JP2022526917A - 眼科用製剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、レプロキサラップ眼科用溶液およびアレルギー性結膜炎などの疾患または障害を処置するためにそれを使用する方法を提供する。一部の態様では、本発明は、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液であって、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が約０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ約０．１％ｗ／ｖまたはそれよりも大きい眼科用溶液に関する。一部の実施形態では、眼科用溶液中のレプロキサラップおよびシクロデキストリン賦形剤は、１：２．１未満のモル比である。一部の実施形態では、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、約０．２％ｗ／ｖ～約０．３％ｗ／ｖである。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１９年３月２６日出願の米国仮出願第６２／８２４，２３３号および２０１９年６月６日出願の米国仮出願第６２／８５７，８７４号の利益を主張する。
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１９年３月２６日出願の米国仮出願第６２／８２４，２３３号および２０１９年６月６日出願の米国仮出願第６２／８５７，８７４号の利益を主張する。
本発明は、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）などの疾患または障害の処置のためのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液に関する。
急性アレルギー性結膜炎（ＡＣ）は、一般集団のおよそ４０％によって経験される（Singh et al., J Allergy Clin Immunol., 2010, 126(4):778-783）。ＡＣは、マスト細胞および好塩基球からのヒスタミンおよび他のメディエーターの免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性放出が関与するＩ型（即時型）過敏症に関連する。マスト細胞の脱顆粒は、炎症性メディエーターの放出および炎症促進性メディエーターを生成する酵素カスケードの活性化をもたらす（Mishra et al., Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov., 2011, 5(1):26-36）。目における種々のメディエーターの放出は、角膜および眼瞼にも影響を及ぼす結膜の炎症をもたらし、そう痒および灼熱感、流涙、結膜浮腫(chemosis)（結膜浮腫(conjunctival edema）)、結膜充血、充血、眼瞼浮腫および粘液分泌を含む症状を引き起こす。
アレルゲン曝露の数分以内に生じるアレルギー性結膜炎の初期症状は、主にヒスタミンの放出に起因する可能性が高く（Leonardi, A., Exp Eye Res. 2013, 117:106-17）、これはアレルゲンへの曝露後約５分で流涙がピークに達し、３０～４０分かけて顕著に減少する（Ackerman et al., Ther Adv Chronic Dis., 2016, 7(1):52-67.2016）。ヒスタミンの急増減の直後に、アレルギー性結膜炎の症状は細胞浸潤物、サイトカイン、ロイコトリエン、プロテアーゼおよびアルデヒドを含む他の因子などの非ヒスタミン炎症性メディエーターによって永続化される（Leonardi, A., Exp Eye Res., 2013, 117:106-17）。アルデヒドは、アレルギー性（Ｔｈ２）疾患と自己免疫（Ｔｈ１）疾患の両方の炎症促進性メディエーターであり、毒性アルデヒドのレベルの上昇は、アレルギー性結膜炎ならびに他の眼疾患および全身性疾患に関連する（Bacsi et al., J Allergy Clin Immunol., 2005, 116(4): 836-843; Boldogh et al., J Clin Invest., 2005, 115(8): 2169-2179; Wakamatsu et al., Mol Vis., 2010, 16: 2465-2475）。
アルデヒドは反応性であり、タンパク質、炭水化物、脂質および核酸に結合する（Esterbauer et al., Free Radical Biology and Medicine, 1990, 11(1):81-128）。隔離されていない、または特定の代謝プロセスで別様に保護されていないアルデヒドである遊離アルデヒドは毒性の可能性があり、細胞構成要素に結合するアルデヒドは、炎症（Yadav et al., Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2013, Volume 2013, Article ID 690545）、分子の機能不全（O’Brien et al., Critical Reviews in Toxicology, 2005, 35(7):609-62）および網膜におけるリポフスチン成分などの消化不能代謝物の蓄積をもたらす可能性がある（Boyer et al., J Biol Chem., 2012, 287:22276-86)）。
生体系では、アルデヒドはアルコールの酸化、ポリアミンおよびグルコース代謝ならびに酸化ストレスを含む種々のプロセスによって形成される。一部の疾患状態では、アルデヒド濃度が増加する場合がある。アルデヒド濃度、特に脂質過酸化に由来することが最も一般的と考えられるマロニルジアルデヒド（ＭＤＡ）の増加は、翼状片、ベーチェット病、シェーグレン症候群、前部ブドウ膜炎およびドライアイ疾患を含む種々の炎症性眼疾患で報告されている（Sandikci et al., Acta Dermato-Venereologica, 2003, 83(5):342-6; Cejkova et al., Histology and Histopathology, 2007, 22(9):997-1003; Balci et al., Molecular Vision, 2011, 17:443-7; Turk et al., Ocular Immunology and Inflammation, 2014, 22(2):127-32; Choi et al., Current Eye Research, 2016, 41(9):1143-9）。
生体系では、アルデヒドはアルコールの酸化、ポリアミンおよびグルコース代謝ならびに酸化ストレスを含む種々のプロセスによって形成される。一部の疾患状態では、アルデヒド濃度が増加する場合がある。アルデヒド濃度、特に脂質過酸化に由来することが最も一般的と考えられるマロニルジアルデヒド（ＭＤＡ）の増加は、翼状片、ベーチェット病、シェーグレン症候群、前部ブドウ膜炎およびドライアイ疾患を含む種々の炎症性眼疾患で報告されている（Sandikci et al., Acta Dermato-Venereologica, 2003, 83(5):342-6; Cejkova et al., Histology and Histopathology, 2007, 22(9):997-1003; Balci et al., Molecular Vision, 2011, 17:443-7; Turk et al., Ocular Immunology and Inflammation, 2014, 22(2):127-32; Choi et al., Current Eye Research, 2016, 41(9):1143-9）。
Ｓａｎｄｉｋｃｉら、Ａｃｔａ Ｄｅｒｍａｔｏ－Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ（２００３）８３（５）：３４２～６
Ｃｅｊｋｏｖａら、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２００７）２２（９）：９９７～１０３
Ｂａｌｃｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ（２０１１）１７：４４３～７
Ｔｕｒｋら、Ｏｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（２０１４）２２（２）：１２７～３２
Ｃｈｏｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１６）４１（９）：１１４３～９
したがって、アレルギー性結膜炎を処置することができる薬物の、向上した眼科用製剤に対する満たされていない必要性が存在する。
一部の態様では、本発明は、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液であって、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が約０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ約０．１％ｗ／ｖまたはそれよりも大きい眼科用溶液に関する。一部の実施形態では、眼科用溶液中のレプロキサラップおよびシクロデキストリン賦形剤は、１：２．１未満のモル比である。一部の実施形態では、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、約０．２％ｗ／ｖ～約０．３％ｗ／ｖである。
一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．２５％ｗ／ｖのレプロキサラップおよびシクロデキストリンから選択される薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリンは約７％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、シクロデキストリンは約１１％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、シクロデキストリンはスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップおよびシクロデキストリンから選択される薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、シクロデキストリンは約９．５％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、シクロデキストリンはスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象のいずれかの目に治療有効量の本発明の眼科用溶液を局所投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法に関する。一部の実施形態では、処置されるアレルギー性結膜炎は季節性アレルギー性結膜炎である。一部の実施形態では、処置されるアレルギー性結膜炎は接触結膜炎である。一部の実施形態では、処置されるアレルギー性結膜炎は通年性結膜炎である。
方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、対象の目のアレルゲンへの曝露の前に投与される。一部の実施形態では、眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、例えば０．２５％ｗ／ｖまたは０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップ溶液の治療効果の持続期間内にそれを必要とする対象の目に投与される。一部の実施形態では、眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の３．５時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２．５時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１．５時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、０．５時間もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満または５分もしくはそれ未満前、あるいは目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の直前に投与される。
一部の実施形態では、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に処置される対象は、アレルギー性結膜炎の病歴を有する。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に処置される対象は、アレルギー性結膜炎の病歴を有し、かつ１種または複数の目のアレルゲンのアレルゲン皮膚試験で陽性である。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に処置される対象は、以前にアレルギー性結膜炎と臨床的に診断されている。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に処置される対象は、以前にアレルギー性結膜炎と臨床的に診断されており、かつ１種または複数の目のアレルゲンのアレルゲン皮膚試験で陽性である。
方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露時または曝露後に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露直後に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、アレルギー性結膜炎の症状の発生時または発生後に投与される。一部の実施形態では、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）投与され、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は１日４回（ＱＩＤ）投与され、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。
一部の実施形態では、目のアレルゲンの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後の処置は、開始相、増悪相および／または維持相の処置にさらに分けることができる。一部の実施形態では、眼科用溶液は、開始相および／または増悪相に１日６回、１日５回または１日４回（ＱＩＤ）、続いて維持相に１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。
一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与することを含み、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後、またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に対象の目に本発明の眼科用溶液を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置する方法は、第１の処置相および第２の処置相を含み、第１の処置相は、目のアレルゲンへの予想されるもしくは確実な曝露の前、または目のアレルゲンへの予想されるもしくは確実な曝露の直前に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与することを含み、第２の処置相は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後、またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に本発明の眼科用溶液を目に投与することを含む。
一部の実施形態では、この２相処置レジメンの第１の処置相において、本発明の眼科用溶液は目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の３．５時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２．５時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１．５時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、０．５時間もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満または５分もしくはそれ未満前、あるいは目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の直前に投与される。
一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は目のアレルゲンへの曝露の５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、６０分（１時間）、７５分（１．２５時間）、９０分（１．５時間）、１０５分（１．７５時間）もしくは１２０分（２時間）以内、またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後に投与される。一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）投与され、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は１日４回（ＱＩＤ）投与され、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。
一部の実施形態では、第２の処置相は、開始相、増悪相および／または維持相の処置にさらに分けることができる。一部の実施形態では、眼科用溶液は開始相および／または増悪相に１日６回、１日５回、または１日４回（ＱＩＤ）、続いて維持相に１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。
１．ある特定の実施形態の概要
レプロキサラップの局所眼用溶液が眼の炎症の処置のために開発されている。種々の強度の薬物製品が、第１相臨床試験ならびにアレルギー性結膜炎の対照二重盲検第２ａ相臨床試験、アレルギー性結膜炎の対照二重盲検第２ｂ相臨床試験、非感染性前部ブドウ膜炎の対照二重盲検第２相臨床試験、ドライアイ疾患の第２ａ相臨床試験、およびドライアイ疾患の対照二重盲検第２ｂ相臨床試験を終了している。これらの終了した臨床試験でのレプロキサラップに対する最大曝露は、非感染性前部ブドウ膜炎を有する対象を処置するための０．５％ｗ／ｖの強度での６週間にわたる投薬であった。
レプロキサラップの局所眼用溶液が眼の炎症の処置のために開発されている。種々の強度の薬物製品が、第１相臨床試験ならびにアレルギー性結膜炎の対照二重盲検第２ａ相臨床試験、アレルギー性結膜炎の対照二重盲検第２ｂ相臨床試験、非感染性前部ブドウ膜炎の対照二重盲検第２相臨床試験、ドライアイ疾患の第２ａ相臨床試験、およびドライアイ疾患の対照二重盲検第２ｂ相臨床試験を終了している。これらの終了した臨床試験でのレプロキサラップに対する最大曝露は、非感染性前部ブドウ膜炎を有する対象を処置するための０．５％ｗ／ｖの強度での６週間にわたる投薬であった。
レプロキサラップの特定の局所（眼科用）製剤（例えば、溶液）が、アレルギー性結膜炎の処置に驚くほど有効であることが今般見出された。理論に束縛されることを望むことなく、賦形剤との組合せのレプロキサラップの特定の濃度および／またはレプロキサラップの賦形剤に対する比は、以前のレプロキサラップの眼科用溶液より増加した有効性を示すと考えられる。さらに一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、以前に公知のレプロキサラップの眼科用溶液に比べ、ヒト患者において低減した点眼部位の疼痛および刺激を生じる。一部の実施形態では、低減した点眼部位の疼痛および刺激は、患者コンプライアンスの増大および転帰の向上をもたらす。
一部の実施形態では、本開示の眼科用溶液は、以前に公知のレプロキサラップの眼科用溶液と比較して向上した（例えば、持続性の）レプロキサラップの放出を示す。理論に束縛されることを望むことなく、本開示の眼科用溶液は、レプロキサラップと賦形剤との相互作用により、レプロキサラップの持続または遅延放出をもたらすことができる。一部の実施形態では、本開示の眼科用溶液中のレプロキサラップ：賦形剤の特定の比は、増加した有効性を示す。
一部の実施形態では、患者集団への投与後、本開示の眼科用溶液は、アレルギー性結膜炎を患う患者集団の眼のそう痒スケールの統計的に有意な低減をもたらす。一部の実施形態では、患者集団への投与後、本開示の眼科用溶液は、アレルギー性結膜炎を患う患者集団の眼のそう痒スケールの少なくとも１ポイントの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減をもたらす。一部の実施形態では、患者集団への投与後、本開示の眼科用溶液は、アレルギー性結膜炎を患う患者集団の眼のそう痒スケールの少なくとも２ポイントの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減をもたらす。眼のそう痒スケールは０（そう痒なし）～４（まともに生活できないほどのそう痒）である。
一部の実施形態では、本発明は、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液であって、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が約０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ０．１％ｗ／ｖまたはそれよりも大きい眼科用溶液を提供する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載される眼科用溶液を局所投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法を提供する。
一部の実施形態では、開示される眼科用溶液は、レプロキサラップおよびシクロデキストリン賦形剤を１：２．１未満のモル比で含む。一部の実施形態では、比は１：２．１～約１：２５の比である。一部の実施形態では、比は約１：２．２～１：２０、１：２．５～１：２０、１：２．５～１：１０、１：２．７５～１：１０、１：３～１：８、１：３．５～１：７、１：４～１：６または１：４～１：５である。一部の実施形態では、比は約１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９、１：３、１：３．１、１：３．２、１：３．３、１：３．４、１：３．５、１：３．６、１：３．７、１：３．８、１：３．９、１：４．０、１：４．１、１：４．２、１：４．３、１：４．４、１：４．５、１：４．６、１：４．７、１：４．８、１：４．９、１：５．０、１：５．１、１：５．２、１：５．３、１：５．４、１：５．５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１５、１：２０または１：２５である。一部の実施形態では、比は以下の表１中のものの１つ、例えば表１の比＋／－１０％である。一部の実施形態では、シクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）である。一部の実施形態では、シクロデキストリンはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン：ＨＰＣＤ）である。
一部の実施形態では、シクロデキストリン賦形剤は、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）などの本明細書に記載されるものの１種である。
一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．２％～０．４％のレプロキサラップおよび約７％～２５％ｗ／ｖのＳＢＥＣＤまたはＨＰＣＤなどのシクロデキストリン賦形剤を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は約０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％または０．４％のレプロキサラップおよび約７％～２５％ｗ／ｖのＳＢＥＣＤまたはＨＰＣＤなどのシクロデキストリン賦形剤を含む。
一部の実施形態では、眼科用溶液は約０．２５％のレプロキサラップおよび約４．７％～約２５％ｗ／ｖのＳＢＥＣＤまたはＨＰＣＤなどのシクロデキストリン賦形剤を含む。
一部の実施形態では、眼科用溶液は約０．２５％のレプロキサラップおよび約７％～２５％ｗ／ｖのＳＢＥＣＤまたはＨＰＣＤなどのシクロデキストリン賦形剤を含む。
一部の実施形態では、眼科用溶液は約０．２５％のレプロキサラップおよび約４．７５％～約１１％ｗ／ｖのＳＢＥＣＤまたはＨＰＣＤなどのシクロデキストリン賦形剤を含む。
一部の実施形態では、眼科用溶液は約０．５％のレプロキサラップおよび約９．５％～約１１％ｗ／ｖのＳＢＥＣＤまたはＨＰＣＤなどのシクロデキストリン賦形剤を含む。
一部の実施形態では、眼科用溶液は約０．２５％のレプロキサラップおよび約７％ｗ／ｖのＳＢＥＣＤまたはＨＰＣＤなどのシクロデキストリン賦形剤を含む。
一部の実施形態では、眼科用溶液は約０．２５％のレプロキサラップおよび約１１％ｗ／ｖのＳＢＥＣＤまたはＨＰＣＤなどのシクロデキストリン賦形剤を含む。
２．定義
本明細書で使用される一般的用語は、別段明記されない限り以下の意味によって定義される。
本明細書で使用される一般的用語は、別段明記されない限り以下の意味によって定義される。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、別段記述されない限りそれらのオープンエンドかつ非制限的な意味で本明細書で使用される。
本発明を説明する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の言及は、本明細書で別段指示されない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈される。化合物、塩などに対して複数形が使用される場合、これは単一の化合物、塩なども意味するとみなされる。
用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で過剰な毒性、刺激、アレルギー応答および他の問題となる合併症を生じることなく対象、例えば哺乳動物またはヒトの組織と接触するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う化合物、生物剤、材料、組成物および／または剤形を指すように本明細書で定義される。
本明細書で使用される用語「処置すること」または「処置」は、対象における少なくとも１つの症状を緩和する、低減するもしくは軽減する、または疾患、状態および／もしくは障害の進行の遅延に影響を及ぼす処置を含む。例えば、処置は障害の１つもしくは複数の徴候もしくは症状の低下または障害の完全な根絶でありうる。また、本発明の意味の範囲内では、用語「処置する」は疾患の発生（例えば、疾患の臨床症状発現の前の期間）を停止する、遅延させるおよび／または疾患が発症するもしくは悪化するリスクを低減することを表す。
本明細書で使用される用語「対象」または「患者」は、哺乳動物などの動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物を含む。一部の実施形態では、対象はヒトである。
用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の１０％の範囲内の意味を有する。一部の実施形態では、用語「約」は所与の値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の範囲内を指す。
本明細書で使用される用語「ｗ／ｖ」は、濃度の単位である「グラム／ｍＬ」（体積に対する重量）を指す。例えば、７％ｗ／ｖは７０ｍｇ／ｍＬに等しい。
レプロキサラップは以下の構造を有する：
特定の理論に束縛されることを望むことなく、レプロキサラップは、アルデヒドに急速に結合して環状生成物を形成するアルデヒド隔離剤、または「トラップ」として機能する。
３．眼科用溶液
本発明の眼科用溶液は、特に重度のまたは耐容できない有害作用を生じることなくアレルギー性結膜炎を有効に処置するために好適な濃度のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本発明は、約０．１％～約０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液であって、レプロキサラップの賦形剤に対するモル比が約１：２．１またはそれ未満である眼科用溶液を提供する。
本発明の眼科用溶液は、特に重度のまたは耐容できない有害作用を生じることなくアレルギー性結膜炎を有効に処置するために好適な濃度のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、本発明は、約０．１％～約０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液であって、レプロキサラップの賦形剤に対するモル比が約１：２．１またはそれ未満である眼科用溶液を提供する。
一部の実施形態では、賦形剤はシクロデキストリンであり、レプロキサラップの賦形剤に対する比は約１：２．１～約１：２５である。
一部の実施形態では、本発明は、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液であって、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が約０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ約０．１％ｗ／ｖまたはそれより高い眼科用溶液を提供する。一部の実施形態では、眼科用溶液は、０．１５～０．４５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．２～約０．４％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．２１～約０．３５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．２２～約０．３％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．２２～約０．２９％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．２５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．２５％ｗ／ｖのレプロキサラップおよびシクロデキストリンから選択される薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、約０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップおよびシクロデキストリンから選択される薬学的に許容される賦形剤を含む。
一部の実施形態では、本発明は、０．５％ｗ／ｖ未満のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液を提供する。一部の実施形態では、本発明は、少なくとも０．１％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液を提供する。一部の実施形態では、本発明は、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液であって、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が０．５％ｗ／ｖ未満かつ０．１％ｗ／ｖまたはそれより高い眼科用溶液を提供する。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．４５％ｗ／ｖ未満かつ少なくとも０．１％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．４％ｗ／ｖ未満かつ少なくとも０．１％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．３５％ｗ／ｖ未満かつ少なくとも０．１％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．３％ｗ／ｖ未満かつ少なくとも０．１％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．２５％ｗ／ｖ未満かつ０．１％ｗ／ｖより高い濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．２％ｗ／ｖ未満かつ少なくとも０．１％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．１５％ｗ／ｖ未満かつ少なくとも０．１％ｗ／ｖの濃度である。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ少なくとも０．１５％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ少なくとも０．２％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ少なくとも０．２５％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ少なくとも０．３％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ少なくとも０．３５％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ少なくとも０．４％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ少なくとも０．４５％ｗ／ｖの濃度である。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、約０．１％～０．５％、０．１５％～０．４５％ｗ／ｖ、０．１５％～０．４％ｗ／ｖ、０．１５％～０．３５％ｗ／ｖ、０．１５％～０．３％ｗ／ｖ、０．１５％～０．２５％ｗ／ｖまたは０．１５％～０．２％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．２％～０．４５％ｗ／ｖ、０．２％～０．４％ｗ／ｖ、０．２％～０．３５％ｗ／ｖ、０．２％～０．３％ｗ／ｖまたは０．２％～０．２５％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．２５％～０．４５％ｗ／ｖ、０．２５％～０．４％ｗ／ｖ、０．２５％～０．３５％ｗ／ｖまたは０．２５％～０．３％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、０．３％～０．４５％ｗ／ｖまたは０．３％～０．４％ｗ／ｖの濃度である。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩は、約０．１％ｗ／ｖ、０．１５％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．２５％、約０．３％ｗ／ｖ、約０．３５％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．４５％ｗ／ｖまたは約０．５％ｗ／ｖの濃度である。
一部の実施形態では、本明細書でさらに記載されるように、前述のレプロキサラップの濃度を、本明細書にさらに記載されるように開始相、増悪相および／または維持相を含む処置レジメンに選択し、適用することができる。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中の薬学的に許容される賦形剤は、シクロデキストリンである。一部の実施形態では、シクロデキストリンはα－、β－またはγ－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、これらに限定されないがα－、β－およびγ－シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体（特にβ－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリンのヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピル誘導体）、ランダムにメチル化されたβ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルγ－シクロデキストリンおよびいわゆる分岐β－およびγ－シクロデキストリン誘導体、例えばグルコシル－β－シクロデキストリンおよびグルコシル－γ－シクロデキストリンを含むシクロデキストリンの薬学的に許容される誘導体である。天然のシクロデキストリンは、単独または２種もしくはそれよりも多くのシクロデキストリンの混合物、非限定的な例としてγ－シクロデキストリンとより水溶性のヒドロキシプロピルγ－シクロデキストリン、またはγ－シクロデキストリンとスルホブチルエーテルγ－シクロデキストリン、またはβ－シクロデキストリンとヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、またはβ－シクロデキストリンとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの混合物のいずれかで使用される。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のシクロデキストリンは、０～２０％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のシクロデキストリンは、１～１８％ｗ／ｖ、１～１６％ｗ／ｖ、１～１４％ｗ／ｖ、２～１２％ｗ／ｖ、４～１０％ｗ／ｖ、５～９％ｗ／ｖまたは６％～８％ｗ／ｖの濃度である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中のシクロデキストリンは、約１％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、３％ｗ／ｖ、４％ｗ／ｖ、５％ｗ／ｖ、６％ｗ／ｖ、７％ｗ／ｖ、８％ｗ／ｖ、９％ｗ／ｖ、１０％ｗ／ｖ、１１％ｗ／ｖ、１２％ｗ／ｖ、１３％ｗ／ｖ、１４％ｗ／ｖ、１５％ｗ／ｖ、１６％ｗ／ｖ、１７％ｗ／ｖ、１８％ｗ／ｖ、１９％ｗ／ｖまたは２０％ｗ／ｖの濃度である。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中の薬学的に許容される賦形剤は、特に特定の濃度および上記の濃度範囲のいずれか、例えば約７％ｗ／ｖのスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中の薬学的に許容される賦形剤は、特に特定の濃度および上記の濃度範囲のいずれか、例えば約７％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、レプロキサラップは約０．２５％ｗ／ｖの濃度であり、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリンは、約７％ｗ／ｖの濃度である。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中の薬学的に許容される賦形剤は、特に特定の濃度および上記の濃度範囲のいずれか、例えば約１１％ｗ／ｖのスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液中の薬学的に許容される賦形剤は、特に特定の濃度および上記の濃度範囲のいずれか、例えば約１１％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。一部の実施形態では、レプロキサラップは約０．２５％ｗ／ｖの濃度であり、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリンは、約１１％ｗ／ｖの濃度である。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、薬学的に許容される緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される緩衝化剤は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、ヒスチジン緩衝液または酢酸緩衝液である。
一部の実施形態では、薬学的に許容される緩衝化剤は、リン酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、薬学的に許容される緩衝化剤は、リン酸二水素ナトリウムである。一部の実施形態では、薬学的に許容される緩衝化剤は、リン酸水素ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの混合物である。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、約０．０８３％ｗ／ｖのリン酸水素ナトリウムおよび約０．０１７％ｗ／ｖのリン酸二水素ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、およそ中性のｐＨである。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、６．５～８のｐＨである。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、６．９～７．７のｐＨである。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、７．１～７．５のｐＨである。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、約７．３のｐＨである。
薬学的に許容される酸および／または塩基を眼科用溶液に使用し、ｐＨを調整してもよい。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、薬学的に許容される酸を含む。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、薬学的に許容される塩基を含む。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、薬学的に許容される酸および塩基を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される酸は塩酸である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基は水酸化ナトリウムである。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）を含む。一部の実施形態では、張度剤はデキストロース、塩化カリウム、プロピレングリコールおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、約０．５％ｗ／ｖ未満の濃度の張度剤を含む。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、約０．４５％、０．４％、０．３５％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１５％または０．１％ｗ／ｖの濃度の張度剤を含む。一部の実施形態では、張度剤は塩化ナトリウムである。
一部の実施形態では、眼科用溶液は特定の濃度のレプロキサラップ、シクロデキストリン、ホスフェートおよび塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、本明細書における特定の濃度（例えば０．１％ｗ／ｖ、０．２５％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖなど）のレプロキサラップ、５～９％ｗ／ｖのシクロデキストリン（例えばスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、０．０７％～０．０９％ｗ／ｖのリン酸ナトリウム（二塩基性）、０．０１５％～０．１９％ｗ／ｖのリン酸ナトリウム（一塩基性）および０．２～０．３％ｗ／ｖの塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、本明細書における特定の濃度（例えば０．１％ｗ／ｖ、０．２５％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖなど）のレプロキサラップ、約７％ｗ／ｖのシクロデキストリン（例えばスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、０．０７％～０．０９％ｗ／ｖのリン酸ナトリウム（二塩基性）、０．０１５％～０．０１９％ｗ／ｖのリン酸ナトリウム（一塩基性）および０．２～０．３％ｗ／ｖの塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、水酸化ナトリウムまたはＨＣｌで適切なｐＨに調整される。
一部の実施形態では、眼科用溶液は特定の濃度のレプロキサラップ、シクロデキストリン、ホスフェートおよび塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、本明細書における特定の濃度（例えば０．１％ｗ／ｖ、０．２５％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖなど）のレプロキサラップ、１０～１４％ｗ／ｖのシクロデキストリン（例えばスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、０．０７％～０．０９％ｗ／ｖのリン酸ナトリウム（二塩基性）、０．０１５％～０．１９％ｗ／ｖのリン酸ナトリウム（一塩基性）および０．２～０．３％ｗ／ｖの塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、本明細書における特定の濃度（例えば０．１％ｗ／ｖ、０．２５％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖなど）のレプロキサラップ、約１１％ｗ／ｖのシクロデキストリン（例えばスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、０．０７％～０．０９％ｗ／ｖのリン酸ナトリウム（二塩基性）、０．０１５％～０．０１９％ｗ／ｖのリン酸ナトリウム（一塩基性）および０．２～０．３％ｗ／ｖの塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、水酸化ナトリウムまたはＨＣｌで適切なｐＨに調整される。
一部の実施形態では、眼科用溶液は、実施例における０．５％レプロキサラップ眼科用溶液Ａの組成を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、実施例における０．５％レプロキサラップ眼科用溶液Ｂの組成を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、実施例における０．２５％レプロキサラップ眼科用溶液Ａの組成を含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、実施例における０．２５％レプロキサラップ眼科用溶液（塩基性）の組成を含む。
４．処置方法
一態様では、本発明は、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法に使用される眼科用溶液中のレプロキサラップの濃度は上述の通りである。
一態様では、本発明は、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法に使用される眼科用溶液中のレプロキサラップの濃度は上述の通りである。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、例えば重度のまたは耐容できない有害作用を生じることなく有効にアレルギー性結膜炎を処置するために好適な異なる頻度で投与されてもよい。
一部の実施形態では、処置されるアレルギー性結膜炎は季節性アレルギー性結膜炎である。一部の実施形態では、処置されるアレルギー性結膜炎は接触アレルギー性結膜炎である。一部の実施形態では、処置されるアレルギー性結膜炎は通年性結膜炎である。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目に１日１～１２回局所投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目に１日１～１０回局所投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目に１日１～８回局所投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目に１日１～６回局所投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目に１日１～４回局所投与されてもよい。
一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日１２回まで局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日１１回まで局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日１０回まで局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日９回まで局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日８回まで局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日７回まで局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日６回局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日５回局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日４回（ＱＩＤ）局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日３回（ＴＩＤ）局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日２回（ＢＩＤ）局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日１回（ＱＤ）局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を必要に応じて（ＰＲＮ）局所投与することを含む。
一態様では、本発明は、本発明の眼科用溶液を対象の目に局所投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日４回（ＱＩＤ）局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日３回（ＴＩＤ）局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日２回（ＢＩＤ）局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を１日１回（ＱＤ）局所投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を必要に応じて（ＰＲＮ）局所投与することを含む。
一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置する方法は、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）局所投与し、続いて対象の必要に応じて（ＰＲＮ）投与することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置する方法は、本発明の眼科用溶液を１日４回（ＱＩＤ）局所投与し、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与することを含む。
一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置する方法は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含む。一部の実施形態では、眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、例えば０．２５％ｗ／ｖまたは０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップ溶液の治療効果の持続期間内に、目に局所投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の３．５時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２．５時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１．５時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、０．５時間もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満または５分もしくはそれ未満前、あるいは目のアレルゲンへの曝露の直前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の１．５時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、０．５時間もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満または５分もしくはそれ未満前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の０～０．５時間、０～１時間、０～１．５時間、０～２時間、０～２．５時間、０～３時間、０～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の０．５～１時間、０．５～１．５時間、０．５～２時間、０．５～２．５時間、０．５～３時間、０．５～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の１～１．５時間、１～２時間、１～２．５時間、１～３時間または１～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の１．５～２時間、１．５～２．５時間、１．５～３時間、１．５～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の～２．５時間、２～３時間、２～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の２．５～３時間または２．５～３．５時間前に投与される。
一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を１回、２回まで、３回まで、４回まで、５回まで、６回まで、７回までまたは８回まで局所投与することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回または８回局所投与することを含む。一部の実施形態では、２回またはそれより多くの回数投与される場合の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に３．５時間、３時間、２．５時間、２時間、１．５時間、１時間または０．５時間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、１回投与される場合の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の１．５時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、０．５時間もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満または５分もしくはそれ未満前、あるいは目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の直前に投与される。一部の実施形態では、眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の１または２用量（例えば、液滴）を伴う。一部の実施形態では、眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の単回用量（例えば、１滴）を伴う。
一部の実施形態では、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に処置に選択される処置される対象は、アレルギー性結膜炎の病歴を有する。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に処置に選択される対象は、アレルギー性結膜炎の病歴を有し、かつ１種または複数の目のアレルゲン、特に対象が曝露されると予想される目のアレルゲンのアレルゲン皮膚試験で陽性である。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に処置に選択される対象は、以前にアレルギー性結膜炎と臨床的に診断されている。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に処置に選択される対象は、以前にアレルギー性結膜炎と臨床的に診断されており、かつ１種または複数の目のアレルゲン、特に対象が曝露されると予想される目のアレルゲンのアレルゲン皮膚試験で陽性である。アレルゲン皮膚試験では、アレルゲン、特にハシバミ属（例えばＣｏｒｙｌｕｓ ａｖｅｌｌａｎａ）、ハンノキ属（例えばＡｌｎｕｓ ｉｎｃａｎａ）、カバノキ属（例えばＢｅｔｕｌａ ａｌｂａ）、プラタナス（例えばＰｌａｔａｎｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、イトスギ（例えばＣｕｐｒｅｓｓｕｓ ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ）、イネ科草本ミックス（grass mix）（例えばナガハグサ／Ｐｏａ ｐｒａｔｅｎｓｉｓ、カモガヤ／Ｄａｃｔｉｌｉｓ ｇｌｏｍｅｒａｔａ、ホソムギ／Ｌｏｌｉｕｍ ｐｅｒｅｎｎｅ、オオアワガエリ／Ｐｈｌｅｕｍ ｐｒａｔｅｎｓｅ、ヒロハノウシノケグサ／Ｆｅｓｔｕｃａ ｐｒａｔｅｎｓｉｓ、ミサヤマチャヒキ属／Ｈｅｌｉｃｔｏｔｒｉｃｈｏｎ ｐｒｅｔｅｎｓｅ）、オリーブ（例えばＯｌｅａ ｅｕｒｏｐａｅａ）、ヨモギ（例えばＡｒｔｅｍｉｓｉａ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ブタクサ（例えばＡｍｂｒｏｓｉａ ａｒｔｅｍｉｓｉｉｆｏｌｉａ）、アルテルナリア属（例えばＡｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ（ｔｅｎｕｉｓ））、クラドスポリウム属（例えばＣｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｕｍ）、アスペルギルス属（例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ヒカゲミズ属（例えばＰａｒｉｅｔａｒｉａ）、ネコ、イヌ、ヤケヒョウヒダニ、コナヒョウヒダニおよびチャバネゴキブリ属（例えばＢｌａｔｅｌｌａ ｇｅｒｍａｎｉｃａ）などのアレルゲンを含む風媒アレルゲンのパネルが使用されてもよい。
一部の実施形態では、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時または曝露後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与することを含む。一部の実施形態では、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露直後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、アレルギー性結膜炎の症状の発生時または発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、アレルギー性結膜炎の症状の発生直後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、アレルギー性結膜炎の症状の最大重症度に達する前に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎の症状の重症度は、以下の実施例で使用されるまたは当技術分野で公知の通りの眼のそう痒、結膜発赤および眼の流涙のスコア化を使用してもよい。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎の症状の重症度のスコア化は、Ciolino et al., Clinical Ophthalmology, 2015, 9:765-772; Abelson et al., J Ocular Pharmacol., 1998, 14(6):533-542; and McLaurin et al., Clinical Sci., 2015, 34(10):1245-1251に記載され、すべての刊行物は参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後および／またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後の処置は、本明細書でさらに考察されるように開始相、増悪相および／または維持相をさらに含んでもよい。
一部の実施形態では、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法は、それを必要とする対象の目に、本発明の眼科用溶液を目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、３０分もしくはそれ未満、３５分もしくはそれ未満、４０分もしくはそれ未満、４５分もしくはそれ未満、５０分もしくはそれ未満、６０分（１時間）もしくはそれ未満、７５分（１．２５時間）もしくはそれ未満、９０分（１．５時間）もしくはそれ未満、１０５分（１．７５時間）もしくはそれ未満、または１２０分（２時間）もしくはそれ未満後までに投与することを含む。一部の実施形態では、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法は、それを必要とする対象の目に、本発明の眼科用溶液を目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、３０分もしくはそれ未満、３５分もしくはそれ未満、４０分もしくはそれ未満、４５分もしくはそれ未満、５０分もしくはそれ未満、６０分（１時間）もしくはそれ未満、７５分（１．２５時間）もしくはそれ未満または９０分（１．５時間）もしくはそれ未満後までに投与することを含む。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生の約０～５分、０～１０分、０～１５分、０～２０分、０～２５分、０～３０分、０～３５分、０～４０分、０～４５分、０～５０分、０～６０分、０～７５分、０～９０分、０～１０５分、または０～１２０分後に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生の約５～１０分、５～１５分、５～２０分、５～２５分、５～３０分、５～３５分、５～４０分、５～４５分、５～５０分、５～６０分、５～７５分、５～９０分、５～１０５分または５～１２０分後に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生の約１０～１５分、１０～２０分、１０～２５分、１０～３０分、１０～３５分、１０～４０分、１０～４５分、１０～５０分、１０～６０分、１０～７５分、１０～９０分、１０～１０５分、または１０～１２０分後に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後１５～２０分、１５～２５分、１５～３０分、１５～３５分、１５～４０分、１５～４５分、１５～５０分、１５～６０分、１５～７５分、１５～９０分、１５～１０５分または１５～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から２０～２５分、２０～３０分、２０～３５分、２０～４０分、２０～４５分、２０～５０分、２０～６０分、２０～７５分、２０～９０分、２０～１０５分、または２０～１２０分後までに投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から２５～３０分、２５～３５分、２５～４０分、２５～４５分、２５～５０分、２５～６０分、２５～７５分、２５～９０分、２５～１０５分または２５～１２０分後までに投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から３０～３５分、３０～４０分、３０～４５分、３０～５０分、３０～６０分、３０～７５分、３０～９０分、３０～１０５分、または３０～１２０分後までに投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から３５～４０分、３５～４５分、３５～５０分、３５～６０分、３５～７５分、３５～９０分、３５～１０５分または３５～１２０分後までに投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から４０～４５分、４０～５０分、４０～６０分、４０～７５分、４０～９０分、４０～１０５分、または４０～１２０分後までに投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から４５～５０分、４５～６０分、４５～７５分、４５～９０分、４５～１０５分または４５～１２０分後までに投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から５０～６０分、５０～７５分、５０～９０分、５０～１０５分、または５０～１２０分後までに投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から６０～７５分、６０～９０分、６０～１０５分、または６０～１２０分後までに投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から７５～９０分、７５～１０５分または７５～１２０分後までに投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露またはアレルギー性結膜炎の症状の発生から９０～１０５分または９０～１２０分後までに投与される。
一部の実施形態では、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は、１日１２回まで、１日１１回まで、１日１０回まで、１日９回まで、１日８回まで、１日７回まで、１日６回まで、１日５回まで、１日４回まで、１日３回まで、１日２回まで、または１日１回投与される。一部の実施形態では、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は、１日１２回、１日１１回、１日１０回、１日９回、１日８回、１日７回、１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）投与される。一部の実施形態では、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後、またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後に、それを必要とする対象のいずれかの目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。一部の実施形態では、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）投与され、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）投与され、続いて対象の必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は１日４回（ＱＩＤ）投与され、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。
一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、各回の投与は１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間または４時間毎である。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、各回の投与は１～１．５時間、１～２時間、１～２．５時間、１～３時間、１～３．５時間または１～４時間毎である。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、各回の投与は１．５～２時間、１．５～２．５時間、１．５～３時間、１．５～３．５時間または１．５～４時間毎である。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、各回の投与は２～２．５時間、２～３時間、２～３．５時間または２～４時間毎である。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、各回の投与は３～３．５時間または３～４時間毎である。
一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は１日２回（ＢＩＤ）投与され、各回の投与は６０分（１時間）間隔、９０分（１．５時間）間隔、１２０分（２時間）間隔、１５０分（２．５時間）間隔、１８０分（３時間）間隔、２１０分（３．５時間）間隔または２４０分（４時間）間隔である。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は１日３回（ＴＩＤ）投与され、各回の投与は６０分（１時間）間隔、９０分（１．５時間）間隔、１２０分（２時間）間隔、１５０分（２．５時間）間隔、１８０分（３時間）間隔、２１０分（３．５時間）間隔または２４０分（４時間）間隔である。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は１日４回（ＱＩＤ）投与され、各回の投与は６０分（１時間）間隔、９０分（１．５時間）間隔、１２０分（２時間）間隔、１５０分（２．５時間）間隔、１８０分（３時間）間隔、２１０分（３．５時間）間隔または２４０分（４時間）間隔である。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を局所投与することを含み、眼科用溶液は１日２回（ＢＩＤ）投与され、各回の投与は６０分（１時間）間隔、９０分（１．５時間）間隔または１２０分（２時間）間隔である。
一部の実施形態では、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後の眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の１または２用量（例えば、液滴）を伴う。一部の実施形態では、眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の単回用量（例えば、１滴）を伴う。一部の実施形態では、眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の２用量（例えば、２滴）を伴う。
一部の実施形態では、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に処置に選択される処置される対象は、アレルギー性結膜炎の病歴を有する。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に処置に選択される対象は、アレルギー性結膜炎の病歴を有し、かつ１種または複数の目のアレルゲン、特に対象が曝露されると予想される目のアレルゲンのアレルゲン皮膚試験で陽性である。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に処置に選択される対象は、以前にアレルギー性結膜炎と臨床的に診断されている。一部の実施形態では、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に処置に選択される対象は、以前にアレルギー性結膜炎と臨床的に診断されており、かつ１種または複数の目のアレルゲン、特に対象が曝露されると予想される目のアレルゲンのアレルゲン皮膚試験で陽性である。一部の実施形態では、標準的なアレルゲン皮膚試験は、上述されたものなどのアレルゲンのパネルを用いる。
一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与することを含み、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に、本発明の眼科用溶液を投与することをさらに含む。この処置プロトコールは２相処置レジメンをもたらし、第１相は目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前の投与であり、第２相は目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後、または目のアレルギーの症状の発生時もしくは発生後の投与である。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するための方法は、目のアレルゲンへの対象の予想されるまたは確実な曝露の前に眼科用溶液を投与することを含む第１の処置相、および目のアレルゲンへの対象の曝露時もしくは曝露後、またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に眼科用溶液を投与することを含む第２の処置相を含む。一部の実施形態では、処置の第２相は、本明細書で考察されるように開始相、増悪相および／または維持相の処置をさらに含んでもよい。
一部の実施形態では、第１の処置相（目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与すること）において、眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、例えば０．２５％ｗ／ｖまたは０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップ溶液の治療効果の持続期間内に目に局所投与される。一部の実施形態では、第１の処置相において、本発明の眼科用溶液は目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の３．５時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２．５時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１．５時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、０．５時間もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満または５分もしくはそれ未満前、あるいは目のアレルゲンへの曝露の直前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の０～０．５時間、０～１時間、０～１．５時間、０～２時間、０～２．５時間、０～３時間、０～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の０．５～１時間、０．５～１．５時間、０．５～２時間、０．５～２．５時間、０．５～３時間、０．５～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の１～１．５時間、１～２時間、１～２．５時間、１～３時間、１～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の１．５～２時間、１．５～２．５時間、１．５～３時間、１．５～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の２～２．５時間、２～３時間、２～３．５時間前に投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の２．５～３時間または２．５～３．５時間前に投与される。
一部の実施形態では、第１の処置相（目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与すること）において、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に１回、２回まで、３回まで、４回まで、５回まで、６回まで、７回までまたは８回まで投与される。一部の実施形態では、第１の処置相において、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回または８回投与される。一部の実施形態では、第１の処置相において、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に１回、２回まで、３回までまたは４回まで投与される。一部の実施形態では、第１の処置相において、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に１回、２回、３回または４回投与される。一部の実施形態では、２回またはそれより多くの回数投与される場合の眼科用組成物は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の前に３．５時間、３時間、２．５時間、２時間、１．５時間、１時間または０．５時間にわたって投与される。第１の処置相の一部の実施形態では、１回投与される場合の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の１．５時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、０．５時間もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満または５分もしくはそれ未満前、あるいは目のアレルゲンへの予想されるまたは確実な曝露の直前に投与される。一部の実施形態では、第１の処置相の眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の１または２用量（例えば、液滴）を伴う。一部の実施形態では、第１の処置相の眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の単回用量（例えば、１滴）を伴う。一部の実施形態では、第１の処置相の眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の２用量（例えば、２滴）を伴う。
一部の実施形態では、第２の処置相（目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後の期間に、それを必要とする対象の目に本発明の眼科用溶液を投与すること）において、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、６０分（１時間）、７５分（１．２５時間）、９０分（１．５時間）、１０５分（１．７５時間）、または１２０分（２時間）以内に投与される。一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後０～５分、０～１０分、０～１５分、０～２０分、０～２５分、０～３０分、０～３５分、０～４０分、０～４５分、０～５０分、０～６０分、０～７５分、０～９０分、０～１０５分、または０～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後５～１０分、５～１５分、５～２０分、５～２５分、５～３０分、５～３５分、５～４０分、５～４５分、５～５０分、５～６０分、５～７５分、５～９０分、５～１０５分または５～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後１０～１５分、１０～２０分、１０～２５分、１０～３０分、１０～３５分、１０～４０分、１０～４５分、１０～５０分、１０～６０分、１０～７５分、１０～９０分、１０～１０５分、または１０～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後１５～２０分、１５～２５分、１５～３０分、１５～３５分、１５～４０分、１５～４５分、１５～５０分、１５～６０分、１５～７５分、１５～９０分、１５～１０５分または１５～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後２０～２５分、２０～３０分、２０～３５分、２０～４０分、２０～４５分、２０～５０分、２０～６０分、２０～７５分、２０～９０分、２０～１０５分、または２０～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後２５～３０分、２５～３５分、２５～４０分、２５～４５分、２５～５０分、２５～６０分、２５～７５分、２５～９０分、２５～１０５分または２５～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後３０～３５分、３０～４０分、３０～４５分、３０～５０分、３０～６０分、３０～７５分、３０～９０分、３０～１０５分、または３０～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後３５～４０分、３５～４５分、３５～５０分、３５～６０分、３５～７５分、３５～９０分、３５～１０５分または３５～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後４０～４５分、４０～５０分、４０～６０分、４０～７５分、４０～９０分、４０～１０５分、または４０～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後４５～５０分、４５～６０分、４５～７５分、４５～９０分、４５～１０５分または４５～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後５０～６０分、５０～７５分、５０～９０分、５０～１０５分、または５０～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後６０～７５分、６０～９０分、６０～１０５分、または６０～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後７５～９０分、７５～１０５分または７５～１２０分以内に投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、目のアレルゲンへの曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生後９０～１０５分または９０～１２０分以内に投与される。
一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は１日８回まで、１日７回まで、１日６回まで、１日５回まで、１日４回まで、１日３回まで、１日２回までまたは１日１回投与される。一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は１日８回、１日７回、１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される。一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は１日８回、１日７回、１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）投与され、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は１日４回（ＱＩＤ）投与され、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与される。
一部の実施形態では、第２の処置相において、各回の投与は１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間または４時間毎である。方法の一部の実施形態では、各回の投与は１～１．５時間、１～２時間、１～２．５時間、１～３時間、１～３．５時間または１～４時間毎である。方法の一部の実施形態では、各回の投与は１．５～２時間、１．５～２．５時間、１．５～３時間、１．５～３．５時間または１．５～４時間毎である。方法の一部の実施形態では、各回の投与は２～２．５時間、２～３時間、２～３．５時間または２～４時間毎である。方法の一部の実施形態では、各回の投与は３～３．５時間または３～４時間毎である。
一部の実施形態では、第２の処置相において、本発明の眼科用溶液は１日２回（ＢＩＤ）投与され、各回の投与は６０分（１時間）間隔、９０分（１．５時間）間隔、１２０分（２時間）間隔、１５０分（２．５時間）間隔、１８０分（３時間）間隔、２１０分（３．５時間）間隔または２４０分（４時間）間隔である。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は１日３回（ＴＩＤ）投与され、各回の投与は６０分（１時間）間隔、９０分（１．５時間）間隔、１２０分（２時間）間隔、１５０分（２．５時間）間隔、１８０分（３時間）間隔、２１０分（３．５時間）間隔または２４０分（４時間）間隔である。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は１日４回（ＱＩＤ）投与され、各回の投与は６０分（１時間）間隔、９０分（１．５時間）間隔、１２０分（２時間）間隔、１５０分（２．５時間）間隔、１８０分（３時間）間隔、２１０分（３．５時間）間隔または２４０分（４時間）間隔である。方法の一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は１日２回（ＢＩＤ）投与され、各回の投与は６０分（１時間）間隔、９０分（１．５時間）間隔または１２０分（２時間）間隔である。
一部の実施形態では、第２の処置相において、目のアレルゲンへの曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後の眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の１または２用量（例えば、液滴）を伴う。一部の実施形態では、第２の処置相において、眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の単回用量（例えば、１滴）を伴う。一部の実施形態では、第２の処置相において、眼科用溶液の各回の投与は、眼科用溶液の２用量（例えば、２滴）を伴う。
一部の実施形態では、第１の処置相および第２の処置相を含むアレルギー性結膜炎を処置するための方法であって、第１の処置相が目のアレルゲンへの対象の予想されるまたは確実な曝露の前に眼科用溶液を投与することを含み、第２の処置相が目のアレルゲンへの対象の曝露時もしくは曝露後、またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に眼科用溶液を投与することを含む方法において、処置に選択される対象はアレルギー性結膜炎の病歴を有する。一部の実施形態では、処置に選択される対象はアレルギー性結膜炎の病歴を有し、かつ１種または複数の目のアレルゲン、特に対象が曝露されると予想される目のアレルゲンのアレルゲン皮膚試験で陽性である。一部の実施形態では、処置に選択される対象は、以前にアレルギー性結膜炎と臨床的に診断されている。一部の実施形態では、処置に選択される対象は、以前にアレルギー性結膜炎と臨床的に診断されており、かつ１種または複数の目のアレルゲン、特に対象が曝露されると予想される目のアレルゲンのアレルゲン皮膚試験で陽性である。一部の実施形態では、標準的なアレルゲン皮膚試験は、上述されたものなどのアレルゲンのパネルを用いる。
一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明の眼科用溶液を種々の強度（例えば、本明細書に記載される異なるレプロキサラップの濃度および異なる投与頻度）で局所投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、約０．２５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液を１日４回、１日３回または１日２回局所投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、約０．３０％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液を１日４回、１日３回または１日２回局所投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、約０．３５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液を１日４回、１日３回または１日２回局所投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、約０．４％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液を１日４回、１日３回または１日２回局所投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、約０．４５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液を１日４回、１日３回または１日２回局所投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、約０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液を１日４回、１日３回または１日２回局所投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、０．３％～０．４％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液を１日４回、１日３回または１日２回局所投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、０．２％～０．４％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液を１日４回、１日３回または１日２回局所投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、開始相、増悪相および／または維持相を含む２またはそれより多くの相の処置を含む。一部の実施形態では、異なる相の処置は、異なる強度のレプロキサラップの投与、異なる投与頻度または異なる強度のレプロキサラップと異なる投与頻度の組合せを含んでもよい。一部の実施形態では、処置の開始相は、アレルギー性結膜炎の症状の発生時に開始する。一部の実施形態では、処置の開始相は、アレルギー性結膜炎の症状が疾患の徴候および／または症状の増悪にある場合に開始する。一部の実施形態では、開始相および／または増悪相の処置は１週間まで、２週間まで、３週間まで、４週間まで、６週間まで、８週間までまたは１２週間までであってもよい。一部の実施形態では、維持相は１週間まで、２週間まで、３週間まで、４週間まで、６週間まで、８週間までまたは１２週間までもしくはそれより長く、例えばアレルギー性結膜炎の症状が減少するまたは消散されるまでであってもよい。
一部の実施形態では、本発明の方法は２またはそれより多くの相を含み、本発明の眼科用溶液は、異なる強度で異なる相に局所投与される。一部の実施形態では、本発明の方法は開始相および維持相を含み、眼科用溶液は開始相において維持相より高い強度で局所投与される。一部の実施形態では、本発明の方法の処置サイクルは、徴候および／または症状が悪化する増悪相を含む複数相を含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は２またはそれより多くの相を含み、本発明の眼科用溶液は、異なる強度で異なる相に局所投与される。一部の実施形態では、本発明の方法は開始相を含み、眼科用溶液は開始相に高強度で、維持相に低強度で、疾患の徴候および／または症状の増悪の間は高強度で局所投与される。
一部の実施形態では、開始相に投与される眼科用溶液は、維持相に投与される眼科用溶液より高い濃度のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、開始相または増悪相に投与される眼科用溶液および維持相に投与される眼科用溶液は、約０．５％ｗ／ｖ、０．４５％ｗ／ｖ、０．４％ｗ／ｖ、０．３５％ｗ／ｖ、０．３％ｗ／ｖ、０．２５％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．１５％ｗ／ｖおよび０．１％ｗ／ｖからなる群より選択される濃度のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、約０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップの眼科用溶液が開始相または増悪相に投与され、０．５％ｗ／ｖ未満のレプロキサラップが維持相に投与される。一部の実施形態では、約０．４％ｗ／ｖ、０．３５％ｗ／ｖ、０．３％ｗ／ｖ、０．２５％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．１５％ｗ／ｖまたは０．１％ｗ／ｖのレプロキサラップの眼科用溶液が維持相に投与される。
一部の実施形態では、約０．５％ｗ／ｖ～約０．４％のレプロキサラップの眼科用溶液が開始相または増悪相に投与され、０．４％ｗ／ｖ未満のレプロキサラップが維持相に投与される。一部の実施形態では、約０．３５％ｗ／ｖ、０．３％ｗ／ｖ、０．２５％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．１５％ｗ／ｖまたは０．１％ｗ／ｖのレプロキサラップの眼科用溶液が維持相に投与される。
一部の実施形態では、約０．５％ｗ／ｖ～約０．３％のレプロキサラップの眼科用溶液が開始相または増悪相に投与され、０．３％ｗ／ｖ未満のレプロキサラップが維持相に投与される。一部の実施形態では、約０．２５％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．１５％ｗ／ｖまたは０．１％ｗ／ｖのレプロキサラップの眼科用溶液が維持相に投与される。
一部の実施形態では、約０．４％ｗ／ｖ～約０．３％のレプロキサラップの眼科用溶液が開始相または増悪相に投与され、０．３％ｗ／ｖ未満のレプロキサラップが維持相に投与される。一部の実施形態では、約０．２５％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．１５％ｗ／ｖまたは０．１％ｗ／ｖのレプロキサラップの眼科用溶液が維持相に投与される。
一部の実施形態では、約０．３％ｗ／ｖ～約０．２％のレプロキサラップ（例えば０．３％、０．２５％または０．２％ｗ／ｖ）の眼科用溶液が開始相または増悪相に投与され、０．２５％ｗ／ｖまたはそれ未満のレプロキサラップが維持相に投与される。一部の実施形態では、約０．２５％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．１５％ｗ／ｖまたは０．１％ｗ／ｖのレプロキサラップの眼科用溶液が維持相に投与される。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、開始相および／または増悪相において維持相より高い１日あたりの頻度で局所投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、開始相に１日５回、続いて維持相に１日４回、３回、２回、１回または必要に応じて局所投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日４回（ＱＩＤ）、続いて維持相に１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）局所投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日３回（ＴＩＤ）、続いて維持相に１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）局所投与される。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日２回（ＢＩＤ）、続いて維持相に１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）局所投与される。
一部の実施形態では、開始相および維持相に使用される本発明の眼科用溶液は、投与頻度が開始相と維持相で異なる場合、同じ濃度のレプロキサラップ（例えば０．５％、０．４％、０．３％、０．２５％または０．２％ｗ／ｖ）を有する。
一部の実施形態では、開始相または増悪相に投与される眼科用溶液は、維持相に投与される眼科用溶液より高いレプロキサラップ濃度および高い投与頻度である。
一部の実施形態では、本発明は、約０．４％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液を対象に局所投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法であって、眼科用溶液が開始相または増悪相により高い強度で、続いて維持相により低い強度で投与され、開始相、増悪相および維持相のそれぞれが本明細書に記載される通りである方法を提供する。
一部の実施形態では、複数相の処置サイクルは、約０．５％、０．４％または０．３５％ｗ／ｖ、０．２５％（例えば０．５％～０．３５％ｗ／ｖ）のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液を伴う、１週間まで、２週間まで、３週間まで、４週間まで、６週間まで、８週間までまたは１２週間までの開始相または増悪相、続いて維持相を含んでもよい。一部の実施形態では、約０．５％、０．４％または０．３５％ｗ／ｖ、０．２５％（例えば０．５％～０．３５％ｗ／ｖ）のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日４回（ＱＩＤ）、続いて維持相に１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される。一部の実施形態では、約０．５％、０．４％または０．３５％ｗ／ｖ、０．２５％（例えば０．５％～０．３５％ｗ／ｖ）のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日３回（ＴＩＤ）、続いて維持相に１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される。
一部の実施形態では、約０．４％、０．３５％または０．３％ｗ／ｖ（例えば０．４％～０．３％ｗ／ｖ）のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日４回（ＱＩＤ）、続いて維持相に１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される。一部の実施形態では、約０．４％、０．３５％または０．３％ｗ／ｖ（例えば０．４％～０．３％ｗ／ｖ）のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日３回（ＴＩＤ）、続いて維持相に１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される。
一部の実施形態では、約０．３％、０．２５％または０．２％ｗ／ｖ（例えば０．３％～０．２％ｗ／ｖ）のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日４回（ＱＩＤ）、続いて維持相に１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される。一部の実施形態では、約０．３％、０．２５％または０．２％ｗ／ｖ（例えば０．３％～０．２％ｗ／ｖ）のレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日３回（ＴＩＤ）、続いて維持相に１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される。
一部の実施形態では、本発明は、０．３５％～０．４５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用溶液を対象に局所投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法であって、眼科用溶液が開始相または増悪相により高い強度で、続いて維持相により低い強度で投与され、開始相、増悪相および維持相のそれぞれが本明細書に記載される通りである方法を提供する。一部の実施形態では、０．３５％～０．４５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液の複数相処置サイクルは、１２週間までである。一部の実施形態では、０．３５％～０．４５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日４回（ＱＩＤ）、続いて維持相に１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される。一部の実施形態では、０．３５％～０．４５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液は、開始相または増悪相に１日３回（ＴＩＤ）、続いて維持相に１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される。
一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液を用いる処置レジメンは、アレルギー性結膜炎を患う患者集団の眼のそう痒スケールの統計的に有意な低減をもたらす。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液を用いる処置レジメンは、アレルギー性結膜炎を患う患者集団の眼のそう痒スケールの少なくとも１ポイントの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減をもたらす。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液を用いる処置レジメンは、アレルギー性結膜炎を患う患者集団の眼のそう痒スケールの少なくとも２ポイントの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減をもたらす。眼のそう痒スケールは０（そう痒なし）～４（まともに生活できないほどのそう痒）である。
一部の実施形態では、本発明は、アレルギー性結膜炎を有する特定の対象を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を有する対象は１８歳またはそれより年長である。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を有する対象は、本発明の処置を受ける前少なくとも６ヶ月間アレルギー性結膜炎の病歴を有する。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を有する対象は、本発明の処置を受ける前６ヶ月以内に、症状に対する点眼薬の使用歴を有するまたは使用を所望している。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の処置を受ける前に、少なくとも片目について以下の基準の１つまたは複数を満たす対象を特定すること（例えば、処置を受ける約１および／または２週間前に行われるスクリーニング）を含む、アレルギー性結膜炎を有する対象を処置するための方法を提供する：
・シルマーテストスコアが≦１０ｍｍかつ≧１ｍｍである；
・涙液層破壊時間（ＴＦＢＵＴ（コピーライト））が≦５秒である；
・少なくとも１つの領域（例えば、下部、上部または中央）のフルオレセイン角膜染色スコアが≧２である；
・下部、上部および中央領域の合計に基づく合計フルオレセイン角膜染色スコアが≧４である；および
・耳側および鼻側領域の合計に基づく全リサミングリーン結膜スコアが≧２である。
・シルマーテストスコアが≦１０ｍｍかつ≧１ｍｍである；
・涙液層破壊時間（ＴＦＢＵＴ（コピーライト））が≦５秒である；
・少なくとも１つの領域（例えば、下部、上部または中央）のフルオレセイン角膜染色スコアが≧２である；
・下部、上部および中央領域の合計に基づく合計フルオレセイン角膜染色スコアが≧４である；および
・耳側および鼻側領域の合計に基づく全リサミングリーン結膜スコアが≧２である。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の処置を受ける前に、少なくとも片目について以下の条件の１つまたは複数を有する対象を除外するためのスクリーニングを含む、アレルギー性結膜炎を有する対象を処置するための方法を提供する：
・活動性眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、眼瞼縁炎症または治療処置を必要としうる活動性の眼のアレルギーを含む場合がある、臨床的に有意な細隙灯所見を有する；
・進行中の眼の感染（細菌、ウイルスもしくは真菌）または活動性の眼の炎症を有する；
・過去１２ヶ月以内に生体内レーザー角膜切開（ＬＡＳＩＫ）手術を以前に受けている；
・試験期間にわたって眼および／もしくは眼瞼の何らかの手術が計画されている、または６ヶ月以内に眼の何らかの手術を受けている；
・本発明の眼科用溶液またはその成分に対する既知のアレルギーおよび／または感受性を有する。
・活動性眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、眼瞼縁炎症または治療処置を必要としうる活動性の眼のアレルギーを含む場合がある、臨床的に有意な細隙灯所見を有する；
・進行中の眼の感染（細菌、ウイルスもしくは真菌）または活動性の眼の炎症を有する；
・過去１２ヶ月以内に生体内レーザー角膜切開（ＬＡＳＩＫ）手術を以前に受けている；
・試験期間にわたって眼および／もしくは眼瞼の何らかの手術が計画されている、または６ヶ月以内に眼の何らかの手術を受けている；
・本発明の眼科用溶液またはその成分に対する既知のアレルギーおよび／または感受性を有する。
本明細書に記載されるように、本発明の眼科用溶液は、アレルギー性結膜炎を有する対象において増加した有効性を達成することができる。したがって、一部の実施形態では、本発明は、本発明の眼科用溶液を対象に局所投与することを含む、アレルギー性結膜炎を有する対象を処置するための方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される眼科用溶液を対象に局所投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置するための方法であって、眼科用溶液が１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与される方法を提供する。一部の実施形態では、約０．２５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液が、１日３回（ＴＩＤ）投与される。一部の実施形態では、約０．２５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液が、１日２回（ＢＩＤ）投与される。一部の実施形態では、約０．２５％ｗ／ｖのレプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼科用溶液が、１日１回（ＱＤ）投与される。
局所眼科用投与では、各投与は組成物（例えば、眼科用溶液）の１または複数のアリコートを含む。一部の実施形態では、アリコートは推定体積で、例えば点眼器またはスクイズバイアルを使用して適用される液滴として投与される。一部の実施形態では、各投与時に１または複数の液滴、２滴、３滴、４滴までが一方の目または両目のそれぞれに局所適用される。一部の実施形態では、各投与は逐次投与、例えば１または複数のアリコート（例えば１または複数の液滴）の第１の投与、組成物の吸収を可能にするための第１の期間、続いて１または複数のアリコート（例えば１または複数の液滴）の第２の投与を含む。一部の実施形態では、１滴は単回用量の眼科用溶液を提供する。一部の実施形態では、局所投与の体積は約２５ｕＬ～約７５ｕＬである。一部の実施形態では、局所投与の体積は約３０ｕＬ～約６０ｕＬである。一部の実施形態では、局所投与の体積は約５０ｕＬである。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液の１滴の体積はおよそ３０ｕＬ～５０ｕＬである。一部の実施形態では、本発明の眼科用溶液の１滴の体積はおよそ５０ｕＬである。
一部の実施形態では、本開示の眼科用溶液は、さらなる治療剤と同時投与される。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７１４７６１７またはＷＯ２０１７１９６８８１に開示される薬剤である。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗ヒスタミン薬、マスト細胞阻害剤または抗炎症剤である。例示的な抗ヒスタミン薬として、中でもレボカバスチン、オロパタジンおよびケトチフェンフマル酸塩が挙げられる。一部の実施形態では、抗炎症剤はステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、代謝拮抗薬、免疫抑制抗生物質、アルキル化剤または抗炎症性サイトカイン抗体である。例示的なステロイド化合物として、中でもコルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（例えば、酢酸プレドニゾロン）、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびそれらのプロドラッグが挙げられる。例示的な非ステロイド性抗炎症化合物として、中でもアセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナイオキセン（naioxen）、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびセレコキシブが挙げられる。例示的な代謝拮抗薬として、中でもアザチオプリン、メルカプトプリン、レフルノミド、ミコフェノール酸およびミコフェノール酸モフェチルおよびメトトレキサートが挙げられる。例示的な抗炎症性抗生物質として、中でもシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよびそれらの誘導体が挙げられる。例示的な抗炎症抗体として、中でもＴＮＦα、ＩＬ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－５およびＩＬ－１７に対する抗体などの、炎症性サイトカインを標的化する抗体が挙げられる。
別の態様では、ＥＥＣチャンバープロトコールを使用してアレルギー性結膜炎を処置するためのアルデヒド捕獲化合物の安全性、有効性、比較性または生物学的同等性を評価するための方法が本明細書でさらに提供される。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎を処置するためのアルデヒド捕獲化合物の安全性、有効性、比較性または生物学的同等性を評価するための方法は、試験対象をＥＥＣチャンバーに入れ、１種または複数の試験アレルゲンを付与し、試験アルデヒド捕獲化合物またはその組成物を投与し、アレルギー性結膜炎の症状の重症度を評価することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎の重症度を評価するための症状として、中でも眼のそう痒、眼の流涙および結膜発赤のうちの１種または複数が挙げられる。一部の実施形態では、試験アルデヒド捕獲化合物またはその組成物は、試験対象のアレルゲンへの曝露の前および／または開始時または開始後に投与される。一部の実施形態では、方法を使用して０．２５％ｗ／ｖまたは０．５％ｗ／ｖのレプロキサラップを含有する眼科用組成物の比較性または生物学的同等性を評価する。
以下の実施例は本発明の例示を意図し、その制限であると解釈されるべきではない。レプロキサラップは、例えばその全内容が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／１２７９４５で以前に報告されているように合成することができる。
略称
ＣＡＥ：管理された有害環境
ＧＭＰ：医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則
ＩＣＨ：医薬品規制調和国際会議
ＯＤ：右目
ＯＳ：左目
ＯＵ：両目
ＰＲＮ：必要に応じて
ＱＤ：１日１回
ＱＩＤ：１日４回
ＱＳ：適量
ＣＡＥ：管理された有害環境
ＧＭＰ：医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則
ＩＣＨ：医薬品規制調和国際会議
ＯＤ：右目
ＯＳ：左目
ＯＵ：両目
ＰＲＮ：必要に応じて
ＱＤ：１日１回
ＱＩＤ：１日４回
ＱＳ：適量
（実施例１ 急性アレルギー性結膜炎の結膜アレルゲン負荷（Ｏｒａ－ＣＡＣ（登録商標））モデルにおける、ビヒクルと比較したレプロキサラップ眼科用溶液（０．２５％および０．５％）の安全性および有効性を評価するための多施設二重盲検無作為化並行群ビヒクル対照第３相臨床試験）
二重盲検無作為化ビヒクル対照多施設並行群の結膜アレルゲン負荷第３相試験により、季節性アレルギー性結膜炎を有する３１８名の患者（アームあたりおよそ１００名）で、ビヒクルと比較した０．２５％および０．５％の濃度のレプロキサラップ局所眼科用溶液の有効性および安全性を評価した。主要有効性評価項目は、アレルゲン負荷後１０～６０分の眼のそう痒スコア（０～４スケール）の曲線下面積の評価であり、重要な副次的評価項目は、臨床的関連性の尺度である２ポイントレスポンダー率であった。
二重盲検無作為化ビヒクル対照多施設並行群の結膜アレルゲン負荷第３相試験により、季節性アレルギー性結膜炎を有する３１８名の患者（アームあたりおよそ１００名）で、ビヒクルと比較した０．２５％および０．５％の濃度のレプロキサラップ局所眼科用溶液の有効性および安全性を評価した。主要有効性評価項目は、アレルゲン負荷後１０～６０分の眼のそう痒スコア（０～４スケール）の曲線下面積の評価であり、重要な副次的評価項目は、臨床的関連性の尺度である２ポイントレスポンダー率であった。
試験の主要目的は、アレルゲン負荷後１０～６０分の眼のそう痒スコアの曲線下面積の主要評価項目における、ビヒクルに対する統計的に有意な向上（それぞれｐ＜０．０００１およびｐ＝０．００２５）であった。
試験の副次的目的は、眼のそう痒スコア（０～４スケール）における２ポイント向上の重要な副次的レスポンダー分析における、ビヒクルに対する統計的に有意な向上（それぞれｐ＝０．０００５およびｐ＝０．０１６９）であった。
ビヒクルで処置された患者に対し、０．２５％および０．５％のレプロキサラップで処置された患者は、眼のそう痒スコアの曲線下面積によって評価される眼のそう痒の統計的に有意な低減（それぞれｐ＜０．０００１およびｐ＝０．００２５、図１）を実証した。０．２５％および０．５％のレプロキサラップについての２ポイントレスポンダー率は、ビヒクルで処置された患者のものより統計的に高く（それぞれｐ＝０．０００５およびｐ＝０．０１６９、図２および３）、観察された主要評価項目の向上の臨床的関連性が確認された。レプロキサラップの両方の濃度は、標準ケアの抗ヒスタミン薬療法から顕著に異なり、かつアレルギー性結膜炎の処置に対する差別化された作用機序を支持する抗炎症プロファイルを示した。
以前のレプロキサラップの臨床試験と一致し、軽度の一過性の点眼部位の刺激を除いて有害事象は観察されなかった。
以下の安全性評価：視力（ＥＴＤＲＳチャート）、眼内圧（接触式眼圧測定）、細隙灯生体顕微鏡検査および拡張眼底検査で観察所見は観察されなかった。
継続期間
この試験は、およそ３～９週間の期間にわたる４回の来院（スクリーニング訪問、訪問１、訪問２および訪問３）からなった。
スクリーニング期間：スクリーニングは、継続期間においておよそ３～９週間であった。訪問１で、対象は皮膚検査で陽性反応を誘発したアレルゲンを使用して眼のアレルゲン負荷の滴定を受けた。ＣＡＣ後に陽性反応を有する対象は、訪問２で訪問１の際に認定されたものと同じアレルゲンを用いて確認ＣＡＣを受けた。
処置期間：処置は、訪問３で対象の無作為化後に開始する。この訪問で、対象は処置の院内用量を受ける。
組み入れ基準
各対象は：
・いずれかの性別およびあらゆる人種の年齢１８歳以上でなければならない；
・眼のアレルギーの陽性の病歴およびスクリーニング訪問でのアレルギー皮膚試験によって確認される、または過去２４ヶ月以内の季節性アレルゲン（イネ科草本、ブタクサおよび／または樹木）に対する陽性の皮膚試験反応を有さなければならない；
・適切な休薬期間の間および試験中にすべての禁止医薬を回避でき、その意思を有さなくてはならない；
・訪問１の少なくとも７２時間前および試験期間中にコンタクトレンズの着用を中止することができ、その意思を有さなくてはならない；
・ＥＴＤＲＳチャートを使用して測定されるそれぞれの目の計算視力が０．７ｌｏｇＭＡＲであるか、またはそれを超えていなくてはならない；
・スクリーニングおよび終了訪問時に実施される尿妊娠検査を受けることに同意しなくてはならず（初経を経験し、閉経［連続１２ヶ月より長期の無月経によって定義される］を経験していない、または成功した外科的不妊手術［子宮摘出術、両側卵管結紮または両側卵巣摘出術］）を経ていないすべての女性を含む、妊娠可能であるとみなされる女性に対して）、授乳中ではなく、かつ試験の継続期間中に医学的に許容される形態の受胎調節を使用することに同意しなくてはならない；
・訪問１でのアレルゲンの最終滴定の点眼の１０（±２）分以内に両目ＣＡＣ反応（眼のそう痒≧２．５かつ結膜発赤≧２）が陽性でなければならない；および
・訪問２での負荷後の最初の３つの時点のうちの少なくとも２つで、両目ＣＡＣ反応（眼のそう痒≧２．５かつ結膜発赤≧２）が陽性でなければならない。
・いずれかの性別およびあらゆる人種の年齢１８歳以上でなければならない；
・眼のアレルギーの陽性の病歴およびスクリーニング訪問でのアレルギー皮膚試験によって確認される、または過去２４ヶ月以内の季節性アレルゲン（イネ科草本、ブタクサおよび／または樹木）に対する陽性の皮膚試験反応を有さなければならない；
・適切な休薬期間の間および試験中にすべての禁止医薬を回避でき、その意思を有さなくてはならない；
・訪問１の少なくとも７２時間前および試験期間中にコンタクトレンズの着用を中止することができ、その意思を有さなくてはならない；
・ＥＴＤＲＳチャートを使用して測定されるそれぞれの目の計算視力が０．７ｌｏｇＭＡＲであるか、またはそれを超えていなくてはならない；
・スクリーニングおよび終了訪問時に実施される尿妊娠検査を受けることに同意しなくてはならず（初経を経験し、閉経［連続１２ヶ月より長期の無月経によって定義される］を経験していない、または成功した外科的不妊手術［子宮摘出術、両側卵管結紮または両側卵巣摘出術］）を経ていないすべての女性を含む、妊娠可能であるとみなされる女性に対して）、授乳中ではなく、かつ試験の継続期間中に医学的に許容される形態の受胎調節を使用することに同意しなくてはならない；
・訪問１でのアレルゲンの最終滴定の点眼の１０（±２）分以内に両目ＣＡＣ反応（眼のそう痒≧２．５かつ結膜発赤≧２）が陽性でなければならない；および
・訪問２での負荷後の最初の３つの時点のうちの少なくとも２つで、両目ＣＡＣ反応（眼のそう痒≧２．５かつ結膜発赤≧２）が陽性でなければならない。
除外基準
各対象は：
・研究製品またはその成分のいずれかの使用に対する既知の禁忌または感受性を有してはならない：
・研究者の見解で、対象の安全性または試験パラメータ（これらに限定されないが、狭隅角緑内障、臨床的に有意な眼瞼炎、濾胞性結膜炎、虹彩炎、翼状片またはドライアイの診断を含む）に影響を及ぼす可能性がある任意の眼の状態を有してはならない；
・訪問１前の３ヶ月以内または試験中に眼の外科的介入および／もしくは訪問１の６ヶ月前に屈折矯正手術の病歴を有してはならない、または試験中もしくはその後３０日以内に眼または全身手術が計画されていてはならない；
・網膜剥離、糖尿病性網膜症または活動性の網膜疾患の既知の病歴を有してはならない；
・活動性の眼の感染（細菌、ウイルスまたは真菌）、任意の活動性ブドウ膜炎の存在、またはいずれかの訪問時における眼のヘルペスもしくは眼のヘルペス感染の陽性の病歴を有してはならない；
・訪問１前の示される期間中および試験中に以下の禁止医薬のいずれも使用してはならない；
〇７２時間
■全身または眼用Ｈ１抗ヒスタミン薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬／マスト細胞安定化剤、Ｈ１抗ヒスタミン薬－血管収縮薬物の組合せ
〇７日
■鬱血除去薬
■モノアミン酸化酵素阻害薬
■すべての他の局所眼科用調製物（人口涙液を含む）
■眼瞼スクラブ
■局所プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
■眼、局所または全身非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）；小児用アスピリン（８１ｍｇ）は、安定用量が訪問１前少なくとも３０日間維持され、試験の継続期間にわたって維持され続ける限り許可される。
〇１４日
■吸入、眼、局所もしくは全身コルチコステロイドまたはマスト細胞安定化剤
〇４５日
■デポコルチコステロイド
〇２ヶ月
■免疫療法剤（処置は少なくとも２ヶ月間定常的に維持されなければならない；免疫療法剤もその投薬量も臨床試験中に変更されてはならない）（注意：現在市販されている店頭抗アレルギー点眼薬（例えば抗ヒスタミン薬／血管収縮薬の組合せ製品）は、熟練の試験関係者によって訪問１、２および３の終了時、すべての評価の終了後に対象に投与されてもよい。）
■研究者の判断で対象の健康または試験パラメータに干渉するおよび／または対象を不必要なリスクに晒すことが予想されうる任意の重大な病気（これらに限定されないが、管理不良の高血圧、管理不良の糖尿病、喘息発作重積状態の病歴、臓器移植の病歴、持続性の中等度または重度の喘息の病歴、試験アレルゲンのいずれかに対する中等度または重度のアレルギー性喘息反応の病歴、治療を要する任意の自己免疫疾患または重度の心血管疾患もしくは不整脈を含む）を有する；
■訪問１、２または３の開始時にいずれかの目において臨床的に活動性のアレルギー性結膜炎の徴候または症状（何らかのそう痒または結膜血管床における＞１［１より大きい］の発赤の存在として定義される）を発現する；
■緑内障、眼高血圧の病歴または訪問１で２４ｍｍＨｇより高い眼内圧（ＩＯＰ）を有する；
■試験の３０日以内に研究薬物または医薬デバイスを使用した、または別の研究製品試験に同時に登録されている；
■現在妊娠中である、妊娠を予定している、授乳中である、試験の継続期間を通して医学的に許容される形態の受胎調節を使用していない、または訪問１での尿妊娠検査で陽性の女性である。
・研究製品またはその成分のいずれかの使用に対する既知の禁忌または感受性を有してはならない：
・研究者の見解で、対象の安全性または試験パラメータ（これらに限定されないが、狭隅角緑内障、臨床的に有意な眼瞼炎、濾胞性結膜炎、虹彩炎、翼状片またはドライアイの診断を含む）に影響を及ぼす可能性がある任意の眼の状態を有してはならない；
・訪問１前の３ヶ月以内または試験中に眼の外科的介入および／もしくは訪問１の６ヶ月前に屈折矯正手術の病歴を有してはならない、または試験中もしくはその後３０日以内に眼または全身手術が計画されていてはならない；
・網膜剥離、糖尿病性網膜症または活動性の網膜疾患の既知の病歴を有してはならない；
・活動性の眼の感染（細菌、ウイルスまたは真菌）、任意の活動性ブドウ膜炎の存在、またはいずれかの訪問時における眼のヘルペスもしくは眼のヘルペス感染の陽性の病歴を有してはならない；
・訪問１前の示される期間中および試験中に以下の禁止医薬のいずれも使用してはならない；
〇７２時間
■全身または眼用Ｈ１抗ヒスタミン薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬／マスト細胞安定化剤、Ｈ１抗ヒスタミン薬－血管収縮薬物の組合せ
〇７日
■鬱血除去薬
■モノアミン酸化酵素阻害薬
■すべての他の局所眼科用調製物（人口涙液を含む）
■眼瞼スクラブ
■局所プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
■眼、局所または全身非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）；小児用アスピリン（８１ｍｇ）は、安定用量が訪問１前少なくとも３０日間維持され、試験の継続期間にわたって維持され続ける限り許可される。
〇１４日
■吸入、眼、局所もしくは全身コルチコステロイドまたはマスト細胞安定化剤
〇４５日
■デポコルチコステロイド
〇２ヶ月
■免疫療法剤（処置は少なくとも２ヶ月間定常的に維持されなければならない；免疫療法剤もその投薬量も臨床試験中に変更されてはならない）（注意：現在市販されている店頭抗アレルギー点眼薬（例えば抗ヒスタミン薬／血管収縮薬の組合せ製品）は、熟練の試験関係者によって訪問１、２および３の終了時、すべての評価の終了後に対象に投与されてもよい。）
■研究者の判断で対象の健康または試験パラメータに干渉するおよび／または対象を不必要なリスクに晒すことが予想されうる任意の重大な病気（これらに限定されないが、管理不良の高血圧、管理不良の糖尿病、喘息発作重積状態の病歴、臓器移植の病歴、持続性の中等度または重度の喘息の病歴、試験アレルゲンのいずれかに対する中等度または重度のアレルギー性喘息反応の病歴、治療を要する任意の自己免疫疾患または重度の心血管疾患もしくは不整脈を含む）を有する；
■訪問１、２または３の開始時にいずれかの目において臨床的に活動性のアレルギー性結膜炎の徴候または症状（何らかのそう痒または結膜血管床における＞１［１より大きい］の発赤の存在として定義される）を発現する；
■緑内障、眼高血圧の病歴または訪問１で２４ｍｍＨｇより高い眼内圧（ＩＯＰ）を有する；
■試験の３０日以内に研究薬物または医薬デバイスを使用した、または別の研究製品試験に同時に登録されている；
■現在妊娠中である、妊娠を予定している、授乳中である、試験の継続期間を通して医学的に許容される形態の受胎調節を使用していない、または訪問１での尿妊娠検査で陽性の女性である。
統計分析
負荷後１０～６０分の眼のそう痒スコア（０～４のスケール）の曲線下面積（ＡＵＣ１０～６０）の主要有効性変数を訪問３で測定する。訪問３のＡＵＣ１０～６０データに対して、処置を主効果として、さらに有用であれば１または複数の共変量として訪問２のベースライン情報を含む一般化線形モデルを適合させた。モデルを使用して２つの対比を評価した：ａ）レプロキサラップ眼科用溶液０．５％の平均ＡＵＣ１０～６０対ビヒクル眼科用溶液の平均ＡＵＣ１０～６０、およびｂ）レプロキサラップ眼科用溶液０．２５％の平均ＡＵＣ１０～６０対ビヒクル眼科用溶液の平均ＡＵＣ１０～６０。主要有効性分析は、治療企図解析対象（ＩＴＴ）集団で行った。
処置、訪問３のＣＡＣ後測定時間、処置×時間の交互作用、および有用であれば訪問２のベースライン情報を１または複数の共変量として含むＧＥＥを使用し、対象内の２ポイント応答（すなわち、訪問３ＣＡＣ後２０～６０分での、訪問２ＣＡＣ後５分のそう痒スコアから２ポイントの低減）の重要な副次的評価項目（米国ＮＤＡ承認に使用されることが意図される）を評価した。モデルを使用し、欠測データに対応するＧＥＥ内の推定共分散行列を利用して、ＩＴＴ集団についての組み合わせた訪問３ＣＡＣ後時点間のレプロキサラップ眼科用溶液０．５％対ビヒクル眼科用溶液、およびレプロキサラップ眼科用溶液０．２５％対ビヒクル眼科用溶液のオッズ比を評価した。偽発見を回避するためのホッホバーグ手順を使用し、これらの対比の有意性レベルを多重度について調整した（参照：FDA, Multiple Endpoints in Clinical Trials, Draft Guidance for Industry, January 2017）。
第３相ＡＣ製剤：０．５％レプロキサラップ眼科用溶液Ａ
0.5%レプロキサラップ眼科用溶液Aの組成
0.5%レプロキサラップ眼科用溶液Aの組成
第３相ＡＣ製剤：０．５％レプロキサラップ眼科用溶液Ｂ
0.5%レプロキサラップ眼科用溶液Bの組成
0.5%レプロキサラップ眼科用溶液Bの組成
第３相ＡＣ製剤：０．２５％レプロキサラップ眼科用溶液Ａ
0.25%レプロキサラップ眼科用溶液Aの組成
0.25%レプロキサラップ眼科用溶液Aの組成
第３相ＡＣ製剤：０．２５％レプロキサラップ眼科用溶液（塩基性）
0.25%レプロキサラップ眼科用溶液Bの組成
0.25%レプロキサラップ眼科用溶液Bの組成
一部の実施形態では、塩基性眼科用溶液が上記で提供される。必要に応じてさらなる賦形剤が塩基性眼科用溶液に添加されてもよい。
ビヒクル眼科用溶液の第３相ＡＣ組成物
ビヒクル眼科用溶液の組成
ビヒクル眼科用溶液の組成
一般的に、使用されるビヒクルは、レプロキサラップ有さないことを除いてＡＣ製剤と同じである。一部の実施形態では、ＡＣ製剤がリン酸ナトリウムおよび／または塩化ナトリウムを含まない場合、ビヒクル製剤はリン酸ナトリウムおよび／または塩化ナトリウムを含まない。
（実施例２ 環境曝露チャンバー（ＥＥＣ）を使用し、季節性アレルギー性結膜炎を有する対象でレプロキサラップ眼科用溶液を評価する臨床試験）
臨床試験により、アレルギー性結膜炎集団におけるレプロキサラップ眼科用溶液（０．２５％および０．５％）の活性を評価するために環境曝露チャンバー（ＥＥＣ）を使用することの実現可能性を評価した。
臨床試験により、アレルギー性結膜炎集団におけるレプロキサラップ眼科用溶液（０．２５％および０．５％）の活性を評価するために環境曝露チャンバー（ＥＥＣ）を使用することの実現可能性を評価した。
試験では、風媒ブタクサ花粉への曝露を用いるＥＥＣを使用し、ブタクサにアレルギー性の対象での季節性アレルギー性結膜炎の処置におけるビヒクル眼科用溶液と比較したレプロキサラップ眼科用溶液（０．２５％および０．５％）の安全性、耐容性および薬力学的活性を評価した。ＥＥＣは、風媒アレルゲンによる制御されたレベルでの再現可能な負荷、ならびに湿度および温度などの環境因子の制御をもたらすチャンバー、例えば部屋である（Devillier et al., Allergy, 2011, 66(2):163-9; Goldstein et al., Eye & Contact Lens, 2015, 41(3):145-155; Jacobs et al., J Allergy Clin Immunol., 2012, 130:122-7）。ＥＥＣチャンバーは、天然のアレルゲン曝露に対する実生活における条件をもたらすために、第３相試験に使用されている（Pfaar et al., Allergy, 2017, 73(Suppl 104):5-23）。ＥＥＣチャンバーは、用量応答、作用開始および処置効果の大きさのより良好な評価を可能にし、さらに転帰の低い変動、および作業スケジュールに対するＥＥＣ評価の時期の制約によりこの試験においてさらに制御される交絡因子の低減をもたらす。
組み入れ／除外基準は、中でも以下を含んだ：
・中等度から重度のブタクサ誘導性アレルギー性結膜炎の病歴
・医学的スクリーニング訪問の過去１年以内の、ブタクサ花粉に対する陽性の皮膚プリック試験
・訪問２のアレルゲンの最終滴定の点眼の１０分以内に、ブタクサアレルゲンに対する両目ＣＡＣ反応が陽性である（眼のそう痒および発赤スコア≧２）
・訪問３前１週間の人工涙液導入期間のうち≧４日にわたり、両目においてアレルギー性結膜炎の徴候および症状を有する（眼のそう痒および発赤≧１）。
・中等度から重度のブタクサ誘導性アレルギー性結膜炎の病歴
・医学的スクリーニング訪問の過去１年以内の、ブタクサ花粉に対する陽性の皮膚プリック試験
・訪問２のアレルゲンの最終滴定の点眼の１０分以内に、ブタクサアレルゲンに対する両目ＣＡＣ反応が陽性である（眼のそう痒および発赤スコア≧２）
・訪問３前１週間の人工涙液導入期間のうち≧４日にわたり、両目においてアレルギー性結膜炎の徴候および症状を有する（眼のそう痒および発赤≧１）。
参加者を風媒ブタクサ花粉粒子に曝露させ、全体を通して標的温度および相対湿度を維持する能力および制御機構を備えたＥＥＣ臨床研究施設を設計した。ＥＥＣは、１００％新鮮なＨＥＰＡ濾過された清浄な空気を含み、その中に市販の空気乾燥された非脱脂ブタクサ（Ａｍｂｒｏｓｉａ ａｒｔｅｍｅｓｉｉｆｏｌｉａ）花粉（Ｇｒｅｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｌｅｎｏｉｒ、ＮＣ）を導入し、以前記載されたように湿度および温度を厳密に制御して部屋中に循環させた（Ronborg et al., Allergy, 1996, 51(2):82-88）。測定される花粉の放出の継続的なモニタリングおよびフィードバック調節により、風媒ブタクサ花粉数を立方メートルあたり３５００±５００粒子に維持した。制御された経時的な花粉負荷により、負荷プロセスを通して任意の時点で対象の応答の評価が可能であった。
患者を、組み入れ／除外基準について上記で強調されたように医学的スクリーニングおよびＥＥＣスクリーニングに供した。ネコ、粉塵、ブタクサ、イネ科草本または樹木花粉を含む試験アレルゲンの標準パネルに対し、皮膚プリック試験を行った。結果は、少なくとも１種の試験アレルゲンに対して陽性（すなわち、陰性対照より３ｍｍ大きい膨疹）でなくてはならず、かつスクリーニングＥＥＣ訪問に進むためにブタクサを含まなければならない。
ＥＥＣ処置セッションでは、患者を３つの処置群：（Ａ）レプロキサラップ０．２５％眼科用溶液による処置、（Ｂ）０．５％眼科用溶液による処置、および（Ｃ）ビヒクル処置に無作為化した。ＥＥＣ処置セッションにおいて、投薬はチャンバー入室の５分前およびチャンバー入室の９５分後であった。患者はおよそ２１５分間ＥＥＣに在室した。ＥＥＣを退室後、眼のそう痒および流涙について約６０分間まで患者をモニタリングした。担当者によって評価される結膜発赤は、チャンバー退室から約６０分後まで評価された。患者をＥＥＣチャンバーにおける３回のセッションに供し、各ＥＥＣセッションはおよそ２週間の休薬期間によって隔てられ、ＥＥＣでのアレルゲン曝露によって生じる応答の十分な排除を確実にし、マスト細胞を回復させた。
対象によって報告される眼のそう痒症状には、標準的な９ポイント（すなわち、０．５単位の増分をともなう０～４）および標準的なＶＡＳスケール（０～１００ｍｍ）を用いた。対象によって評定される眼の流涙には、４ポイントスケール（０～３）を用いた。担当者によって評価される結膜発赤のグレード分類には、標準的な９ポイント（すなわち、０．５単位の増分をともなう０～４）を用いた。
図４は、ＥＥＣでの２００分のアレルゲン曝露の間の眼のそう痒スコア（０～１００）を示す。０．２５％ｗ／ｖのレプロキサラップによる処置は、３時間を超えるアレルゲンへの曝露について、ビヒクルに対して眼のそう痒の統計的に有意な低減を示す。
図５は、ＥＥＣでの２００分のアレルゲン曝露の間の眼の発赤スコア（０～４）を示す。０．２５％ｗ／ｖのレプロキサラップによる処置は、３時間を超えるアレルゲンへの曝露について、ビヒクルに対して眼の発赤の統計的に有意な低減を示す。
本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な実施例を変更し、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態が提供されてもよいことが明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表示された特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解される。
すべての刊行物、特許、特許出願および本出願で引用される他の文書は、各個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書があらゆる目的で参照により組み込まれることが個々に示されるのと同じ程度に、それらの全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (50)
- レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む治療有効量の眼科用溶液をそれを必要とする対象の目に局所投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を処置する方法であって、レプロキサラップまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が約０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満かつ少なくとも０．１％ｗ／ｖであり、前記眼科用溶液が、レプロキサラップおよびシクロデキストリン賦形剤を１：２．１未満のモル比で含む、方法。
- 前記レプロキサラップおよび前記シクロデキストリン賦形剤が、１：２．１～約１：２５のレプロキサラップ：シクロデキストリン賦形剤のモル比で存在する、請求項１に記載の方法。
- 前記シクロデキストリンが、α－、β－もしくはγ－シクロデキストリン、またはα－、β－およびγ－シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体、ランダムにメチル化されたβ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルγ－シクロデキストリン、ならびに分岐β－およびγ－シクロデキストリン誘導体から選択されるシクロデキストリンの薬学的に許容される誘導体、または２種もしくはそれより多くのシクロデキストリンの混合物である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記シクロデキストリン賦形剤が、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シクロデキストリン賦形剤が、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼科用溶液が、約０．２５％のレプロキサラップおよび約４．７５％～約１１％ｗ／ｖの前記シクロデキストリン賦形剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼科用溶液が、約０．２５％のレプロキサラップおよび約７％ｗ／ｖの前記シクロデキストリン賦形剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼科用溶液が、約０．２５％のレプロキサラップおよび約１１％ｗ／ｖの前記シクロデキストリン賦形剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼科用溶液が、約０．５％のレプロキサラップおよび約９．５％～約１１％ｗ／ｖの前記シクロデキストリン賦形剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼科用溶液が、張度剤およびリン酸緩衝液をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、目のアレルゲンへの前記対象の予想されるまたは確実な曝露の前のものである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、前記目のアレルゲンへの前記予想されるまたは確実な曝露の３．５時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２．５時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１．５時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、０．５時間もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満または５分もしくはそれ未満前のものである、請求項１１に記載の方法。
- 前記投与が、前記目のアレルゲンへの前記予想されるまたは確実な曝露の直前のものである、請求項１２に記載の方法。
- 前記投与が、前記目のアレルゲンへの前記予想されるまたは確実な曝露の１．５時間もしくはそれ未満前のものである、請求項１２に記載の方法。
- 前記眼科用溶液が、目のアレルゲンへの前記予想されるまたは確実な曝露の前に１回、２回まで、３回まで、４回まで、５回まで、６回まで、７回までまたは８回まで投与される、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 各回の前記投与が、前記眼科用溶液の１または２用量を伴う、請求項１５に記載の方法。
- 処置される前記対象が、アレルギー性結膜炎に罹患した病歴を有する、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 処置される前記対象が、１種または複数の目のアレルゲンに対する皮膚試験で陽性である、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 処置される前記対象が、アレルギー性結膜炎に罹患した病歴を有し、かつ１種または複数の目のアレルゲンに対する皮膚試験で陽性である、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 処置される前記対象が、以前にアレルギー性結膜炎と診断されており、かつ１種または複数の目のアレルゲンに対する皮膚試験で陽性である、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、目のアレルゲンへの前記対象の曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、目のアレルゲンへの前記対象の曝露時または曝露後である、請求項２１に記載の方法。
- 前記投与が、アレルギー性結膜炎の症状の発生時または発生後である、請求項２１に記載の方法。
- 前記投与が、アレルギー性結膜炎の症状の最大重症度に達する前のものである、請求項２３に記載の方法。
- 前記眼科用溶液が、目のアレルゲンへの前記対象の曝露時もしくは曝露後またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に１日１２回まで、１日１０回まで、１日８回まで、１日６回まで、１日５回まで、１日４回まで、１日３回まで、１日２回まで、１日１回または必要に応じて投与される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼科用溶液が１日１２回、１日１０回、１日８回、１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）投与される、請求項２５に記載の方法。
- 前記眼科用溶液が１日１２回、１日１０回、１日８回、１日６回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与され、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
- １日１回より多くの各回の投与で、投与が０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間または５時間隔てられる、請求項２５～２７に記載の方法。
- 各回の前記投与が、前記眼科用溶液の１または２用量を伴う、請求項２５～２８に記載の方法。
- 前記処置が、目のアレルゲンへの前記対象の予想されるまたは確実な曝露の前に、前記眼科用溶液を投与することを含む第１の処置相、および目のアレルゲンへの前記対象の曝露時もしくは曝露後、またはアレルギー性結膜炎の症状の発生時もしくは発生後に前記眼科用溶液を投与することを含む第２の処置相を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の処置相が、前記目のアレルゲンへの前記予想されるまたは確実な曝露の３．５時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２．５時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１．５時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、０．５時間もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、２５分もしくはそれ未満、２０分もしくはそれ未満、１５分もしくはそれ未満、１０分もしくはそれ未満または５分もしくはそれ未満前に前記眼科用溶液を投与することを含む、請求項３０に記載の方法。
- 前記第１の処置相が、前記目のアレルゲンへの前記予想されるまたは確実な曝露の直前に前記眼科用溶液を投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
- 前記第１の処置相が、前記目のアレルゲンへの前記予想されるまたは確実な曝露の１．５時間もしくはそれ未満前に前記眼科用溶液を投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
- 前記第１の処置相が、目のアレルゲンへの前記予想されるまたは確実な曝露の前に１回、２回、３回または４回投与することを含む、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の方法。
- 各回の投与が、前記眼科用溶液の１または２用量である、請求項３４に記載の方法。
- 前記第２の処置相が、目のアレルゲンへの前記対象の曝露時または曝露後である、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第２の処置相が、アレルギー性結膜炎の症状の発生時または発生後である、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第２の処置相が、アレルギー性結膜炎の症状の最大重症度に達する前に前記眼科用溶液を投与することを含む、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第２の処置相が、前記眼科用溶液を１日８回、１日７回、１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）投与することを含む、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第２の処置相が、前記眼科用溶液を１日８回、１日７回、１日６回、１日５回、１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）投与し、続いて必要に応じて（ＰＲＮ）投与することを含む、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が開始相、増悪相および／または維持相を含む、請求項１～１０および２１～４０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記開始相または前記増悪相が、前記眼科用溶液を１日５回または４回（ＱＩＤ）投与することを含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記維持相が、前記眼科用溶液を１日４回（ＱＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）または必要に応じて（ＰＲＮ）投与することを含む、請求項４１または４２に記載の方法。
- 前記維持相が、前記眼科用溶液を１日２回（ＱＩＤ）投与することを含む、請求項４３に記載の方法。
- １日１回より多くの各回の投与で、投与が０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間または５時間隔てられる、請求項３９～４０および４２～４４に記載の方法。
- 各回の投与が、前記眼科用溶液の１または２用量を伴う、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象への投与後、前記眼科用溶液が、処置なしまたはビヒクル処置と比較して患者の眼のそう痒スケールの統計的に有意な低減をもたらす、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼のそう痒スコアの低減が少なくとも１ポイントである、請求項４７に記載の方法。
- 前記眼のそう痒スコアの低減が少なくとも２ポイントである、請求項４７に記載の方法。
- アレルギー性結膜炎を処置するためのさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
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