JP2022540063A - ヒドラゾンアミド誘導体及びその抗骨粗鬆症薬の調製における応用 - Google Patents
ヒドラゾンアミド誘導体及びその抗骨粗鬆症薬の調製における応用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
式中、X、Yはそれぞれ独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、ニトロまたはシアノから選ばれ、前記C1~C6アルキル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノは独立してR1またはR3によって置換され、前記R1とR3は独立して任意選択で水素、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、直鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、5~10員の複素環、5~10員の芳香族複素環、ベンゼン環であり、または、R1とYまたはR3とXは5~10員の複素環または5~10員の芳香族複素環を形成し、前記直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、5~10員の複素環、5~10員の芳香族複素環、ベンゼン環は独立して任意選択でR’によって置換され、
R2はシアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、直鎖アルキル、アルケニル、5~6員の環、5~6員の芳香族複素環、ベンゼン環であり、前記直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、5~6員の複素環、5~6員の芳香族複素環、ベンゼン環は独立して任意選択でR’によって置換され、
前記R’は水素、ハロー、C1~C5アルコキシ、C1~C5アルキル、エステル基、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである。
であり、または、R3とXはN原子またはO原子を含む5~10員の複素環を形成する。
本発明によるヒドラゾンアミド誘導体は、いずれも破骨細胞の分化をある程度阻害することができ、阻害活性及び安全性が良い。本発明によるヒドラゾンアミド誘導体は構造が簡単であり、合成しやすく、且つ、このような化合物の毒性が小さく、骨粗鬆症または骨量減少を治療及び/または予防するための薬物の調製に安全に使用できる。
ヒドラゾンアミド誘導体の合成経路は以上で示される。置換を含むアセト酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及び置換を含むアルコールまたはアンモニアをジクロロメタンに加え、室温条件下で8h撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して対応するアセトアセトアミドまたはアセトアセテートを取得する。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ安息香酸を一緒に反応させて、150ミリグラムの化合物1を取得し、収率が72%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの4-アミノ安息香酸を一緒に反応させて、160ミリグラムの化合物2を取得し、収率が77%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの3-アミノ安息香酸を一緒に反応させて、141ミリグラムの化合物3を取得し、収率が67%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び75ミリグラムの2-アミノ安息香酸メチルを一緒に反応させて、187ミリグラムの化合物4を取得し、収率が86%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び54ミリグラムの2-アミノフェノールを一緒に反応させて、103ミリグラムの化合物5を取得し、収率が53%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び62ミリグラムの2-アミノベンジルアルコールを一緒に反応させて、155ミリグラムの化合物6を取得し、収率が77%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2-アミノ-3-メチル-安息香酸を一緒に反応させて、124ミリグラムの化合物7を取得し、収率が57%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2-アミノ-4-メチル-安息香酸を一緒に反応させて、132ミリグラムの化合物8を取得し、収率が61%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2-アミノ-5-メチル-安息香酸を一緒に反応させて、105ミリグラムの化合物9を取得し、収率が49%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び77ミリグラムの2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸を一緒に反応させて、108ミリグラムの化合物10を取得し、収率が50%である。
方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び77ミリグラム2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸を一緒に反応させて、136ミリグラムの化合物11を取得し、収率が62%である。
方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び81ミリグラムの2-アミノ-3-シアノ-安息香酸を一緒に反応させて、92ミリグラムの化合物12を取得し、収率が41%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2-アミノ-4-シアノ-安息香酸を一緒に反応させて、172ミリグラムの化合物13を取得し、収率が78%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び91ミリグラムの2-アミノ-5-ニトロ-安息香酸を一緒に反応させて、167ミリグラムの化合物14を取得し、収率が72%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び85ミリグラムの2-アミノ-5-クロロ-安息香酸を一緒に反応させて、179ミリグラムの化合物15を取得し、収率が79%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの4-アミノ-5-カルボン酸-ピリジンを一緒に反応させて、164ミリグラムの化合物16を取得し、収率が79%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラム4-アミノ-5-ヒドロキシル-安息香酸を一緒に反応させて、133ミリグラムの化合物17を取得し、収率が61%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び91ミリグラムの2-アミノ-イソフタル酸を一緒に反応させて、111ミリグラムの化合物18を取得し、収率が48%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び91ミリグラム2-アミノ-テレフタル酸を一緒に反応させて、141ミリグラムの化合物19を取得し、収率が61%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2,5-ジアミノ-安息香酸を一緒に反応させて、130ミリグラムの化合物20を取得し、収率が62%である。
実施例1に記載の方法によると、114ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、185ミリグラムの4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミドを取得し、収率が93%である。
100ミリグラムの4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、102ミリグラムの化合物21を取得し、収率が59%である。
実施例1によると、100ミリグラムの2-アミノ-チアゾール、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、139ミリグラムの2-アセトアセチルチアゾラミドを取得し、収率が76%である。
91ミリグラムの2-アセトアセチルチアゾラミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、102ミリグラムの化合物22を取得し、収率が59%である。
実施例1に記載の方法によると、150ミリグラムの2-アミノ-ベンゾチアゾール、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、158ミリグラムの2-アセチルアセチルベンゾチアゾラミドを取得し、収率が68%である。
116ミリグラムの2-アセチルアセチルベンゾチアゾラミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、117ミリグラムの化合物23を取得し、収率が61%である。
実施例1に記載の方法によると、92ミリグラムのアニリン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、125ミリグラムの2-アセトアセトアニリドを取得し、収率が71%である。
88ミリグラムの2-アセトアセトアニリド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、97ミリグラムの化合物24を取得し、収率が59%である。
実施例1に記載の方法によると、93ミリグラムの2-アミノ-ピリジン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、104ミリグラムの2-アセトアセチルピリジナミンを取得し、収率が59%である。
88ミリグラムの2-アセトアセチルピリジナミン、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、85ミリグラムの化合物25を取得し、収率が52%である。
実施例1に記載の方法によると、99ミリグラムの4-アミノ-ピペリジン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、128ミリグラムの3-オキソ-N-ピペリジン-4ブチルアミドを取得し、収率が70%である。
91ミリグラムの3-オキソ-N-ピペリジン-4ブチルアミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、75ミリグラムの化合物26を取得し、収率が45%である。
実施例1に記載の方法によると、133ミリグラムのテトラヒドロイソキノリン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、129ミリグラムの1-テトラヒドロイソキノリンブチル-1,3-ジオンを取得し、収率が60%である。
108ミリグラムの1-テトラヒドロイソキノリンブチル-1,3-ジオン、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、86ミリグラムの化合物27を取得し、収率が47%である。
実施例1に記載の方法によると、88ミリグラムのモルホリン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、106ミリグラムのアセトアセチルモルホリンアミドを取得し、収率が63%である。
85ミリグラムのアセトアセチルモルホリンアミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、89ミリグラムの化合物28を取得し、収率が56%である。
実施例1に記載の方法によると、119ミリグラムの2-アミノ-5-シアノ-ピリジン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、137ミリグラムの5-シアノピリジン-2-アセトアセトアミドを取得し、収率が67%である。
101ミリグラムの5-シアノピリジン-2-アセトアセトアミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、88ミリグラムの化合物29を取得し、収率が50%である。
方法によると、110ミリグラムの2-アミノ-6-ヒドロキシル-ピリジン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、160ミリグラムの6-ヒドロキシルピリジン-2-アセトアセトアミドを取得し、収率が83%である。
96ミリグラムの6-ヒドロキシルピリジン-2-アセトアセトアミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、106ミリグラムの化合物30を取得し、収率が62%である。
S1.細胞培養
RAW264.7細胞を体外で培養する。10%ウシ胎児血清、DMEM高糖を含む培地を使用し、37℃、5%の二酸化炭素濃度条件下で通常の維持培養及び継代を行う。
S2.化合物介入
対数期の細胞を収集し、細胞懸濁液の濃度を1×105個/mLに調整し、96ウェル細胞培養プレートに加える。二酸化炭素インキュベーター内で24h培養した後、培養液を異なる化合物濃度を含む培地に交換し、2日間培養を続けて、3日目に細胞毒性を検出する。DMSOを使用してテスト対象化合物を異なる濃度の溶液に調整する。濃度ごとに3つの平行な重複ウェルを設置し、化合物処理なしの対照群を設定して比較する。
S3.テスト方法
MTT[3-(4、5-ジメチルチアゾール-2)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド]法を使用して化合物で6日間処理した細胞を測定する。マイクロプレートリーダー(検出波長570nm、参照波長630nm)を使用して、単一のウェルの吸光度値(OD値)を測定する。
S4.結果の処理
次の式に従って、RAW264.7細胞に対する各薬物の成長阻害率を計算する。
RAW264.7細胞成長阻害率を縦座標として、化合物濃度のlog値を横座標として、細胞の成長に対する各化合物の阻害曲線図を描き、細胞への各化合物の阻害率に従って、半数毒性濃度CC50、即ち細胞成長が50%阻害された時の薬物濃度を計算する。
式、選択阻害定数(SI)=CC50/IC50に従って各化合物の選択阻害定数を計算し、各化合物の使用安全性を評価する。すべての化合物の選択阻害定数結果を表1に示す。
S1.細胞培養
RAW264.7細胞を体外で培養する。10%ウシ胎児血清、DMEM高糖を含む培地を使用し、37℃、5%二酸化炭素濃度条件下で通常の維持培養及び継代を行う。
S2.化合物介入
対数期の細胞を収集し、細胞懸濁液の濃度を2×104個/mlに調製し、96ウェル細胞培養プレートに加える。二酸化炭素インキュベーター内で24h培養した後、培養液を100ng/mlのRANKL及び異なる化合物濃度を含む培地に交換し、5日間培養を続けて、2日ごとに同じRANKL濃度と化合物濃度の培地に交換し、5日目に検出し、TRAP染色法を使用して破骨細胞を染色する。濃度ごとに3つの平行な重複ウェルを設置し、化合物処理なしの対照群を設定して比較する。
S3.テスト方法
TRAPキットを使用して分化した破骨細胞を染色し、細胞核融合が3以上の破骨細胞の数をカウントする。
S4.結果の処理
次の式に従って、RANKL誘導破骨細胞分化に対する各薬物の阻害率を計算する。
破骨細胞分化阻害率を縦座標とし、化合物濃度のlog値を横座標として、破骨細胞分化に対する各化合物の阻害曲線図を描き、破骨細胞分化への各化合物の阻害率に従って、半数有効率IC50、即ち破骨細胞分化が50%阻害されたときの薬物濃度を計算する。
式、選択阻害定数(SI)=CC50/IC50に従って各化合物の選択阻害定数を計算し、各化合物の使用安全性を評価する。
選択性指数SI=CC50/IC50値に従って、以下の基準に従って化合物の抗骨粗鬆症分化の効果を評価する。SI<1.0は、化合物が有毒で非有効であることを示し、1.0≦SI≦2.0は、化合物が低効果で有毒であり、即ち弱い陽性であることを示し、2.0<SI<10.0は、化合物が有効で低毒性であり、即ち陽性であることを示し、SI≧10.0は、化合物が高効果で低毒性であり、即ち強い陽性であることを示す。
式中、X、Yはそれぞれ独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、ニトロまたはシアノから選ばれ、前記C1~C6アルキル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノは独立してR1またはR3によって置換され、前記R1とR3は独立して任意選択で水素、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、5~10員の複素環、5~10員の芳香族複素環、ベンゼン環であり、または、R1とYまたはR3とXは5~10員の複素環または5~10員の芳香族複素環を形成し、前記直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、5~10員の複素環、5~10員の芳香族複素環、ベンゼン環は独立して任意選択でR’によって置換され、
R2はシアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、直鎖アルキル、アルケニル、5~6員の環、5~6員の芳香族複素環、ベンゼン環であり、前記直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、5~6員の環、5~6員の芳香族複素環、ベンゼン環は独立して任意選択でR’によって置換され、
前記R’は水素、ハロー、C1~C5アルコキシ、C1~C5アルキル、エステル基、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである。
であり、または、R3とXはN原子またはO原子を含む5~10員の複素環を形成する。
本発明によるヒドラゾンアミド誘導体は、いずれも破骨細胞の分化をある程度阻害することができ、阻害活性及び安全性が良い。本発明によるヒドラゾンアミド誘導体は構造が簡単であり、合成しやすく、且つ、このような化合物の毒性が小さく、骨粗鬆症または骨量減少を治療及び/または予防するための薬物の調製に安全に使用できる。
ヒドラゾンアミド誘導体の合成経路は以上で示される。置換を含むアセト酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及び置換を含むアルコールまたはアンモニアをジクロロメタンに加え、室温条件下で8h撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して対応するアセトアセトアミドまたはアセトアセテートを取得する。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ安息香酸を一緒に反応させて、150ミリグラムの化合物1を取得し、収率が72%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの4-アミノ安息香酸を一緒に反応させて、160ミリグラムの化合物2を取得し、収率が77%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの3-アミノ安息香酸を一緒に反応させて、141ミリグラムの化合物3を取得し、収率が67%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び75ミリグラムの2-アミノ安息香酸メチルを一緒に反応させて、187ミリグラムの化合物4を取得し、収率が86%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び54ミリグラムの2-アミノフェノールを一緒に反応させて、103ミリグラムの化合物5を取得し、収率が53%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び62ミリグラムの2-アミノベンジルアルコールを一緒に反応させて、155ミリグラムの化合物6を取得し、収率が77%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2-アミノ-3-メチル-安息香酸を一緒に反応させて、124ミリグラムの化合物7を取得し、収率が57%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2-アミノ-4-メチル-安息香酸を一緒に反応させて、132ミリグラムの化合物8を取得し、収率が61%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2-アミノ-5-メチル-安息香酸を一緒に反応させて、105ミリグラムの化合物9を取得し、収率が49%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び77ミリグラムの2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸を一緒に反応させて、108ミリグラムの化合物10を取得し、収率が50%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び77ミリグラム2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸を一緒に反応させて、136ミリグラムの化合物11を取得し、収率が62%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び81ミリグラムの2-アミノ-3-シアノ-安息香酸を一緒に反応させて、92ミリグラムの化合物12を取得し、収率が41%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2-アミノ-4-シアノ-安息香酸を一緒に反応させて、172ミリグラムの化合物13を取得し、収率が78%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び91ミリグラムの2-アミノ-5-ニトロ-安息香酸を一緒に反応させて、167ミリグラムの化合物14を取得し、収率が72%である。
実施例1によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び85ミリグラムの2-アミノ-5-クロロ-安息香酸を一緒に反応させて、179ミリグラムの化合物15を取得し、収率が79%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの4-アミノ-5-カルボン酸-ピリジンを一緒に反応させて、164ミリグラムの化合物16を取得し、収率が79%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラム4-アミノ-5-ヒドロキシル-安息香酸を一緒に反応させて、133ミリグラムの化合物17を取得し、収率が61%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び91ミリグラムの2-アミノ-イソフタル酸を一緒に反応させて、111ミリグラムの化合物18を取得し、収率が48%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び91ミリグラム2-アミノ-テレフタル酸を一緒に反応させて、141ミリグラムの化合物19を取得し、収率が61%である。
実施例1に記載の方法によると、186ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、200ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステルを取得し、収率が74%である。
135ミリグラムのエチル-4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド-5-ギ酸エステル、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び76ミリグラムの2,5-ジアミノ-安息香酸を一緒に反応させて、130ミリグラムの化合物20を取得し、収率が62%である。
実施例1に記載の方法によると、114ミリグラムの2-アミノ-4-メチルチアゾール、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、185ミリグラムの4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミドを取得し、収率が93%である。
100ミリグラムの4-メチル-2-アセトアセチルチアゾラミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、102ミリグラムの化合物21を取得し、収率が59%である。
実施例1によると、100ミリグラムの2-アミノ-チアゾール、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、139ミリグラムの2-アセトアセチルチアゾラミドを取得し、収率が76%である。
91ミリグラムの2-アセトアセチルチアゾラミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、102ミリグラムの化合物22を取得し、収率が59%である。
実施例1に記載の方法によると、150ミリグラムの2-アミノ-ベンゾチアゾール、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、158ミリグラムの2-アセチルアセチルベンゾチアゾラミドを取得し、収率が68%である。
116ミリグラムの2-アセチルアセチルベンゾチアゾラミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、117ミリグラムの化合物23を取得し、収率が61%である。
実施例1に記載の方法によると、92ミリグラムのアニリン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、125ミリグラムの2-アセトアセトアニリドを取得し、収率が71%である。
88ミリグラムの2-アセトアセトアニリド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、97ミリグラムの化合物24を取得し、収率が59%である。
実施例1に記載の方法によると、93ミリグラムの2-アミノ-ピリジン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、104ミリグラムの2-アセトアセチルピリジナミンを取得し、収率が59%である。
88ミリグラムの2-アセトアセチルピリジナミン、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、85ミリグラムの化合物25を取得し、収率が52%である。
実施例1に記載の方法によると、99ミリグラムの4-アミノ-ピペリジン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、128ミリグラムの3-オキソ-N-ピペリジン-4ブチルアミドを取得し、収率が70%である。
91ミリグラムの3-オキソ-N-ピペリジン-4ブチルアミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、75ミリグラムの化合物26を取得し、収率が45%である。
実施例1に記載の方法によると、133ミリグラムのテトラヒドロイソキノリン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、129ミリグラムの1-テトラヒドロイソキノリンブチル-1,3-ジオンを取得し、収率が60%である。
108ミリグラムの1-テトラヒドロイソキノリンブチル-1,3-ジオン、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、86ミリグラムの化合物27を取得し、収率が47%である。
実施例1に記載の方法によると、88ミリグラムのモルホリン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、106ミリグラムのアセトアセチルモルホリンアミドを取得し、収率が63%である。
85ミリグラムのアセトアセチルモルホリンアミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、89ミリグラムの化合物28を取得し、収率が56%である。
実施例1に記載の方法によると、119ミリグラムの2-アミノ-5-シアノ-ピリジン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、137ミリグラムの5-シアノピリジン-2-アセトアセトアミドを取得し、収率が67%である。
101ミリグラムの5-シアノピリジン-2-アセトアセトアミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、88ミリグラムの化合物29を取得し、収率が50%である。
実施例1に記載の方法によると、110ミリグラムの2-アミノ-6-ヒドロキシル-ピリジン、206ミリグラムのDCC、10ミリグラムのDMAP及び102ミリグラムの3-オキソ酪酸を一緒に反応させて、160ミリグラムの6-ヒドロキシルピリジン-2-アセトアセトアミドを取得し、収率が83%である。
96ミリグラムの6-ヒドロキシルピリジン-2-アセトアセトアミド、0.5ミリリットルの1M塩酸、34ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び70ミリグラムの2-アミノ-安息香酸を一緒に反応させて、106ミリグラムの化合物30を取得し、収率が62%である。
S1.細胞培養
RAW264.7細胞を体外で培養する。10%ウシ胎児血清、DMEM高糖を含む培地を使用し、37℃、5%の二酸化炭素濃度条件下で通常の維持培養及び継代を行う。
S2.化合物介入
対数期の細胞を収集し、細胞懸濁液の濃度を1×105個/mLに調整し、96ウェル細胞培養プレートに加える。二酸化炭素インキュベーター内で24h培養した後、培養液を異なる化合物濃度を含む培地に交換し、2日間培養を続けて、3日目に細胞毒性を検出する。DMSOを使用してテスト対象化合物を異なる濃度の溶液に調整する。濃度ごとに3つの平行な重複ウェルを設置し、化合物処理なしの対照群を設定して比較する。
S3.テスト方法
MTT[3-(4、5-ジメチルチアゾール-2)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド]法を使用して化合物で6日間処理した細胞を測定する。マイクロプレートリーダー(検出波長570nm、参照波長630nm)を使用して、単一のウェルの吸光度値(OD値)を測定する。
S4.結果の処理
次の式に従って、RAW264.7細胞に対する各薬物の成長阻害率を計算する。
RAW264.7細胞成長阻害率を縦座標として、化合物濃度のlog値を横座標として、細胞の成長に対する各化合物の阻害曲線図を描き、細胞への各化合物の阻害率に従って、半数毒性濃度CC50、即ち細胞成長が50%阻害された時の薬物濃度を計算する。
式、選択阻害定数(SI)=CC50/IC50に従って各化合物の選択阻害定数を計算し、各化合物の使用安全性を評価する。すべての化合物の選択阻害定数結果を表1に示す。
S1.細胞培養
RAW264.7細胞を体外で培養する。10%ウシ胎児血清、DMEM高糖を含む培地を使用し、37℃、5%二酸化炭素濃度条件下で通常の維持培養及び継代を行う。
S2.化合物介入
対数期の細胞を収集し、細胞懸濁液の濃度を2×104個/mlに調製し、96ウェル細胞培養プレートに加える。二酸化炭素インキュベーター内で24h培養した後、培養液を100ng/mlのRANKL及び異なる化合物濃度を含む培地に交換し、5日間培養を続けて、2日ごとに同じRANKL濃度と化合物濃度の培地に交換し、5日目に検出し、TRAP染色法を使用して破骨細胞を染色する。濃度ごとに3つの平行な重複ウェルを設置し、化合物処理なしの対照群を設定して比較する。
S3.テスト方法
TRAPキットを使用して分化した破骨細胞を染色し、細胞核融合が3以上の破骨細胞の数をカウントする。
S4.結果の処理
次の式に従って、RANKL誘導破骨細胞分化に対する各薬物の阻害率を計算する。
破骨細胞分化阻害率を縦座標とし、化合物濃度のlog値を横座標として、破骨細胞分化に対する各化合物の阻害曲線図を描き、破骨細胞分化への各化合物の阻害率に従って、半数有効率IC50、即ち破骨細胞分化が50%阻害されたときの薬物濃度を計算する。
式、選択阻害定数(SI)=CC50/IC50に従って各化合物の選択阻害定数を計算し、各化合物の使用安全性を評価する。
選択性指数SI=CC50/IC50値に従って、以下の基準に従って化合物の抗骨粗鬆症分化の効果を評価する。SI<1.0は、化合物が有毒で非有効であることを示し、1.0≦SI≦2.0は、化合物が低効果で有毒であり、即ち弱い陽性であることを示し、2.0<SI<10.0は、化合物が有効で低毒性であり、即ち陽性であることを示し、SI≧10.0は、化合物が高効果で低毒性であり、即ち強い陽性であることを示す。
Claims (15)
- 式(I)で示される化合物、または式(I)で示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグであって、
式中、X、Yはそれぞれ独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、ニトロまたはシアノから選ばれ、前記C1~C6アルキル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノは独立してR1またはR3によって置換され、前記R1とR3は独立して任意選択で水素、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、直鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、5~10員の複素環、5~10員の芳香族複素環、ベンゼン環であり、または、R1とYまたはR3とXは5~10員の複素環または5~10員の芳香族複素環を形成し、前記直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、5~10員の複素環、5~10員の芳香族複素環、ベンゼン環は独立して任意選択でR’によって置換され、
R2はシアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、直鎖アルキル、アルケニル、5~6員の環、5~6員の芳香族複素環、ベンゼン環であり、前記直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、5~6員の複素環、5~6員の芳香族複素環、ベンゼン環は独立して任意選択でR’によって置換され、
前記R’は水素、ハロー、C1~C5アルコキシ、C1~C5アルキル、エステル基、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである、式(I)で示される化合物、または式(I)で示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。 - Xはヒドロキシルまたはアミノであり、R3によって置換され、YはC1~C4アルキル、ヒドロキシル、アミノであり、R1によって置換される、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1は水素またはC1~C3の直鎖アルキルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R2はフェニル、2-カルボン酸フェニル、3-カルボン酸フェニル、4-カルボン酸フェニル、2-ヒドロキシルフェニル、2-メトキシフェニル、2-メチルヒドロキシルフェニル、2-アミノフェニル、2-アミドフェニル、2-メチルホルメートフェニル、2-ニトロフェニル、2-シアノフェニル、2,3-ビスカルボキシフェニル、2,4-ビスカルボキシフェニル、2,6-ビスカルボキシフェニル、2,5-ビスカルボキシフェニル、2-カルボキシル-3メチルフェニル、2-カルボキシル-4-メチルフェニル、2-カルボキシル-5-メチルフェニル、2-カルボキシル-6-メチルフェニル、2-カルボキシル-3-フルオロフェニル、2-カルボキシル-4-フルオロフェニル、2-カルボキシル-5-フルオロフェニル、2-カルボキシル-6-フルオロフェニル、2-カルボキシル-3-ヒドロキシルフェニル、2-カルボキシル-4-ヒドロキシルフェニル、2-カルボキシル-5-ヒドロキシルフェニル、2-カルボキシル-6-ヒドロキシルフェニル、2-カルボキシル-3-アミノフェニル、2-カルボキシル-4-アミノフェニル、2-カルボキシル-5-アミノフェニル、2-カルボキシル-6-アミノフェニル、2-カルボキシル-6-トリフルオロメチルフェニル、2-カルボキシル-3-トリフルオロメチルフェニル、2-カルボキシル-4-トリフルオロメチルフェニル、2-カルボキシル-5-トリフルオロメチルフェニル、2-カルボキシル-6-トリフルオロメチルフェニル、2-カルボキシル-6-メトキシフェニル、2-カルボキシル-3-メトキシフェニル、2-カルボキシル-4-メトキシフェニル、2-カルボキシル-5-メトキシフェニル、2-カルボキシル-6-メトキシフェニル、2-カルボキシル-3-クロロフェニル、2-カルボキシル-4-クロロフェニル、2-カルボキシル-5-クロロフェニル、2-カルボキシル-6-クロロフェニル、2-カルボキシル-3-シアノフェニル、2-カルボキシル-4-シアノフェニル、2-カルボキシル-5-シアノフェニル、2-カルボキシル-6-シアノフェニル、2-カルボキシル-3-ニトロフェニル、2-カルボキシル-4-ニトロフェニル、2-カルボキシル-5-ニトロフェニル、2-カルボキシル-6-ニトロフェニルである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R3はチアゾール、4-メチルチアゾール、4メチル-5-ギ酸エチルチアゾール、4メチル-5-ギ酸メチルチアゾール、4-メチル-5-カルボン酸チアゾール、4メチル-5-ホルミルモルホリンチアゾール、4-フェニルチアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピリジン、6-メチルホルメートピリジン、モルホリン、2-メチルピリジン、3-メチルピリジン、4-メチルピリジン、5-メチルピリジン、6-メチルピリジン、2-シアノピリジン、3-シアノピリジン、4-シアノピリジン、5-シアノピリジン、6-シアノピリジン、2-ニトロピリジン、3-ニトロピリジン、4-ニトロピリジン、5-ニトロピリジン、6-ニトロピリジン、2-ヒドロキシルピリジン、3-ヒドロキシルピリジン、4-ヒドロキシルピリジン、5-ヒドロキシルピリジン、6-ヒドロキシルピリジン、2-メトキシピリジン、3-メトキシピリジン、4-メトキシピリジン、5-メトキシピリジン、6-メトキシピリジン、4-ハイドロイソキノリン、ベンゼン環、ベンゾチアゾールである、ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 医薬組成物であって、請求項1~9いずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、媒質またはそれらの任意の組合わせをさらに含む、ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- 破骨細胞の分化を阻害するための薬物の調製における、請求項1~9いずれか1項に記載の化合物または請求項10~11いずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 破骨細胞の分化を阻害するためのキットの調製における、請求項1~9いずれか1項に記載の化合物または請求項10~11いずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 骨粗鬆症または骨減少症を治療または予防するための薬物の調製における、請求項1~9いずれか1項に記載の化合物または請求項10~11いずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 患者に請求項1~9いずれか1項に記載の化合物または請求項10~11いずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする骨粗鬆症または骨減少症を治療または予防するための方法。
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