JP2022536168A - 新規アルギナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は式（Ｉ）の新規のアルギナーゼ阻害剤に関する。これらの新規化合物は、アルギナーゼ活性に関連する疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に有用である。【化１】JPEG2022536168000079.jpg52170【選択図】なし

Description

本発明は新規アルギナーゼ阻害剤に関する。これら新規の化合物は、アルギナーゼ活性に関連する疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に有用である。
アルギナーゼはマンガン含有酵素である。この酵素により触媒される反応は、アルギニン＋Ｈ２Ｏ→オルニチン＋ウレアである。アルギナーゼは、身体が有害なアンモニアを廃棄する間の哺乳動物における一連の生化学的反応であるウレアサイクルにおいて、５番目のステップおよび最終ステップを触媒する。
大部分の哺乳動物において、この酵素の２種のアイソザイムが存在する；第１のアルギナーゼＩはウレアサイクルにおいて機能し、主に肝細胞（肝臓細胞）の細胞形質内に位置する。第２のアイソザイム、アルギナーゼＩＩは、細胞内のアルギニン／オルニチンレベルの調節に関わっている。アルギナーゼＩＩは、体内のいくつかの組織のミトコンドリア内に位置し、最も存在量が多いのが腎臓および前立腺内である。アルギナーゼＩＩは、マクロファージ、授乳中の乳腺、および脳においてより低いレベルで見出すこともできる。第２のアイソザイムは、他のウレアサイクル酵素が存在しない箇所で発見され得る。
アレルギー性喘息は、アレルゲン誘発性の早期および後期の気管支閉塞性反応、気道過敏症（ＡＨＲ）、気道炎症および気道リモデリングを特徴とする慢性の炎症性気道疾患である。動物モデルおよび喘息患者における最近のｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ実験では、アルギナーゼがすべてのこれら特徴において中心的役割を果たしていることが示された。よって、気道におけるアルギナーゼ活性の増加は、構成型（ｃＮＯＳ）および誘導型（ｉＮＯＳ）一酸化窒素シンターゼに対するＬアルギニンのバイオアベイラビリティーの減少を誘発し、気管支拡張性および抗炎症性ＮＯの欠損症、ならびに過酸化亜硝酸の形成の増加を引き起こし、これらはアレルゲン誘発性気道閉塞、ＡＨＲおよび炎症に関与し得る。加えて、ＮＯ産生の減少およびＬオルニチン合成の促進の両方を介して、アルギナーゼ活性の増加は、気道壁における細胞増殖およびコラーゲン堆積を推進することにより、気道リモデリングに関与し得る。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、急性および慢性の喘息の処置において治療的可能性を有する。ホウ素含有アルギナーゼ阻害剤はＷＯ２０１６／１０８７０７Ａ１に記載されている。しかし、今までのところ、喘息の治療的処置に対して利用可能なアルギナーゼ阻害剤はない。
ＷＯ２０１６／１０８７０７Ａ１
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１６年、４８巻、３７０１～３７１２頁 Ｂａｇｇｉｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９年、２９０巻、１４０９～１４１６頁 Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ Ｍ．Ｐ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＳＨＫ２４２ ａｎｄ ＳＨＫ２７７ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｒｇｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ ａｌｌｅｒｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｉｒｗａｙ ｎａｒｒｏｗｉｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０２０年４月１３日、ｊｐｅｔ．１１９．２６４３４１；ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１１９．２６４３４１
したがって、本目的は、アルギナーゼ活性に関連する疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤの処置に対して使用することができる新規のアルギナーゼ阻害剤を提供することである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022536168000002
 ［式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよく、Ｒ３は水素であるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の一部であり、
Ｒ４は水素またはメチルである］
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される製剤を提供する。
好ましい実施形態に従い、Ｒ４は水素である。
さらなる好ましい実施形態に従い、Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい。
さらに好ましくは、Ｒ３が水素である場合、Ｒ２も水素である。
さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５もしくは６個の環原子を含む、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル基の一部であり、またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５もしくは６個の環原子を含む、場合によって置換されているヘテロアリール基の一部である。
さらに好ましくは、ｎは１である。
さらに好ましくは、ｎは２である。
さらに好ましくは、Ｒ１は式－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ５の基であり、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい。
さらに好ましくは、Ｒ１は式－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ５の基であり、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい。
さらに好ましくは、Ｒ１は式－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－Ｒ５の基であり、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい。
さらに好ましくは、Ｒ１は式－Ｌ１－Ｃｙ１－Ｌ２－Ｃｙ２の基であり、Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、Ｃ１～４アルキル基またはＣ１～４ヘテロアルキル基から選択され、Ｃｙ１は、Ｃ３～７シクロアルキレン基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキレン基、フェニレン基またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリーレン基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていていてもよく、Ｃｙ２は、Ｃ３～７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022536168000003
 ［式中、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい］
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される製剤である。
さらに特に好ましい式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022536168000004
 ［式中、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい］
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される製剤である。
好ましくは、Ｒ５は式－ＣＨ２－Ｒ６、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ６または－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｒ６の基であり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい。
特に好ましくは、Ｒ５は式－ＣＨ２－Ｒ６または－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ６の基であり、最も好ましくは、Ｒ５は式－ＣＨ２－Ｒ６の基である。
好ましくは、Ｒ６はＣ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニルまたはＣ１～４ヘテロアルキル基である。
さらに好ましくは、Ｒ６は、以下の基：Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキルならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５または６個の環原子を含有するヘテロアリールから選択され、これらのすべては場合によって置換されていてもよい。
さらに好ましくは、Ｒ６は、場合によって置換されているフェニル基またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５または６個の環原子を含有する、場合によって置換されているヘテロアリール基である。
特に好ましくは、Ｒ６はフェニル基またはピリジル基であり、これらのすべては、特に１または２個のＦまたはＣｌ原子で場合によって置換されていてもよい。
さらに特に好ましい式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、実施例に記載された式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される製剤である。
アルキルという表現は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１２個の炭素原子、特に１～６個（例えば１、２、３または４個）の炭素原子を含有する飽和した、直鎖または分枝の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２，２－ジメチルブチルまたはｎ－オクチル基を指す。さらに、アルキルという用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）で置き換えられている基、例えば、２，２，２－トリクロロエチルまたはトリフルオロメチル基を指す。
アルケニルおよびアルキニルという表現は、２～２０個の炭素原子、好ましくは２～１２個の炭素原子、特に２～６個（例えば２、３または４個）の炭素原子を含有する、少なくとも部分的に不飽和の、直鎖または分枝の炭化水素基、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニルまたはヘキサ－２－エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は１または２つ（特に好ましくは１つ）の二重結合を有し、アルキニル基は１または２つ（特に好ましくは１つ）の三重結合を有する。さらに、アルケニルおよびアルキニルという用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）で置き換えられている基を指す。
ヘテロアルキルという表現は、１個もしくは複数（好ましくは１、２または３個）の炭素原子が酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素もしくは硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素原子）、または式ＳＯもしくはＳＯ２の基で置き換えられているアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を指す。したがって、ヘテロアルキルという表現はまた、カルボン酸またはカルボン酸から誘導された基、例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシを指す。さらに、ヘテロアルキルという用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）で置き換えられている基を指す。
好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～１２個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄（特に酸素および窒素）から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する。特に好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～６個（例えば１、２、３または４個）の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄（特に酸素および窒素）から選択される１、２または３個（特に１または２個）のヘテロ原子を含有する。Ｃ１～６ヘテロアルキルという用語は、１～６個の炭素原子ならびにＯ、Ｓおよび／またはＮ（特にＯおよび／またはＮ）から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキル基を指す。Ｃ１～４ヘテロアルキルという用語は、１～４個の炭素原子ならびにＯ、Ｓおよび／またはＮ（特にＯおよび／またはＮ）から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキル基を指す。
ヘテロアルキル基の例は式：Ｒａ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－ＳＯ－Ｙａ－、Ｒａ－ＳＯ２－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＳＯ２－Ｙａ－、Ｒａ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｎ（Ｒｃ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（＝ＮＲｄ）－Ｎ（Ｒｃ）－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＳ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＳ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＳ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＳ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＳ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＳ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＳ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＳ－Ｎ（Ｒｃ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＳ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＯ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＳ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＳ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＳ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＳ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－ＣＳ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＳ－Ｓ－Ｙａ－の基であり、Ｒａは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｄは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニル基であり、Ｙａは、直接結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレンまたはＣ２～Ｃ６アルキニレン基であり、各ヘテロアルキル基は少なくとも１個の炭素原子を含有し、１個または複数の水素原子はフッ素または塩素原子で置き換えられていてもよい。ヘテロアルキル基の好ましい例は、式：Ｒａ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｓ－Ｙａ－、Ｒａ－ＳＯ－Ｙａ－、Ｒａ－ＳＯ２－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＳＯ２－Ｙａ－、Ｒａ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－、Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－ＣＯ－Ｎ（Ｒｃ）－Ｙａ－、Ｒａ－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｙａ－および－Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（＝ＮＲｄ）－Ｎ（Ｒｃ）－Ｙａ－の基である。
ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、メトキシエチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、２－メトキシエチルまたは２－エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチルまたはカルボキシプロピル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルまたはＮ－メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびアルキルニトリル基である。
シクロアルキルという表現は、１個または複数の環（好ましくは１または２個）を含有し、３～１４個の環炭素原子、好ましくは３～１０個の（特に３、４、５、６または７個）環炭素原子を含有する飽和または部分的に不飽和の（例えば、シクロアルケニル基）環式基を指す。シクロアルキルという表現は、１個または複数の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子で、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基で置き換えられている基、よって、例えば、環式ケトン、例えば、シクロヘキサノン、２－シクロヘキセノンまたはシクロペンタノンをさらに指す。シクロアルキル基のさらなる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルまたはシクロヘキサ－２－エニル基である。好ましくは、シクロアルキルという表現は、１個または複数の環（好ましくは１または２個）、および３～１４個の環炭素原子、特に好ましくは３～１０個（より具体的には、好ましくは３、４、５、６または７個）の環炭素原子を含有する飽和環式基を指す。
ヘテロシクロアルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１、２、３または４個）の環炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素原子）で置き換えられている、上で定義されたようなシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は好ましくは、３～１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子（好ましくはＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される）を含有する１もしくは２個の環を有する。ヘテロシクロアルキルという表現は、１個もしくは複数のフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子で、または１個もしくは複数のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基で置換されていてもよい基をさらに指す。例は、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル（ｕｒｏｔｒｏｐｉｎｙｌ）、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルまたは２－ピラゾリニル基、またラクタム、ラクトン、環式イミドおよび環式無水物である。
アルキルシクロアルキルという表現は、シクロアルキルと、また上記定義によるアルキル、アルケニルまたはアルキニル基との両方を含有する基、例えばアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３～１０個（特に３、４、５、６または７個）の環炭素原子を有する１または２個の環および１個または２～６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（特にアルキル基）を含有するシクロアルキル基を含有する。
ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１、２、３、４または５個）の炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素原子）で置き換えられている、上で定義されたようなアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は好ましくは、３～１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子を有する１または２個の環、ならびに１個または２～６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基（特にアルキルまたはヘテロアルキル基）を含有する。このような基の例はアルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環式基は、飽和しているか、または一不飽和、二不飽和もしくは三不飽和である。
アリールという表現は、１個または複数の環、および５個または６～１４個の環炭素原子、好ましくは５個または６～１０個（特に６個）の環炭素原子を含有する芳香族基を指す。アリールという表現は、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子で、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３もしくはＮＯ２基で置き換えられている基をさらに指す。例はフェニル、ナフチル、ビフェニル、２－フルオロフェニル、アニリニル、３－ニトロフェニルまたは４－ヒドロキシフェニル基である。
ヘテロアリールという表現は、１個または複数の環および５～１４個の環原子、好ましくは５～１０個（特に５または６または９または１０個）の環原子（好ましくはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される）を含有し、１個または複数（好ましくは１、２、３、４または５個）の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子（好ましくはＯ、ＳまたはＮ）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリールという表現は、１個または複数の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子で、またはＯＨ、ＳＨ、Ｎ３、ＮＨ２もしくはＮＯ２基で置き換えられている基をさらに指す。例は、ピリジル（例えば４－ピリジル）、イミダゾリル（例えば２－イミダゾリル）、フェニルピロリル（例えば３－フェニルピロリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３’－ビフリル、ピラゾリル（例えば３－ピラゾリル）およびイソキノリニル基である。
アラルキルという表現は、上記定義による、アリールと、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはシクロアルキル基との両方を含有する基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキルおよびアルキルアリールシクロアルケニル基を指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ－フルオロトルエン、１Ｈ－インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。アラルキル基は好ましくは、６～１０個の炭素原子を含有する１または２個の芳香族環系（１または２個の環）、ならびに１個もしくは２～６個の炭素原子を含有する１もしくは２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基、ならびに／または５もしくは６個の環炭素原子を含有する１もしくは２個のシクロアルキル基を含有する。
ヘテロアラルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１、２、３または４個）の炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素または硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄または窒素）で置き換えられている上で定義されたようなアラルキル基、すなわち、それぞれアリールまたはヘテロアリールと、また上記定義によるアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基との両方を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は好ましくは、５個または６～１０個の環炭素原子を含有する１または２つの芳香族環系（１または２個の環）、ならびに１個もしくは２～６個の炭素原子を含有する１もしくは２つのアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基、ならびに／または５もしくは６個の環炭素原子を含有する１もしくは２つのシクロアルキル基を含有し、これらの炭素原子のうちの１、２、３、４、５または６個は酸素、硫黄または窒素原子で置き換られている。
例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニルおよびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環式基は、飽和しているか、または一不飽和、二不飽和もしくは三不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２または３－エチルインドリル、４－メチルピリジノ、２－、３－または４－メトキシフェニル、４－エトキシフェニル、２－、３－または４－カルボキシフェニルアルキル基である。
ハロゲンまたはハロゲン原子という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
「場合によって置換されている」という表現は好ましくは、１、２、３個またはそれよりも多くの水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子で、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基で置き換えられていてもよい基を指す。この表現は、１、２、３個またはそれよりも多くの（好ましくは非置換の）Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１８シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ１７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ１９ヘテロアルキルシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１８アリール、Ｃ１～Ｃ１７ヘテロアリール、Ｃ７～Ｃ２０アラルキルまたはＣ２～Ｃ１９ヘテロアラルキル基で置換されていてもよい基をさらに指す。この表現は、特に、１、２、３個またはそれよりも多くの（好ましくは非置換の）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ１１ヘテロアルキルシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ７～Ｃ１２アラルキルまたはＣ２～Ｃ１１ヘテロアラルキル基で置換されていてもよい基をさらに指す。
置換基が環を含有する場合、この環は、単結合もしくは二重結合（特に単結合）を介してそれぞれの置換された基に結合していてもよいし、または、置換されている基もまた環を含有する場合、置換基の環もまた置換されている基の環に環形成していてもよい。
好ましい置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル（例えば－ＣＨ３、ＣＦ３）、Ｃ１～４ヘテロアルキル（例えば－ＣＮ、－ＯＭｅ）、シクロプロピルおよびＳＯ２ＮＨ２である。
特に好ましい置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、Ｍｅ、エチル、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＣＮおよびＣＦ３である。最も好ましい置換基はＦおよびＣｌである。
好ましい実施形態に従い、本明細書に記載されているすべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基は、場合によって置換されていてもよい。
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基が１個より多くの環を含有する場合、これらの環は、単結合もしくは二重結合を介して互いに結合していてもよいし、またはこれらの環は環形成していてもよい。
本発明は、本明細書で定義されたような式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは塩を、場合によって薬学的に許容されるキャリヤーと組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明のさらなる目的は、アルギナーゼ活性に関連する１種または複数の疾患の処置のための医薬を調製するための、本明細書で定義されたような式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または本明細書で定義されたような医薬組成物を提供することである。
好ましくは本発明の化合物は、喘息（例えば、急性および慢性の喘息）、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、***不全、肺高血圧、高血圧、Ｔ細胞機能障害、アテローム動脈硬化症、腎疾患、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒、炎症性疾患、線維性疾患およびがんの処置および／または予防のために使用することができる。
本発明による化合物の治療有効量とは、疾患の症状を予防する、緩和するもしくは改善させるまたは処置を受けている対象の生存時間を長引かせるのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の判定は当業者の熟達の範囲内である。
本発明による化合物の治療有効量または投与量は幅広い範囲内で変動してもよく、当技術分野で公知の方式で決定し得る。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置を受けている状態、ならびに処置を受けている患者を含むそれぞれ特定の症例における個々の必要条件に対して調整することができる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の十分に塩基性な化合物の薬理学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸の塩；または有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸の塩である。さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の十分に酸性な化合物は、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、リシンまたはアルギニン塩を形成することができ、これらのすべては式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の塩のさらなる例でもある。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は溶媒和、特に水和していてもよい。水和化／水和は、最初に水を含まない式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の生成プロセスの間にまたは吸湿性の結果として生じ得る。溶媒和物および／または水和物は、例えば、固体または液体形態で存在し得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある化合物は、互変異性形態（ただし以下の説明において具体的に記述または示されるのはそのうちの１種のみのこともある）、異なる幾何異性体（普通シス／トランス異性体として、またはより一般的には（Ｅ）および（Ｚ）異性体として表される）または１個もしくは複数のキラル炭素原子の結果として異なる光学異性体（普通Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－ＰｒｅｌｏｇまたはＲ／Ｓシステムで命名される）を有し得ることを認識されたい。これらの互変異性形態、幾何学的または光学異性体（ならびにラセミ体およびジアステレオマー）および多形の形態はすべて本発明に含まれる。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は非対称Ｃ原子を含有することができるので、これらは、アキラル化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物または光学的に純粋な化合物のいずれかとして存在することができる。本発明は、すべての純粋なエナンチオマーおよびすべての純粋なジアステレオマーの両方と、また任意の混合比でのこれらの混合物を含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）による化合物、これらそれぞれの薬理学的に許容される塩、溶媒和物および水和物、ならびに製剤および医薬組成物の治療的使用もまた本発明の範囲内に入る。
本発明による医薬組成物は、活性成分として式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、および場合によって、キャリヤー物質および／またはアジュバントを含む。
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、および生理的条件下で切断され得る少なくとも１種の薬理学的に許容される保護基、例えば、本明細書で定義されたようなアルコキシ－、アリールアルキルオキシ－、アシル－、アシルオキシメチル基（例えばピバロイルオキシメチル）、２－アルキル－、２－アリール－もしくは２－アリールアルキル－オキシカルボニル－２－アルキリデンエチル基またはアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチルもしくはアセチルオキシ、あるいは特にヒドロキシ基（－ＯＨ）を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に対して：硫酸エステル、リン酸エステル（－ＯＰＯ３または－ＯＣＨ２ＯＰＯ３）またはアミノ酸のエステルを有する保護基で構成されるプロドラッグに関する。
好ましくは、本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のプロドラッグ、生物加水分解性エステル、生物加水分解性アミド、多形、互変異性体、立体異性体、代謝産物、Ｎ－オキシド、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性エーテル、生理学的に機能的な誘導体、アトロプ異性体、またはｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性前駆体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物、化学的に保護された形態、親和性試薬、錯体、キレートおよび立体異性体に関する。
本明細書で使用される場合、薬学的に許容されるエステルという用語は特に、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解し、ヒト身体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含むエステルを指す。適切なエステル基として、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸から誘導されたもの、特に各アルキルまたはアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有する、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸が挙げられる。特定のエステルの例として、これらに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
上述されているように、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、これらの溶媒和物、塩または製剤を含有する治療的に有用な薬剤もまた本発明の範囲に含まれる。一般的に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、当技術分野で知られている公知かつ許容されるモードを使用して、単独でまたは任意の他の治療剤と組み合わせて投与される。
経口投与に対して、このような治療的に有用な薬剤は、以下の経路のうちの１種により投与することができる：経口の経路、例えば、錠剤、糖衣錠、コーティング錠剤、丸剤、半固体、軟質もしくは硬質カプセル剤、例えば、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、水性もしくは油性液剤、乳剤、懸濁剤もしくはシロップ剤など、静脈内、筋肉内および皮下注射を含む非経口の経路、例えば、注射剤もしくは懸濁剤など、直腸から坐剤として、吸入もしくは吹送法による経路、例えば、粉末製剤として、ミクロ結晶もしくはスプレーとして（例えば、液体エアゾール剤）、経皮的経路、例えば、経皮送達システム（ＴＤＳ）を介して、例えば、活性成分を含有する硬膏剤または鼻腔内経路。このような錠剤、丸剤、半固体、コーティング錠剤、糖衣錠および硬質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤を生成するために、治療的に有用な製剤は、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの塩、乾燥脱脂乳などのように薬学的に不活性な、無機または有機賦形剤と混合してもよい。軟質カプセル剤を製造するために、例えば、植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪、ポリオールなどのような添加剤を使用してもよい。液体液剤、乳剤または懸濁剤またはシロップ剤を製造するために、例えば水、アルコール、水性の生理食塩水、水性のブドウ糖、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物、石油、動物または合成油を添加剤として使用してもよい。特に好ましいのは脂質であり、より好ましいのはリン脂質（天然の起源のものが好ましい。特に好ましいのは３００～３５０ｎｍの間の粒径のもの）であり、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７～８、７．４が好ましい）中のものが好ましい。坐剤に対して、例えば、植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪およびポリオールなどのような添加剤を使用してもよい。エアゾール製剤に対しては、この目的に適する圧縮気体、例えば酸素、窒素および二酸化炭素を使用してもよい。薬学的に有用な添加剤は、保存、安定化のための添加剤、例えば、ＵＶ安定剤、乳化剤、甘味剤、芳香化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング添加剤および抗酸化剤も含有してもよい。
一般的に、体重およそ８０ｋｇのヒト成人への経口または非経口投与の場合、約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ～約１，０００ｍｇの１日投与量が適切ではあるが、適応がある場合には上限を超えてもよい。１日投与量は、単回用量としてまたは分割用量で投与することができ、また非経口投与については、持続注入または皮下注射として与えてもよい。
［実施例１］
ペンタ－４－エン－１－イルアセテート：
Figure 2022536168000005
 １－ペンテノール（２０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６５ｍＬ、４６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を使用して混合物を０℃に冷却し、無水酢酸（２５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を使用して混合物を希釈し、水（２×１００ｍＬ）、水性１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ペンタ－４－エン－１－イルアセテート（２７ｇ、収率９０％）を無色の油として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．８３－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．１，１３７．６，１１５．４，６４．０，３０．１，２８．０，２１．０．

［実施例２］
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンチルアセテート：
Figure 2022536168000006
 クロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ダイマー（３９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびエチレンビス（ジフェニルホスフィン）（４９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液５０ｍＬに、ペンタ－４－エン－１－イルアセテート（５．５ｇ、４３ｍｍｏｌ、実施例１で得た）およびピナコールボラン（６．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間撹拌し、次いで、１０ｍＬのＭｅＯＨを使用して冷却し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１１．５ｇの粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンチルアセテート（７．８ｇ、収率８３％）を無色の油として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２５（ｓ，１２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８３．１，６４．８，２８．７，２８．６，２５．０，２４．７，２３．８，２１．１．

［実施例３］
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタン－１－オール：
Figure 2022536168000007
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンチルアセテート（１１ｇ、４３ｍｍｏｌ、実施例２で得た）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、粉末状Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１３ｇの粗生成物を得た。さらなる精製をフラッシュクロマトグラフィーで実施して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタン－１－オール（６．７ｇ、収率７７％）をわずかに黄色の油として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．６２（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｓ，１２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８３．１，６４．７，２８．７，２８．５，２４．９，２４．７，２３．８，２１．１．

［実施例４］
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール：
Figure 2022536168000008
 塩化オキサリル（３．２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、－７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（８．９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．０ｍＬ）に溶解し、滴下添加した。１５分撹拌した後、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタン－１－オール（６．７ｇ、３１ｍｍｏｌ、実施例３で得た）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴下添加し、４０分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２６．２ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をゆっくりと室温まで温めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（１００ｍＬ）に注入した。混合物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１２ｇの粗生成物を得た。生成物５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナールをフラッシュクロマトグラフィー精製して、４．６ｇ（収率６９％）を微黄色の油として得た。
［実施例５］
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール：
Figure 2022536168000009
 ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタン－１－オール（５ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ、実施例３で得た）の撹拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（７．０８ｇ、３２．８７ｍｍｏｌ）を０．５時間の期間にわたり少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカのパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール（４．０ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），０．８２－０．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２０３．１，８３．１，８３．０，４３．９，２４．９，２４．８，２４．７，２３．８．
実施例６および７は、適当な中間体から出発して、実施例５に類似の方式で調製した。
Figure 2022536168000010
［実施例８］
（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩：
Figure 2022536168000011
 ｔｅｒｔ－ブチル（ピペリジン－４－イルメチル）カルバメート（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）および４－クロロベンズアルデヒド（０．８５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、氷酢酸（０．０３ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４７ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を１時間の期間にわたり少しずつ加え、反応混合物を１８時間さらに撹拌した。反応混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および重曹飽和水溶液（１５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１．０５ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３０－７．１９（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，６．０ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１．０ｇ）を１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、固体の生成物（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（１．０５ｇ）を濾過によって収集した。
［実施例９］
Ｎ－（（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）ホルムアミド：
Figure 2022536168000012
 （１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（１．０ｇ）のギ酸エチル（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を１６時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）ホルムアミド（０．４５ｇ）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ， ２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，３．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．

［実施例９］
Ｎ－（２－アミノエチル）－４－クロロベンズアミド塩酸塩：
Figure 2022536168000013
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（１．５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６０ｍＬ、１８．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）冷却溶液に、４－クロロベンゾイルクロリド（１．３１ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、２．０時間撹拌した。Ｈ２Ｏの添加により反応混合物を冷却し、有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－クロロベンズアミド）エチル）カルバメート（２．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－クロロベンズアミド）エチル）カルバメート（２．３ｇ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、生成物Ｎ－（２－アミノエチル）－４－クロロベンズアミド塩酸塩を白色の固体として（２．０ｇ）濾過によって収集した。
［実施例１０］
４－クロロ－Ｎ－（２－ホルムアミドエチル）ベンズアミド：
Figure 2022536168000014
 （Ｎ－（２－アミノエチル）－４－クロロベンズアミド塩酸塩（２．３ｇ）のギ酸エチル（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を１６時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－Ｎ－（２－ホルムアミドエチル）ベンズアミド（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１～５８は、対応する商業的供給源から入手したか、または文献の方法の通り調製した。
Figure 2022536168000015
実施例５９ａ～５９ｔは、対応する商業的供給源から入手したか、または文献の方法の通り調製した。
Figure 2022536168000016
 ［実施例６０］
Ｎ－ベンジル－２－イソシアノアセトアミド：
Figure 2022536168000017
 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１６年、４８巻、３７０１～３７１２頁に記載されている通り合成した。
実施例６１～１２１は、実施例６０と類似の方式で調製した。
Figure 2022536168000018
Figure 2022536168000019
Figure 2022536168000020
［実施例１２７］
Ｎ－ベンジル－３－イソシアノプロパンアミド：
Figure 2022536168000021
 メチル３－イソシアノプロパノエート（１．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．０ｍｍｏｌ）を室温で４８時間撹拌することによって、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１６年、４８巻、３７０１～３７１２頁に記載されている通り合成した。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．７，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔｔ，Ｊ＝６．８，２．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２８ａ～１２８ｃは、調製物１２７と類似の方式で調製した。
Figure 2022536168000022
 ［実施例１２９］
１－（１－（４－クロロベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－トリチルペンタン－１－アミン：
Figure 2022536168000023
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール（０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、トリチルアミン（０．２９７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。続いて１－クロロ－４－（イソシアノメチル）ベンゼン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製することによって、１－（１－（４－クロロベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－トリチルペンタン－１－アミン（０．４５ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，９Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝２５２．５，１５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，１２Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔｄｄ，Ｊ＝２０．３，１２．４，８．２ Ｈｚ，２Ｈ），０．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６７０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．

［実施例１３０］
１－（１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－トリチルペンタン－１－アミン：
Figure 2022536168000024
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール（０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、トリチルアミン（０．２９７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。続いて、１－フルオロ－２－イソシアノ－４－ニトロベンゼン（０．１９５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー使用して、残渣を精製して、１－（１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－トリチルペンタン－１－アミン（０．４１ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，９Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ），１．１６－０．９４（ｍ，４Ｈ），０．５８（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６８５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．

［実施例１３１］
メチル２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセテート：
Figure 2022536168000025
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール（０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、トリチルアミン（０．２９７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。続いてメチル２－イソシアノアセテ－ト（０．１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製することによって、メチル２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセテート（０．４２ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，９Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝３４８．１，１７．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，７．７，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，１２Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６１８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．

［実施例１３２］
メチル４－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ブタノエート：
実施例１３２の化合物は、実施例１３１に記載されている類似の方法により得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，６Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ），１．１６－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６４６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．

［実施例１３３］
Ｎ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンタン－１－アミン：
Figure 2022536168000026
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール（０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、メチルアミン（メタノール中４０％溶液、０．０９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。続いてｔｅｒｔ－オクチルイソシアニド（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製することによって、Ｎ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンタン－１－アミン（０．２ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｑ，Ｊ＝２７．３，１５．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，７Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，１１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．

［実施例１３４］
１－（１－ベンジル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタン－１－アミン：
Figure 2022536168000027
 実施例１３４の化合物は、実施例１３３に記載されている類似の方法で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１３５］
Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサ－５－エン－２－アミン：
Figure 2022536168000028
 ヘキサ－５－エン－２－オン（０．２５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．３２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。続いてｔｅｒｔ－オクチルイソシアニド（０．４４５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．３３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製することによって、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサ－５－エン－２－アミン（０．７５ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．１，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２７．４，１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝２７．７，１０．３ Ｈｚ，６Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．

［実施例１３６］
Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサン－２－アミン：
Figure 2022536168000029
 クロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ダイマー（４．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびエチレンビス（ジフェニルホスフィン）（５．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのＤＣＭ溶液に、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサ－５－エン－２－アミン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（０．０７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、次いで０．２ｍＬのＭｅＯＨを使用して冷却し、水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサン－２－アミン（０．２０５ｇ）を白色の固体として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝４３．５，１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１２Ｈ），１．０２－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．６６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５０．５（Ｍ＋Ｎａ）＋．

［実施例１３７ａ］
Ｎ－フェネチル－２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセトアミド（主生成物）：
［実施例１３７ｂ］
Ｎ－（（１－フェネチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリチルアミノ）ヘキサンアミド（微量生成物）：
Figure 2022536168000030
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中撹拌溶液にトリチルアミン（０．２４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。続いて２－イソシアノ－Ｎ－フェネチルアセトアミド（０．１７６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．１８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製することによって、Ｎ－フェネチル－２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセトアミド（主生成物、０．４５０ｇ）およびＮ－（（１－フェネチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリチルアミノ）ヘキサンアミド（微量生成物、０．０３０ｇ）を得た。
（所望の主生成物）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，７Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．１，８．４，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．７４ ｄｄｑ，Ｊ＝１５．２，１２．４，７．３，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．９ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６４．１，１５８．４，１４５．０，１３８．１，１２８．９，１２８．９，１２８．８，１２８．８，１２８．７，１２８．６，１２８．０，１２６．９，１２６．９，１２６．８，８３．１，７１．６，５０．１，４８．７，４１．２，４１．１，３７．２，３５．４，３５．４，２７．５，２４．９，２３．８，１０．９；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：７０７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（微量生成物）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３１－７．２４（ｍ，９Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，６Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔｄ，Ｊ＝６．９，２．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ），１．１５－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １７５．４，１５２．４，１４５．３，１３６．３，１２８．９，１２８．８，１２８．８，１２８．６，１２８．５，１２７．９，１２７．９，１２７．３，１２６．８，８２．９，７１．６，５７．５，４８．７，３６．３，３４．８，３０．６，２７．５，２４．９，２４．８，２４．０，１０．９；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：７０７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［実施例１３８］
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－Ｎ－トリチルヘキサン－１－アミン：
Figure 2022536168000031
 実施例１３８の化合物は、メタノール中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサナール（１．０ｍｍｏｌ）、トリチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－オクチルイソシアニド（１．０ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（１．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２９に記載されている類似の方法により得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４７－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，６Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），１．２０－１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６７２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．

［実施例１３９］
Ｎ－ベンジル－３－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）プロパンアミド：
Figure 2022536168000032
 実施例１３９の化合物は、メタノール中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール（１．０ｍｍｏｌ）、トリチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）、３－イソシアノ－Ｎ－フェネチルプロパンアミド（１．０ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（１．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２９に記載されている類似の方法により得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，８Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．８９（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，１２Ｈ），１．１５－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６８３．３（Ｍ－Ｈ）＋．

［実施例１４０］
１－（１－（（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－トリチルペンタン－１－アミン：
Figure 2022536168000033
 Ｎ－（（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）ホルムアミド（０．１８８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、トリメチルアミン（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、－５℃に冷却した。１０分後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ホルムアミドが完全に消費される（ＴＬＣでモニター）まで、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、予め形成したシッフ塩基［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタナール（０．１ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）とメタノール（１．０ｍＬ）中のトリチルアミン（０．１２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）とを混合し、３０分間撹拌することによって調製した］およびアジドトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製することによって、１－（１－（（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－トリチルペンタン－１－アミン（０．２２５ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４２－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，８Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｄｑ，Ｊ＝３７．０，１３．６，３．９，３．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５７．７，１４５．４，１３７．０，１３２．８，１３０．４，１２８．６，１２８．４，１２７．９，１２６．８，８３．０，７１．６，６２．４，５２．９，５２．９，５２．５，４８．１，３７．４，３５．８，３０．０，３０．０，２９．５，２７．５，２４．９，２４．９，２４．９，２４．１，１１．０；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：７６７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１４１～２３０は、市販されているまたは上記の通り合成した適当な中間体から実施例１２９～１４０の類似の方式で調製した。
Figure 2022536168000034
Figure 2022536168000035
Figure 2022536168000036
Figure 2022536168000037
Figure 2022536168000038
［実施例２３１］
Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセトアミド：
Figure 2022536168000039
 Ｎ２雰囲気下で、メチル２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセテート（０．５ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、実施例１３１で得た）および（２－フルオロフェニル）メタンアミン（０．４８ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１６時間撹拌した。石油エーテルで洗浄し、デカンテーション手順（３×２０ｍＬ）により、過剰のアミンを除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して粗残渣を精製することによって、Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセトアミド（０．４ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３６－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，７Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ），１．１５－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．３ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：７１１．４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例２３２～２３３は、市販されているまたは上記の通り合成した適当な中間体から実施例２３１の類似の方式で調製した。
Figure 2022536168000040
 ［実施例２３４］
２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸：
Figure 2022536168000041
 メチル２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセテート（３．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、実施例１３１で得た）のＴＨＦ（１２．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（０．４２３ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し、水性１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４～５に酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸を白色の固体として（２．４５ｇ）得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例２３５］
Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセトアミド：
Figure 2022536168000042
 ２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸（０．１５ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、４－クロロアニリン（０．０５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．ＨＣｌ（０．０３５ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間の撹拌後、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０９８ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間さらに撹拌した。反応混合物を氷冷水上に注入し、固体を沈殿させ、濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体（０．２１０ｇ）として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，８Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，６Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，７．１，２．３ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６２．２１，１５８．７５，１４４．９４，１３５．４１，１３０．２５，１２９．１８，１２８．５８，１２８．０５，１２６．９０，１２１．５２，８３．０２，７１．６５，５０．５４，４８．９１，３７．１３，２７．６７，２４．８７，２３．８４，１０．９４；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：７１３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例２３６および２３７は、市販されているまたは上記の通り合成した適当な中間体から実施例２３５の類似の方式で調製した。
Figure 2022536168000043
 ［実施例２３８］
Ｎ－（（１－（４－クロロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセトアミド：
Figure 2022536168000044
 Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、実施例１５７で得た）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｕ（ＩＩ）ＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬのＨ２Ｏ中０．０２５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の水溶液およびアスコルビン酸（０．４ｍＬのＨ２Ｏ中０．０９２ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、これに続いて１－（アジドメチル）－４－クロロベンゼン（０．０３５ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、１４時間さらに撹拌した。反応混合物を氷冷水上に注ぎ、固体を沈殿させ、濾過によって収集し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、表題化合物を淡黄色の固体（０．１１０ｇ）として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，９Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１１Ｈ），５．４３－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｔ，Ｊ＝５．９，３．０ Ｈｚ，３Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．３，６．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１２Ｈ），１．１４－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．１ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：７８５．０８（Ｍ－Ｈ）＋．

［実施例２３９］
Ｎ－（（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセトアミド。
実施例２３９は、市販されているまたは上記の通り合成した適当な中間体から出発して実施例２３８の類似の方式で調製した。
Figure 2022536168000045
 ［実施例２４０～２４７］
キラル的に純粋な化合物：
キラル分離に使用される分析法：
方法１：カラム－キラルＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｍｍ；流速：４．０ｍｌ分－１；移動相：アイソクラチック(Isocratic)；エタノール：ＣＯ２（１３：８７）；カラム温度：４０℃、検出波長：フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）；圧力：１２０バール；運転時間：１８分。
方法２：カラム－キラルＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｍｍ；流速：４．０ｍｌ分－１；移動相：アイソクラチック；エタノール：ＣＯ２（２０：８０）；カラム温度：４０℃、検出波長：フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）；圧力：１２０バール；運転時間：１５分。
方法３：カラム－キラルＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｍｍ；流速：４．０ｍｌ分－１；移動相：アイソクラチック；エタノール：ＣＯ２（１４：８６）；カラム温度：４０℃、検出波長：フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）；圧力：１２０バール；運転時間：２５分。
方法４：カラム－キラルＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｍｍ；流速：４．０ｍｌ分－１；移動相：アイソクラチック；エタノール：ＣＯ２（１５：８５）；カラム温度：４０℃、検出波長：フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）；圧力：１２０バール；運転時間：３０分。
Figure 2022536168000046
 ［実施例２４８］
（５－アミノ－５－（１－（４－クロロベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンチル）ボロン酸塩酸塩：
Figure 2022536168000047
 １－（１－（４－クロロベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－トリチルペンタン－１－アミン（０．２ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、実施例１２９で得た）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、これに水性３Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を５．０ｍＬの水でさらに希釈し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を減圧下で濃縮乾燥させて、表題のオフホワイト色の固体（０．０９５ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３８．１（Ｍ＋１５）＋．

［実施例２４９］
（５－アミノ－５－（１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンチル）ボロン酸塩酸塩：
Figure 2022536168000048
 実施例２４９の化合物は、実施例２４８に記載されている類似の方法により、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中１－（１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－トリチルペンタン－１－アミン（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１３０で得た）、水性３Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を７０℃で１８時間加熱して使用することにより、表題化合物（０．０５０ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．０８（ｍ，４Ｈ），０．７８－０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．

［実施例２５０］
２－（５－（１－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸塩酸塩：
Figure 2022536168000049
 実施例２５０の化合物は、実施例２４８に記載されている類似の方法により、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中メチル２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセテート（０．２ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、実施例１３１で得た）、水性の３Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を使用し、１００℃で１８時間加熱して、表題化合物（０．０９０ｇ）を得た。
ＮＭＲ；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５６．２（Ｍ－Ｈ）＋。
［実施例２５１］
（５－アミノ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキシル）ボロン酸塩酸塩：
Figure 2022536168000050
 実施例２５１の化合物は、実施例２４８に記載されている類似の方法により、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサン－２－アミン（０．１ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、実施例１３６で得た）、水性３Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を使用し、１００℃で１８時間加熱して、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ２．１５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．８１－０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２８．２（Ｍ＋１５）＋．

［実施例２５２］
（６－アミノ－６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキシル）ボロン酸塩酸塩：
Figure 2022536168000051
 実施例２５２の化合物は、実施例２４８に記載されている類似の方法により、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－Ｎ－トリチルヘキサン－１－アミン（０．１５ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、実施例１３８で得た）、水性の３Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を使用し、７０℃で１８時間加熱して、表題化合物（０．０５０ｇ）を得た。
ＮＭＲ；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５３］
（５－アミノ－５－（１－（２－（（２－フルオロベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンチル）ボロン酸塩酸塩：
Figure 2022536168000052
 実施例２５３の化合物は、実施例２４８に記載されている類似の方法により、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２－（５－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリチルアミノ）ペンチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、実施例２３１で得た）、水性３Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を使用し、７０℃で１８時間加熱して、表題化合物（０．０８０ｇ）を得た。

（主回転異性体が示される）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，重水）δ ７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝３５．５，１７．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．６４（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋１５）＋．
実施例２５４～３６３は、市販されているまたは上記のように合成した適当な中間体から実施例２４８～２５３類似の方式で調製した。
Figure 2022536168000053
Figure 2022536168000054
Figure 2022536168000055
Figure 2022536168000056
Figure 2022536168000057
Figure 2022536168000058
Figure 2022536168000059
［実施例３６４］
（５－アミノ－５－（１－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンチル）ボロン酸塩酸塩：
Figure 2022536168000060
 窒素雰囲気下で、（５－アミノ－５－（１－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ペンチル）ボロン酸塩酸塩（０．０８０ｇ、実施例２４９で得た）のメタノール（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３０ｇ）を加え、水素バルーンを使用して２．５時間水素付加反応を行った。セライトパッドを介して反応混合物を濾過した。セライトパッドを過剰のメタノールで洗浄した。最後に溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．８９（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１６（ｍ，４Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２３．２（Ｍ＋１５）＋．
実施例３６５および３６６は、市販されているまたは上記のように合成した適当な中間体から実施例３５５の類似の方式で調製した。
Figure 2022536168000061
アルギナーゼの阻害
本発明の化合物は、公開されたプロトコル（Ｂａｇｇｉｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９年、２９０巻、１４０９～１４１６頁）に記載されたｅｘ ｖｉｖｏアッセイにより証明される通りヒトアルギナーゼＩ（ＡＲＧＩ）およびアルギナーゼＩＩ（ＡＲＧＩＩ）を阻害する。アッセイにより、アルギナーゼ活性を５０％減少させるのに必要とされる阻害剤の濃度（ＩＣ５０）が確立された。
アッセイプロトコル
新規の化合物によるアルギナーゼＩ（ＡＲＧＩ）およびアルギナーゼＩＩ（ＡＲＧＩＩ）の阻害を、分光光度法で５３０ｎｍにおいて追跡する。試験すべき化合物をＨ２Ｏに溶解し、１００ｍＭストック溶液を調製する。１３０ｍＭ ＮａＣｌを含有する０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４を含むアッセイ緩衝剤９０μｌでストック溶液１０μｌを希釈し、これにオボアルブミン（ＯＶＡ）を濃度１ｍｇ／ｍｌで加える。アルギナーゼＩおよびＩＩの溶液を１ｍｇ／ｍｌのＯＶＡを含有する１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４中に調製して、アルギナーゼストック溶液を最終濃度１００ｎｇ／ｍｌで得る。９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、４０μｌの酵素、１０μｌの本発明の化合物および１０μｌの酵素基質（Ｌアルギニン＋硫酸マンガン硫酸）を加える。陽性対照として使用されるウェルに対しては、酵素およびその基質のみを加える一方で、陰性対照として使用されるウェルは硫酸マンガンのみを含有する。マイクロタイタープレートを３７℃で６０分間インキュベートした後、等しい割合（１：１）の試薬ＡとＢを合わせることにより得た１５０μｌのウレア試薬をマイクロタイタープレートの各ウェルに加えて、反応を停止する。試薬Ａ（１．８Ｍ硫酸中の１０ｍＭ ｏ－フタルジアルデヒド、および０．４％ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（ｗ／ｖ））を試薬Ｂ（３．６Ｍ硫酸中の１．３ｍＭプリマキノン（ｐｒｉｍａｑｕｉｎｏｎｅ）ジホスフェート、０．４％ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（ｗ／ｖ）、１３０ｍＭホウ酸）と合わせることにより、ウレア試薬を使用直前に作製する。反応混合物を冷却した後、マイクロタイタープレートを室温でさらに１０分間静置させて、色を発色させる。反応混合物の光学密度（ＯＤ）を５３０ｎｍで測定し、対照において観察されたパーセント阻害に対してＯＤ値を正規化することによりアルギナーゼの阻害を計算する。次いで、正規化したＯＤを使用して、正規化したＯＤ値をｌｏｇ［濃度］に対してプロットすることにより用量反応曲線を作成し、回帰分析を使用してＩＣ５０値を計算する。
アルギナーゼＩＣ５０値：
Figure 2022536168000062
Figure 2022536168000063
Figure 2022536168000064
Figure 2022536168000065
Figure 2022536168000066
Figure 2022536168000067
Figure 2022536168000068
Figure 2022536168000069
Figure 2022536168000070
Figure 2022536168000071
Figure 2022536168000072
Figure 2022536168000073
Figure 2022536168000074
Figure 2022536168000075
本発明の一部の化合物に対するさらなるデータは、Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ Ｍ．Ｐ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＳＨＫ２４２ ａｎｄ ＳＨＫ２７７ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｒｇｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ ａｌｌｅｒｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｉｒｗａｙ ｎａｒｒｏｗｉｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０２０年４月１３日、ｊｐｅｔ．１１９．２６４３４１；ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１１９．２６４３４１で開示されている。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022536168000076
     ［式中、
    ｎは１または２であり、
    Ｒ１は、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよく、Ｒ３は、水素であり、あるいは
    Ｒ２およびＲ３は一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の一部であり、
    Ｒ４は水素またはメチルである］
    あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される製剤。
  2. Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が式－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ５の基、式－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ５の基、または式－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－Ｒ５の基であり、Ｒ５がアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべてが場合によって置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が式－Ｌ１－Ｃｙ１－Ｌ２－Ｃｙ２の基であり、
    Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、Ｃ１～４アルキル基またはＣ１～４ヘテロアルキル基から選択され、
    Ｃｙ１が、Ｃ３～７シクロアルキレン基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキレン基、フェニレン基またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリーレン基であり、これらの基のすべてが場合によって置換されていてもよく、
    Ｃｙ２がＣ３～７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基であり、これらの基のすべてが場合によって置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 以下の式（ＩＩ）：
    Figure 2022536168000077
     ［式中、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい］
    を有する請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される製剤。
  7. 以下の式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022536168000078
     ［式中、Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべては場合によって置換されていてもよい］
    を有する請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはその薬学的に許容される製剤。
  8. Ｒ５が式－ＣＨ２－Ｒ６、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ６または－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｒ６の基であり、Ｒ６がアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基のすべてが場合によって置換されていてもよい、請求項４、６または７に記載の化合物。
  9. Ｒ６がＣ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニルまたはＣ１～４ヘテロアルキル基である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ６が、以下の基：Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキルならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５または６個の環原子を含有するヘテロアリールから選択され、これらのすべてが場合によって置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を、場合によって薬学的に許容されるキャリヤーおよび／またはアジュバントと組み合わせて含む、医薬組成物。
  12. アルギナーゼ活性に関連する疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤおよびアレルギー性鼻炎の処置における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
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