JP2022534424A - 神経刺激性ステロイド及びその組成物 - Google Patents

神経刺激性ステロイド及びその組成物 Download PDF

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Abstract

本明細書では、式（Ｉ）：TIFF2022534424000110.tif4777［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１９、Ｒ１１ａ、Ｒ２２、ＲＸ、ＲＹ、及びｎが本明細書で定義される通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及び例えばＣＮＳ関連障害の治療における化合物の使用方法も本明細書で提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月３１日出願の米国仮出願第６２／８５５，４３５号の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
脳の興奮性は、昏睡から痙攣までの連続体である、動物の覚醒レベルとして定義され、様々な神経伝達物質によって調節される。一般的には、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスを調節する役割を果たす。安静時、ニューロン膜は約－７０ｍＶの電位（または膜電位）を有し、細胞内部は細胞外部と比較して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜にわたるイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ－、有機アニオン）平衡の結果である。神経伝達物質は、シナプス前小胞に貯蔵され、ニューロン活動電位の影響下で放出される。シナプス間隙中に放出されると、アセチルコリンなどの興奮性化学伝達物質は、膜脱分極を引き起こす（－７０ｍＶから－５０ｍＶへの電位の変化が起こる）。この効果は、アセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン受容体によって媒介されてＮａ＋イオンに対する膜透過性を増大させる。膜電位の低減は、シナプス後活動電位の形態でニューロン興奮性を刺激する。
ＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）の場合、脳興奮性に対する効果は、神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって媒介される。脳内ニューロンの最大４０％が神経伝達物質としてＧＡＢＡを利用するため、ＧＡＢＡは脳全体の興奮性に対して重大な影響を有する。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩化物イオンのコンダクタンスを調節することにより個々のニューロンの興奮性を調節する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上のその認識部位と相互作用して、塩化物イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流入するのを促進する。このアニオンのレベルが細胞内で増大すると、膜貫通電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる、すなわちニューロン興奮性を低減させる。換言すれば、ニューロン中の塩化物イオン濃度が高いほど、脳興奮性及び覚醒レベルは低下する。
ＧＲＣは、不安、発作活動、及び鎮静の媒介に関与することが十分証明されている。したがって、ＧＡＢＡ、及びＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレート及びベンゾジアゼピン（ＢＺ）（例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによって治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピン及びバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する固有の部位を含むと示唆されている。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６を参照のこと。
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オン及び３α－２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロン及びデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７））。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防及び治療のための薬剤として作用する新規及び改善された化合物が必要とされている。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、この目的に対するものである。
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６ Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７）
本明細書では、例えば、ＧＡＢＡモジュレーターとして作用するように設計された化合物が提供される。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、ＣＮＳ関連障害を治療するための治療薬として有用であると想定される。
一態様では、式（Ｉ）：
Figure 2022534424000002
 ［式中：
Figure 2022534424000003
 は単結合または二重結合を表し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂのうち一方が存在せず、Ｒ５は存在しない；
ＲＸは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり；
ＲＹは、ハロまたは置換もしくは非置換アルキルであるか；
あるいは、ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ２２の各存在は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、ＲＧＡの各存在が、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ２－６アルケニル、置換または非置換Ｃ２－６アルキニル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素結合時）、及び窒素保護基（窒素結合時）からなる群より選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって置換または非置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素結合時）、窒素保護基（窒素結合時）、及び硫黄保護基（硫黄結合時）からなる群より選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、及び置換または非置換アルキニルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６ａとＲ６ｂが連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群より選択され、ＲＣ３の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基（酸素結合時）、窒素保護基（窒素結合時）、及び硫黄保護基（硫黄結合時）からなる群より選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し；
Ｒ１９は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
ｎは、０、１、２、及び３からなる群より選択される］
の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－ａ：
Figure 2022534424000004
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、変数は上記で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－ｂ１：
Figure 2022534424000005
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、変数は上記で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－ｃ３もしくは式Ｉ－ｃ４：
Figure 2022534424000006
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、変数は上記で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－ｄ３もしくは式Ｉ－ｄ４：
Figure 2022534424000007
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、変数は上記で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－ｅ５、式Ｉ－ｅ６、式Ｉ－ｅ７、もしくは式Ｉ－ｅ８：
Figure 2022534424000008
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、変数は上記で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉｂ１：
Figure 2022534424000009
 ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
ｎは１であり；
Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
ＲＸ及びＲＹは、本明細書で定義される通りである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉｃ１もしくは式Ｉ－Ｉｃ２：
Figure 2022534424000010
 ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
ｎは１であり；
Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
ＲＸ及びＲＹは、本明細書で定義される通りである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉｄ１もしくは式Ｉ－Ｉｄ２：
Figure 2022534424000011
 ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
ＲＸ及びＲＹは、本明細書で定義される通りである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉｅ１、式Ｉ－Ｉｅ２、式Ｉ－Ｉｅ３、もしくは式Ｉ－Ｉｅ４：
Figure 2022534424000012
Figure 2022534424000013
 ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
ＲＸ及びＲＹは、本明細書で定義される通りである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一態様では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一態様では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、医薬組成物として有効量で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象のＣＮＳ関連障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩を有効量で当該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、またはてんかん重積状態である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ関連障害はうつ病である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ関連障害は分娩後うつ病である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ関連障害は大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、大うつ病性障害は中等度の大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書の表１に特定される化合物からなる群より選択される。
本明細書に記載の本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体に正または負いずれかの方法で影響を及ぼすＧＡＢＡモジュレーターとして作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体を調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性のモジュレーターとして、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
したがって、別の態様では、ＣＮＳ関連障害の治療を必要とする対象に本発明の化合物を有効量で投与することを含む、当該対象のＣＮＳ関連障害を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、またはてんかん重積状態である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害はうつ病である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害は分娩後うつ病である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害は大うつ病性障害である。ある特定の実施形態では、大うつ病性障害は中等度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態では、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態では、化合物は、経口、皮下、静脈内、または筋肉内に投与される。ある特定の実施形態では、化合物は経口投与される。ある特定の実施形態では、化合物は長期投与される。ある特定の実施形態では、化合物は、例えば連続静脈内注入によって連続投与される。
本発明のある特定の実施形態の詳細な説明
本明細書に一般的に記載されているように、本発明は、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターとして作用するように設計された化合物を提供する。ある特定の実施形態では、そのような化合物は、ＣＮＳ関連障害（例えば、本明細書に記載の障害、例えば、産後うつ病または大うつ病性障害などのうつ病）を治療するための治療薬として有用であると想定される。
定義
化学的定義
具体的な官能基及び化学用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ方式、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，内表紙）に従って特定され、具体的な官能基は一般に、その中に記載される通りに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに具体的な官能性部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
異性体、例えば立体異性体を、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離することも、または好ましい異性体を不斉合成によって調製することもできる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは様々な異性体の混合物として包含する。
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置の点で異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有し、４個の異なる基に結合している場合、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特性決定でき、カーン及びプレローグのＲ及びＳ順位則によって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（－）異性体）と称される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在するか、またはそれらの混合物として存在し得る。均等比のエナンチオマーを含む混合物を「ラセミ混合物」と称する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。換言すれば、「Ｓ」体の化合物は、「Ｒ」体の化合物を実質的に含まず、したがって「Ｒ」体のエナンチオマー過剰である。「エナンチオマー的に純粋」または「純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを表す。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のエナンチオマーまたは立体異性体すべての総重量に基づく。
本明細書で提供される組成物において、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分とともに存在することができる。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ位置／中心／炭素化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含有し得る。ある特定の実施形態では、そのような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の全重量に対して、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び最大約５重量％のＳ化合物を含有し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含有し得る。ある特定の実施形態では、そのような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の全重量に対して、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び最大約５重量％のＲ化合物を含有し得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く含まずに製剤化することができる。
「ジアステレオマー的に純粋」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％、または９９．９重量％超の単一のジアステレオマーを含むことを表す。ジアステレオマー及びエナンチオマーの純度を決定する方法は、当技術分野において周知されている。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など、化合物とそのジアステレオマーを定量的に区別できる任意の分析方法により、ジアステレオマーの純度を決定することができる。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書で、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指して使用され得る。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体または複数の類似体を意味する。
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、及びＣ５－６アルキルを包含することが意図される。
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することが意図され、本明細書及び本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。
「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（本明細書で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキル」）。Ｃ１－６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例として、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に指定のない限り、アルキル基の各存在は独立して、任意選択で置換される、すなわち、非置換（「非置換アルキル」）であるか、または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１－１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１－１０アルキルである。一般的なアルキルの略号として、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルキレン」とは、２個の水素が除去されて二価ラジカルを与えるアルキル基を指し、これは置換されていても置換されていなくてもよい。非置換アルキレン基として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキレン基、例えば、１つ以上のアルキル（メチル）基で置換された例として、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、（－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキレン基について炭素の範囲または数が示されている場合、この範囲または数は、二価直鎖炭素鎖の炭素の範囲または数を指すと理解される。アルキレン基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子、１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素－炭素二重結合）、及び任意選択で１個以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素－炭素三重結合）を有する、直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルケニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは三重結合をまったく含まない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素－炭素二重結合は、内部に存在し得る（２－ブテニルなど）かまたは末端に存在し得る（１－ブテニルなど）。Ｃ２－４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例として、上述のＣ２－４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に指定のない限り、アルケニル基の各存在は独立して、任意選択で置換される、すなわち、非置換（「非置換アルケニル」）であるか、または１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２－１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２－１０アルケニルである。
「アルキニル」とは、２～２０個の炭素原子、１個以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素－炭素三重結合）、及び任意選択で１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素－炭素二重結合）を有する、直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルキニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは二重結合をまったく含まない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素－炭素三重結合は、内部に存在し得る（２－ブチニルなど）かまたは末端に存在し得る（１－ブチニルなど）。Ｃ２－４アルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ２－６アルキニル基の例として、上述のＣ２－４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例として、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に指定のない限り、アルキニル基の各存在は独立して、任意選択で置換される、すなわち、非置換（「非置換アルキニル」）であるか、または１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２－１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２－１０アルキニルである。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、親鎖内に１個以上（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、１個以上のヘテロ原子が、親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されている、及び／または１個以上のヘテロ原子が、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点間に挿入されている本明細書で定義されるアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～１０個の炭素原子及び１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－１０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子及び１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－９アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～８個の炭素原子及び１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－８アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～７個の炭素原子及び１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－７アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子及び１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１－６アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～５個の炭素原子及び１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－５アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子及び１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－４アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－３アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－２アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、２～６個の炭素原子及び１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２－６アルキル」）である。特に指定のない限り、ヘテロアルキル基の各存在は独立して、非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアルキル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１－１０アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１－１０アルキルである。
「アリール」とは、６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２（例えば、環状配列において共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有する）芳香環系のラジカル（「Ｃ６－１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上記で定義されるアリール環が１個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合された環系も含み、その場合、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような事例では、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を表す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基として、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。特に指定のない限り、アリール基の各存在は独立して、任意選択で置換される、すなわち非置換（「非置換アリール」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６－１４アリールである。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６－１４アリールである。
ある特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、及びアミノから選択される、１つ以上の基で置換される。
代表的な置換アリールの例として、以下：
Figure 2022534424000014
が挙げられ、
式中、Ｒ５６及びＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも１つは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか、あるいは、Ｒ５６及びＲ５７は、連結されて、５～８個の原子（任意選択で、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０及びＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または置換５～１０員ヘテロアリールである。
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２個を、第２のアリール環もしくはヘテロアリール環、またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共有しているアリールを指す。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２（例えば、環状配列において共有される６個または１０個のπ電子を有する）芳香環系のラジカルであり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるラジカル（「５～１０員ヘテロアリール」）を指す。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、価数が許容される限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリール環が１個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合された環系を含み、その場合、その結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような事例では、環の員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を表す。「ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合された環系も含み、その場合、その結合点は、アリール環またはヘテロアリール環上に存在し、そのような事例では、環の員数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環の員数を表す。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を保有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）上に存在し得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５～１０員芳香環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５～８員芳香環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５～６員芳香環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に指定のない限り、ヘテロアリール基の各存在は独立して、任意選択で置換される、すなわち非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例として、以下：
Figure 2022534424000015
が挙げられ、
式中、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ６５は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、上述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるが、これらに限QZ定されない。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基として、上述のＣ３－８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。前述の例が例示される場合、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上記で定義されるカルボシクリル環が１個以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合された環系も含み、その場合、その結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような事例では、炭素の数は、引き続きカルボシクリル環系内の炭素の数を表す。特に指定のない限り、カルボシクリル基の各存在は独立して、任意選択で置換される、すなわち非置換（「非置換カルボシクリル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３－１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０シクロアルキル」）。Ｃ５－６シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３－６シクロアルキル基の例として、上述のＣ５－６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル基の例として、上述のＣ３－６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に指定のない限り、シクロアルキル基の各存在は独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香環系のラジカルであり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択されるラジカル（「３～１０員ヘテロシクリル」）を指す。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、価数が許容される限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されるヘテロシクリル環が１個以上のカルボシクリル基と縮合され、その結合点が、カルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環上に存在する環系、または上記で定義されるヘテロシクリル環が１個以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合され、その結合点が、ヘテロシクリル環上に存在する環系も含み、そのような事例では、環の員数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環の員数を表す。特に指定のない限り、ヘテロシクリル基の各存在は独立して、任意選択で置換される、すなわち非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基として、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基として、トリアジナニルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基として、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基として、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書で５，６－二環式複素環とも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書で６，６－二環式複素環とも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子を含む４～７員非芳香環基、例えば、限定されないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－アルキルピペラジン（例えば、Ｎ－メチルピペラジン）を意味する。特定の例として、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基の記載に使用される場合、化合物または基の１個以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子で置換されていることを意味する。１～５個、及び特に１～３個のヘテロ原子を有する上記に記載されるヒドロカルビル基、例えばアルキルでは、ヘテロアルキル、例えばシクロアルキルでは、ヘテロシクリル、例えばアリールでは、ヘテロアリール、例えばシクロアルケニルでは、シクロヘテロアルケニルなどのいずれにもヘテロを適用することができる。
「アシル」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルを指し、Ｒ２０は、本明細書で定義されるように、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基として、ホルミル（－ＣＨＯ）、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、及び－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）（ｔは、整数０～４である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ８アルキル；またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）である。
「アルコキシ」とは、－ＯＲ２９基を指し、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１～６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１～４個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態では、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５～１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、及びアリール－Ｓ（Ｏ）２－からなる群より選択される１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、特に、１～３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基として、限定されないが、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、及び－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられ、ここで、ｔは、整数０～４であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＣＨ２－シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」とは、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「オキソ基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。
「置換アミノ」とは、式－Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ３８の少なくとも１つは水素ではない。ある特定の実施形態では、各Ｒ３８は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、もしくはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ８アルキニル、または－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、もしくは－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）（この場合のｔは、整数０～８である）から選択され、それらの各々が、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換されているか、あるいは、両方のＲ３８基が連結されて、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、限定されないが、－ＮＲ３９－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）、及び－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられ、ここで、ｔは、整数０～４、例えば、１または２であり、各Ｒ３９は独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシで置換されていてもよく、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい。誤解を避けるために、「置換アミノ」という用語は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノ、及び置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
「カルボキシ」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
「シアノ」とは、－ＣＮラジカルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ハロアルキル」とは、アルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なハロアルキル基として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジブロモエチル、トリブロモメチル、テトラフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」とは、－ＯＨラジカルを指す。
「ニトロ」とは、－ＮＯ２ラジカルを指す。
「チオケト」とは、基＝Ｓを指す。
本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換される」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するかどうかに関係なく、ある基（例えば、炭素原子または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換されたときに、安定な化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置換されることを意味する。特に記載のない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２箇所以上が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。「置換される」という用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基、すなわち安定な化合物の形成を生じさせる本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するようなあらゆる組み合わせを企図する。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の価数を満たし、安定な部分の形成を生じさせる、本明細書に記載の水素置換基及び／または任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基として、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されるか、あるいは、炭素原子上にある２つのジェミナル水素が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃ基で置換され；
Ｒａａの各存在は独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２つのＲａａ基が連結されて、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２つのＲｂｂ基が連結されて、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２つのＲｃｃ基が連結されて、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２，－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されるか、あるいは、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成でき；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び３～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２つのＲｆｆ基が連結されて、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２，－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか、あるいは、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成でき；Ｘ－は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」とは、カチオン性の第４級アミノ基と会合して電気的中性を維持する負電荷の基である。例示的な対イオンとして、ハライドイオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネートなど）、及びカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
このような及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても、上記に例示的に列挙する置換基によって限定されることを意図しない。
他の定義
本明細書で使用される場合、「調節」という用語は、ＧＡＢＡＡ受容体機能の阻害または増強を指す。「モジュレーター」（例えば、モジュレーター化合物）は、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
「薬学的に許容される」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩及び無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩として、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、単なる例示として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；及び化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、酸性官能基の許容されるカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１－７９を参照のこと。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で本発明の治療的活性剤に変換される治療的不活性化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一方法は、生理学的条件下にて標的のｉｎ ｖｉｖｏ作用部位で加水分解または切断される選択部分を設計して、目的とする分子を露出させた後、治療効果を生じさせることである。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性によって変換される。
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであって、式（Ｉ）に示されるように、Ｃ３ヒドロキシに切断可能な部分を含むプロドラッグを提供する。
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の交換可能な形態である化合物であり、水素原子及び電子の移動が変化する化合物を指す。したがって、２つの構造が、π電子及び原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態をとり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態である。互変異性体は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性の獲得に関連し得る。
投与が企図される「対象」として、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人）の男女）及び／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象はヒト（「ヒト対象」）である。ある特定の実施形態では、対象は非ヒト動物である。
ある特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基として、限定されないが、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。酸素保護基は、当技術分野で周知されており、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
例示的な酸素保護基として、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、及びトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基として、限定されないが、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。硫黄保護基は、当技術分野で周知されており、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
ある特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（窒素保護基とも称される）である。アミノ保護基として、限定されないが、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール基が挙げられ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは、本明細書で定義される通りである。アミノ保護基は、当技術分野で周知されており、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
例示的なアミノ保護基として、限定されないが、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）（ホルムアミド及びアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない）；カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）（カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ｔ－ブチル（ＢＯＣ）、及びカルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない）；スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）（ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、及びＮ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。
疾患、障害、及び病態は、本明細書で同義に使用される。
本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、対象が特定の疾患、障害、または病態に罹患している間に行われ、その疾患、障害、または病態の重症度を低下させるか、あるいは疾患、障害、または病態の進行を遅延または緩徐化する行為（「治療的処置」）を企図し、また対象が特定の疾患、障害、または病態に罹患する前に行われる行為を企図する。
一般に、化合物の「有効量」とは、望ましい生物学的応答を誘発する、例えば、ＣＮＳ関連障害を治療するために十分な量を指し、麻酔または鎮静を誘導するために十分である。当業者であれば理解されるであろうが、本発明の化合物の「有効量」は、目的とする生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与様式、ならびに対象の年齢、体重、健康状態、及び病態などの要因に応じて変化し得る。
本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害、または病態の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害、または病態に関連する１種以上の症状を遅延させるかまたは最小限にするために十分な量である。化合物の治療有効量とは、治療薬単独での量、またはその疾患、障害、または病態の治療において治療上の利点を提供する他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善させる量、疾患もしくは病態の症状もしくは原因を緩和するかもしくは回避する量、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
代替的実施形態では、本発明は、対象が特定の疾患、障害、または病態に罹患する前に、予防薬として本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される組成物を投与することを企図する。本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害、もしくは病態、またはその疾患、障害、もしくは病態に関連する１種以上の症状を予防するか、その再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量とは、治療薬単独での量、またはその疾患、障害、または病態の予防において予防上の利点を提供する他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を意味する。「予防有効量」という用語は、予防全体を改善させる量、または別の予防薬の予防効力を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、「エピソード投与レジメン」は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、障害の診断またはその症状、例えば、うつ病の診断または症状、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安神経症、または分娩後うつ病のエピソードに応じて有限期間、対象に投与する投与レジメンである。いくつかの実施形態では、大うつ病性障害は中等度の大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、化合物は、各単位が式（Ｉ）の化合物及び１種以上の好適な医薬賦形剤を含む個別の投与単位として製剤化される。いくつかの実施形態では、エピソード投与レジメンの期間は、複数週、例えば約８週間である。本明細書で定義される慢性投与とは対照的に、化合物のエピソード投与は、障害、例えばうつ病の診断、またはその症状に応じて、有限期間、例えば、約２週間～約８週間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、エピソード投与は、複数週、例えば、約２週間～約６週間にわたって１日１回行われる。一実施形態では、エピソード投与の期間は、２週間である。いくつかの実施形態では、複数回のエピソード投与レジメン、例えば、対象の生涯を通して２回以上のエピソードレジメンが対象に投与される。
化合物
本明細書に記載の式は、特定の炭素原子を、例えばＣ１７、Ｃ３、Ｃ１９などと参照する場合があると理解されるべきである。これらの参照は、以下：
Figure 2022534424000016
に示すように、工業で使用されている公知のステロイド命名法に従う炭素原子の位置に基づく。
例えば、Ｃ１７とは、１７位の炭素を指し、Ｃ３とは３位の炭素を指す。
一態様では、本明細書では、式（Ｉ）：
Figure 2022534424000017
 ［式中、
Figure 2022534424000018
 は単結合または二重結合を表し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂのうち一方が存在せず、Ｒ５は存在しない；
ＲＸは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり；
ＲＹは、ハロまたは置換もしくは非置換アルキルであるか；あるいは
ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ２２の各存在は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、ＲＧＡの各存在が、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ２－６アルケニル、置換または非置換Ｃ２－６アルキニル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素結合時）、及び窒素保護基（窒素結合時）からなる群より選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって置換または非置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素結合時）、窒素保護基（窒素結合時）、及び硫黄保護基（硫黄結合時）からなる群より選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、及び置換または非置換アルキニルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６ａとＲ６ｂが連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群より選択され、ＲＣ３の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基（酸素結合時）、窒素保護基（窒素結合時）、及び硫黄保護基（硫黄結合時）からなる群より選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し；
Ｒ１９は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
ｎは、０、１、２、及び３からなる群より選択される］
の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ１）、式（Ｉ－ｃ２）、式（Ｉ－ｄ１）、式（Ｉ－ｄ２）、式（Ｉ－ｅ１）、式（Ｉ－ｅ２）、式（Ｉ－ｅ３）、式（Ｉ－ｅ４）、式（Ｉ－ｂ１）、式（Ｉ－ｃ３）、式（Ｉ－ｃ４）、式（Ｉ－ｄ３）、式（Ｉ－ｄ４）、式（Ｉ－ｅ５）、式（Ｉ－ｅ６）、式（Ｉ－ｅ７）、または式（Ｉ－ｅ８）の化合物である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａ：
Figure 2022534424000019
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂがそれぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ｎが１であり、Ｒ２２が－ＣＮであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ１９が、水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ｎが１であり、Ｒ２２が－ＣＮであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ１９が、水素である。
Ｒ１ａ基及びＲ１ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ２－６アルケニル、置換または非置換Ｃ２－６アルキニル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのそれぞれは独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、いずれも水素である。
Ｒ２ａ基及びＲ２ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、いずれも水素である。
Ｒ４ａ基及びＲ４ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、いずれも水素である。
Ｒ７ａ基及びＲ７ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂはそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂはそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、いずれも水素である。
Ｒ１１ａ基及びＲ１１ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、いずれも水素である。
Ｒ１２ａ基及びＲ１２ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂはそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂはそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、いずれも水素である。
Ｒ６ａ基及びＲ６ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ２－６アルケニル、及び置換または非置換Ｃ２－６アルキニルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、いずれも水素である。
Ｒ１５ａ基及びＲ１５ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂはそれぞれ独立して、水素、非置換Ｃ１－６アルキル、及び非置換Ｃ３－６カルボシクリルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、いずれも水素である。
Ｒ１６ａ基及びＲ１６ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、または非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、いずれも水素である。
Ｒ３基
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ２－６アルケニル、及び置換または非置換Ｃ２－６アルキニルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－３アルコキシにより任意選択で置換されるＣ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
Ｒ１９基
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素または非置換Ｃ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、エチルである。
ＲＸ基及び／またはＲＹ基
いくつかの実施形態では、ＲＸは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換Ｃ１－３アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び非置換Ｃ１－３アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、フルオロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及びメチルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、フルオロである。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＯＲＱ１である。
いくつかの実施形態では、ＲＹは、ハロまたは非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＹは、ハロまたは非置換Ｃ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＹは、メチル、エチル、及びｎ－プロピルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＹは、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＹは、フルオロである。
いくつかの実施形態では、ＲＹ及びＲＸは、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＹ及びＲＸは、介在原子と一緒になって、非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＹ及びＲＸは、介在原子と一緒になって、置換または非置換４員カルボシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＹ及びＲＸは、介在原子と一緒になって、置換または非置換４員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、４員複素環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含有する。
いくつかの実施形態では、ＲＹ及びＲＸは一緒になって、オキセタンを形成する。
ＲＱ１基
いくつかの実施形態では、ＲＱ１は非置換Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＱ１は、非置換Ｃ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＱ１は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＱ１は、メチルである。
Ｒ２２基
いくつかの実施形態では、Ｒ２２はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、及び置換または非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ＲＧＡの各存在が独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２２は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、及び－ＯＲＧＡからなる群より選択され、ＲＧＡが、水素または置換もしくは非置換Ｃ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－ＣＮ、またはオキソにより任意選択で置換されるＣ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、ピラゾリルの４位に位置する。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、ピラゾリルの３位に位置する。別の実施形態では、Ｒ２２は、ピラゾリルの５位に位置する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－ＣＮである。
別の実施形態では、Ｒ２２は、ピラゾリルの４位に位置する－ＣＮである。
整数ｎ
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。
いくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
Ｒ５基
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アルファまたはベータ立体配置にある水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アルファ立体配置にある水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ベータ立体配置にある水素である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｂ１：
Figure 2022534424000020
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｃ３もしくは式Ｉ－ｃ４：
Figure 2022534424000021
Figure 2022534424000022
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｄ３もしくは式Ｉ－ｄ４：
Figure 2022534424000023
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｅ５、式Ｉ－ｅ６、式Ｉ－ｅ７、もしくは式Ｉ－ｅ８：
Figure 2022534424000024
Figure 2022534424000025
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉｂ１：
Figure 2022534424000026
 ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
ｎは１であり；
Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
ＲＸ及びＲＹは、本明細書で定義される通りである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉｃ１もしくは式Ｉ－Ｉｃ２：
Figure 2022534424000027
 ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
ｎは１であり；
Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
ＲＸ及びＲＹは、本明細書で定義される通りである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉｄ１もしくは式Ｉ－Ｉｄ２：
Figure 2022534424000028
Figure 2022534424000029
 ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
ＲＸ及びＲＹは、本明細書で定義される通りである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉｅ１、式Ｉ－Ｉｅ２、式Ｉ－Ｉｅ３、もしくは式Ｉ－Ｉｅ４：
Figure 2022534424000030
Figure 2022534424000031
 ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
ＲＸ及びＲＹは、本明細書で定義される通りである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象のＣＮＳ関連障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で当該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、またはてんかん重積状態である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ関連障害はうつ病である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ関連障害は分娩後うつ病である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ関連障害は大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、大うつ病性障害は中等度の大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表１：
Figure 2022534424000032
Figure 2022534424000033
Figure 2022534424000034
Figure 2022534424000035
Figure 2022534424000036
Figure 2022534424000037
Figure 2022534424000038
Figure 2022534424000039
Figure 2022534424000040
Figure 2022534424000041
Figure 2022534424000042
 に特定される化合物からなる群より選択される。
一態様では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一態様では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、医薬組成物として有効量で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。
本明細書に記載の本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体に正または負いずれかの方法で影響を及ぼすＧＡＢＡモジュレーターとして作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体を調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性のモジュレーターとして、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
したがって、別の態様では、ＣＮＳ関連障害の治療を必要とする対象に本発明の化合物を有効量で投与することを含む、当該対象のＣＮＳ関連障害を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、またはてんかん重積状態である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害はうつ病である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害は分娩後うつ病である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害は大うつ病性障害である。ある特定の実施形態では、大うつ病性障害は中等度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態では、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態では、化合物は、経口、皮下、静脈内、または筋肉内に投与される。ある特定の実施形態では、化合物は経口投与される。ある特定の実施形態では、化合物は長期投与される。ある特定の実施形態では、化合物は、例えば連続静脈内注入によって連続投与される。
本発明の例示的な化合物は、当業者に公知の方法または特定の参考文献の方法を使用して、以下の公知の出発物質から合成することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
代替的実施形態
代替的実施形態では、本明細書に記載の化合物はまた、１種以上の同位体置換を含み得る。例えば、水素は、２Ｈ（Ｄまたは重水素）または３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）であり得る。炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃであり得る。酸素は、例えば、１８Ｏであり得る。窒素は、例えば、１５Ｎなどであり得る。他の実施形態では、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、または１５Ｎ）は、化合物の特定の部位を占める元素の総同位体存在量のうち、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％で出現し得る。
医薬組成物
一態様では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、医薬組成物として有効量で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、種々の経路によって投与することができ、その経路には、限定されないが、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、くも膜下腔内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、及び鼻腔内投与が含まれる。
一般に、本明細書で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療対象の病態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師が決定することになる。
ＣＮＳ障害の発症を予防するために使用される場合、本明細書で提供される化合物は、典型的には、医師の助言及び医師の監視の下、上に記載された投与量レベルで、病態を発症するリスクのある対象に投与されることになる。特定の病態を発症するリスクのある対象として、一般に、その病態の家族歴を有する対象、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによってその病態の発症の影響を特に受けやすいと特定された対象が挙げられる。
本明細書で提供される医薬組成物は、慢性的に投与することもできる（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３か月、６か月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、対象の余命期間にわたり無期限に継続できる、化合物またはその医薬組成物の投与を指す。ある特定の実施形態では、慢性投与とは、長期間にわたり血中に一定レベルで、例えば治療域内で化合物を提供することを意図する。
本発明の医薬組成物はさらに、種々の投与方法を使用して送達することができる。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ボーラスとして、例えば、その化合物の血中濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えることができる。ボーラス投与の位置は、身体全体に望まれる活性成分の全身レベルに応じて異なり、例えば、筋肉内または皮下のボーラス投与は、活性成分の緩徐放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、はるかに高速な送達を可能にし、活性成分の血中濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態では、医薬組成物を連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与して、対象の身体内での活性成分の定常状態濃度の維持をもたらすことができる。さらに、なおもさらなる他の実施形態では、医薬組成物を最初にボーラス投与として投与した後、連続注入により投与してもよい。
経口投与用の組成物は、バルク液体の溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投与を容易にする単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的な個別単位を指し、各単位に、好適な医薬賦形剤とともに望ましい治療効果を得るように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形として、液体組成物が事前秤量されたプレフィルド型のアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物では、化合物は通常、少量成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残部は、様々なビヒクルまたは賦形剤、及び目的とする投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。このような投与パターンを使用するとき、各用量で、本明細書で提供する化合物が約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ与えられ、好ましい用量では、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１～約５ｍｇ／ｋｇ与えられる。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと同等であるかまたはそれより低い血中レベルをもたらすように選択され、一般に、約０．０１～約２０重量％、好ましくは、約０．１～約２０重量％、好ましくは、約０．１～約１０重量％、及びより好ましくは、約０．５～約１５重量％の範囲の量である。
注射用量レベルは、すべて約１～約１２０時間、特に２４～９６時間で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時～少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲である。適切な定常状態レベルを達成するために、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラスも投与してもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約５ｇ／日を越えないと予測される。
経口投与に適した液体形態は、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体形態は、例えば、以下の成分または類似する性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなど）；賦形剤（デンプンまたはラクトースなど）、崩壊剤（アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプンなど）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；滑剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）；または着香剤（ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバーなど）。
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水、または当技術分野において公知の他の注射用賦形剤を基剤とするものである。前述の通り、そのような組成物中の活性化合物は、典型的には、少量成分、多くの場合は約０．０５～１０重量％であり、残部は注射用賦形剤などである。
経皮組成物は、典型的には、活性成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、例えば、水中油型クリーム基剤を含むクリームとして活性成分を製剤化してもよい。そのような経皮製剤は、当技術分野において周知されており、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高める追加成分を含む。そのような公知の経皮製剤及び成分のすべてが、本明細書で提供される範囲内に包含される。
本明細書で提供される化合物は、経皮デバイスによっても投与することができる。したがって、経皮投与は、容器型もしくは多孔質膜型のパッチ、または固体マトリックス種のパッチを用いて達成することもできる。
経口投与用組成物、注射用組成物、または局所投与用組成物について上に記載した成分は、単に代表例にすぎない。他の材料ならびに加工手法などは、Ｐａｒｔ ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放材料の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで参照することができる。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。薬学的に許容される塩の調製に使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適した組成物を含有する医薬組成物を提供する。
薬学的に許容される賦形剤として、目的とする特定の剤形、例えば注射に適するようなあらゆる希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。医薬組成物の製剤化及び／または製造における一般的な検討事項は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）で参照することができる。
例えば、滅菌注射用水性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。用いることができる例示的な賦形剤として、水、滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に任意選択で１つ以上の置換基（置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、及びスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個、及び８個のα－１，４結合グルコース単位からなるα－、β－、及びγ－シクロデキストリンである。ある特定の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。ある特定の実施形態では、組成物は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態では、組成物は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（１０～５０％水溶液）を含む。
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
一般に、本明細書で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療対象の病態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師が決定することになる。
組成物は、正確な投与を容易にする単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的な個別単位を指し、各単位に、好適な医薬賦形剤とともに望ましい治療効果を得るように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形として、液体組成物が事前秤量されたプレフィルド型のアンプルまたは注射器が挙げられる。そのような組成物では、化合物は通常、少量成分（約０．１重量％～約５０重量％または好ましくは約１重量％～約４０重量％）であり、残部は、様々なビヒクルまたは担体、及び目的とする投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
本明細書で提供される化合物は、単一の活性剤として投与することも、または他の活性剤と組み合わせて投与することもできる。一態様では、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的活性剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、個別投与、逐次投与、同時投与、及び交互投与が挙げられる）によって行うことができる。
本明細書で提供される医薬組成物の記載は、ヒトへの投与に適する医薬組成物を主に対象とするが、そのような組成物は概ね、全ての種類の動物への投与に適していることを当業者は理解されるであろう。様々な動物への投与に適した組成物にするために、ヒトへの投与に適した医薬組成物を改変することは十分に理解されており、当業者の獣医薬理学者は、通常の実験を用いてそのような改変を設計及び／または実施することができる。医薬組成物の製剤化及び／または製造における一般的な検討事項は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５で参照することができる。
一態様では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物（例えば、固体組成物）が含まれるキットが提供される。
併用療法
本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を追加の薬剤または療法と組み合わせて投与することができる。本明細書に開示される化合物を投与される対象は、別の薬剤または療法による治療から利点を得るであろう疾患、障害、もしくは病態、またはそれらの症状を有し得る。併用療法は、それぞれが個別に製剤化され、投与される２種以上の薬剤を投与することによって、または単一製剤形態である２種以上の薬剤を投与することによって行うことができる。いくつかの実施形態では、併用療法において２種以上の薬剤を同時に投与することができる。他の実施形態では、併用療法において２種以上の薬剤が個別に投与される。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与を、第２の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与の数分、数時間、数日、または数週間前に行うことができる。したがって、２種以上の薬剤を、互いに数分以内、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、または２４時間以内、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９、または数週間以内に投与することができる。場合によっては、さらに長い間隔が可能である。多くの場合、併用療法に使用される２種以上の薬剤が同時に患者の体内に存在することが望ましいが、これはそうである必要はない。
併用療法はまた、成分薬剤を異なる順序で使用して併用される１種以上の薬剤の２回以上の投与を含み得る。例えば、薬剤Ｘと薬剤Ｙを組み合わせて使用する場合、それらを連続して任意の組み合わせで１回以上、例えば、Ｘ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙなどの順序で投与することができる。例示的な追加薬剤を以下に記載する。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、ＳＳＲＩ（複数可）と組み合わせて投与される。ＳＳＲＩには、脳内のセロトニンのレベルを上昇させる抗うつ薬が含まれる。例示的なＳＳＲＩとして、シタロプラム（セレクサ）、エスシタロプラム（レクサプロ）、フルオキセチン（プロザック）、フルボキサミン（ルボックス）、パロキセチン（パキシル）、及びセルトラリン（ゾロフト）が挙げられるが、これらに限定されない。
ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＥＲＩ）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、ＮＥＲＩ（複数可）と組み合わせて投与される。例示的なＮＥＲＩとして、アトモキセチン（ストラテラ）、レボキセチン（エドロナックス、ベストラ）、ブプロピオン（ウェルブトリン、ザイバン）、デュロキセチン、デシプラミン（ノルプラミン）、アメダリン（ＵＫ－３５４０－１）、ダレダリン（ＵＫ－３５５７－１５）、エディボキセチン（ＬＹ－２２１６６８４）、エスレボキセチン、ロルタラミン（ＬＭ－１４０４）、ニソキセチン（ＬＹ－９４，９３９）、タロプラム（タスロプラム）（Ｌｕ ３－０１０）、タルスプラム（Ｌｕ ５－００５）、タンダミン（ＡＹ－２３，９４６）、及びビロキサジン（ビバラン）が挙げられるが、これらに限定されない。
抗精神病薬
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、抗精神病薬（複数可）と組み合わせて投与される。抗精神病薬には、ドーパミン経路におけるドーパミン作動性神経伝達を低下させるＤ２拮抗薬が含まれる。例示的な抗精神病薬として、アセナピン（サフリス）、アリピプラゾール（アビリファイ）、カリプラジン（ブレイラー）、クロザピン（クロザリル）、ドロペリドール、フルペルラピン、メソリダジン、クエチアピンヘミフマル酸塩、ラクロプリド、スピペロン、スルピリド、トリメトベンズアミド塩酸塩、トリフルオペラジン二塩酸塩、ルラシドン（ラツーダ）、オランザピン（ジプレキサ）、クエチアピン（セロクエル）、ゾテピン、リスペリドン（リスペリダール）、ジプラシドン（ジオドン）、メソリダジン、クロルプロマジン塩酸塩、及びハロペリドール（ハルドール）が挙げられるが、これらに限定されない。
カンナビノイド
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、カンナビノイド（複数可）と組み合わせて投与される。例示的なカンナビノイドとして、カンナビジオール（エピディオレックス）、テトラヒドロカンナビノール酸、テトラヒドロカンナビノール、カンナビドール酸、カンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビバリン、及びカンナビジバリンが挙げられるが、これらに限定されない。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（複数可）と組み合わせて投与される。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬とは、Ｎ－メチル－ｄ－アスパラギン酸受容体の作用を阻害する薬剤の一種である。例示的なＮＭＤＡ拮抗薬として、ケタミン、エスケタミン、ケトベミドン、イフェンドプリル、５，７－ジクロロキヌレン酸、リコスチネル、メマンチン、ガベスチネル、フェンシクリジン、デキストロメトルファン、レマセミド、セルフォテル、チレタミン、デクストロプロポキシフェン、アプチガネル、デキサナビノール、及びアマンタジンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬にはまた、メタドン、デクストロプロポキシフェン、ペチジン、レボルファノール、トラマドール、ネラメキサン、及びケトベミドンなどのオピオイドも含まれる。
ＧＡＢＡ受容体拮抗薬
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、ＧＡＢＡ受容体拮抗薬（複数可）と組み合わせて投与される。ＧＡＢＡ受容体拮抗薬は、１種以上のＧＡＢＡ受容体の拮抗薬である薬物の一種である。例示的なＧＡＢＡ受容体拮抗薬として、クロバザム、トピラマート、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ガバペンチン、ビガバトリン、バルプロ酸、チアガビン、ラモトリギン、プレガバリン、フェニロイン、カルバマゼピン、チオペンタール、チアミラール、ペントバルビタール、セコバルビタール、ヘキソバルビタール、ブトバルビタール、アモバルビタール、バルビタール、メホバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、ミダゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、フルタゾラム、ニトラゼパム、フルリトラゼパム、ニメタゼパム、ジアゼパム、メダゼパム、オキサゾラム、プラゼアム、トフィソパム、リルマザホン、ロラゼパム、テマゼパム、オキサゼパム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、フルトプラゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラム、ブロマゼパム、フルラゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ハロキサゾラム、ロフラゼプ酸エチル、クアゼパム、クロナゼパム、メキサゾラム、エチゾラム、ブロチゾラム、クロチアゼパム、プロポフォール、ホスプロポフォール、ゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ムシモール、ＴＦＱＰ／ガボキサドール、イソグバシン、コウジアミン、ＧＡＢＡ、ホモタウリン、ホモヒポタウリン、トランス－アミノシクロペンタン－３－カルボン酸、トランス－アミノ－４－クロトン酸、ｂ－グアニジノプロピオン酸、ホモ－ｂ－プロリン、イソニペコチン酸、３－（（アミノイミノメチル）チオ）－２－プロペン酸（ＺＡＰ Ａ）、イミダゾール酢酸、及びピペリジン－４－スルホン酸（Ｐ４Ｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
コリンエステラーゼ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、コリンエステラーゼ阻害剤（複数可）と組み合わせて投与される。一般に、コリン作動薬は、アセチルコリン及び／またはブチリルコリンの作用を模倣する化合物である。コリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンの分解を防ぐ薬物の一種である。例示的なコリンエステラーゼ阻害剤として、ドネペジル（アリセプト）、タクリン（コグネックス）、リバスチグミン（エクセロン、エクセロンパッチ）、ガランタミン（ラザダイン、レミニル）、メマンチン／ドネペジル（ナムザリック）、アンベノニウム（マイテラーゼ）、ネオスチグミン（ブロキシベルツ）、ピリドスチグミン（メスチノンタイムスパン、レゴノール）、及びガランタミン（ラザダイン）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示はまた、とりわけ、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス薬、酸素、抗体、及び抗菌薬からなる群より選択される薬剤を以前に投与した対象への、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の投与を企図する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を投与する前に、追加薬剤が対象に投与され、追加薬剤は、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス薬、酸素、抗体、及び抗菌薬からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス薬、酸素、及び抗菌薬からなる群より選択される薬剤とともに対象に共投与される。
使用及び治療の方法
一態様では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、必要とする対象（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する対象）において、ＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、うつ病などの気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、てんかん発作、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び／または離脱症候群、または耳鳴り）を治療するための治療薬として有用であると想定される。ＧＡＢＡ調節と関連する例示的なＣＮＳ病態として、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病（例えば、大うつ病性障害（ＭＤＤ））、気分変調性障害（例えば、軽度のうつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型及び／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣性疾患［例えば、てんかん（例えば、てんかん重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶及び／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ））］、認知症（例えば、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、脳血管性認知症）、運動障害［例えば、ハンチントン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、***的人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症などの自閉症の単一遺伝性症例、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、神経障害性疼痛、傷害関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳血管性疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害及び／または離脱症候群［例えば、オピエート、コカイン、及び／またはアルコールに対する中毒］、及び耳鳴りが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、またはてんかん重積状態である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害はうつ病である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害は分娩後うつ病である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ関連障害は大うつ病性障害である。ある特定の実施形態では、大うつ病性障害は中等度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態では、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
一態様では、対象において発作活動を軽減または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明の化合物を有効量で投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、てんかん発作を軽減または予防する。
さらに別の態様では、本発明の化合物と、別の薬理学的活性剤との組み合わせを提供する。本明細書で提供される化合物は、単一の活性剤として投与することも、または他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、個別投与、逐次投与、同時投与、及び交互投与が挙げられる）によって行うことができる。
別の態様では、脳興奮性に関連する病態に罹患しやすい対象または罹患している対象において脳興奮性を治療または予防する方法であって、本発明の化合物を有効量で対象に投与することを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、対象においてストレスまたは不安を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明の化合物、またはその組成物を有効量で投与することを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、対象において不眠症を軽減または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明の化合物、またはその組成物を有効量で投与することを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を有効量で投与することを含む。
さらに別の態様では、対象において月経前症候群（ＰＭＳ）または産後うつ病（ＰＮＤ）を軽減または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明の化合物を有効量で投与することを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、対象において気分障害を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明の化合物を有効量で投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、気分障害はうつ病である。
さらに別の態様では、本発明の化合物を治療有効量で対象に投与することによる、認知増強または記憶障害治療の方法を提供する。ある特定の実施形態では、この障害はアルツハイマー病である。ある特定の実施形態では、この障害はレット症候群である。
さらに別の態様では、本発明の化合物を治療有効量で対象に投与することによる、注意障害の治療方法を提供する。ある特定の実施形態では、注意障害はＡＤＨＤである。
中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症（神経炎症）は、すべての神経障害の特徴であると認識されている。主要な炎症性神経障害として、多発性硬化症（ミエリンタンパク質に対する免疫介在性反応を特徴とする）、及び髄膜脳炎（感染性因子が炎症反応を惹起したもの）が挙げられる。さらに、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、及び外傷性脳損傷などの他の神経病態における炎症メカニズムの潜在的な役割を示唆する科学的証拠もある。一実施形態では、本発明の化合物は、神経炎症の治療に有用である。別の実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、及び外傷性脳損傷を含む神経病態における炎症の治療に有用である。
ある特定の実施形態では、化合物は対象に長期投与される。ある特定の実施形態では、化合物は対象に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
神経内分泌障害及び機能不全
神経内分泌障害及び機能不全の治療に使用できる方法を本明細書で提供する。本明細書で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の病態を指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関与する。視床下部及び脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の２領域であるため、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生及び脳の他の神経内分泌機能に影響する可能性がある。いくつかの実施形態では、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または病態（例えば、本明細書に記載のウィメンズヘルス障害または病態）に関連する。いくつかの実施形態では、ウィメンズヘルス障害または病態に関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経内分泌障害の症状としては、限定されないが、行動性、情動性、及び睡眠関連の症状、生殖機能に関連する症状、ならびに身体症状が挙げられ、それには、限定されないが、疲労、記憶不良、不安、うつ、体重増加または減少、情動不安定、集中力欠如、注意困難、***減退、不妊、無月経、筋肉量の低下、腹部体脂肪の増加、低血圧、低心拍数、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性、及び皮膚乾燥が含まれる。
神経変性疾患及び障害
本明細書に記載の方法は、神経変性疾患及び障害の治療に使用することができる。「神経変性疾患」という用語は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に伴う疾患及び障害を包含する。神経変性疾患及び障害として、アルツハイマー病（軽症、中等度、または重度の認知障害の関連症状を含む）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性及び虚血性の損傷；運動失調及び痙攣（治療及び予防のため、ならびに統合失調感情障害によってまたは統合失調症の治療に使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを含む）；良性健忘；脳浮腫；マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）を含む小脳性運動失調；閉鎖性頭部損傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷及び頭部損傷）；多発梗塞性認知症及び老年認知症を含む認知症；意識の障害；ダウン症候群；薬物性パーキンソン病または投薬性パーキンソン病（精神遮断薬誘発性の急性アカシジア、急性ジストニア、パーキンソニズム、もしくは遅発性ジスキネジア、神経遮断薬による悪性症候群、または投薬誘発性の***振戦など）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジルドラトウレット症候群；頭部外傷；難聴及び聴覚障害；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドーパ誘発性ジスキネジア；精神遅滞；運動不能及び無動（硬直）症候群を含む運動障害（脳幹神経石灰化症、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合症、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、及び進行性核上麻痺を含む）；筋痙攣及び筋痙縮または筋力低下に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物誘発性舞踏病、片側バリスム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、シデナム舞踏病、及び症候性舞踏病）、ジスキネジア（複合チック、単純チック、及び無症候性チックなどのチックを含む）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌス及び限局性シロクローヌスを含む）、振戦（安静時振戦、***振戦、及び企図時振戦など）、ならびにジストニア（体幹ジストニア、筋緊張異常性書痙、片麻痺性ジストニア、発作性ジストニア、及び限局性ジストニア、例えば、眼瞼痙攣、顎関節ジストニア、ならびに痙性発声障害及び痙性斜頚を含む）など）；ニューロン損傷（眼損傷、網膜症、または眼の黄斑変性症を含む）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、及び心拍停止に続く神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴り；結節性硬化症、ならびにウイルス感染誘発性神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及び脳症により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患には、限定されないが、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、及び心拍停止に続く神経毒性障害も含まれる。神経変性疾患を治療または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を治療または予防することを含む。
気分障害
本明細書ではまた、気分障害、例えば、臨床的うつ病、産後うつ病または分娩後うつ病、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、季節性感情障害、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ病性障害、慢性病状に起因するうつ病、治療抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺性、希死念慮、または自殺行動を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、うつ病（例えば、中等度または重度のうつ病）に罹患している対象に治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、気分障害は、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、神経内分泌疾患及び障害、神経変性疾患及び障害（例えば、てんかん）、運動障害、振戦（例えば、パーキンソン病）、ウィメンズヘルス障害または病態）に関連している。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度のうつ病、単極性うつ病、単極性障害、及び反復性うつ病としても知られ、低自尊心及び通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性及び持続性の気分の落ち込みを特徴とする精神障害を指す。臨床的うつ病を有する人によっては、睡眠障害、体重減少が生じ、概して動揺及び苛立ちを感じる。臨床的うつ病は、個人がどのように感じるか、考えるか、及び行動するかに影響し、種々の情動的及び身体的な問題に至る場合がある。臨床的うつ病を有する個人は、日々の活動を営む上で困難を伴うことがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
周産期うつ病とは、妊娠中のうつ病を指す。症状としては、易刺激性、涙もろい、不穏、睡眠障害、極度の疲労（情動的及び／または身体的）、食欲の変化、集中困難、不安及び／または心配の増加、乳児及び／または胎児からの断絶感、ならびに以前は楽しめた活動への興味の喪失が挙げられる。
産後うつ病（ＰＮＤ）は、分娩後うつ病（ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性が患う臨床的うつ病の一種を指す。症状には、悲哀、疲労、睡眠及び食習慣の変化、***減退、涙もろさのエピソード、不安、ならびに易刺激性を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＮＤは治療抵抗性うつ病（例えば、本明細書に記載の治療抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態では、ＰＮＤは難治性うつ病（例えば、本明細書に記載の難治性うつ病）である。
いくつかの実施形態では、ＰＮＤを有する対象は、妊娠中にうつ病またはうつ病症状も経験したことがある。このうつ病を本明細書で周産期うつ病と称する。一実施形態では、周産期うつ病を経験している対象は、ＰＮＤを経験するリスクが高い。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的無快感症）及び積極性、著しい体重増加または食欲亢進を特徴とする。ＡＤに罹患している患者は、過眠または傾眠（過眠症）、四肢重感、及び知覚された対人拒絶に対する過敏性の結果としての重大な社会性障害も有し得る。
メランコリーうつ病は、大半または全ての活動に対する喜びの喪失（無快感症）、楽しい刺激への無反応、悲嘆もしくは喪失よりも明白な抑うつ気分、過度の体重減少、または過度の罪悪感を特徴とする。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個人が妄想及び幻覚などの精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特にメランコリー性質の大うつ病エピソードを指す。
緊張性うつ病とは、運動行動の障害及び他の症状を伴う大うつ病を指す。個人は緘黙及び昏迷になることがあり、無動になるか、あるいは無目的もしくは奇異な運動を示す。
季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、秋または冬に現れる季節性パターンのうつ病エピソードを個人が有する季節性うつ病の一種を指す。
気分変調症とは、単極性うつ病に関連する病態を指し、同一の身体的及び認知的な問題を発症する。それほど重度ではなく、長期間（例えば、少なくとも２年）続く傾向がある。
二重うつ病とは、相当な抑うつ気分（気分変調症）が少なくとも２年続き、途中に大うつ病の期間を伴うものを指す。
抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）とは、抑うつ特性を有する人格障害を指す。
反復性短期うつ病（ＲＢＤ）とは、個人が１か月に約１回、抑うつ性エピソードを有し、その各エピソードが、２週間以下の短期間、典型的には２～３日未満継続する病態を指す。
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病を指す。
双極性障害または躁うつ病性障害は、情動の高揚（躁病または軽躁病）と低迷（うつ病）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個人は、感情または行動に異常な多幸感、活力、または易怒性が生じることがある。そのような個人は、ほとんど結果を顧みずに思慮に欠けた決断をすることが多い。通常は睡眠欲求が低下する。うつ病期間には、涙もろく、他者とあまり視線を合わさず、人生に対して悲観的になることがある。この障害を有する者の自殺リスクは、２０年間で６％超と高く、３０～４０％が自傷を起こす。不安障害及び物質乱用障害などの他の精神衛生上の問題を双極性障害と併発することがよくある。
慢性病状に起因するうつ病とは、がんなどの慢性病状、すなわち慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスによって引き起こされるうつ病を指す。
治療抵抗性うつ病とは、個人がうつ病の治療を受けているが症状が改善しない状態を指す。例えば、抗うつ薬または心理カウンセリング（精神療法）は、治療抵抗性うつ病を有する個人のうつ症状を緩和しない。症例によっては、治療抵抗性うつ病を有する個人は、症状が改善されるが再発する。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、及び阻害薬及び／または抗不安薬の二重摂取及び三重摂取を含む標準的な薬理学的治療、ならびに非薬理学的治療（例えば、精神療法、電気ショック療法、迷走神経刺激、及び／または経頭蓋磁気刺激）に対して抵抗性である、うつ病に罹患している患者に起こる。
術後うつ病とは、外科的処置後も（例えば、死に直面した結果として）続くうつ感情を指す。例えば、悲哀または空虚な気分を持続的に感じる、通常は楽しんでいた趣味及び活動への喜びまたは興味を失う、あるいは無価値感または絶望感を持続的に感じることがある。
ウィメンズヘルス病態または障害に関連する気分障害とは、ウィメンズヘルス病態または障害（例えば、本明細書に記載）に関連する（例えば、それに起因する）気分障害（例えば、うつ病）を指す。
自殺性、希死念慮、自殺行動とは、個人が自殺を図る傾向を指す。希死念慮は、自殺についての思念または自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、一過性の思いつきから広汎な思念、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な企図まで、著しく異なる。症状としては、自殺について語る、自殺を図る手段を入手する、社会的接触から離脱する、死にとらわれる、ある状況に関する閉塞感または絶望感を感じる、アルコールまたは薬物の使用が増える、危険なことまたは自滅的なことを行う、二度と会えないかのように人々に別れを告げるといったことが挙げられる。
うつ病の症状としては、持続的な不安感または悲哀感、無力感、絶望感、厭世観、無価値感、低活力、焦燥感、睡眠困難、不眠、易刺激性、疲労感、運動困難、楽しい活動または趣味への興味喪失、集中力の低下、活力低下、低自尊心、肯定的思考または計画の欠如、過剰睡眠、過食、食欲喪失、不眠症、自傷、自殺思念、及び自殺企図が挙げられる。症状の有無、重度、頻度、及び持続期間は、症例ごとに異なる場合がある。うつ病の症状及びその緩和は、医師または心理学者によって（例えば、精神状態の検査により）確認することができる。
いくつかの実施形態では、この方法は、公知のうつ病評価尺度、例えば、ハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）評価尺度、臨床全般印象改善尺度（ＣＧＩ）、及びモンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）で対象をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、対象が示したハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）合計スコアの減少によって治療効果を決定することができる。ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少は、４、３、２、もしくは１日以内；または９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内に発生する可能性がある。特定の治療期間にわたり、治療効果を評価することができる。例えば、治療効果は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物を投与した後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアのベースラインからの減少によって決定することができる（例えば、投与後１２、２４、もしくは４８時間；または２４、４８、７２、もしくは９６時間以上；または１日、２日、１４日、２１日、もしくは２８日；または１週間、２週間、３週間、もしくは４週間；または１か月、２か月、６か月、もしくは１０か月；または１年、２年、もしくは生涯）。
いくつかの実施形態では、対象は、軽度のうつ病性障害、例えば軽度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、中等度のうつ病性障害、例えば中等度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、重度のうつ病性障害、例えば重度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、極めて重度のうつ病性障害、例えば、極めて重度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態では、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコア（すなわち、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療前）は、少なくとも２４である。いくつかの実施形態では、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、少なくとも１８である。いくつかの実施形態では、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、両端を含め１４～１８である。いくつかの実施形態では、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、両端を含め１９～２２である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、２３以上である。いくつかの実施形態では、ベースラインスコアは、少なくとも１０、１５、または２０である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、または１．８）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、１０未満、すなわち７、５、または３である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、約２０～３０（例えば、２２～２８、２３～２７、２４～２７、２５～２７、２６～２７）のベースラインスコアから、約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、または１．８）のＨＡＭ－Ｄ合計スコアに減少する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えばベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアから式（Ｉ）の化合物による治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアにおける減少は、少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、５０、または１００分の１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えばベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアから式（Ｉ）の化合物による治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアにおける減少率は、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、または９０％）である。いくつかの実施形態では、治療効果は、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアと比較した、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後（例えば、投与後１２、２４、４８時間；または２４、４８、７２、９６時間以上；または１日、２日、１４日、もしくはそれ以上）のＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少で測定され、これは少なくとも１０、１５、または２０ポイントである。
いくつかの実施形態では、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、１４、１０、４、３、２、もしくは１日、または２４、２０、１６、１２、１０、または８時間以内に（例えば、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）の減少によって測定される）治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の初日または２日目までに（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計的有意な減少により決定される）治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の開始から１４日以内に（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計的有意な減少により決定される）治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の開始から２１日以内に（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計的有意な減少により決定される）治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の開始から２８日以内に（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計的有意な減少により決定される）治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、治療効果は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物による治療（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による１４日間、１日１回の治療）後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアのベースラインからの減少である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、少なくとも２４である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、少なくとも１８である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、両端を含め１４～１８である。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアと比較した、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による対象の治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少は、少なくとも１０である。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアと比較した、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による対象の治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少は、少なくとも１５（例えば、少なくとも１７）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による対象の治療に伴うＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、６～８の範囲の数以下である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による対象の治療に伴うＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、７以下である。
いくつかの実施形態では、方法は、１４、１０、４、３、２、もしくは１日以内、または２４、２０、１６、１２、１０、もしくは８時間以内に（例えば、臨床全般印象改善尺度（ＣＧＩ）の減少によって測定される）治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害は、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害の治療方法は、治療期間の２日目までに治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、治療効果は、治療期間終了時（例えば、投与後１４日目）でのＣＧＩスコアのベースラインからの減少である。
いくつかの実施形態では、方法は、１４、１０、４、３、２、もしくは１日以内、または２４、２０、１６、１２、１０、もしくは８時間以内に（例えば、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の減少によって測定される）治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害は、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害の治療方法は、治療期間の２日目までに治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、治療効果は、治療期間終了時（例えば、投与後１４日目）でのＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの減少である。
大うつ病性障害の治療効果は、対象が示すモンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコアの減少によって決定することができる。例えば、ＭＡＤＲＳスコアは、４、３、２、もしくは１日以内；または９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内に減少する可能性がある。モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、（外見に表出される悲哀、言葉で表現された悲哀、内的緊張、睡眠減少、食欲減退、集中困難、制止、感情の欠如、悲観的思考、及び自殺思念に関する）１０項目の診断質問票であり、精神科医はこれを使用して、気分障害を有する患者のうつ病エピソードの重症度を測定する。
いくつかの実施形態では、この方法は、４、３、２、１日以内；２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内に（例えば、エジンバラ産後うつ病質問票（ＥＰＤＳ）の減少によって測定される）治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善である。
いくつかの実施形態では、方法は、４、３、２、１日以内；２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内に（例えば、全般性不安障害７項目尺度（ＧＡＤ－７））の減少によって測定される）治療効果をもたらす。
不安障害
本明細書では、不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害）を治療するための方法を提供する。不安障害とは、数種の異なる形態の異常で病的な恐怖と不安を網羅する、包括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、多種多様な不安障害を識別している。
全般性不安障害は、何らかの１つの目的または状況に集中しない長期間の不安を特徴とする一般的な慢性障害である。全般性不安に罹患している者は、非特異的な持続性の恐怖と心配を経験し、日常の些細な事柄を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢成人が患う最も一般的な不安障害である。
パニック障害では、患者は、振戦、震え、錯乱、眩暈、悪心、呼吸困難を特徴とすることが多い、短時間の強い恐怖及び懸念の発作に悩まされる。ＡＰＡにより、突発的に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される、このようなパニック発作は、数時間持続することがあり、ストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明白であるとは限らない。再発性の予期しないパニック発作に加えて、パニック障害の診断はまた、上記発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な影響に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関連する著しい行動変化のいずれか）を有することを必要とする。したがって、パニック障害に罹患している者は、特定のパニックエピソード以外の症状をも経験する。多くの場合、パニック罹患者が通常の心拍変化を認めると、心臓に何か問題があると考えたり、別のパニック発作が起こるのではないかと考えたりする。場合によって、パニック発作中に身体機能知覚の高ぶり（過覚醒）が起こり、知覚された生理学的変化が生命を脅かす可能性のある疾患であると解釈される（すなわち、極度の心気症）。
強迫性障害とは、不安障害の一種であり、主として反復性の強迫観念（窮迫した、持続性の、侵入的な思考または心像）及び強迫行為（特定の動作または習慣的行為を行おうとする衝動）を特徴とする。ＯＣＤの思考パターンは、実際には存在しない原因関係への信念に関わるがゆえに、迷信に喩えられる場合がある。過程が全く非論理的である場合が多く、例えば、危害が迫っているという強迫観念を軽減するために、ある特定のパターンでの歩行という強迫行動を採る場合がある。さらに多くの症例において、この強迫行為は全く不可解であり、単に神経過敏により誘発される習慣的行為を完遂したいという衝動である。症例のうちの少数では、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念のみを経験する場合があり、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
不安障害の最大の単独カテゴリーは、恐怖症のものであり、これには、特定の刺激または状況によって恐怖及び不安が誘発される全症例が含まれる。患者は典型的には、自己の恐怖の対象（動物をはじめ、場所、体液に至るまで、あらゆるものであり得る）に遭遇することから生じる恐ろしい結果を予期する。
心的外傷後ストレス障害、すなわちＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。心的外傷後ストレスは、極端な状況、例えば、戦闘、強姦、人質状態、さらには重大事故から生じ得る。これはまた、重大なストレス要因に長期間にわたり（慢性的に）晒されることから生じ得る（例えば、個別戦には耐えても戦闘が継続すると対処できなくなる兵士）。一般的な症状として、フラッシュバック、回避行動、及びうつ病が挙げられる。
ウィメンズヘルス障害
本明細書では、ウィメンズヘルス関連の病態または障害を治療するための方法を提供する。ウィメンズヘルス関連の病態または障害として、婦人科系の健康状態及び障害（例えば、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ））、妊娠の問題（例えば、流産、中絶）、不妊症及び関連障害（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、その他の障害及び病態、ならびに女性の全体的な健康及びウェルネスに関連する問題（例えば、月経閉止）が挙げられるが、これらに限定されない。
女性が患う婦人科系の健康状態及び障害として、月経及び月経不順；尿失禁及び骨盤底障害を含む尿路の健康状態；ならびに細菌性膣症、膣炎、子宮筋腫、及び外陰部疼痛症のような障害が挙げられる。
月経前症候群（ＰＭＳ）とは、女性の生理の１週間～２週間前に起こる身体的及び情動的な症状を指す。症状は多様であるが、出血、気分変動、***の圧痛、過食、疲労、易刺激性、にきび、及びうつ病を含み得る。
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）は、ＰＭＳの重症型である。ＰＭＤＤの症状はＰＭＳと類似するが、より重症であり、仕事、社会活動、及び人間関係に支障をきたす場合がある。ＰＭＤＤの症状として、気分変動、抑うつ気分または絶望感、顕著な怒り、対人的葛藤の増加、緊張及び不安、易刺激性、通常の活動への興味の低下、集中困難、疲労、食欲の変化、制御不能または抗し難い感情、睡眠障害、身体的問題（例えば、むくみ、***の圧痛、浮腫、頭痛、関節痛、または筋肉痛）が挙げられる。
妊娠の問題として、妊娠前管理及び出生前管理、妊娠中断（流産及び死産）、早期分娩及び早産、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、授乳、及び先天異常が挙げられる。
流産とは、妊娠の初期２０週以内に自然に終了する妊娠を指す。
中絶とは、妊娠の初期２８週の期間に実施され得る、妊娠の意図的な中断を指す。
不妊症及び関連障害として、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、及び原発性卵巣機能不全が挙げられる。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）とは、生殖年齢の女性における内分泌系障害を指す。ＰＣＯＳは、女性における男性ホルモンの上昇に起因する一連の症状である。ＰＣＯＳを有する女性の大半で、卵巣に多数の小さい嚢胞が増殖する。ＰＣＯＳの症状として、月経不順、無月経、過多月経、体及び顔の多毛、にきび、骨盤痛、妊娠困難、ならびに肥厚し黒ずんだビロード状の皮膚斑が挙げられる。ＰＣＯＳは、２型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心臓疾患、気分障害、及び子宮内膜癌を含む病態に付随し得る。
女性のみが患う他の障害及び病態として、ターナー症候群、レット症候群、ならびに卵巣癌及び子宮頸癌が挙げられる。
女性の全体的な健康及びウェルネスに関する問題として、女性に対する暴力、障害のある女性とその特有の困難、骨粗鬆症及び骨の健康、ならびに月経閉止が挙げられる。
月経閉止期とは、女性の最後の月経後の１２か月を指し、月経周期の終了を特徴とする。月経閉止期は通常、女性の４０代または５０代に起こる。月経閉止期の身体的症状（顔面潮紅など）及び情動的症状は、睡眠を妨害する、活力を低下させる、不安または悲哀感もしくは喪失感を誘発する場合がある。月経閉止には、自然閉経及び外科的閉経が含まれ、外科的閉経とは、手術などの事象（例えば、子宮摘出術、卵巣摘出術、がん）に誘発される月経閉止の一種である。これは、放射線、化学療法、または他の薬物療法などによって卵巣が深刻な損傷を受けた場合に誘発される。
てんかん
式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、てんかん、てんかん重積状態、または発作などの本明細書に記載の障害の治療に使用することができる。
てんかんは、経時的に繰り返される発作を特徴とする脳障害である。てんかんの種類には、全般てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年ミオクロニーてんかん、覚醒時に大発作を伴うてんかん、ウェスト症候群、レノックス・ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、良性局在性小児てんかんを含み得るが、これらに限定されない。
てんかん発作
本明細書に記載の化合物及び方法は、てんかん発作の治療または予防に使用することができる。てんかん発作は、正常な脳がてんかんを発症する逐次的な過程である（発作が起こる慢性病態）。てんかん発作は、初期損傷により突然引き起こされたニューロン損傷に起因する（例えば、てんかん重積状態）。
てんかん重積状態（ＳＥ）
てんかん重積状態（ＳＥ）は、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積状態、確定済みてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態；非痙攣性てんかん重積状態、例えば、全般てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積状態；全般周期性てんかん様放電；及び周期性一側性てんかん放電を含み得る。痙攣性てんかん重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在を特徴とし、早期てんかん重積状態、確定済みてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態を含み得る。早期てんかん重積状態は、一次治療で治療される。確定済みてんかん重積状態は、一次療法による治療にもかかわらず持続し、二次療法が実施されるてんかん重積発作を特徴とする。難治性てんかん重積状態は、一次療法及び二次療法による治療にもかかわらず持続し、全身麻酔薬が全身投与されるてんかん重積発作を特徴とする。超難治性てんかん重積状態は、一次療法、二次療法、及び２４時間以上の全身麻酔薬による治療にもかかわらず持続するてんかん重積発作を特徴とする。
非痙攣性てんかん重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん重積状態、例えば、複雑部分非痙攣性てんかん重積状態、単純部分非痙攣性てんかん重積状態、潜在性非痙攣性てんかん重積状態；全般非痙攣性てんかん重積状態、例えば、遅発性欠神非痙攣性てんかん重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん重積状態を含み得る。
式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される組成物は、また、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳損傷、てんかん重積状態、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積状態、確立したてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態；非痙攣性てんかん重積状態、例えば、全般てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積状態；全身性周期性てんかん様放電；及び周期性一側性てんかん放電を有する対象に、発作発症前に予防薬として投与することもできる。
発作
発作は、脳における異常な電気的活動エピソード後に起こる身体的所見または行動変化である。「発作」という用語は、多くの場合、「痙攣」と同義に使用される。痙攣は、人体が急速かつ制御不能に震えるときである。痙攣の間、人間の筋肉は収縮と弛緩を繰り返す。
行動及び脳活動の種類に基づいて、発作は、全般及び部分（限局性または焦点性とも呼ばれる）という２つの大きなカテゴリーに分類される。発作の種類を分類することは、医師が患者にてんかんがあるかどうかを診断する歳に有益である。
全般発作は、脳全体からの電気的興奮によって生じるが、一方の部分発作は、（少なくとも早期は）脳の比較的小さい部分における電気的興奮によって生じる。発作を生じさせる脳の部分を焦点と呼ぶこともある。
全般発作は６種類存在する。最も一般的かつ劇症であるがゆえに、最も周知されているのが、大発作とも呼ばれる全身痙攣である。この種の発作では、患者は意識を失い、通常は失神する。意識消失に続いて、全身強直（「強直」期の発作と呼ばれる）が３０～６０秒間、次に激しい痙攣発作（「間代」期）が３０～６０秒間続いた後、患者は深い睡眠状態に入る（「発作後」または発作後期）。大発作時には、咬舌及び尿失禁などの損傷及び事故が起こることがある。
欠神発作は、症状が皆無に等しいかまたは皆無である、短時間（わずか数秒）の意識消失を引き起こす。典型的には、患者（大半は小児）が動作を中断して、一点をぼんやり見つめる。このような発作は突然始まって突然終わり、１日に数回発生することがある。患者は通常、「時間の経過」を認知できる場合を除いて、発作が起きていることを自覚していない。
ミオクロニー発作は、通常は身体の両側での散発性痙攣からなる。患者は、この痙攣を短時間の電気的ショックと表現することがある。このような発作は、激しくなると、物を落としたり、不随意に投げたりすることがある。
間代発作は、身体の両側に同時に関与する反復性の律動性痙攣である。
強直発作は、筋肉の硬直を特徴とする。
脱力発作は、特に腕及び脚での筋緊張の突然の全般消失からなり、転倒を引き起こす場合が多い。
本明細書に記載の発作は、てんかん発作；急性反復発作；群発発作；連続発作；持続性発作；長期発作；再発性発作；てんかん重積状態発作、例えば、難治性痙攣性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態発作；難治性発作；ミオクロニー発作；強直発作；強直間代発作；単純部分発作；複雑部分発作；二次性全般発作；非定型欠神発作；欠神発作；脱力発作；良性ローランド発作；熱性痙攣；情動発作；焦点発作；笑い発作；全般発症発作；点頭てんかん；ジャクソン型発作；広範両側性ミオクローヌス発作；多焦点発作；新生児発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；潜在性発作；シルバン発作；視覚反射発作；または離脱発作を含み得る。いくつかの実施形態では、発作は、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、結節性硬化症合併症、レット症候群、またはＰＣＤＨ１９女児てんかんに付随する全般発作である。
運動障害
運動障害を治療するための方法も本明細書に記載される。本明細書で使用される場合、「運動障害」とは、多動運動障害に付随する、及び筋肉制御の異常に関連する様々な疾患及び障害を指す。例示的な運動障害として、パーキンソン病及びパーキンソニズム（特に運動緩慢により定義される）、ジストニア、舞踏病及びハンチントン病、運動失調、振戦（例えば、本態性振戦）、ミオクローヌス及び驚愕反射、チック症及びトウレット症候群、むずむず脚症候群、スティフパーソン症候群、及び歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
振戦
本明細書に記載の方法は、振戦の治療に使用することができ、例えば、式（Ｉ）の化合物を、小脳性振戦または企図時振戦、筋緊張異常性振戦、本態性振戦、起立性振戦、パーキンソン振戦、生理的振戦、心因性振戦、または赤核振戦の治療に使用することができる。振戦として、遺伝性障害、変性障害、及び特発性障害（それぞれ、ウィルソン病、パーキンソン病、及び本態性振戦など）；代謝性疾患（例えば、甲状腺疾患、副甲状腺疾患、肝疾患、及び低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、ルーシー・レヴィー症候群、真性糖尿病、複合性局所疼痛症候群に付随する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）；薬物誘発性（睡眠誘導剤、三環系抗うつ薬、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロ酸塩、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）；ならびに心因性障害が挙げられる。臨床的振戦は、生理的振戦、亢進性生理的振戦、本態性振戦症候群（古典的本態性振戦、原発性起立性振戦、ならびに課題特異的振戦及び位置特異的振戦を含む）、筋緊張異常性振戦、パーキンソン振戦、小脳性振戦、ホームズ振戦（すなわち、赤核振戦）、口蓋振戦、神経障害性振戦、中毒性または薬物誘発性振戦、及び心因性振戦に分類することができる。
振戦は、１つ以上の身体部分（例えば、手、腕、眼、顔、頭、声帯、体幹、脚）の振動または単収縮を伴い得る不随意の間欠性律動、筋収縮、及び弛緩である。
小脳性振戦または企図時振戦は、意図的動作後に起こる、緩慢で広範な四肢の振戦である。小脳性振戦は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性疾患）に起因する小脳の病変または小脳への損傷によって引き起こされる。
筋緊張異常性振戦は、ジストニアに罹患した個体に起こり、持続性の不随意筋収縮が捻転運動及び反復運動及び／または苦痛で異常な姿勢もしくは***を引き起こす運動障害である。筋緊張異常性振戦は、身体のどの筋肉にも影響を及ぼし得る。筋緊張異常性振戦は不規則に起こり、完全な安静によって緩和される場合が多い。
本態性振戦または良性本態性振戦は、最も一般的な種類の振戦である。本態性振戦は、軽度で非進行性の場合もあれば、徐々に進行する場合もあり、身体の片側から始まるが３年以内に両側に影響が及ぶ。手に影響が及ぶ場合が最も多いが、頭、声帯、舌、脚、及び体幹にも影響が及ぶこともある。加齢とともに振戦の頻度は減少し得るが、重度は増加する場合がある。情動の高ぶり、ストレス、発熱、肉体的疲労、または低血糖が、振戦を誘発する、及び／またはその重症度を高める場合がある。症状は一般に、経時的に進化し、発症後は可視的かつ持続性であり得る。
起立性振戦は、起立直後に脚及び体幹に起こる高速な（例えば、１２Ｈｚ超）律動性筋収縮を特徴とする。大腿及び脚に疼痛性筋痙攣を感じ、１か所に起立するように言われると、患者は制御不能なほど震える場合がある。本態性振戦の患者では、起立性振戦が起こる場合がある。
パーキンソン振戦は、運動を制御する脳内の構造への損傷によって引き起こされる。パーキンソン振戦は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬丸め」動作として見られ、顎、唇、脚、及び体幹にも影響を及ぼす場合がある。パーキンソン振戦の発症は通常、６０歳以降に始まる。運動は身体の一肢または片側から始まり、進行して反対側にも伴い得る。
生理的振戦は、正常な個人に起こる可能性があり、臨床的意義はない。随意筋群すべてに生理的振戦が見られる。生理的振戦は、特定の薬、アルコール離脱、または甲状腺機能亢進症及び低血糖を含む病状によって引き起こされる可能性がある。古典的な振戦は、周波数が約１０Ｈｚである。
心因性振戦またはヒステリー性振戦は、安静時または姿勢動作時もしくは運動動作時に起こり得る。心因性振戦を有する患者は、転換性障害または別の精神疾患を患っている場合がある。
赤核振戦は、安静時、姿勢、及び企図的に生じ得る緩徐な粗大振戦を特徴とする。振戦は、中脳の赤核に影響を及ぼす病態、古典的な異常な脳卒中に付随する。
パーキンソン病は、ドーパミンを生成する脳の神経細胞に影響を及ぼす。症状として、筋肉の硬直、振戦、ならびに発話及び歩行の変化が挙げられる。パーキンソニズムは、振戦、運動緩慢、硬直、及び姿勢の不安定性を特徴とする。パーキンソニズムは、パーキンソン病に見られる症状が共通するが、進行性の神経変性疾患ではなく、症状の複合体である。
ジストニアは、持続的または間欠的な筋収縮を特徴とする運動障害であり、異常な、多くは反復的な動作または姿勢を引き起こす。ジストニアの動作は定型的、捻転性であり得、震えの場合がある。ジストニアは、多くの場合、随意的動作によって開始されるか、またはそれによって悪化することが多く、筋肉活性化のオーバーフローに付随する。
舞踏病は、典型的に肩、腰、及び顔に影響が及ぶ、断続的な不随意運動を特徴とする神経障害である。ハンチントン病は、脳の神経細胞を減退させる遺伝性疾患である。症状として、制御不能な運動、巧緻障害、及び平衡障害が挙げられる。ハンチントン病により、歩行、会話、及び嚥下が妨げられる可能性がある。
運動失調とは、身体運動の完全な制御の消失を指し、指、手、腕、脚、胴体、発話、及び眼球運動に影響が及ぶ場合がある。
ミオクローヌス及び驚愕反射は、突然の予期しない刺激に対する反応であり、刺激は、聴覚、触覚、視覚、または前庭であり得る。
チック症は不随意運動であり、通常は突然、短時間、反復的に発症するが、非律動性であり、典型的には正常な挙動を模倣し、多くは正常な挙動の遠因として起こる。チック症は、運動チックまたは音声チックに分類でき、運動チックは運動に付随するものであり、一方で音声チックは発声に付随するものである。チック症は単純または複雑な特徴を有し得る。例えば、単純運動チックは、特定の身体部分に限定された少数の筋肉のみに関与する。トゥレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、複数の運動チックと少なくとも１種の音声チックを特徴とする。
むずむず脚症候群は、安静時に下肢を動かしたいという強い欲求を特徴とする神経感覚運動障害である。
スティッフパーソン症候群は、不随意の有痛痙攣及び筋肉の硬直を特徴とする進行性の運動障害であり、通常は腰及び脚に関係する。一般に腰椎前彎過度を伴う強直性歩行が生じる。傍脊柱体軸筋の連続的な運動単位活動を伴うＥＭＧ記録の特徴的な異常が、一般的に観察される。変形例として、通常は遠位の脚及び足に影響が及ぶ限局性硬直を引き起こす「四肢硬直症候群」が挙げられる。
歩行障害は、神経筋、関節炎、または他の身体変化に起因する歩行方法または歩行形式の異常を指す。歩行は、異常歩行に関与する系に従って分類され、片麻痺歩行、両麻痺歩行、神経障害歩行、筋障害性歩行、パーキンソン歩行、舞踏病様歩行、運動失調性歩行、及び感覚性歩行が挙げられる。
麻酔／鎮静
麻酔は、健忘、痛覚消失、反応性の消失、骨格筋反射の消失、ストレス反応の低下、またはそれらすべてが同時に薬理学的に誘発される可逆的状態である。このような効果は、効果の妥当な組み合わせを単独で提供する単一の薬物から、または場合によっては結果の極度に特異的な組み合わせを達成する薬物（例えば、催眠剤、鎮静剤、麻痺剤、鎮痛剤）の組み合わせによって得ることができる。麻酔によって、本来であれば患者が経験する苦痛及び疼痛を伴わずに、患者は手術及び他の処置を受けることができる。
鎮静は、一般に医療手順または診断手順を容易にするための、薬理剤の投与による易刺激性または興奮の低減である。
鎮静及び痛覚消失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までの範囲の連続した意識の状態を含む。
最小の鎮静は不安緩解としても知られる。最小の鎮静は薬物が誘発する状態であり、この間に患者は言語命令に正常に反応する。認知機能及び協応は損なわれ得る。一般に換気能及び心血管機能に影響しない。
中等度の鎮静／痛覚消失（意識下鎮静）は、薬物が誘発する意識の低下であり、この間に患者は言語命令単独または軽度の触覚刺激を伴う言語命令に意図的に反応する。通常、開放気道を維持するのに介入は必要とされない。自発的換気は通常、適切である。心血管機能は通常、維持される。
深鎮静／痛覚消失は、薬物が誘発する意識の低下であり、この間に患者は容易に覚醒することはできないが、反復性または有痛性の刺激に続いて意図的に反応する（有痛性刺激からの反射離脱ではない）。非依存的な換気能は損なわれる場合があり、患者は開放気道を維持するのに補助を必要とする場合がある。自発的換気は不適切であり得る。心血管機能は通常、維持される。
全身麻酔は、薬物が誘発する意識の消失であり、この間に患者は有痛性刺激でも覚醒していない。非依存的な換気能を維持する能力が損なわれることが多く、開放気道を維持するために補助が必要とされることが多い。自発的換気の低下または薬物が誘発する神経筋機能の低下によって陽圧換気を必要とする場合がある。心血管機能が損なわれる場合がある。
集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、環境に対する患者の意識の低下及び外部刺激に対する患者の反応の減少を可能にする。これは危篤状態の患者のケアを担うことができ、疾病の経過にわたり、患者間及び個人間で異なる広範囲の症状の管理を包含する。神経筋遮断薬を用いることが多い、気管内挿管耐性及び人工呼吸器の同期を容易にするため、救命診療において重い鎮静が使用されてきた。
いくつかの実施形態では、鎮静（例えば、長期間の鎮静、連続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて長期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）誘発及び維持される。長期鎮静化剤は、長い作用の持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静化剤は、短い消失半減期を有し得る。
意識下鎮静とも称される措置上の鎮静及び痛覚消失は、鎮痛剤とともに、または鎮痛剤なしで鎮静剤または解離剤を投与し、対象が、心肺機能を維持しつつ不快な処置に耐えることを可能とする状態を誘発する技術である。
本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を有効量で対象に投与することを含む、対象における呼吸器病態の１種以上の症状を改善する方法もまた本明細書に記載される。
一態様では、呼吸病態の１種以上の症状を示す対象及び／または呼吸病態と診断された対象に、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を有効量で投与することを含む、当該対象を治療する方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、当該対象が呼吸器病態を有する場合に、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を上記対象に投与することを含む、当該対象を治療する方法を企図する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を、呼吸器病態の症状を示す対象に投与することにより、呼吸器病態の１種以上の症状の重症度の軽減、または呼吸器病態の１種以上の症状の進行の遅延もしくは緩徐化をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、呼吸器病態のある対象は、機械的換気または酸素による治療を受けたか、または治療を受けている。いくつかの実施形態では、呼吸器病態のある対象は、機械的換気による治療を受けたか、または治療を受けている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、機械的換気による治療を受けているか、または治療を受けた対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の投与は、機械的換気による対象の治療期間を通して継続される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）の投与は、対象が機械的換気による治療を完了して以降も継続される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）は、鎮静剤による治療を受けているか、または治療を受けた対象に投与される。いくつかの実施形態では、鎮静剤は、プロポフォールまたはベンゾジアゼピンである。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を、それを必要とする対象に、血中酸素飽和度を上昇させるのに十分な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、血中酸素飽和度は、パルスオキシメーターを使用して測定される。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者のサイトカインストームを治療する方法を企図する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を患者に投与する工程を含む、サイトカインストームを治療する方法である。いくつかの実施形態では、サイトカインストームの症状は肺炎症である。いくつかの実施形態では、サイトカインストームが起こっている患者は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する。
呼吸器病態
いくつかの実施形態では、呼吸病態のある対象は、呼吸困難を患っている。いくつかの実施形態では、呼吸困難は急性呼吸促迫を含む。
いくつかの実施形態では、呼吸病態のある対象は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、及び炎症関連肺痛からなる群より選択される１種以上の症状を示し得る。
いくつかの実施形態では、呼吸病態のある対象は、肺組織の炎症を示す場合がある。いくつかの実施形態では、肺組織の炎症は、気管支炎または気管支拡張症である。いくつかの実施形態では、肺組織の炎症は、肺炎である。いくつかの実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である。いくつかの実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を、呼吸器病態の症状を示す対象に投与することにより、呼吸器病態のある対象における呼吸困難の重症度の軽減、または呼吸器病態のある対象における呼吸困難の進行の遅延もしくは緩徐化をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を、呼吸器病態の症状を示す対象に投与することにより、コロナウイルスに関連する疾患のある対象における気道過敏性の重症度の軽減、または呼吸病態のある対象における気道過敏性の進行の遅延もしくは緩徐化をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を、呼吸器病態の症状を示す対象に投与することにより、呼吸器病態のある対象における肺組織の炎症の重症度の軽減、または呼吸病態のある対象における肺組織の炎症の進行の遅延もしくは緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を、呼吸器病態の症状を示す対象に投与することにより、呼吸器病態のある対象における肺炎の重症度の軽減、または呼吸病態のある対象における肺炎の進行の遅延もしくは緩徐化をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を、呼吸器病態の症状を示す対象に投与することにより、呼吸器病態のある対象における肺過敏症の重症度の軽減、または呼吸病態のある対象における肺過敏症の進行の遅延もしくは緩徐化をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物もしくはその薬剤塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物）を、呼吸器病態の症状を示す対象に投与することにより、呼吸器病態のある対象における炎症関連肺痛の重症度の軽減、または呼吸病態のある対象における炎症関連肺痛の進行の遅延もしくは緩徐化をもたらす。
いくつかの実施形態では、呼吸器疾患のある対象は、感染症、線維症、線維化発症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス（または肺型サルコイドーシス）、または喘息／喘息関連の炎症の治療を受けているか、または受けたことがある。
いくつかの実施形態では、対象は、喘息の症状を示している、及び／または喘息と診断されている。いくつかの実施形態では、対象は喘息発作を起こしているか、または起こしたことがある。
いくつかの実施形態では、対象は、線維症または線維化発症の治療を受けているか、または受けたことがある。いくつかの実施形態では、線維症は嚢胞性線維症である。
いくつかの実施形態では、呼吸病態は、嚢胞性線維症、喘息、煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）を原因とする男性不妊症、軽度肺性疾患、肺サルコイドーシス、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症などの凝固線維素溶解不全症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理不全症、１型乳び血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／偽ハーラーなどのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリグラー・ナジャールＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型低身長症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能不全、黒色腫、グリコシル化異常症ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経原性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、ハンチントン病などのいくつかのポリグルタミン神経障害、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、及び筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常に起因する）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン症候群からなる群より選択される疾患または病態の結果である、及び／または関連する。
感染症
本開示は、とりわけ、感染症を有する対象の治療を企図する。本開示は、とりわけ、感染症に関連する疾患を有する対象の治療を企図する。いくつかの実施形態では、感染症は、ウイルス感染症または細菌感染症である。いくつかの実施形態では、感染症は、ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、感染症は、細菌感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルス、及びハンタウイルスからなる群より選択されるウイルスの感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルスはコロナウイルスである。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群より選択される。
本開示は、とりわけ、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象の治療を企図する。いくつかの実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患は、コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、及び中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及び２０１２－ｎＣｏＶからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
いくつかの実施形態では、細菌感染症は、肺炎球菌、肺炎クラミジア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、及びインフルエンザ菌からなる群より選択される細菌の感染症である。いくつかの実施形態では、黄色ブドウ球菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌である。
本明細書に記載される本発明をより完全に理解できるようにするために、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的な実施例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供するものであり、いかなる場合もその範囲を限定すると解釈されない。
材料及び方法
本明細書で提供する化合物は、以下の一般方法及び手順を使用して、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が所与である場合、特に記載のない限り、他のプロセス条件も使用できるものと理解される。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は通例の最適化によって当業者が決定することができる。
さらに、当業者であれば明らかであるように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するのに必要であり得る。特定の官能基に適した保護基の選択、ならびに保護及び脱保護に適した条件は、当技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、ならびにその導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びその中に引用されている参照文献に記載されている。
本明細書で提供する化合物は、公知の標準的手順によって単離及び精製することができる。そのような手順として、（限定されないが）再結晶化、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。本明細書に列記される代表的なオキシステロールの調製に関して、詳細とともに以下のスキームを提示する。本明細書で提供する化合物は、有機合成の当業者が、公知または市販の出発物質及び試薬から調製することができる。本明細書で提供するエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製に使用できる例示的なキラルカラムとして、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ、及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で報告する１Ｈ－ＮＭＲ（例えば、δ（ｐｐｍ）が約０．５～約４ｐｐｍの領域）は、化合物のＮＭＲスペクトルの例示的な解釈（例えば、例示的なピーク積分）であると理解される。
略語ＰＥ：石油エーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ｔ－ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド；９－ＢＢＮ：９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２：ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）；ＡｃＣｌ：塩化アセチル；ｉ－ＰｒＭｇＣｌ：イソプロピルマグネシウムクロリド；ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン；（ｉ－ＰｒＯ）４Ｔｉ：チタニウムテトライソプロポキシド；ＢＨＴ：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メチルフェノキシド；Ｍｅ：メチル；ｉ－Ｐｒ：イソプロピル；ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル；Ｐｈ：フェニル；Ｅｔ：エチル；Ｂｚ：ベンゾイル；ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル；ＣｓＦ：フッ化セシウム；ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＰ：デスマーチンペルヨージナン；ＥｔＭｇＢｒ：エチルマグネシウムブロミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＡｌａＯＨ：アラニン；Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル；Ｐｙ：ピリジン；ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＢＳ：ｔ－ブチルジメチルシリル；ＴＭＳ：トリメチルシリル；ＴＭＳＣＦ３：（トリフルオロメチル）トリメチルシラン；Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニル；Ｂｕ：ブチル；Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４：テトライソプロポキシチタニウム；ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ：水酸化リチウム水和物；ＭＡＤ：メチルアルミニウムビス（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メチルフェノキシド）；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；Ｋ－セレクトリド：カリウムトリ（ｓ－ブチル）ボロヒドリド；９－ＢＢＮ二量体：９－ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（二量体）；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＦＡ：ギ酸；ＳＭ：出発物質。
実施例１及び２：１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１）及び１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２）の合成
Figure 2022534424000043
１－１の合成
Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ（１０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．１６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、１－０（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。６０℃で１時間撹拌した後、混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。得られた化合物を濾過により回収し、乾燥して、目的とする１－１（２．９７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４－１．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９－１．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）
１－２の合成
１－１（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（５４１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。４０℃で１時間撹拌した後、１５℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で混合物をクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ中１０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して１－２（６８５ｍｇ）を得た。
１及び２の合成
１－２（６８５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２８５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１２０℃で２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機溶液を分離し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中３０～６５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物（６００ｍｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；調整溶媒：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：７４％；終了Ｂ：７４％）によりエピマーを分離して、１（１３３ｍｇ）及び２（２５９．２ｍｇ）を得た。
１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．３７－１．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３－１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１９－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０－１．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｈ－ＮＭＲに基づくｄｅ １００％；ＭＳＥＳＩＣ２６Ｈ３６Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３９０．３，実測値３９０．３．
２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１０－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５－１．０９ （ｍ， ５Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７－１．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｈ－ＮＭＲに基づくｄｅ １００％；ＭＳＥＳＩＣ２６Ｈ３６Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３９０．３，実測値３９０．３．
実施例３及び４：１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３）及び１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４）の合成
Figure 2022534424000044
３－１の合成
３－０（１０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、特許「ＷＯ２０１６／１３４３０１、２０１６、Ａ２」に報告されている）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、シリカゲル（１０ｇ）及びＰＣＣ（８．１７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を濃縮して、３－１（１０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．００－３．８０ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．２４－１．８８ （ｍ， ５ Ｈ）， １．８７－１．７０ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４６－１．３５ （ｍ， ５ Ｈ）， １．３３－０．９９ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８９－０．６９ （ｍ， ２ Ｈ）．
３－２の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（２７．１ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（８．５３ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、３－１（９．９１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を５０℃未満で少しずつ添加した。５０℃で１時間撹拌した後、１５℃の１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）により精製して、３－２（５ｇ、５０．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ６．３２－６．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１５－４．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９５－３．８０ （ｍ， ８ Ｈ） ２．０２－１．７２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６９－１．６１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５９－１．３１ （ｍ， １２ Ｈ）， １．２１－１．０４ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ３ Ｈ）．
３－３の合成
３－２（１５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（３８．６ｍＬ、２Ｍ、７７．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で混合物をクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３－３（９．３ｇ、８０．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ６．３５－６．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ＝１８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７９－２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５４－２．１３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．１３－２．０５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０２－１．７９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６９－１．５０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３７－１．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３ Ｈ）．
３－４の合成
３－３（１１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５０％、２ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。Ｈ２（３０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ＰＥ（３００ｍＬ）から残渣をトリチュレーションして、３－４（１２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．６７ （ｔ， Ｊ＝１３．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５２－２．０６ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．００－１．９１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８９－１．４８ （ｍ， １２ Ｈ）， １．３９－１．１９ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
３－５の合成
ＢＨＴ（２６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でＡｌＭｅ３（２Ｍトルエン溶液、２９．７ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１５℃で１時間撹拌した後、３－４（６．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を－７０℃で滴下した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（１９．８ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ、３Ｍエチルエーテル溶液）を－７０℃で滴下した。－７０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を１０℃未満の飽和２０％クエン酸（３００ｍＬ）に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～２０％）により残渣を精製して、３－５（５．６ｇ、８８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５０－２．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３－２．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０４－１．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８１－１．６２ （ｍ， ５ Ｈ）， １．６２－１．４７ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４６－１．２８ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２４－１．１１ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ＝７．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
３－６の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（９．７２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．９３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、３－５（５．６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を４０℃未満で少しずつ添加した。４０℃で１時間撹拌した後、１５℃の１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）により精製して、３－６（４．９ｇ、８４．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１５－５．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４１－２．０９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０３－１．８９ （ｍ， １ Ｈ）， １．８５－１．７１ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０－１．５９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５９－１．３７ （ｍ， ９ Ｈ）， １．３７－１．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２２－１．０４ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
３－７の合成
３－６（４．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（１０．８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。４０℃で１時間撹拌した後、１５℃でエタノール（６．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ水溶液（２９．５ｍＬ、５Ｍ、１４８ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ２（１４．７ｍＬ、１０Ｍ、１４８ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。８０℃で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、３－７（１１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７７－３．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３－１．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８３－１．７１ （ｍ， ５ Ｈ）， １．５７－１．４５ （ｍ， １２ Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．４０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１８－０．９４ （ｍ， ７ Ｈ）， ０．８１－０．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．６４ （ｓ， ３ Ｈ）．
３－８の合成
３－７（５．１５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、シリカゲル（１０ｇ）及びＰＣＣ（６．３６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５℃で３時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を真空下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～４／１）により精製して、３－８（２．８ｇ、５４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．６０－２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．２８－２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０３－１．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２－１．５９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５４－１．２８ （ｍ， １０ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２４－１．０３ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ＝７．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３ Ｈ）．
３－９の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（４．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、３－８（２．２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を５０℃未満で少しずつ添加した。５０℃で１時間撹拌した後、１５℃の１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）により精製して、３－９（１．６ｇ、７３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０４－１．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８７－１．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７３－１．５７ （ｍ， ５ Ｈ）， １．５３－１．２６ （ｍ， ９ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２３－０．８２ （ｍ， ８ Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ＝７．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．５４ （ｓ， ３ Ｈ）．
３－１０の合成
３－９（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３５２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃で２時間撹拌した後、２０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で混合物をクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３－１０（６００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．８８－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－１．６０ （ｍ， ９ Ｈ）， １．５４－１．３７ （ｍ， ８ Ｈ）， １．３６－１．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３１－１．２７ （ｍ， １ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２３－０．９７ （ｍ， ８ Ｈ）， ０．８３－０．７４ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ２ Ｈ）．
３及び４の合成
３－１０（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に添加した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＬｉＣｌ（１００ｍＬ、５％水溶液）、飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３と４の混合物（８００ｍｇ）を得た。
ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ：３０％、終了Ｂ：３０％、流量（ｍｌ／分）：８０）によりエピマー（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を分離して、３（２００ｍｇ、４０％）及び４（１５０ｍｇ、３０％）を得た。
３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ＝１３．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ＝１３．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０８－１．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８３－１．５９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５５－１．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４４－１．２７ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２３－１．０２ （ｍ， ７ Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ＝７．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％超；分析ＳＦＣ：１００％ｄｅ；ＭＳＥＳＩＣ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．
４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ２．１０－１．８４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８３－１．６０ （ｍ， ５ Ｈ）， １．５５－１．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４６－１．２６ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２４－１．０９ （ｍ， ７ Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ＝７．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％超；分析ＳＦＣ：９９．１８％ｄｅ；ＭＳＥＳＩＣ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．
実施例５：１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022534424000045
３（２００ｍｇ、０．４４０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５２．６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で添加した。２０分間撹拌した後、ＭｅＩ（９３．８ｍｇ、０．６６１２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物５（６８．８ｍｇ、３３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３０－４．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．００－１．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８１－１．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６６－１．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４７－１．２６ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２３－１．０７ （ｍ， ７ Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０５－１．００ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８６－０．７５ （ｍ， ６ Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％超；分析ＳＦＣ：１００％ｄｅ；ＭＳＥＳＩＣ２８Ｈ４３Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＣＨ３＋２Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．
実施例６：１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022534424000046
４（１５０ｍｇ、０．３３０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３９．６ｍｇ、０．９９１８ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で添加した。２０分間撹拌した後、ＭｅＩ（７０．３ｍｇ、０．４９５９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物６（２３．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１２－１．９１（ｍ， ２ Ｈ）， １．８０－１．６１ （ｍ， ７ Ｈ）， １．５３－１．２７ （ｍ， １０ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２２－１．０６ （ｍ， ７ Ｈ）， １．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８２－０．７７ （ｍ， ６ Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％超；分析ＳＦＣ：９９．６２％ｄｅ；ＭＳＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＣＨ３＋２Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．
実施例７及び８：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（７）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（８）の合成
Figure 2022534424000047
７－１の合成
２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（１３．１ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ３（１４．９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ、２Ｍトルエン溶液）を０℃で滴下した。２５℃で３０分間撹拌した後、７－０（３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液を－７０℃で滴下した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ｎ－ＰｒＭｇＣｌ（１４．８ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、２Ｍジエチルエーテル溶液）を－７０℃で滴下した。－７０℃でさらに２時間撹拌した後、反応混合物を１０℃未満の飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７－１（１．７ｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １．２７－１．０２ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９７－０．７７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
７－２の合成
Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ（３．５０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．０９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、１６℃で３０分間撹拌した後、７－１（１．７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。３５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７－２（１．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．５８ （ｍ， ９Ｈ）， １．５６－１．２５ （ｍ， １２Ｈ）， １．１９－０．９６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５－０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９－０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
７－３の合成
７－２（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．１７ｇ、８５％、５．８０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で混合物をクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、７－３（１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ２．５６－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ２．０４－１．５１ （ｍ， １０Ｈ）， １．４８－１．２３ （ｍ， １５Ｈ）， １．２１－０．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９５－０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１－０．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
７及び８の合成
７－３（６８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３４９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０６ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１２５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を分離し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始Ｂ：３０；終了Ｂ：３０；流量（ｍＬ／分）：２００）によりエピマーを分離して、７（２５０ｍｇ）及び８（１０４ｍｇ）を得た。
７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．６０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５６－１．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０－１．０３ （ｍ， １５Ｈ）， ０．９７－０．９１ （ｍ， ９Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．ＳＦＣ ９９．９％ ｄｅ
８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．５０ （ｍ， １０Ｈ）， １．４７－１．１８ （ｍ， １３Ｈ）， １．１６－１．００ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９５－０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．ＳＦＣ ９８．２２％ ｄｅ
実施例９及び１０：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（９）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１０）の合成
Figure 2022534424000048
９－１の合成
９－０（１５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＰｒＭｇＣｌ（８１．５ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６０℃で滴下した。－６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。８０℃でＭｅＣＮ（５０ｍＬ）から残渣をトリチュレーションして、９－１（７ｇ、４０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０－１．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３－１．１２ （ｍ， １０Ｈ）， １．１１－０．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７－０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８１－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．
９－２の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（２４．３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．３６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。１５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９－１（７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中にて７０℃で３０分間、残渣を加熱し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、得られた残渣を濾過して、９－２（１１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．２４－４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．５７ （ｍ， ７Ｈ）， １．５５－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４－０．９６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９５－０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．
９－３の合成
９－２（６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（１３．２ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチした。ＮａＯＨ（１５ｍＬ、５Ｍ、７５．５ｍｍｏｌ）を極めてゆっくり添加した。添加後、Ｈ２Ｏ２（２２．６ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を３０℃未満でゆっくり添加した。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、９－３（６．１ｇ、５２．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．８６－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２－１．２５ （ｍ， ７Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７－０．９６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９５－０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ５Ｈ）．
９－４の合成
９－３（６．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（１１．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１５ｇ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、残渣を無水ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を真空濃縮した後、カラム（ＰＥ中１５～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、９－４（３ｇ、４９．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．１６ （ｍ， １０Ｈ）， １．１５－０．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９６－０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ３Ｈ）．
９－５の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（９．２５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。１５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９－４（３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中にて７０℃で３０分間、残渣を加熱し、室温に冷却し、水（３００ｍＬ）を添加し、濾過し、乾燥して、９－５（３ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， ７Ｈ）， １．７１－１．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１４ （ｂｒ ｓ， １２Ｈ）， ０．９５－０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５８ （ｓ， ３Ｈ）．
９－６の合成
９－５（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７５０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、９－６（１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６－１．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９－１．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１－１．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．１５－１．０５ （ｍ， ７Ｈ）， １．０４－０．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９３－０．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
９及び１０の合成
９－６（７５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４８１ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物（６００ｍｇ、６３．８％）を得て、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；勾配：２５％～２５％のＢ；流量：７０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃）によりこれを分離して、９（２３０ｍｇ）及び１０（８６．９ｍｇ）を得た。９（２３０ｍｇ）を２０℃でＭｅＣＮ（５ｍＬ）からトリチュレーションして、９（１９３．３ｍｇ）を得た。
９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．５７ （ｍ， ８Ｈ）， １．５４－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５－１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３４－１．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．１２－１．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．０１－０．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７１－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３ 実測値４１８．３．ＳＦＣ ９９％ｄｅ．
１０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｑ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０－１．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３５－１．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．１１－１．０８ （ｍ， ５Ｈ）， １．０５－０．９０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７２－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３ 実測値４１８．３．ＳＦＣ ９９％ｄｅ．
実施例１１及び１２：１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１１）及び１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１２）の合成
Figure 2022534424000049
１１－１の合成
窒素下、０℃のＢＨＴ（１２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液、１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で１時間撹拌した後、ＭＡＤ溶液に、７－０（６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液を－７０℃で滴下した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＭｇＢｒ（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、３Ｍエチルエーテル溶液）を－７０℃で滴下した。－７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１０℃未満の飽和クエン酸水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＰＥにより残渣をトリチュレーションして、１１－１（３．８３ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５６－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．５１ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）， １．１９－１．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８－０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
１１－２の合成
ＭｅＰｈ３ＰＢｒ（６．４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．０１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１０分間撹拌した後、混合物を１１－１（３ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下した。２０℃で１８時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ中０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１１－２（２．４４５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２－１．５３ （ｍ， １３Ｈ）， １．５０－１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２－１．１１ （ｍ， １１Ｈ）， １．１０－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
１１－３の合成
１１－２（１．８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．１８ｇ、８５％、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮し、１１－３（１．７ｇ）を得て、これをそのまま使用した。
１１及び１２の合成
１１－３（８５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３４１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．９７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を分離し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中３０～６５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ：２５％、終了Ｂ：２５％、勾配時間（分）、１００％Ｂ保持時間（分）、流量（ｍｌ／分）７０）によりエピマーを分離して、１１（３９５．８ｍｇ、４９．６％）及び１２（１５５．４ｍｇ、１９．４％）を得た。
１１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０８－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．５７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４７－１．０２ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．３，実測値４０４．３．ＳＦＣ １００％ ｄｅ
１２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．５６ （ｍ， ９Ｈ）， １．５３－１．１９ （ｍ， １２Ｈ）， １．１９－１．０９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９２－０．８５ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．３，実測値４０４．３．ＳＦＣ ９９％ ｄｅ．
実施例１３及び１４：１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１３）及び１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１４）の合成
Figure 2022534424000050
１３－１の合成
リチウム（７．２７ｇ、９１５ｍｍｏｌ）を、新たに調製した液体アンモニア（５００ｍＬ）に－７０℃で少しずつ添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、１３－０（５０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びｔ－ブタノール（２７ｇ、３６６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム（５００ｇ）を添加し、室温に温めた。１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合一した有機溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、１３－１（９７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７５－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．００ （ｍ， １０Ｈ）， ２．００－１．２５ （ｍ， ８Ｈ）， １．２５－０．６０ （ｍ， ９Ｈ）．
１３－２の合成
０℃の１３－１（１００ｇ、３６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、シリカゲル（１１６ｇ）及びＰＣＣ（１１６ｇ、５４１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＰＥ（１０００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（２０００ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を濃縮して、１３－２（９０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５５－２．０２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０２－１．３９ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９－０．６９ （ｍ， １０Ｈ）．
１３－３の合成
１３－２（５１．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（６．４４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５５℃で１６時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過して、１３－３（５７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３５－１．２０ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３－０．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ０．８０－０．６８ （ｍ， ２Ｈ）．
１３－４の合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（９８．７ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２９．８ｇ、２６６ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。１５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１３－３（２８．５ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中にて７０℃で３０分間、残渣を加熱し、室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、１３－４（２５．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１５－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．２， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５－１．７６ （ｍ， ， ２Ｈ）， １．７１－１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．５７－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０－１．１３ （，ｍ， ６Ｈ）， １．１１－０．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）．
１３－５の合成
１３－４（５１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１５３ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１３－５（４２ｇ、９５．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１６－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ）， １．５６－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８－１．１６ （ｍ， ８Ｈ）， １．０４－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ０．７８－０．６９ （ｍ， １Ｈ）．
１３－６の合成
Ｍｅ３ＳＩＯ（４７．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００ｍＬ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）に撹拌した溶液に、０℃でＮａＨ（５．２３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１３－５（４２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注いだ。２５℃で３時間撹拌した後、混合物を濾過して１３－６（４８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１５－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．１０ （ｍ， ８Ｈ）， １．０７－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８４－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）．
１３－７の合成
－７０℃のＣｕＣＮ（３．９２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＬｉ（５４．７ｍＬ、８７．６ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１３－６（４．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。室温にゆっくり温め、２時間撹拌した後、反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１３－７（４．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１４－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．３９ （ｍ， １０Ｈ）， １．３９－０．９４ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９４－０．６０ （ｍ， ９Ｈ）．
１３－８の合成
１３－７（４．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（８．０３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、０℃のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。ＮａＯＨ（２．６６ｇ、１３．３ｍＬ、５Ｍ、６６．５ｍｍｏｌ）を極めてゆっくり添加し、続いてＨ２Ｏ２（１３．３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ、１０Ｍ水溶液）を、内部温度が上昇しなくなるまで極めてゆっくり添加した。内部温度は３０℃未満に維持した。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中５％～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１３－８（１０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７４－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．３９ （ｍ， １３Ｈ）， １．３９－１．００ （ｍ， １４Ｈ）， １．００－０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７５－０．５７ （ｍ， ５Ｈ）．
１３－９の合成
１３－８（１．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（３．２９ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×３０ｍＬ、飽和）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中５％～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１３－９（１．１６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１－１．５３ （ｍ， ９ Ｈ）， １．５３－１．１０ （ｍ， １０Ｈ）， １．１０－０．６３ （ｍ， １３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
１３－１０の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（２．４８ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（７７９ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１３－９（１．１６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を２５℃の水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中２％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１３－１０（６２０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４（ｓ， １Ｈ）， ４．７０（ｓ， １Ｈ）， ２．０８－１．５７ （ｍ， １０Ｈ）， １．５７－１．０６ （ｍ， １３Ｈ）， １．０６－０．５２ （ｍ， １３Ｈ）．
１３－１１の合成
１３－１０（６２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６０１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、８０％）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１３－１１（８２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．５５－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ２．０２－１．４５ （ｍ， １０Ｈ）， １．４５－１．１１ （ｍ， １１Ｈ）， １．１１－０．７４ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７４－０．５８ （ｍ， ５Ｈ）．
１３及び１４の合成
１３－１１（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５３５ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＬｉＣｌ（１００ｍＬ、５％水溶液）、飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物（８００ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ：２５％、終了Ｂ：２５％）によりエピマーを分離して、１３（２６４ｍｇ）及び１４（１２２ｍｇ）を得た。
１３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．３７ （ｍ， １２Ｈ）， １．３７－０．９４ （ｍ， １５Ｈ）， ０．９４－０．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７５－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４ 実測値４０４．ＳＦＣ ９９．５２２％ ｄｅ．
１４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．１２ （ｍ， １２Ｈ）， １．１２－０．９４ （ｍ， １５Ｈ）， ０．９４－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７３－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４ 実測値４０４．ＳＦＣ１００％ ｄｅ．
実施例１５及び１６：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１５）及び１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－（エトキシメチル）－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１６）の合成
Figure 2022534424000051
１５－１の合成
ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（２．９４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９２５ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１５－０（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８０１３６１３）を添加した。４０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～６％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１５－１（７５０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ７Ｈ）， １．７２－１．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９－１．３３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２８－０．９７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
１５－２の合成
１５－１（８８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９９０ｍｇ、８５％、４．８８ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１５－２（９００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ２．０３－１．５７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４８－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．２８－０．９３ （ｍ， １２Ｈ）， ０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ２Ｈ）．
１５及び１６の合成
１５－２（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３６９ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．５９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１２５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＬｉＣｌ（３×１５０ｍＬ、５％水溶液）で洗浄した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物（６００ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始Ｂ：６０％；終了Ｂ：６０％；流量（ｍｌ／分）８０）によりエピマーを分離して、１５（３５３．８ｍｇ、５９％）及び１６（１３８．３ｍｇ、２３％）を得た。
１５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－ ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２－１．９９ （ｍ ， １Ｈ）， １．８３－１．５５ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０－１．１９ （ｍ， １３Ｈ）， １．１５－１．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値４５２，実測値４５２．ＳＦＣ １００％ ｄｅ．
１６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－ ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－２．０４ （ｍ ， １Ｈ）， １．９５－１．５６ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．１９ （ｍ， １３Ｈ）， １．１６－１．００ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値４５２，実測値４５２．ＳＦＣ ９９．９４％ ｄｅ．
実施例１７及び１８：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１７）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１８）の合成
Figure 2022534424000052
１７－１の合成
Ｍｅ３ＳＩＯ（３．１２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＮａＨ（３４０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物にＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の１７－０（ＷＯ２０１８／７５６９９に記載されるプレグナ－２０－エン－３－オン，２０－メチル－，（５α）－）（３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注いだ。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過して１７－１（３．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０－１．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．１２ （ｍ， ８Ｈ）， １．００－０．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
１７－２の合成
ＣｕＩ（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた、０℃の１７－１（２．７ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（８．２０ｍＬ、３Ｍ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０～３％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１７－２（１．８ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３－１．４０ （ｍ， １３Ｈ）， １．４０－１．０２ （ｍ， １５Ｈ）， １．０２－０．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
１７－３の合成
１７－２（１．７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．０３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、８０％）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１７－３（２．３５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ２．５５－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ２．０４－１．５５ （ｍ， １０Ｈ）， １．５５－１．３７ （ｍ， １０Ｈ）， １．３７－１．２３（ｍ， １０Ｈ）， １．２３－０．６６ （ｍ， １０Ｈ），
１７及び１８の合成
１７－３（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＬｉＣｌ（１００ｍＬ、５％水溶液）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中５～２０の％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物（７５０ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ：３０％、終了Ｂ：３０％）によりエピマーを分離して、１７（２７２ｍｇ）及び１８（１２３ｍｇ）を得た。
１７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．４２ （ｍ， １１Ｈ）， １．４２－１．０８ （ｍ， １３Ｈ）， １．０８－０．８０ （ｍ， １１Ｈ）， ０．７７－０．７０ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３ ［Ｍ－ ２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４３２ 実測値４３２．ＳＦＣ ９９．０６％ ｄｅ．
１８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．４２ （ｍ， １０Ｈ）， １．４２－１．１１ （ｍ， １３Ｈ）， １．１１－０．６０ （ｍ， １１Ｈ）， ０．７７－０．７０ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４３２ 実測値４３２．ＳＦＣ １００％ｄｅ．
実施例１９及び２０：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１９）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２０）の合成
Figure 2022534424000053
１９－１の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（４．２８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１９－０（１．４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１９－１（１．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．９４－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．５３ （ｍ， １０Ｈ）， １．４９－０．８２ （ｍ， １４Ｈ）， ０．７９－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
１９－２の合成
１９－１（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５５６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、８０％）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１９－２（６５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９－１．５２ （ｍ， １０Ｈ）， １．４７－０．８７ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ０．７４－０．６４ （ｍ， ４Ｈ）．
１９及び２０の合成
１９－２（６５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４１６ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＬｉＣｌ（１００ｍＬ、５％水溶液）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物（７５０ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）によりエピマーを分離して、２０（１１６．０ｍｇ、１５．５％）及び１９（２８０．６ｍｇ、３７．４％）を得た。
１９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．５６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９－０．９８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３ ［Ｍ－ＭｅＯＨ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３８８．２，実測値３８８．２．ＳＦＣ ９６．６６％ ｄｅ
２０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．６０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５３－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９－１．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ （ｓ， ５Ｈ）， １．０５－０．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３ ［Ｍ－ＭｅＯＨ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３８８．２，実測値３８８．２．ＳＦＣ １００％ ｄｅ
実施例２１：１－（２，２－ジフルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022534424000054
２１－１の合成
２１－０（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸アセチル（６２２ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２１－１（６５０ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７－１．５８ （ｍ， １０Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－１．３０ （ｍ， ７Ｈ）， １．１５－０．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
２１－２の合成
２１－１（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．７９ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下した。６０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２１－２（６５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．５８ （ｍ， １２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９－１．２８ （ｍ， ７Ｈ）， １．１４－１．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８８－０．８６ （ｍ， ３Ｈ）
２１の合成
２１－２（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＮａＯＨ（２．９４ｍｌ、５Ｍ、１４．７ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。３５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（方法：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始Ｂ：６０％；終了Ｂ：６０％）により精製して、２１（１４．４ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．６０ （ｍ， １０Ｈ）， １．４９－１．２７ （ｍ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３－１．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％超；ＭＳＥＳＩＣ２５Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１４．２，実測値４１４．２．
実施例２２及び２３：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（２２）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（２３）の合成
Figure 2022534424000055
７－３（３００ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１５４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物（２００ｍｇ、５３％）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；開始Ｂ：５５％；終了Ｂ：５５％；流量（ｍｌ／分）：８０）によりエピマーを分離して、２２（８０．５ｍｇ）及び２３（４７．２ｍｇ）を得た。ピラゾールの位置化学は、ＨＭＢＣによって割り当てた（Ｈ２２は、ピラゾール環のＣ５と相関した）。
２２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．６０ （ｍ， １０Ｈ）， １．５５－１．３１ （ｍ， ７Ｈ）， １．２８－１．０３ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ９Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．ＳＦＣ １００％ ｄｅ．
２３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．５８ （ｍ， １０Ｈ）， １．５５－１．２５ （ｍ， １１Ｈ）， １．２２－１．０２ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９５－０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．ＳＦＣ １００％ ｄｅ．
実施例２４及び２５：１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－（エトキシメチル）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２４）及び１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－（エトキシメチル）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２５）の合成
Figure 2022534424000056
２４－１の合成
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（５．６７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．７８ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。５５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２４－０（２．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を５５℃未満で少しずつ添加した。５５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を２５℃の水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２４－１（９００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５－３．５１ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７－１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５－１．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０－０．８２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
２４－２の合成
２４－１（９００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９７４ｍｇ、８５％、４．８０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で混合物をクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２４－２（１．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５５－３．５１ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．４４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３－１．３１ （ｍ， ７Ｈ）， １．２７－１．１７ （ｍ， ７Ｈ）， １．１６－０．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５－０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１－０．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）．
２４及び２５の合成
２４－２（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５９５ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．１７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１２５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を飽和ＬｉＣｌ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物（７００ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：５％～４０％Ｂを２分間、１．２分間４０％に保持、その後５％のＢを０．８分間、流量：４ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）によりエピマーを分離して、２４（２８４．９ｍｇ、４０．８％）及び２５（８８．４ｍｇ、１２．７％）を得た。
２４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３２ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３－３．５０ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１－１．９９ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２－１．４６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６－１．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．９３ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３ ［Ｍ－ＥｔＯＨ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］に対する計算値４０２．３ 実測値４０２．３．ＳＦＣ １００％ ｄｅ．
２５:１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７－４．１４ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５－３．５０ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， １Ｈ）， １．９７－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３－１．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３－１．３４ （ｍ， ８Ｈ）， １．２７－１．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３ ［Ｍ－ＥｔＯＨ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．３ 実測値４０２．３．ＳＦＣ １００％ ｄｅ．
実施例２６及び２７:１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２６）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２７）の合成
Figure 2022534424000057
２６－１の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（２．９６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（９３１ｍｇ、２３６ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２６－０（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を５０℃未満で少しずつ添加した。５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を２５℃の水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２６－１（８８０ｍｇ、８８．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８－１．３３ （ｍ， ８Ｈ）， １．３２－１．１７ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７－０．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
２６－２の合成
２６－１（８８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９９４ｍｇ、８５％、４．９０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で混合物をクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２６－２（９００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．８９－２．８６ （ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７－２．５３ （ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．２７－１．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７－０．８８ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
２６及び２７の合成
２６－２（９００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５５７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．８７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。１２５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を飽和ＬｉＣｌ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマーの混合物（７４０ｍｇ、６６．０％）を得た。ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：５％～４０％Ｂを２分間、１．２分間４０％に保持、その後５％のＢを０．８分間、流量：４ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）によりエピマーを分離して、２６（３１８．７ｍｇ）及び２７（１５４．０ｍｇ）を得た。
２６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．３２ （ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７－１．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８－１．３２ （ｍ， １０Ｈ）， １．３０－１．１９ （ｍ， ５Ｈ）， １．１６－１．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５－０．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４３２．３ 実測値４３２．３．ＳＦＣ １００％ ｄｅ．
２７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， １Ｈ）， １．９７－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３－１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２－１．３３ （ｍ， １２Ｈ）， １．３２－１．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７－０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４３２．３ 実測値４３２．３．
実施例２８：１－（（３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022534424000058
２８－１の合成
ＮａＨ（２．７５ｇ、６０％、６８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（１５．４ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２０℃で１０分間撹拌した後、２８－０（１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、特許「ＷＯ２０１４／１６９８３３、２０１４、Ａ１」に報告されている）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２０℃で滴下した。７０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ、１０％水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２８－１（１２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０－１．２５ （ｍ， １８Ｈ）， １．２０－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）．
２８－２の合成
２８－１（１２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、乾燥、１０％）をＮ２下で添加した。Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、４０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、次いでこれをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を濃縮して、２８－２（１１．７ｇ、９７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００－１．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５－１．２５ （ｍ， １０Ｈ）， １．２０－０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
２８－３の合成
ｉ－Ｐｒ２ＮＨ（１．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（６．６ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、１６．５ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。０℃で１５分間かけて温めた後、次いで－７０℃に冷却し、２８－２（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、ＣｌＣＯＯＥｔ（１．７９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ、１０％）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、２８－３（２．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．２５－４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．３５ （ｍ， １２Ｈ）， １．３５－１．２０ （ｍ， １０Ｈ）， １．２０－０．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）．
２８－４の合成
ｔ－ＢｕＯＫ（４．８５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、２８－３（２．２５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、ＢＯＭＣｌ（３．４７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２８－４（８．５ｇ）を得た。これは、２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メトキシ）－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）マロン酸ジエチルをある程度含有していた。
２８－５の合成
ＬｉＡｌＨ４（１．９６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）懸濁液に、２８－４（５．１７ｍｍｏｌの混合物）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水／ＴＨＦ（２ｍＬ／１００ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（２ｍＬ、１０％）及び水（６ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、残渣をＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を１００ｍＬに濃縮し、ＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中３０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２８－５（１ｇ、２段階で４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４５－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５－３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８０－２．７０ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７０－２．６０ （ｂｒ， １Ｈ）， １．９５－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０－１．２０ （ｍ， １３Ｈ）， １．１５－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
２８－６の合成
２８－５（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（１．０１ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、ＴｓＣｌ（４８４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＢｕＬｉ（１．０１ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２８－６（６５０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４５－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．６０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０－１．３０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０－０．９５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
２８－７の合成
２８－６（６５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％、湿潤）をＮ２下で添加した。Ｈ２（２０ｐｓｉ）下、２０℃で２０時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で残渣を洗浄した。合一した濾液を濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中４０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２８－７（３８０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．６５ （ｍ， １０Ｈ）， １．５５－１．００ （ｍ， １８Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％超，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ３７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値３４５．３，実測値３４５．３．
２８－８の合成
２８－７（１８５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－Ｍｅ－Ｉｍ（４１．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及びＴｓＣｌ（１９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ／ＤＣＭ（１：１）中０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２８－８（２００ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．５５ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０－０．９０ （ｍ， １９Ｈ）， ０．４７ （ｓ， ３Ｈ）．
２８の合成
２８－８（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４－シアノ－ピラゾール（７２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６４．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中２０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、２８（１３５．７ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０－４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．５５－０．９５ （ｍ， １９Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％超，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ４０Ｎ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３８．３，実測値４３８．３．
実施例２９及び３０：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２９）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３０）の合成
Figure 2022534424000059
２９．２の合成
ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１２．２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．８８ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２９．１（３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２９．２（４．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７－３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８－１．５２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９－１．３１ （ｍ， ７Ｈ）， １．２８－１．０４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５９－０．５０ （ｍ， ３Ｈ）．
２９．３の合成
２９．２（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４６１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、８５％）を１５℃で添加した。１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２９．３（５２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ＝ ３．４６ － ３．３２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．５３ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０ － １．２９ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８ － ０．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ － ０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
２９．４の合成
２９．３（５２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３３２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。１３０℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＬｉＣｌ（１００ｍＬ、５％水溶液）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２９．４（６５０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ］＋に対する計算値３８８．３，実測値３８８．３．
２９及び３０の分離
ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０ｉＡ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５％～４０％Ｂを２分間、１．２分間４０％に保持、その後５％のＢを０．８分間；流量：４ｍＬ／分）により２９．４を分離して、３０（７３ｍｇ、１８．２％）及び２９（１８９．９ｍｇ、４７．３％）を得た。
２９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ＝ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ － １．５７ （ｍ， ９Ｈ）， １．５２ － １．３１ （ｍ， ７Ｈ）， １．２９ － １．０４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ］＋に対する計算値３８８．３，実測値３８８．３．
３０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ＝ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － １．６０ （ｍ， ９Ｈ）， １．５１ － １．２４ （ｍ， ９Ｈ）， １．０８ （ｓ， ８Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ］＋に対する計算値３８８．３，実測値３８８．３．
実施例３１：１－（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノン（３１）の合成
Figure 2022534424000060
３１．１の合成
２１．０（２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（１．３０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．５７ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３１．１（２．５ｇ、９８．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０－４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．６７ （ｍ， ７Ｈ）， １．４６－１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９－１．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ４Ｈ）， １．１６－１．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， １１Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）．
３１．２の合成
３１．１（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．２７ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を－６０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３１．２（１２０ｍｇ、５６．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９４－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７４ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５－１．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０１－０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７０－０．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１０－０．０９ （ｍ， １Ｈ）．
３１の合成
３１．２（１２０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＦ（２１．４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．１ｇ／ｍＬ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５ｕｍ；調整溶媒：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；勾配：５０％～８０％のＢを８．５分間、１００％を２分間保持；流量：３０ｍＬ／分；注入：６）により残渣を精製して、３１（３．８ｍｇ、３．９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９７－７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７－１．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．２７ （ｓ， ５Ｈ）， １．１４－１．０４ （ｍ， ５Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４４３．３ 実測値４４３．３．
実施例３２及び３３：１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３２）及び１－［（２Ｓ）－２－［（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＲ，５ａＲ，７Ｒ，９ａＳ，９ｂＲ，１１ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－（メトキシメチル）－１１ａ－メチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１－イル］－２－メトキシプロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３３）の合成
Figure 2022534424000061
３２．１の合成
２９．２（４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（６．１４ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１２．１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、３２．１（６ｇ）を得て、次の工程でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７２ － １．５６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４９ － ０．９９ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９５ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０８ － ０．０５ （ｍ， ６Ｈ）．
３２．２の合成
３２．１（３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．９６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、８５％）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ、飽和）でクエンチし、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３２．２（２．３ｇ）を得た。
３２．３及び３２．４の合成
３２．２（２．３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１．３４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．６９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１４０℃で８時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３２．４（１．３ｇ、４７．４％）及び３２．３（６８０ｍｇ、２４．８％）を得た。
３２．３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．６２ （ｍ， ８Ｈ）， １．５７－１．２７ （ｍ， ７Ｈ）， １．２３－０．９７ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９４－０．８１ （ｍ， １３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
３２．４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．８３－１．５９ （ｍ， ９Ｈ）， １．５３－１．２７ （ｍ， ７Ｈ）， １．２４－１．０１ （ｍ， ８Ｈ）， １．００－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
３２．５の合成
３２．３（６８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７１．１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、油中６０％）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（３３７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３２．５（６００ｍｇ）を得た。
３２の合成
３２．５（１．３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２２．２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３２（３０１．８ｍｇ、２８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．５９ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．２２ （ｍ， ８Ｈ）， １．１８－１．００ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ３０～９０ＡＢ＿２分＿Ｅ，純度９９％以上，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値４２０．３，実測値４２０．２．
３２．６の合成
３２．４（１．３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１３６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、油中６０％）をＮ２下、２５℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（６４７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３２．６（１．２ｇ）を得た。
３３の合成
３２．６（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（５．１０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３３（１４４．７ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．５９ （ｍ， ９Ｈ）， １．４９－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１３－０．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ 純度９９％以上，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値４２０．３，実測値４２０．２．
実施例３４及び３５：１－（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－２－エチル－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３４）及び１－（（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－２－エチル－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３５）の合成
Figure 2022534424000062
３４．１の合成
３４．０（１００ｇ、３６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４９．５ｇ、７２８ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１０９ｇ、７２８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５℃でＰＥ（２００ｍＬ）から残渣をトリチュレーションして、３４．１（８３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９－１．２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７－０．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４－０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
３４．２の合成
３４．１（５０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１２８ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、１２８ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７０℃で添加した。－７０℃で３０分間撹拌した後、ＨＭＰＡ（２２．９ｇ、２２．４ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。－７０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＩ（１９９ｇ、１０２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を冷却し、４０℃で減圧濃縮した。残渣をＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３４．２（４０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０７－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， １０Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
３４．３の合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３４．２（２０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％）を添加した。混合物を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２４時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＴＨＦ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、３４．３（１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．６１－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８－０．９２ （ｍ， １４Ｈ）， ０．９２－０．８５ （ｍ， １３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ４．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
３４．４の合成
Ｎ２下、０℃のＢＨＴ（６０ｇ、２７２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（６８ｍＬ、２Ｍトルエン溶液、１３６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃で１時間撹拌した後、このＭＡＤ溶液をさらに精製することなくそのまま使用した。ＭＡＤ（トルエン中６４．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）溶液に、３４．３（１９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液をＮ２下、－７０℃で滴下した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（３０．２ｍＬ、３Ｍエチルエーテル溶液、９０．６ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下した。２時間撹拌した後、反応混合物を１０℃のクエン酸水溶液（５００ｍＬ、飽和）にゆっくり注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３４．４（１１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５８－１．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２－１．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２－０．８９ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８７ （ｓ， １１Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．００ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
３４．５及び３４．５ａの合成
３４．４（１１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１２６ｍｌ、１Ｍ、１２６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。５５℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中１０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３４．５ａ（３．８ｇ）及び３４．５（４．７ｇ）を得た。
３４．５ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２－１．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０２－０．８２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．６７－０．５８ （ｍ， １Ｈ）．
３４．５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２－１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２－１．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．０９ （ｓ， ４Ｈ）， １．０６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ０．９５－０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
３４．６の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３４．５（４．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（１２．３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３４．６（３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４－１．５９ （ｍ， ９Ｈ）， １．５７－１．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８－１．１２ （ｍ， ８Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
３４．７の合成
ＰＰｈ３ＥｔＢｒ（１０．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．１６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で３０分間撹拌した後、３４．６（３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を反応物に４０℃で添加した。４０℃で１２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３４．７（５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１０ （ｔｑ， Ｊ ＝ １．９， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．５５－１．３７ （ｍ， ５Ｈ）， １．２２－１．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ （ｓ， ５Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ４Ｈ）．
３４．８の合成
３４．７（５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（７．３０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。Ｎ２下、５０℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、１５℃で、ＥｔＯＨ（１２．８ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４５．２ｍＬ、５Ｍ、２２６ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ２（２２．６ｍＬ、１０Ｍ、２２６ｍｍｏｌ）の滴下により順次処理した。５０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。ヨウ化カリウムデンプン試験紙で有機層を調べ、過剰なＨ２Ｏ２が破壊されたことを確認した（青色に変化しなかった）。合一した有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×８００ｍＬ、飽和）及びブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３４．８（１．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７５－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７７－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．２５ （ｍ， １３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０９ （ｓ， ５Ｈ）， ０．９４－０．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）．
３４．９の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３４．８（１．７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（４．１３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（８０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３４．９（１．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５９－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０．１．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５－１．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）．
３４．１０の合成
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（５．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．６０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３４．９（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３４．１０（４５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ４Ｈ）， １．７３－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２－１．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ４Ｈ）， １．０８－０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
３４．１１の合成
３４．１０（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４０９ｍｇ、８５％、２．０２ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ、飽和）で混合物をクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３４．１１（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．９２－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０．２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， １１Ｈ）， １．２５ （ｂｒ ｓ， ７Ｈ）， １．１０ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．８２－０．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ０．７３－０．６５ （ｍ， ３Ｈ）．
３４及び３５の合成
３４．１１（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２０４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０Ｍｌ、飽和）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＬｉＣｌ（１００ｍＬ、５％水溶液）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４５０ｍｇ）を得て、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：３０％；終了Ｂ：３０％）により精製して、３４（１３５．６ｍｇ、１９．５％、Ｒｔ＝３．１３２分）及び３５（２３．８ｍｇ、４７．６％、Ｒｔ＝３．３８３分）を得た。
３４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４－１．１５ （ｍ， ７Ｈ）， １．０９ （ｓ， ４Ｈ）， １．０８－１．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ５Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３ 実測値４１８．３．ＳＦＣ ９９％ ｄｅ．
３５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２－１．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １０Ｈ）， ０．９３－０．８４ （ｍ， ８Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３ 実測値４１８．３．ＳＦＣ ９７％ ｄｅ．
実施例３６及び３７：１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３６）及び１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３７）の合成
Figure 2022534424000063
３６．１の合成
２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（２４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＡｌＭｅ３（２Ｍトルエン溶液、２７ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で１時間撹拌した後、ＭＡＤ（トルエン３０ｍＬ中５４ｍｍｏｌ）に、３６．０（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を－６０℃で滴下した。Ｎ２下、－６０℃で１時間撹拌した後、ｎ－ｐｒＭｇＢｒ（２７．３ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６０℃で滴下した。－６０℃でさらに４時間撹拌した後、反応混合物を１０℃のクエン酸水溶液（１００ｍＬ、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～２０％）により精製して、３６．１（３．８３ｇ、６６．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４９－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５－１．２７ （ｍ， １０Ｈ）， １．２７－１．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
３６．２の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（２６．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（８．０１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、３６．１（３．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を４０℃未満で少しずつ添加した。４０℃で１時間撹拌した後、１５℃の１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。還流しながらＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、３００ｍＬ）でトリチュレーションして残渣を精製し、３６．２（４．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１０ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６－１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６－１．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７－１．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１－１．００ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
３６．３の合成
３６．２（４．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（９．９５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。４０℃で１時間撹拌した後、１５℃でＥｔＯＨ（７．９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）、－１０℃でＮａＯＨ（２７ｍＬ、５Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ２（１３．５ｍＬ、１０Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）の滴下により混合物を順次処理した。８０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０～２０％）により精製して、３６．３（３．２ｇ、６７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７４－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．６０ （ｍ， １０Ｈ）， １．４９－１．２９ （ｍ， １３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６－１．００ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ４０Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ－２Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値３１３．３，実測値３１３．３．
３６．４の合成
３６．３（３．１ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、デスマーチン（７．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、２５℃のＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３７５ｍＬ）により混合物をクエンチした。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３７５ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３６．４（４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４０ （ｄ， Ｊ＝１２．８０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２－１．６３ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０－１．４１ （ｍ， ８Ｈ）， １．１３－１．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９４－０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ３Ｈ）．
３６．５の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１２．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．８７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、３６．４（４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を５０℃未満で少しずつ添加した。５０℃で１時間撹拌した後、１５℃の１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～５％）により精製して、３６．５（６００ｍｇ、１５．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ） ２．０４－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７４－１．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５６－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．２８ （ｍ， １０Ｈ）， １．２３－０．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
３６．６の合成
３６．５（１．７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（１．５７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１．５６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（１００％のＰＥ）により精製して、３６．６（２ｇ、８８．４％）を得た。
３６．７の合成
３６．６（２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．３１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、８５％）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３６．７（１．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．９６－２．８６ （ｍ， ０．７Ｈ）， ２．６２－２．５４ （ｍ， ０．７Ｈ）， ２．５２－２．４８ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．５２－２．４７ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．３４－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．５２－１．３４ （ｍ， １１Ｈ）， １．３２－０．９６ （ｍ， １３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８３－０．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）．
３６．８及び３６．８ａの合成
３６．７（９００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５２７ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１６時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ、飽和）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７８０ｍｇ）を得た。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３６．８（３５０ｍｇ）及び３６．８ａ（２３０ｍｇ）を得た。
３６．８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．４９－１．２１ （ｍ， １６Ｈ）， １．２０－１．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， １４Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）．
３６．８ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．６１ （ｍ， ７Ｈ）， １．５０－１．２４ （ｍ， １８Ｈ）， １．２０－０．９９ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９１－０．８７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
３６．９の合成
３６．８（３５０ｍｇ、０．６１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１２３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、６０％）をＮ２下、０℃で添加した。０．５時間撹拌した後、ＭｅＩ（８７４ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に２５℃で添加した。２５℃でさらに１６時間撹拌した後、反応混合物をアンモニア（１ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３６．９（３５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．５８ （ｍ， １１Ｈ）， １．４８－１．２５ （ｍ， １９Ｈ）， １．２２－０．９７ （ｍ， １５Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ２２Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）．
３６．９ａの合成
３６．８ａ（２３０ｍｇ、０．４０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８０．６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、６０％）をＮ２下、０℃で添加した。０．５時間撹拌した後、ＭｅＩ（５７３ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に２５℃で添加した。２５℃でさらに１６時間撹拌した後、反応混合物をアンモニア（１ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３６．９ａ（２３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１－３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．６１ （ｍ， １１Ｈ）， １．４７－１．２７ （ｍ， １８Ｈ）， １．２１－０．９８ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８６－０．７３ （ｍ， １６Ｈ）， ０．０７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）
３６の合成
３６．９（３５０ｍｇ、０．５９９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（５．９９ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（１２０ｍｇ）を得た。生成物（１３０ｍｇ、０．２７７９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；開始Ｂ ３５；終了Ｂ ３５；流量（ｍｌ／分）６０）により精製して、３６（９５．４ｍｇ、７３．９％、Ｒｔ＝１．４５９分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９９－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３－１．５７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４９－１．２３ （ｍ， １２Ｈ）， １．０７ （ｓ， １０Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３ ［Ｍ－ＣＨ３ＯＨ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．ＳＦＣ ９９％ ｄｅ．
３７の合成
３６．９ａ（２３０ｍｇ、０．３９３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（５０ｍｇ）を得た。生成物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；開始Ｂ ３５；終了Ｂ ３５；流量（ｍｌ／分）６０）により精製して、３７（３９．２ｍｇ、７８．５％、Ｒｔ＝１．７０３分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４－１．５９ （ｍ， ９Ｈ）， １．４９－１．０５ （ｍ， １８Ｈ）， １．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３ ［Ｍ－ＣＨ３ＯＨ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４１８．３，実測値４１８．３．ＳＦＣ ９９％ ｄｅ．
実施例３８：１－（２，２－ジフルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３８）の合成
Figure 2022534424000064
３８．１の合成
３８．０（１．７０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（１９６ｍｇ、９７４μｍｏｌ、４０％水溶液）及びＢｒ２（９３４ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮し、３８．１（２．１ｇ）を得て、次の工程でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．９６－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．６７ （ｍ， ７Ｈ）， １．５８－１．３３ （ｍ， ９Ｈ）， １．２１－０．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６３ （ｓ， ３Ｈ）．
３８．２の合成
３８．１（２．１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（６８５ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．０２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３８．２（１．６ｇ、７４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５－４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．３４ （ｍ， ８Ｈ）， １．３１－１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
３８．３の合成
３８．２（１．６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（４４２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及び酢酸アセチル（１．４７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３８．３（５９０ｍｇ、３３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４－４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０－１．６８ （ｍ， １０Ｈ）， １．５６－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５－０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
３８．４の合成
３８．３（２９０ｍｇ、６００μｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１．５８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、１．２２ｇ／ｍｌ）をＮ２下、０℃で滴下した。６０℃で１２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３８．４（３４ｍｇ、１１．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８６－１．６３ （ｍ， ８Ｈ）， １．５３－１．２６ （ｍ， ７Ｈ）， １．２４－１．００ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）．
３８の合成
３８．４（２４ｍｇ、４７．６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．９９ｍｌ、９．９９ｍｍｏｌ、５Ｍ）を１５℃で添加した。１５℃で２０時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３８（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２－４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．６７ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０－１．３４ （ｍ， ７Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５－１．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６（ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ ３０～９０ＡＢ＿２分＿Ｅ，純度９９％超，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２６Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４４４．２，実測値４４４．２．
実施例３９：１－（（１－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３９）の合成
Figure 2022534424000065
３９．１の合成
ＮａＨ（２．７５ｇ、油中６０％、６８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（１５．４ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２０℃で１０分間撹拌した後、３９．０（１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２０℃で滴下した。７０℃で１６時間還流した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ、１０％水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３９．１（１２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０－１．２５ （ｍ， １８Ｈ）， １．２０－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）．
３９．２の合成
３９．１（１２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、乾燥、１０％）をＮ２下で添加した。混合物を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、４０℃で２４時間撹拌した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を濃縮して、３９．２（１１．７ｇ、９７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００－１．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５．１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５－１．２５ （ｍ， １０Ｈ）， １．２０－０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
３９．３の合成
ＬｉＡｌＨ４（６．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）懸濁液に、３９．２（１１．１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ２下、０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物に水／ＴＨＦ（６ｍＬ／２００ｍＬ）を滴下し、続いてＮａＯＨ（６ｍＬ、１０％水溶液）及び水（１８ｍＬ）添加した。混合物を濾過し、沈殿物をＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）からトリチュレーションして、３９．３（９ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７５－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．６０ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．１５ （ｍ， １６Ｈ） １．１５－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
３９．４の合成
３９．３（３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（７．９２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（１６０ｍＬ、飽和水溶液）とＮａ２Ｓ２Ｏ３（８０ｍＬ、飽和水溶液）の混合溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３９．４（２．２ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ９．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５．１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０－１．２０ （ｍ， １３Ｈ）， １．３０－１．００ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）．
３９．５の合成
水（１０ｍＬ）及びジオキサン（２０ｍＬ）中の、３９．４（２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（５．０５ｇ、３７％、６２．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．９０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３９．５（１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．５９ （ｍ， ９Ｈ）， １．５２－１．２８ （ｍ， １１Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０－０．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
３９．６の合成
アセトン（５０ｍＬ）中の、３９．５（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－ブテン（１０ｍＬ）の混合物に、ＮａＣｌＯ２（２．０４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（２．７１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３９．６（１．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．５９ （ｍ， １０Ｈ）， １．５２－１．２８ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
３９．７の合成
３９．６（１．９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（１．１６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃でさらに２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ、飽和）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３９．７（１．２６ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．５２－１．２８ （ｍ， １１Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４－０．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
３９．８の合成
３９．７（１．２５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｍｅ３ＳＩ（２．１０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１．１５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３９．８（３５０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２－１．２８ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５－０．８０ （ｍ， ９Ｈ）， ０．６８－０．５５ （ｍ， ５Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ ３０～９０ＡＢ＿２分＿Ｅ，純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ３７Ｏ２［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３５７．３，実測値３５７．３．
３９．９の合成
３９．８（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７０．５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃で１時間撹拌した後、水（７０ｍｇ）を混合物に添加した。混合物を濾過し、母液を濃縮して、３９．９（３２０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２－１．２８ （ｍ， １１Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５－０．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７１－０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５－０．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２４－０．１１ （ｍ， １Ｈ）．ｓＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ３５ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３１１．３，実測値３１１．３．
３９．１０の合成
３９．９（１．７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、シリカゲル（２．１０ｇ）及びＰＣＣ（２．１０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３９．１０（１．２８ｇ、７６．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２－１．８７ （ｍ， ５Ｈ）， １．６２－１．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３６－１．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９１－１．１７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７９－０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
３９．１１の合成
３９．１０（１．２８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１．１１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７４９ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。７５℃で５時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３９．１１（１．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， １．７７－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６－１．６６ （ｍ， １２Ｈ）， １．３５－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．００－１．１１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ０．６０－０．６３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９－０．５４ （ｍ， １Ｈ）．
３９．１２の合成
３９．１１（１．３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（２．２７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３９．１２（１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５１－２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．５３－１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９－１．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９８－１．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７－１．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７４－０．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ０．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ４Ｈ）．
３９．１３の合成
３９．１２（３５０ｍｇ、９７０μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９７９ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）及び２－（エトキシメチリデン）プロパンジニトリル（２３６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中２０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３９．１３（８５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８－１．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．０４－１．１１ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５５．０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ０．３９－０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１０－０．１３ （ｍ， １Ｈ）．
３９の合成
３９．１３（５０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、－ＢｕＯＮＯ（２５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１５～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３９（４．４ｍｇ、３．２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．８７ （ｍ， ７Ｈ）， １．３４－１．４７ （ｍ， ８Ｈ）， １．２５ （ｓ， ５Ｈ）， ０．９８－１．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７－０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４６－０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６－０．４２ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％超，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．３，実測値４０４．３．
実施例４０：１－（（３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４０）の合成
Figure 2022534424000066
４０．１の合成
ＮａＨ（２．２３ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、油中６０％）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（１２．５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２０℃で１０分間撹拌した後、４０．０（９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を２０℃で滴下した。７０℃で１６時間還流した後、混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ、水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４０．１（９．５ｇ、８７．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ） δＨ ５．４６－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７－３．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７１－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１－１．９５ （ｍ， ７Ｈ）， １．３４－１．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２－１．０９ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
４０．２の合成
４０．１（９．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、乾燥、１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、４０℃で２４時間撹拌した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を濃縮して、４０．２（９．３ｇ、９７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．００－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３１－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．９４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２８－１．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２７－１．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７－１．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
４０．３の合成
ｉ－Ｐｒ２ＮＨ（７．１６ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２８．３ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、７０．８ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。混合物に、４０．２（９．３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を－７０℃で添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、混合物にＣｌＣＯＯＥｔ（７．６８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ、１０％）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４０．３（９．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．１１－４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４－３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３２－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６１－１．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１－１．５７ （ｍ， ８Ｈ）， １．２３－１．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８２－１．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）．
４０．４の合成
ｔ－ＢｕＯＫ（１１．１ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）懸濁液に、４０．３（９．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。２０℃で１時間撹拌した後、ＢＯＭＣｌ（１８．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４０．４（２０．７ｇ）を得た。
４０．５の合成
ＬＡＨ（７．５１ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、４０．４（１１．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を水／ＴＨＦ（７．５ｍＬ／１５０ｍＬ）、ＮａＯＨ（７．５ｍＬ、１０％）、及び水（２２．５ｍＬ）で順次クエンチした。混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を１５０ｍＬに濃縮し、ＨＣｌ（２Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。５０℃で１時間撹拌した後、混合物に、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ、飽和）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中３０～１００％のＥｔＯＡｃ）により２回精製して、４０．５（４．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．２７－７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９－３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ５Ｈ）， ２．５３－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６－１．９４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９－１．６１ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８５－１．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
４０．６の合成
４０．５（１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．９５２ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物にＴｓＣｌ（４５３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物にｎ－ＢｕＬｉ（９５２μＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５℃で２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４０．６（６００ｍｇ、６２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．２７－７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７８－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ５Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８．１．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５－１．５０ （ｍ， １６Ｈ）， ０．５１ （ｓ， ３Ｈ）．
４０．７の合成
４０．６（５５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％、湿潤）をＮ２下で添加した。混合物を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、３０℃で２０時間撹拌した後、混合物を濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で固体を洗浄した。合一した濾液を濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中４０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４０．７（３００ｍｇ、６７．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ５Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－２．０２ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９８－１．５０ （ｍ， １４Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度：９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ４０Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９３．２，Ｃ２４Ｈ４０Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する実測値３９３．３．
４０．８の合成
４０．７（１５０ｍｇ、０．３８２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－Ｍｅ－イミダゾール（３１．３ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、及びＴｓＣｌ（２１７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、４０．８（３４０ｍｇ）を得た。
４０の合成
４０．８（２５０ｍｇ、０．４５７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４－シアノ－ピラゾール（８５．１ｍｇ、０．９１４４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７５．８ｍｇ、０．４５７２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９１４４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；勾配：５５％～８５％Ｂ、流量（ｍｌ／分）：２５）により残渣を精製して、４０（１０ｍｇ、３．４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０－４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５－４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ５Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０－２．１５ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９８－１．５０ （ｍ， １３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度：９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４６８．３，Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する実測値４６８．３．
実施例４１：１－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４１）の合成
Figure 2022534424000067
４１．１の合成
ＮａＨ（２．７５ｇ、６０％、６８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（１５．４ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下した。２０℃で１０分間撹拌した後、４１．０（１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２０℃で滴下した。７０℃で１６時間還流した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ、１０％水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４１．１（１２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０－１．２５ （ｍ， １８Ｈ）， １．２０－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）．
４１．２の合成
４１．１（１２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、乾燥、１０％）をＮ２下、２０℃で添加した。Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、４０℃で２４時間撹拌した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を濃縮して、４１．２（１１．７ｇ、９７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００－１．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５－１．２５ （ｍ， １０Ｈ）， １．２０－０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
４１．３の合成
４１．２（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（１．６９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．３３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１５℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４１．３（２．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．１４－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．５９ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６－１．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２７－１．２１ （ｍ， ８Ｈ）， １．２０－０．９２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８６－０．８５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９－０．０５ （ｍ， ６Ｈ）
４１．４の合成
ｉ－Ｐｒ２ＮＨ（２．３４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１１．１ｍＬ、２．５Ｍ、２７．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７０℃で添加した。混合物を０℃に温め、０℃で３０分間撹拌した。４１．３（３．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に撹拌した溶液を－７０℃で混合物に添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（６．６０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４１．４（２．７ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．２０－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．５６ （ｍ， １０Ｈ）， １．５１－１．２９ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８－１．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７－０．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）
４１．５の合成
ｉ－Ｐｒ２ＮＨ（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ｎ－ＢｕＬｉ（５．４ｍＬ、２．５Ｍ、１３．６ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。混合物を０℃に温め、０℃で３０分間撹拌した。４１．４（２．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に撹拌した溶液を－７８℃で混合物に添加した。０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（４．８５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４１．５（１．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．１９－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．５８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５－１．２９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２３－１．１８ （ｍ， ８Ｈ）， １．１３－０．８９ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７２－０．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．０８－０．０６ （ｍ， ６Ｈ）
４１．６の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４１．５（１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（６．７ｍｌ、１Ｍ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、混合物を２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４１．６（８７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．０９－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．６１ （ｍ， ９Ｈ）， １．４８－１．２９ （ｍ， １１Ｈ）， １．２６－１．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５－０．９０ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２－０．５８ （ｍ， ３Ｈ）
４１．７の合成
４１．６（８７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１７５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）、次いでＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｍ）でクエンチした。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４１．７（２４０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．４２－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４－１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．２６ （ｍ， １２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１－１．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％超；ＭＳＥＳＩＣ２３Ｈ４０Ｏ２ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３３１．３，実測値３３１．３，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２３Ｈ４０Ｏ２ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３１３．３，実測値３１３．３，
４１．８の合成
４１．７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（３５．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８７．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＴｓＣｌ（１６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４１．８（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６－１．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５－１．２７ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３－０．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）
４１の合成
４１．８（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５５．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、２５℃で５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４１（１３０ｍｇ）を得た。
さらにＨＰＬＣ（方法：ＳＡＧＥ－ＴＪＦ－２４２－Ｐ１Ａ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；調整溶媒：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：７０；終了Ｂ：１００）により４１（１３０ｍｇ）を精製して、４１（１５．２ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．５６ （ｍ， ９Ｈ）， １．５２－１．２９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３－１．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：純度９９％超；ＭＳＥＳＩＣ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０６．４，実測値４０６．４．ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２４．４，実測値４２４．４．
実施例４２及び４３：１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４２）及び１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４３）の合成
Figure 2022534424000068
４２．１の合成
トリメチルスルホニウムヨージド（６．４４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。Ｎ２下、０℃で１．０時間撹拌した後、混合物を４２．０（８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中５％～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４２．１（５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．６３－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－１．５１ （ｍ， １０Ｈ）， １．５１－０．９４ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９４－０．８０ （ｍ， ７Ｈ）．
４２．２及び４２．２Ａの合成
４２．１（６．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１１．７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中２～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４２．２（３．７ｇ、４９％）及び４２．２Ａ（２ｇ、２６％）を得た。
４２．２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．４０－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．５２ （ｍ， １３Ｈ）， １．５２－１．１４ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８４－０．７７ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ－２Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値３１３．２，実測値３１３．２．
４２．２Ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．５７ （ｍ， １０Ｈ）， １．５７－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８－１．０６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８７－０．８３ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ－２Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値３１３．２，実測値３１３．２．
４２．３の合成
Ｐｈ３ＰＥｔＢｒ（１０．８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．２７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。６０℃で３０分間撹拌した後、４２．２（３．４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０～３％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４２．３（３．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１２－４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９－２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６－１．５２ （ｍ， １０Ｈ）， １．５２－１．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１－１．０３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８４－０．７０ （ｍ， ６Ｈ）．
４２．４の合成
４２．３（３．５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（７．０４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、０℃でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（９．７ｍＬ、５Ｍ、４８．５ｍｍｏｌ）の滴下により順次処理した。添加後、内部温度が上昇しなくなるまで、Ｈ２Ｏ２（９．７ｍＬ、９７．１ｍｍｏｌ、１０Ｍ水溶液）をゆっくり添加した。内部温度は３０℃未満に維持した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４２．４（２．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７２－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０３－１．４６ （ｍ， １６Ｈ）， １．４６－１．０２ （ｍ， １６Ｈ）， ０．７９－０．６３ （ｍ， ４Ｈ）．
４２．５の合成
４２．４（２．１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（４．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×３０ｍＬ、飽和）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、４２．５（２．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．４０－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．５９ （ｍ， １０Ｈ）， １．５９－１．３２ （ｍ， ７Ｈ）， １．３２－１．０８ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５８ （ｓ， ３Ｈ）．
４２．６の合成
ＭｅＰｈ３ＢｒＰ（６．９３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．１７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。６０℃で３０分間撹拌した後、４２．５（２．１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２５℃で添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４２．６（１．１ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－１．５５ （ｍ， ８Ｈ）， １．５５－１．３０ （ｍ， １０Ｈ）， １．３０－１．０７ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ）．
４２．７の合成
４２．６（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４５４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、８０％）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４２．７（４３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．４０－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， ０．６ Ｈ）， ２．６２－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， ０．４ Ｈ）， ２．０４－１．５５ （ｍ， ９Ｈ）， １．５５－１．２９ （ｍ， １０Ｈ）， １．２９－０．９９ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ２Ｈ）．
４２．８の合成
４２．７（４３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２５５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で４８時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＬｉＣｌ（１００ｍＬ、５％水溶液）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４２．８（４１０ｍｇ）を得た。
４２及び４３の分離
ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＥＴＯＨ、開始Ｂ：４５％、終了Ｂ：４５％）により４２．８を分離して、４２（２０１．７ｍｇ、９２％、Ｒｔ＝２．１６５分）及び４３（１００ｍｇ、Ｒｔ＝５．０３５分）を得た。さらにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、調整溶媒：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：９０、終了Ｂ：１００）により４３（１００ｍｇ）を精製して、４３（５３．４ｍｇ、５３．４％、Ｒｔ＝５．０１６分）を得た。
４２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．５７ （ｍ， １０Ｈ）， １．５７－１．１８ （ｍ， １０Ｈ）， １．１８－０．７５ （ｍ， １４Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値４４８．３，実測値４４８．３．分析ＳＦＣ １００％ ｄｅ．
４３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－１．５９ （ｍ， １０Ｈ）， １．５９－１．１４ （ｍ， １３Ｈ）， １．１４－１．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８４－０．７５ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値４４８．３，実測値４４８．３．分析ＳＦＣ １００％ ｄｅ．
実施例４４及び４５：１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４４）及び１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４５）の合成
Figure 2022534424000069
４４．１の合成
４４．０（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２３７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を５％ＬｉＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４４．１（６００ｍｇ）を得た。
４４及び４５の分離
ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：５５；終了Ｂ：５５；流量（ｍｌ／分）：８０）により４４．１（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を分離して、４４（２３３．８ｍｇ、Ｒｔ＝０．６４１分）及び４５（１０７．５ｍｇ、Ｒｔ＝１．９２９分）を得た。
４４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．５７ （ｍ， １０Ｈ）， １．５７－１．３０ （ｍ， １０Ｈ）， １．３０－１．００ （ｍ， ９Ｈ）， １．００－０．８５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３ ［Ｍ＋Ｈ－２Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値４４６．３，実測値４４６．３．ＳＦＣ １００％ｄｅ．
４５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．５２ （ｍ， １０Ｈ）， １．５２－１．２３ （ｍ， １３Ｈ）， １．２３－１．０２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３ ［Ｍ＋Ｈ－２Ｈ２Ｏ］＋に対する計算値４４６．３，実測値４４６．４．ＳＦＣ １００％ｄｅ．
実施例４６及び４７：１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｓ，１７Ｓ）－１５－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４６）及び１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｓ，１７Ｓ）－１５－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４７）の合成
Figure 2022534424000070
４６．１の合成
ｔ－ＢｕＯＫ（６．１７ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、４６．０（８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、ベンゼンスルフィン酸メチル（８．５９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃でさらに３０分間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００×３ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、４６．１（１６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．７４－７．４４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５３－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５６－１．３０ （ｍ， １５Ｈ）， １．２３－１．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ２Ｈ）．
４６．２の合成
キシレン（２００ｍＬ）中の４６．１（１６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（６１．１ｇ、５７７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。Ｎ２下、１４０℃で１２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４６．２（４．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．５５－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．６２－１．３４ （ｍ， ９Ｈ）， １．３３－１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
４６．３の合成
ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（６．１４ｇ、８４．６ｍｌ、４２．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（８．０５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、４６．２（３．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに３時間撹拌した後、残渣をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４６．３（３．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４７－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．６９ （ｍ， ８Ｈ）， １．６３－１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０－１．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６－１．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７０－０．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ０．２４－０．０３ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３１３．３，実測値３１３．３．
４６．４の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（２０．６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（６．２２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。４５℃で３０分間撹拌した後、４６．３（３．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を４５℃未満で添加した。４５℃でさらに１６時間撹拌した後、２５℃の１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４６．４（３．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１８－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９－１．３０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２９－１．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９－１．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６－０．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８－０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０－０．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．１３－０．００ （ｍ， ２Ｈ）．
４６．５の合成
４６．４（７００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１．０１ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、２５℃でエタノール（３．０９ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）、０℃でＮａＯＨ水溶液（１２．２ｍＬ、５．０Ｍ、６１．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（６．１３ｍＬ、３０％含水、６１．２ｍｍｏｌ）の滴下により、得られた混合物を順次処理した。５０℃で１時間撹拌した後、混合物を冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１５～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４６．５（５６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．８２－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．９２－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２８ （ｓ， ５Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１８－１．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２－０．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４２－０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．１６－０．０２ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ３７ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３２５．３，実測値３２５．３．
４６．６の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４６．５（４６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（１．６１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２０℃で３０分間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×２０ｍＬ、飽和）、ブライン（３０ｍＬ、飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４６．６（３１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０２－１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｓ， １２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ４Ｈ）， １．１７－１．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６２－０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６－０．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．１７－０．０１ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２４Ｈ３７Ｏ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３４１．３，実測値３４１．３．
４６．７の合成
Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ（３．０８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９６９ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、４６．６（３１０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を得られた懸濁液に滴下した。Ｎ２下、５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４６．７（３００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０３－１．７９ （ｍ， ７Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．２７ （ｍ， １３Ｈ）， １．２３－０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ０．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．４５－０．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．１７－０．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．１７－０．０３ （ｍ， １Ｈ）．
４６．８の合成
４６．７（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌して無色の懸濁液を得た後、混合物をＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１、飽和）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１、飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４６．８（２５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．０１－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．３４ （ｍ， １２Ｈ）， １．３３－１．２４ （ｍ， １０Ｈ）， １．１６－１．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， １Ｈ）， ０．９５－０．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６１－０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１－０．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．１４－０．０６ （ｍ， ３Ｈ）．
４６．９の合成
４６．８（２５０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１５５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＬｉＣｌ（５０ｍＬ、５％水溶液）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、カラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４６．９（３００ｍｇ）を得た。
４６及び４７の分離
ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：３５％；終了Ｂ：３５％）により４６．９を分離して、４６（２４．４ｍｇ、７．８２％、Ｒｔ＝１．７０８分）及び４７（８３．７ｍｇ、２６．８％、Ｒｔ＝１．８４７分）を得た。
４６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．７６－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３２－１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２－１．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， ０．９０－０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５－０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６－０．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．１９－０．０２ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４３０．３，実測値４３０．３．ＳＦＣ １００％ ｄｅ
４７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５２－１．３３ （ｍ， ８Ｈ）， １．３２－１．１４ （ｍ， ９Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ０．８９－０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４－０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６－０．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．１９－０．０３ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４３０．３，実測値４３０．３．ＳＦＣ ９９％ ｄｅ．
実施例４８及び４９：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３，１５－トリメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４８）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３，１５－トリメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４９）の合成
Figure 2022534424000071
４８．１の合成
ＭｅＭｇＢｒ（２．３ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ、３Ｍ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（９８８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４６．２（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１０％～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４８．１（３６０ｍｇ、６８．４％、３５．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５１ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．６２ （ｍ， ４．５Ｈ）， １．５３ － １．４６ （ｍ， ２．５Ｈ）， １．４４ － １．３１ （ｍ， ７Ｈ）， １．２８ （ｓ， ５Ｈ）， １．２４ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２０Ｈ３１Ｏ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値２８７．２，実測値２８７．２．
４８．２の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（１８．２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（５．５２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。４０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４８．１（２．５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を４０℃未満で少しずつ添加した。４０℃で１６時間撹拌した後、１５℃の１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％の酢酸エチル）により精製して、４８．２（３．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１８－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２－２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｓ， ７Ｈ）， １．６１－１．３１ （ｍ， １１Ｈ）， １．２５－１．１３ （ｍ， ７Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）．
４８．３の合成
４８．２（２．６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（４．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。４０℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物に、２５℃でエタノール（４．５３ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）、続いて０℃でＮａＯＨ水溶液（１９．７ｍＬ、５．０Ｍ、９８．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（９．８５ｍＬ、１０Ｍ、９８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃で１時間撹拌した後、混合物を冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１５～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４８．３（２．６ｇ、９４．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．８６－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．５２ （ｍ， １１Ｈ）， １．５０－１．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９－１．２４ （ｍ， ８Ｈ）， １．１９－０．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）．
４８．４の合成
４８．３（２．６ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、デスマーチン（６．５７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、１０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で混合物をクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×１００ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４８．４（１ｇ、３８．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．２９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２８ （ｓ， ４Ｈ）， １．２５－０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２２Ｈ３６Ｏ２ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値３１５．３，Ｃ２２Ｈ３６Ｏ２ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する実測値３１５．２．
４８．５の合成
ＴＨＦ（２７ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（２．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（７０６ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４８．４（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を５０℃未満で少しずつ添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、１５℃の１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％の酢酸エチル）により精製して、４８．５（６２０ｍｇ、８９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９－１．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３７－１．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ４Ｈ）， １．２４－０．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）．
４８．６の合成
４８．５（２００ｍｇ、０．６０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１９４ｍｇ、０．９０７４ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で２０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ３Ｏ３（３０ｍＬ）の飽和水溶液を添加した。さらに５分間撹拌した後、水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４８．６（２４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６－２．１６ （ｍ， １０Ｈ）， １．５１－１．７３ （ｍ， １１Ｈ）， １．３９－１．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４－１．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ５Ｈ）， １．００－１．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４－０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８－０．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
４８及び４９の合成
４８．６（３４０ｍｇ、０．９８１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２７３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９６３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機溶液をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０％～５５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマーの混合物を得て、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；勾配：２５％～２５％Ｂ、流量（ｍｌ／分）：７０）により分離して、４８（１５８．２ｍｇ、９３％）及び４９（７３．８ｍｇ、４３％）を得た。
４８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４－１．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４－１．２９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２７ （ｓ， ４Ｈ）， １．２６－１．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２５－１．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．０６ （ｓ， ４Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度：９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ２ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．３，Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ２ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する実測値４０４．３．
４９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３－１．３０ （ｍ， ８Ｈ）， １．２７ （ｓ， ４Ｈ）， １．２６－１．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０７ （ｓ， ４Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度：９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ２ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．３，Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ２ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する実測値４０４．３．
実施例５０及び５１：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３，１３－トリメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５０）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３，１３－トリメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５１）の合成
Figure 2022534424000072
５０．１の合成
３４．１（５０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１１５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、１１５ｍＬ）をＮ２下、－７０℃で添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、ＨＭＰＡ（２７．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。－７０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１０９ｇ、７６８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０．１（６ｇ、１１．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．７４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５８－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５－１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５－０．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
５０．２の合成
ピリジン（２００ｍＬ）中の５０．１（１６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％）を添加した。１５ｐｓｉの水素で、２５℃で２４時間水素化した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ピリジン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５０．２（１６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．１３ （ｍ， ９Ｈ）， １．１３－０．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
５０．３の合成
三口フラスコ（１０００ｍＬ）に入れた、窒素下、－７０℃のＢＨＴ（３０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（３４ｍＬ、２Ｍトルエン溶液、６８ｍｍｏｌ）を滴下した。－７０℃で１時間撹拌した後、ＭＡＤ（トルエン中５６．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）溶液に、５０．２（１６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液をＮ２下、－７０℃で滴下した。－７０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（３９．３ｍＬ、３Ｍ、１１８ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下した。２時間撹拌した後、反応混合物を１０℃の飽和クエン酸水溶液（５００ｍＬ）にゆっくり注いだ。水相をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０．３（７．８７ｇ、４４．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０－１．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７－０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８６－０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
５０．４の合成
５０．３（１２．２５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（３．９３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で３時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０．４（８ｇ、９１．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２－１．２３ （ｍ， ７Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－１．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
５０．５の合成
５０．４（６．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１７．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３／ＮａＳ２ＳＯ３（ｖ：ｖ＝１：１）（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％－２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０．５（５．９ｇ、９５．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８－１．２４ （ｍ， ７Ｈ）， １．２３－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０－０．８３ （ｍ， ９Ｈ）．
５０．６の合成
ＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（２１．４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６．４９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５０．５（５．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１６時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０．６（７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１５－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．４０－１．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９－１．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．８５ （ｍ， ６Ｈ）．
５０．７の合成
５０．６（７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（１０．６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。４０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨ（１２．６ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４４．２ｍＬ、５Ｍ、２２１ｍｍｏｌ）により順次処理した。次いで、内部温度を１５℃未満に維持して、Ｈ２Ｏ２（２２．１ｍＬ、１０Ｍ、２２１ｍｍｏｌ）を極めてゆっくり添加した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈した後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ヨウ化カリウムデンプン試験紙で反応を調べ、過剰なＨ２Ｏ２が破壊されたことを確認した。反応混合物を濾過して、５０．７（１２．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７５－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３－１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４－１．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ４Ｈ）， １．０８－０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）．
５０．８の合成
５０．７（１２．３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（４６．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２５℃で３時間撹拌した後、混合物をＮａＳ２ＳＯ３／ＮａＨＣＯ３（ｖ：ｖ＝１：１、１０００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５０．８（４．６ｇ、３７．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４－１．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
５０．９の合成
ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１４．７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４．６４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、５０．８（４．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０．９（２．７ｇ、３９．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ４Ｈ）， １．７３－１．４８ （ｍ， ８Ｈ）， １．４７－１．１３ （ｍ， ８Ｈ）， １．１１－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７－０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
５０．１０の合成
５０．９（２５０ｍｇ、０．７５６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をＮａＨＣＯ３／ＮａＳ２ＳＯ３（１：１）（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中５％～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０．１０（２９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．９６－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１－１．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ４Ｈ）， １．０８－１．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
５０．１１の合成
５０．１０（２９０ｍｇ、０．８３６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１５５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８１７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。１３０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０．１１（２５０ｍｇ、６８．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４－１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３－１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ４Ｈ）， １．０９－１．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
５０及び５１の分離
ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；勾配：４５％～４５％のＢ；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃）により５０．１１（２５０ｍｇ、０．５６８６ｍｍｏｌ）を分離した後、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ×４０ｍｍ、３ｕｍ；調整溶媒：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；勾配：５７％～８７％のＢを８分間、１００％を１．４分間保持；流量：３０ｍＬ／分）によりさらに精製して、５１（１０．３ｍｇ、１０．３％）及び５０（７６．３ｍｇ、３０．６％）を得た。
５０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２－１．３５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１－１．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．１０ （ｓ， ４Ｈ）， １．０９－１．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．３，実測値４０４．３．ＳＦＣ ９９％ ｄｅ．
５１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１１－１．０３ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．３，実測値４０４．３．ＳＦＣ １００％ ｄｅ．
実施例５２及び５３：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３，１３－トリメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５２）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３，１３－トリメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５３）の合成
Figure 2022534424000073
５２．１の合成
５２．０（１４．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（２３．３ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液をＮ２下、－４０℃で３０分間かけて滴下した。得られた懸濁液を－４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５２．１（１３．９２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．８７ （ｓ， ３Ｈ） １．００－１．３３ （ｍ， ８Ｈ） １．３３－１．４９ （ｍ， ４Ｈ） １．５２－１．５８ （ｍ， ３Ｈ） １．６６－１．７２ （ｍ， ２Ｈ） １．７５－１．８４ （ｍ， ３Ｈ） １．８９－１．９８ （ｍ， ２Ｈ） ２．０５－２．１４ （ｍ， １Ｈ） ２．３９－２．４９ （ｍ， １Ｈ） ３．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
５２．２の合成
５２．１（１３．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、２５℃で１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（７．７０ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．４９ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＣｌ（１７．９ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、残渣を氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、５２．２（１６．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．８４ （ｓ， ３Ｈ） ０．９３－０．９３ （ｍ， １Ｈ） ０．９５－１．１６ （ｍ， ３Ｈ） １．１７－１．３６ （ｍ， ５Ｈ） １．３８－１．５８ （ｍ， ４Ｈ） １．７６－２．００ （ｍ， ４Ｈ） ２．０２－２．２７ （ｍ， ３Ｈ） ２．３６－２．３７ （ｍ， １Ｈ） ２．３９－２．４３ （ｍ， １Ｈ） ２．４４ （ｓ， ３Ｈ） ２．４５－２．６３ （ｍ， １Ｈ） ４．４０－４．５５ （ｍ， １Ｈ） ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７４－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
５２．３＆５２．３Ａの合成
５２．２（１６．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）にコリジン（１５０ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。１４０℃で１６時間撹拌した後、溶液を得た。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５２．３及び５２．３Ａの混合物（８．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．８７ （ｓ， １Ｈ） ０．９１ （ｓ， １Ｈ） ０．９４－１．１０ （ｍ， ２Ｈ） １．１０－１．３３ （ｍ， ６Ｈ） １．５３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．０２， ２．７６ Ｈｚ， ７Ｈ） １．６７－１．８３ （ｍ， ３ Ｈ） １．８３－１．９７ （ｍ， ３Ｈ） ２．２８－２．７２ （ｍ， ３Ｈ） ５．３１－５．５５ （ｍ， １ Ｈ） ５．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
５２．４及び５２．４Ａの合成
５２．３と５２．３Ａ（７．５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）混合溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８．８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ、飽和）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５２．４と５２．４Ａの混合物（７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．３４－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．４９ （ｍ， １１Ｈ）， １．３９－０．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９１－０．８１ （ｍ， ３Ｈ）
５２．５及び５２．５Ａの合成
Ｐｈ３ＰＥｔＢｒ（２４．２ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．３２ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加し、混合物を４５℃で３０分間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５２．４と５２．４Ａ（６．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５２．５と５２．５Ａの混合物（５．５ｇ、８８％）を得た。
５２．６の合成
ＣｕＩ（１．８０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＬｉ（７．７５ｍＬ、１．６Ｍ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５２．５と５２．５Ａ（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５２．６（１００ｍｇ、３１．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４８－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５－１．１１ （ｍ， １３Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）．
５２．７の合成
５２．６（１００ｍｇ、０．３３０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（１５９ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下、５０℃で２時間撹拌して、無色混合物を得た。混合物を０℃に冷却し、そこにエタノール（０．２８８ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．９９ｍＬ、５Ｍ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加すると、混合物は透明になった。Ｈ２Ｏ２（５６０ｍｇ、３０％、４．９５ｍｍｏｌ）を１５℃で滴下した。５０℃で２時間撹拌した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。ヨウ化カリウムデンプン試験紙で反応を調べ、過剰なＨ２Ｏ２が破壊されたことを確認した（青色に変化しなかった）。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５２．７（８００ｍｇ）を得た。
５２．８の合成
５２．７（９００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（４．７４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。Ｎ２下、１５℃で２時間撹拌した後、無色混合物を得て、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５２．８（５５０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．６２－２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２－１．９５ （ｍ， ７Ｈ）， １．９０－１．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３－０．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）
５２．９の合成
ＢＨＴ（２．２６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でＡｌＭｅ３（２Ｍトルエン溶液、２．５７ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌して、ＭＡＤ溶液を得た。ＭＡＤ溶液（１０ｍＬトルエン中４．７１ｍｍｏｌ）に、５２．８（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を－７０℃で滴下した。Ｎ２下、－７０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（４．１６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、３Ｍエチルエーテル溶液）を－７０℃で滴下した。得られた溶液を－７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０℃未満のクエン酸（３０ｍＬ、２０％水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５２．９（３００ｍｇ、５７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．５６ （ｍ， １２Ｈ）， １．５２－１．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５－１．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８－０．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６３ （ｓ， ３Ｈ）．
５２．１０の合成
ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１．６１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．５０６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５２．９（０．３ｇ、０．９０２１ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５２．１０（１８０ｍｇ、６０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．５７ （ｍ， ７Ｈ）， １．４９－１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４－１．０７ （ｍ， ７Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９－０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５８ （ｓ， ３Ｈ）．
５２．１１の合成
５２．１０（９０ｍｇ、０．２７２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、８５％）をＮ２下、０℃で添加した。１５℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で混合物をクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×１０ｍＬ、飽和）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５２．１１（１００ｍｇ）を得た。
５２及び５３の合成
５２．１１（１００ｍｇ、０．２８８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５３．７ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。１３０℃で１６時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、開始Ｂ：２０、終了Ｂ：２０、勾配時間（分）、１００％Ｂ保持時間（分）、流量（ｍｌ／分）６０、注入１７０）により精製して、５２（１９．１ｍｇ、１５．１％）及び５３（１４．７ｍｇ、１１．６％）を得た。
５２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７－１．５６ （ｍ， １１Ｈ）， １．４２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５－１．０４ （ｍ， ７Ｈ）， １．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．３，実測値４０４．３．
５３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４４－１．２５ （ｍ， ９Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．３，実測値４０４．３．
実施例５４及び５５：１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５４）及び１－（（Ｒ）－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５５）の合成
Figure 2022534424000074
５４．１の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１０．４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。得られた混合物を４５℃で３０分間撹拌した。５４．０（８．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を４５℃未満で少しずつ添加した。５５℃で３時間撹拌した後、懸濁液を得た。２５℃の１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合一した有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中１５～３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５４．１（３．１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８２－４．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０－４．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６－３．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５６－２．６１ （ｍ， １ Ｈ）， １．７７－２．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６３－１．７２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３１－１．６０ （ｍ， ９ Ｈ）， １．０９－１．２９ （ｍ， ７ Ｈ）， ０．９１－０．９５ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．７８－０．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ０．５４ （ｓ， ２ Ｈ）．
５４．２の合成
５４．１（７１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（１．０４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．０７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２５℃で３６時間撹拌した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５４．２（２９０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δＨ ４．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３８－３．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２８－３．３１ （ｍ， １ Ｈ）， １．６５－１．８５ （ｍ， １２ Ｈ）， １．３１－１．４７ （ｍ， １０ Ｈ）， １．０９－１．２８ （ｍ， ９ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８６－０．８７ （ｍ， ９ Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．０７－０．１０ （ｍ， ７ Ｈ），
５４．３の合成
５４．２（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５９６ｍｇ、８５％、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で０．５時間撹拌した後、無色溶液を得た。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で混合物をクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、５４．３（８００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δＨ ３．４２－３．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８－２．８７ （ｍ， ０．６Ｈ）， ２．５６－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．３１ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．０６－１．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９－１．３１ （ｍ， １０Ｈ）， １．２６－０．９１ （ｍ， １２ Ｈ）， ０．８６－０．６６ （ｍ， １５Ｈ）， ０．０８－０．０７ （ｍ， ６ Ｈ）．
５４．４及び５５．１の合成
５４．３（８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（４５１ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を５％ＬｉＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～１２％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、５４．４（３４０ｍｇ）及び５５．１（３８０ｍｇ）を得た。
５４．４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０３－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．６２ （ｍ， ７Ｈ）， １．５６－１．２６ （ｍ， ８Ｈ）， １．２３－０．９４ （ｍ， １３ Ｈ）， ０．９１－０．８６ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８５－０．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．０８－０．０７ （ｍ， ６ Ｈ）．
５５．１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δＨ ７．８６－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４－３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２－１．５６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４－１．０７ （ｍ， １３Ｈ）， １．０６－０．７８ （ｍ， １５Ｈ）， ０．７７－０．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．０１－０．００ （ｍ， ６ Ｈ）．
５４．５の合成
１００ｍＬの三口フラスコ中で、５４．４（３１０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（２１１ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、６０％）をＮ２下、０℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、ＭｅＩ（７５２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をアンモニア（１ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５４．５（４７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δＨ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８－１．５９ （ｍ， １０Ｈ）， １．４１－１．２９ （ｍ， ７Ｈ）， １．２５－１．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．１４－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１－０．８３ （ｍ， １５Ｈ）， ０．０７－０．０６ （ｍ， ６ Ｈ）．
５４の合成
５４．５（４７０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．６３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５４（１５０ｍｇ）を得て、さらにＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始Ｂ：５０％；終了Ｂ：５０％；流量（ｍｌ／分）８０；注入：４５）により精製して、５４（９５．９ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δＨ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， １．９８－１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０－１．１０ （ｍ， １３Ｈ）， １．０９－０．９３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３ Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３ ［Ｍ－２ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．３ 実測値４０２．３．
５５．２の合成
１００ｍＬの三口フラスコ中で、５５．１（３１０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（２１１ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、６０％）をＮ２下、０℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、ＭｅＩ（７５２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をアンモニア（１ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５５．２（５００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δＨ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７－１．６０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９－１．２５ （ｍ， ８Ｈ）， １．２４－１．０７ （ｍ， ７Ｈ）， １．０５－０．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９－０．８３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８２－０．７８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．０８－０．０７ （ｍ， ６Ｈ）．
５５の合成
５５．２（５００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．７４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５５（２５０ｍｇ）を得て、さらにＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：５０％；終了Ｂ：５０％；流量（ｍｌ／分）８０；注入：６０）により精製して、５５（７１．２ｍｇ、２８．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δＨ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．５７ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１－１．０６ （ｍ， １５Ｈ）， １．００－０．９３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３ Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３ ［Ｍ－２ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．３ 実測値４０２．３．
実施例５６：１－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５６）の合成
Figure 2022534424000075
５６．１の合成
ＥｔＰｈ３ＰＢｒ（４１．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１２．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、４０．０（１２．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を５０℃未満で反応混合物に添加した。４０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５６．１（１４．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１５－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６－１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５－１．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７－１．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）
５６．２の合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５６．１（１４．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６．７１ｇ、１６８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＢｎＢｒ（２８．７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２０時間撹拌した後、トリエチルアミン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５６．２（１８．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．３７－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７－１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８－０．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）．
５６．３の合成
５６．２（１８．８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（３２．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物にエタノール（１０．２ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、０℃でＮａＯＨ水溶液（４４．４ｍＬ、５Ｍ）を添加し、続いてＨ２Ｏ２（２２．２ｍＬ、１０Ｍ、２２２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を８０℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、合一した有機相を真空下で濃縮して、５６．３（１３．０ｇ）を得た。
５６．４の合成
５６．３（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、シリカゲル（６．６ｇ）及びＰＣＣ（４．３８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２５分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合一した濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５６．４（２．６ｇ、８７．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４０－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７－１．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４－１．３２ （ｍ， ７Ｈ）， １．３１－１．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
５６．５の合成
ｔ－ＢｕＯＫ（１．０１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に撹拌した溶液に、５６．４（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液及びＴｏｓｍｉｃ（８８６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液をＮ２下で添加した。２５℃で７２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ、飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５６．５（１．０ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．２９－７．３９ （ｍ， ４ Ｈ） ７．２０－７．２５ （ｍ， １ Ｈ） ４．５８ （ｓ， ２ Ｈ） ３．５３－３．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．２５－２．７０ （ｍ， ２ Ｈ） １．６０－２．０８ （ｍ， １０ Ｈ） １．２６－１．４５ （ｍ， ９ Ｈ） ０．８９－１．２２ （ｍ， ７ Ｈ） ０．７３ （ｄ， Ｊ＝２．００ Ｈｚ， ３ Ｈ）
５６．６の合成
ＤＩＰＥＡ（３．１２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ｎ－ＢｕＬｉ（１０．６ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、２６．６ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。混合物を０℃に温め、Ｎ２下、０．５時間撹拌した。５６．５（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）に撹拌した溶液に、新たに調製したＬＤＡ（２．３７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、そこにヨウ化メチル（３．１５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した後、混合物を１６時間、２０℃に温めた。水（５０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５６．６（９００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．３５－７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．６５ （ｍ， ９Ｈ）， １．６５－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２７ （ｍ， １３Ｈ）， １．２７－１．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８０－０．７５ （ｍ， ３Ｈ）．
５６．７の合成
５６．６（９００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ溶液（９．４０ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン溶液）を－７０℃でゆっくり添加した。－７０℃で３０分間撹拌した後、ＨＣｌ（４ｍｌ、０．４６８Ｍ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃でさらに１０分間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に慎重に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５６．７（８００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６０ （ｍ， １０Ｈ）， １．６０－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．３５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４－１．２１ （ｍ， １４Ｈ）， １．２０－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４－０．９５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０－０．８８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８７－０．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ２Ｈ）．
５６．８の合成
５６．７（８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ４（３２３ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。２０℃で３０分間撹拌した後、無色混合物を得た。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～７％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５６．８（５００ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４０－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．５２ （ｍ， ７Ｈ）， １．５０－１．３５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２－１．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０－０．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
５６．９の合成
５６．８（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＮ２下で添加した。５０ｐｓｉ、５０℃で１６時間水素化した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、５６．９（２７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５０－３．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３０－１．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１（ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）．
５６．１０の合成
５６．９（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２１．６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３６５ｍｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）、及びＴｓＣｌ（２５．１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５６．１０（５０ｍｇ）を得た。
５６の合成
５６．１０（２００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及び４－シアノ－ピラゾール（１０４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ）；調整溶媒：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；勾配：６４％～９４％のＢ；流量：３０ｍＬ／分；注入：４；カラム温度：３５℃）により精製して、５６（５０ｍｇ、２０．０％）を得た。化合物５６（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５６（７．８ｍｇ、１５．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ），， １．８５－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４－１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４４－１．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９－１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４－１．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２８Ｈ４２Ｎ３Ｏ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４３６．４ 実測値４３６．４．
実施例５７：１－（（Ｓ）－２－シアノ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５７）の合成
Figure 2022534424000076
５７．１の合成
３９．０（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸アミン（２．３８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、酢酸（６．１８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、及び１，２－イソシアノ酢酸エチル（２．３３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。１４０℃で１８時間撹拌した後、２０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一した有機相を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５７．１（３．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．２０－４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８－１．６９ （ｍ， １１Ｈ）， １．２３－１．３６ （ｍ， １２Ｈ）， １．１０－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ３Ｈ），
５７．２の合成
５７．１（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１２．２ｍｇ、０．３２２５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合一した有機相を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５７．２（５００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．０９－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６－１．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９５－１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
５７．３の合成
５７．２（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（２．９３ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を２５℃で反応混合物に添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、残渣を水（２０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合一した有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５７．３（３５０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．１８－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－２．０１ （ｍ， ８Ｈ）， １．６３－１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６ （ｍ， ７Ｈ）， １．００－１．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
５７．４の合成
５７．３（３５０ｍｇ、０．８７１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（４９１ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で１８時間撹拌した後、２５℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合一した有機相を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５７．４（３１０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．９１－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．９８ （ｍ， １１Ｈ）， １．３６－１．４４ （ｍ， ８Ｈ）， １．２１－１．３０ （ｍ， ８Ｈ）， １．０１－１．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
５７．５の合成
５７．４（３１０ｍｇ、０．８６２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－Ｍｅ－Ｉｍ（８７．２ｍｇ、０．８６２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４３６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、及びＴｓＣｌ（９８５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ中０％～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５７．５（２６０ｍｇ、５８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．７９－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９－１．９０ （ｍ， １０Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３－１．５０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９８－１．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
５７の合成
５７．５（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４－シアノ－ピラゾール（９４．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（８３．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１２０℃で１８時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中６０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５７（１３０ｍｇ、５９％）を得た。ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ））；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；勾配：５５％～５５％Ｂ、流量（ｍｌ／分）：８０）により５７（１１０ｍｇ、０．２５３０ｍｍｏｌ、ＳＦＣスペクトル：ＳＡＧＥ－ＬＸＭ－１３８－Ｐ１Ａ Ｋ３）を精製して、５７（６８．０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．８８ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４－１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８－１．５２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４－１．３２ （ｍ， ７Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－１．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ ３０～９０ＡＢ＿２分＿Ｅ，純度９９％，；ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３５．３，実測値４３５．３．
実施例５８及び５９：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５８）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５９）及び１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５８Ａ）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５９Ａ）の合成
Figure 2022534424000077
５８．２の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５８．１（３８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（９５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２０℃で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ、飽和）、ブライン（３００ｍＬ、飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５８．２（６００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７０－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－１．６０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５７－１．１４ （ｍ， １４Ｈ）， １．１３－０．８６ （ｍ， ６Ｈ）．
５８．３の合成
Ｐｈ３ＰＥｔＢｒ（３．９７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、４０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５８．２（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた混合物をＮ２下、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（９０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５８．３（３５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１４－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３８－２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６－１．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．４９－１．０３ （ｍ， １５Ｈ）， １．０１－０．８６ （ｍ， ６ Ｈ）．
５８．４の合成
５８．３（３８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ二量体（７９７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。４０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、０℃でＥｔＯＨ（０．８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（２．６ｍＬ、５Ｍ、１３．０ｍｍｏｌ）の低速な添加によりクエンチした。次に、温度を３０℃未満に維持して、Ｈ２Ｏ２（１．６３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、１０Ｍ水溶液）をゆっくり添加した。混合物を７０℃でさらに１時間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して残渣を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５８．４（２５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ Ｈ ３．８４－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．２９ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５－１．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．５３－１．１８ （ｍ， １３Ｈ）， １．１６－０．７５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．６６－０．６５ （ｍ， ３Ｈ）．
５８．５の合成
５８．４（２５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（５７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で６０分間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（３００ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ、飽和）、ブライン（３００ｍＬ、飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、５８．５（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７８－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５６－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－１．８５ （ｍ， ７Ｈ）， １．８３－１．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３－１．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５－０．７９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．６３－０．６０ （ｍ， ４Ｈ）．
５８．６の合成
Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ（１．５７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４９３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、５８．５（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を得られた懸濁液に滴下し、次いで混合物をＮ２下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５８．６（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４－１．５６ （ｍ， ９Ｈ）， １．５１－１．１８ （ｍ， １２Ｈ）， １．１５－０．８３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
５８．７の合成
５８．６（１７０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１９０ｍｇ、８５％、０．９４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、０．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で混合物をクエンチした。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、５８．７（２５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．９２－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８－２．８７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ２．５６－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．３１ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．０５－１．５２ （ｍ， ７ Ｈ）， １．４８－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）， １．１８－０．８１ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７９－０．６７ （ｍ， ３Ｈ）．
５８及び５９及び５８Ａ及び５９Ａの合成
５８．７（２５０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１８４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を５％ＬｉＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１２％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２００ｍｇの化合物を得て、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：６０％；終了Ｂ：６０％）により精製して、５８（８．９ｍｇ、６％）、５９（１０．１ｍｇ、６％）、５８Ａ（４６．７ｍｇ、３１％）、５９Ａ（２２．２ｍｇ、１４％）を得た。
５８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０－３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２－１．５６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４９－１．１２ （ｍ， １２Ｈ）， １．１１－０．９１ （ｍ， １３ Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．３ 実測値４０２．３．
５９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０－３．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７－１．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０－１．１８ （ｍ， １１Ｈ）， １．１６－０．８５ （ｍ， １５ Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．３ 実測値４０２．３．
５８Ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．５７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６－１．１４ （ｍ， １０Ｈ）， １．１１－０．８５ （ｍ， １２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．３ 実測値４０２．３．
５９Ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８－１．５７ （ｍ， ９Ｈ）， １．５２－１．１２ （ｍ， １１Ｈ）， １．０９－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．３ 実測値４０２．３．
実施例６０及び６１：１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（６０）及び１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（６１）の合成
Figure 2022534424000078
６０．１Ａ及び６０．１Ｂの合成
化合物５２．２（１６．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をコリジン（１５０ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）にＮ２下、２５℃で添加した。混合物を１４０℃で１６時間撹拌して、溶液を得た。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６０．１Ａ及び６０．１Ｂ（８．６０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．８７ （ｓ， １Ｈ） ０．９１ （ｓ， １Ｈ） ０．９４－１．１０ （ｍ， ２Ｈ） １．１０－１．３３ （ｍ， ６Ｈ） １．５３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．０２， ２．７６ Ｈｚ， ７Ｈ） １．６７－１．８３ （ｍ， ３ Ｈ） １．８３－１．９７ （ｍ， ３Ｈ） ２．２８－２．７２ （ｍ， ３Ｈ） ５．３１－５．５５ （ｍ， １ Ｈ） ５．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
６０．２Ａ及び６０．２Ｂの合成
６０．１Ａと６０．１Ｂ（８．６０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）混合溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１０．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ、飽和）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６０．２Ａ及び６０．２Ｂ（４．６０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３０．６４－０．８２ （ｍ， １Ｈ） ０．７１－０．８９ （ｍ， １Ｈ） ０．８２－０．８６ （ｍ， １Ｈ） ０．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ０．９－１．１２ （ｍ， ２Ｈ） １．１２－１．３３ （ｍ， ４Ｈ） １．３０－１．４４ （ｍ， ３Ｈ） １．４４－１．６５ （ｍ， ３Ｈ） １．６５－１．７６ （ｍ， ２Ｈ） １．７６－１．８９ （ｍ， ２Ｈ） １．８９－２．０９ （ｍ， ３Ｈ） ２．０９－２．７４ （ｍ， ２Ｈ） ２．７６－３．３１ （ｍ， １Ｈ）．
６０．３Ａ及び６０．３Ｂの合成
６０．２Ａと６０．２Ｂ（４．８０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、０．５ｍＬのＨ２ＳＯ４（９８％）を２５℃で、３時間処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により生成物を精製して、６０．３Ａ及び６０．３Ｂ（４．３０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．８７ （ｓ， ３Ｈ） ０．８７－０．８９ （ｍ， １Ｈ） ０．９１－１．１３ （ｍ， ３Ｈ） １．１４－１．３５ （ｍ， ６Ｈ） １．３５－１．６０ （ｍ， ４Ｈ） １．７０－２．０１ （ｍ， ４Ｈ） ２．０６－２．６５ （ｍ， ３Ｈ） ２．９６－３．２４ （ｍ， １Ｈ） ３．３３ （ｓ， １Ｈ） ３．３７ （ｓ， １Ｈ） ３．４０ （ｓ， ２Ｈ） ３．６０－３．７７ （ｍ， １Ｈ）．
６０．４Ａ及び６０．４Ｂの合成
６０．３Ａ及び６０．３Ｂ（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．３８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、ＤＭＰの別のバッチ（１．３８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物にＮ２下、２５℃で添加した。３５℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ、１：１）で混合物をクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物（１５０ｍＬ、１：１）で洗浄した。合一した有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；調整溶媒：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：７０％；終了Ｂ：１００％）により残渣を精製して、６０．４Ａ（５０ｍｇ、１０．０％）及び６０．４Ｂ（４３０ｍｇ）を得た。
６０．４Ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．７０－５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０－１．１０ （ｍ， １６Ｈ）， １．００－０．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２９Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３０５．２ 実測値３０５．２．
６０．４Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ０．７０ （ｓ， １Ｈ） ０．８３－０．９１ （ｍ， ３Ｈ） ０．９２－１．０８ （ｍ， １Ｈ） １．０８－１．２６ （ｍ， １Ｈ） １．２６－１．５０ （ｍ， ４Ｈ） １．６５－１．７６ （ｍ， ３Ｈ） １．７６－１．９０ （ｍ， ２Ｈ） １．９０－２．０２ （ｍ， ２Ｈ） ２．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．１２－２．２７ （ｍ， １Ｈ） ２．２７－２．３６ （ｍ， １Ｈ） ２．４５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１９．２０， ８．６６ Ｈｚ， １Ｈ） ２．６６－２．８０ （ｍ， １Ｈ） ３．０１ （ｔ， Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ， １Ｈ） ３．２５ （ｓ， １Ｈ） ３．２６ （ｓ， １Ｈ） ３．２７－３．２８ （ｍ， １Ｈ） ３．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）．
６０．５の合成
６０．４Ａ（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．９ｍＬ、３Ｍエチルエーテル溶液、５．７０ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を１０℃未満で飽和クエン酸水溶液（２０ｍＬ）にゆっくり注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６０．５（４５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５－１．３３ （ｍ， ８Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１－１．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
６０．６の合成
ＥｔＰｈ３ＰＢｒ（２．５９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７８４ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加し、４５℃で３０分間撹拌した。次に、６０．５（４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６０．６（３５０ｍｇ、７５．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．２１－５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４５－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４－１．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０－１．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７－０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）．
６０．７の合成
６０．６（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、９－ＢＢＮ（８．４ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下、５０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。次に、エタノール（０．９０２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３．１３ｍＬ、５Ｍ、１５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。続いて、Ｈ２Ｏ２（１．５６ｍＬ、１０Ｍ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。ヨウ化カリウムデンプン試験紙で反応を調べ、過剰なＨ２Ｏ２が破壊されたことを確認した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６０．７（３５０ｍｇ）を得た。
６０．８の合成
６０．７（３５０ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．６９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ、１：１）で得られた混合物をクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をＮａＨＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ３の混合物（５０ｍＬ、１：１）で洗浄した。合一した有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６０．８（２６０ｍｇ、７４．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．２６ （ｍ， ７Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０－１．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６－０．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
６０．９の合成
ＭｅＰｈ３ＰＢｒ（６７５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加し、６０℃で３０分間撹拌した。次に、６０．８（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６０．９（２００ｍｇ、９１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３０－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３－１．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０－１．００ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９１－０．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
６０．１０の合成
６０．９（１１０ｍｇ、０．３１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、８５％）及びＮａＨＣＯ３（５３．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。次に、混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×１０ｍＬ、飽和）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６０．１０（１００ｍｇ）を得た。
６０及び６１の合成
６０．１０（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５１．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。１３０℃で１６時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；調整溶媒：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；開始Ｂ：６０％；終了Ｂ：６０％）により精製して、６０（２６．１ｍｇ、Ｒｔ＝２．０９１分、２６．１％）及び６１（７．２ｍｇ、Ｒｔ＝２．２７５分、７．２２％）を得た。
６０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１１－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．２３ （ｂｒ ｓ， １０Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ４Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４２０．３ 実測値４２０．３．
６１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ４Ｈ）， １．９５－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２４－１．０６ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９１－０．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ４Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％，ＭＳ ＥＳＩ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ ［Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対する計算値４２０．３ 実測値４２０．３．
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５ｍＭ ＧＡＢＡ存在下でのラット大脳皮質膜を使用した［３５Ｓ］－ｔ－ブチルビシクロホスホロチオネート（ＴＢＰＳ）結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６－３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７－９８５；Ｌｅｗｉｎ，Ａ．Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，３５，１８９－１９４）。
簡潔には、二酸化炭素で麻酔したＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２００～２５０ｇ）を断頭した後、皮質を迅速に切除する。ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して、皮質を１０倍量の氷冷０．３２Ｍスクロースで均質化し、１５００ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離する。得られた上清を１０，０００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離して、Ｐ２ペレットを取得する。Ｐ２ペレットを２００ｍＭ ＮａＣｌ／５０ｍＭ Ｎａ－Ｋリン酸ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、１０，０００ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０倍量の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００ｍＬ）を、５ｍＭ ＧＡＢＡの存在下で、３ｎＭの［３５Ｓ］－ＴＢＰＳ、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験薬５ｍＬアリコート（最終０．５％）とインキュベートする。培養物を緩衝液で最終容量１．０ｍＬにする。非特異的結合は２ｍＭの非標識ＴＢＰＳの存在下で特定され、１５～２５％の範囲であった。室温で９０分間インキュベートした後、セルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用してガラス繊維フィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２）で濾過し、氷冷緩衝液で３回すすいでアッセイを終了する。フィルターに結合した放射能を、液体シンチレーション分光法によって測定する。濃度ごとに平均化した各薬剤の全体データの非線形カーブフィッティングは、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。二乗和がＦ検定により有意に低い場合、完全な阻害モデルではなく部分モデルにデータをフィッティングする。同様に、二乗和がＦ検定により有意に低い場合、１成分阻害モデルではなく２成分モデルにデータをフィッティングする。特異的結合の５０％阻害（ＩＣ５０）を生じさせる試験化合物の濃度及び最大阻害度（Ｉｍａｘ）を、全体データに使用した同じモデルを用いて個々の実験について決定した後、個々の実験の平均値±ＳＥＭを算出する。ピクロトキシンは、ＴＢＰＳ結合を強力に阻害することが実証されているため、これらの試験の陽性対照として機能する。
インビトロでの［３５Ｓ］－ＴＢＰＳ結合のモジュレーターとしての可能性を決定するには、さまざまな化合物をスクリーニングするか、スクリーニングすることができる。これらのアッセイは、上記に従って実行されるか、実行することができる。
以下の表２では、Ａは、ＴＢＰＳ ＩＣ５０（μＭ）＜０．１μＭを示し、ＢはＴＢＰＳ ＩＣ５０（μＭ）が０．１μＭ～１．０μｍ未満を示し、ＣはＴＢＰＳ ＩＣ５０（μＭ）が１．０μｍ以下を示す。
Figure 2022534424000079
Figure 2022534424000080
Figure 2022534424000081
Figure 2022534424000082
Figure 2022534424000083
Figure 2022534424000084
Figure 2022534424000085
Figure 2022534424000086
Figure 2022534424000087
Figure 2022534424000088
Figure 2022534424000089
Figure 2022534424000090
同等物及び範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反する記載がない限り、または文脈から特に明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。ある群の１つ以上の構成要素間に「または」を含む請求項または記載は、それに反する記載のない限り、または文脈から特に明らかでない限り、１つ、２つ以上、またはすべての群要素が所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれ以外の方法で関連する場合に満たされるとみなされる。本発明は、群のちょうど１つの構成要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれ以外の方法で関連する実施形態を含む。本発明は、群の２つ以上またはすべての構成要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれ以外の方法で関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙された請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の限定、要素、条項、及び記述用語が別の請求項に組み入れられた、あらゆる変形例、組み合わせ、及び置き換えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見られる１つ以上の限定を含むように変更することができる。要素が列挙事項として提示されている箇所、例えばマーカッシュ群形式では、要素の各部分群も開示され、任意の要素（複数可）を群から除外することができる。一般に、本発明または本発明の態様が特定の要素及び／または特徴を含むものとして言及されている場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様はそのような要素及び／または特徴からなる、または本質的にそれからなるものと理解されるべきである。簡潔にするために、これらの実施形態は本明細書でこの通りに具体的に記載されていない。また留意点として、「含む」及び「含有する」という用語は、非限定的であると意図され、追加の要素または工程の包含を許容する。範囲が示される場合、両端の値が含まれる。さらに、特に記載のない限り、または文脈及び当業者の知見から特に明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈から特に明示されない限り、本発明の様々な実施形態で指定された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を当該範囲の下限の単位の１０分の１までと想定することができる。
本出願は、様々な申請特許、公開特許出願、学術論文、及び他の刊行物を参照しており、これらのすべては参照により本明細書中に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が優先される。加えて、先行技術の範囲内である本発明のいずれかの特定の実施形態が、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外される場合もある。このような実施形態は、当業者に公知であるとみなされるため、本明細書に除外が明示されていない場合であっても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関連するか否かによらず、何らかの理由によって任意の請求項から除外することができる。
当業者は、本明細書に記載の具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識しているか、または日常的な実験のみを用いて確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の「発明を実施するための形態」に限定されることを意図されず、添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。以下の特許請求の範囲に定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本記述に種々の変更及び改変がなされ得ることが当業者には明らかであろう。

Claims (104)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022534424000091
     ［式中：
    Figure 2022534424000092
     は単結合または二重結合を表し、二重結合が存在する場合、Ｒ６ａまたはＲ６ｂのうち一方が存在せず、Ｒ５は存在しない；
    ＲＸは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換アルキルからなる群から選択され、ＲＱ１が、置換または非置換アルキルであり；
    ＲＹは、ハロまたは置換もしくは非置換アルキルであるか；
    あるいは、ＲＹ及びＲＸが、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成してもよく；
    Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ５は、水素またはメチルであり；
    Ｒ２２の各存在は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、ＲＧＡの各存在が、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ２－６アルケニル、置換または非置換Ｃ２－６アルキニル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素結合時）、及び窒素保護基（窒素結合時）からなる群より選択されるか、あるいは２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって置換または非置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂのそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝ＮＲＡ１） Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基（酸素結合時）、窒素保護基（窒素結合時）、及び硫黄保護基（硫黄結合時）からなる群より選択されるか、あるいは２つのＲＡ１基が前記介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、及び置換または非置換アルキニルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６ａとＲ６ｂが連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｃ（＝ＮＲＣ３）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、－Ｎ（ＲＣ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＣ３、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＣ３）２からなる群より選択され、ＲＣ３の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基（酸素結合時）、窒素保護基（窒素結合時）、及び硫黄保護基（硫黄結合時）からなる群より選択されるか、あるいは２つのＲＣ３基が前記介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し；
    Ｒ１９は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
    ｎは、０、１、２、及び３からなる群より選択される］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前期化合物が、式Ｉ－ａ：
    Figure 2022534424000093
     の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ２－６アルケニル、置換または非置換Ｃ２－６アルキニル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１ａ及びＲ１ｂのそれぞれが独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａとＲ１ｂがいずれも水素である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２ａとＲ２ｂがいずれも水素である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ４ａとＲ４ｂがいずれも水素である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ７ａ及びＲ７ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ７ａ及びＲ７ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ７ａ及びＲ７ｂがそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ７ａ及びＲ７ｂがそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ７ａとＲ７ｂがいずれも水素である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂがそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂがそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ１１ａとＲ１１ｂがいずれも水素である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２からなる群より選択され、ＲＡ１の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂがそれぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、及び－ＯＲＡ１からなる群より選択され、ＲＡ１が、水素または非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂがそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ１２ａとＲ１２ｂがいずれも水素である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ６ａ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ２－６アルケニル、及び置換または非置換Ｃ２－６アルキニルからなる群より選択される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ６ａ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ６ａ及びＲ６ｂがそれぞれ独立して、水素、または非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ６ａとＲ６ｂがいずれも水素である、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂがそれぞれ独立して、水素、非置換Ｃ１－６アルキル、及び非置換Ｃ３－６カルボシクリルからなる群より選択される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂがそれぞれ独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ１５ａとＲ１５ｂがいずれも水素である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂがそれぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂがそれぞれ独立して、水素、または非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ１６ａとＲ１６ｂがいずれも水素である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ３が、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ２－６アルケニル、及び置換または非置換Ｃ２－６アルキニルからなる群より選択される、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ３が、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ３が、Ｃ１－３アルコキシにより任意選択で置換されるＣ１－３アルキルである、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒ３がメチルである、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ１９が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ１９が、水素、または非置換Ｃ１－３アルキルである、請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ１９が、水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ｒ１９が水素である、請求項１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  54. ＲＸが、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び置換または非置換Ｃ１－３アルキルからなる群より選択される、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. ＲＸが、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲＱ１、及び非置換Ｃ１－３アルキルからなる群より選択される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. ＲＱ１が、非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. ＲＱ１が、非置換Ｃ１－３アルキルである、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. ＲＱ１が、メチル、エチル、及びｎ－プロピルからなる群より選択される、請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  59. ＲＱ１がメチルである、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  60. ＲＸが、フルオロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及びメチルからなる群より選択される、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  61. ＲＸが、－ＯＨである、請求項１～５５及び６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. ＲＹが、ハロまたは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. ＲＹが、ハロまたは非置換Ｃ１－３アルキルである、請求項１～６２のいずれか１項に記載の化合物。
  64. ＲＹが、メチル、エチル、及びｎ－プロピルからなる群より選択される、請求項１～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. ＲＹがメチルである、請求項１～６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. ＲＹが、フルオロである、請求項１～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  67. ＲＹ及びＲＸが、前記介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物。
  68. ＲＹ及びＲＸが、前記介在原子と一緒になって、非置換Ｃ３－６カルボシクリル、または非置換３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～５３及び６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. ＲＹ及びＲＸが、前記介在原子と一緒になって、置換または非置換４員カルボシクリルを形成する、請求項１～５３及び６７のいずれか１項に記載の化合物。
  70. ＲＹ及びＲＸが、前記介在原子と一緒になって、置換または非置換４員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～５３及び６７のいずれか１項に記載の化合物。
  71. 前記４員ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含有する、請求項７０に記載の化合物。
  72. ＲＹ及びＲＸが一緒になって、オキセタンを形成する、請求項７１に記載の化合物。
  73. 各Ｒ２２が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＳＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、及び置換または非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ＲＧＡの各存在が独立して、水素、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－６カルボシクリル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１～７２のいずれか１項に記載の化合物。
  74. 各Ｒ２２が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、及び－ＯＲＧＡからなる群より選択され、ＲＧＡが、水素または置換もしくは非置換Ｃ１－３アルキルである、請求項１～７３のいずれか１項に記載の化合物。
  75. Ｒ２２が、－ＣＮ、またはオキソにより任意選択で置換されるＣ１－３アルキルである、請求項１～７４のいずれか１項に記載の化合物。
  76. Ｒ２２が、－ＣＮである、請求項１～７５のいずれか１項に記載の化合物。
  77. ｎが、１または２である、請求項１～７６のいずれか１項に記載の化合物。
  78. ｎが、１である、請求項１～７７のいずれか１項に記載の化合物。
  79. Ｒ２２が、ピラゾリルの４位に位置する、請求項１～７５及び７７～７８のいずれか１項に記載の化合物。
  80. Ｒ２２が、ピラゾリルの４位に位置する－ＣＮである、請求項１～７９のいずれか１項に記載の化合物。
  81. Ｒ５が水素である、請求項１～８０のいずれか１項に記載の化合物。
  82. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂがそれぞれ水素である、請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物。
  83. ｎが１であり、Ｒ２２が－ＣＮであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ１９が、水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される、請求項８２に記載の化合物。
  84. ｎが１であり、Ｒ２２が－ＣＮであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ１９が水素である、請求項８２または８３に記載の化合物。
  85. 前記化合物が、式Ｉ－ｂ１：
    Figure 2022534424000094
     の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～８４のいずれか１項に記載の化合物。
  86. 前記化合物が、式Ｉ－ｃ３もしくは式Ｉ－ｃ４：
    Figure 2022534424000095
     の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  87. 前記化合物が、式Ｉ－ｄ３もしくは式Ｉ－ｄ４：
    Figure 2022534424000096
     の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  88. 前記化合物が、式Ｉ－ｅ５、式Ｉ－ｅ６、式Ｉ－ｅ７、もしくは式Ｉ－ｅ８：
    Figure 2022534424000097
    Figure 2022534424000098
     の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～８７のいずれか１項に記載の化合物。
  89. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉｂ１：
    Figure 2022534424000099
     ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
    ｎは１であり；
    Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
    Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
    Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
    ＲＸ及びＲＹは、請求項１で定義される通りである］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  90. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉｃ１もしくは式Ｉ－Ｉｃ２：
    Figure 2022534424000100
    Figure 2022534424000101
     ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
    ｎは１であり；
    Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
    Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
    Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
    ＲＸ及びＲＹは、請求項１で定義される通りである］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  91. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉｄ１もしくは式Ｉ－Ｉｄ２：
    Figure 2022534424000102
     ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
    Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
    Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
    Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
    ＲＸ及びＲＹは、請求項１で定義される通りである］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  92. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉｅ１、式Ｉ－Ｉｅ２、式Ｉ－Ｉｅ３、もしくは式Ｉ－Ｉｅ４：
    Figure 2022534424000103
     ［式中、Ｒ２２はＣＮであり；
    Ｒ１９は、水素、エチル、及びメチルからなる群より選択され；
    Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、独立して、水素、メチル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、及びメトキシからなる群より選択され；
    Ｒ３は、非置換のＣ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；
    ＲＸ及びＲＹは、請求項１で定義される通りである］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  93. 前記化合物が、
    Figure 2022534424000104
    Figure 2022534424000105
    Figure 2022534424000106
    Figure 2022534424000107
    Figure 2022534424000108
    Figure 2022534424000109
     またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  94. 請求項１～９３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  95. ＧＡＢＡＡ受容体の調節を必要とする対象に、請求項１～９３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９４に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、前記対象においてＧＡＢＡＡ受容体を調節する方法。
  96. ＣＮＳ関連障害の治療を必要とする対象に、請求項１～９３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９４に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、前記対象のＣＮＳ関連障害を治療する方法。
  97. 前記ＣＮＳ関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴り、またはてんかん重積状態である、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記ＣＮＳ関連障害が、気分障害である、請求項９６に記載の方法。
  99. 前記気分障害が、うつ病である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記うつ病が、分娩後うつ病である、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記ＣＮＳ関連障害が、大うつ病性障害である、請求項９６に記載の方法。
  102. 前記大うつ病性障害が、中等度の大うつ病性障害である、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記大うつ病性障害が、重度の大うつ病性障害である、請求項１０２に記載の方法。
  104. 請求項１～９３のいずれか１項に記載の化合物を含む固体組成物及び段階希釈液が含まれるキット。
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