JP2022532235A - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにその使用及び製造の方法を提供する。TIFF2022532235000183.tif6168【選択図】なし

Description

関連出願

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法１１９（ｅ）条に基づいて、２０１９年５月１５日に出願された米国仮出願第６２／８４７，９８５号に関する出願日の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する、ある特定の薬剤、ならびにそのような薬剤の製造方法及び使用方法を提供する。

プロテインキナーゼとは、腫瘍学、神経学、及び免疫学に関する多数のヒト疾患の発症と治療に重要な役割を果たす５００超のタンパク質からなる大規模な多遺伝子ファミリーである。Ｔｅｃキナーゼは、５つのメンバー（Ｔｅｃ（肝細胞癌で発現するチロシンキナーゼ）、Ｂｔｋ（ブルトン型チロシンキナーゼ）、Ｉｔｋ（インターロイキン－２（ＩＬ－２）誘導性Ｔ細胞キナーゼ；別称ＥｍｔまたはＴｓｋ）、Ｒｌｋ（休止リンパ球キナーゼ；別称Ｔｘｋ）、及びＢｍｘ（染色体Ｘ上の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子；別称Ｅｔｋ））からなる非受容体型チロシンキナーゼであり、主に造血細胞に発現するが、Ｂｍｘ及びＴｅｃの発現は内皮細胞及び肝細胞で検出されている。Ｔｅｃキナーゼ（Ｉｔｋ、Ｒｌｋ、及びＴｅｃ）はＴ細胞に発現し、すべてＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流で活性化される。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の活性化、増殖、及び分化の制御に関与する、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の下流メディエーターである。より具体的には、Ｂｔｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－三リン酸（ＰＩＰ３）に結合するＰＨドメインを含有する。ＰＩＰ３の結合が、ＢｔｋによるホスホリパーゼＣ（ＰＬＣｙ）のリン酸化を誘導し、それによりＰＩＰ２を加水分解し、２つのセカンドメッセンジャー、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）とジアシルグリセロール（ＤＡＧ）が生成され、これらがプロテインキナーゼＰＫＣを活性化し、さらなるＢ細胞シグナル伝達を誘導する。Ｂｔｋ酵素活性を無効にする変異の結果、原発性免疫不全症であるＸＬＡ症候群（Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症）が生じる。ＴｅｃキナーゼがＢ細胞とＴ細胞両方のシグナル伝達に果たす重要な役割を考慮すると、Ｔｅｃキナーゼは自己免疫疾患の対象となる標的である。

したがって、当技術分野において、Ｂｔｋの効果的な阻害剤が大いに必要とされている。

本発明の第１の実施形態は、式（Ｉ）：

［式中：
環Ａは、アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択され、当該アリール及び５～６員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^１により任意選択で置換され；
ｍは、０、１、２、及び３から選択される整数であり；
ｑは、０、１、及び２から選択される整数であり；
Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３はそれぞれ、Ｃ－Ｒ^４及びＮから選択され、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３の最大１つがＮであり；
Ｒ^１は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２から選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^１０により任意選択で独立して置換され；
Ｒ^１ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^１０により任意選択で独立して置換され；
Ｒ^２は、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、－Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、－ＯＲ^３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、－ＳＲ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３ａ）_２から選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^３０により任意選択で置換され；
Ｒ^３ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^３０により任意選択で独立して置換されるか；
もしくは、Ｒ^２とＲ^３が、それらの介在原子と一緒に７員の炭素環または複素環を形成し、当該７員の炭素環または複素環が、１つ以上のＲ^２０により任意選択で置換され；
Ｒ^４は出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、－ＯＲ^４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、－ＳＲ^４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２から選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^４０により任意選択で独立して置換され；
Ｒ^４ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^４０により任意選択で独立して置換されるか；
Ｒ^５は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａ、－Ｎ（Ｒ^５ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^５ａ、－Ｎ（Ｒ^５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａ、－ＯＲ^５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、－ＳＲ^５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５ａ）_２から選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^５０により任意選択で独立して置換され；
Ｒ^５ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^５０により任意選択で独立して置換されるか；
Ｒ^６は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６ａ、－Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６ａ、－ＯＲ^６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、－ＳＲ^６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６ａ）_２から選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^６０により任意選択で独立して置換されるか；
もしくは、２つのＲ^６置換基が、それらの介在原子と一緒に３～５員の炭素環または３～５員の複素環を形成し、当該３～５員の炭素環及び３～５員の複素環が、１つ以上のＲ^６０により任意選択で置換され；
Ｒ^６ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^６０により任意選択で独立して置換され；
Ｒ^１０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、－ＯＲ^１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、－ＳＲ^１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２から選択され；
Ｒ^１０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^２０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、－ＯＲ^２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、－ＳＲ^２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２から選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^２５により任意選択で置換され；
Ｒ^２０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^２５により任意選択で独立して置換され；
Ｒ^２５は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５ａ、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２５ａ、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５ａ、－ＯＲ^２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、－ＳＲ^２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２５ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２から選択され；
Ｒ^２５ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^３０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ａ、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、－ＯＲ^３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、－ＳＲ^３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^３０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２から選択され；
Ｒ^３０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^４０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ａ、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、－ＯＲ^４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、－ＳＲ^４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２から選択され；
Ｒ^４０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^５０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５０ａ、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^５０ａ、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５０ａ、－ＯＲ^５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、－ＳＲ^５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２から選択され；
Ｒ^５０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^６０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６０ａ、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６０ａ、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６０ａ、－ＯＲ^６０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、－ＳＲ^６０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２から選択され；
Ｒ^６０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択される］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で対象に投与することを含む、当該対象においてＢｔｋの阻害に応答する障害を治療する方法である。

本発明はまた、Ｂｔｋの阻害に応答する障害を治療するための医薬品の製造での、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。医薬品として使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。別の実施形態では、本発明は、Ｂｔｋの阻害に応答する障害を治療する際に使用される、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

他の特徴または利点は、以下の複数の実施形態の詳細な説明から、また添付の特許請求の範囲から明らかであろう。

本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋモジュレーターとしての活性を有し得る。特に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋ阻害剤であり得る。

本発明の第２の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、それぞれ独立してＣ－Ｒ^４であり、他の変数の定義は、第１の実施形態で定義される通りである。

本発明の第３の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ^１は、ＣＨであり；変数の定義は、第１または第２の実施形態で定義される通りである。

本発明の第４の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、変数の定義は、第１、第２、または第３の実施形態で定義される通りである。

本発明の第５の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍは０または１であり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、または第４の実施形態で定義される通りである。

本発明の第６の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍは０または１であり、他の変数の定義は、第１の実施形態で定義される通りである。

本発明の第７の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、ハロ、または－ＯＲ^３ａであり、当該Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－５シクロアルキルは、Ｃ_１－３アルキル及びハロから独立して選択される１～３個のＲ^３０により任意選択で置換され；
Ｒ^３ａは、１～３個のハロにより任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、または第６の実施形態で定義される通りである。具体的な実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＯＲ^３ａであり、当該Ｃ_１－４アルキルは、１～３個のフルオロにより任意選択で置換され；Ｒ^３ａは、１～３個のフルオロにより任意選択で置換されるＣ_１－４アルキルである。別の具体的な実施形態では、Ｒ^３は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、シクロプロピル、シクロブチル、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＦ_３、または－ＯＣＨ_３である。

本発明の第８の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^２は、Ｈまたはメチルであり；変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態で定義される通りである。より具体的な実施形態では、Ｒ^２はＨである。

本発明の第９の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^２とＲ^３が、それらの介在原子と一緒に７員の炭素環または複素環を形成し、当該７員の複素環が、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を有し；当該７員の炭素環または複素環が、１つまたは２つのＲ^２０により任意選択で置換され；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、または第６の実施形態で定義される通りである。

本発明の第１０の実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、または第６の実施形態で定義される通りである。

本発明の第１１の実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、もしくは（ＶＩｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＯＲ^２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、及び－ＳＲ^２０ａから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ^２５により任意選択で置換され；
Ｒ^２０ａは出現ごとに、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルであり、当該Ｃ_１－６アルキルは出現ごとに、１つのＲ^２５により任意選択で独立して置換され；
Ｒ^２５は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはハロから選択され；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、または第６の実施形態で定義される通りである。具体的な実施形態では、Ｒ^２０はＨである。

本発明の第１２の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ））、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ^２５により任意選択で置換され；
Ｒ^２０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－６シクロアルキル、及び４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－６シクロアルキル、及び４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^２５により任意選択で独立して置換され；
Ｒ^２５は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、及び－ＯＲ^２５ａから選択され；
Ｒ^２５ａは出現ごとに、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルであり；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、または第６の実施形態で定義される通りである。具体的な実施形態では、Ｒ^２０は、１～３個のフルオロにより任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルである。別の具体的な実施形態では、Ｒ^２０は、－ＣＨ_２ＣＦ_３である。

本発明の第１３の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する５員Ｎ含有ヘテロアリールであり、環Ａが、１つまたは２つの独立して選択されるＲ^１により任意選択で置換され；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、もしくは第１２の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。

本発明の第１４の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、及び１，２，４－トリアゾールからなる群から選択され、そのそれぞれが、１つまたは２つの独立して選択されるＲ^１により任意選択で置換され；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、もしくは第１２の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。

本発明の第１５の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、以下の式：

によって表され；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、もしくは第１２の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。

第１６の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ^１は出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－５シクロアルキルであり、当該Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－５シクロアルキルは、１～３個の独立して選択されるＲ^１０により任意選択で置換され；
Ｒ^１０は出現ごとに、独立して、ハロ、－ＯＨ、及びＣ_１－６アルキルから選択され；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、もしくは第１５の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。

本発明の第１７の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１は出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、当該Ｃ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルは、メチル、フルオロ、及び－ＯＨから独立して選択される１～３個のＲ^１０により任意選択で置換され；他の変数の定義は、第１６の実施形態で定義される通りである。具体的な実施形態では、Ｒ^１は出現ごとに、独立して、－Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_２Ｆ）（ＣＨ_３）_２、または

である。

本発明の第１８の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、またはＣ_１－３アルキルであり；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、もしくは第１７の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。具体的な実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＨ_３である。

本発明の第１９の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍは０であり；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、もしくは第１８の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。

本発明の第２０の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍは１であり；Ｒ^５は、ハロ、または１～３個のフルオロにより任意選択で置換されるＣ_１－３アルキルであり；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、もしくは第１８の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。具体的な実施形態では、Ｒ^５は、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＦ_３である。

本発明の第２１の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは０であり；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、もしくは第２０の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。

本発明の第２２の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ^６は出現ごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、及び１～３個のハロにより任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択され；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、もしくは第２０の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。具体的な実施形態では、Ｒ^６は出現ごとに、独立して、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－Ｆ、または－ＣＮである。

本発明の第２３の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩａ’）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｂ’）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩａ’）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｂ’）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ’）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｂ’）、（ＩＸａ）、（ＩＸａ’）、（ＩＸｂ）、もしくは（ＩＸｂ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは２であり；２個のＲ^６置換基が、それらの介在原子と一緒に、３～５員のシクロアルキルまたは４～５員の飽和複素環を形成し；他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、もしくは第２０の実施形態、またはそこに記載される任意の具体的な実施形態で定義される通りである。具体的な実施形態では、２個のＲ^６置換基が、それらの介在原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、またはオキサチオラニルを形成する。別の具体的な実施形態では、２個のＲ^６置換基が、それらの介在原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはテトラヒドロフラニルを形成する。

本発明の第２４の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
環Ａは、１個または２個の独立して選択されるＲ^１により任意選択で置換されるオキサジアゾールであり；
Ｒ^１は出現ごとに、独立して、ハロまたはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３は、ハロまたはＣ_１－３アルキルであるか；
あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それらの介在原子と一緒に７員の炭素環または複素環を形成し、当該７員の複素環が、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を有し、当該７員の炭素環または複素環が、１個のＲ^２０により任意選択で置換され；
Ｒ^２０は、１～３個のフルオロにより任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^５は、ハロであり；
Ｒ^６は、ハロまたはＣ_１－３アルキルであり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１である。

第２５の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａは、以下の式：

によって表され；他の変数の定義は、第２４の実施形態で定義される通りである。

第２６の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１は、－Ｃ（ＣＨ_３）_３であり；他の変数の定義は、第２４または第２５の実施形態で定義される通りである。

第２７の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは０であるか；あるいはｑが１であり、Ｒ^６は、－Ｆまたは－ＣＨ_３であり；他の変数の定義は、第２４、第２５、または第２６の実施形態で定義される通りである。

第２８の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍは０であるか；あるいはｍが１であり、Ｒ^５は、－Ｆまたは－Ｃｌであり；他の変数の定義は、第２４、第２５、第２６、または第２７の実施形態で定義される通りである。

第２９の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^２は、Ｈまたは－ＣＨ_３であり；Ｒ^３は、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、または－ＣＦ_３であり；他の変数の定義は、第２４、第２５、第２６、第２７、または第２８の実施形態で定義される通りである。

第３０の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^４は、Ｈまたは－Ｆであり；他の変数の定義は、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、または第２９の実施形態で定義される通りである。

第３１の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＣ）、（ＶＩｃ’）、（ＶＩＩＩｃ）、もしくは（ＶＩＩＩｃ’）：

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、変数の定義は、第２４、第２５、第２６、または第２７の実施形態で定義される通りである。具体的な実施形態では、Ｒ^２０は、Ｃ_１－６アルキルまたは４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、当該Ｃ_１－６アルキル及び４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ^２５により任意選択で置換され；Ｒ^２５は出現ごとに、独立して、ハロであり；Ｒ^２０は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキシニルから選択されるＣ_１－６アルキルまたは４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、当該Ｃ_１－６アルキルは、１～３個のハロにより任意選択で置換されている。別の具体的な実施形態では、Ｒ^２０は、－ＣＨ_２ＣＦ_３である。

第３２の実施形態では、本発明の化合物は、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピル－３－フルオロベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピル－３－フルオロベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピル－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピル－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（スピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－３－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－１－フルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（スピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（Ｒ）－スピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（Ｓ）－スピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（Ｒ）－スピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（Ｓ）－スピロ［２．３］ヘキサン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（スピロ［２．２］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（Ｒ）－２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｓ，５Ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｓ，５Ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－イソプロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（５Ｒ）－２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（５Ｓ）－２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３，５－ジフルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド；
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）オキサゾール－４－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－エチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）チアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－シクロブチル－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－３－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－３－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；及び
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩である。

具体的な実施形態では、本発明の化合物は、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；及び
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドから選択されるか、
またはその薬学的に許容される塩である。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全飽和した分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、６～２０個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルケニル」とは、直鎖または分岐であり得る不飽和炭化水素基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する。２～６個の炭素原子をもつアルケニル基が好ましい場合がある。アルケニル基は、１、２、もしくは３個の炭素－炭素二重結合、またはそれ以上を含み得る。アルケニル基の例として、エテニル、ｎ－プロペニル、ｉｓｏ－プロペニル、ｎ－ブタ－２－エニル、ｎ－ヘキサ－３－エニルなどが挙げられる。

「アルキニル」とは、直鎖または分岐であり得る不飽和炭化水素基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する。２～６個の炭素原子をもつアルキニル基が好ましい場合がある。アルキニル基は、１、２、もしくは３個の炭素－炭素三重結合、またはそれ以上を含み得る。アルキニル基の例として、エチニル、ｎ－プロピニル、ｎ－ブタ－２－イニル、ｎ－ヘキサ－３－イニルなどが挙げられる。

基中の炭素原子数は、本明細書では接頭辞「Ｃ_ｘ－ｘｘ」（式中、ｘ及びｘｘは整数である）によって指定される。例えば、「Ｃ_１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり得る。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、３～１１環員、または特に３～８環員、３～７環員、３～６環員、４～６環員、５～７環員、もしくは４～７環員を有し、これらのうち少なくとも１つはヘテロ原子であり、そのうちの最大４（例えば、１、２、３、または４）個がヘテロ原子であり得る飽和または不飽和の単環式または二環式環系（例えば、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系）を指し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択され、Ｃが酸化されていてもよく（例えば、Ｃ（Ｏ））、Ｎが酸化されていても（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化されていてもよく、Ｓが任意選択でスルホキシド及びスルホンに酸化されていてもよい。不飽和複素環には、ヘテロアリール環が含まれる。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員または６員の単環式芳香環系を指し、その場合、Ｎが酸化されていても（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化されていてもよく、Ｓが任意選択でスルホキシド及びスルホンに酸化されていてもよい。ヘテロアリールの例として、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ヘテロアリールは、５員の単環式芳香環系である。５員ヘテロアリールの例として、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「５員Ｎ含有ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素環原子を有する５員ヘテロアリールである。

一実施形態では、ヘテロシクリルは、３～７員の飽和単環または３～６員の飽和単環または５～７員の飽和単環または４～６員の飽和単環である。一実施形態では、ヘテロシクリルは４～６員の単環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、１１員の二環である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクリルは４～７員の単環式非芳香環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは６～８員のスピロまたは架橋式の二環である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、及びヘテロアリール環、例えば、アゼチル、チエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、及びチアゼピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「縮合環系」という用語は、それぞれがカルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択される２つの環を有し、２つの環構造が２つの隣接する環原子を共有する環系である。縮合環系は、９～１２個の環員を有し得る。

本明細書で使用される「架橋環系」という用語は、環の２つの非隣接原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個以上（好ましくは１～３個）の原子によって連結（架橋）されるカルボシクリル環またはヘテロシクリル環を有する環系である。架橋環系は、６～８個の環員を有し得る。

本明細書で使用される「スピロ環系」という用語は、それぞれがカルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択される２つの環を有し、その２つの環構造が共通する１つの環原子を有する環系である。スピロ環系は、５～８個の環員を有し得る。

一実施形態では、ヘテロシクリルは４～６員の単環式ヘテロシクリルである。４～６員の単環式複素環系の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態では、ヘテロシクリルは４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルである。４～６員の飽和単環式複素環系の例として、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、及びジチイニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。

別の実施形態では、ヘテロシクリルは４～５員の飽和単環式ヘテロシクリルである。４～５員の飽和単環式複素環系の例として、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、及びオキサチオラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、炭素原子が３～１２、３～７、３～５、３～６、４～６、または５～７個である飽和または不飽和の単環式または二環式の炭化水素基を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基を包含する。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子が３～７個、炭素原子が３～６個、または炭素原子が５～７個である、完全飽和した単環式または二環式またはスピロの炭化水素基を指す。例示的な単環式カルボシクリル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル、及びシクロヘプタトリエニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式カルボシクリル基として、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、トリシクロ［２．２．１．０^２，６］ヘプタニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、または２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。一実施形態では、カルボシクリルは、４～６員の単環式カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルなどのＣ_３－５シクロアルキルである。一実施形態では、カルボシクリルは、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのＣ_４－６シクロアルキルである。

本明細書で提供される化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するだけの十分な塩基性または酸性である場合、薬学的に許容される塩としての化合物の調製及び投与が適している場合がある。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成された有機酸付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、またはα－グリセロリン酸塩である。また無機塩を形成してもよく、それには塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む。

薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知の標準的な手順を用いて、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンをもたらす適切な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することもできる。

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、またはマグネシウムの塩が含まれ得るが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第１級、第２級、または第３級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、またはアミンにある置換基の少なくとも２つが異なっていてよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルなどであり得る混合ジアミン及びトリアミンが含まれ得るが、これらに限定されない。２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンの非限定的な例は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トリメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ－エチルピペリジンなどを含み得る。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドが有用であり得る。

本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、分子内に１つ以上の不斉中心を含む場合がある。本開示によれば、立体化学が指定されていないいずれの構造も、純粋または実質的に純粋な形態の様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにその混合物（ラセミ混合物、またはエナンチオマー的に濃縮された混合物）をすべて包含すると理解されるべきである。そのような光学活性形態を調製する方法は当技術分野において周知されている（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離）。

化合物の特定の立体異性体が名称または構造で記述されている場合、化合物の立体化学純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％である。「立体化学純度」とは、立体異性体すべての合計重量に対する、目的とする立体異性体の重量パーセントを意味する。

化合物の特定のエナンチオマーが名称または構造で記述されている場合、化合物の立体化学純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％である。「立体化学純度」とは、立体異性体すべての合計重量に対する、目的とするエナンチオマーの重量パーセントを意味する。

開示される化合物の立体化学が構造によって命名または記述されており、命名または記述された構造が（例えば、ジアステレオマー対のように）複数の立体異性体を包含する場合、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれるものと理解されるべきである。さらに、命名または記述された立体異性体の立体化学純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％であると理解されるべきである。立体化学純度とは、立体異性体すべての合計重量に対する、名称または構造が包含される目的とする立体異性体の重量パーセントである。

開示される化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または記述されており、その化合物が１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、純粋または実質的に純粋な形態の化合物の１つのエナンチオマー、ならびにその混合物（化合物のラセミ混合物、及び対応する光学異性体と比較して、１つのエナンチオマーが豊富な混合物など）を包含すると理解されるべきである。

開示される化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または記述されており、例えば、その化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、純粋または実質的に純粋な形態の化合物の１つの立体異性体、ならびにその混合物（立体異性体の混合物、及び他の立体異性体（複数可）と比較して、１つ以上の立体異性体が豊富である立体異性体の混合物など）を包含すると理解されるべきである。

開示される化合物は互変異性の形態及び混合物として存在する場合があり、分離した個別の互変異性体が企図される。加えて、化合物によっては多形体を示す場合がある。

一実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩には、重水素が含まれる。

別の実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。

本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用すると、Ｂｔｋの活性を低下させるか、もしくはそれ以外の方法で、Ｂｔｋの特性及び／または挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用などに影響を及ぼすことができる。

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｂｔｋ酵素活性を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのような方法は、Ｂｔｋを有効量のＢｔｋ阻害剤と接触させることを含む。したがって、本発明はさらに、Ｂｔｋを本発明のＢｔｋ阻害剤と接触させることによりＢｔｋ酵素活性を阻害する方法を提供する。

本発明の一実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で対象に投与することを含む、当該対象においてＢｔｋの阻害に応答する障害を治療する方法を含む。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象において自己免疫障害、炎症性障害、及びがんを治療する方法を提供する。

「自己免疫疾患」という用語は、天然抗原に対する不適切な免疫応答を伴う疾患または障害を含み、例えば、これは、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、セリアック病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、及びウエゲナー肉芽腫症である。「炎症性障害」という用語は、急性または慢性の炎症を伴う疾患または障害を含み、例えば、これは、アレルギー、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、再灌流傷害、関節リウマチ、移植片拒絶反応、及び血管炎である。いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチまたは狼瘡を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供する。

「がん」という用語は、異常な細胞成長及び／または増殖を伴う疾患または障害を含み、例えば、これは、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、胃癌、消化管間質腫瘍、膵臓癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、及び結腸癌（例えば、マイクロサテライト高不安定性大腸癌）である。いくつかの実施形態では、本発明は、白血病またはリンパ腫を治療する方法を提供する。

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、同義に使用される場合があり、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。通常、対象は治療を必要とするヒトである。

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、望ましい薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを指す。効果は治療的であり得、これには、以下の結果、すなわち疾患、障害、または症候群の程度を部分的または完全に低減すること；障害に関連する臨床症状または指標を緩和または改善すること；もしくは疾患、障害、または症候群の進行の可能性を遅延、阻害、または低下することのうち１つ以上を部分的または実質的に達成することを含む。

対象に投与される、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効用量は、１０μｇ～５００ｍｇであり得る。

本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、任意の好適な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に、局所投与、経腸投与、非経口投与、経皮投与、経粘膜投与、吸入投与、大槽内投与、硬膜外投与、膣内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、または硝子体内投与することを含む。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することはまた、哺乳動物の身体の内部または表面上で本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に代謝される化合物を哺乳動物に、局所投与、経腸投与、非経口投与、経皮投与、経粘膜投与、吸入投与、大槽内投与、硬膜外投与、膣内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、または硝子体内投与することを含む。

したがって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、例えば経口により全身投与することができる。これらは、硬質または軟質のシェルゼラチンカプセルに封入することも、錠剤に圧縮することも、患者食の食物とともに直接摂取することもできる。経口治療投与の場合、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を１種以上の賦形剤と混合して、経口摂取用錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、またはカシェ剤などの形態で使用することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有する必要がある。組成物及び調製物の比率は当然ながら変動する場合があり、利便上、所与の単位剤形の重量のうち約２～約６０％であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるようなものであり得る。

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；または、スクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなどの甘味剤もしくは着香剤を含み得る。

活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、水で調製することができ、任意選択で非毒性の界面活性剤と混合することができる。

注射または注入用の例示的な医薬剤形には、滅菌水溶液もしくは分散液、または注射用もしくは注入用滅菌溶液もしくは分散液の即時調製に適した、活性成分を含む滅菌粉末を含み得る。いずれの場合においても、最終的な剤形は、製造条件下及び保管条件下で、無菌、流動性、及び安定性である必要がある。

滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分とともに適切な溶媒に配合した後、濾過滅菌することにより調製することができる。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、事前に滅菌濾過した溶液に存在する、活性成分と任意の追加の目的成分である粉末を得ることができる真空乾燥及び凍結乾燥技術であり得る。

例示的な固体担体は、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固体を含み得る。有用な液体担体として、水、アルコール、もしくはグリコール、または水－アルコール／グリコールの混合物が挙げられ、それに本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、任意選択で非毒性界面活性剤を用いて有効レベルで溶解または分散することができる。

本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、及び動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物の有効な投与量からヒトの有効な投与量を推定するための方法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（その全体が参照により組み込まれる）を参照のこと。

治療用途に必要とされる、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、選択する特定の塩のみならず、投与経路、治療する病態の性質、ならびに患者の年齢及び病態に応じて異なる可能性があり、最終的には主治医または臨床医の裁量に委ねることができる。しかしながら、一般的に、用量は、１日あたり約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり得る。

本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、利便上、単位剤形で投与することができ、例えば、単位剤形あたり０．０１～１０ｍｇ、または０．０５～１ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が好適であり得る。

利便上、単回用量、または適切な間隔で投与される分割用量に、望ましい用量が存在してもよい。

開示される方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の細胞または対象への投与について説明できる指示書とを含むキットを含み得る。これは、当業者に公知であるキットの他の実施形態を含むと解釈されるべきであり、例えば、これは、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または組成物を細胞または対象に投与する前に、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または組成物を溶解または懸濁させるための溶媒（例えば滅菌）が含まれるキットなどである。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。

例証
ＬＣＭＳ方法：試料は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μＭ ２．１×５０ｍｍ、部品番号１８６００２３５０マシン、ＭＳモード：ＭＳ：ＥＳＩ＋スキャン範囲１００～１０００ダルトン、ＰＤＡ検出２１０～４００ｎｍで分析した。利用した方法は、０．１％トリフルオロ酢酸（０．１％ｖ／ｖ）中０．７ｍｌ／分で、９５％ Ｈ_２Ｏ／５％ ＣＨ_３ＣＮ（初期条件）から５％ Ｈ_２Ｏ／９５％ ＣＨ_３ＣＮへの線形勾配を１分間、１．３分間５％ Ｈ_２Ｏ／９５％ ＣＨ_３ＣＮを保持であり、注入量は０．５μＬであった。

実施例１：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩（化合物１）

１．（４－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミンの合成

４－ブロモ－２－メチルベンゾニトリル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を１時間撹拌し、８０℃に２時間加熱した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空濃縮して残渣を得て、これを飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液に懸濁し、濾過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（４－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩を白色の固体（２．１ｇ、収率：６９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２００．１．

２．４－ブロモ－２－メチルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（１．４３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮して、（４－ブロモ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（１．７ｇ、収率：９５％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３００．１．

３．２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－ブロモ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（１．２ｇ、収率：６９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３４８．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．６１－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）．

４．Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）シクロプロパンカルボキサミドの合成

ピリジン（９１４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、９３３μＬ）を４－ブロモピリジン－２－アミン（１．００ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（７２５ｍｇ、７ｍｍｏｌ、６３１μＬ）を添加し、溶液を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から５０％への勾配）によって精製して、Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）シクロプロパン－カルボキサミドを白色の固体（１．３９ｇ、収率：１００％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２４３．０．

５．Ｎ－［［４－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

Ｎ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝２０／１、２１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド（２．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３５３ｍｇ、４３２μｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃に加熱し、その温度で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗物質を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１から２：１への勾配）により精製して、Ｎ－［［４－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（３．１ｇ、収率：９４％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３８２．４．

６．Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

Ｎ－［［４－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（４．０Ｍ、６０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］シクロプロパン－カルボキサミド塩酸塩の粗製物（２．５ｇ、収率：９７％）を得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２８２．０．

７．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩（化合物１）の合成

ＤＣＭ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝２５／１、５２ｍＬ）混合物中のＮ－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１２０ｍｇ、３７７μｍｏｌ）の溶液に、に３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸（７７ｍｇ、４５３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、４５３μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を濃縮し、粗物質を得て、これを分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩を白色の固体（５９ｍｇ、収率：３６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４３４．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例２：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物２）

ＤＣＭ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝３０／１、３１０ｍＬ）混合物中のＮ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］シクロプロパン－カルボキサミド塩酸塩（１．３０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（７６６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．６４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を濃縮し、粗物質を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１から１：１への勾配）により精製して、粗生成物（３．１ｇ、未精製）を得た。次に、分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により物質を精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－（シクロプロパンカルボニル－アミノ）－４－ピリジル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩を白色の固体（１．３０ｇ、収率：６７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４３４．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４） δ： ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ６．８ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例３及び４：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３）及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４）

１．シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニルクロリドの合成

シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を８℃に予冷したＳＯＣｌ_２（３ｍＬ）に添加した。次いで、反応混合物を６５℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニルクロリド粗製物を無色の油（２２０ｍｇ、未精製）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。

２．シス－Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成

８℃の氷水冷浴に入れた、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中の４－ブロモピリジン－２－アミン（４３０ｍｇ、２．５ｍｏｌ）及びピリジン（３９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニルクロリド粗製物（２２０ｍｇ、未精製）を添加した。次いで、反応混合物を４０℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、シス－Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドを白色の固体（１４５ｍｇ、収率：２段階で２９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）．

３．（４－（２－（（シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－（２－（（シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は、実施例１、工程５でのＮ－［［４－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成と同様に行った。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１から１：３への勾配）により精製して、（４－（２－（（シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡灰色の固体（１４５ｍｇ、収率：６５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．２３ （ｍ， １０Ｈ）．

４．シス－Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド塩酸塩の合成

（４－（２－（（シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、８℃のＨＣｌのＥｔＯＡｃ（２Ｍ、８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を８℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、シス－Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド塩酸塩を灰色の固体（１１０ｍｇ、収率：９１％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３００．０．

５．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成

ＤＣＭ（３５ｍＬ）とＤＭＦ（５００μＬ）の混合物中の５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（４５０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２７６μＬ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、真空濃縮して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド粗製物を得た。粗物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中のシス－Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド塩酸塩（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、分取ＨＰＬＣ（移動相として１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（４０ｍｇ、収率：２７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ５．２ Ｈｚ， Ｊ_１ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３－１．１９ （ｍ， １Ｈ）．

６．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（３）及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４）のキラル分離

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４０．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．０５％Ｅｔ_２ＮＨ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；検出波長：２２０ｎｍ）により精製して、（任意に割り当てた）５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色固体（Ｒ_ｔ＝０．６９１分、１５ｍｇ、収率：３７％）及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（Ｒ_ｔ＝１．１０９分、１３ｍｇ、収率：３２％）を得た。
（１Ｓ，２Ｓ）： ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）^＋： ４７４．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ５．２ Ｈｚ， Ｊ_１ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３－１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
（１Ｒ，２Ｒ）： ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）^＋： ４７４．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ５．２ Ｈｚ， Ｊ_１ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３－１．１９ （ｍ， １Ｈ）．

実施例５：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５）

１．（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミドの合成

塩化オキサリル（１．０１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、６７５μＬ）を、０℃の（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボン酸（７９９ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ、７９９μＬ）のＤＣＥ（１３ｍＬ）懸濁液にゆっくりと添加し、続いてＤＭＦを２滴添加した。混合物を室温に温めながら２時間撹拌した。次に、４－ブロモピリジン－２－アミン（１．１５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から５０％への勾配）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミドを淡黄色の油（６４５ｍｇ、収率：３８％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２５７．０．

２．Ｎ－［［２－メチル－４－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］－４－ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

Ｎ－［［２－メチル－４－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］－４－ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は、実施例１、工程５でのＮ－［［４－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成と同様に行った。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％から７５％への勾配）により精製して、Ｎ－［［２－メチル－４－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］－４－ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色の固体（１９８ｍｇ、収率：８７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３９６．３．

３．（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

Ｎ－［［２－メチル－４－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］－４－ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９８ｍｇ、５０１μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．７４ｍＬ）に溶解し、氷水冷浴中に置いた。ＨＣｌ溶液（１．２５Ｍ ＭｅＯＨ溶液、４．０１ｍＬ）を２分間かけて滴下した。０℃で５分間撹拌した後、氷水冷浴を取り外し、反応混合物を室温に温め、その温度で４８時間撹拌した。反応物を真空濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（１６８ｍｇ、収率：９１％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２９６．２．

４．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５）の合成

（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（７５ｍｇ、２５４μｍｏｌ）及び５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸ナトリウム（５１ｍｇ、２６７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６９ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２２２μＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温に温め、その温度で１８時間撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。次に、有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％から１００％への勾配）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドをオフホワイトの固体（２５ｍｇ、収率：２２％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４４８．３． ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１－８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄｔ， Ｊ_１ ＝ ８．１ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６－１．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０－０．６４ （ｍ， １Ｈ）．

実施例６：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物６）

１．（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミドの合成

（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミドの合成は、実施例５、工程１での（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミドの合成と同様に行った。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から５０％への勾配）により精製して、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミドを淡黄色の油（７３ｍｇ、収率：３４％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２５７．０．

２．Ｎ－［［２－メチル－４－［２－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］－４－ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

Ｎ－［［２－メチル－４－［２－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］－４－ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は、実施例５、工程２でのＮ－［［２－メチル－４－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］－４－ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成と同様に行った。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から５０％への勾配）により精製して、Ｎ－［［２－メチル－４－［２－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］－４－ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色の固体（１００ｍｇ、収率：８８％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３９６．２．

３．（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成は、実施例５、工程３での（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成と同様に行った。反応混合物を真空濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を白色の固体（８０ｍｇ、収率：９５％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２９６．１．

４．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物６）の合成

（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－２－ピリジル］－２－メチル－シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）及び５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸ナトリウム（２３ｍｇ、１２１μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７ｍｇ、３６２μｍｏｌ、６３μＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、Ｔ３Ｐ（１５３ｍｇ、２４１μｍｏｌ、１６３μＬ、純度５０％）を一度に添加した。反応混合物を室温に温め、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。次に、有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％から１００％への勾配）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドをオフホワイトの固体（３２ｍｇ、収率：５９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４４８．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８－８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄｔ， Ｊ_１ ＝ ８．１ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１－１．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６－１．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１－０．６２ （ｍ， １Ｈ）．

実施例７：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７）

１．（４－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン（３１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２２６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）溶液をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、（４－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色の油（３５０ｍｇ、収率：８３％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３６７．０．

２．（４－（５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、９５３μｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（１６２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５０ｍｇ、触媒）、キサントホス（３０ｍｇ、触媒）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（６２１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１から５：１への勾配）により精製して、（４－（５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色の油（３００ｍｇ、収率：７６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４１６．１．

３．Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）－５－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

（４－（５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７２１μｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）－５－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の粗製物を白色の固体（２５４ｍｇ、収率：１００％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３１５．９．

４．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７）の合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）－５－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２４２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合一した有機抽出物を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（１００ｍｇ、収率：３０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）^＋： ４９０．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．００－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３－０．９１（ｍ， ２Ｈ）．

実施例８：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８）

１．（４－ブロモ－２－クロロフェニル）メタンアミンの合成

４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、８０℃に２時間加熱した。混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、真空濃縮した。残渣を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液と撹拌し、濾過した。フィルターケーキをエーテル（２０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させて、（４－ブロモ－２－クロロフェニル）メタンアミンを白色の固体（２．３ｇ、収率：７０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２２０．１．

２．（４－ブロモ－２－クロロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－ブロモ－２－クロロフェニル）メタンアミン（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（１．４３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、（４－ブロモ－２－クロロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル粗製物を白色の固体（１．５ｇ、収率：８０％）として得て、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２０．１．

３．（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－ブロモ－２－クロロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（１．１ｇ、収率：６０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （２Ｍ＋Ｎａ）^＋： ７５７．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）．

４．（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は、実施例１、工程５でのＮ－［［４－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成と同様に行った。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１から１：１への勾配）により精製して、（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油（３００ｍｇ、収率：９１％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４０２．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３７－８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ５．２， Ｈｚ， Ｊ_２＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）．

５．Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を２０℃で添加した。反応混合物をその温度で１７時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（２００ｍｇ、収率：７９％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３０１．９．

６．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８）の合成

１５℃のＮ－（４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１５１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をその温度で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（１２５ｍｇ、収率：６３％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４５４．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ_１＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ_２＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ_１＝ ４．８ Ｈｚ， Ｊ_２＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８２－０．７８ （ｍ， ４Ｈ）．

実施例９：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物９）

Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により残渣を精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドをオフホワイトの固体（４４ｍｇ、収率：４１％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）^＋： ４７６．１．^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０－１．０１ （ｍ， ４Ｈ）．

実施例１０：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１０）

１．３－（３－ブロモ－ベンジルアミノ）－プロピオン酸エチルエステルの合成

３－アミノプロパン酸エチル（４６．０ｇ、０．３ｍｏｌ）及び３－ブロモベンズアルデヒド（５５．５ｇ、０．３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６０．７ｇ、０．６ｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ_３（５６．５ｇ、０．９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水（６００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮して、３－（３－ブロモ－ベンジルアミノ）－プロピオン酸エチルエステルを淡黄色の油（４６．５ｇ、収率：５４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６，）： δ ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．

２．３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸エチルエステルの合成

３－（３－ブロモ－ベンジルアミノ）－プロピオン酸エチルエステル（４５．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）のピリジン（５００ｍＬ）溶液に、ＴｏｓＣｌ（６１．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１から５：１への勾配）により精製して、３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］プロピオン酸エチルエステルを淡黄色の油（６１ｇ、収率：８８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．

３．３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸の合成

ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の混合溶媒中の、３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸エチルエステル（６０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１．２ｇ、０．２８ｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応溶液を６０℃に加熱し、その温度で４時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空濃縮し、残渣を得て、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機抽出物を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮して、３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸を白色の固体（４５．２ｇ、収率：７９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．２８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．

４．３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオニルクロリドの合成

３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸（４５．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を滴下し、塩化オキサリル（２７．９ｇ、０．２２ｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応溶液を５５℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオニルクロリド粗製物を黒色の油（４７．２ｇ、収率：９９％）として得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。

５．８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－オンの合成

３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオニルクロリド（４７．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２００ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ_３（２９．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１．２Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１から２：１への勾配）により精製して、８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－オンを白色の固体（３５ｇ、収率：８１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６０－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）．

６．［８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成

８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－オン（３２．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（１８．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ_３（１４．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。次に、反応混合物を９５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に注いだ後、ＥｔＯＨを真空除去した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合一した抽出物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（１２．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（３４．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、８：１から２：１への勾配）により精製して、［８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを白色の固体（１６．７ｇ、収率：４２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．６２－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．

７．８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イルアミンの合成

［８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１４．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨ及びＥｔ_２Ｏで洗浄して、生成物８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イルアミンを白色の固体（１０．５ｇ、収率：８９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３９５．０／３９７．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．７９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．６４－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．７１ （ｍ， １Ｈ）．

８．８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－アミンの合成

８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イルアミン（２．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（３３％酢酸溶液、２０ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、その温度で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。白色の固体を濾過により回収し、真空乾燥して、粗生成物８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－アミン（１．６６ｇ、収率：８２％）を得て、次の工程でそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２４１．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．７２－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９－４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．００ （ｍ， １Ｈ）．

９．５－アミノ－８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－アミン（６４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（４９０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物をブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機相を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、５－アミノ－８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色の油（３６４ｍｇ、収率：６７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３４１．１．

１０．（５Ｒ）－８－ブロモ－５－（（（４－オキシドジナフト［２，１－ｄ：１’，２’－ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン－４－イル）オキシ）アミノ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

５－アミノ－８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１４１ｍＬ、６倍量）及びリン酸水素（Ｓ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（２４．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、黄色のペーストスラリーを形成した。次に、スラリーを加熱還流（約７０℃）し、固体が溶解して黄色の溶液が得られるまでその温度で撹拌した。次に、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、ラセミ生成物（５０．４ｇ）を得た。ＩＰＡｃ（１００ｍＬ、２倍量）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した後、室温に冷却した。さらにＩＰＡｃ（１００ｍＬ、２倍量）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌し続けた。遠心分離機によりスラリーを濾過し、それぞれ７倍量のＩＰＡｃで３回、ケーキを洗浄した。湿潤ケーキを短時間乾燥させて、９１．３％ｅｅである白色の固体として生成物を得た。ＩＰＡｃ（３５０ｍＬ、７倍量）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した後、２５℃に冷却し、さらに１６時間撹拌した。濃厚スラリーを遠心分離機により濾過し、それぞれ１０倍量（５００ｍＬ）のＩＰＡｃで３回、ケーキを洗浄した。次に、真空下、８０℃で３６時間ケーキを乾燥させて、（５Ｒ）－８－ブロモ－５－（（（４－オキシドジナフト［２，１－ｄ：１’，２’－ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン－４－イル）オキシ）アミノ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（４０．５ｇ、９７．２％ｅｅ、収率：８５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３４０．９．

１１．（５Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（５Ｒ）－８－ブロモ－５－（（（４－オキシドジナフト［２，１－ｄ：１’，２’－ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン－４－イル）オキシ）アミノ）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、５００ｍＬ）を添加した。二相懸濁液／混合物を２Ｌ分液漏斗に移し、激しく振盪した。先の不溶性塩を二相混合物に溶解すると、別の白色の固体が溶液から溶出し始めた。二相混合物全体を濾過して、白色の固体を除去した。不溶性固体を追加分のＥｔＯＡｃ及び２Ｍ ＮａＯＨ溶液ですすいだ。この最初の濾過後、相を分離し、水相を追加分のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合一し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、２Ｌ分液漏斗に移した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）を添加し、層を激しく振盪した。二相懸濁液全体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾過後、層を分離し、水相を追加分のＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一し、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮して、（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油（２０．０ｇ、収率：１００％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３４０．９． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．４４－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ９．３ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４１－１．３６ （ｍ， ９Ｈ）．

１２．（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

氷水冷浴に入れた、５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２．９９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．４５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、６．０９ｍＬ）及びＨＡＴＵ（８．６４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、（５Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃に温め、室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合一し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５％から１００％への勾配）により精製して、（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の泡状物（６．８４ｇ、収率：９５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ｔ－Ｂｕ）^＋： ４３９．１．

１３．Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩の合成

（５Ｒ）－８－ブロモ－５－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．２５Ｍ ＭｅＯＨ溶液、１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で５日間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩の粗製物を白色の固体（１．２９ｇ、収率：９９％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３９５．１．

１４．Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成

アセトニトリル（７ｍＬ）中のＮ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩（６０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（６５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、４０４μＬ）及びＥｔ_３Ｎ（２１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２９１μＬ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、その温度で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルター残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、合一した濾液を真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から１００％への勾配）により精製して、Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドをオフホワイトの固体（５７１ｍｇ、収率：８６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４７７．０．

１５．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成

Ｎ－［（５Ｒ）－８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（３３９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、その温度で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合一し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から１００％）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドをオフホワイトの固体（３８１ｍｇ、収率：６１％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ５２３．３．

１６．Ｎ－（４－ヨードピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４－ヨードピリジン－２－アミン（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．９５ｇ、１５ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ）の混合物を－２０℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド（２．１０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ）を撹拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、室温で１８時間撹拌し続けた。反応をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出し、合一したＤＣＭ相を脱水（ＭｇＳＯ_４）し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から５０％への勾配）により精製して、Ｎ－（４－ヨードピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体（２．２ｇ、収率：９５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２８９．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．５７－８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ５．３ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）．

１７．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１０）の合成

５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１１４ｍｇ、２１８μｍｏｌ）、Ｎ－（４－ヨード－２－ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド（７５ｍｇ、２６２μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ、６５５μｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（８．９ｍｇ、１１μｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサン（１．７５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４３８μＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で１８時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、０％から１００％への勾配）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５Ｒ）－８－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２－ベンゾアゼピン－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（６４ｍｇ、収率：５３％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ５５７．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ７．９ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ５．５ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７－０．７８ （ｍ， ４Ｈ）．

実施例１１：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１１）

１．４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルアニリンの合成

２－フルオロ－３－メチルアニリン（２５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３９．１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液を２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルアニリンを褐色の油（３０ｇ、収率：７４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ７．０２ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．

２．Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミドの合成

４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルアニリン（３０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２９．８ｇ、２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＡｃＣｌ（２３．１ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミドを褐色の固体（３４．０ｇ、収率：９４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）．

３．Ｎ－（４－シアノ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミドの合成

ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミド（３２ｇ、０．１３ｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）ＣＮ（２３．３ｇ、０．２６ｍｏｌ）の混合物をＮ_２下で調製し、１４０℃で１７時間加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ溶液（５０：１、３００ｍＬ）で粗物質をトリチュレーションし、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－シアノ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミドを黄色の固体（２５．０ｇ、収率：９４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）．

４．４－アミノ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリルの合成

Ｎ－（４－シアノ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アセトアミド（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、１００ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１７時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。得られた白色の固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液のｐＨを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）でｐＨ＝７に調整した。層を分離し、有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、４－アミノ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリルを褐色の固体（１９．０ｇ、収率：９７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．

５．４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリルの合成

Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（３２．５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．４ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、４－アミノ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（１７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を６５℃で１時間かけて滴下した。混合物を６５℃で１７時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１）により精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリルを黄色の油（１４．５ｇ、収率：６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．

６．（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタンアミンの合成

４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（１５．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｂ_２Ｈ_６（１０．５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、１０Ｍ Ｍｅ_２Ｓ溶液）を２５℃でゆっくり添加した。反応混合物を６５℃で１７時間加熱した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮して、（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタンアミン粗製物（１５ｇ、未精製）を得て、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。

７．４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタンアミン（１４ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（１６．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（１２．０ｇ、収率：５９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．

８．（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．２ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。反応混合物をＮ_２下、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体（１３．０ｇ、不純物）として得て、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ｔ－Ｂｕ）^＋： ３１０．１．

９．（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝３／１、８ｍＬ）混合物中の（３－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３０３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物を８５℃に加熱し、Ｎ_２下、その温度で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１から１：１への勾配）により精製して、（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油（３５０ｍｇ、収率：８０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４００．２． ^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９６－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）．

１０．Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニルル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（２００ｍｇ、収率：６８％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３００．１．

１１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１１）の合成

Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１５２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、不純生成物（１３０ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により再精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（１１７ｍｇ、収率：５８％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４５２．１． ^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２－１．１４ （ｍ， ４Ｈ）．

実施例１２：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１２）

１．（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（１５．４ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８５ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２２３ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、その溶液にＨＣｌ溶液（１Ｍ、４５ｍＬ）を滴下し（警告：反応は極度の発熱を伴う）、混合物を再び加熱して１時間還流させた。次に、それを室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（６９０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（５７ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（３５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌したままにした。次に、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出し、合一した有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。溶媒を減圧除去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から２０％への勾配）により精製して、（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（１７．２ｇ、収率：７５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ｔ－Ｂｕ）^＋： ２６２．０．

２．（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．８８ｇ、７．４０）の乾燥１，４－ジオキサン（５８ｍＬ）溶液をＮ_２で１０分間脱気した。さらに、ＫＯＡｃ（１．９８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（０．４９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をＮ_２で１０分間脱気した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から１０％への勾配）により精製して、不純生成物を淡黄色の油として得た。この不純油をペンタンでトリチュレーションして、（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（１．８９ｇ、収率：７７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ｔ－Ｂｕ）^＋： ３１０．２．

３．（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝１５／１、６ｍＬ）混合物中の（５－フルオロ－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（４－ヨードピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２で５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物を１００℃に加熱し、Ｎ_２下、その温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機相をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン、５％から１００％への勾配）により精製して、（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルをオフホワイトの固体（１４０ｍｇ、収率：８５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４００．３．

４．Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの溶液（１．２５Ｍ、１．５４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（１０５ｍｇ、未精製）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３００．１．

５．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１２）の合成

氷水冷浴に入れた、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸カリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、７３μＬ）及びＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、その温度で２４時間撹拌し続けた。水（５ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色の固体（３１ｍｇ、収率：３２％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４５２．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．４６－１．３９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄｔ， Ｊ_１ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．

実施例１３：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１３）

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１２、工程５での３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と同様に行った。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を白色の固体（４７ｍｇ、収率：４７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４５２．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｔ， Ｊ_１ ＝ ６．２ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１４：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１４）

１．４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリンの合成

ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロアニリン（１８．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２６．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液を２５℃で滴下により添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリンを褐色の油（１８．０ｇ、収率：６５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．１３ （ｄｄ， Ｊ_１＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ_２＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

２．Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアミドの合成

０℃の氷水冷浴に入れた、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリン（１８．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、滴下によりＡｃＣｌ（１２．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ_３Ｎ（１６．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアミドの粗製物（２０．０ｇ、未精製）を得た。粗物質をさらに精製せずに先に進んだ。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）．

３．Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）アセトアミドの合成

Ｎ－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアミド（２０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）ＣＮ（１３．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を１４０℃に加熱し、Ｎ_２下、その温度で１７時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）アセトアミド粗製物を褐色の固体（１４．０ｇ、収率：８８％）として得た。粗物質をさらに精製せずに先に進んだ。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）．

４．４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリルの合成

Ｎ－（３－クロロ－４－シアノ－２－フルオロフェニル）アセトアミド（８．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた白色の固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液のｐＨを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）でｐＨ＝７に調整し、層を分離した。有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリルを黄色の固体（５．０ｇ、収率：７８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．２３ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）．

５．２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリルの合成

Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１１．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を６５℃で１時間かけて滴下した。混合物を６５℃で１７時間撹拌した後、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリルを黄色の固体（６．０ｇ、収率：７３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）．

６．（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミンの合成

２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、３０℃でＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（３．２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を添加した。混合物を６５℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１から２：１への勾配）により精製して、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミンを黄色の固体（３．５ｇ、収率：５８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ７．７９ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）．

７．（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油（４．５ｇ、収率：９５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ７．７７ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．

８．（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

Ｎ_２雰囲気下、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（７３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を８０℃に加熱し、Ｎ_２下、その温度で１７時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質、（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ｔ－Ｂｕ）^＋： ３２９．９．

９．（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０／１、２２ｍＬ）混合物中の（２－クロロ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物を９０℃に加熱し、Ｎ_２下、その温度で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１から１：１への勾配）により精製して、（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体（２８０ｍｇ、収率：８６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４２０．１．

１０．Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（２００ｍｇ、未精製）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３２０．１．

１１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１４）の合成

ＤＣＭ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝５０／１、１０２ｍＬ）混合物中の、Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１１５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３６４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物を真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（１５３ｍｇ、収率：５８％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４７２．１． ^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１５：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１５）

３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１４、工程１１での５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と同様に行った。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを白色の固体（８６ｍｇ、収率：４４％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４７２．１． ^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８３－０．８０ （ｍ， ４Ｈ）．

実施例１６：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１６）

１．（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成は、実施例１１、工程９での（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロ－２－メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成と同様に行った。（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルは、ＷＯ２０１５／０８９３３７に記載される通り調製した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（３８０ｍｇ、収率：８０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４３６．１

２．Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成は、実施例１１、工程１０でのＮ－（４－（４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成と同様に行った。反応混合物を真空濃縮して、Ｎ－（４－（４－（アミノメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を白色の固体（２８０ｍｇ、未精製）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３３６．０．

３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１６）の合成

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１４、工程１１での５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成と同様に行った。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（１０４ｍｇ、収率：５１％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４８８．１． ^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３９－８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ ，２Ｈ）， １．９５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４－１．０６ （ｍ ，４Ｈ）．

実施例１７：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１７）

３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成は、実施例１５での３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドの合成と同様に行った。反応混合物を真空濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを白色の固体（８８ｍｇ、収率：４３％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４８８．１． ^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３９－８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３－１．０４ （ｍ， ４Ｈ）．

実施例１８：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１８）

１．（Ｒ）－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（Ｒ）－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＷＯ２０１５／０８９３２７に記載される通り調製、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝３／１、１２ｍＬ）溶液に、Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物を８５℃に加熱し、Ｎ_２下、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、（Ｒ）－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（２５０ｍｇ、収率：７７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４２２．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ５．２ Ｈｚ， Ｊ_２＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７－２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９－１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５－１．２３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１－０．７９ （ｍ， ４Ｈ）．

２．（Ｒ）－Ｎ－（４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

１５℃の（Ｒ）－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ－（４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を白色の固体（１８０ｍｇ、収率：９５％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３２２．２．

３．（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１８）の合成

（Ｒ）－Ｎ－（４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝２５／１、５２ｍＬ）溶液に、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸（７４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物を真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを白色の固体（８４ｍｇ、収率：４９％、ｅｅ＝１００％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４７４．０． ^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－１．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１－１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１９：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１９）

１．１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エタン－１－オンの合成

４－ブロモ－２－メチル－ベンゾニトリル（４．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ヨード（メチル）マグネシウム（３Ｍ、１０．２ｍＬ）を室温で滴下した。反応混合物を２時間加熱還流（約７０℃）した後、室温に冷却し、７２時間撹拌した。反応混合物を氷水冷浴中に置き、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を真空濃縮し、得られた残渣を０℃のＨＣｌ溶液（４Ｎ、２０ｍＬ）で処理した。次に、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エタン－１－オンを淡橙色の油（３．０４ｇ、収率：７０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２１３．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）．

２．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成

１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エタン－１－オン（３．０４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．７３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＩＶ）（ＯＥｔ）_４（６．５１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、５．９７ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０時間かけて７０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加して、濃厚な白色の沈殿物を有する二相溶液を得た。溶液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離し、有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％から５０％への勾配）により精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油（２．９６ｇ、収率：６６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３１８．０．

３．（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成

ドライアイス／アセトニトリル冷浴中で－５０℃に冷却した、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ混合物（９８／２、６２．４ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．９６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１．０６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加した。混合物を－５０℃で７時間撹拌した後、内部温度が１０℃に温まるまで１８時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０％から１００％への勾配）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油（１．６ｇ、収率：５５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３２０．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ｐｐｍ ７．３７－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ９Ｈ）．

４．（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成

１５℃の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させ、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を白色の固体（３．３ｇ、収率：９３％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ＮＨ_２）^＋： １９８．９． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．

５．（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

１５℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（３．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（２．６７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（３．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１７時間撹拌し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（３．８ｇ、収率：９２％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－Ｂｏｃ－ＮＨ_２）^＋： １９８．８．

６．（Ｒ）－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

Ｎ_２下、（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（９８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２．３７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２下で８５℃に加熱し、その温度で１７時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、（Ｒ）－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油（４．０ｇ、収率：８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｓ， １２Ｈ）， １．２５－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）．

７．（Ｒ）－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（Ｒ）－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（６８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２下で８５℃に加熱し、その温度で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、（Ｒ）－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の無定形固体（２５０ｍｇ、収率：７６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３９６．２．

８．（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

１５℃のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、６ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（２００ｍｇ、収率：９６％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ２９６．０．

９．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１９）の合成

１５℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌し、濾過し、真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（１０８ｍｇ、収率：８０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４４８．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ６．４ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ １４．０ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例２０：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２０）

１．（Ｒ）－（１－（４－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（Ｒ）－（１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝３／１、１２ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（４２７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２７２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加し、反応混合物を８５℃に加熱した。混合物をＮ_２下、その温度で１７時間撹拌した後、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、（Ｒ）－（１－（４－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の無定形固体（４００ｍｇ、収率：８０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３６５．０． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５－４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

２．（Ｒ）－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（Ｒ）－（１－（４－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（１２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１９１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、Ｎ_２下、その温度で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１から３：１への勾配）により精製して、（Ｒ）－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の無定形固体（２２０ｍｇ、収率：４８％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４１４．１．

３．（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－メチルフェニル）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

１５℃の（Ｒ）－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（１．２５Ｍ、８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－メチルフェニル）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を黄色の固体（１５０ｍｇ、収率：８１％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３１４．０．

４．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２０）の合成

１５℃の（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－メチルフェニル）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（７５ｍｇ、収率：５６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）^＋： ４８８．２． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ １３．６ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例２１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２１）

１．４－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成

９℃の４－ブロモ－２－クロロ安息香酸（８ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９℃で４時間撹拌した後、真空濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、７：１から２：１への勾配）により精製して、４－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを淡褐色の油（５．６ｇ、収率：６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）．

２．１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オンの合成

４－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を８℃で添加した。反応混合物を８℃で６時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮して、１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オンを淡褐色の固体（４ｇ、収率：８６％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）．

３．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成

１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－オン（４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．３ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＩＶ）（ＯＥｔ）_４（１９．５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を９℃で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解した。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、８：１から３：１への勾配）により精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを橙色の油（３．７ｇ、収率：６５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．５８－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．

４．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成

Ｎ_２下、１０℃の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｌ－セレクトリドの溶液（１Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＮ_２下、１０℃で３時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、６：１から１：２への勾配）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡褐色の固体（１．３ｇ、収率：６４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．５２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）．

５．（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成

９℃の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥させ、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を淡灰色の固体（１．６ｇ、収率：９９％）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ８．８３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．

６．（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

５℃の（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１から５：１への勾配）により精製して、（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡灰色の固体（１．８ｇ、収率：９１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３６ （ｍ， １２Ｈ）．

７．（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

Ｎ_２下、（Ｒ）－（１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２下で８０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１２：１から３：１への勾配）により精製して、（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを青白色の固体に近い白色の固体（１．５ｇ、収率：７３％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ｔ－Ｂｕ）^＋： ３２６．０．

８．（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２下で８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１から１：１への勾配）により精製して、（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体（１８０ｍｇ、収率：８３％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４１６．１．

９．（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

２０℃の（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、真空濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の粗製物を黄色の固体（１３０ｍｇ、未精製）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３１６．１．

１０．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２１）の合成

２０℃のＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（ｖ／ｖ＝２５／１、５２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（８４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物を真空濃縮して、粗物質を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（８７ｍｇ、収率：４５％、ｅｅ：９９．５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）^＋： ４９０．１． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ｍＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例２２：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２２）

１．（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０／１、２２ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（３２４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２０６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加し、反応混合物を８５℃に加熱した。混合物をＮ_２下、その温度で５時間撹拌した後、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１から１０：１への勾配）により精製して、（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色の油（２５０ｍｇ、収率：６２％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３８５．０．

２．（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ_２下、その温度で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１から１：１への勾配）により精製して、（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体（１３０ｍｇ、収率：４６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４３４．０．

３．（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロフェニル）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成

２０℃の（Ｒ）－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（１．２５Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロフェニル）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の粗製物を黄色の固体（１００ｍｇ、未精製）として得て、さらに精製せずに先に進んだ。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ３３３．９．

４．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２２）の合成

２０℃のＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（ｖ／ｖ＝２５／１、５２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（１－アミノエチル）－３－クロロフェニル）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機抽出物を真空濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－（２－クロロ－４－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体（４８ｍｇ、収率：３３％、ｅｅ：９８．９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋： ４８６．１． ^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例２３～１０７
以下の化合物は、実施例１～２２に記載したものと同様の手順に従って調製した。

実施例１０８．ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＢＴＫキナーゼアッセイ：ＢＴＫ－ＰＯＬＹＧＡＴ－ＬＳアッセイ
ＢＴＫ ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの目的は、ＩＣ_５０の測定によってＢＴＫに対する化合物の効力を決定することである。活性ＢＴＫ酵素（Ｕｐｓｔａｔｅ １４－５５２）、ＡＴＰ、及び阻害剤の存在下でフルオレセイン標識ｐｏｌｙＧＡＴペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３６１１）のリン酸化量をモニターした後、化合物の阻害を測定する。ＢＴＫキナーゼ反応は、黒色の９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ ３６９４）で行った。通常のアッセイでは、キナーゼ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２００μＭ Ｎａ_３ＰＯ_４、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、及び０．２ｍｇ／ｍｌカゼイン）中のＡＴＰ／ペプチドマスターミックス（最終濃度；ＡＴＰ １０μＭ、ｐｏｌｙＧＡＴ １００ｎＭ）２４ｐＬアリコートを各ウェルに添加する。次に、１００％ＤＭＳＯ溶媒中１ｐＬの４倍、４０Ｘ化合物滴定液を添加し、続いて１倍キナーゼ緩衝液中１５μＬのＢＴＫ酵素ミックス（最終濃度０．２５ｎＭ）を添加する。アッセイ液を３０分間インキュベートした後、２８ｐＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液で停止する。キナーゼ反応のアリコート（５μＬ）を低容量の白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｍｉｎｇ ３６７４）に移し、５ｐＬの２Ｘ検出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５７４、４ｎＭ Ｔｂ－ＰＹ２０抗体含有、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５５２）を添加する。プレートを覆い、室温で４５分間インキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５（励起３３２ｎｍ；発光４８８ｎｍ；フルオレセイン発光５１８ｎｍ）で時間分解蛍光（ＴＲＦ）を測定する。ＤＭＳＯ対照から決定した１００％の酵素活性とＥＤＴＡ対照からの０％活性による４パラメーターフィッティングを用いて、ＩＣ_５０値を算出する。

表１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｂｔｋキナーゼアッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性を示し、ここでの各化合物番号は、本明細書の実施例１～１０７に示す化合物番号と対応している。「†」は、ＩＣ_５０が１０００ｎＭ以下、１０ｎＭ超であることを表し、「††」は、ＩＣ_５０が１０ｎＭ以下、１ｎＭ超であることを表し、「†††」は、ＩＣ_５０が１ｎＭ以下であることを表す。

実施例１０９．ヒト全血でのｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＤアッセイ
ヘパリン処理したヒト静脈血は、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．またはＳｅｒａＣａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、翌日到着した。全血を９６ウェルプレートに分注し、試験化合物のＤＭＳＯ段階希釈液または薬物非含有のＤＭＳＯで「スパイク」した。全ウェルのＤＭＳＯ最終濃度は０．１％であった。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液を薬物含有試料及びＤＭＳＯのみの試料の１つに添加し（＋ＰＰｉ、高対照）、プロテアーゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液を他のＤＭＳＯのみの試料に添加した（－ＰＰｉ、低対照）。参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１６０３１１８０２に記載の全ＢＴＫ捕捉及びホスホチロシン検出法を、溶解された全血試料すべてに施した。ＥＣＬ値はＰｒｉｓｍでグラフ化し、＋ＰＰｉ高対照及び－ＰＰｉ低対照によって定義された最大値と最小値を制約とする最適曲線を使用して、補間によるＥＣＬシグナルが５０％阻害となる試験化合物濃度を推定した。

表２は、ｐＢＴＫアッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性を示し、ここでの各化合物番号は、本明細書に記載の実施例１～１０７に示す化合物番号と対応している。「†」は、ＩＣ_５０が１０，０００ｎＭ以下だが５００ｎＭ超であることを表し、「††」は、ＩＣ_５０が５００ｎＭ以下だが１００ｎＭ超であることを表し、「†††」は、ＩＣ_５０が１００ｎＭ以下であることを表す。＊は、ＩＣ_５０値が１０，０００ｎＭ超であることを表す。

Claims (48)

1. 以下の式：
   

   

   ［式中：
   環Ａは、アリール及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール及び５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のＲ^１により任意選択で置換され；
   ｍは、０、１、２、及び３から選択される整数であり；
   ｑは、０、１、及び２から選択される整数であり；
   Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３はそれぞれ、Ｃ－Ｒ^４及びＮから選択され、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３の最大１つがＮであり；
   Ｒ^１は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^１０により任意選択で独立して置換され；
   Ｒ^１ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^１０により任意選択で独立して置換され；
   Ｒ^２は、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから選択され；
   Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、－Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、－ＯＲ^３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、－ＳＲ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３ａ）_２から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ^３０により任意選択で置換され；
   Ｒ^３ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^３０により任意選択で独立して置換されるか；
   もしくは、Ｒ^２とＲ^３が、それらの介在原子と一緒に７員の炭素環または複素環を形成し、前記７員の炭素環または複素環が、１つ以上のＲ^２０により任意選択で置換され；
   Ｒ^４は出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、－ＯＲ^４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、－ＳＲ^４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^４０により任意選択で独立して置換され；
   Ｒ^４ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^４０により任意選択で独立して置換され；
   Ｒ^５は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａ、－Ｎ（Ｒ^５ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^５ａ、－Ｎ（Ｒ^５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａ、－ＯＲ^５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、－ＳＲ^５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５ａ）_２から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^５０により任意選択で独立して置換され；
   Ｒ^５ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^５０により任意選択で独立して置換され；
   Ｒ^６は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６ａ、－Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６ａ、－ＯＲ^６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、－ＳＲ^６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６ａ）_２から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^６０により任意選択で独立して置換されるか；
   もしくは、２つのＲ^６置換基が、それらの介在原子と一緒に３～５員の炭素環または３～５員の複素環を形成し、前記３～５員の炭素環または３～５員の複素環が、１つ以上のＲ^６０により任意選択で置換され；
   Ｒ^６ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^６０により任意選択で独立して置換され；
   Ｒ^１０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、－ＯＲ^１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、－ＳＲ^１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２から選択され；
   Ｒ^１０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
   Ｒ^２０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、－ＯＲ^２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、－ＳＲ^２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^２５により任意選択で置換され；
   Ｒ^２０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、出現ごとに、１つ以上のＲ^２５により任意選択で独立して置換され；
   Ｒ^２５は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５ａ、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２５ａ、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５ａ、－ＯＲ^２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、－ＳＲ^２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２５ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２から選択され；
   Ｒ^２５ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
   Ｒ^３０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ａ、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、－ＯＲ^３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、－ＳＲ^３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^３０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２から選択され；
   Ｒ^３０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
   Ｒ^４０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ａ、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、－ＯＲ^４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、－ＳＲ^４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２から選択され；
   Ｒ^４０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
   Ｒ^５０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５０ａ、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^５０ａ、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^５０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５０ａ、－ＯＲ^５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、－ＳＲ^５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５０ａ）_２から選択され；
   Ｒ^５０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され；
   Ｒ^６０は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^６０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６０ａ、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６０ａ、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^６０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６０ａ、－ＯＲ^６０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、－ＳＲ^６０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^６０ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６０ａ）_２から選択され；
   Ｒ^６０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、４～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択される］
   の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３が、それぞれ独立してＣ－Ｒ^４である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｑ^１がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 前記化合物が、以下の式：
   

   

   によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
5. ｍが０または１である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 前記化合物が、以下の式：
   

   

   ［式中、ｍは０または１である］によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^３が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、ハロ、または－ＯＲ^３ａであり、前記Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－５シクロアルキルが、Ｃ_１－３アルキル及びハロから独立して選択される１～３個のＲ^３０により任意選択で置換され；Ｒ^３ａが、１～３個のハロにより任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ^３が、Ｃ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＯＲ^３ａであり、前記Ｃ_１－４アルキルが、１～３個のフルオロにより任意選択で置換され；Ｒ^３ａは、１～３個のフルオロにより任意選択で置換されるＣ_１－４アルキルである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^３が、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、シクロプロピル、シクロブチル、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＦ_３、または－ＯＣＨ_３である、請求項７に記載の化合物。
10. Ｒ^２が、Ｈまたはメチルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^２がＨである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^２とＲ^３が、それらの介在原子と一緒に７員の炭素環または複素環を形成し、前記７員の複素環が、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を有し；前記７員の炭素環または複素環が、１つまたは２つのＲ^２０により任意選択で置換される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
13. 前記化合物が、以下の式：
    

    

    

    

    

    によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の化合物。
14. 前記化合物が、以下の式：
    

    

    

    ［式中：
    Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＯＲ^２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、及び－ＳＲ^２０ａから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ^２５により任意選択で置換され；
    Ｒ^２０ａは出現ごとに、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキルが出現ごとに、１つのＲ^２５により任意選択で独立して置換され；
    Ｒ^２５は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはハロから選択される］
    によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^２０がＨである、請求項１４に記載の化合物。
16. 前記化合物が、以下の式：
    

    

    

    ［式中：
    Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ^２５により任意選択で置換され；
    Ｒ^２０ａは出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－６シクロアルキル、及び４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－６シクロアルキル、及び４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、出現ごとに、１つ以上のＲ^２５により任意選択で独立して置換され；
    Ｒ^２５は出現ごとに、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^２５ａ）_２、及び－ＯＲ^２５ａから選択され；
    Ｒ^２５ａは出現ごとに、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルである］
    によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の化合物。
17. Ｒ^２０が、１～３個のフルオロにより任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｒ^２０が、－ＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項１６に記載の化合物。
19. 環Ａが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する５員Ｎ含有ヘテロアリールであり、環Ａが、１つまたは２つの独立して選択されるＲ^１により任意選択で置換される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
20. 環Ａが、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、及び１，２，４－トリアゾールからなる群から選択され、そのそれぞれが、１つまたは２つの独立して選択されるＲ^１により任意選択で置換される、請求項１９に記載の化合物。
21. 環Ａが、以下の式：
    

    

    によって表される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
22. Ｒ^１が出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－５シクロアルキルが、１～３個の独立して選択されるＲ^１０により任意選択で置換され；Ｒ^１０が出現ごとに、独立して、ハロ、－ＯＨ、及びＣ_１－６アルキルから選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
23. Ｒ^１が出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、前記Ｃ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルが、メチル、フルオロ、及び－ＯＨから独立して選択される１～３個のＲ^１０により任意選択で置換される、請求項２２に記載の化合物。
24. Ｒ^１が出現ごとに、独立して、－Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_２Ｆ）（ＣＨ_３）_２、または
    

    

    である、請求項２２に記載の化合物。
25. Ｒ^４が、Ｈ、ハロ、またはＣ_１－３アルキルである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
26. Ｒ^４が、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＨ_３である、請求項２５に記載の化合物。
27. ｍが０である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
28. ｍが１であり、Ｒ^５が、ハロ、または１～３個のフルオロにより任意選択で置換されるＣ_１－３アルキルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
29. Ｒ^５が、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＦ_３である、請求項２８に記載の化合物。
30. ｑが、０である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
31. Ｒ^６が出現ごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、及び１～３個のハロにより任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
32. Ｒ^６が出現ごとに、独立して、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－Ｆ、または－ＣＮである、請求項３１に記載の化合物。
33. ｑが２であり；２個のＲ^６置換基が、それらの介在原子と一緒に、３～５員のシクロアルキルまたは４～５員の飽和複素環を形成する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
34. ２個のＲ^６置換基が、それらの介在原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、またはオキサチオラニルを形成する、請求項３３に記載の化合物。
35. ２個のＲ^６置換基が、それらの介在原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはテトラヒドロフラニルを形成する、請求項３３に記載の化合物。
36. 前記化合物が、以下の式：
    

    

    ［式中：
    環Ａは、１個または２個の独立して選択されるＲ^１により任意選択で置換されるオキサジアゾールであり；
    Ｒ^１は出現ごとに、独立して、ハロまたはＣ_１－６アルキルであり；
    Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
    Ｒ^３は、ハロまたはＣ_１－３アルキルであるか；
    あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それらの介在原子と一緒に７員の炭素環または複素環を形成し、前記７員の複素環が、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を有し、前記７員の炭素環または複素環が、１個のＲ^２０により任意選択で置換され；
    Ｒ^２０は、１～３個のフルオロにより任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
    Ｒ^４は、Ｈまたはハロであり；
    Ｒ^５は、ハロであり；
    Ｒ^６は、ハロまたはＣ_１－３アルキルであり；
    ｍは０または１であり；
    ｑは０または１である］
    によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
37. 環Ａが、以下の式：
    

    

    によって表される、請求項３６に記載の化合物。
38. Ｒ^１が、－Ｃ（ＣＨ_３）_３である、請求項３７に記載の化合物。
39. ｑが０であるか；もしくはｑが１であり、Ｒ^６が、－Ｆまたは－ＣＨ_３である、請求項３６～３８のいずれか１項に記載の化合物。
40. ｍが０であるか；もしくはｍが１であり；Ｒ^５が、－Ｆまたは－Ｃｌである、請求項３６～３９のいずれか１項に記載の化合物。
41. Ｒ^２が、Ｈまたは－ＣＨ_３であり；Ｒ^３が、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、または－ＣＦ_３である、請求項３６～４０のいずれか１項に記載の化合物。
42. Ｒ^４が、Ｈまたは－Ｆである、請求項３６～４１のいずれか１項に記載の化合物。
43. 前記化合物が、以下の式：
    

    

    

    によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６～３９のいずれか１項に記載の化合物。
44. Ｒ^２０が、－ＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項４３に記載の化合物。
45. 請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
46. 請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で対象に投与することを含む、前記対象のブルトン型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を治療する方法。
47. 前記障害が自己免疫障害である、請求項４６に記載の方法。
48. 前記自己免疫障害が多発性硬化症である、請求項４７に記載の方法。