定の実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、図７に列記されるピークから選択される１またはそれを超える（例えば、１、２、３、４または５）更なるピークを含む。

特定の実施形態では、形態Ｂは、約１０１．９の単位℃の吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、約１４０．１の単位℃の吸熱ピークを含む。特定の実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、約１０１．９および１４０．１の単位℃の吸熱ピークを含む。一実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、図８のものと実質的に同一である。

特定の実施形態では、形態Ｂは、１６０℃で約２．３％の重量減少を示すＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。一実施形態では、ＴＧＡサーモグラムは、図８に示されるサーモグラムと実質的に同一である。

形態Ｂの物理的および化学的特性が実施例に記載される。

ｂ．形態Ｄ

特定の実施形態では、約１：１の化学量論比を有する酒石酸塩は結晶形態Ｄのものであり、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡの１またはそれを超えるものによって特徴付けられる。一実施形態では、形態Ｄは、１：１の酒石酸対化合物１のモル比を有する。

特定の実施形態では、形態Ｄは、約２２℃の温度で１２．８±０．２および１８．９±０．２に２θの単位でピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。特定の実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、図４Ａのものと実質的に同一である。特定の実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、図９に列記されるピークから選択される１またはそれを超える（例えば、１、２、３、４または５）更なるピークを含む。

特定の実施形態では、形態Ｄは、約７９．４の単位℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。特定の実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、約１４０．７の単位℃の吸熱ピークを含む。特定の実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、約７９．４および１４０．７の単位℃の吸熱ピークを含む。一実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、図１０のものと実質的に同一である。

特定の実施形態では、形態Ｄは、１６０℃で約２．０％の重量減少を示すＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。一実施形態では、ＴＧＡサーモグラムは、図１０のものと実質的に同一である。

特定の実施形態では、約１：１の化学量論比を有する酒石酸塩は、形態Ｄを含む。特定の実施形態では、約１：１の化学量論を有する酒石酸塩は、本質的に形態Ｄからなる。特定の実施形態では、形態Ｄは、本質的に純粋である。

形態Ｂの物理的および化学的特性が実施例に記載される。形態Ｂの毒物動態学的および毒物学的プロファイルも実施例に記載される。

ｃ．形態Ａ’

特定の実施形態では、約１．５：１の化学量論比を有する酒石酸塩は、結晶形態Ａ’のものであり、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡの１またはそれを超えるものによって特徴付けられる。特定の実施形態では、酒石酸対化合物１のモル比は、約１．５：１、例えば、約１．４：１～約１．６：１である。特定の実施形態では、モル比は、１．４：１、１．５：１または１．６：１である。一実施形態では、モル比は１．５：１である。特定の実施形態では、結晶形態Ａ’は、約１８２．３℃の吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態では、吸熱ピークは、約１７０．５℃の開始温度を有する。

特定の実施形態では、約１．５：１の化学量論を有する酒石酸塩は、形態Ａ’を含む。特定の実施形態では、約１．５：１の化学量論を有する酒石酸塩は、本質的に形態Ａ’からなる。特定の実施形態では、形態Ａ’は、本質的に純粋である。

ｄ．形態Ａ

特定の実施形態では、約２：１の化学量論比を有する酒石酸塩は、結晶形態Ａのものであり、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡの１またはそれを超えるものによって特徴付けられる。特定の実施形態では、酒石酸対化合物１のモル比は、約２．２：１～約１．９：１の範囲である。一実施形態では、モル比は２：１である。

特定の実施形態では、形態Ａは、約２２℃の温度で７．０±０．２、１１．２±０．２、１５．４±０．２、１６．３±０．２、１７．１±０．２、１９．９±０．２、２１．６±０．２および２５．５±０．２から選択される２θの単位で３またはそれを超えるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。特定の実施形態では、形態ＡのＸＲＰＤパターンは、７．０±０．２、１１．２±０．２、１５．４±０．２、１６．３±０．２、１７．１±０．２、１９．９±０．２、２１．６±０．２および２５．５±０．２から選択される３、４、５、６、７または８のピークを含む。特定の実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、図２ＡのＸＲＰＤパターンと実質的に同一である。特定の実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、表１に列記されるピークから選択される１またはそれを超える（例えば、１、２、３、４、または５）更なるピークを含む。

特定の実施形態では、形態Ａは、約１８５．０℃～１９４．０℃での吸熱ピーク値を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、吸熱ピーク値は、約１８６．０℃～１９３．０℃、約１８７．０℃～１９２．０℃、または約１８８．０℃～１９１．０℃の範囲の温度である。いくつかの実施形態では、吸熱ピーク値は、約１８９．１℃である。

特定の実施形態では、形態Ａは、約１４８．０℃～１５５．０℃での吸熱ピーク値を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、吸熱ピーク値は、示差走査熱量測定によって決定される場合、約１５０．０℃～１５４．０℃、約１５１．０℃～１５３．０℃、または約１５１．５℃～１５２．５℃の範囲の温度である。いくつかの実施形態では、吸熱ピーク値は、約１５２．１℃である。

特定の実施形態では、形態Ａは、約１８５．０℃～１９４．０℃および約１４８．０℃～１５５．０℃での吸熱ピーク値を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、吸熱ピーク値は、約１８６．０℃～１９３．０℃、約１８７．０℃～１９２．０℃、または約１８８．０℃～１９１．０℃および約１５０．０℃～１５４．０℃、約１５１．０℃～１５３．０℃、または約１５１．５℃～１５２．５℃の範囲の温度である。いくつかの実施形態では、吸熱ピーク値は、約１８９．１℃および約１５２．１℃である。

特定の実施形態では、形態Ａは、約１０７．８の単位℃の吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、約１５２．１の単位℃の吸熱ピークを含む。特定の実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、約１８９．１の単位℃の吸熱ピークを含む。特定の実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、約１０７．８、約１５２．１および約１８９．１の単位℃の吸熱ピークを含む。特定の実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは図５のものと実質的に同一である。

特定の実施形態では、形態Ａは、１６０℃で約１．８％の重量減少を示すＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態では、ＴＧＡサーモグラムは図５のものと実質的に同一である。

特定の実施形態では、約２：１の化学量論比を有する酒石酸塩は、形態Ａを含む。特定の実施形態では、約２：１の化学量論を有する酒石酸塩は、本質的に形態Ａからなる。特定の実施形態では、形態Ａは、本質的に純粋である。形態Ａの物理的および化学的特性が実施例に記載される。

ｅ．形態Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ

化合物１の酒石酸塩は、表２にまとめられるように、他の結晶形態で存在する。

多形スクリーニング研究から、１０の結晶形態、形態Ａ（１：２）、Ａ’（１：１．５）、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩを、図１１に示すようにＸＲＰＤパターンによって割り当てた。これらの結晶形態の熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）が図１２Ａ～１２Ｉに示される。

以下に記載されるスラリースクリーンおよび溶媒スクリーンを実施例１１の方法に従って行った。

表４（上記）に示される溶媒スクリーンにおいて、形態Ｃを、Ｈ_２Ｏとアルコール、例えばメタノールと２－プロパノールとの混合物を用いた形態Ａ’の再結晶によって形成した。熱分析チャートにおいて、図１２Ｃに示すように、約１０％の重量減少および広い吸熱ピークが観察された。これは、形態Ｃがアルコールとの溶媒和物であり得、温度の上昇に応じてアルコールが除去されたことを示唆した。

表６に示すように、形態Ｅを、室温にてメタノール中のみで形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。図１２Ｅに示される熱分析チャートでは、約４％の重量減少が観察された。

表６に示すように、形態Ｆを、室温および５０℃にてアルコールとＨ_２Ｏとの混合物中で形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。図１２Ｆに示される熱分析チャートでは、約６％の重量減少が観察された。

表６に示すように、形態Ｇを、室温および５０℃にてＨ_２Ｏ中で形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。熱分析チャートを図１２Ｇに提供した。

表６に示すように、形態Ｈを、室温にてメタノール－Ｈ_２Ｏ（５：１）中のみで形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。熱分析チャートを図１２Ｈに提供する。

表６に示すように、形態Ｉを、５０℃にてアセトニトリル－Ｈ_２Ｏ（１０：１）中のみで形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。熱分析データを図１２Ｉに提供する。
Ｖ．化合物１および結晶性酒石酸塩の調製

化合物１、化合物１の酒石酸塩およびその多形（例えば、形態Ａ）の実施形態は、以下の一般的な反応スキームに従って調製することができ、Ｘの各存在は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物（例えば、トリフラート、ノナフラート、メシラート、トシラートなど）である。化合物１の酒石酸塩の調製に有用な特定の中間体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１２／１３５８００号に記載されている方法に従って調製することができる。一般的な反応スキームに示されるように、構造Ａ１の化合物は、商業的供給源から購入するか、または実施例で提供されるものを含む当業者によく知られた方法に従って調製することができる（例えば、実施例６を参照されたい）。Ａ１とアミン試薬Ａ’（既知の方法に従って調製されるか、または商業的供給源から購入される）との反応により、Ａ２が得られる。次に、フェニルニトロ化合物Ａ２をアニリンＡ３に変換することができ、これをＡ４とカップリングさせてピリミジン含有生成物Ａ５が得られる。次に、ピリミジン含有Ａ５をアニリン化合物Ａ６にカップリングさせてＡ７を得る。次に、Ａ７を必要に応じて還元し（例えば、ＢＨ_３・ＴＨＦを使用する）、活性化して（例えば、塩化チオニル、コミンズ試薬（Comins' reagent）を使用して）、化合物Ａ８（すなわち、化合物１）を得ることができる。次に、化合物Ａ８を精製し、適切な条件下（例えば、２つの再スラリー精製ステップ後の加熱冷却）で適切な酸（例えば、酒石酸）を添加することによって所望の多形／塩に変換することができる。
一般的な反応スキーム

一般的な反応スキームは、化合物１の酒石酸塩を調製するための例示的な方法を示しているにすぎず、異なる試薬および／または異なる中間体などを使用して化合物１の酒石酸塩を調製するための方法を含む他の方法が利用可能であることに留意すべきである。

本開示の実施形態および特徴は、以下の実施例からさらに理解することができ、これは本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１：ジ酒石酸塩カプセル製剤

化合物１のジ酒石酸塩（形態Ａ）を３つの用量強度に製剤化した。原薬の量を増やして３つの同様のブレンドに製剤化し、カプセルに充填した。２５ｍｇおよび１００ｍｇの用量は、用量強度におけるＡＰＩのより大きな部分を補うために、わずかに少ない微結晶性セルロースおよびラクトースで構成されていた。

３つすべての強度の薬物生成物の製造に使用される成分を、４ｍｇ、２５ｍｇおよび１００ｍｇの用量強度についてそれぞれ表７、表８および表９に提供する。ラクトース一水和物の量は、アッセイおよび原薬の含水量を補うように調整した。

実施例２：亜酒石酸塩カプセル製剤

化合物１の亜酒石酸塩（形態Ｂ）を３つの用量強度－１ｍｇ、４ｍｇおよび１６ｍｇに製剤化した。

３つすべての強度の薬物生成物の製造に使用される成分を表１０に提供する。

実施例３：カプセルのための直接乾燥ブレンド製造プロセス

直接乾燥ブレンド製造プロセスを使用して、カプセルシェルに充填される乾燥ブレンド粉末を調製した。一般的には、ラクトースを化合物１の原薬に研和した。この混合物を、微結晶性セルロースを含有するブレンダーに投入した。次に、クロスカルメロースナトリウム、続いてステアリン酸マグネシウムをブレンドに直接篩分けした。自動カプセル充填機を使用してカプセルを充填した。このプロセスのフローダイヤグラムを図１に提供する。

実施例３Ａ：以下のステップに従った：
ａ．バッチ量の微結晶性セルロースをターブラブレンダーの混合容器に入れ、４２ｒｐｍで１分間混合した。
ｂ．乳棒を使用して、乳鉢をラクトース一水和物の一部（＜１ｇ）でコーティングした。
ｃ．原薬の重量の約１０倍当量のラクトース一水和物を乳鉢に入れた。
ｄ．バッチ量の原薬をステンレス鋼乳鉢に加えた。
ｅ．ステップ（ｄ）の原薬およびラクトース一水和物を、乳棒を使用して約２分間乳鉢でブレンドした。
ｆ．ステップ（ｅ）のラクトース一水和物の重量の２倍に相当するラクトース一水和物を乳鉢に取り、乳棒を使用して約２分間ブレンドした。
ｇ．ステップ（ｆ）のラクトース一水和物の重量の２倍に相当するラクトース一水和物を乳鉢に取り、乳棒を使用して約２分間ブレンドした。
ｈ．乳鉢からの研和物を、微結晶性セルロースを含有するターブラブレンダーに移した。
ｉ．乳鉢と乳棒を残りの量のラクトース一水和物でさらにすすぎ、この混合物を微結晶性セルロースを含有する混合容器に移した。
ｊ．バッチ量のクロスカルメロースナトリウムを（３０＃）シフターを通してターブラブレンダーの混合容器に篩分けし、４２ｒｐｍで１５分間ブレンドした。
ｋ．バッチ量のステアリン酸マグネシウムを６０＃シフターに通し、ステップ（ｊ）のブレンドに添加した。
ｌ．ステップ（ｋ）からのブレンドをカプセルシェルに充填した。

実施例３Ｂ：以下のステップに従った：
１．ブレンド調製
ａ．ＡＰＩ（化合物１のジ酒石酸塩）を１００＃シフターに篩分けし、添加剤を４０＃シフターに篩分けする。
ｂ．ターブラブレンダーの混合容器に微結晶性セルロースを添加し、ブレンダーを４２ｒｐｍで５分間運転する。
ｃ．ＡＰＩおよびラクトース一水和物（ＡＰＩの重量に相当）量をターブラブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで５分間混合する。
ｄ．同量のラクトース一水和物（Ａ）（上記ステップ）を添加し、ターブラブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで５分間混合する。
ｅ．同量のラクトース一水和物（Ａ）（上記ステップ）を添加し、ターブラブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで５分間混合する。
ｆ．ターブラブレンダーからブレンドを取り出し、４０＃シフターで篩分けし、再びターブラブレンダーに添加する。
２．ブレンド：残りの量のラクトース一水和物およびａｃ－ｄｉ－ｓｏｌをターブラブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで１５分間混合する。
３．滑沢化：篩分けしたステアリン酸マグネシウムをターブラブレンダーに添加し、４２ｒｐｍで３分間ブレンドする。
４．カプセル充填：カプセル充填のために自動カプセル充填機を使用する。カプセルの目標充填を達成するために必要に応じてタッピングを適用する。必要に応じて、カプセル充填作業の間にタッピングピンを清掃する。
５．除塵および金属検出チェック：目標充填および製品の品質を保証するために、カプセルは、コンボ防塵機（ＣｏｍｂｏＤｅｄｕｓｔｅｒ）および金属検出機を通過する。
６．研磨：リントフリー布を使用して、充填されたカプセルを手動で研磨する。適切な研磨について視覚的にチェックする。研磨中にカプセルが損傷しないようにする。
７．重量選別およびエレガンスチェック：目標充填および製品の品質を保証するために、カプセルは重量で選別する。充填されたカプセルの重量選別後に３１５個のカプセルを使用し、欠陥についてカプセルを視覚的に観察する。

実施例４：塩スクリーニング

１ｍＬの溶媒を２５μｇの化合物１および１当量の所望の酸に添加した。使用した溶媒は、水およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）であった。Ｃｒｙｓｔａｌ１６装置を使用して、塩スクリーンを実施した。プログラムは、６０℃まで加熱し、続いて毎分０．１℃で５℃まで制御冷却することを可能にする。水およびジクロロメタンを溶媒として使用して、２つの一連のスラリー実験を開始した。これらの実験を２０℃で３日間撹拌した。該当する場合、溶媒を真空オーブン中で蒸発させて、ＸＲＰＤおよび以下に提供される更なる分析のために固体を単離した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）

Ｘ線粉末回折研究は、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ型配置のＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ２ＰＨＡＳＥＲ、装置番号１５４９を使用して行った。３０ｋＶ、１０ｍＡでＣｕアノードを使用；試料台標準回転；Ｋβフィルター（０．５％Ｎｉ）による単色化。スリット：固定発散スリット１．０ｍｍ（＝０．６１°）、一軸ソーラースリット２．５°、二軸ソーラースリット２．５°。検出器：受光スリット５°検出器開口部を有する線形検出器ＬＹＮＸＥＹＥ。標準試料ホルダー（（５１０）シリコンウェハの０．１ｍｍキャビティ）は、バックグラウンド信号への寄与が最小である。

測定条件：スキャン範囲５～４５°２θ、試料回転５ｒｐｍ、０．５ｓ／ステップ、０．０１０°／ステップ、３．０ｍｍ検出器スリット；およびすべての測定条件が機器制御ファイルに記録される。システム適合性として、コランダム試料Ａ２６－Ｂ２６－Ｓ（ＮＩＳＴ標準）が毎日測定される。

データ収集に使用されるソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｒｖ３．３．３５である。データ分析はＤｉｆｆｒａｃ．ＥｖａＶ３．０を使用して行われる。パターンには、背景補正または平滑化は適用されない。Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｅｖａソフトウェアを使用してＣｕ－Ｋα２の寄与を取り除く。
熱重量分析／示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）

ＴＧＡ／ＤＳＣ研究は、３４位置オートサンプラー、装置番号１５４７を備えたＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＴＧＡ／ＤＳＣ１ＳＴＡＲｅシステムを使用して行った。

試料はアルミニウムるつぼ（４０μｌ；穿刺）を使用して作製した。典型的には、５～１０ｍｇの試料を予め秤量したアルミニウムるつぼに入れ、３０℃で５分間保持し、その後３０℃から３００℃まで１０℃／分で加熱した。４０ｍｌ／分の窒素パージを試料にわたって維持した。システム適合性チェックとして、インジウムおよび亜鉛が基準として使用される。

データ収集および評価に使用されるソフトウェアは、ＳＴＡＲｅソフトウェアｖ１０．００ｂｕｉｌｄ２４８０である。サーモグラムに補正は適用されない。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）

ＤＳＣ研究は、ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＤＳＣ１ＳＴＡＲｅシステム、装置番号１５６４を使用して行った。

試料はアルミニウムるつぼ（４０μｌ；穿刺）を使用して作製した。典型的には、１～８ｍｇの試料を予め秤量したアルミニウムるつぼに入れ、３０℃で５分間保持した後、３０℃から３５０℃まで１０℃／分で加熱し、再び３５０℃に保持した。４０ｍｌ／分の窒素パージを試料にわたって維持した。システム適合性チェックとして、インジウムおよび亜鉛が基準として使用される。

データ収集および評価に使用されるソフトウェアは、ＳＴＡＲｅソフトウェアｖ１０．００ｂｕｉｌｄ２４８０である。サーモグラムに補正は適用されない。
顕微鏡検査

顕微鏡検査は、ＡｘｉｏＣａｍＥＲｃ５ｓを備えたＡｘｉｏＶｅｒｔ３５Ｍ、装置番号１６１２を使用して行った。顕微鏡は、ＺｅｉｓｓＡ－Ｐｌａｎ５ｘ／０．１２、ＺｅｉｓｓＡ－Ｐｌａｎ１０ｘ／０．２５、ＬＤＡ－Ｐｌａｎ２０ｘ／０．３０およびＡｃｈｒｏｓＴＩＧＭＡＴ３２ｘ／０．４０の４つのレンズを備えている。データの収集および評価は、ＣａｒｌＺｅｉｓｓＺｅｎＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎＢｌｕｅＥｄｉｔｉｏｎＬｉｔｅ２０１１ｖ１．０．０．０ソフトウェアを使用して行う。

少量の試料を対象物ガラス上に載せ、薄層が得られるまで広げる。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）

動的蒸気収着研究は、ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓＬｔｄ．ＤＶＳ－１ＮｏＶｉｄｅｏ、装置＃２１２６を使用して行った。試料を、典型的には２０～３０ｍｇの天秤皿に載せ、０％ＲＨで平衡化する。材料が乾燥した後、ＲＨはステップごとに１０％ずつ増分ごとに１時間かけて増加させ、９５％ＲＨで終了する。収着サイクルの完了後、試料を同じ方法を使用して乾燥させた。データ収集に使用したソフトウェアは、ＤＶＳＷｉｎｖ３．０１ＮｏＶｉｄｅｏである。データ分析は、ＤＶＳＳｔａｎｄａｒｄＡｎａｌｙｓｉｓＳｕｉｔｅｖ６．３．０（Ｓｔａｎｄａｒｄ）を使用して行う。

これらの実験から、合計１６のユニークなＸＲＰＤパターンまたは形態が得られた。溶媒として水を用いた塩スクリーンおよびＣｒｙｓｔａｌ１６での制御冷却から、リン酸、酒石酸（すなわち、（＋）－Ｌ－酒石酸）、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、コハク酸、エタン－１、５－ジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸および安息香酸からの塩形態をそれぞれ含む１１のユニークな形態が得られた。更なる酸を試験して、化合物１の対応する塩を得た。これらの更なる酸には、塩酸、硫酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、グルタミン酸、クエン酸、Ｄ－グルクロン酸、グリコール酸、Ｄ－グルコン酸、Ｌ－アスコルビン酸、アジピン酸、ナフタレン－１、５－ジスルホン酸およびナフタレン－２－スルホン酸が含まれた。

溶媒としてＮＭＰを用い、Ｃｒｙｓｔａｌ１６で制御冷却した塩スクリーンでは、硫酸から１つのユニークな形態が得られたが、収率は低く、更なる分析のために十分な材料は得られなかった。

溶媒としてジクロロメタンを用いたスラリー実験は、それぞれマレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、およびエタン－１，５－ジスルホン酸から４つの新しい形態をもたらす。塩スクリーンからの固体をＸＲＰＤ分析のために単離し、ＤＳＣ－ＴＧＡ、顕微鏡検査、ＦＴ－ＩＲ、^１ＨＮＭＲおよびＨＰＬＣを使用して各ユニークな新しいパターンを分析した。この研究では、いくつかの塩形態は再現性がないことが判明し、他の塩形態はＤＶＳ後に結晶性の低下を示した。

リン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、およびベンゼンスルホン酸から形成された５つの形態を最大５００ｍｇのスケールアップ実験のために選択し、更なる分析を行った。

化合物１の多数の塩形態をスクリーニングすると、化合物１の酒石酸塩は、医薬用途に適した化合物の塩形態として同定された。驚くべきことに、ＰＫ研究は酒石酸塩の改善されたバイオアベイラビリティを示し、測定されたＰｈｙｓＣｈｅｍ特性は、酒石酸塩が良好な安定性を含む望ましい物理的特性を有することを示した。以下の実施例を参照されたい。

実施例５：塩形態の薬物動態試験

実施例４に記載されている化合物１の５つの塩形態（すなわち、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸およびベンゼンスルホン酸から形成される）を試験して、それらの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを決定した。絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに、各塩形態および遊離塩基形態の経口製剤を投与した。血漿濃度を、投与後５分、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間で試験した。５つの異なる塩形態および遊離塩基についてのデータ（平均値）は、以下の表１１に含まれる。

表１１のデータが示すように、酒石酸塩は、予想外にも、最高Ｃ_ｍａｘ、０～２４時間の最高ＡＵＣ、および２番目に高いバイオアベイラビリティを有し、全体的なＰＫプロファイルは最良のもののうちの１つであった。リン酸から得られた塩は望ましくない安定性特性を示したので、酒石酸塩が原薬として最良の全体的なプロファイルを有すると思われる。

実施例６：薬物動態研究－遊離塩基対酒石酸塩

絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに、２０％ソルトール中の化合物１の遊離塩基および酒石酸塩形態を投与した。遊離塩基を５．０ｍｇ／ｍＬ（ＰＯ）で製剤化し、強制経口投与（１８．２ｍｇ／ｋｇ）によって投与した。化合物１の酒石酸塩を、塩の酒石酸成分の添加重量を考慮して６．５ｍｇ／ｍＬで製剤化し、強制経口投与（１４．５ｍｇ／ｋｇ）によって投与した。

血漿試料を投与から０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間後に採取し、予め決定された標準曲線を参照してＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって化合物１の濃度を分析した。ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗＣＡ）を用いたノンコンパートメントアプローチを使用して、薬物動態パラメーターを計算した。

酒石酸塩は、遊離塩基製剤よりも高いバイオアベイラビリティのピークを有し、遊離塩基よりも優れていることが観察された。これらのデータは、化合物１の酒石酸塩が遊離塩基形態よりもインビボでより有用であり得ることを示唆している。さらに、酒石酸塩形態は、等しい用量で遊離塩基形態と同等の毒性プロファイルを維持しながら、優れたＣ_ｍａｘおよびＡＵＣパラメーターを示す。すなわち、化合物１の酒石酸塩は、更なる毒性なしに、より高い薬物血漿レベルを可能にする。酒石酸塩対遊離塩基の薬物動態データが以下の表１２に含まれる（公称用量２０ｍｇ／ｋｇ）。

実施例７：化合物１の酒石酸塩の合成

２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドを、示される反応条件下でアセトニトリル中のトリエチルアミンおよびジメチルアミンと合わせて、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを収率８２％で得た。

Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを、示される反応条件下でメタノール中の塩化亜鉛および塩化アンモニウムと合わせて、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを収率９９％で得た。

Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを、示される反応条件下で２，４，５－トリクロロピリミジンおよびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩と合わせて、２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを収率３２％で得た。^１ＨＮＭＲ特性評価データを図１６Ａに示す。

２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを、示される反応条件下で４－アミノ安息香酸およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩と合わせて、４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸を収率８５％で得た。^１ＨＮＭＲ特性評価データを図１６Ｂに示す。

４－（（５－クロロ－４－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸を、示される反応条件下でテトラヒドロフラン中のボラン（１Ｍ）と合わせた後、示される反応条件下で４Ｍの塩酸で処理して、２－（（５－クロロ－２－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを収率８０％で得た。^１ＨＮＭＲ特性評価データを図１６Ｃに示す。

２－（（５－クロロ－２－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを、示される反応条件下でジクロロメタン中の塩化チオニルと合わせて、２－（（５－クロロ－２－（（４－（クロロメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを収率９０％で得た。^１ＨＮＭＲ特性評価データを図１６Ｄに示す。

２－（（５－クロロ－２－（（４－（クロロメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを、示される反応条件下でアセトニトリル中の炭酸カリウムおよび１－メチルピペラジンと合わせて、２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（すなわち、化合物１）を収率８０％で得た。

２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（すなわち、化合物１）を酒石酸で処理して、２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドモノ酒石酸塩を得た。

実施例８：化合物１の酒石酸塩の多形

本開示の多形は、本明細書で提供される新規な方法、反応スキームおよび実施例（例えば、実施例９を参照されたい）を考慮して、合成有機化学の分野で公知の合成方法とともに、または当業者によって理解されるようにそれらの変形によって調製することができる。反応は、用いられる試薬および材料に適切であり、行われる変換に適した溶媒または溶媒混合物中で行われる。有機合成の当業者には、分子上に存在する官能基が、提案された変換と一致すべきであることが理解されよう。これは、本開示の所望の化合物または多形を得るために、合成ステップの順序を変更するか、またはある特定のプロセススキームを別のものよりも選択する判断が必要な場合がある。

出発材料は、一般に、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈもしくは他の商業的供給元から入手可能であるか、または本開示に記載されるように調製されるか、または当業者に周知の方法（例えば、ＬｏｕｉｓＦ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭａｒｙＦｉｅｓｅｒ，ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－１９，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９６７－１９９９ｅｄ．）、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄ－ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＷｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓＨａｎｄｂｕｃｈｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、補遺を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能））を使用して容易に調製される。

化合物１の多形の調製において、中間体の遠隔官能基の保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化する。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈＥｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照されたい。

さらに、本開示の多形は、少なくとも以下の試験手順のいずれか１つを使用することによって実証することができる有益な薬理学的特性を示す。したがって、本開示の多形を、以下に示される生化学的アッセイにおいて評価した。以下に列記されるパラメーターに従ってデータを取得した：
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：

ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸＲＰＤ機器。固体試料をゼロバックグラウンドＳｉ試料ホルダー上に広げた。使用したＸＲＰＤパラメーターを以下の表１３に列記する：

ＴＧＡおよびＤＳＣ：

ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＴＡ５５００ＴＧＡを使用してＴＧＡデータを収集し、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＴＡ２５００ＤＳＣを使用してＤＳＣを行った。使用した詳細なパラメーターを以下の表１４に列記する。

ＨＰＬＣ：

Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣを利用し、純度および溶解度測定のための詳細なクロマトグラフィー条件を以下の表１５に列記する。

実施例９：結晶形態Ａの調製

化合物１Ａは、当技術分野で公知の方法に従って得られ、純度仕様を満たしていたが、^１Ｈ－ＮＭＲ分析により、材料が前の合成ステップで使用した約３０％のトリエチルアミンを含んでいることが判明した。出願人は、熱エタノール中の再スラリーがトリエチルアミンを効率的に除去することを見出した。再スラリー化ステップは、以下のように行われる：

１Ａとエタノールとの混合物を７０℃で２時間加熱し、次に５時間かけて２０℃までゆっくり冷却した。スラリーを濾過し、真空下で乾燥させて精製１Ｂを得た。この単離結晶を再処理手順に付して１Ｃを提供した。

再処理手順は、１Ｃをクロロホルムとエタノールとの混合物に溶解し、活性炭を添加することを含んでいた。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過した固体を洗浄し、濾液と合わせ、溶媒を蒸留によって除去した。次にエタノールを添加し、蒸留を繰り返してクロロホルムを除去した。蒸留後、得られたスラリーを冷却し、濾過して精製１Ｃを得た。得られた材料を、アニソールとエタノールとの混合物を用いて７０℃で溶解した。次に、酒石酸のエタノール溶液をこの溶液に添加し、続いて形態Ａをシード添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、化合物１の酒石酸塩の多形を得る。所望の生成物の純度は、ＨＰＬＣによって９９．５％であると評価された。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.58 (s, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.2, 1.4 Hz), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (td, J = 7.2 Hz, J = 1.0 Hz), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.86 (bs, 3H),2.65 (s, 6H), 2.60-2.50 (m, 8H)

４．１９および３．５１ｐｐｍのプロトンシグナルは酒石酸に対応する。これらのピークの積分に基づいて、化合物１に対する酒石酸は一貫して２：１であった。

実施例９Ａ：結晶形態Ａの調製

２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）をアニソール（７５ｇ）およびＥｔＯＨ（３０ｇ）に７０℃で溶解した。ＥｔＯＨ（３０ｇ）に溶解した酒石酸（２．９１ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を混合物に１時間かけて添加し、次に、少量のシード結晶^＊を溶液に添加して沈殿を開始させた。混合物を１時間撹拌し、５時間かけて２０℃に冷却した。固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドジ酒石酸塩を白色固体として得た（７．３５ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）。

所望の生成物の純度は、ＨＰＬＣによって９９．５％であると評価された。

^＊注：形態Ａのシード結晶は、２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドと酒石酸とをアニソール／エタノール中で上記の条件下で組み合わせ、続いて（１）溶液を冷却する（例えば、室温まで、もしくは冷凍庫で）、（２）溶液を濃縮する（例えば、低速蒸発によって、もしくはロータリーエバポレータを用いて）、および／または（３）溶液を入れているフラスコの内部を引っ掻くなどの１もしくはそれを超える技術を使用して結晶形成を開始することによって得られた。このようにして得られた結晶は、^１ＨＮＭＲおよびＸＲＰＤ分析によって形態Ａであることが確認された。

実施例９Ｂ：結晶形態Ｂの調製

２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドモノ酒石酸塩（１．７５ｋｇ、２．６２ｍｏｌ）に５．２５ＬのＥｔＯＨおよび減圧下で蒸留した４．０Ｌの溶媒を添加した。カールフィッシャー滴定による含水量が０．１％未満になるまで、これを２回繰り返した。次に、５２．５Ｌのエタノールを加熱して還流させた。次に、１７．５Ｌのエタノール中０．５１３ｋｇのＬ－（＋）－酒石酸を２時間かけてゆっくりと添加し、７０℃でシード添加した。次に、撹拌を７０℃で１２時間保持し、再び８０℃に加熱し、２時間保持した。スラリーを６時間かけて２０℃に冷却し、次に、さらに１２時間撹拌し続けた。結晶を濾過し、次に３．５Ｌのエタノールで２回洗浄した。結晶を減圧下で乾燥させて、１．８ｋｇの結晶を得た。次に、この材料の１．６ｋｇをメチルｔ－ブチルエーテル１６．０Ｌで懸濁し、ビス（ピナコラート）ジボロン０．３０ｋｇを３０℃で添加した。次に、混合物を４０～４５℃で１２時間加熱し、３０℃に冷却し、濾過した。濾過した固体を８．２Ｌのメチルｔ－ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドモノ酒石酸塩（１．３８ｋｇ、２．０７ｍｏｌ）を得た。

実施例９Ｃ：結晶形態Ｄの調製

２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１１９ｇ）に投入し、混合物を８０℃に加熱した。ＥｔＯＨ（４０ｇ）に溶解した酒石酸（１．４５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を同じ温度で２時間かけて混合物に添加し、次に、混合物を７０℃に冷却した後、少量のシード結晶^＊を添加して沈殿を開始させた。混合物を２時間撹拌し、５時間かけて２０℃に冷却した。固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドモノ酒石酸塩を白色固体として得た（５．９８ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）。

^＊注：形態Ｄのシード結晶は、２－（（５－クロロ－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドと酒石酸とをアニソール／エタノール中で上記の条件下で組み合わせ、続いて（１）溶液を冷却する（例えば、室温まで、もしくは冷凍庫で）、（２）溶液を濃縮する（例えば、低速蒸発によって、もしくはロータリーエバポレータを用いて）、および／または（３）溶液を入れているフラスコの内部を引っ掻くなどの１もしくはそれを超える技術を使用して結晶形成を開始することによって得られた。このようにして得られた結晶は、^１ＨＮＭＲおよびＸＲＰＤ分析によって形態Ｄであることが確認された。

実施例１０：化合物１の酒石酸塩の様々な多形体の特性評価
（ｉ）安定性および再現性

化合物１の他の多形体を、異なる貯蔵条件下でのそれらの相対安定性について比較した。他の多形体としては、遊離塩基形態の化合物１、形態Ｂおよび形態Ｄが挙げられる。形態ＢおよびＤのＸＲＰＤディフラクトグラムを図３および４にそれぞれ示す。

形態Ａはジ酒石酸塩形態であることが見出され、それはただ１つの結晶形態（形態Ａ）を有すると同定された。比較のために、形態Ａ（下）と形態Ｂ（上）との重ね合わせを示すＸＰＲＤパターンは、いくつかの更なるピークを有する同様のパターンを示す。
（ｉｉ）安定性プロファイル

異なる形態の化合物１（すなわち、ＦＢ、形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｄ）をそれぞれ４０℃および相対湿度７５％で貯蔵した。３週間後、すべての試料が良好な化学的安定性を示し、有意なＨＰＬＣ純度の低下はなかった。形態変化は形態Ｂについてのみ観察された。さらに、形態Ａと形態Ｂとを比較する図６に示されるように、形態Ｂは、より弱いピーク強度を有すると思われる。より弱いピーク強度は、結晶化度が低いことに起因する可能性がある。
（ｉｉｉ）物理的および化学的特性

以下の表は、ＦＢならびに形態Ａ、ＢおよびＤについて観察された特性評価および固体状態安定性の結果をまとめたものである。他に明記されない限り、上記の手順およびプロセスに従って試料を調製し、データを得た。更なる手順、プロセスおよび結果を以下の表１６に列記する。

（ａ）動的蒸気収着（ＤＶＳ）

ＤＶＳの結果は、２５℃で最大８０％の相対湿度を示し、形態Ａ、ＢおよびＤでは吸水率は４．６～７．５％の範囲であり、形態Ｄでは形態変化が観察された。すなわち、形態Ｄは、４つの既知の結晶形態のすべてと一致しない新しい形態に変化し、遊離塩基は非吸湿性（吸水率０．２％未満）であり、試験終了時に形態変化は無かった。
（ｂ）速度論的溶解度

速度論的溶解度を３７℃の生体関連緩衝液（ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦおよびＳＧＦ）中で測定した。遊離塩基試料と比較して、有意により高い溶解度（＞５ｍｇ／ｍＬ）が、形態Ａ、ＢおよびＤについてすべての生体関連緩衝液中で観察された。同様の溶解度観察が、ＳＧＦおよびＦｅＳＳＩＦ中で３つすべての形態について観察されたが、形態Ｄは、ＦａＳＳＩＦ中で他の形態ＡおよびＢよりも低い溶解度を示した。
（ｃ）ｐＨ溶解度

ｐＨ溶解度は、３７℃のｐＨ２、４、６、８および１０の緩衝液中で測定した。その結果、ｉ）各試料について他のｐＨ緩衝液中での溶解度よりもｐＨ２での溶解度が高く、より高いｐＨ緩衝液、特にアルカリ性媒体中では溶解度が低下し、試験の最後には形態Ａ、ＢおよびＤの残留固体の固体形態も変化し、ｉｉ）形態Ａは、ｐＨ２、４および６の緩衝液中で他の多形よりも高い溶解度を示すことがわかった。

実施例１１：結晶形態の溶媒およびスラリーのスクリーニング

実験条件と、溶媒スクリーニングおよびスラリースクリーニングから得られた簡単な結果が表３～６に列記される。可変有機溶媒およびそれらの水との混合物を溶媒系として使用した。これらのスクリーニング研究から、図１１に示すように、１０個の結晶形態、形態Ａ’、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩをＸＲＰＤパターンによって割り当てた。これらの結晶の熱挙動（ＤＳＣ／ＴＧＡチャート）も図１２Ａ～１２Ｉに示される。形態Ａ’、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの水分収着等温線が図１３に提供される。
形態Ａ

溶媒スクリーンを表４に示すように行った。形態Ａは、Ｈ_２Ｏを含まないほとんどの有機溶媒系で変換されず、再結晶された。表３および５に示すように、初期の研究から示された２種類の化学量論的結晶をスラリースクリーンにそれぞれ使用した。それらの結晶は、スクリーン中にＨ_２Ｏを除いてほとんどの溶媒系で維持された。これは、形態Ａが基本的に安定で優勢な形態であることを示した。形態Ａは、溶媒スクリーンで観察されたものと同様に、Ｈ_２Ｏ中で形態Ｂに変換された。２種類の形態Ａの熱分析チャートを図９９Ａに示した。予想よりも高い融点を有するこれらのバッチについて、有意な重量損失が観察された。水分収着等温線は、これらの形態Ａが図１３に示すように吸湿性であることを示し、図１４に示すような更なるＸＲＰＤ分析は、形態Ａが吸湿／脱着サイクル後に維持されることを見出した。表１７に示すように、安定性研究中に有意な変化は観察されなかった。

化合物１の酒石酸塩の２つのバッチのＸＲＰＤパターンは同じであったが、イオンクロマトグラフィーによる定量分析は異なっていたので、形態Ａの化学量論的結晶の２つのタイプが最終的に同定された。これらの２種類の化学量論的結晶に対する遊離塩基および酒石酸の比は、１：１．５（形態Ａ’）および１：２（形態Ａ）であった。形態Ａのラマンスペクトルは、図１５に示されるように一致していた。
形態Ｂ

溶媒およびスラリーのスクリーンにおいて、表４および表５に示すように、Ｈ_２Ｏ中で再結晶／懸濁することによって形態Ａを形態Ｂに変換した。形態ＢのＸＲＰＤパターンは、形態ＡのＸＲＰＤパターンと類似していたが、図９８に示されるように、別の結晶形態で汚染されているようであった。約４％の重量減少および付着した水／溶媒に由来する広い吸熱ピークが観察され、図１２Ｂに示すように、融点は１３０℃を超えていた。水分収着等温線は、図１３に示すように形態Ｂが吸湿性であることを示した。イオンクロマトグラフィーによる定量分析は、遊離塩基と酒石酸との化学量論比が１：１．２であることを示した。代表的なラマンスペクトルを図１５に示したが、ラマンスペクトルは材料の測定面積に応じて変化した。この結果は、形態Ｂが形態Ａと別の形態との混合物であることを強く示唆した。
形態Ｃ

表４に示される溶媒スクリーンにおいて、形態Ｃを、Ｈ_２Ｏとアルコール、例えばメタノールと２－プロパノールとの混合物を用いた形態Ａの再結晶によって形成した。熱分析チャートにおいて、図１２Ｃに示すように、約１０％の重量減少および広い吸熱ピークが観察された。これは、形態Ｃがアルコールとの溶媒和物であり得、温度の上昇に応じてアルコールが除去されたことを示唆した。図１３に示す水分収着等温線は、形態Ｃが吸湿性であることを示した。
形態Ｄ

形態Ｄは、形態Ａからの溶媒スクリーンにおいて形成されなかった。スラリースクリーンに使用した形態Ｄは、エタノールおよび２－プロパノール中では変換されなかったが、表６に示すように、他の溶媒中で様々な形態、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩに変換された。このデータは、形態Ｄを製造プロセスにおいて制御することが困難であることを示した。熱分析チャートにおいて、図１２Ｄに示すように、約３％の重量減少および水／溶媒の付着による広範な吸熱ピークが観察された。図１３に示す水分収着等温線は、形態Ｄが吸湿性であることを示した。図１４に示す更なるＸＲＰＤ分析は、形態Ｄが吸湿／脱着サイクルの後に他の形態に変換されたことを見出した。表１９に示すように、安定性研究中に有意な変化は観察されなかった。遊離塩基と酒石酸との化学量論比は１：１である。
形態Ｅ

表６に示すように、形態Ｅを、室温にてメタノール中のみで形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。図１２Ｅに示される熱分析チャートでは、約４％の重量減少が観察された。
形態Ｆ

表６に示すように、形態Ｆを、室温および５０℃にてアルコールとＨ_２Ｏとの混合物中で形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。図１２Ｆに示される熱分析チャートでは、約６％の重量減少が観察された。
形態Ｇ

表６に示すように、形態Ｇを、室温および５０℃にてＨ_２Ｏ中で形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。熱分析チャートを図１２Ｇに提供した。試料の量が不十分であるため、更なる研究を行うことができなかった。
形態Ｈ

表６に示すように、形態Ｈを、室温にてメタノール－Ｈ_２Ｏ（５：１）中のみで形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。熱分析チャートを図１２Ｈに提供する。
形態Ｉ

表６に示すように、形態Ｉを、５０℃にてアセトニトリル（ａｃｅｔｎｉｒｎｉｌｅ）－Ｈ_２Ｏ（１０：１）中のみで形態Ｄからのスラリースクリーンにおいて形成した。熱分析データを図１２Ｉに提供する。
結論

多形スクリーンにより、化合物１の酒石酸塩が溶媒和物を含む９つの結晶形態を有することが明らかになった。これらの中で、形態Ａは、スクリーンにおける優位性および許容され得る固体形態特性の観点から、その化学量論比が製造プロセスにおいて十分に制御されている場合、酒石酸塩に最も適した形態であり得る。

本開示を特定の実施形態を参照して説明してきたが、この説明は限定的な意味で解釈されることを意図していない。このように本開示を説明してきたが、これらは多くの方法で変更され得ることが明らかである。そのような変形は、本開示の趣旨および範囲からの逸脱と見なされるべきではなく、当業者に明らかであるようなすべてのそのような改変形態、代替形態、および均等物が、以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

Claims

化合物１

またはその薬学的に許容され得る塩と、
微結晶性セルロースと、
ラクトース一水和物と、
クロスカルメロースナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムと
を含む、製剤。
前記化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、化合物１の酒石酸塩である、請求項１に記載の製剤。
前記化合物１の酒石酸塩が、化合物１のジ酒石酸塩である、請求項２に記載の製剤。
前記化合物１の酒石酸塩が、化合物１のモノ酒石酸塩である、請求項２に記載の製剤。
前記化合物１の酒石酸塩が、化合物１の亜酒石酸塩である、請求項２に記載の製剤。
前記化合物１のジ酒石酸塩が、形態Ａの結晶性塩である、請求項３に記載の製剤。
前記化合物１のモノ酒石酸塩が、形態Ｄの結晶性塩である、請求項４に記載の製剤。
前記化合物１の亜酒石酸塩が、形態Ｂの結晶性塩である、請求項５に記載の製剤。
約０．５重量％～約３０重量％の化合物１の酒石酸塩と、
約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースと、
約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物と、
約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１から８までのいずれか１項に記載の製剤。
前記製剤が、４ｍｇ、２５ｍｇまたは１００ｍｇの前記化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａの単位用量を含む、請求項１、３または９に記載の製剤。
前記製剤が乾燥ブレンド粉末である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の製剤。
前記製剤がカプセルである、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の製剤。
前記製剤がカプセルであり、化合物１の酒石酸塩、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの百分率が、カプセルシェルを除いた前記カプセルの重量パーセントで表される、請求項９に記載の製剤。
化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
微結晶性セルロースと、
ラクトース一水和物と、
クロスカルメロースナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムと
を含む、製剤。
約０．５重量％～約３０重量％の化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースと、
約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物と、
約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む、製剤。
約４ｍｇの化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
約３０～約４０ｍｇの微結晶性セルロースと、
約１００～約１５０ｍｇのラクトース一水和物と、
約４～約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約１～約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
を含む、単位剤形。
約２５ｍｇの化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
約２７～約３７ｍｇの微結晶性セルロースと、
約８０～約１２０ｍｇのラクトース一水和物と、
約４～約６ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約１～約２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
を含む、単位剤形。
約１００ｍｇの化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａと、
約５０～約７０ｍｇの微結晶性セルロースと、
約１５０～約２５０ｍｇのラクトース一水和物と、
約８～約１４ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２～約５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
を含む、単位剤形。
カプセルシェル内に封入された乾燥ブレンド粉末を含むカプセルであって、前記乾燥ブレンド粉末は、
化合物１の酒石酸塩と、
微結晶性セルロースと、
ラクトース一水和物と、
クロスカルメロースナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムと
を含む、カプセル。
前記化合物１の酒石酸塩が、化合物１のジ酒石酸塩である、請求項１９に記載のカプセル。
前記化合物１の酒石酸塩が、化合物１のモノ酒石酸塩である、請求項１９に記載のカプセル。
前記化合物１の酒石酸塩が、化合物１の亜酒石酸塩である、請求項１９に記載のカプセル。
前記化合物１のジ酒石酸塩が、形態Ａの結晶性塩である、請求項２０に記載のカプセル。
前記化合物１のモノ酒石酸塩が、形態Ｄの結晶性塩である、請求項２１に記載のカプセル。
前記化合物１の亜酒石酸塩が、形態Ｂの結晶性塩である、請求項２２に記載のカプセル。
前記乾燥ブレンド粉末が、
約０．５重量％～約３０重量％の化合物１の酒石酸塩と、
約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースと、
約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物と、
約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１９から２５までのいずれか１項に記載のカプセル。
前記カプセルが、４ｍｇ、２５ｍｇまたは１００ｍｇの前記化合物１のジ酒石酸塩の結晶形態Ａの単位用量を含む、請求項１９、２０、２３または２６のいずれか１項に記載のカプセル。
カプセル製剤を調製するためのプロセスであって、
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を篩分けするステップと、
ラクトース一水和物を篩分けするステップと、
前記化合物１またはその薬学的に許容され得る塩およびラクトース一水和物を微結晶性セルロースとブレンドして、第１の乾燥ブレンドを形成するステップと、
前記第１の乾燥ブレンドをクロスカルメロースナトリウムとブレンドして、第２の乾燥ブレンドを形成するステップと、
ステアリン酸マグネシウムを前記第２の乾燥ブレンドとブレンドして最終的な乾燥ブレンドを形成するステップと、
前記最終的な乾燥ブレンドをカプセルシェルに充填してカプセル製剤を形成するステップと
を含む、プロセス。
前記ラクトース一水和物が、前記微結晶性セルロースおよび化合物１またはその薬学的に許容され得る塩と徐々に混合される、請求項２８に記載のプロセス。
前記第１の乾燥ブレンドおよび／または前記第２の乾燥ブレンドを形成するためのブレンドが、約４０～約４５ｒｐｍでブレンドするステップを含む、請求項２８または２９に記載のプロセス。
カプセル製剤を調製するためのプロセスであって、
乳鉢内で化合物１またはその薬学的に許容され得る塩およびラクトース一水和物を研和して研和物を形成するステップと、
ブレンダー中で前記研和物を微結晶性セルロースとブレンドして第１の乾燥ブレンドを形成するステップと、
前記第１の乾燥ブレンドをクロスカルメロースナトリウムとブレンドして第２の乾燥ブレンドを形成するステップと、
ステアリン酸マグネシウムを前記第２の乾燥ブレンドとブレンドして最終的な乾燥ブレンドを形成するステップと、
前記最終的な乾燥ブレンドをカプセルシェルに充填してカプセル製剤を形成するステップと
を含む、プロセス。
前記ラクトース一水和物が、研和中に徐々に添加される、請求項３１に記載のプロセス。
研和の前に、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩および／またはラクトース一水和物を篩分けするステップを含む、請求項３１または３２に記載のプロセス。
ブレンドする前に、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムを篩分けするステップを含む、請求項３１から３３までのいずれか１項に記載のプロセス。
前記第１の乾燥ブレンドおよび／または前記第２の乾燥ブレンドを形成するためのブレンドが、約４０～約４５ｒｐｍでブレンドするステップを含む、請求項３１から３４までのいずれか１項に記載のプロセス。
前記化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が酒石酸塩である、請求項３１から３５までのいずれか１項に記載のプロセス。
前記化合物１の酒石酸塩が、化合物１のジ酒石酸塩である、請求項３６に記載のプロセス。
前記化合物１の酒石酸塩が、化合物１のモノ酒石酸塩である、請求項３６に記載のプロセス。
前記化合物１の酒石酸塩が、化合物１の亜酒石酸塩である、請求項３６に記載のプロセス。
前記化合物１のジ酒石酸塩が、形態Ａの結晶性塩である、請求項３７に記載のプロセス。
前記化合物１のモノ酒石酸塩が、形態Ｄの結晶性塩である、請求項３８に記載のプロセス。
前記化合物１の亜酒石酸塩が、形態Ｂの結晶性塩である、請求項３９に記載のプロセス。
前記最終的な乾燥ブレンド粉末が、
約０．５重量％～約３０重量％の化合物１の酒石酸塩と、
約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースと、
約５０重量％～約８０重量％のラクトース一水和物と、
約１重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項２８から４２までのいずれか１項に記載のプロセス。
以下の表に示される成分の重量百分率を有する、請求項２８から４３までのいずれか１項に記載のプロセスに従って調製された製剤

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以下の表に示される成分の重量百分率を有する、請求項２８から４３までのいずれか１項に記載のプロセスに従って調製された製剤

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以下の表に示される成分の重量百分率を有する、請求項２８から４３までのいずれか１項に記載のプロセスに従って調製された製剤

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以下の表に示される成分の重量百分率を有する、請求項２８から４３までのいずれか１項に記載のプロセスに従って調製された製剤

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以下の表に示される成分の重量百分率を有する、請求項２８から４３までのいずれか１項に記載のプロセスに従って調製された製剤

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以下の表に示される成分の重量百分率を有する、請求項２８から４３までのいずれか１項に記載のプロセスに従って調製された製剤

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