JP2022547907A - スケールダウンしたタンジェンシャルフロー深層濾過システム、および、それを使用する濾過の方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、バイオプロセシングおよび医薬用途を含む様々な用途のための中空ファイバタンジェンシャルフロー深層フィルタを備える中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ、そのようなフィルタを採用するシステム、および、それを使用する濾過の方法に関する。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、「スケールダウンしたタンジェンシャルフロー深層濾過システム、および、それを使用する濾過の方法」と題する２０１９年９月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８９６，８６９号、および、「スケールダウンしたタンジェンシャルフロー深層濾過システム、および、それを使用する濾過の方法」と題する２０２０年６月９日に出願された米国仮特許出願第６３／０３６，６８６号の非仮特許出願であり、それらに対する優先権の利益を主張し、それらの出願の全体は参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。

本開示は概して、プロセス濾過システムに関し、より具体的には、スケールダウンしたタンジェンシャルフロー深層フィルタを利用するシステムに関する。

濾過は典型的には、流体溶液、混合物、または懸濁液を分離、清澄化、修正、および／または濃縮するために実行される。バイオテクノロジーおよび医薬品産業において、濾過は、新薬、診断用薬、および他の生物学的製品の生産、処理、および試験の成功に不可欠である。例えば、動物または微生物の細胞培養を使用する生物学的製品の製造のプロセスにおいて、濾過は、培地からの特定の組成物の清澄化、選択的除去、および濃縮のために、または、更なる処理の前に培地を修正するために行われる。濾過はまた、灌流中の培地を高い細胞濃度に維持することによって生産性を強化するために使用され得る。

タンジェンシャルフロー濾過（クロスフロー濾過、またはＴＦＦとも呼ばれる）システムは、液相において懸濁された粒子の分離において広く使用され、重要なバイオプロセシング用途を有する。単一の流体供給液がフィルタを通過するデッドエンド濾過システムとは対照的に、タンジェンシャルフローシステムは、フィルタの表面を越えて流れる流体供給液を特徴とする。これにより、供給液は、フィルタを通過した透過液成分、および、通過しなかった保持液成分という２成分に分離される。デッドエンドシステムと比較して、ＴＦＦシステムは、ファウリングが生じにくい。ＴＦＦシステムのファウリングは、フィルタを通じて透過液を逆洗することによって、および／または、周期的な洗浄によって、濾過要素を越える流体供給液の方向を交互に変更することにより更に低減され得る。これは、Ｒｅｐｌｉｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ウォルサム、マサチューセッツ州）によって商用化されているＸＣｅｌｌ（登録商標）交互タンジェンシャルフロー（ＡＴＦ）技術において行われるのと同様である。

現代のＴＦＦシステムは、中空ファイバまたは管状膜などの１または複数の管状濾過要素を含むフィルタを頻繁に利用する。管状濾過要素が使用される場合、それらは典型的には、より大きい流体容器内に共に充填され、一端で供給液と、他端で容器または保持液のための流体経路と流体連通するように配置され、透過液は、ファイバの壁における孔を通じて、より大きい流体容器内のファイバ間の空間へ流れる。管状濾過要素は、それらが収容できる供給液体積に比べて大きく均一な表面積を提供し、これらの要素を利用するＴＦＦシステムは、開発スケールから商用スケールまで容易にスケーリングされ得る。それらの利点にもかかわらず、フィルタフラックス（ｆｌｕｘ）限界を超えたとき、ＴＦＦシステムフィルタはファウリングし得、ＴＦＦシステムは有限のプロセス容量を有する。ＴＦＦシステムのプロセス容量を増加させるための取り組みは、フィルタフラックスとファウリングとの間の関係により複雑になる。

ある種類の中空ファイバタンジェンシャルフロー深層フィルタ（ＴＦＤＦ）が、バイオプロセシングおよび医薬用途を含む様々な用途のために開発されてきた。ＴＦＤＦフィルタは、蛇行経路を含み、（ａ）小さい粒子がそれを通って透過液フローへ流れることを可能にし、（ｂ）中間サイズの粒子を堆積ゾーンにおいて捕捉し、（ｃ）大きい粒子がフィルタを通って流れることを防止し、大きい粒子が保持液に流れることを可能にする。この方法は、中間サイズの粒子が内面上に蓄積することを防止し、小さい粒子が蛇行経路を通って流れることを防止するという点で、従来の中空ファイバフィルタと異なる。

ＴＦＤＦは、治療用のタンパク質またはウイルスを収集するための有用な方法である。しかしながら、特定の産業の手順には、単回使用、閉鎖型、無菌清澄化プロセスが必要になった。従来のＴＦＤＦチューブは、６０Ｌの材料を処理可能である。これは、スケールダウンスクリーニングには大き過ぎる体積である。

本開示は、バイオプロセシングおよび医薬用途を含む様々な用途のためのスケールダウンＴＦＤＦフィルタ、そのようなフィルタを採用するシステム、および、それを使用する濾過の方法に関する。

特定の態様において、本開示はバイオリアクタ流体の濾過に関する。バイオリアクタシステムは、生物学的活動をサポートする環境を提供し、結果として、バイオリアクタ流体において、代謝廃棄物を含む細胞代謝産物の蓄積が生じる。代謝廃棄物の蓄積は、バイオリアクタ内の細胞増幅および／または細胞増殖を制限する。結果として、既知の高容量バイオリアクタシステムは、最適な生物学的活動を維持するために、非常に大きく高価なバイオリアクタを必要とするか、または、バイオリアクタ流体のフィルタリングを必要とする。

様々な態様において、本開示は、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタに関連し、特に、内部を有するハウジング、流体入口、保持流体出口、透過流体出口、および、多孔壁を含む少なくとも１つの中空ファイバを含む中空ファイバタンジェンシャルフロー深層フィルタに関連する。少なくとも１つの中空ファイバは、内部表面、外部表面、および、１ｍｍ～１０ｍｍ、２ｍｍ～７ｍｍ、１．５ｍｍ～２ｍｍ、または２ｍｍ～５ｍｍなどの範囲の壁の厚みを有し、内部表面は、０．７５ｍｍ～１３ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、または１ｍｍ～２ｍｍなどの範囲の幅を有し、かつ、少なくとも１つの中空ファイバを通って延びる内腔を形成する。少なくとも１つの中空ファイバは、ハウジング内部に位置し、流体入口および保持流体出口は、少なくとも１つの中空ファイバの内腔と流体連通し、透過流体出口は、多孔壁のハウジング内部および外部表面と流体連通する。

いくつかの実施形態において、壁は、０．２～１０ミクロンの範囲の平均孔サイズを有する。

いくつかの実施形態において、フィルタの密度は、同等の実体積のポリマーの密度の５１～５５％の範囲であり得る。

上の態様および実施形態と共に使用され得る、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの中空ファイバは、共に接合される複数のフィラメントから形成される多孔壁を含む。

いくつかの実施形態において、フィラメントは押出ポリマーフィラメントである。例えば、押出ポリマーフィラメントは一成分フィラメントであり得る。別の例として、押出ポリマーフィラメントは二成分フィラメントであり得る。二成分フィラメントは、ポリオレフィンおよびポリエステルを含むもの、例えば、ポリエチレンテレフタレートのコアおよびポリプロピレンのコーティングを有するものを含む。

上の態様および実施形態と共に使用され得るいくつかの実施形態において、押出ポリマーフィラメントはメルトブローンフィラメントである。

上の態様および実施形態と共に使用され得るいくつかの実施形態において、複数の押出ポリマーフィラメントは、間隔を空けた接触点において互いに接合され、多孔壁を画定する。例えば、複数の押出ポリマーフィラメントは、間隔を空けた接触点において互いに熱接合され、多孔壁を画定し得る。この場合、中空ファイバは、数ある他の技法の中でも特に、押出ポリマーフィラメントを管状に組み立て、押出ポリマーフィラメントが互いに接合するように押出ポリマーフィラメントを加熱することによって形成され得る。

上の態様および実施形態のいずれかと共に使用され得るいくつかの実施形態において、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタは複数の中空ファイバを含む。これらの実施形態において、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタは更に、ハウジングの内部に位置する、かつ、流体入口と流体連通する入口チャンバ、ならびに、ハウジングの内部に位置し、かつ、保持流体出口と流体連通する出口チャンバを含み得、複数の中空ファイバは、入口チャンバと出口チャンバとの間に延び、入口チャンバおよび出口チャンバは、中空ファイバの各々の内腔と流体連通する。

様々な態様において、上の態様および実施形態のいずれかによる中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタは、大きいサイズの粒子および小さいサイズの粒子を含む流体を、小さいサイズの粒子を含む透過液と、大きいサイズの粒子を含む保持液とに分離するために使用される。

様々な態様において、本開示は、上の態様および実施形態のいずれかによる、大きいサイズの粒子および小さいサイズの粒子を含む流体を中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタの流体入口に導入する段階であって、流体は、透過流体出口を通って中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタから出る小さい粒子を含む透過液と、保持流体出口を通って中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタを出る大きい粒子を含む保持液とに分離される、段階を備える濾過方法に関する。

上の態様と共に使用され得るいくつかの実施形態において、他の可能性の中でも特に、大きい粒子は細胞を含み得、小さい粒子は、タンパク質、ウイルス、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、エキソソーム、脂質、ＤＮＡ、および細胞代謝産物の１または複数を含み得る。

上の態様と共に使用され得るいくつかの実施形態において、流体は更に、少なくとも１つの中空ファイバの壁に捕捉される中間サイズの粒子を含む。例えば、大きい粒子は細胞を含み得、中間サイズの粒子は細胞残屑を含み得、小さい粒子は、他の可能性の中でも特に、タンパク質、ウイルス、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、エキソソーム、脂質、ＤＮＡ、および細胞代謝産物の１または複数を含み得る。

上の態様および実施形態と共に使用され得るいくつかの実施形態において、大きい粒子および小さい粒子は、同一の組成であり、方法は、小さい粒子を大きい粒子から分離するために使用される。例えば、他の可能性の中でも特に、大きい粒子および小さい粒子は、セラミック粒子、金属粒子、薬物送達のためのリポソーム構造、生分解性ポリマー粒子およびマイクロカプセルから選択され得る。

上の態様および実施形態と共に使用され得るいくつかの実施形態において、大きい粒子、小さい粒子、および中間サイズの粒子は、同一の組成であり、方法は、小さい粒子を大きい粒子から分離し、中間サイズの粒子を少なくとも１つの中空ファイバの壁に捕捉するために使用される。上記のように、大きい粒子、小さい粒子、および中間サイズの粒子は、他の可能性の中でも特に、セラミック粒子、金属粒子、薬物送達のためのリポソーム構造、生分解性ポリマー粒子、およびマイクロカプセルから選択され得る。

上の態様および実施形態のいずれかと共に使用され得る様々な実施形態において、流体は、バイオリアクタからの流体であり、保持液フローは、バイオリアクタに再び循環される。

上の態様および実施形態のいずれかと共に使用され得る様々な実施形態において、流体は、脈動流において流体入口に導入され得る。例えば、脈動流は、他の可能性の中でも特に、１サイクル／分から１０００サイクル／分の範囲の速度で脈動され得る。

様々な態様において、本開示は、上の態様および実施形態のいずれかによる、ポンプシステムおよび中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタを含むタンジェンシャルフローフィルタリングシステムに関する。

様々な実施形態において、タンジェンシャルフローフィルタリングシステムのポンプシステムは、脈動流において中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタの流体入口へ流体を送達するように構成される。例えば、脈動流は、他の可能性の中でも特に、１サイクル／分から１０００サイクル／分の範囲の速度で脈動され得る。

上の態様および実施形態と共に使用され得る様々な実施形態において、中空ファイバタンジェンシャルフロー濾過システムのポンプシステムは、脈動ポンプを含み得る。例えば、脈動ポンプはペリスタルティックポンプであり得る。

上の態様および実施形態と共に使用され得る様々な実施形態において、中空ファイバタンジェンシャルフロー濾過システムのポンプシステムは、ポンプと、ポンプに脈動流を提供させるフローコントローラとを含み得る。例えば、フローコントローラは、ポンプ入口またはポンプ出口に位置し得る。

いくつかの実施形態において、フローコントローラは、ポンプに入る、および／または、ポンプから出るフローを周期的に制限し、それによって、流体入口へ脈動流を提供するように構成されるアクチュエータを含む。例えば、アクチュエータは、電気制御アクチュエータ、空気圧制御アクチュエータ、または液圧制御アクチュエータから選択され得る。例えば、フローコントローラは、多くの他の可能性の中でも特に、サーボバルブまたはソレノイドバルブを含み得る。

上の態様および実施形態と共に使用され得る様々な実施形態において、タンジェンシャルフローフィルタリングシステムの脈動ポンプまたはフローコントローラは、１サイクル／分から１０００サイクル／分の範囲の速度で脈動する流量を有する脈動流を提供するように構成され得る。

様々な態様において、本開示は、（ａ）バイオリアクタ流体を含むように構成されるバイオリアクタ容器であって、バイオリアクタ出口およびバイオリアクタ入口を有するバイオリアクタ容器、ならびに、（ｂ）上の態様および実施形態のいずれかによる中空ファイバタンジェンシャルフロー濾過システム（バイオリアクタ出口は、流体入口に流体連通し、バイオリアクタ入口は、保持液出口に流体連通する）を備えるバイオリアクタシステムに関する。

様々な実施形態において、中空ファイバタンジェンシャルフロー濾過システムのポンプシステムは、バイオリアクタ流体の脈動流を流体入口へ提供し、それによって、バイオリアクタ流体の脈動流を、保持液出口からバイオリアクタ入口へ再循環される保持液フローと、ハウジングの上部または下部のいずれかから透過流体出口から回収される透過液フローとに分離するように構成される。特定の実施形態において、脈動流は、他の可能性の中でも特に、１サイクル／分から１０００サイクル／分の範囲の速度で脈動され得る。

様々な態様において、本開示は、（ａ）バイオリアクタ流体を含むように構成されるバイオリアクタ容器であって、バイオリアクタ出口およびバイオリアクタ入口を有するバイオリアクタ容器、（ｂ）上の態様および実施形態のいずれかによる、ポンプおよび中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタを含むタンジェンシャルフローフィルタリングシステム（バイオリアクタ出口は、流体入口に流体連通し、バイオリアクタ入口は、保持液出口に流体連通する）、ならびに（ｃ）制御システムを備えるバイオリアクタシステムに関する。

様々な実施形態において、制御システムは、バイオリアクタ流体の第１フローがバイオリアクタ出口から流体入口へポンピングされるようにポンプを動作させ、それによって、バイオリアクタ流体の第１フローを、保持液出口からバイオリアクタ入口へ再循環される保持液フローと、透過流体出口から回収される透過液フローとに分離するように構成される。

上の態様および実施形態と共に使用され得るいくつかの実施形態において、バイオリアクタシステムは、バイオリアクタ流体の第１フローを脈動的方式でポンピングするように構成される。例えば、脈動流は、他の可能性の中でも特に、１サイクル／分から１０００サイクル／分の範囲の速度で脈動され得る。

様々な実施形態において、バイオプロセシングのための中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタは、内部を有するハウジング、流体入口、保持流体出口、および透過流体出口を含み得る。少なくとも１つの厚壁中空ファイバは、少なくとも１つのポリマーから形成される多孔壁を含み得る。厚壁中空ファイバは、平均的な孔サイズおよび密度を有し得る。壁は管腔を画定し得る。少なくとも１つの中空ファイバは、流体入口および保持流体出口が管腔に流体連通し、透過流体出口が内部および多孔壁に流体連通するように、内部に配置され得る。密度は、同等の実体積のポリマーフィラメントの密度の５１％から５６％の間であり得る。

様々な実施形態において、密度は約５３％であり得る。平均孔サイズは約２～１０μｍ、公称保持率は９０％であり得る。ポリマーフィラメントはメルトブローンであり得る。ポリマーフィラメントは焼結され得る。ポリマーフィラメントは、ポリオレフィン、ポリエステルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。

様々な実施形態において、バイオプロセシングシステムはバイオリアクタを含み得る。タンジェンシャルフロー深層濾過（ＴＦＤＦ）ユニットは、少なくとも１つのポリマーから形成される厚壁中空ファイバを含み得、ある孔サイズおよび密度を有する多孔壁を含み得る。多孔壁は、バイオリアクタと流体連通する管腔を画定し得る。透過流体出口は多孔壁と流体連通し得る。ポンプは管腔と流体連通し得る。密度は、同等の実体積のポリマーフィラメントの密度の５１％から５６％の間であり得る。

様々な実施形態において、平均孔サイズは約２～１０μｍ、公称保持率は９０％であり得る。密度は約５３％であり得る。ポリマーフィラメントはメルトブローンであり得る。ポリマーフィラメントは焼結され得る。ポンプは、管腔を通じて流体の脈動流を提供するように構成され得る。

様々な実施形態において、灌流バイオリアクタシステムにおいて細胞を培養する方法は、保持液流路および濾液流路を有するタンジェンシャルフロー深層濾過（ＴＦＤＦ）ユニットに流体接続された培養容器を備え得る。培地は、ＴＦＤＦユニットの保持液流路を通じて培養容器から流され得る。これにより、培地の画分は、濾液流路を通りる。流体は保持液流路から培養容器へ戻され得る。培地は、少なくとも１０～３００×１０^６細胞／ｍＬを含み得る。方法は、１日から最大６０日にわたって実行され得る。培地の複数の細胞の少なくとも８０％は、連続する８日間を通じて生存可能であり得る。透過液の体積に等しい体積の新鮮な培地がシステムに追加され得る。その体積の新鮮な培地を追加することは、ある体積の培養容器を１日に少なくとも２回、システムに追加することを含み得る。培地は関心対象のバイオプロダクトを含み得る。関心対象のバイオプロダクトのふるい分けの比率は、連続する８日間を通じて少なくとも９９％であり得る。ＴＦＤＦユニットは、メルトブローンポリマーフィラメントを含み得る厚壁中空ファイバを含み得る。厚壁中空ファイバの密度は、同等の実体積のポリマーフィラメントの密度の５１％から５６％の間であり得る。密度は約５３％であり得る。ポリマーフィラメントは、ポリオレフィン、ポリエステルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。

様々な実施形態において、バイオプロダクトを含む流体を処理する方法は、培地をプロセス容器から、ＴＦＤＦユニットの保持液流路を通じて流す段階を含み得る。培地の画分は濾液流路を通り得る。流体は保持液流路からプロセス容器へ戻され得る。濾液流路は、その中を通る管腔を有する最大１２．５ｍｍの内径を有するフィルタを含み得る。フィルタは、約２μｍの平均孔サイズを有し得る。培地を流すことは、約２０００ｓ^－１から１００００ｓ^－１の剪断速度で実行され得る。フィルタは、約４０Ｌ・ｍ^－２・時間^－１より上のフラックスを有し得る。フィルタは、約２３００Ｌ・ｍ^－２・時間^－１のフラックスを有し得る。流す段階は、遠心浮揚磁気ポンプ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｐｕｍｐ）、容積式ポンプ、ペリスタルティックポンプ、膜ポンプ、およびＡＴＦポンプから成る群から選択されるポンプを使用することを含み得る。

様々な実施形態において、バイオリアクタシステムから生体材料を収集する方法は、供給液／保持液流路および濾液流路を有するタンジェンシャルフロー深層濾過（ＴＦＤＦ）ユニットに流体接続されたプロセス容器を含み得る。方法は、ポンプを用いて、培地をプロセス容器からＴＦＤＦユニットの供給液／保持液流路に流す段階を含み得る。培地の画分は濾液流路内を通過し得る。流体は供給液／保持液流路からプロセス容器へ戻され得る。流体は、濾液流路から回収され得る。ＴＦＤＦユニットは、少なくとも１つのポリマーから形成される厚壁中空ファイバを含み得、多孔壁を含み得る。厚壁中空ファイバは、同等の実体積の少なくとも１つのポリマーの密度の約５３％の密度を有し得る。多孔壁は、供給液／保持液流路と流体連通する管腔を画定し得る。ＴＦＤＦユニットは、約４００Ｌ・ｍ^－２・時間^－１より上のフラックスを有し得る。ＴＦＤＦユニットは、５％より下の最大細胞通過を有し得る。培地は、関心対象のバイオプロダクトを含み得る。関心対象のバイオプロダクトのふるい分けの比率は、少なくとも９９％であり得る。

様々な実施形態において、流す段階は、遠心浮揚磁気ポンプ、容積式ポンプ、ペリスタルティックポンプ、膜ポンプ、およびＡＴＦポンプから成る群から選択されるポンプを使用することを含み得る。

様々な実施形態において、バイオリアクタシステムから生体材料を収集する方法は、供給液／保持液流路および濾液流路を有し得るタンジェンシャルフロー深層濾過（ＴＦＤＦ）ユニットに流体接続されたプロセス容器を含み得る。培地は、ポンプを用いることによって、プロセス容器からＴＦＤＦユニットの供給液／保持液流路に流され得る。培地の画分は濾液流路内を通過し得る。流体は供給液／保持液流路からプロセス容器に戻され得る。流体は濾液流路から回収され得る。ＴＦＤＦユニットは、少なくとも１つのポリマーから形成された厚壁中空ファイバを含み得、多孔壁を含み得る。厚壁中空ファイバは、同等の実体積の少なくとも１つのポリマーの密度の約５３％の密度を有し得る。多孔壁は、供給液／保持液流路と流体連通する管腔を画定し得る。ＴＦＤＦユニットは、約４００Ｌ・ｍ^－２・時間^－１より上のフラックスを有し得る。ＴＦＤＦユニットは、５％より下の最大細胞通過を有し得る。培地は、関心対象のバイオプロダクトを含み得る。関心対象のバイオプロダクトのふるい分けの比率は、少なくとも９９％であり得る。

様々な実施形態において、バイオリアクタシステムから生体材料を収集する方法は、供給液／保持液流路および濾液流路を有し得るタンジェンシャルフロー深層濾過（ＴＦＤＦ）ユニットに流体接続されたプロセス容器を含み得る。培地はＴＦＤＦユニットの供給液／保持液流路を通るように流され得る。培地の画分は濾液流路内を通過し得る。流体は供給液／保持液流路からプロセス容器へ戻され得る。流体は濾液流路から回収され得る。ＴＦＤＦユニットは、少なくとも１つのポリマーから形成される厚壁中空ファイバを含み得、多孔壁を含み得る。厚壁中空ファイバは、同等の実体積の少なくとも１つのポリマーの密度の約５３％の密度を有し得る。多孔壁は、供給液／保持液流路と流体連通する管腔を画定し得る。

様々な実施形態において、多孔壁の孔サイズは約２μｍ、公称保持率は９０％であり得る。流す段階は、遠心浮揚磁気ポンプ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｐｕｍｐ）、容積式ポンプ、ペリスタルティックポンプ、膜ポンプ、およびＡＴＦポンプから成る群から選択されるポンプを使用することを含み得る。

本開示は、第１端および第２端、第１端と第２端との間に延びる多孔壁、および、その中を通る管腔であって、第１および第２端に対して開いている上記管腔を含む厚壁中空ファイバフィルタ要素を説明し得る。厚壁中空ファイバフィルタ要素は、厚壁中空ファイバフィルタ要素の外部表面の一部の周りに配置された非透過性カバーを有し得る。ここで、上記非透過性カバーは、第１端に近接する領域から第２端に向かって延び、上記非透過性カバーは、厚壁中空ファイバフィルタ要素の周りに周方向に延び、厚壁中空ファイバの外部表面の一部は、カバーによって覆われない。非透過性カバーはポリウレタンを含み得る。

厚壁中空ファイバフィルタ要素はまた、上記外部表面と、上記厚壁中空ファイバフィルタ要素を包囲するハウジングとの間の第１端および第２端の各々の外部表面の周りに配置された水密シールを含み得、非透過性カバーは、第１端における水密シールに近接する（例えば、１、２、３、４、５ｍｍ、またはそれ以上の長さ等以内で隣接する、隣り合う）。厚壁中空ファイバフィルタ要素は、第２端に近接する厚壁中空ファイバフィルタの外部の周りに配置された非透過性カバーを有し得る。水密シールはポリウレタンを含み得る。

本開示は、厚壁中空ファイバフィルタ要素を利用して濾過プロセスをスケーリングする方法を説明し得る。方法は、カバーによって覆われない第１外部表面積および第１スループット体積を特徴とする第１厚壁中空ファイバフィルタ要素を選択する段階と、第２スループット体積を選択して第１スループット体積と第２スループット体積との間の比率を判定する段階と第１外部表面積を当該比率で除算した値に等しい第２外部表面積を特徴とする第２厚壁中空ファイバ要素を選択する段階とを備え得る。第１体積は第２体積より大きいことがあり得る。第１体積は第２体積より小さいことがあり得る。カバーは、ディップコート、スプレーコート、およびシュリンクラップの１または複数であり得る。方法は更に、上記外部表面と、上記厚壁中空ファイバフィルタ要素を包囲するハウジングとの間の第１端および第２端の各々の外部表面の周りに配置された水密シールを含み得、非透過性カバーは、第１端における水密シールに近接する（例えば、１、２、３、４、５ｍｍ、またはそれ以上の長さ等以内で隣接する、隣り合う）。非透過性カバーはまた、第２端に近接する厚壁中空ファイバフィルタの外部の周りに配置され得る。

本開示は、前に説明された厚壁中空ファイバフィルタ要素を利用するスケーラブルな濾過システムを説明し得る。このシステムは、組成、内径、および壁の厚みが同一だが、カバーによって覆われない外部表面積が異なる複数の厚壁中空ファイバフィルタ要素を含み得、複数厚壁中空ファイバフィルタ要素のいずれか２つはについて、厚壁中空ファイバフィルタ要素の処理体積容量の比率は、カバーによって覆われない外部表面積の比率に等しい。

本開示による中空ファイバタンジェンシャルフロー深層フィルタの概略断面図である。

図１Ａに示されるもののようなタンジェンシャルフローフィルタ内の３つの中空ファイバの概略部分断面図である。

図１Ａに示されるもののようなタンジェンシャルフロー深層フィルタ内の中空ファイバの壁の概略断面図である。

本開示によるバイオリアクタシステムの概略的説明である。

本開示によるタンジェンシャルフローフィルタリングシステムの使い捨て部分の概略的説明である。

本開示による再使用可能な制御システムの概略的説明である。

本開示による様々なタンジェンシャルフローフィルタリングシステムについての、時間に対する正規化された透過液圧力を示す。 本開示による様々なタンジェンシャルフローフィルタリングシステムについての、時間に対する正規化された透過液圧力を示す。

本開示の実施形態による、灌流フィルタについての経時的な生存細胞密度（ＶＣＤ）および生存率を示す。

図６のフィルタの様々な指標を示す。

図６および図７のフィルタの細胞増殖プロファイルを示す。

図６～図８のフィルタについてのふるい分けの平均パーセントを示す。

図６～図９のフィルタを通過する細胞のパーセントを示す。

図６～１０のフィルタのフラックスを示す。

図６～図１１のフィルタの濁度を示す。

本開示の２つのＴＦＤＦシステムについての膜間圧力変化およびフィルタフラックスの経験的比較を示す。

スケールダウンフィルタの概略的説明である。

フィルタハウジング内のスケールダウンフィルタの概略的説明である。

［概要］
本開示の実施形態は概して、ＴＦＤＦに関し、いくつかの場合においては、バイオプロセシング、特に灌流培養および収集における使用のためのＴＦＤＦシステムおよび方法に関する。本開示の実施形態に適合する１つの例示的なバイオプロセシング構成は、所望の生物学的生成物を生成する細胞を培養するための容器（例えばバイオリアクタ）などのプロセス容器を含む。このプロセス容器は、その中にＴＦＤＦフィルタ要素が位置するＴＦＤＦフィルタハウジングに流体連結され、ハウジングを少なくとも第１の供給液／保持液流路と第２の透過液または濾液流路とに分割する。プロセス容器からＴＦＤＦフィルタハウジングへの流体フローは典型的には、流体を単一方向に推進し得る、または、フローの方向を循環的に変更し得るポンプ、例えば、磁気浮揚、ペリスタルティック、またはダイヤフラム／ピストンポンプによって駆動される。

細胞培養期間の最後に生物学的生成物を収集するように設計されたバイオプロセシングシステムは概して、所望される生物学的生成物を含む流体（例えば培地）から培養細胞を除去するために、深層フィルタまたは遠心分離機などの大規模な分離装置を利用する。これらの大規模な装置は、凝集細胞、細胞残渣などを含む、大きい量の粒子状材料を捕捉するために選択される。しかしながら、近年は、オペレーションの間の機器の滅菌を伴う汚染または損傷のリスクを低減するために、バイオプロセシングスイートにおいて使い捨てまたは単回使用の機器を利用する傾向があり、各使用の後に大規模分離装置を交換するコストは莫大である。

更に、産業の傾向は、バイオプロセシングのオペレーションが延ばされている、または、更には連続的であることを示す。そのようなオペレーションは、数日、数週、または数か月のオペレーションに延び得る。フィルタなど多くの典型的なコンポーネントは、ファウリングを生じさせることなく、または、そうでなければ保守もしくは交換の必要なく、そのような時間長にわたって適切に実行することが不可能である。

更に、バイオプロセシングにおいて、細胞密度を増加することによってプロセス収量を増加させることが望ましいことが多い。しかしながら、細胞密度を増加させることは、フィルタファウリングの増加などによって複雑になり得る。

本願開示の実施形態は、細胞密度の増加、長いプロセス時間に耐え、収集における使用に好適である、経済的な濾過手段を提供することによって、これらの課題に対処する。発明者は、ポリマーまたはポリマーブレンドのメルトブローによって作られたタンジェンシャルフロー深層フィルタは、単回使用に適合する、比較的低いコストで製造できるが、なお高いフラックス、および、増加した細胞密度で、長い期間にわたって動作可能であることを発見した。
［例示的な実施形態］

本開示による中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０の概略断面図が図１Ａに示される。中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０は、入口チャンバ３０ａと出口チャンバ３０ｂとの間に延びる平行な中空ファイバ６０を含む。流体入口ポート３２ａは、フロー１２を入口チャンバ３０ａに提供し、保持流体出口ポート３２ｄは保持液フロー１６を出口チャンバ３０ｂから受ける。中空ファイバ６０は入口チャンバ３０ａを通じてフロー１２を受ける。フロー１２は、中空ファイバ６０の各々の中空ファイバ内部６０ａに導入され、透過液フロー２４は、中空ファイバ６０の壁７０を通過してフィルタハウジング３１内の透過液チャンバ６１に入る。透過液フロー２４は、透過流体出口ポート３２ｂおよび３２ｃに移動する。図１Ａにおいて、透過液フロー２４を除去するために２つの透過流体出口ポート３２ｂおよび３２ｃが採用されるが、他の実施形態において、単一の透過流体出口ポートのみが採用され得る。フィルタリングされた保持液フロー１６は、中空ファイバ６０から出口チャンバ３０ｂ内に移動し、保持流体出口ポート３２ｄを通じて中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０から放出される。

図１Ｂは、図１Ａに示されるものと類似の中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ内の３つの中空ファイバ６０の概略部分断面図であり、大きい粒子７４および小さい粒子７２ａを含む入口フロー１２（供給液とも呼ばれる）が、小さい粒子の一部を含む透過液フロー２４と、大きい粒子７４および中空ファイバ６０の壁７０を通過しない小さい粒子７２ａの一部を含む保持液フロー１６とに分離されることを示す。

本開示によるタンジェンシャルフローフィルタは、大きい粒子（例えば、細胞、マイクロキャリア、または他の大きい粒子）を除外し、中間サイズの粒子（例えば、細胞残屑、または他の中間サイズの粒子）を捕捉し、小さい粒子（例えば、可溶性および不溶性細胞代謝産物、ならびに、発現されたタンパク質、ウイルス、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、エキソソーム、脂質、ＤＮＡ、または他の小さい粒子を含む、細胞によって生成される他の生成物）を許容するのに好適な孔サイズおよび深度を有するタンジェンシャルフローフィルタを含む。本明細書において使用される「マイクロキャリア」は、バイオリアクタにおける接着細胞の増殖を可能にする粒子支持体である。

これに関して、図２は、図１Ａのような中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０と共に使用される中空ファイバ６０の壁７０の概略断面図である。図２において、大きい粒子７４、小さい粒子７２ａ、および中間サイズの粒子７２ｂを含むフロー１２は、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０の流体入口ポート３２ａに導入される。大きい粒子７４は、中空ファイバの中空ファイバ内部６０ａ（本明細書においてファイバ管腔とも呼ばれる）を形成する壁７０の内面に沿って通過し、最終的に保持液フローに放出される。壁７０は、フロー１２の一部が中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０の壁７０を通過するときにフロー１２の特定の要素（すなわち中間サイズの粒子７２ｂ）を捕捉し、一方で、他の粒子（すなわち小さい粒子７２ａ）が透過液フロー２４の一部として壁７０を通過することを可能にする蛇行経路７１を含む。図２の概略断面図において、堆積ゾーン７３および狭窄流路７５は、蛇行経路７１に入る中間サイズの粒子７２ｂを捕捉し、一方で、より小さい粒子７２ａが壁７０を通過することを可能にし、それにより、中間サイズの粒子７２ｂを捕捉して中間サイズの粒子７２ｂを透過液フロー２４におけるより小さい粒子７２ａから分離することが示されている。したがって、この方法は、中間サイズの粒子７２ｂが壁７０の内面に蓄積して蛇行経路７１への入口を詰まらせ得る、標準の薄壁中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ膜の表面によって取得されるフィルタリングと異なる。

これに関して、細胞培養液の灌流および収集においてフィルタリングされるものなどの細胞培養液の濾過を含む様々な濾過プロセスについて問題がもっとも大きいエリアの１つは、フィルタファウリングに起因する、標的分子または粒子の物質移動の減少である。本開示は、タンジェンシャルフロー濾過の利点を深層濾過の利点と組み合わせることによって、これらの問題のうちの多くを克服する。タンジェンシャルフロー濾過を使用する標準の薄壁中空ファイバフィルタと同様に、細胞は、中空ファイバの管腔を通じてポンピングされ、中空ファイバの内面の表面に沿って押し流され、更なる生産のために再循環されることが可能となる。しかしながら、タンパク質および細胞残屑が中空ファイバの内面でファウリングゲル層を形成することはなく、本明細書で「深層濾過」特徴と呼ばれるものが壁により加えられ、「深層濾過」特徴は、壁構造の内側の細胞残屑を捕捉し、体積スループットの増加を可能にしながら、本開示の様々な実施形態における典型的な標的タンパク質の通過を１００％近くに維持する。そのようなフィルタは、本明細書でタンジェンシャルフロー深層フィルタと呼ばれ得る。

図２において概略的に示されるように、本開示の様々な実施形態によるタンジェンシャルフロー深層フィルタは、正確に画定された孔構造を有しない。フィルタの「孔サイズ」より大きい粒子は、フィルタの表面において停止される。他方で、著しい量の中間サイズの粒子が、フィルタの壁に入り、壁の反対の表面から現れる前に、壁内に捕捉される。より小さい粒子および可溶性材料は、透過液フローにおいてフィルタ材料を通過し得る。フィルタは、従来技術における多くの他のフィルタより厚い構造および高い空隙率を有し、流量の向上、および、濾過の技術において「ダーティローディングキャパシティ（ｄｉｒｔ ｌｏａｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）」として知られるものを示し得る。ダーティローディングキャパシティは、許容可能な最大の逆圧に到達する前にフィルタが捕捉および保持できる粒子状物質の量である。

孔構造は正確に画定されないが、所与のフィルタの孔サイズは、「バブルポイント試験」として知られる広く使用される孔サイズ検出の方法を用いて客観的に判定され得る。バブルポイント試験は、所与の流体および孔サイズについて、常に濡れた状態で、空気の泡を孔に通すのに必要な圧力は孔径に反比例するという事実に基づく。実際には、このことは、フィルタ材料を流体で濡らし、泡の連続するストリームが、ガス圧下で濡れたフィルタの下流で初めて見られる圧力を測定することによって、フィルタの最大孔サイズを確立できることを意味する。泡のストリームが初めてフィルタ材料から現れる時点は、フィルタ材料における最大孔を反映したものであり、圧力と孔サイズとの間の関係はポアズイユの法則に基づき、Ｐ＝Ｋ／ｄと簡略化できる。ここで、Ｐは泡のストリームが現れたときのガス圧であり、Ｋはフィルタ材料に依存する経験的な定数であり、ｄは孔径である。これに関して、本明細書において実験的に判定される孔サイズは、ＰＯＲＯＬＵＸＴＭ １０００ポロメータ（Ｐｏｒｏｍｅｔｅｒ ＮＶ、ベルギー）を使用して圧力スキャン方法（増加する圧力および結果として生じるガスフローは試験中に継続的に測定される）に基づいて測定される。これにより、初バブルポイントサイズ（ＦＢＰ）、平均フロー孔サイズ（ＭＦＰ）（本明細書において「平均孔サイズ」とも呼ばれる）、および最小孔サイズ（ＳＰ）に関する情報を取得するために使用できるデータを提供する。これらのパラメータは、キャピラリーフローポロメトリーの技術において既知である。

様々な実施形態において、本開示において使用される中空ファイバは例えば、他の可能な値の中でも特に、０．１ミクロン（μｍ）以下から３０ミクロン以上の範囲、典型的には、０．２～５ミクロンの範囲の平均孔サイズを有し得る。

様々な実施形態において、本開示において使用される中空ファイバは、例えば、数ある他の値の中でも特に、１ｍｍ～１０ｍｍの範囲、典型的には、２ｍｍ～７ｍｍの範囲、より典型的には、約５．０ｍｍの壁の厚みを有し得る。

様々な実施形態において、本開示において使用するための中空ファイバは、数ある他の値の中でも特に、例えば、０．７５ｍｍ～１３ｍｍの範囲、１ｍｍ～５ｍｍ、０．７５ｍｍ～５ｍｍの範囲、４．６ｍｍの内径（すなわち管腔直径）を有し得る。一般的に、内径の減少は、剪断速度の増加をもたらす。理論に束縛されるものではないが、剪断速度の増加により、細胞および細胞残屑を中空ファイバの壁から洗い流すことが促進されると考えられる。

本開示において使用するための中空ファイバは、広い範囲の長さを有し得る。いくつかの実施形態において、中空ファイバは、数ある他の値の中でも特に、例えば、２００ｍｍ～２０００ｍｍの範囲の長さを有し得る。

本開示において使用するための中空ファイバは、様々なプロセスを使用して様々な材料から形成され得る。

例えば、中空ファイバは、多くの粒子、フィラメント、または、粒子およびフィラメントの組み合わせを管状に組み立てることによって形成され得る。粒子および／またはフィラメントから形成された中空ファイバの孔サイズおよび分布は、中空ファイバを形成するために組み立てられた粒子および／またはフィラメントのサイズおよび分布に依存する。フィラメントから形成された中空ファイバの孔サイズおよび分布はまた、中空ファイバを形成するために組み立てられたフィラメントの密度に依存する。例えば、０．５ミクロンから５０ミクロンの範囲の平均孔サイズは、フィラメント密度を変動させることによって作成され得る。

本開示における使用に好適な粒子および／またはフィラメントは、無機および有機の両方の粒子および／またはフィラメントを含む。いくつかの実施形態において、粒子および／またはフィラメントは一成分粒子および／または一成分フィラメントであってもよい。いくつかの実施形態において、粒子および／またはフィラメントは多成分（例えば、二成分、三成分など）粒子および／またはフィラメントであってもよい。多くの他の可能性の中から、例えば、第１の成分から形成されたコアおよび第２の成分から形成されたコーティングまたはシースを有する二成分粒子および／またはフィラメントが採用されてもよい。

様々な実施形態において、粒子および／またはフィラメントはポリマーから作られ得る。例えば、粒子および／またはフィラメントは、単一のポリマーから形成されたポリマー性一成分粒子および／またはフィラメントであってもよく、またはそれらは、２つ、３つ、またはより多いポリマーから形成されたポリマー性多成分（すなわち、二成分、三成分など）粒子および／またはフィラメントであってもよい。様々なポリマーを使用して、数ある中でも特に、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレートおよびポリブチレンテレフタレートなどのポリエステル、ナイロン６またはナイロン６６などのポリアミド、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などのフルオロポリマを含む、一成分および多成分粒子および／またはフィラメントを形成してもよい。

様々な実施形態において、フィルタの多孔壁は、同等の実体積のポリマーと比較した、フィラメントが占有する体積のパーセンテージである密度を有し得る。例えば、パーセント密度は、フィルタの多孔壁の質量を、多孔壁が占有する体積で除算し、その結果を比率の形態で、同一の体積によって除算されたフィラメント材料の非多孔壁の質量と比較することによって計算され得る。フィルタがファウリング無しで動作できる可変細胞密度（ＶＣＤ）の量と直接的関連を有する、特定の密度パーセンテージを有するフィルタが、製造中に生成され得る。フィルタの多孔壁の密度は、追加的に、または代替的に、体積あたりの質量（例えば、グラム／ｃｍ^３）によって表現され得る。

粒子は、例えば管状の鋳型を使用することによって管状に形成され得る。管状に形成されると、任意の好適なプロセスを使用して、粒子は共に接合され得る。例えば、粒子は、粒子が部分的に融解して様々な接触点で共に接合するようになる点まで粒子を加熱することによって共に接合され得る（焼結として知られるプロセス）。この間、任意選択で、粒子は圧縮を受けることもある。別の例として、粒子は、好適な接着剤を使用して粒子を様々な接触点で互いに接合させることによって、共に接合され得る。この間、任意選択で、粒子は圧縮を受けることもある。例えば、図２に概略的に示される壁７０に類似する壁を有する中空ファイバは、多くの不規則な粒子を管状に組み立て、粒子を圧縮しながら粒子を加熱することによって粒子を共に接合することによって形成され得る。

管状を形成するために使用され得るフィラメントベースの製造技法は、例えば、数ある中でも特に、複数の押出ダイからの同時押出（例えば、融解押出、溶媒ベース押出など）、または、ロッド形状の基質（後に除去される）上へのエレクトロスピニングまたはエレクトロスプレーを含む。

フィラメントは、任意の好適なプロセスを使用して共に接合され得る。例えば、フィラメントは、フィラメントが部分的に融解して様々な接触点で共に接合するようになる点までフィラメントを加熱することによって共に接合され得る。この間、任意選択で、フィラメントは圧縮を受けることもある。別の例として、フィラメントは、好適な接着剤を使用してフィラメントを様々な接触点で互いに接合させることによって、共に接合され得る。この間、任意選択で、フィラメントは圧縮を受けることもある。

特定の実施形態において、数ある他の可能性の中でも特に、例えば、押出フィラメントから管状を形成して、フィラメントを加熱してフィラメントを共に接合することによって、多くの細かい押出フィラメントは、様々な点で共に接合されて中空ファイバを形成し得る。

いくつかの場合において、押出フィラメントはメルトブローンフィラメントであり得る。本明細書において使用される「メルトブローン」という用語は、融解状態のままフィラメントを細くする、または薄くするための、フィラメント押出ダイの出口におけるガスストリームの使用を指す。メルトブローンフィラメントは、例えば、Ｂｅｒｇｅｒに対する米国特許第５，６０７，７６６号において説明される。様々な実施形態において、一成分または二成分フィラメントは、フィラメントの集合を生成するために、既知のメルトブローン技法を使用して、押出ダイを出るときに細くされる。フィラメントの集合は次に、中空ファイバの形態で、共に接合され得る。

特定の有益な実施形態において、中空ファイバは、コア材料の融点より低い温度で接合可能な第１材料のシースを有する二成分フィラメントを組み合わせて形成され得る。例えば、中空ファイバは、二成分押出技術を、メルトブローンで細くすることと組み合わせて、絡み合ったバイオコンポーネントフィラメントのウェブを生成し、次に、ウェブを（例えば、オーブンにおいて、または、蒸気もしくは加熱空気などの加熱流体を使用して）形成および加熱して、フィラメントをそれらの接触点で接合することによって形成され得る。シースコアメルトブローンダイの例は、米国特許第５，６０７，７６６号において概略的に示される。ここでは、融解されたシースを形成するポリマーおよび融解されたコアを形成するポリマーがダイに供給され、それから押出される。融解した二成分シース‐コアフィラメントは、高速空気ストリーム内に押出され、これにより、フィラメントを細くし、二成分フィラメントの生産を可能にする。Ｂｅｒｇｅｒに対する米国特許第３，０９５，３４３号は、マルチフィラメントウェブを集めて熱処理して、主に長手方向においてランダムな方向を向いたフィラメントの連続管状ボディ（例えば中空ファイバ）を形成するための装置を示す。ここで、フィラメントのボディは全体として、長手方向に整列され、凝集中において平行の向きであるが、非平行の分岐および収束方向においておおよそランダムに延びる短い部分を有する。このようにして、シース‐コア二成分フィラメントのウェブは、（例えば、中央通路を形成する部材を有するテーパ状ノズルを使用して）狭いエリアに引き込まれ得、ここで、管状ロッド形状にまとめられ、加熱され（または、そうでなければ硬化され）、フィラメントが接合される。

特定の実施形態において、形成された中空ファイバは更に、ファイバの内側または外側を好適なコーティング材料（例えばＰＶＤＦ）でコーティングされ得るので、このコーティングプロセスはまた、所望される場合、中空ファイバの孔サイズを低減するように作用し得る。

上で説明したものなどの中空ファイバは、バイオプロセシングおよび医薬用途のためのタンジェンシャルフローフィルタを構築するために使用され得る。そのようなタンジェンシャルフローフィルタが採用され得るバイオプロセシング用途の例は、タンパク質、ウイルス、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、エキソソーム、脂質、ＤＮＡ、および他の代謝産物など、より小さい粒子から細胞を分離するために細胞培養液が処理される場合を含む。

そのような用途は、細胞はバイオリアクタに戻される保持流体に保持されるが、より小さい粒子が透過流体として細胞培地から継続的に除去される（また、典型的には、同等の体積の培地がバイオリアクタに同時に追加されてリアクタ全体の体積が維持される）灌流用途を含む。そのような用途は更に、より小さい粒子（典型的には、生物学的生成物）が透過流体として細胞培地からより早く除去される清澄化または収集用途を含む。

上で説明されたものなどの中空ファイバは、粒子の分別、濃縮および洗浄のためのタンジェンシャルフロー深層フィルタを構築するために使用され得る。そのようなタンジェンシャルフローフィルタが採用され得る用途の例は、そのようなタンジェンシャルフロー深層フィルタを使用して、より大きい粒子から小さい粒子を除去すること、そのようなタンジェンシャルフロー深層フィルタを使用して微粒子を濃縮すること、および、そのようなタンジェンシャルフローフィルタを使用して微粒子を洗浄することを含む。

本開示と共に使用するためのバイオリアクタシステム１０の具体的な例をここで説明する。図３、図４Ａおよび図４Ｂを参照すると、バイオリアクタシステム１０は、バイオリアクタ流体１３を含むバイオリアクタ容器１１と、タンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４と、制御システム２０とを備える。タンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４は、バイオリアクタ出口１１ａとバイオリアクタ入口１１ｂとの間に接続され、バイオリアクタチューブ１５を通じて、例えば細胞、細胞残屑、細胞代謝産物（廃棄代謝産物を含む）、発現タンパク質などを含むバイオリアクタ流体１２（バイオリアクタ供給液とも呼ばれる）をバイオリアクタ１１から受け、リターンチューブ１７を通じて、フィルタリングされたフロー１６（保持液フローまたはバイオリアクタリターンとも呼ばれる）をバイオリアクタ１１へ戻す。バイオリアクタシステム１０は、様々な材料（例えば、細胞残屑、可溶および不溶性細胞代謝産物、および、発現タンパク質、ウイルス、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、エキソソーム、脂質、ＤＮＡ、または他の小さい粒子を含む、細胞によって生成される他の生成物）をバイオリアクタ流体から除去して、バイオリアクタ容器１１における反応が続くことを可能にするために細胞を戻すタンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４を通じてバイオリアクタ流体を循環させる。廃棄代謝産物の除去は、バイオリアクタ内の細胞の増殖が続くことを可能にし、それによって、細胞が、組み換えタンパク質、抗体、または他の関心対象の生物学的材料の発現を続けることを可能にする。

バイオリアクタチューブ１５は、例えば、バイオリアクタ１１の最下点またはディップチューブに接続され得、リターンチューブ１７は、例えばバイオリアクタ体積の上部分においてバイオリアクタ１１に接続され、バイオリアクタ流体１３内に浸され得る。

バイオリアクタシステム１０は、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０（上で詳細に説明される）、ポンプ２６、および、関連付けられたフィッティングおよび接続部を含むアセンブリを備える。例えば、数ある中でも特に、ペリスタルティックポンプ、容積式ポンプ、および、ポンプヘッド内部に浮揚ロータを有するポンプを含む任意の好適なポンプが本開示と共に使用され得る。具体的な例として、ポンプ２６は、低剪断、ガンマ放射線安定、使い捨ての浮揚ポンプヘッド２６ａ、例えば、Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ社（米国マサチューセッツ州ウォルサム）によって製造されるモデル番号ＰＵＲＡＬＥＶ（登録商標）２００ＳＵ低剪断再循環ポンプを含み得る。ＰＵＲＡＬＥＶ（登録商標）２００ＳＵは、使い捨てポンプヘッド内部の磁気的に浮揚するロータと、ポンプボディにおけるステータ巻線とを含み、ポンプヘッド２６ａの単純な取り外しおよび交換が可能となる。

バイオリアクタ流体１２のフローは、バイオリアクタ容器１１からタンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４に通過し、バイオリアクタ流体１６のリターンフローは、タンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４から再びバイオリアクタ容器１１に通過する。透過液フロー２４（例えば、可溶性および不溶性細胞代謝産物、および、発現されたタンパク質、ウイルス、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、エキソソーム、脂質、ＤＮＡ、または他の小さい粒子を含む、細胞によって生成された他の生成物を含む）は、タンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４によって、バイオリアクタ材料１２のフローから分離され、チューブ１９によって、タンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４から運ばれる。透過液フロー２４は、透過液ポンプ２２によって、中空ファイバタンジェンシャルフローシステム１４から貯蔵容器２３内に引き込まれる。

示される実施形態において、タンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４（図４Ａを参照されたい）は、使い捨てポンプヘッド２６ａを含み、これにより、最初のセットアップおよび保守が単純化する。ポンプヘッド２６ａは、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０を通じてバイオリアクタ流体１２をバイオリアクタ容器１１へ再び循環させる。非侵襲性膜間圧力制御バルブ３４が、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０からバイオリアクタ容器１１へのフロー１６に沿って提供され、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０内の圧力を制御し得る。例えば、バルブ３４は、フローを制限し制御するためにチューブを圧迫するリターンフロー１６を運ぶチューブの外側に位置する非侵襲性バルブであり得、膜に加えられた圧力をバルブが制御することが可能となる。代替的に、または追加的に、下でより詳細に説明されるように、脈動流を中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０に提供するために、フローコントローラ３６がポンプヘッド２６ａ入口に設けられ得る。透過液フロー２４は、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０を通じて流れるバイオリアクタ流体１３から継続的に除去され得る。中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０を通る所望のフロー特性を維持するために、ポンプヘッド２６ａおよび透過液ポンプ２２は制御システム２０によって制御される。

タンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４におけるポンプヘッド２６ａおよび中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０は、可撓性チューブによって接続され得る。これにより、要素の容易な変更が可能となる。そのようなチューブは、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０に材料が詰まった場合に、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０の無菌交換を可能とし、したがって、新しい中空ファイバアセンブリへの容易な交換を提供する。

タンジェンシャルフローフィルタリングシステム１４は、例えば、ガンマ線放射、電子ビーム放射、または、ＥＴＯガス処理を使用して無菌化され得る。

再び図１Ａを参照すると、いくつかの実施形態において、オペレーション中、透過液フロー２４を除去するために、２つの透過流体出口ポート３２ｂおよび３２ｃが採用され得る。他の実施形態において、単一の透過流体出口ポートのみが採用され得る。例えば、透過液フロー２４は、上部透過液ポート３２ｃのみから（例えば、透過液ポート３２ｂを閉じることによって）回収され得るか、または、下部透過液ポート３２ｂのみから（例えば、透過液ポート３２ｃを閉じたまま、または、開いたまま、下部透過液ポート３２ｂから透過液フロー２４を排出することによって）回収され得る。特定の有益な実施形態において、中空ファイバ６０の上流（より下）の端（高圧端）が、中空ファイバ６０の下流（より上）の端（低圧端）に逆流する透過液を生成する現象であるスターリング流れを低減または排除するために、透過液フロー２４は、下部透過液ポート３２ｂから排出され得る。下部透過液ポート３２ｂから透過液フロー２４を排出することにより、空気を中空ファイバ６０の上部端に接触させたままにして、スターリング流れが最小化または排除される。

特定の実施形態において、バイオリアクタ流体１２は、一定の流量で中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０に導入され得る。

特定の実施形態において、バイオリアクタ流体は、脈動方式で（すなわち、脈動流条件下で）中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタ３０内に導入され得る。このことにより、透過液の速度および体積スループット容量が増加することが示された。本明細書において使用される「脈動流」とは、ポンピングされる流体（例えば、中空ファイバタンジェンシャルフローフィルタに入る流体）の流量が周期的に脈動する（すなわち、フローは周期的なピークおよびトラフを有する）フロー方式のことである。いくつかの実施形態において、流量は、１サイクル／分以下～２０００サイクル／分以上の範囲（例えば、１～２～５～１０～２０～５０～１００～２００～５００～１０００～２０００サイクル／分の範囲）（すなわち、上記の値のいずれか２つの間の範囲）の周波数で脈動され得る。いくつかの実施形態において、トラフに関連付けられた流量は、ピークに関連付けられた流量の９０％未満、ピークに関連付けられた流量の７５％未満、ピークに関連付けられた流量の５０％未満、ピークに関連付けられた流量の２５％未満、ピークに関連付けられた流量の１０％未満、ピークに関連付けられた流量の５％未満、または、更にはピークに関連付けられた流量の１％未満である（ゼロフロー、および、脈動間の逆流の期間を含む）。

脈動流は任意の好適な方法によって生成され得る。いくつかの実施形態において、脈動流は、本質的に脈動流を生成するペリスタルティックポンプなどのポンプを使用して生成され得る。例えば、一定のフロー条件下における、上で説明されたような磁気的に浮揚するロータを有するポンプから、ペリスタルティックポンプ（約２００サイクル／分のパルスレートを提供する）に切り替えることにより、ファウリング前にタンジェンシャルフロー深層フィルタを操作できる回数が増加する（したがって、回収され得る透過液の量が増加する）ことを示す試験が出願人によって実行された。

いくつかの実施形態において、好適なフローコントローラを採用して流量を制御することによって、そうでなければ一定または実質的に一定の出力を提供するポンプ（例えば、容積式ポンプ、磁気的浮揚ポンプを含む遠心ポンプなど）を使用して脈動流が生成され得る。そのようなフローコントローラの例は、ポンプに出入りする流体を周期的に制限するように、電気制御されるアクチュエータ（例えばサーボバルブまたはソレノイドバルブ）、空気圧制御されるアクチュエータ、または、液圧制御されるアクチュエータを有するものを含む。例えば、特定の実施形態において、フローコントローラ３６は、上で説明されたようなポンプ２６の上流（例えば入口）または下流（例えば出口）（例えば、図４Ａのポンプヘッド２６ａの上流）に配置され、所望のフロー特性を有する脈動流を提供するようにコントローラ２０を制御し得る。

本開示の実施形態は概して、スケールダウンＴＦＤＦデバイスに、いくつかの場合には、バイオプロセシング、特に灌流培養および収集において使用するためのＴＦＤＦシステムおよび方法に関する。図１４は、スケールダウンフィルタの概略的説明である。図１５は、フィルタハウジング内のスケールダウンフィルタの概略的説明である。

ＴＦＤＦフィルタはスケールダウンされ得る。これは、フィルタの一部をマスキングすることを含み得る。このマスキングにより、マスキングされた領域における透過液フローを防止し得る。ＴＦＤＦフィルタは、入口および出口を有し得る。ＴＦＤＦフィルタは、入口から例えば最初の１、２、３インチ（２．５、５、または７．６ｃｍ）以上マスキングされ得る。２つの実質的に同様のフィルタが異なる量の表面マスキングで修正される場合など、いくつかの場合において、露出した（すなわちマスキングされていない）表面積の低減に比例して、各フィルタの処理容量（例えば、処理体積のリットル）が減少し得る。マスキングされていない表面積と処理体積との間の比例関係は、有利なことに、濾過プロセスをスケールアップまたはスケールダウンするのに利用され得る。例えば、所望の倍数で処理体積をスケールダウンするために、同一の倍数だけ露出した表面積を低減するようにマスキングフィルタに適用され得る。非限定的な例として、一方のフィルタをマスキングして、露出した表面積を他のフィルタの露出した表面積の１／５０に低減することによって、２つの同一のフィルタが、例えば、１Ｌおよび５０Ｌの体積をフィルタリングするために使用され得る。

本開示によるＴＦＤＦフィルタのスケーラビリティは、バイオプロセシング分野において複数の利点を提供し得る。第１に、生産環境において最終的に使用される同一のフィルタ要素を使用して、小さい体積の実現可能性試験およびプロセス開発が可能となり得る。これにより、濾過要素をスケールアップするときに通常遭遇し得る複雑性を低減することによって、実現可能性試験およびプロセス開発に関連付けられたコストが低減し得る。同時に、大きいフィルタのスケールダウンを可能することによって、実現可能性試験またはプロセス開発を可能にし得、その結果、比較的小さい体積（例えば、５０Ｌ、１００Ｌ、１０００Ｌなどではなく、例えば１Ｌまたは５Ｌ）の薬剤物質含有投入材料を使用して試験が実行され得る。これは概して、同一の濃度の大きい体積の投入材料より、取得するのに費用がかからない。

重要なこととして、露出した表面積と処理体積との間の比例関係は、いくつかの場合において、マスキング後のフィルタ要素の流体フローおよび／または圧力特性の維持によって促進され得る。いかなる理論によっても束縛されるものではないが、供給液における、または、それに近いフィルタをマスキングすることにより、供給液の近くに形成する乱流（例えば乱流円錐）の領域と概して重複するマスキングされた領域内で透過を防止し、一方で、乱流円錐の下流の層流の領域における透過を可能にし得る。スケールアップチューブの残り部分全体にわたるフローダイナミクスは、スケールダウンフィルタのマスキングされていない領域と同様なので、乱流円錐の領域において透過を防止することによってスケーラビリティが促進される。いくつかの実施形態において、フィルタ要素のスケーリングは、供給液側におけるマスキングの程度を一定に維持し、乱流円錐が形成された領域に侵入することなくマスキングを保持液側に追加することによって達成される。

いくつかの実施形態において、マスキングは、外部チューブを用いた機械的封止、ウレタンまたは他の種類の樹脂を用いた接着剤封止、ＴＦＤＦチューブの加熱、または、熱収縮チューブを用いた封止を含み得る。
例

１．５ｍｍの管腔直径および２．４ｍｍの壁の厚みを有する中空ファイバを含むタンジェンシャルフロー深層フィルタが試験された。しかしながら、本開示全体を通じて、他の範囲の管腔直径が想定される。１ミクロンまたは２ミクロンの平均孔サイズを有する中空ファイバが、ポリエチレンテレフタレートのコアおよびポリプロピレンのシースを有する、接合され押出された二成分フィラメントから形成された。０．５ミクロン、１ミクロン、２ミクロン、または４ミクロンの平均孔サイズを有する中空ファイバも、後にフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）のコーティングが提供された、ポリエチレンテレフタレートのコアおよびポリプロピレンのシースを有する、接合された押出された二成分フィラメントから形成された。

２００サイクル／分のパルス周波数で脈動流を提供するペリスタルティックポンプを使用して、上で説明されたような中空フィルタを含むタンジェンシャルフロー深層フィルタを通じて流体を再循環させることにより、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を含む流体が濃縮された。ＬＭＨ（リットル／メートル^２／時間、または、Ｌ／ｍ^２／ｈ）として表現される以下の透過流量を有する以下の中空ファイバを有するタンジェンシャルフロー深層フィルタを使用して、８０００ｓ^－１の剪断速度（１６０ｍｌ／分）で、濃縮モードでランが実行された。（ａ）１ミクロンのコーディングされていない中空ファイバ、３００ＬＭＨ、（ｂ）２ミクロンのコーディングされていない中空ファイバ、１００ＬＭＨ、（ｃ）２ミクロンのコーティングされていない中空ファイバ、３００ＬＭＨ、（ｄ）２ミクロンのコーティング済み中空ファイバ、１００ＬＭＨ、および（ｅ）４ミクロンのコーティング済み中空ファイバ、４０ＬＭＨ（ラン中に１００ＬＭＨに増加）。

時間に対する正規化された透過液圧力として表現された結果が図５Ａに示される。フィルタファウリングの時点の保持液における細胞の濃度は以下の通りである。１１５×１０^６細胞／ｍｌ（１μｍ非コーティング、３００ＬＭＨ）、９７×１０^６細胞／ｍｌ（２μｍコーティング、１００ＬＭＨ）、６８８×１０^６細胞／ｍｌ（２μｍ非コーティング、３００ＬＭＨ）、１．５×１０^９細胞／ｍｌ（２μｍ非コーティング、１００ＬＭＨ）および７２×１０^６細胞／ｍｌ（４μｍコーティング、４０および１００ＬＭＨ）。

図５Ａから分かるように、概して、圧力減衰は、３００ＬＭＨ、および、４μｍファイバにおいて急速であった。１００ＬＭＨが濃縮に最適であるように見えた。２μｍファイバのうち、コーティングされた２μｍファイバは、１００ＬＭＨにおけるコーディングされていない２μｍファイバより性能が低かった。図５Ａのファイバの各々は、パーセント密度を有する。１μｍファイバは、約５５％のパーセント密度を有し、２μｍファイバは、約５３％のパーセント密度を有し、４μｍフィルタは、約５１％の密度を有する。２μｍ５３％密度のファイバは、１μｍ５５％密度および４μｍ５１％密度ファイバの両方より性能が良く、１μｍ５５％密度ファイバは、これらのサンプルの中でもっとも性能が低かった。これらのファイバで観察された例示的な望ましくない特性として、４μｍ５１％密度ファイバを通過する濁度および細胞が多過ぎること、および、流体が望ましくない急速な速度で１μｍ５５％密度を通過することが含まれる。

また、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を含む流体は、最初に、以下の流量で、以下の中空ファイバ（１ミクロンのコーディングされていない中空ファイバ、１００ＬＭＨ、および、２ミクロンのコーティング済み中空ファイバ、１００ＬＭＨ）を有する磁気的浮揚ポンプを使用してタンジェンシャルフロー深層フィルタを通じて流体をポンピングすることによって濃縮された。２ミクロンのコーティング済み中空ファイバの場合は約５分後に、１ミクロンのコーディングされていない中空ファイバの場合は約８分後に、磁気的浮揚ポンプから、２００サイクル／分のパルス周波数で脈動流を提供するペリスタルティックポンプにフローが切り替えられた。時間に対する正規化された透過液圧力として表現される結果を図５Ｂに示す。図５Ｂから分かるように、正規化された透過液圧力は、磁気的浮揚ポンプを使用するオペレーションの最初の期間中、フィルタについて負であった。しかしながら、ペリスタルティックポンプの切り替え後、正規化された透過液圧力は正に変わり、透過液フローの増加を伴った。

本明細書に開示される開示は、具体的な実施形態およびその用途として説明されたが、特許請求の範囲において説明される開示の範囲から逸脱することなく、当業者によって多くの修正および変形がそれらに行われ得る。

図６を参照すると、約２μｍ～約５μｍの範囲の孔サイズを有する第１焼結フィルタＰ２を使用しながら開始され、その後、第２フィルタＰ３が第１フィルタＰ２と置き換わる手順を含む、バイオプロセシング用途についてのタンジェンシャルフローフィルタの実施形態についての経時的なＶＣＤおよび生存率のデータが示される。第２フィルタＰ３は、約４μｍの孔サイズおよび約５１％の密度パーセンテージを有する。第１焼結フィルタＰ２は、約８日間のオペレーション後に手順中にファウリングした。この８日間のオペレーションの間に、第１焼結フィルタＰ２は、約６０×１０^６細胞／ｍＬのＶＣＤ以上で動作することが不可能となった。ファウリング後、第１焼結フィルタＰ２が第２フィルタＰ３に置き換えられた。第２フィルタＰ３は、９日間のオペレーション期間にわたって、２容器体積／日（ＶＶＤ）の交換速度で、少なくとも６０×１０^６細胞／ｍＬに晒された。第２フィルタＰ３を用いたオペレーション中のシステムのピークＶＣＤは、１７５．０×１０^６細胞／ｍＬであった。第２フィルタのＰ３オペレーション（手順全体で１７日間）の第９日において、システムの透過液ラインが機械的に故障し、漏れが開始した。したがって、手順は中止された。第２フィルタＰ３は、第１焼結フィルタＰ２と比較して、オペレーション中により大きいＶＣＤを維持した。

下の表１は、約５１％の密度パーセンテージを有する６個のフィルタの例示的データを示す。図６の第２フィルタＰ３および下の表１のフィルタは、約４μｍの孔サイズおよび約５１％の密度パーセンテージを有するが、異なる孔サイズおよび密度パーセンテージを有する他のフィルタ、例えば、９０％の公称保持率を有する、約５３％の密度パーセンテージおよび約２μｍの孔サイズを有するフィルタが想定される。
表１：約４μｍの孔サイズを有するフィルタのパラメータ

図７を参照して、図６のフィルタの様々な指標が示される。例えば、第２フィルタＰ３を通るふるい分けの平均パーセントは、９９．２４＋１４．８５である。ふるい分けのパーセントは、フィルタの多孔壁を通じて（例えば越えて）移動する流体の体積を指す。１７５．０×１０^６細胞／ｍＬである第２フィルタのＰ３ピークＶＣＤは、約６０×１０^６細胞／ｍＬである第１焼結フィルタＰ２より遥かに高い。これは、第１焼結フィルタＰ２がファウリングした一方で、第２フィルタＰ３がファウリングすることなく達成された。

図８を参照すると、図６および図７の第２フィルタＰ３の細胞増殖プロファイルが示される。第２フィルタＰ３のＶＶＤ範囲は２である。第２フィルタＰ３のＶＶＤ範囲およびピークＶＣＤが表２に表示される。
表２：第２フィルタＰ３のＶＶＤ範囲およびピークＶＣＤ

図９および表３は、図６～図８の第２フィルタＰ３についてのふるい分けの平均パーセントを示す。第２フィルタＰ３は、約１００％の平均ふるい分けパーセントを示し、そのオペレーションを通じて約８０％より上で維持した。
表３：第２フィルタＰ３の平均ふるい分けパーセント

図１０および表４は、図６～図９の第２フィルタＰ３を通過する細胞のパーセントを示す。第２フィルタＰ３を通過する細胞の最初のパーセントは最初、前のＴＦＤＦ灌流において観察された通常の値（例えば約１％未満）より遥かに高かった（約１％以上）。通過する細胞のパーセントは、第２フィルタＰ３の灌流期間を通じて減少し、ピークＶＣＤにおいて細胞の通過が急激に上がった。細胞保持率の効率は、灌流培養を通じて約９５％より上に維持された。
表４：第２フィルタＰ３の細胞の通過

図１１および表５は、図６～図１０のペリスタルティックポンプを使用して継続的に流される第２フィルタＰ３のフラックスを示す。これは、培養期間にわたって実質的に線形である。
表５：第２フィルタＰ３のフラックス

図１２および表６は、図６～図１１の第２フィルタＰ３の濁度を示す。第２フィルタＰ３に関する濁度値は、第１フィルタＰ２より高かった。
表６：第２フィルタＰ３の濁度

図１３を参照すると、膜間圧力（ΔＴＭＰ／秒）は、１．５ｍｍまたは２．０ｍｍのＴＤＦ内径を利用するＴＦＤＦシステムにおける様々なフィルタフラックスにおいて観察される。ΔＴＭＰ／秒における著しい増加は、管状濾過要素（この場合、ＴＤＦ）の内面上でのゲル層の形成を示し、フィルタのファウリングをシグナルする。図は、８０００ｓ^－１の固定の剪断速度（γ）で動作するとき、１．５ｍｍのＴＦＤＦセットアップは、４００Ｌ・ｍ^－２・時間^－１より上のフラックスでファウリングを示し、一方で、２ｍｍのＴＦＤＦセットアップは、最大２３００Ｌ・ｍ^－２・時間^－１までのフラックスで明らかなファウリングを示さなかったことを示す。下の表７は、両方の条件についてのフィルタパラメータおよび動作変数を列挙する。システムは主に、それぞれのＴＤＦ直径および供給液におけるレイノルズ数が異なるが、異なる供給液流量が、両方のシステムにおいて同一の剪断速度を達成するために使用された。
表７：１．５および２ｍｍのＴＦＤＦシステムについてのフィルタパラメータおよび動作変数

結論

本開示は、説明される特定の実施形態に限定されない。本明細書で使用される術語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためのものであり、限定的であることは意図されていない。別段定義されない限り、本明細書に記載の全ての技術用語は、本開示に関する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。

本開示の実施形態は、バイオプロセシングにおいて使用するものを含む培地を具体的に参照して説明されているが、そのようなシステムおよび方法は、様々な機器および様々な流体を用いて、流体処理の様々な構成において使用され得る。

本明細書において使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形も含むことが意図されている。但し、そうではないことが文脈上で明確に示されている場合を除く。本明細書で使用される「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および／または「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および／または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載の特徴、領域、段階要素、および／またはコンポーネントを指定するが、１または複数の別の特徴、領域、整数、段階、動作、要素、コンポーネント、および／またはその群の存在または追加を除外するものではない。本明細書で使用される、接続詞「および」は、文脈的に別途示されない限り、対象の構造、コンポーネント、または特徴などのそれぞれを含む。接続詞「または」は、文脈的に別途示されない限り、対象の構造、コンポーネント、または特徴などの１つまたはその他を、単数で、さらに任意の組み合わせおよび数で含む。「または」という用語は、概して、文脈的に別途明示されない限り、「および／または」を含む意味で使用される。

本明細書内の全ての数値は、明確に記載されいるか否かに関わらず「約」という用語により、変更されるものとする。数値の文脈での「約」という用語は、概して当業者が記載の値と同等と見做す（即ち同じ機能または結果を持つ）数字の範囲を指す。多くの場合において、「約」という用語は、最近有効数字に四捨五入される数字を含み得る。「約」という用語の他の使用（即ち、数値以外の文脈）は、別途記載のない限り、明細書の文脈から理解され、それに対して矛盾のない一般的および通常の定義（１または複数）であるものとされ得る。エンドポイントによる数値の範囲の記載は、エンドポイントを含む、その範囲内のすべての数を含む（例えば、１～５は１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、および５を含む）。

なお、明細書における「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「別の実施形態」などの記載は、記載の実施形態（１または複数）が、特定の特徴、構造、または特性を含み得るが、全実施形態が当該特定の特徴、構造、または特性を必ずしも含むものではない場合があり得る。さらに、そのような文言は、必ずしも同じ実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性が、一実施形態に関連して記載される場合、他の実施形態に関連するそのような特徴、構造、または特性に影響を及ぼすことは、明白に記載されているかどうかにかかわらず、当業者の知見内である。即ち、以下に記載の各種個別要素は、たとえ特定の組み合わせとして明示されなくても、当業者に理解されるように別の追加の実施形態を形成するように、または記載の実施形態（１つまたは複数を）補足おおよび／または向上するように、互いに結合または配置可能である。

Claims (12)

1. 厚壁中空ファイバフィルタ要素であって、
   第１端および第２端、前記第１端と前記第２端との間に延びる多孔壁、および、その中を通る管腔であって、前記第１端および前記第２端に開いている管腔と、
   前記厚壁中空ファイバフィルタ要素の外部表面の一部の周りに配置された非透過性カバーであって、前記第１端に近接する領域から前記第２端に向かって延びる非透過性カバーと
   を備え、前記非透過性カバーは、前記厚壁中空ファイバフィルタ要素の周りに周方向に延び、
   厚壁中空ファイバの前記外部表面の一部は前記非透過性カバーによって覆われない、
   厚壁中空ファイバフィルタ要素。
2. 前記外部表面と、前記厚壁中空ファイバフィルタ要素を包囲するハウジングとの間において、前記第１端と前記第２端の各々の前記外部表面の周りに配置された水密シールを更に備え、前記非透過性カバーは、前記第１端において前記水密シールに近接する、請求項１に記載の厚壁中空ファイバフィルタ要素。
3. 前記非透過性カバーはまた、前記第２端に近接する厚壁中空ファイバフィルタの外部の周りに配置される、請求項１または２に記載の厚壁中空ファイバフィルタ要素。
4. 前記非透過性カバーはポリウレタンを含む、請求項３に記載の厚壁中空ファイバフィルタ要素。
5. 前記水密シールはポリウレタンを含む、請求項２に記載の厚壁中空ファイバフィルタ要素。
6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の厚壁中空ファイバフィルタ要素を利用して濾過プロセスをスケーリングする方法であって、
   前記非透過性カバーによって覆われない第１外部表面積、および、第１スループット体積を特徴とする第１厚壁中空ファイバフィルタ要素を選択する段階と、
   第２スループット体積を選択し、前記第１スループット体積と前記第２スループット体積との間の比率を判定する段階と、
   前記第１外部表面積を前記比率で除算した値に等しい第２外部表面積を特徴とする第２厚壁中空ファイバ要素を選択する段階と
   を備える方法。
7. 前記第１スループット体積は前記第２スループット体積より大きい、請求項６に記載の濾過プロセスをスケーリングする方法。
8. 前記第１スループット体積は前記第２スループット体積未満である、請求項６に記載の濾過プロセスをスケーリングする方法。
9. 前記非透過性カバーは、ディップコート、スプレーコート、およびシュリンクラップの１または複数である、請求項６から８のいずれか一項に記載の濾過プロセスをスケーリングする方法。
10. 前記厚壁中空ファイバ要素は、前記外部表面と、前記厚壁中空ファイバフィルタ要素を包囲するハウジングとの間において、前記第１端および前記第２端の各々の前記外部表面の周りに配置された水密シールを更に備え、前記非透過性カバーは、前記第１端において前記水密シールに近接する、請求項６から９のいずれか一項に記載の濾過プロセスをスケーリングする方法。
11. 前記非透過性カバーはまた、前記第２端に近接する厚壁中空ファイバフィルタの外部の周りに配置される、請求項６から１０のいずれか一項に記載の濾過プロセスをスケーリングする方法。
12. 請求項１から５のいずれか一項に記載の厚壁中空ファイバフィルタ要素を利用するスケーラブルな濾過システムであって、
    組成、内径、および壁の厚みが同一であるが、前記非透過性カバーによって覆われない外部表面積が異なる複数の厚壁中空ファイバフィルタ要素を備え、
    前記複数の厚壁中空ファイバフィルタ要素のうちいずれか２つについて、前記厚壁中空ファイバフィルタ要素の処理体積容量の比率は、前記非透過性カバーによって覆われない前記外部表面積の比率に等しい、
    システム。

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