JP2022525013A - Ｈｉｖ療法において有用な化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、その塩、その医薬組成物、ならびに対象においてＨＩＶを治療または予防する方法に関する。JPEG2022525013000175.jpg32133式中、Ｒ１は、JPEG2022525013000176.jpg27132である。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８１４，３１６号の優先件を主張するものであり、その開示は引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
発明の分野
本発明は、ＨＩＶに感染した個体に関する化合物、医薬組成物、およびその使用方法に関する。特に、このような使用方法は、例えば、ＨＩＶを治療するための方法および予防する方法に関する。
発明の背景
ヒト１型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ－１）感染症は、後天性免疫不全疾患（ＡＩＤＳ）の罹患を引き起こす。ＨＩＶの症例数は増え続け、現在世界中で推定３５００万人を超える個体がHIV感染症に罹患している（例えば、http://www.sciencedirect.com/science/article /pii/S235230181630087X? via%3Dihub）。
現在、抗レトロウイルス薬を用いるウイルス複製の長期抑制が、ＨＩＶ－１感染症治療の唯一の選択肢である。実際、米国食品医薬品局は、6種の異なる阻害剤分類にわたり２５種の薬物を承認しており、それらは患者の生存率及び生活の質を大幅に高めることが示されている。しかし、限定するものではないが、望ましくない薬物－薬物相互作用；薬物－食品相互作用；療法に対する不遵守；酵素標的の突然変異による薬剤耐性；及びＨＩＶ感染症によって引き起こされる免疫学的損傷に関連する炎症を含むいくつかの問題のため、さらなる療法が依然として必要であると考えられている。
現在、ほとんど総てのＨＩＶ陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法（「ＨＡＡＲＴ」）と称される抗レトロウイルス薬組合せの治療レジメンを用いて治療される。しかし、薬剤耐性ＨＩＶ－１変異体の急速な出現を回避するために、患者に対して異なる薬物の組合せを毎日投与しなければならないことが多いことから、ＨＡＡＲＴ療法は、しばしば複雑である。患者生存率に対するＨＡＡＲＴの良好な効果にもかかわらず、薬剤耐性は、依然として生じる可能性があり、生存率及び生活の質は、感染していない人と比較して正常化されない[Lohse Ann Intern Med 2007 146;87-95]。実際、心血管疾患、虚弱、及び神経認知障害などのいくつかの非ＡＩＤＳ病的状態／死亡の発生率は、ＨＡＡＲＴ抑制、ＨＩＶ感染対象で増加している[Deeks Annu Rev Med 2011; 62:141-155]。この非ＡＩＤＳ病的状態／死亡の発生率の増加は、ＨＩＶ感染症によって引き起こされる免疫学的損傷に関連した全身性炎症の増加に関連して発生するか、又はそれによって潜在的に引き起こされる[Hunt J Infect Dis 2014][Byakagwa J Infect Dis 2014][Tenorio J Infect Dis 2014]。
現代の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は、ＨＩＶ複製を効果的に抑制し、ＨＩＶ感染者の健康転帰を改善する能力を有するが、個体内のＨＩＶウイルスリザーバーを完全に排除することはできないと考えられている。ＨＩＶゲノムは、感染した個体におけるほとんどの免疫細胞内に潜伏したままであることができ、いつでも再活性化する可能性があり、従って、ＡＲＴの中断後、ウイルス複製は、典型的には数週間以内に再開する。少数の個体では、このウイルスリザーバーのサイズは大幅に低減されており、ＡＲＴの停止時に、ウイルス複製のぶり返しが遅延した[Henrich TJ J Infect Dis 2013][Henrich TJ Ann Intern Med 2014]。１つのケースでは、ウイルスリザーバーは白血病の治療中に排除され、数年間の追跡期間中にウイルスのぶり返しは観察されなかった[Hutter G N Engl J Med 2009]。これらの例は、ウイルスリザーバーの低減または排除が可能であり、ウイルスの寛解または治癒につながる可能性があるという概念を示唆する。従って、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムでのウイルスゲノムの切除を含む、直接的な分子手段によって、ウイルスリザーバーを排除する方法、またはＡＲＴ中に潜伏性リザーバーの再活性化を誘導して潜伏細胞を排除する方法が追求されてきた。潜伏性リザーバーの誘導は、典型的には、ウイルスが可視化された後、潜伏感染した細胞の直接的な死、または免疫系による誘導された細胞の殺滅のいずれかをもたらす。これはＡＲＴ中に行われるため、生成されたウイルスゲノムは、新しい細胞の感染をもたらさないと考えられており、リザーバーのサイズは減少する可能性がある。
薬剤耐性ＨＩＶ－１変異体の急速な出現を回避するために、患者に対して異なる薬物の組合せを毎日投与しなければならないことが多いことから、ＨＡＡＲＴ療法はしばしば複雑である。患者生存率に対するＨＡＡＲＴの良好な効果にもかかわらず、薬剤耐性は依然として生じる可能性がある。
現行のガイドラインは、療法が3種の十分に活性のある薬物を含むことを推奨している。例えば、https://aidsinfo.nih.gov/guidelinesを参照されたい。加えて、二剤組合せも治療レジメンとして使用され得る。典型的には、一次療法は、ウイルス酵素である逆転写酵素及びインテグラーゼを標的とする２～３種の薬物を組み合わせる。抗レトロウイルス薬によるＨＩＶ－１感染患者の持続した成功した治療は、承認薬に対する耐性を形成したＨＩＶ株に対して有効な新たな改善された薬物の継続的な開発を用いると考えられる。例えば、３ＴＣ／ＦＴＣ（ラミブジン／エムトリシタビン）を含有する治療レジメンにおける個体は、これらの薬物に対する感受性を＞１００倍低減するＭ１８４Ｖ変異に関して選択することができる。例えば、https://hivdb.stanford.edu/dr-summary/resistance-notes/NRTIを参照されたい。
変異の形成防止に潜在的に対処する別の方法は、薬物レジメンへの患者アドヒアランスを高めることである。これを達成するために使用し得る1つの方法は、投与頻度を低減することによる。非経口投与の場合、溶解度を低減し、間質液内の放出速度を制限するために、高い親油性を有する薬物物質を有することが有利であると考えられている。しかし、ほとんどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は親水性であり、それにより、長期間作用非経口剤としてのそれらの使用を潜在的に制限する。
上記の欠点を克服し得る化合物に対する必要性が依然としてある。
発明の概要
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022525013000002
 ［式中、
Ｒ１は、
Figure 2022525013000003
 であり、ここで、
Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４ アルキル）（ここで、ｎ１およびｎ２は１～４から独立に選択される整数である）、－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（ここで、Ｒ７は（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、Ｒ８はＨおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから独立に選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（ここで、Ｒ９は、結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（ここで、Ｒ１０は、結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；および
Figure 2022525013000004
 からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってＣ３－Ｃ２８環式構造を形成し；
ただし、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つはＨでない］
を提供する。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、ＨＩＶ感染症を発症するリスクのある対象においてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
別の側面において、本発明は、ＨＩＶ感染症を発症するリスクのある対象においてＨＩＶ感染症を予防する方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
別の側面において、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の側面において、ＨＩＶ感染症の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の側面において、ＨＩＶ感染症の予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の側面において、ＨＩＶ感染を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
別の側面において、ＨＩＶ感染症を予防するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
これらのおよびその他の側面は、本明細書に示されるような本発明に含まれる。
図１Ａは、ＥＦｄＡに関するｔ＝０～ｔ＝４８時間のＩＣ５０曲線シフトを示す。 図１Ｂは、本発明の実施例１８に関するｔ＝０～ｔ＝４８時間のＩＣ５０曲線シフトを示す。 図２は、Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）における２０ｍｇ／ｋｇでの皮下投与後のＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図３は、Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）における２０ｍｇ／ｋｇでの筋肉内投与後のＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図４は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例１１の単回ＩＭ注射後の実施例１１およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図５は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例１７の単回ＩＭ注射後の実施例１７およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図６は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例１８の単回ＩＭ注射後の実施例１８、ＥＦｄＡおよびＭｅｔ１の平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図７は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例３１の単回ＩＭ注射後の実施例３１、ＥＦｄＡおよびＭｅｔ１の平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図８は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例３２の単回ＩＭ注射後の実施例３２、ＥＦｄＡ、Ｍｅｔ１およびＭｅｔ２平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図９は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例３７の単回ＩＭ注射後の実施例３７、ＥＦｄＡ、Ｍｅｔ１およびＭｅｔ２の平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１０は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例３８の単回ＩＭ注射後の実施例３８、ＥＦｄＡ、Ｍｅｔ１およびＭｅｔ２の平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１１は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当でのＭｅｔ２の単回ＩＭ注射後の実施例３９、ＥＦｄＡ、Ｍｅｔ１およびＭｅｔ２の平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１２は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例４０の単回ＩＭ注射後の実施例４０およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１３は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例４２の単回ＩＭ注射後の実施例４２、ＥＦｄＡ、Ｍｅｔ１およびＭｅｔ２の平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１４は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例４５の単回ＩＭ注射後の実施例４５、ＥＦｄＡ、Ｍｅｔ１およびＭｅｔ２の平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１５は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例４８の単回ＩＭ注射後の実施例４８およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１６は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例５０の単回ＩＭ注射後の実施例５０およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１７は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例５８の単回ＩＭ注射後の実施例５８およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１８は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例５９の単回ＩＭ注射後の実施例５９およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図１９は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例６１の単回ＩＭ注射後の実施例６１およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２０は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）における２０ｍｇ／ｋｇでの実施例６２の単回ＩＭ注射後の実施例６２およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２１は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例６３の単回ＩＭ注射後の実施例６３およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２２は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例６４の単回ＩＭ注射後の実施例６４およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２３は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例６５の単回ＩＭ注射後の実施例６５およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２４は、雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例６６の単回ＩＭ注射後の実施例６６およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２５は、Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例１８の皮下投与後の実施例１８およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２６は、Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ２０ｍｇ／ｋｇ相当での実施例１８の筋肉内投与後の実施例１８およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２７は、ビーグル犬（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ５ｍｇ／ｋｇ相当の実施例１８の皮下投与後の実施例１８およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２８は、ビーグル犬（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ５ｍｇ／ｋｇ相当での実施例１８の筋肉内投与後の実施例１８およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図２９は、カニクイザル（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ５ｍｇ／ｋｇ相当での実施例１８の皮下投与後の実施例１８およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。 図３０は、カニクイザル（Ｎ＝３／時点）におけるＥＦｄＡ５ｍｇ／ｋｇ相当での実施例１８の筋肉内投与後の実施例１８およびＥＦｄＡの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。
好ましい実施形態の詳細な説明
本出願を通して、化合物、組成物および方法に関する様々な実施形態について言及する。記載される様々な実施形態は、多様な実例を提供することが意図され、代替種の記載と解釈されるべきではない。むしろ、本明細書に提供される様々な実施形態の記載は、重複する範囲のものである可能性があることに留意すべきである。本明細書に論じられる実施形態は、単に例示であって本発明の範囲の限定を意図するものではない。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではないことが理解されるべきである。本明細書および以下の特許請求の範囲では、別段の記載がない限り、以下の意味を有するものと定義されるいくつかの用語について言及する。
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、また、本明細書に示される他の実施形態に従わない限り、例えば、「アルキル」は、例えば１～２４個の炭素原子、１～２０個の炭素原子、１～１４個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「（Ｃｘ－Ｃｙ）アルキル」は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。用語「アルキル」は、例として、例えば、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などの直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基を含む。本発明の目的のために、アルキルは、本明細書に定義されるアルキレン基を包含すると解釈し得る。
本明細書に示される様々な実施形態によれば、「アルキレン」または「アルキレン」は、１～６個の炭素原子を有する二価の、例えば、飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキレン基は、分岐鎖および直鎖ヒドロカルビル基を含む。例えば、「（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ジメチルエチレン、ペンチレンなどを含むことが意図される。従って、用語「プロピレン」は、下記の構造：
Figure 2022525013000005
 により例示することができる。同様に、用語「ジメチルブチレン」は、下記の３つの構造：
Figure 2022525013000006
 、ｐ、または
Figure 2022525013000007
 それを超えるものにより例示することができる。さらに、用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン」は、下記の構造：
Figure 2022525013000008
 により例示することができるシクロプロピルメチレンなどの分岐鎖ヒドロカルビル基を含むことが意図される。「アルケニル」は、例えば２～１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～６個の炭素原子または２～４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位のビニル不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。例えば、（Ｃｘ－Ｃｙ）アルケニルは、ｘ～ｙ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロピレン、１，３－ブタジエニルなどを含むことが意図される。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖一価炭化水素基または分岐鎖一価炭化水素基を指す。用語「アルキニル」はまた、１個の三重結合および１個の二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことも意図される。例えば、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことも意図される。
「アルコキシ」は、基－Ｏ－アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書で定義され、例えば、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｎ－ペントキシを含む。
「アリール」は、環ヘテロ原子を有さず、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合した（縮合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、例えば６～１４個の炭素原子または好ましくは５～６個の炭素原子の芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香環および非芳香環を有する縮合、架橋、およびスピロ環系を含む多環系の場合、用語「アリール」または「Ａｒ」は、結合箇所が芳香族炭素原子にあるものである場合に当てはまる（例えば、５，６，７，８テトラヒドロナフタレン－２－イルは、その結合箇所が芳香族フェニル環の２位にあるのでアリール基である）。本明細書に示されるように、アリール基は置換されてよい。
「ＡＵＣ」は、薬物投与後の時間に対する薬物の血漿濃度（濃度の対数ではない）のプロット下の面積を指す。
「シクロアルキル」は、３～１４個の炭素原子の飽和または部分飽和環状基であって、環ヘテロ原子を有さず、単環または多環、例えば、縮合、架橋、およびスピロ環系を有する環状基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香環および非芳香環を有する多環系の場合、用語「シクロアルキル」は、結合箇所が非芳香族炭素原子におけるものである場合に当てはまる（例えば、５，６，７，８，－テトラヒドロナフタレン－５－イル）。用語「シクロアルキル」としては、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。複数のビシクロアルキル環系を含むシクロアルキル基の例としては、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどがある。二種のこのようなビシクロアルキル多環構造を以下に例示し、名称を記載する。
Figure 2022525013000009
 ビシクロヘキシル、および
Figure 2022525013000010
 ビシクロヘキシル
「（Ｃｕ－Ｃｖ）シクロアルキル」は、ｕ～ｖ個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
「ＥＣ５０」は、最大半量の応答を与える薬物の濃度を指す。
「ＩＣ５０」は、薬物の最大半量の阻害濃度を指す。時には、ＩＣ５０はまた、ｐＩＣ５０スケール（－ｌｏｇＩＣ５０）、この場合、より高い値は指数関数的により大きい効力を示す。
「ハロアルキル」は、１～３個のハロ基によるアルキル基の置換を指す（例えば、ビフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）。
「ヘテロアリール」は、１～１４個の炭素原子、例えば、酸素、窒素、および硫黄から選択される６個のヘテロ原子の芳香族基を指し、単環（例えば、イミダゾリル）および（例えば、ベンズイミダゾール－２－イルおよびベンズイミダゾール－６－イル）を含む。芳香環および非芳香環を有する縮合、架橋、およびスピロ環系を含む多環系の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、かつ、結合箇所が芳香環の原子にある場合に当てはまる（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イルおよび５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、場合により酸化されてＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分となってもよい。より具体的には、用語ヘテロアリールは、限定するものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルピリジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルボゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、およびフタルイミジルが挙げられる。
「複素環」は、「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」を指し、１～１４個の炭素原子および窒素、硫黄、リンまたは酸素から選択される１～６個のヘテロ原子を有し、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単環および多環系を含む飽和または部分飽和環状基を指す。芳香環および／または非芳香環を有する多環系の場合、用語「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、結合箇所が非芳香環の原子にある場合に当てはまる（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－６－イル、およびデカヒドロキノリン－６－イル）。１つの実施形態において、複素環状基の窒素、リンおよび／または硫黄原子は、場合により酸化されてＮ－オキシド、ホスフィナンオキシド、スルフィニル、スルホニル部分となっていてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３－ピロリジニル、２－ピロリドン－１－イル、モルホリニル、およびピロリジニルが挙げられる。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ３－Ｃ１０）は、ヘテロ原子の数を除く、ヘテロシクリル基部分の炭素原子の総数を指す。
「縮合複素環式」または「縮合複素環」は、下記の構造（ここに示されるシクロアルキル基は、縮合複素環状基で置換された炭素原子に結合している結合（波線で示される）を含む）により例示されるように、シクロアルキル環構造において異なる炭素原子における２個の水素原子の置換により形成される３～１０員環式置換基を指す。
Figure 2022525013000011
「環式構造」は、結合して環を形成する一連の炭素原子を指す。様々な実施形態において、環式構造は、例えばシクロアルキルおよび複素環状基を含み得る。本明細書で述べられる場合、「Ｃｘ～Ｃｙ環式構造」は、ｘおよびｙが示される環式構造を指し、従って、その構造はｘ～ｙ個の炭素原子を含み得る。このような構造は、本明細書に示されるように場合により置換されていてもよい。
「化合物（単数または複数）」、および「化学物質（単数または複数）」は、本明細書で使用する場合、本明細書に開示される一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、これら一般式の任意の亜属によって包含される化合物、ならびに一般式および亜属式の範囲内の化合物の任意の形態、例えば、化合物（単数又は複数）のラセミ体、立体異性体、及び互変異性体を指す。
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、リン、Ｎ（Ｏ）｛Ｎ＋－Ｏ-｝などの窒素の任意の酸化形態、ならびにＳ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２などの硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の４級化形態を含む。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
「多型」は、２種以上の明らかに異なる表現型が、複数の形態又は異形態(morph)が発生する種の同じ集団中に存在する場合を指す。そのように分類されるためには、異形態は、同時に同じ生息場所を占め、かつ、任意交配集団（ランダム交配によるもの）に属するものでなければならない。
「タンパク質結合」は、血漿、組織膜、赤血球および血液の他の成分中のタンパク質への薬物の結合を指す。
「タンパク質シフト」は、ヒト血清の不在および存在下で決定されるＥＣ５０値を比較することによって、結合性シフトを決定することを指す。
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。本発明のある実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩおよびＩＩａの化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、言及される総てのキラル炭素が１つの立体配置にある１つのエナンチオマーについてエナンチオマー的に富化されている。一般に、エナンチオマー的に富化された化合物または塩という場合には、指定されたエナンチオマーが、化合物または塩の総てのエナンチオマーの総重量の５０重量％超を占めることを示すことが意図される。
化合物の「溶媒和物」（単数または複数）は、化学量論量または非化学量論量の溶媒に結合している、上記に定義されるような化合物を指す。化合物の溶媒和物は、化合物のあらゆる形態の溶媒和物を含む。特定の実施形態では、溶媒は、揮発性、非毒性であり、および／または微量でのヒトへの投与に関して許容可能である。好適な溶媒和物には水が含まれる。
「立体異性体」（単数または複数）は、１以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
「互変異性体」は、エノール－ケトおよびイミン－エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の別形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環－ＮＨ－部分および環＝Ｎ－部分の両方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性型を指す。
用語「アトロプ異性体」は、非対称軸から生じる立体異性体を指す。これは、単結合周囲の制限された回転のために生じる可能性があり、その回転障害は、安定な相互変換性のないジアステレオマー種またはエナンチオマー種の完全な単離までおよびそれを含む異性体種の区別を可能にするのに十分に高い。当業者は、非対称Ｒｘをコアに導入すると、アトロプ異性体の形成が可能になることを認識する。さらに、第２のキラル中心を、アトロプ異性体を含有する所与の分子に導入すると、２つのキラル要素が一緒になって、ジアステレオマー及びエナンチオマー立体化学種を生成し得る。Ｃｘ軸周囲での置換に応じて、アトロプ異性体間の相互変換は可能である場合も可能でない場合もあり、これは温度に依存し得る。いくつかの場合には、アトロプ異性体は、室温で急速に相互変換し得るが、周囲条件下では分割しない可能性がある。他の状況は分割および単離を可能にし得るが、相互変換は、数秒間から数時間またはさらには数日間または数か月間の期間をかけて起こる可能性があるため、光学純度は経時的に測定可能に低下する。さらに他の種は、周囲温度下および／または高温下での相互変換が完全に制限されている可能性があるため、分割及び単離が可能であり、安定な種が得られる。公知である場合は、らせん命名法を用いて、分割されたアトロプ異性体を命名した。この命名では、軸の前および後での優先度が最も高い２個の配位子のみを考慮する。前側の配位子１から後側の配位子１への回転優先度が時計回りである場合、立体配置はＰであり、反時計回りである場合はＭである。
本明細書で使用する場合「薬学上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、または他の問題もしくは合併症無くヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために好適な化合物、材料、組成物、および投与形を指す。「薬学上許容される塩」は、当技術分野で周知の種々の有機および無機対イオンから誘導される薬学上許容可能な塩を指し、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムが挙げられ、分子が塩基性官能基を含有する場合、有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩が挙げられる。好適な塩としては、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載のものが挙げられる。薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離酸もしくは遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸と別個に反応させることによって作製され得る。
上記の他、本発明の化合物の例示的薬学上許容可能な酸塩は、限定するものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オキサロ酢酸(oxalacetic)、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、ニコチン性、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸を含む以下の酸から調製することができる。好ましい薬学上許容可能な塩としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸の塩が挙げられる。本発明の化合物の例示的薬学上許容可能な無機塩基塩としては、金属イオンが挙げられる。より好ましい金属イオンとしては、限定するものではないが、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学上許容可能な金属イオンが挙げられる。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられ、それらの通常の価数のものである。例示的塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が挙げられる。その他の例示的塩基塩としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が挙げられる。さらに他の例示的塩基塩としては、例えば、水酸化物、炭酸塩、水素化物、およびアルコキシド、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、およびカリウム－ｔ－ブトキシドが挙げられる。薬学上許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、一部として、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）およびプロカイン；置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン；環式アミン；第四級アンモニウム陽イオン；および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。上記の塩は総て、本発明の対応する化合物から従来の手段によって当業者により調製可能である。例えば、本発明の薬学上許容可能な塩は、従来の化学法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水もしくは有機溶媒中または両者の混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。塩は溶液から沈澱させて濾取するか、または溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんど非イオン化までの様々であり得る。好適な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418に見出され、この開示は好適な塩のリストに関してのみ、引用することにより本明細書の一部とされる。
「患者」または「対象」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。最も好ましくは、「患者」は、ヒトを指すと解釈される。
患者における疾患を「治療」は、１）素因があるかもしくは疾患の症状をまだ示していない患者で疾患が生じるのを予防すること；２）疾患を阻害するかもしくはその発症を停止すること；または３）疾患を改善するかもしくは退行を引き起こすことを指す。
患者における疾患の「予防」は、見込みもしくは重症度を実質的に引き下げるため、またはこのような障害もしくはその生物学的発現の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を指す。
アリール環またはヘテロアリール環などの芳香環を有する特定の化合物または一般式が描かれる場合、いずれかの二重結合の特定の芳香族的位置が、たとえそれらが化合物ごとにまたは式ごとに異なる位置で描かれていたとしても、等価な位置の混合であることが、当業者には理解されるであろう。例えば、以下の２つのピリジン環（ＡおよびＢ）では、二重結合は異なる位置に描かれているが、それらは同じ構造および化合物であることが知られている。
Figure 2022525013000012
本発明は、化合物並ならびにそれらの薬学上許容可能な塩を含む。従って、「化合物またはその薬学上許容可能な塩」の文脈での「または」という語は、１）化合物単独もしくは化合物とその薬学上許容可能な塩（選択的）、または２）化合物およびその薬学上許容可能な塩（組合せ）のいずれかを指すものと理解される。
別段の記載がない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分とそれに続いて結合箇所に向かって隣接する官能基を命名することで得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（アリール）－（アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を指す。「－Ｃ（Ｒｘ）２」などの用語では、２個のＲｘ基は同一であってよく、またはＲｘが２つ以上の考えられる属性を有すると定義されている場合は、それらは異なっていてよいと理解されるべきである。加えて、特定の置換基は、－Ｒ ｘＲｙとして描かれるが、この場合、「－」は、親分子に隣接した結合を示し、Ｒｙは官能基の末端部分である。同様に、上の定義が、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図されないことと理解される。そのような許容できない置換パターンは、当業者に周知である。
１つの側面において、式（Ｉ）の化合物が提供され、
Figure 2022525013000013
 式中、
Ｒ１は、
Figure 2022525013000014
 であり、ここで、
Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（ここで、ｎ１およびｎ２は１～４から独立に選択される整数である）、－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（ここで、Ｒ７は（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、Ｒ８はＨおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから独立に選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（ここで、Ｒ９は結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（ここで、Ｒ１０は結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（ここで、Ｒ１１はＨおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；および
Figure 2022525013000015
 からなる群から選択され；かつ、
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってＣ３－Ｃ２８環式構造を形成し；
ただし、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨでない。
別の側面において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、
Figure 2022525013000016
 式中、
Ｒ１は、
Figure 2022525013000017
 であり、ここで、
Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（ここで、ｎ１およびｎ２は１～４から独立に選択される整数である）、－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（ここで、Ｒ７は（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、Ｒ８はＨおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから独立に選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（ここで、Ｒ９は結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（ここで、Ｒ１０は結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（ここで、Ｒ１１はＨおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；および
Figure 2022525013000018
 からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってＣ３－Ｃ２８環式構造を形成し；
ただし、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１８アルキル）である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨでない。
別の側面において、式（ＩＩ）の化合物が提供され、
Figure 2022525013000019
 式中、
Ｒ１は、
Figure 2022525013000020
 であり、ここで、
Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（ここで、ｎ１およびｎ２は１～４から独立に選択される整数である）、－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（ここで、Ｒ７は（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、Ｒ８はＨおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから独立に選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（ここで、Ｒ９は結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（ここで、Ｒ１０は結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（ここで、Ｒ１１はＨおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；および
Figure 2022525013000021
 からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってＣ３－Ｃ２８環式構造を形成する。
別の側面において、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物を提供し、
Figure 2022525013000022
 式中、
Ｒ１は、
Figure 2022525013000023
 であり、ここで、
Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（ここで、ｎ１およびｎ２は１～４から独立に選択される整数である）、－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（ここで、Ｒ７は（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、Ｒ８はＨおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから独立に選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（ここで、Ｒ９は結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（ここで、Ｒ１０は結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（ここで、Ｒ１１はＨおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；および
Figure 2022525013000024
 からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってＣ３－Ｃ２８環式構造を形成する。
本発明の１つの実施形態において、ＸがＦであり、かつ、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、ＸがＦであり、Ｒ５がＨであり、かつ、Ｒ６が－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３がＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３が－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２がＣ６アリールである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２がＣ６シクロアルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３がＨであり、ＸがＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ２が－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３がＨであり、ＸがＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ２が－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ９が結合である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ９がＣ１アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２が－（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）であり、ｎ１およびｎ２は１～４から独立に選択される整数であり、より好ましくは、ｎ１およびｎ２は１および２から独立に選択される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は式－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、ｎ２は１または２である。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１０がＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１０がＣ１アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は－（ＣＨ２）８－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は－（ＣＨ２）１２－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は－（ＣＨ２）１８－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨである。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２が－（ＣＨ２）３－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１４アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２が式：
Figure 2022525013000025
 である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２が式：
Figure 2022525013000026
 である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルであり、かつ、Ｒ３が－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルであり、Ｒ５がＨであり、かつ、Ｒ６が－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ２がＲ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８であり、ここで、Ｒ７はＣ１－４）アルキルであり、かつ、Ｒ８は（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３が－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ２が－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルであり、かつ、ＸがＦである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３が－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ２が－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルであり、かつ、ＸがＦである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３が一緒になってＣ３－Ｃ２８環式構造を形成する化合物が提供される。より好ましくは、このような実施形態において、Ｒ３は、一方の末端で式（Ｉ）の酸素置換基に結合した－（Ｃ＝Ｏ）－基を含有し；従って、好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は一緒になり、Ｒ２が－（ＣＨ２）ｐ－であり、かつ、Ｒ３が－（Ｃ＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｑ－であり、ｐおよびｑがＣ３－Ｃ２８環式構造が形成されるように選択される。最も好ましい実施形態において、ｐおよびｑは、Ｃ８－Ｃ１８構造が形成されるように選択される。
本発明の化合物は場合により１以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、場合により、１以上の（Ｃ１－Ｃ１４）アルキル、Ｃｌ、Ｆ、オキソ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、場合により、１以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃｌ、Ｆ、オキソ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。好ましくは、一例として、（Ｃ６－Ｃ１４）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル基のそれぞれは、場合により、（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、Ｃｌ、Ｆ、オキソ、または（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシからの１以上の置換基で置換されていてもよい。様々な好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれ、特に、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール、例えば、（Ｃ６）アリールは、１以上の－Ｃ－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で置換されていてもよい。
本発明の別の側面において、本発明は、様々な個々の化合物を包含し得る。一例として、このような特定の化合物は、表１からなる群から選択され得る。
Figure 2022525013000027
Figure 2022525013000028
Figure 2022525013000029
Figure 2022525013000030
Figure 2022525013000031
Figure 2022525013000032
Figure 2022525013000033
Figure 2022525013000034
Figure 2022525013000035
およびそれらの薬学上許容可能な塩。
１つの実施形態において、本発明は、上記の表１に列挙される各個の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩を包含する。
様々な実施形態において、本明細書に示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいずれのプロドラッグも本発明の範囲内にある。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。さらなる実施形態において、化合物は非晶形で存在する。さらなる実施形態において、化合物は結晶形で存在する。様々な好ましい実施形態において、特に、実施例１８、３８および５８の構造の化合物はそれぞれ結晶形ならびに非晶形で存在し得る。さらなる実施形態において、医薬組成物は錠剤形態である。さらなる実施形態において、医薬組成物は非経口形態である。さらなる実施形態において、化合物は噴霧乾燥分散体として存在する。
本発明の１つの実施形態によれば、対象においてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、対象に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の１つの実施形態によれば、対象においてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、対象に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の１つの実施形態によれば、ＨＩＶ感染を発症するリスクのある対象においてＨＩＶ感染症を予防する方法であって、対象に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の１つの実施形態によれば、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の使用が提供される。
本発明の１つの実施形態によれば、ＨＩＶ感染症を予防するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の使用が提供される。
本発明の１つの実施形態によれば、ＨＩＶ感染症の治療において使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態によれば、ＨＩＶ感染症の予防において使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供される。
本発明の１つの実施形態によれば、ＨＩＶ感染を発症するリスクのある対象においてＨＩＶ感染症を予防する方法であって、対象に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法が提供される。
さらに、本発明の化合物は、特定の幾何異性形または立体異性形で存在し得る。本発明は、本発明の範囲に含まれるものとして、シス異性体およびトランス異性体、（－）－エナンチオマーおよび（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－エナンチオマーおよび（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物、例えば、エナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に富化された混合物を含む、このような化合物の総てを企図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在することができる。このような異性体およびそれらの混合物は総て、本発明に含まれることが意図される。
光学的に活性な（Ｒ）－異性体及び（Ｓ）－異性体ならびにｄ異性体およびｌ異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができ、または慣用の技術を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、その場合、得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含有する場合、適切な光学的に活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成させ、次にこのようにして形成されたジアステレオマーを当技術分野で公知の分別結晶法またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は多くの場合、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを、場合により化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせて用いて達成される。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が提供され、この化合物または化合物の塩は、ヒトにおいてＨＩＶ感染症の治療において使用するための薬剤の製造に使用される。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が使用され、この化合物または化合物の塩は、ヒトにおいてＨＩＶ感染症の予防において使用するための薬剤の製造に使用される。
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物またはその塩を含有する医薬製剤は非経口投与に適合した製剤である。別の実施形態において、製剤は、長期間作用性非経口製剤である。さらなる実施形態では、製剤は、ナノ粒子製剤である。
本発明の化合物及びそれらの塩、それらの溶媒和物、または他の薬学上許容可能な誘導体は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。従って、他の実施形態では、対象におけるＨＩＶ感染症を治療および／または予防する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の投与に加えて、ＨＩＶに対して活性な１以上の付加的医薬の投与をさらに含んでもよい。
このような実施形態では、ＨＩＶに対して活性な１以上の付加的薬剤は、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ－２７８、ＴＭＣ－１２５、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、Ｔ－２０、Ｔ－１２４９、ＰＲＯ－５４２、ＰＲＯ－１４０、ＴＮＸ－３５５、ＢＭＳ－８０６、ＢＭＳ－６６３０６８およびＢＭＳ－６２６５２９、５－へリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、ビクテグラビル、ビクリビロク（Ｓｃｈ－Ｃ）、Ｓｃｈ－Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク、ＴＡＫ４４９、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル、およびダルナビルからなる群から選択される。
従って、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の本発明の化合物、および任意の他の医薬活性剤は、一緒にまたは個別に投与してもよく、個別に投与する場合、投与は同時にまたは任意の順序で逐次に行ってもよい。本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、および他の医薬活性剤の量、および投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物もしくは他の薬学上許容可能な誘導体と他の治療剤との組合せにおける投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物；または（２）化合物のうちの一方をそれぞれ含む別個の医薬組成物における同時投与による組合せであってよい。あるいは、組合せは、逐次に個別に投与してもよく、一方の治療剤を最初に投与して次に他方を投与し、またはその逆である。このような逐次投与は、時間的に近接しても時間的に離れていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその塩、および他の医薬活性剤の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
さらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の本発明の化合物は、ＨＩＶの予防または治療で有用であり得る１以上の他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような薬剤の例としては、以下のものが挙げられる：
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、および同様の薬剤；
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ドラビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ－２７８、ＴＭＣ－１２５、エトラビリン、および同様の薬剤；
プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、および同様の薬剤；
侵入、付着及び融合阻害剤、例えば、エンフビルチド（Ｔ－２０）、Ｔ－１２４９、ＰＲＯ－５４２、ＰＲＯ－１４０、ＴＮＸ－３５５、ＢＭＳ－８０６、ＢＭＳ－６６３０６８（ホステムサビル）、ＢＭＳ－６２６５２９（テムサビル）、５－へリックスおよび同様の薬剤；
インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、ビクテグラビル、カボテグラビルおよび同様の薬剤；
成熟阻害剤、例えば、ＰＡ－３４４およびＰＡ－４５７、および同様の薬剤；ならびに
ＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５阻害剤、例えば、ビクリビロク（Ｓｃｈ－Ｃ）、Ｓｃｈ－Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９、ならびにＷＯ０２／７４７６９、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９６４４、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９９７５、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９６１９、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９６１８、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９７４０、およびＰＣＴ／ＵＳ０３／３９７３２に開示されているもの、および同様の薬剤；
キャプシド阻害剤、例えば、ＧＳ－６２０７、および同様の薬剤。
本発明の化合物を、ＨＩＶの予防または治療に有用な１以上の薬剤と組み合わせて使用し得るさらなる例を表２に示す。
Figure 2022525013000036
Figure 2022525013000037
本発明の化合物とＨＩＶ剤との組合せの範囲は、上述のものに限定されることなく、原則として、ＨＩＶの治療および／または予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含む。記載の通り、このような組合せでは、本発明の化合物および他のＨＩＶ剤は、個別にまたは一緒に投与してもよい。さらに、１つの薬剤は、他の薬剤の投与の前、同時または後であってもよい。
本発明は、薬理学的促進剤として有用な１以上の薬剤と組み合わせて、ならびにＨＩＶの予防もしくは治療のための付加的化合物とともにまたは伴わずに使用してもよい。このような薬理学的促進剤（または薬物動態強化剤）の例としては、限定するものではないが、リトナビル、ＧＳ－９３５０、およびＳＰＩ－４５２が挙げられる。リトナビルは、１０－ヒドロキシ－２－メチル－５－（１－メチルエチル）－１－１［２－（１－メチルエチル）－４－チアゾリル］－３，６－ジオキソ－８，１１－ビス（フェニルメチル）－２，４，７，１２－テトラアザトリデカン－１３－オン酸、５－チアゾリルメチルエステル、［５Ｓ－（５Ｓ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）］であり、アボットパーク、イリノイ州のＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社からノービアとして入手可能である。リトナビルは、ＨＩＶ感染症治療のための他の抗レトロウイルス剤とともに適応とされるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルはまた、Ｐ４５０媒介の薬物代謝、ならびにＰ－糖タンパク質（Ｐｇｐ）細胞輸送系を阻害し、それによって、生物体内での活性化合物の濃度上昇を生じる。
ＧＳ－９３５０は、薬理学的促進剤としてＧｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（フォスターシティ カリフォルニア州）によって開発されている化合物である。
ＳＰＩ－４５２は、薬理学的促進剤としてＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ゲイサーズバーグ，メリーランド州）によって開発されている化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、リトナビルと組み合わせて使用される。１つの実施形態において、この組合せは経口固定用量組合せである。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は長期間作用性非経口注射剤として調剤され、リトナビルは経口組成物として調剤される。１つの実施形態において、長期間作用性非経口注射剤として調剤された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物と経口組成物として調剤されたリトナビルを含有するキットがある。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は長期間作用性非経口注射剤として調剤され、リトナビルは注射用組成物として調剤される。１つの実施形態において、長期間作用性非経口注射剤として調剤された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物と注射用組成物として調剤されたリトナビルを含有するキットがある。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物 は、ＧＳ－９３５０と組み合わせて使用される。１つの実施形態において、この組合せは経口固定用量組合せである。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は長期間作用性非経口注射剤として調剤され、ＧＳ－９３５０は経口組成物として調剤される。１つの実施形態において、長期間作用性非経口注射剤として調剤された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物と経口組成物として調剤されたＧＳ－９３５０を含有するキットが提供される。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は長期間作用性非経口注射剤として調剤され、ＧＳ－９３５０は注射用組成物として調剤される。１つの実施形態において、長期間作用性非経口注射剤として調剤された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物と注射用組成物として調剤されたＧＳ－９３５０を含有するキットがある。
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、ＳＰＩ－４５２と組み合わせて使用される。１つの実施形態において、この組合せは経口固定用量組合せである。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は長期間作用性非経口注射剤として調剤され、ＳＰＩ－４５２は経口組成物として調剤される。１つの実施形態において、長期間作用性非経口注射剤として調剤された式（Ｉ）の化合物と経口組成物として調剤されたＳＰＩ－４５２を含有するキットが提供される。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は長期間作用性非経口注射剤として調剤され、ＳＰＩ－４５２は注射用組成物として調剤される。１つの実施形態において、長期間作用性非経口注射剤として調剤された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物と注射用組成物として調剤されたＳＰＩ－４５２を含有するキットが提供される。
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、以前に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１３０２１（引用することにより本明細書の一部とする）に見出される化合物と組み合わせて使用される。
上記の他の治療剤は、本明細書に記載される化学物質と組み合わせて使用される場合、例えば、米国医薬品便覧(Physicians' Desk Reference)（ＰＤＲ）に示された量で、または当業者が他の形で決定した量で使用してもよい。
本発明の別の実施形態において、レトロウイルス科のウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物を投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の別の実施形態において、レトロウイルス科のウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物を投与することを含んでなり、前記ウイルスは、ＨＩＶウイルスである方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＨＩＶウイルスは、ＨＩＶ－１ウイルスである。
本発明の別の実施形態において、レトロウイルス科のウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物を投与することを含んでなり、治療上有効量のＨＩＶウイルスに対して有効な１以上の薬剤の投与をさらに含んでなる方法が提供される。
本発明の別の実施形態において、レトロウイルス科のウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物を投与することを含んでなり、治療上有効量のＨＩＶウイルスに対して有効な１以上の薬剤の投与をさらに含んでなり、前記ＨＩＶウイルスに対して有効な前記薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；侵入、付着及び融合阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；成熟阻害剤；キャプシド阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤；およびＣＣＲ５阻害剤から選択される方法が提供される。
本発明の別の実施形態において、レトロウイルス科のウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を予防するための方法であって、前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物を投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の別の実施形態において、レトロウイルス科のウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を予防するための方法であって、前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物を投与することを含んでなり、前記ウイルスはＨＩＶウイルスである方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＨＩＶウイルスは、ＨＩＶ－１ウイルスである。
本発明の別の実施形態において、レトロウイルス科のウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を予防するための方法であって、前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物を投与する工程を含んでなり、治療上有効量のＨＩＶウイルスに対して活性な１以上の薬剤の投与をさらに含んでなる方法が提供される。
本発明の別の実施形態において、レトロウイルス科のウイルスにおけるウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を予防するための方法であって、前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物を投与することを分でなり、治療上有効量のＨＩＶウイルスに対して有効な１以上の薬剤の投与をさらに含んでなり、前記ＨＩＶウイルスに対して有効な前記薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；侵入、付着および融合阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；成熟阻害剤；キャプシド阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤；およびＣＣＲ５阻害剤から選択される方法が提供される。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の本発明の化合物またその薬学上許容可能な塩は、上の表１に示される化合物の群から選択される。
表１の化合物は、以下に記載される合成方法、一般スキーム、および実施例に従って合成された。
別の実施形態において、薬学上許容可能な希釈剤と治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
特定の実施形態において、本発明の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、表１に示される化合物から選択される。
本発明の化合物は、薬学上許容可能な塩の形態で供給することができる。用語「薬学上許容可能な塩」は、薬学的上許容可能な無機および有機の酸および塩基から調製された塩を指し得る。従って、「化合物またはその薬学上許容可能な塩」の文脈で「または」という語は、化合物もしくはその薬学上許容可能な塩（選択的）、または化合物およびその薬学上許容可能な塩（組合せ）を指すものと理解される。
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在してよい。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１以上の薬学上許容可能な溶媒分子、例えば、エタノールを含んでなる。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学上許容可能な溶媒和物としては、水和物、および結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよい（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯ）他の溶媒和物が挙げられる。
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が、アルケニル基もしくはアルケニレン基またはシクロアルキル基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性性（「互変異性」）が生じ得る。単一の化合物が２つ以上の型の異性性を示し得ることになる。
特許請求される本発明の化合物の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の総ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形、例えば、２つ以上の型の異性性を示す化合物、およびその１以上の混合物である。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、Ｄ－乳酸塩もしくはＬ－リジン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ－酒石酸塩またはＤＬ－アルギニンも含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶法により分離し得る。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマーに変換してもよい。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、不斉固定相と、０～５０％のイソプロパノール、典型的には２～２０％、および０～５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを用いた樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣまたはＳＦＣを用いて、エナンチオマー的に富化された形態で取得してもよい。溶離液の濃縮によって、富化された混合物が得られる。
立体異性体の混合物は、当業者に公知の慣用の技術によって分離してもよい［例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994)を参照されたい]。
本発明は、１以上の原子が、同じ原子番号であるが、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の総ての薬学上許容可能な同位体標識された化合物を含む。
本発明の化合物へ含めるのに好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば、３５Ｓが挙げられる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、その組み込みの容易さと準備のできた検出手段を考えれば、この目的に特に有用である。重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利益、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の延長または用量要求の低減を提供する可能性があり、従って、いくつかの環境では好ましい可能性がある。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、本明細書に記載されるプロセスに類似のプロセスによって、調製することができる。
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。従って、それ自体は薬理活性をほとんど有しないか、または全く有しない可能性がある式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の特定の誘導体を、体内または身体上に投与した場合に、「プロドラッグ」として式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物に変換することができる。そのようなプロドラッグが包含し得る化合物の一例は、例えば米国特許第７，３３９，０５３号に開示されている４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）である。本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。１つの実施形態において、本発明の化合物は、例えば米国特許第７，３３９，０５３号に開示されている４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）のプロドラッグであり、これは下式のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である：
Figure 2022525013000038
プロドラッグは、物理化学的特性を調整し、複数の投与パラダイムを促進し、活性な親化合物（ＥｆｄＡ）の薬物動態プロファイルおよび／または薬力学的プロファイルを改善することができる点で有用である。例えば、プロドラッグは、ＥＦｄＡと比較して、長期間作用非経口投与様式、および／または抗ウイルス持続性プロファイルにおける改善を促進し得る。
本明細書に記載される化学物質および物質の組合せの投与は、限定するものではないが、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、または眼内をはじめとする、類似のする有用性を果たす薬剤のための許容される投与様式のいずれを介するものでもよい。いくつかの実施形態において、経口または非経口投与が使用される。投与の例としては、限定するものではないが、経口の場合は7日ごとに１回、筋肉内の場合は８週間ごとに1回、または皮下の場合は6か月ごとに１回を含む。
医薬組成物または製剤としては、固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤などが挙げられる。また、化学物質を、所定の速度での延長されたおよび／または時限式のパルス状投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（例えば電気輸送）パッチなどをはじめとする、持続放出または制御放出剤形で投与することもできる。特定の実施形態において、組成物は、正確な用量の単回投与にとって好適な単位剤形で提供される。
本明細書に記載される化学物質は、単独で、またはより典型的には、慣用の医薬担体、賦形剤など（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど）と組み合わせて投与することができる。所望により、医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤化剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）も含有することができる。一般に、意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、約０．００５重量％～９５重量％；特定の実施形態では、約０．５重量％～５０重量％の化学物質を含有する。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には公知であるか又は自明である；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania参照。
特定の実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤の形態をとり、従って、組成物は、有効成分とともに、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど; 滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;および結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン(polyvinylpyrrolidine)、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含有する。別の固体剤形では、粉末、マルメ(marume)、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中）を、ゼラチンカプセル中に封入する。
液体の薬学上投与可能な組成物は、例えば、少なくとも１つの化学物質および任意選択の医薬アジュバントを担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中に溶解、分散などして、溶液または懸濁液を形成させることによって調製することができる。注射剤は、慣用の形態で、液体溶液もしくは懸濁液として、エマルションとして、または注射前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに好適な固体形態のいずれかで調製することができる。そのような非経口組成物中に含有される化学物質の割合は、その具体的な性質、ならびに化学物質の活性、および対象の必要性に大きく依存する。しかしながら、溶液中の０．０１％～１０％の有効成分の割合を用いることができ、組成物が上記割合にその後希釈される固体である場合、それはより高いものとなる。特定の実施形態において、組成物は、溶液中に約０．２～２％の有効薬剤を含んでもよい。
本明細書に記載される化学物質の医薬組成物はまた、ネブライザー用のエアロゾルもしくは溶液として、または吹送用の微細粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、気道に投与してもよい。そのような場合、医薬組成物の粒子は、５０μｍ未満、特定の実施形態においては、１０μｍ未満の直径を有する。
一般に、提供される化学物質は、類似する有用性を果たす薬剤のための許容される投与様式のいずれかにより、治療上有効な量で投与される。化学物質、すなわち、有効成分の実際の量は、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化学物質の効力、投与の経路および形式、ならびに他の因子などの多数の因子に依存する。薬物は、１日１回を超えて、例えば、１日１回または２回投与することができる。
一般に、化学物質は、以下の経路のいずれか１つ：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内もしくは坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与により医薬組成物として投与される。特定の実施形態において、苦痛の程度に応じて調整することができる都合の良い一日用量レジメンを用いる経口投与が使用され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、またはいずれかの他の適切な組成物の形態を採ることができる。提供される化学物質を投与するための別の様式は、吸入である。
製剤の選択は、薬物投与の様式および薬物物質のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。吸入による送達の場合、化学物質は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として調剤し、投与用の好適なディスペンサーに充填することができる。いくつかのタイプの医薬吸入デバイス－ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブライザーデバイスは、治療剤（液体形態で調剤される）を患者の気道に運搬されるミストとして噴霧させるための高速の空気流を生成する。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスとともに包装された製剤である。作動時に、デバイスは、圧縮ガスにより、測定された量の治療剤を放出し、従って、設定された量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。ＤＰＩは、自由流動粉末の形態で治療剤を分配し、これは、デバイスによって呼吸の間に患者の吸気流中に分散させることができる。自由流動粉末を達成するために、治療剤は、ラクトースなどの賦形剤とともに調剤される。測定された量の治療剤は、カプセル形態で保存され、作動の度に分配される。
近年、表面積を増大させること、すなわち、粒径を低下させることによってバイオアベイラビリティを増大させることができるという原理に基づいて、不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬組成物が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、有効物質が高分子の架橋マトリックス上に支持された１０～１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、次いで、液体媒体中に分散させて、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得るための医薬製剤の製造を記載している。
組成物は、一般に、本明細書に記載される少なくとも１つの化学物質を、少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤と組み合わせて構成される。許容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、本明細書に記載される少なくとも１つの化学物質の治療利益に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、いずれかの固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者にとって一般に利用可能である気体賦形剤であってよい。
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油、例えば、石油、動物油、植物油または合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。注射用溶液剤のための液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。
圧縮ガスを使用して、本明細書に記載される化学物質をエアロゾル形態で分散させてもよい。この目的で好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin編(Mack Publishing Company, 第18版, 1990)に記載されている。
組成物中の化学物質の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変動し得る。典型的には、組成物は、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、総組成物に対して約０．０１～９９．９９ｗｔ％の本明細書に記載される少なくとも１つの化学物質を含有し、その残部は１以上の好適な医薬賦形剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの化学物質は、約１～８０ｗｔ％のレベルで存在する。
様々な実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、その塩、および上記の組合せを包含する。
合成方法
合成方法は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発材料を用いてもよい。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段の記載がない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
さらに、本発明の方法は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐ保護基を用いてもよい。様々な官能基に対して好適な保護基、ならびに特定の官能基の保護および脱保護に対して好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley, New York, 1999およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
さらに、提供される化学物質は、１以上のキラル中心を含有してもよく、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化混合物として調製または単離することができる。このような立体異性体（および富化混合物）は総て、別段示さない限り、本明細書の範囲内に包含される。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば当技術分野で周知の光学的に活性な出発材料または立体選択的試薬を用いて調製してもよい。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
以下の反応についての出発材料は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその自明な変法によって調製することができる。例えば、出発材料の多くが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミルウォーキー，ウイスコンシン州，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ社（トーランス，カリフォルニア州，ＵＳＡ）、Ｅｒｎｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ社またはＳｉｇｍａ社（セントルイス，ミズーリ州，ＵＳＡ）などの商業的供給者から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第1～15巻(John Wiley and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第1～5巻および補遺(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions、第1～40巻(John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 第4版)、およびLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考書に記載されている手順またはその自明の変法によって調製することができる。
そうではないことが記載されていない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧下で、一般に－７８℃～２００℃の温度範囲内で行ってもよい。さらに、実施例で使用されるか、または別段の指定がある場合を除き、反応時間および条件は、近似的なものであることが意図され、例えば、概ね大気圧下で、約－７８℃～約１１０℃の温度範囲内で、約１～約２４時間の期間にわたって行い、反応は平均で約１６時間である一晩にわたって行う。
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それとともに記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ－メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどが挙げられる。
本明細書に記載される化学物質および中間体の単離および精製は、所望により、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれら手順の組合せなどのいずれかの好適な分離もしくは精製手順によって行うことができる。好適な分離および単離手順の具体的な説明は、本明細書中、以下の実施例を参照することで得られる。しかし、他の等価な分離または単離手順もまた使用することができる。
所望の場合、（Ｒ）－異性体および（Ｓ）－異性体を、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離可能であるジアステレオ異性体塩もしくは錯体の形成により；例えば、結晶化、ガス液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分離可能であるジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元とそれに続く修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーの分離により；または例えば結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上又はキラル溶媒存在下などのキラル環境下でのガス液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーにより分割することができる。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成により、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することにより、特定のエナンチオマーを合成することができる。
実施例および一般合成
以下の実施例および予言的合成方法は、上記の発明を製造および使用する方法をより完全に説明するのに役立つ。これは本発明の真の範囲を何ら限定するために用いられるではなく、むしろ例示目的で提示されるものと理解される。別段の指定がない限り、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それはその一般に受け入れられている意味を有する。
Figure 2022525013000039
Figure 2022525013000040
加えて、本発明の様々な化合物は、１つの実施形態では、以下のスキーム１～４に示される一般合成経路によって製造され得る。
Figure 2022525013000041
Figure 2022525013000042
Figure 2022525013000043
Figure 2022525013000044
機器の説明
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎまたはＢｒｕｋｅｒ分光計で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表わされる。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。***パターンは、見かけの多重性を示しており、ｓ（シングレット：一重線）、ｄ（ダブレット：二重線）、ｔ（トリプレット：三重線）、ｑ（カルレット：四重線）、ｑｕｉｎｔ（キンテット：五重線）、ｍ（マルチプレット：多重線）、ｂｒ（ブロード：広幅）と表わされる。
分析的低分解能ＬＣＭＳを得るための代表的な機器および条件を以下に記載する。
機器：
ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳシステム
ＭＳ条件：
走査モード：交互のポジティブ／ネガティブエレクトロスプレー
走査範囲：１２５～１２００ａｍｕ
走査時間：１５０ミリ秒
走査間遅延：５０ミリ秒
ＬＣ条件：
ＵＰＬＣ分析はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７ｕｍ ２．１×５０ｍｍ ＸＢ－Ｃ１８カラムで４０℃にて実施した。
０．２ｕＬのサンプルを、ＰＬＮＯ（ニードルオーバーフィルを用いた部分ループ）注入モードを使用して注入した。
使用した勾配は以下の通り。
移動相Ａ：水＋０．２％ｖ／ｖギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１５％ｖ／ｖギ酸
Figure 2022525013000045
ＵＶ検出は、４０Ｈｚにおける２１０～３５０ｎｍ走査からの合計吸光度シグナルによって提供された。
実施例１：シクロヘキサンカルボン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000046
工程Ａ：酢酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル 窒素雰囲気下、ねじ蓋式ガラス圧力容器にて、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（０．５４５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリメチルシリル２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトイミダート（１．８９ｍｌ、７．１２ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中で撹拌しながら８０℃に加熱した。４５分後、ほとんどの固体が溶解した。この溶液をＭｅＣＮ（９ｍＬ）に溶解させた二酢酸（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－エチニルテトラヒドロフラン－２，４－ジイル（１．１４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、Org. Lett., Vol. 13, No. 19, 2011に従って調製）、次いで、新しく調製した０．２Ｍトリフルオロメタンスルホン酸／ＭｅＣＮ（２．３７ｍｌ、０．４７４ｍｍｏｌ）（４４μＬのトリフル酸を２．５ｍＬのＭｅＣＮに溶解させることにより調製）で処理した。温度を８０℃に維持した。８０℃で１．５時間後、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。溶液を室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を短時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとで分配し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で濃縮して黄褐色の固体を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付し、より高いＲｆ成分を単離して標題化合物（０．６３ｇ、４６％）を白色固体として得た。C30H32FN5O4SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 573.2。実測値: 574.4 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 4H), 7.26 - 7.45 (m, 6H), 6.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.05 - 3.18 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.97 - 1.04 (m, 9H)。
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－オール １：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、酢酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル（０．６２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３滴）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌した。３０分後、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この溶液を氷酢酸（５滴）で処理し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を８：２ クロロホルム／ｉＰｒＯＨと半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分配し、相を分離した。水相を８：２ クロロホルム／ｉＰｒＯＨでさらに２回抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（０．５２ｇ、９１％）を白色固体として得た。C28H30FN5O3SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 531.2。実測値: 532.3 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 4H), 7.22 - 7.45 (m, 6H), 6.32 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 0.94 (s, 9H)。
工程Ｃ：９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－エチニル－４－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン ＤＣＭ（８ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－オール（０．５１０ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、硝酸銀（０．４８９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチルピリジン（０．７６６ｍｌ、５．７６ｍｍｏｌ）、および（クロロ（４－メトキシフェニル）メチレン）ジベンゼン（０．８８９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の懸濁液を室温で撹拌した。２時間後、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過して固体を除去した。濾液を１０％クエン酸水溶液（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で濃縮して淡黄色泡沫を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（１．００ｇ、９７％）を白色泡沫として得た。C68H62FN5O5SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 1075.5。実測値: 1076.7 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.62 (m, 35H), 6.98 (s, 1H), 6.74 - 6.82 (m, 4H), 6.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 1.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H)。
工程Ｄ：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール ＴＨＦ（８ｍＬ）中、９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－エチニル－４－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（０．９９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１．３８ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を室温で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。この溶液を氷酢酸（０．１０ｍＬ）で処理し、減圧で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、再び濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（０．６２３ｇ、８１％）を白色固体として得た。C52H44FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 837.3。実測値: 838.6 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 - 7.54 m, 4H), 7.12 - 7.38 (m, 20H), 6.79 - 6.88 (m, 4H), 6.04 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 1.63 - 1.72 (m, 1H), 1.49 - 1.58 (m, 1H)。
工程Ｅ：カルボン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルシクロヘキサン ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（５１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（１５．６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．４４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（３５．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、シリカゲル（０～５０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（５３ｍｇ、９０％）を無色の残渣として得た。C66H68FN5O8SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 1078。実測値: 1079 (M+1)+。C59H54FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 947.4。実測値:948.8 (M+1)+。
工程Ｆ：カルボン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルシクロヘキサン ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中、カルボン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルシクロヘキサン（５３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸（０．２ｍＬ）、次いで、トリエチルシラン（０．０１８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を６０分間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（１７ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。C19H22FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 403.2。実測値: 404.3 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 1H), 7.81 (br s, 2H), 6.24 (dd, J = 3.8, 8.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.41 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H, 重複するDMSOピーク), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.32 - 1.01 (m, 5H)。
実施例２：安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000047
 標題化合物は、工程Ｅでシクロヘキサンカルボン酸を安息香酸に置き換えて、実施例１に従って製造した。C19H16FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 397.1。実測値: 398.2 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (br s, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 3.9, 8.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H, 重複するDMSOピーク)。
実施例３：２－フェニル酢酸［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシオキソラン－２－イル］メチル
Figure 2022525013000048
 標題化合物は、工程Ｅでシクロヘキサンカルボン酸を２－フェニル酢酸に置き換えて、実施例１に従って製造した。C20H18FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 411.1。実測値: 412.6 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 4.1, 8.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.48 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H, 重複するDMSOピーク)。
実施例４：２－フェニル酢酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000049
 標題化合物は、工程Ｅでシクロヘキサンカルボン酸をトランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキサンカルボン酸に置き換えて、実施例１に従って製造した。C23H30FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 459.2。実測値: 460.3 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 6.23 (dd, J = 3.9, 8.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 5.5, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H, 重複するDMSOピーク), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.26 - 1.03 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 3H), 0.81 (s, 9H)。
実施例５：トランス－４－ペンチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000050
 標題化合物は、工程Ｅでシクロヘキサンカルボン酸をトランス－４－ペンチルシクロヘキサンカルボン酸に置き換えて、実施例１に従って製造した。C24H33FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 473.2。実測値: 474.4 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 1H), 7.81 (br s, 2H), 6.23 (dd, J = 3.9, 8.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.42 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H, 重複するDMSOピーク), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.35 - 1.04 (m, 11H), 0.92 - 0.74 (m, 5H)。
実施例６：２－（２－メトキシエトキシ）酢酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000051
 標題化合物は、工程Ｅでシクロヘキサンカルボン酸を２－（２－メトキシエトキシ）酢酸に置き換えて、実施例１に従って製造した。C17H20FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 409.1。実測値: 410.3 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 6.25 (dd, J = 4.3, 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H, 重複するDMSOピーク)。
実施例７：２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000052
 標題化合物は、工程Ｅでシクロヘキサンカルボン酸を２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸に置き換えて、実施例１に従って製造した。C19H24FN5O7についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 453.2。実測値: 454.7 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (s, 1H), 7.82 (br s, 2H), 6.25 (dd, J = 4.1, 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 6H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H, 重複するDMSOピーク)。
実施例８：２－（２－ブトキシエトキシ）酢酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000053
 標題化合物は、工程Ｅでシクロヘキサンカルボン酸を２－（２－ブトキシエトキシ）酢酸に置き換えて、実施例１に従って製造した。C20H26FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 451.2。実測値: 452.3 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 6.26 (dd, J = 4.2, 7.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H, 重複するDMSOピーク), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 3H)。
実施例９：１０－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１０－オキソデカン酸
Figure 2022525013000054
工程Ａ：１０－（ｔｅｒｔ－ブチル）デカン二酸１－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル） １０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１０―オキソデカン酸（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＣ（２８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８２ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（２６０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）により精製し、標題化合物（８９ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。C26H36FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 533。実測値: 534 (M+1)+。
工程Ｂ：１０－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１０－オキソデカン酸 デカン二酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）１０－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）（１１５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（０．１５８ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、この溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸含有））により精製し、標題化合物（１５．６ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。C22H28FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 477。実測値: 478 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.23 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 2.80 - 2.77 (m, 1 H), 2.47 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1 H), 2.20 - 2.14 (m, 4 H), 1.48 - 1.39 (m, 4 H), 1.18 (d, J = 9.4 Hz, 8 H)。
実施例１０：１４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１４－オキソテトラデカン酸
Figure 2022525013000055
 標題化合物は、工程Ａで１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１０－オキソデカン酸を１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１４－オキソテトラデカン酸に置き換えて、実施例９に従って製造した。C26H36FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 533。実測値: 534 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.51 -1.43 (m, 2H), 1.26 (m,16H)。
実施例１１：２０－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２０－オキソイコサン酸
Figure 2022525013000056
 標題化合物は、工程Ａで１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１０－オキソデカン酸を２０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２０－オキソイコサン酸に置き換えて、実施例９に従って製造した。C32H48FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 617。実測値: 618(M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.28 (m, 28H)。
実施例１２：（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）グルタル酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000057
工程Ａ：ジヘプタン酸２－オキソプロパン－１，３－ジイル ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン（５００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（０．９４０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および塩化ヘプタノイル（１．７６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０～２０％）で精製し、ジヘプタン酸２－オキソプロパン－１，３－ジイル（１．１７ｇ、６６％）を灰白色固体として得た。C17H32O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 316。実測値: 315 (M-1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 4.77 (s, 4 H), 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.61 - 1.77 (m, 4H), 1.23 - 1.43 (m, 12H), 0.85 - 0.99 (m, 6H)。
工程Ｂ：ジヘプタン酸２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ジヘプタン酸２－オキソプロパン－１，３－ジイル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（３６．１ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を窒素雰囲気下で１時間、次いで、周囲温度で１時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ／水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０～１００％）で精製し、ジヘプタン酸２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル（４８７ｍｇ、６４％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 4.03 - 4.29 (m, 5H), 2.42 - 2.51 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.61 - 1.74 (m, 4H), 1.24 - 1.44 (m, 12H), 0.86 - 0.98 (m, 6H)。
工程Ｃ：５－（（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－５－オキソペンタン酸 ＤＣＭ（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）／ピリジン（１ｍＬ）中、ジヘプタン酸２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル（１６０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６．１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、次いで、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６（３Ｈ）－ジオン（１１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６．５時間６０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ Ｍ ＨＣｌ／水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン ０～５％）で精製し、５－（（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－５－オキソペンタン酸（１９０ｍｇ、８７％）を透明油状物として得た。C22H38O8についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 430。実測値: 431 (M-1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 5.21 - 5.35 (m, 1H), 4.28 - 4.42 (m, 2H), 4.09 - 4.25 (m, 2H), 2.40 - 2.53 (m, 4H), 2.27 - 2.38 (m, 4H), 1.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 - 1.73 (m, 4H), 1.25 - 1.43 (m, 12H), 0.85 - 0.98 (m, 6H)。
工程Ｄ：９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（２６８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）(Org. Lett., Vol. 13, No. 19, 2011, 5264-5299)の懸濁液に、イミダゾール（３１１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（３４４ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１時間、次いで、５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳはモノシリル生成物のみを示したので、さらにイミダゾール（３１１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（３４４ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。水を加え、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、粘着性の固体残渣をＤＣＭに溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２０～１００％）で精製し、９－（（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（４３０ｍｇ、９０％）を灰白色固体として得た。C24H40FN5O3Si2についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 521。実測値: 522 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.01 - 8.10 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 4.3 Hz, 1H), 5.80 (br s, 2H), 4.84 (t, J =7.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.79 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.15(s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。
工程Ｅ：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中、９－（（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（３２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、リンモリブデン酸水和物（５６．０ｍｇ、６．１３μｍｏｌ）を加え、この混合物を－５℃で１８時間保存した。混合物を濾過し、帯黄色固体をＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２０～１００％）で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（１６．４ｍｇ、６５％）を灰白色固体として得た。C18H26FN5O3SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 407。実測値: 408 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 - 8.04 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 6.9, 5.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 6.7, 5.5 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.73 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.52 (m, 1H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 0.89 - 0.97 (m, 9H), 0.14 (d, J = 3.3 Hz, 6H)。
工程Ｆ：（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）グルタル酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（１１．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５－（（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－５－オキソペンタン酸（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＡＰ（３．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６．５ｍｇ、０．０８６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、この曇りのある混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０～４０～１００％）で精製し、（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）グルタル酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１７．８ｍｇ、７６％）を得た。C40H62FN5O10SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 819。実測値: 820 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.86 (s, 1H), 6.23 - 6.30 (m, 1H), 5.87 - 6.03 (m, 2H), 5.28 (ddd, J = 5.7, 4.4, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.51 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J = 11.9, 5.90, 1.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 2.63 (s,2H), 2.28 - 2.44 (m, 8H), 1.84 - 1.98 (m, 2H), 1.57 - 1.68 (m, 4H), 1.25 - 1.39 (m, 12H), 0.94 - 0.99 (m, 9H), 0.86 - 0.93 (m, 6H), 0.17 (s, 3H), 0.16 (s, 3H)。
工程Ｇ：（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）グルタル酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中、（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）グルタル酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、酢酸（５８μＬ、１ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に加えることにより調製した溶液約５０μＬを加えた。この混合物を０℃で１８時間保存した後、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０～１００％）で精製し、（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）グルタル酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１０．３ｍｇ、収率７０％）を粘着性固体として得た。C34H48FN5O10についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 705。実測値: 706 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.84 - 7.94 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 5.85 (br s, 2H), 5.21 - 5.36 (m, 1H), 4.85 (q, J = 7.07 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (ddd, J = 11.9, 4.4, 2.0 Hz, 2H), 4.18 (ddd, J = 11.9, 5.7, 3.3 Hz, 2H), 2.94 - 3.12 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.68 (dd, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.54 (m, 4H), 2.34 (t, J = 7.51 Hz, 4H), 1.87 - 2.08 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 4H), 1.23 - 1.42 (m, 12H), 0.83 - 0.96 (m, 6H)。
実施例１３：（１，３－ビス（テトラデカノイルオキシ）プロパン－２－イル）グルタル酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000058
 標題化合物は、工程Ａで塩化ヘプタノイルを塩化テトラデカノイルに置き換えて、実施例１２に従って製造した。C48H76FN5O10についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 902。実測値: 903 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.89 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 5.19 - 5.38 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.34 (ddd, J = 11.9, 4.5, 2.3 Hz, 2H), 4.18 (ddd, J = 11.9, 5.7, 3.3 Hz, 2H), 2.92 - 3.10 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.68 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.56 (m, 4H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.88 - 2.08 (m, 2H), 1.59 - 1.64 (m, 4H), 1.19 - 1.40 (m, 40H), 0.83 - 0.97 (m, 6H)。
実施例１４：テトラデシルグルタル酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000059
 標題化合物は、実施例１３工程Ｇからの副生成物として得られた。C31H46FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 603。実測値: 604 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.16 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 13.6, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.47 (m, 4H), 1.84 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 2H), 1.52 - 1.67 (m, 2H), 1.30 (s, 22H), 0.82 - 1.00 (m, 3H)。
実施例１５：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（エトキシカルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000060
工程Ａ：炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イルエチル ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－オール（５１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１．７２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌの撹拌溶液に、０℃で、ＤＣＭ（８２μＬ）中、エチルカルボノクロリダート（０．０１８ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌した後、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物についてのＬＣＭＳは三酸置換化合物、二置換化合物および一置換化合物の混合物を示した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインと混合した飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、ブラインのみで洗浄し、最後に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（０～５０％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（１５ｍｇ、２６％）を無色の残渣として得た。C31H34FN5O5SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 603.2。実測値: 604.4 (M+1)+。
工程Ｂ：炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルエチル ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イルエチル（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度でＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．０３３ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。ＡｃＯＨ（５滴）を加え、数分間撹拌し、次いで、この混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の残渣を得、これを次の工程でそのまま使用した。C15H16FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値365.1。実測値: 366.2 (M+1)+。
工程Ｃ：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（エトキシカルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、前工程からの粗生成物、デカン酸（８．６１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＥＤＣ（１４．３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、ＲＰ－ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、１０～１００％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＦＡ含有））により精製し、標題化合物（４．５ｍｇ、２工程で３４％）を白色固体として得た。C25H34FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 519.3。実測値: 520.3 (M+1)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 - 7.76 (m, 2H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 5.3, 6.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 1.11 (m, 15H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１６：ヘプタン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ヘプタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000061
 ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）(Org. Lett., Vol. 13, No. 19, 2011, 5264-5299)、ヘプタン酸（０．１０４ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４５．０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度でＥＤＣ（１７６ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３２２ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を水、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（８０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。C26H36FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 517.3。実測値: 518.4 (M+1)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.05 - 7.75 (m, 2H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 5.73 - 5.67 (m, 1H), 4.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.15 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.10 (m, 12H), 0.91 - 0.79 (m, 6H)。
実施例１７：テトラデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（テトラデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000062
 標題化合物は、ヘプタン酸をテトラデカン酸に置き換えて、実施例１６に従って製造した。C40H64FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 713.5。実測値: 714.5 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (s, 1H), 6.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.16 (br s, 2H), 5.61 - 5.66 (m, 1H), 4.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.38 (J = 12.1 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.46 (m, 4H), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 1.20 - 1.32 (m, 40H), 0.86 (t, J = 6.64 Hz, 6H)。
実施例１８：デカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（デカノイルオキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000063
合成Ａ
標題化合物は、ヘプタン酸をデカン酸に置き換えて、実施例１６に従って製造した。びC32H48FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 601.4。実測値: 602.7 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (s, 1H), 6.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.14 - 6.33 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 7.4, 5.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.42 (m, 4H), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 1.17 - 1.35 (m, 24H), 0.80 - 0.90 (m, 6H)。
合成Ｂ：大規模製造： ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（４．７５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．０３ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３９６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化デカノイル（６．８０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。この反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この反応を４回繰り返し、合わせた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６６０ｇ、石油エーテル０～８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物（純度：９５％）を白色固体として得た。この固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で摩砕し、０．５時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、太陽灯下で６時間乾燥させた（Ｔ＝５０℃）。この固体を低温の乾燥した場所で一晩保存し、結晶性のデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（デカノイルオキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル（３４ｇ、９９．４３％、収率：８７％）を白色固体として得た。C32H48FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値601。実測値: 602 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (s, 1H), 6.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.13 (br s, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 - 3.00 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.66(s, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.17 (m, 24H), 0.89 - 0.86 (m, 6H)。
実施例１９：トリデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ペンタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000064
工程Ａ：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（１．５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１０９ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（０．７４９ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、塩化ペンタノイル（０．２３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を０℃で１０分間および室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）に付し、目的生成物（１．５ｇ、８８％）を白色固体として得た。C57H52FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値921。実測値: 922 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 7.91 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.6Hz, 4H), 7.42 - 7.11 (m, 20H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 6H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 3H)。
工程Ｂ：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１．４６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応混合物をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、２０～６０％ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ含有））に付し、目的生成物を白色固体として得た（５２５ｍｇ、８７％）。C17H20FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 377。実測値: 378 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (br, 2H), 6.24 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
工程Ｃ：トリデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ペンタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル トリデカン酸（６８．２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２４４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）に付し、目的生成物を白色固体として得た（３４ｍｇ、２２％）。C30H44FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 573。実測値: 574(M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (br, 2H), 6.34 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 12.4Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.17 (m, 20H), 0.87 - 0.79 (m, 6H)。
実施例２０：ヘプタン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ペンタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000065
 標題化合物は、工程Ｃでトリデカン酸をヘプタン酸に置き換えて、実施例１９に従って製造した。C24H32FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 489。実測値: 490 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.3 2- 2.24 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 8H), 0.92 - 0.86 (m, 6H)。
実施例２１：ウンデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ペンタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000066
 標題化合物は、工程Ｃでトリデカン酸をウンデカン酸に置き換えて、実施例１９に従って製造した。C28H40FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 545。実測値: 546 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m , 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.53 -1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 16H), 0.91 - 0.86 (m, 6H)。
実施例２２：ノナン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ペンタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000067
 標題化合物は、工程Ｃでトリデカン酸をノナン酸に置き換えて、実施例１９に従って製造した。C26H36FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 517。実測値: 518 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 12H), 0.92 - 0.85 (m, 6H)。
実施例２３：ペンタン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ペンタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000068
 標題化合物は、工程Ｃでトリデカン酸をペンタン酸に置き換えて、実施例１９に従って製造した。C22H28FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 461。実測値: 462 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 7.3, 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.3 3- 2.21 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例２４：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（プロピオニルオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000069
 標題化合物は、工程Ｃでトリデカン酸をプロパン酸に置き換えて、実施例１９に従って製造した。C20H24FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 433。実測値: 456 (M+23)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例２５：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブチルアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000070
 工程Ａ：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（０．５４１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．２０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：３）に付し、目的生成物（１．０ｇ、６９％）を白色固体として得た。C23H34FN5O4SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 491。実測値: 492 (M+1)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.91 (br, 2H), 6.30 - 6.26 (m, 1H), 4.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.15 (s, 6H)。
工程Ｂ：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（６－ブチルアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。ＴＥＡ（０．２２７ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、塩化ブタノイル（９７．０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その後、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（３回）。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）に付し、目的生成物（１１０ｍｇ、４８％）を黄色油状物として得た。C27H40FN5O5SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 561。実測値: 562 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.39 - 6.28 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.46 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.16 (d, J = 4.4 Hz, 6H)。
工程Ｃ：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ブチルアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（６－ブチルアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（０．３８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応混合物を真空濃縮した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）、次いで、逆相ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸含有））に付し、目的生成物（２５ｍｇ、４１％）を得た。C21H26FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 447。実測値: 448 (M+1)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.35 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.43 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.62 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.26 (m, 2H), 1.17 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例２６：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－オクタンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000071
 標題化合物は、工程Ｂで塩化ブタノイルを塩化オクタノイルに置き換えて、実施例２５に従って製造した。C25H34FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 503。実測値: 504 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 1H), 5.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 10H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例２７：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000072
 標題化合物は、工程Ｂで塩化ブタノイルを塩化テトラデカノイルに置き換えて、実施例２５に従って製造した。C31H46FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 587。実測値: 588 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 4.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.52 - 1.19 (m, 24H), 0.89 - 0.82 (m, 6H)。
実施例２８：ペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－ドデカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000073
 標題化合物は、工程Ｂで塩化ブタノイルを塩化ドデカノイルに置き換えて、実施例２５に従って製造した。C29H42FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 559。実測値: 560 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 2H), 1.37 - 1.13 (m, 20H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例２９：ドデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（２－プロピルペンタノイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000074
 標題化合物は、工程Ａで塩化ペンタノイルを塩化２－プロピルペンタノイルに、および工程Ｃでトリデカン酸をドデカン酸に置き換えて、実施例１９に従って製造した。C32H48FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 601。実測値: 602 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 6.42 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.99 (br, 2H), 5.63 - 5.60 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 3H), 1.67 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.41 (m, 2H), 1.26 (s, 20H), 0.88 (m, 9H)。
実施例３０：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（ブチリルオキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000075
 標題化合物は、工程Ａで塩化ペンタノイルを塩化２－プロピルペンタノイルに、および工程Ｃでトリデカン酸をブタン酸に置き換えて、実施例１９に従って製造した。C24H32FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 489。実測値: 490 (M+1)+。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.44 - 2.42 (m, 2H), 2.31 - 2.29 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.14 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (m, 6H)。
実施例３１：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（ブチリルオキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000076
工程Ａ：酪酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－オール（８００ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を酪酸（０．２７５ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８６５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３１４ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（４６６ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。C32H36FN5O4SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 601.3。実測値: 602.3 (M+1)+。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.48 - 7.33 (m, 6H), 6.49 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 4.2, 6.8 Hz, 1H), 5.74 (br s, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 2.87 (td, J = 7.1, 13.9 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 4.1, 6.2, 13.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
工程Ｂ：酪酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル ＴＨＦ（２２ｍＬ）中、酪酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル（６６５ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）の氷***液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．６６ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（約１ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン］により精製し、標題化合物（２９７ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。C16H18FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 363.1。実測値: 364.1 (M+1)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.87 (br s, 2H), 6.32 (dd, J = 6.2, 7.9 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 3.2, 6.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 5.5, 6.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.00 (ddd, J = 6.8, 7.7, 14.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.62 (sxt, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
工程Ｃ デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（ブチリルオキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（６．８ｍＬ）中、酪酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル（２４８ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の懸濁液をデカン酸（１４１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３６ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５９６ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。このＤＣＭ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（２６１ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。C26H36FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 517.3。実測値: 518.8 (M+1)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 6.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 5.2, 6.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.15 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 5.2, 6.9, 14.1 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 2.9, 7.3 Hz, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.62 (sxt, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 12H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.80 (m, 3H)。
実施例３２：安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（ヘプタノイルオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000077
 標題化合物は、工程Ａで酪酸を安息香酸に、および工程Ｃでデカン酸をヘプタン酸に置き換えて、実施例３１に従って製造した。C26H28FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 509.2。実測値: 510.5 (M+1)+。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.42 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 5.5, 7.2 Hz, 1H), 5.77 (br s, 2H), 4.80 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 6.4, 7.4, 13.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 6H), 0.96 - 0.87 (m, 3H)。
実施例３３：（２Ｒ，３ａＳ，２０ａＲ）－２－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２０ａ－エチニルヘキサデカヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］［１，５］ジオキサシクロノナデシン－５，１８－ジオン
Figure 2022525013000078
工程Ａ：テトラデカン二酸１－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル）１４－ｔｅｒｔ－ブチル ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－オール（１４６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１４－オキソテトラデカン酸（１３０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３．５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度でＥＤＣ（１５８ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２４０ｍＬ、１．３７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、シリカゲル（０～５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（１８７ｍｇ、８２％）を無色の残渣として得た。C46H62FN5O6SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 827.5。実測値: 828.7 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 6.49 (dd, J = 6.2, 7.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.74 (m, 3H), 4.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.40 - 1.22 (m, 16H), 1.10 (s, 9H)。
工程Ｂ：テトラデカン二酸１－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）１４－ｔｅｒｔ－ブチル ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中、テトラデカン二酸１－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル）１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．３３５ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で６０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（３３５μＬ）を加え、この混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（１０１ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。C30H44FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 589.3。実測値: 590.6 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 5.5, 9.3 Hz, 1H), 5.97 - 5.72 (m, 3H), 5.41 (dd, J = 3.3, 11.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 6.3, 9.3, 13.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 3H), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 - 1.23 (m, 16H)。
工程Ｃ：１４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１４－オキソテトラデカン酸 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、テトラデカン二酸１－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１０１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＴＦＡ（５０μｌ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどの出発材料が残存していたことを示した。さらなるＴＦＡ（５０μＬ）を加え、この混合物を６時間撹拌した。混合物を濃縮した後、シリカゲル（０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（５６ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。C26H36FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 533.3。実測値: 534.5(M+1)+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 - 11.75 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 - 7.74 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 6.4, 7.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.41 (m, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 3H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H, 重複するDMSOピーク), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.37 - 1.10 (m, 16H)。
工程Ｄ：（２Ｒ，３ａＳ，２０ａＲ）－２－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２０ａ－エチニルヘキサデカヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］［１，５］ジオキサシクロノナデシン－５，１８－ジオン ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中、１４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－１４－オキソテトラデカン酸（５６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＤＭＡＰ（１２．８２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６０．４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を順次加え、この混合物を３日間撹拌した。混合物をセライトの存在下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（４．６ｍｇ、８．５％）を無色の残渣として得た。C26H34FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 515.3。実測値: 516.8 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 5.5, 6.9 Hz, 1H), 5.87 (br s, 2H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.48 - 1.18 (m, 16H)。
実施例３４：ヘプタノイルグリシン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000079
工程Ａ：２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（３１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（１２．９６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．５２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で、ＥＤＣ（２１．２８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌した。さらなる（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（１２．９６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．５２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．２８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮した後、シリカゲル（０～５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（１６ｍｇ、４４％）を無色の残渣として得た。C59H55FN6O8についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 995.1。実測値: 996.3 (M+1)+。
工程Ｂ：２－アミノ酢酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルの溶液（１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．２ｍｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を一晩撹拌した後、濃縮し、それ以上精製せずに次の工程で使用した。C14H15FN6O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値 for: 350.1。実測値: 351.7 (M+1)+。
工程Ｃ：ヘプタノイルグリシン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中、前記工程からの粗アミン生成物の溶液に、ヘプタン酸（６．８１μｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）および最後にＨＡＴＵ（１２．１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分間撹拌した後、そのままＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～１００％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＦＡ含有））により精製し、標題化合物（４．６ｍｇ、２工程で２７％）を白色残渣として得た。C21H27FN6O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 462.2。実測値: 463.8 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 3.9, 7.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H, overlapping water signal), 4.50 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.84 d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 6H), 0.94 - 0.84 (m, 3H)。
実施例３５：テトラデカノイルグリシン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000080
工程Ａ：２－テトラデカンアミド酢酸ｔｅｒｔ－ブチル ＤＭＦ（５ｍＬ）中、テトラデカン酸（２００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１７６ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５９ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３３ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出液を１Ｎ ＨＣｌ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、この時点でエマルションが形成した。ブラインを加え、混合物をセライトで濾過し、層を分離した。有機相をさらに水、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（９８ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 - 8.03 (m, 1H), 3.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (s, 20H), 0.89 - 0.81 (m, 3H)。
工程Ｂ：２－テトラデカンアミド酢酸 ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中、テトラデカノイルグリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度での撹拌を一晩続けた。この混合物を濃縮して粘着性の褐色固体を得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (br. s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 20H), 0.91 - 0.80 (m, 3H)。
工程ＣおよびＤ：テトラデカノイルグリシン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル 標題化合物は、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノールおよび２－テトラデカンアミド酢酸から、実施例１の工程ＥおよびＦに従って製造した。C28H41FN6O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 560.3。実測値: 561.5 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 3.9, 7.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H, overlapping H2O peak), 4.50 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (s, 20H), 0.93 - 0.85 (m, 3H)。
実施例３６：ヘプタノイル－Ｌ－アラニン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000081
工程Ａ：２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（Ｓ）－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）－アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（３９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１７．６１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．６９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度でＥＤＣ（２６．８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濃縮した後、シリカゲル（０～５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（４１ｍｇ、８７％）を無色の残渣として得た（４１ｍｇ）。C60H57FN6O8についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 1008.4。実測値: 1009.6 (M+1)+。
工程Ｂ：２－アミノプロパン酸（Ｓ）－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラ－ヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロパン酸（Ｓ）－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（４１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を加えた。得られた橙色の溶液を２時間撹拌した後、濃縮し、それ以上精製せずに次の工程で使用した。C15H17FN6O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 364.1。実測値: 365.1 (M+1)+。
工程Ｃ：ヘプタノイル－Ｌ－アラニン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラ－ヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中、前記工程からの粗生成物の混合物に、周囲温度でヘプタン酸（６．０６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）および最後にＨＡＴＵ（２８．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を水、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡褐色を得た。残渣をＤＣＭ（０．８ｍＬ）に溶解させ、ギ酸（０．２ｍＬ）、次いで、トリエチルシラン（０．０１５ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮した後、シリカゲル（０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（１０．２ｍｇ、２工程で５１％）を無色の残渣として得た。C22H29FN6O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 476.2。実測値: 477.2 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 6.25 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.32 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H, 重複するDMSOピーク), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 9H), 0.89 - 0.74 (m, 3H)。
実施例３７：テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（ブチリルオキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000082
 標題化合物は、工程Ｃでデカン酸をテトラデカン酸に置き換えて、実施例３１に従って製造した。C30H44FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 573。実測値: 574 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (s, 1H), 6.42 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.80 (br s, 2H), 5.68 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.8, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.47 (m, 4H), 1.57 - 1.81 (m, 4H), 1.24 - 1.34 (m, 20H), 1.02 (t, J = 7.39 Hz, 3H), 0.87 - 0.94 (m, 3H)。
実施例３８：テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000083
工程Ａ：炭酸ヘキシル（４－ニトロフェニル）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（２．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）とヘキサン－１－オール（１．２４ｍｌ、９．９２ｍｍｏｌ）の混合物をＴＥＡ（２．０８ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｂ：炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イルヘキシル ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－４，５－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－オール（３００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６８．７ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の混合物をＴＥＡ（０．２３５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ヘキシル（４－ニトロフェニル）（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で２日間撹拌した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、目的生成物を白色泡沫として得た（３３２ｍｇ、９０％）。C35H42FN5O5SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 659。実測値: 660 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (s,1H), 7.64 - 7.73 (m, 4H), 7.35 - 7.47 (m, 6H), 6.62 (s, 2H), 6.51 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 2H), 4.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 13.8, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 1.26 - 1.46 (m, 6H), 1.06 - 1.16 (m, 9H), 0.87 - 0.99 (m, 3H)。
工程Ｃ：炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラ－ヒドロフラン－３－イルヘキシル ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中、炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イルヘキシル（３３２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ）（０．８４３ｍＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（２０３ｍｇ、９６％）。C19H24FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 421。実測値: 422 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1 H), 6.37 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 6.02 (br s, 2H), 5.66 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 2H), 4.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.97 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 13.9, 9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.57 (ddd, J = 14.0, 5.6, 1.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.85 (m, 3H), 1.27 - 1.47 (m, 6H), 0.88 - 0.97 (m, 3H)。
工程Ｄ：テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）－オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、炭酸（２Ｒ，３Ｓ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルヘキシル（５０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５．５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラデカン酸（３２．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物を白色固体として得た（５８ｍｇ、収率７７％）。C33H50FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 631。実測値: 632 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 7.0, 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21 (m, 2 H), 3.14 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 13.9, 6.7, 5.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.28 - 2.42 (m, 2H), 1.55 - 1.76 (m, 4H), 1.28 - 1.44 (m, 10H), 1.25 (br s, 16H), 0.83 - 0.96 (m, 6H)。
実施例３９：ヘプタン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（２－プロピルペンタノイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000084
 標題化合物は、工程Ａで塩化ペンタノイルを塩化２－プロピルペンタノイルに、および工程Ｃでトリデカン酸をヘプタン酸に置き換えて、実施例１９に従って製造した。C27H38FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 531。実測値: 532 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (s, 1H), 6.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.84 (br s, 2H), 5.65 (dd, J = 7.0, 5.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 2H), 3.01 (ddd, J = 13.7, 7.2, 6.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.77 (m, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 3H), 1.55 - 1.78 (m, 4H), 1.26 - 1.50 (m, 12H), 0.86 - 0.94 (m, 9H)。
実施例４０：テトラデカノイル－Ｌ－アラニン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000085
工程１：テトラデカノイル－Ｌ－アラニン ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）中、Ｌ－アラニン（１．６ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３．０２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で塩化テトラデカノイル（２．２１６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。水相を１Ｍ塩酸で酸性化した。得られた固体をブフナー漏斗で濾過し、水（４０ｍＬ）ですすぎ、回収し、粗テトラデカノイル－Ｌ－アラニンを白色固体として得た（８００ｍｇ、２７％）。C17H33NO3についてのLCMS (ESI) m/z計算値:299。実測値: 300 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.02-7.91 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 23H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程２：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル－テトラデカノイル－Ｌ－アラニナート テトラデカノイル－Ｌ－アラニン（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＣ（３．２０ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０４０ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェン－イル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメト－オキシ）テトラヒドロ－フラン－２－イル）メタノール（１．３９９ｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカに予め吸収させ、６０分で０％～６０％の石油エーテル－ＥｔＯＡｃ溶媒勾配、流速：７０ｍＬ／分を用いてシリカカラム（１２０ｇ）で精製した。適当な画分をＵＶ吸光度（２５４ｎｍ）により識別し、合わせ、真空下で蒸発させ、標題生成物を白色固体として得た（８００ｍｇ、１９％）。C69H75FN6O7についてのLCMS (ESI) m/z計算値:1119、Found: 1120(M+H)+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55-7.49 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 18H), 6.80 (t, J = 12 Hz, 4H) 5.90 (dd, J = 24.4, 7.6 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.78 (s, 3H),3.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.29-1.24(m, 22H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
工程３：テトラデカノイル－Ｌ－アラニン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（３ｍＬ）中、テトラデカノイル－Ｌ－アラニン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジ－フェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（８００ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５℃でＴＦＡ（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍｌ×２）。合わせた有機相をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を白色固体として得た。このサンプルをシリカに予め吸収させ、３０分で０％～１０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨ溶媒勾配、流速：４５ｍＬ／分を用いてシリカカラム（８０ｇ）で精製した。適当な画分をＵＶ吸光度（２５４ｎｍ）により識別し、合わせ、真空蒸発させ、テトラデカノイル－Ｌ－アラニン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル（１８９ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。C29H43FN6O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値:574。実測値: 575 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.05 - 6.07 ( m, 3H), 4.75( t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52( t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.6, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.98-3.02 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.21 ( t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.63 (m, 2H), 1.40(d, J= 7.2 Hz,3H) 1.24-1.31 ( m, 20H) , 0.83 - 0.89 ( m, 3H)。
実施例４１：ヘプタン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000086
 標題化合物は、実施例３２の製造から副生成物として単離された。この生成物は、出発材料に酢酸が存在するために形成された。1HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.92 (s, 1H), 6.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.77 (br s, 2H), 5.69 (dd, J = 5.5, 7.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 6.1, 7.4, 13.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)。LCMS (m/z) ES+= 448.2 (M+1), ES- = 446.4 (M-1)。
実施例４２：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000087
工程１：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（３９０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘプタン酸（０．２７１ｍＬ、１．９１３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８３５ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １、２４ｇ、Ｇｏｌｄカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～２５％、次いで、５０～１００％、ビス－シリル不純物は２５％で溶出、生成物は５０～１００％で溶出）で精製し、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３６０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 6.27 (dd, J=7.75, 3.70 Hz, 1 H), 5.82 (br s, 2 H), 4.96 (t, J=7.39 Hz, 1 H), 4.48 (d, J=11.92 Hz, 1 H), 4.26 (d, J=11.92 Hz, 1 H), 2.84 - 2.98 (m, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 2 H), 2.28 (td, J=7.57, 3.46 Hz, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 1.19 - 1.42 (m, 6 H), 0.93 - 1.03 (m, 9 H), 0.81 - 0.92 (m, 3 H), 0.17 (d, J=4.29 Hz, 6 H)。LCMS (M+1) = 520.7。
工程２：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（７ｍＬ）中、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２８０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５６５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５．８ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、塩化デカノイル（０．３３５ｍＬ、１．６１６ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を０℃で３０分間続け［ＬＣＭＳは出発材料のみを示した］、その後、周囲温度で１．５時間続けた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３／水で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １、２４ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～１０～３０～１００％、５０－１－１は３０％で、５０－２は３０～３５％で溶出し、７０％で溶出した出発材料を回収した）で精製し、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１４３．５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を帯黄色油状物として得、出発材料を回収した。LCMS (M+1)＝675。
工程３：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル）オキシ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１３８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を含有するＴＢＡＦ（０．４１０ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液（１Ｍ／ＴＨＦ）を加え、この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １、４ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～５０～１００％、生成物は５０～１００％で溶出、２つのピーク）で精製して透明なガラスを得た。ＭｅＯＨ／水の溶液をゆっくり蒸発させることにより灰白色固体が得られた。1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.43 - 8.58 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 6.38 (dd, J=7.39, 4.77 Hz, 1 H), 4.78 (q, J=6.76 Hz, 1 H), 4.47 (d, J=1.91 Hz, 2 H), 2.90 - 3.09 (m, 3 H), 2.82 (s, 1 H), 2.71 (dt, J=13.71, 7.33 Hz, 1 H), 2.45 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 2.36 (td, J=7.57, 2.50 Hz, 2 H), 1.72 - 1.88 (m, 2 H), 1.54-1.69 (m, 2 H), 1.21 - 1.51 (m, 18 H), 0.81 - 0.99 (m, 6 H)。LCMS (M-1) = 558.4。
実施例４３：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000088
工程１：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセトニトリル（７０ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５００ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）の溶液｛溶解に超音波発生装置を使用｝に、ヘプタン酸（０．２５４ｍＬ、１．７９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウム（５６６ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この混合物を－１５℃に冷却し（氷／ＥｔＯＨ）、トリエチルアミン（０．７１３ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２０．８３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間４５分後（最終温度－５℃）、０．５Ｍ ＨＣｌ／水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３／水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １、８０ｇ Ｇｏｌｄカラム、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン３％無勾配）で精製し、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３３０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、収率４７．７％）（Ｎ７０９３５－５９－１、画分５２～７３）を灰白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 7.81 (br s, 2 H), 6.25 (dd, J=8.11, 4.05 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=5.25 Hz, 1 H), 4.63 - 4.79 (m, 1 H), 4.42 (d, J=11.68 Hz, 1H), 4.10 (d, J=11.68 Hz, 1 H), 3.61 (s, 1 H), 2.80 (ddd, J=13.35, 7.27, 3.93 Hz, 1 H), 2.5-2.4 (m, 1 H), 2.05 - 2.31 (m, 2 H), 1.34 - 1.55 (m, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 6 H), 0.83 (t, J=7.03 Hz, 3 H)。LCMS (M+1) = 406.2。
工程２：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３２０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４４０ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃に冷却した後、ヘキシルカルボノクロリダート（０．２５８ｍＬ、１．５７９ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（９．６４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３．５時間後に混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３／水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １、２４ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～５０～１００％）で精製し、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル（１３２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を白色固体として得た（ＭｅＣＮからの濃度後）。1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.78 - 8.02 (m, 1 H), 6.39 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 5.76 (br s, 2 H), 5.61 (dd, J=7.27, 5.60 Hz, 1 H), 4.56 (d, J=12.16 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=12.16 Hz, 1 H), 4.22 (td, J=6.74, 2.98 Hz, 2 H), 3.09 - 3.23 (m, 1 H), 2.76 - 2.88 (m, 1 H), 2.71 (s, 1 H), 2.37 (td, J=7.57, 4.41 Hz, 2 H), 1.68 - 1.80 (m, 2 H), 1.60 - 1.68 (m, 2 H), 1.21 - 1.48 (m, 12 H), 0.91 (dt, J=12.28, 6.97 Hz, 6 H)。LCMS (M+1) = 534.6。
実施例４４：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000089
工程１：炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イルヘキシル （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－オール（５００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１．３３ｍＬ）中、ヘキシルカルボノクロリダート（０．１６９ｍＬ、１．０３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、この混合物を０℃で約２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ｇ Ｇｏｌｄカラム、０～７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を白色残渣として得た（２９３ｍｇ、４７％）。LCMS (M+1)＝660.4。
工程２：炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラ－ヒドロフラン－３－イルヘキシル ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中、炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イルヘキシル（３４７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＴＢＡＦ（０．７８９ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を濃縮した後、シリカゲル（０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（１７９ｍｇ、８１％）。LCMS (M+1)＝422.2。
工程３：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル 炭酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルヘキシル（１７９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、デカン酸（８０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５１．９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７１ｍＬ、２．１２４ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度でＥＤＣ（１６３ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、シリカゲル（０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（１７３ｍｇ、７１％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 5.4, 7.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.13 (m, 18H), 0.92 - 0.81 (m, 6H); LCMS (M+1) = 576.4。
実施例４５：安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000090
工程１：安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（２２ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（９２０ｍｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を安息香酸（３３１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７６ｍｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７７９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９７１ｍＬ、１１．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（９８４．４ｍｇ、１．９２４ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 3.5, 8.0 Hz, 1H), 5.66 (br s, 2H), 5.19 (dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 3.3, 7.1, 13.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.18 (s, 6H); LCMS (m/z) ES+ = 512.2 (M+1), ES- = 510.4 (M-1)。
工程２：安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（９．２ｍＬ）中、安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（４７５ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（０．３８８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２２５ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）、塩化テトラデカノイル（０．３７９ｍＬ、１．３９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１．３４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２０９．８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を黄色薄膜として得た。1HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 3.5, 8.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 6.9, 8.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 3.3, 7.0, 13.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 1.77 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 18H), 0.97 (s, 9H), 0.92 - 0.84 (m, 3H), 0.29 - 0.10 (m, 6H); LCMS (m/z) ES+ = 722.5 (M+1), ES- = 720.6 (M-1)。
工程３：安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＴＨＦ（８ｍＬ）中、安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２８５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の氷***液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．５９２ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。この混合物をさらなる１Ｍ ＴＢＡＦ（１５０μＬ）で処理し、０℃で４０分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（約０．５ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０～６５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン］で精製し、安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１９４．４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰白色固体として得た。1HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.39 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 4.5, 7.6 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 3.08 (ddd, J = 4.5, 6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.73 (td, J = 7.5, 13.6 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.76 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 18H), 0.96 - 0.83 (m, 3H); LCMS (m/z) ES+ = 608.4 (M+1), ES- = 606.4 (M-1)。
実施例４６：安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000091
工程１：安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（９．２ｍＬ）中、安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（４７０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（０．３８４ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２２３ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）、塩化デカノイル（０．２８６ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１１．２２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２１７．７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を黄色薄膜として得た。ＮＭＲは脂肪族不純物を含有していた。1HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 3.6, 7.9 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 3.5, 7.0, 13.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 1.77 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.20 (m, 12H), 0.97 (s, 9H), 0.92 - 0.84 (m, 3H), 0.21 - 0.16 (m, 6H); LCMS (m/z) ES+ = 666.5 (M+1), ES- = 664.6 (M-1)。
工程２：安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＴＨＦ（８ｍＬ）中、安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２７２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の氷***液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６１３ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。この混合物をさらなる１Ｍ ＴＢＡＦ（１００μＬ）で処理し、０℃で４０分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（約０．５ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０～６５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン］で精製し、安息香酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－デカンアミド－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１６４．１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を淡黄色固体として得た。1HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 4.5, 7.6 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 2H), 3.08 (ddd, J = 4.5, 6.9, 13.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.73 (td, J = 7.4, 13.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.77 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 10H), 0.94 - 0.85 (m, 3H); LCMS (m/z) ES- = 550.4 (M-1)。
実施例４７：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000092
工程１：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（７ｍＬ）中、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２８０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５６５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３２．９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中、塩化テトラデカノイル（２６６ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。２．５時間後、さらなる塩化テトラデカノイル（０．０９ｍＬ）を加えた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３／水を加え、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １、１２ｇカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～１００％）で精製し、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１５３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率３８．５％）を帯黄色油状物として得、これは次の工程であった。
工程２：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラ－ヒドロフラン－２－イル）メチル（１５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２２６ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＴＨＦ）を加え、この混合物を０℃で３時間撹拌した（最終槽温１０℃）。酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １、４ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～１００％、生成物は９０～１００％で溶出）で精製し、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１０９．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率８６％）を灰白色固体として得た（少量のＭｅＯＨに溶解させ、２滴の水を加え、オーブンコンテナ内でゆっくり蒸発させ、真空乾燥させることによる）。1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.51 - 8.64 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 6.38 (br dd, J=6.91, 4.77 Hz, 1 H), 4.78 (br d, J=6.68 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 2.91 - 3.11 (m, 4 H), 2.82 (s, 1 H), 2.62 - 2.78 (m, 1 H), 2.49 (br d, J=6.44 Hz, 1 H), 2.26 - 2.43 (m, 2 H), 1.71 - 1.92 (m, 3 H), 1.14 - 1.54 (m, 26 H), 0.82 - 1.02 (m, 6 H)。LCMS (M+1) = 617.5。
実施例４８：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000093
工程１：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラ－ヒドロフラン－２－イル）メタノール（３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．４９５ｍＬ、１７．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６５６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．４９５ｍＬ、１７．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２．７ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ、収率４９．９％））を黄色固体として得た。C62H62FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値:991 実測値: 992 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 4H), 7.40 - 7.18 (m, 20H), 7.04 (s, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 6.08 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J =12.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.72(m, 6H), 3.00 - 2.91(m, 1H), 2.45 - 2.01 (m, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 12H), 0.87 ( t , J = 7.2 Hz , 3H)。
工程２：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル １５℃で撹拌した、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２．７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル（１ｇ、２．２０１ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。C22H30FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 447 実測値: 448(M+H)+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 6.10 (br, s, 2H), 4.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 1.65 -1.51 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 12H), 0.91 - 0.75 (m, 3H)。
工程３：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１ｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．５２１ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．３４７ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をゲルシリカカラム（１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製し、デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１．２ｇ、９８．０９％、収率：９４％）を白色固体として得た。C28H44FN5O4SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値:561。実測値: 562 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.94 (br, s, 2H), 4.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J =12.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2. 30 - 2.19 (m, 2H), 1. 61 - 1.50 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 12H), 0. 93 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.13 (d, J =4.8 Hz, 6H)。
工程４：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１．２ｇ、２．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．３９１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１９１ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）および塩化テトラデカノイル（１．３１８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をゲルシリカカラム（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝４：１）により精製し、デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル（７００ｍｇ、８５％、収率１９．５２％）を白色の半固体として得た。C42H70FN5O5SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値:771。実測値: 772 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.08 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J =12.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2. 28 - 2.22 (m, 2H), 1. 80 - 1.68 (m, 2H), 1. 60 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.17 (m, 32H), 0. 93 (s, 9H), 0.90 - 0.81 (m, 6H), 0.13 (d, J =5.2 Hz, 6H)。
工程５：デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＴＨＦ（５ｍＬ）中、デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（７００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．０８ｍｌ、ＴＨＦ中１モル／Ｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。大部分の溶媒を真空下で除去した。残渣をゲルシリカカラム（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝４：１）により精製し、目的生成物（純度：９６％）を白色固体として得た。固体をＡＣＮ（３０ｍｌ）で１６時間摩砕した。得られた固体をブフナー漏斗で濾過し、ＡＣＮですすぎ、太陽灯下で６時間乾燥させ（Ｔ＝５０℃）、低温の乾燥した場所で一晩保存し、デカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１５１ｍｇ、９９．０５％、収率：２５．０８％）を白色固体として得た。C36H56FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値:657。実測値: 658 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 4.77( t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 2.98 - 2.81 ( m, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.36 - 2.32 (m, 2H),1.79 - 1.56 (m, 6H),1.44 - 1.20 (m, 30H), 0.89 - 0.85 (m, 6H)。
実施例４９：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000094
工程１：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（６ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４１ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６０．０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、２－プロピルペンタン酸（０．０７９ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．２２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｉｓｃｏ、４０グラム Ｇｏｌｄカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（２３８ｍｇ、８５％）。LCMS (M+1)＝535.3。
工程２：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセトニトリル（６．０ｍＬ）およびＴＨＦ（６．０ｍＬ）中、２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２３８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．４５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化２－クロロ－１－メチルピリジニウム（２８５ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラデカン酸（２５５ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．３７３ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を密閉試験管にて６０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、目的生成物を固体として得た。1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.16 (s, 3 H) 0.17 (s, 3 H) 0.80 - 0.92 (m, 9 H) 0.96 (s, 9 H) 1.17 - 1.47 (m, 24 H) 1.48 - 1.56 (m, 2 H) 1.62 - 1.71 (m, 2 H) 1.71 - 1.81 (m, 2 H) 2.32 (ddd, J=8.70, 5.36, 3.34 Hz, 1 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 2.63 (s, 1 H) 2.70 (dt, J=13.41, 7.72 Hz, 1 H) 2.85 - 2.95 (m, 2 H) 4.26 (d, J=12.16 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=12.16 Hz, 1 H) 4.89 (t, J=7.27 Hz, 1 H) 6.34 (dd, J=7.63, 3.81 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 9.38 (br s, 1 H)。
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中、上記固体の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ）（０．４９１ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１時間撹拌した後、０℃で酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、室温に温め、濃縮した。Ｉｓｃｏ、４０グラム Ｇｏｌｄカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～５％）により精製し、目的生成物を固体として得た（９８ｍｇ、３４％）。1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82 - 0.92 (m, 9 H) 1.22 - 1.48 (m, 26 H) 1.51 - 1.66 (m, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 2.73 (dt, J=13.71, 6.97 Hz, 1 H) 2.82 (s, 1 H) 2.92 - 3.05 (m, 3 H) 4.41 - 4.49 (m, 2 H) 4.76 (t, J=6.68 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=7.15, 4.77 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H)。LCMS (M+1) = 630.5. LCMS (M-1) = 628.5。
実施例５０：３－（２－アセトキシ－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000095
工程１：９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－エチニル－４－（（４－メトキシフェン－イル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラ－ヒドロフラン－３－オール（２．６６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、硝酸銀（２．５５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチルピリジン（４．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）および塩化４－メトキシトリフェニルメチル（４．６３ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を１０％クエン酸（２回）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１２０ｇカラム、０～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（５．１３８ｇ、９５％）。LCMS (M+1)＝1076.57。
工程２：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール ＴＨＦ（４５ｍＬ）中、９－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－エチニル－４－（（４－メトキシフェン－イル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（５．１３８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（７．１６ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル（１２０ｇカラム、０～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（３．９０８ｇ、９８％）。LCMS (M+1)＝838.42。
工程３：３－（２－アセトキシ－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（３１５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、３－（２－アセトキシ－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン酸（１１９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５．９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３２８ｍＬ、１．８８０ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度でＥＤＣ（１４４ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮した後、シリカゲル（２４ｇカラム、０～７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を無色の残渣として得た（３６６ｍｇ、９０％）。LCMS (M+1)＝1084.61; LCMS (M-1)＝1083.79。
工程４：３－（２－アセトキシ－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中、３－（２－アセトキシ－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３６６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液をギ酸（０．４ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．１０８ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）で処理した後、周囲温度で３時間撹した。混合物を濃縮した後、シリカゲル（４０ｇカラム、０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（１１８ｍｇ、６５％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 1H), 7.82 (br s, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 4.3, 7.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H, 重複するDMSOピーク), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。LCMS (M+1) = 540.31。
実施例５１：テトラデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ヘプタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000096
工程１：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロ－フラン－２－イル）メタノール（４２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）および塩化ヘプタノイル（１４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水で希釈し（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相は水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（１２０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３００ｍｇ、収率６３％）を淡黄色固体として得た。C59H56FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値:949。実測値: 950 (M+H)+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 4H), 7.40-7.17 (m, 20H), 6.92-6.78 (m, 4H), 6.13 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.97-1.79 (m, 3H), 1.37-1.01 (m, 8H), 0.80 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
工程２：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（６ｍＬ）中、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液、１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮乾固、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１２０ｍｇ、収率：９３％）を白色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。C19H24FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値:405、実測値: 406(M+H)+。
工程３：テトラデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ヘプタノイルオキシ）メチル）テトラ－ヒドロフラン－３－イル ＤＭＦ（４ｍＬ）中、テトラデカン酸（２１４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。上記の混合物に、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で９０Ｂ～９５Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．４８分。回収した画分（ＲＴ：６．４８分）を凍結乾燥させ、テトラデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ヘプタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロ－フラン－３－イル（９３．７ｍｇ、純度：９９．６６％、収率：５１％）を白色固体として得た。C33H50FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値:615。実測値: 616 (M+H)+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.90 (br s, 2H), 6.34 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J =11.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J =11.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.60-1.40(m, 4H), 1.39-1.22 (m ,26 H), 0.89-0.84 (m, 6H)。
実施例５２：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（トリデシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000097
工程１：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロ－フラン－２－イル）メタノール（１．０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６７ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）および塩化ヘプタノイル（０．３５５ｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（１２０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（８００ｍｇ、収率：７０．６％）を白色固体として得た。C59H56FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値:949。実測値: 950 (M+H)+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 4H), 7.43-7.12 (m, 20H), 6.96-6.76 (m, 4H), 6.13 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.09-2.00(m,1H),1.96-1.80(m, 3H), 1.41-0.95 (m, 8H), 0.81-0.78 (m, 3H)。
工程２：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（８００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液、１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮乾固した。粗生成物を逆相カラム：Ｃ１８（８０ｇ）；移動相Ａ：水（１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３０分で０％Ｂから１００％Ｂへ；２５４／２２０ｎｍにより精製した。回収した画分を濃縮し、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２４７ｍｇ、収率：７２．４％）を白色固体として得た。C19H24FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 405 実測値: 406(M+H)+。
工程３：ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（トリデシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２５℃でジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。上記の混合物にＣｓ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびトリデカン－１－オール（５５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５４ｍＬ／分；勾配：７分で５５Ｂから７２Ｂへ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．５２分により精製した。回収した画分（ＲＴ：６．５２分）を凍結乾燥させ、ヘプタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（トリデシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１５０ｍｇ、純度：９８．７％、収率：４４％）を白色固体として得た。C33H50FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 631。実測値: 632(M+H)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.07-7.72 (m, 2H), 6.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.35-2.16 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 26H), 0.90-0.79 (m, 6H)。
実施例５３：ステアリン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（プロピオニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000098
工程１：プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（７ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（７００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７０ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化プロピオニル（２３２ｍｇ、２．５０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を水（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、標題の粗化合物（８００ｍｇ、９４．５％、収率：８９％）を黄色油状物として得た。C55H48FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 893。実測値: 894 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 4H), 7.40 - 7.14 (m, 20H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 6.15-6.12 (m, 1H), 4.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.67(s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 3H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程２：プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（７ｍＬ）中、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジ－フェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（６３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．０５０ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を黄色溶液が無色になるまでメタノールで希釈し、真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０～８０％ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ含有））に付し、目的生成物（２００ｍｇ、９８．７％、収率：８０％）を白色固体として得た。C15H16FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値:349。実測値: 350 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.86 (br s, 2H), 6.25 (dd, J =8.0, 4.0Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74-4.68(m, 1H), 4.42 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.11 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程３：ステアリン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（プロピオニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ＤＭＦ（８ｍＬ）中、ステアリン酸（４８９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（４３９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を水（３０ｍｌ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で９５Ｂから９５Ｂへ；２５４ｎｍ、ＲＴ：６．０５分））により精製し、目的生成物（１５６．８ｇ、９９．１２％、収率：４４％）を白色固体として得た。C33H50FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 615。実測値: 616 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.95 (br s, 2H), 6.34 (t, J = 6.8 Hz ,1H), 5.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42(d, J = 11.6Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.6Hz,, 1H), 3.79 (s, 1 H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.41-2.25 (m,4 H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 28 H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例５４：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－ヘプタンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000099
工程１：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロ－フラン－２－イル）メタノール（２．００ｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４６ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、塩化２－プロピルペンタノイル（４２７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５分かけて滴下した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）に付し、目的生成物（１．７ｇ、９９％、収率：７３％）を灰白色固体として得た。C60H58FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 963。実測値: 964 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 7.44-7.21(m, 20H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 4H), 6.14-6.10 (m, 1H), 4.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 3H), 1.17-1.04 (m, 4H), 0.82-0.78 (m, 6H)。
工程２：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１７００ｍｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を炭酸ナトリウム（水溶液）中に注ぐことによってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（６５０ｍｇ、９８％、収率：８６％）。C20H26FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 419。実測値: 420(M+1)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (s, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 6.12 (br s, 2H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 4H), 0.89-0.85 (m, 6H)。
工程３：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中、２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（６４０ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３１２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、ＴＢＳ－Ｃｌ（６９０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物をブライン中に注ぐことによってクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製し、目的生成物（５００ｍｇ、５８％、収率：９５％）を灰白色固体として得た。C26H40FN5O4SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 533。実測値: 534 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.93 (br s, 2H), 4.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 0.96 (s, 9H), 0.87-0.82 (m, 6H), 0.17 (s, 6H)。
工程４：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－ヘプタンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（７５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（０．９７９ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８６ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で塩化ヘプタノイル（４１８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）に付し、目的生成物（４００ｍｇ、９２％、収率：４２％）を灰白色油状物として得た。C33H52FN5O5SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 645。実測値: 646 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.00 -2.87 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.10 (m, 14H), 0.96 (s, 9H), 0.88-0.79 (m, 9H)。0.17(s, 6H)。
工程５：２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－ヘプタンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２－プロピルペンタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－ヘプタンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（４００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を真空濃縮した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で６５Ｂから８６Ｂへ；２５４ｎｍ；ＲＴ：４．０７）により再精製した。
回収した画分を凍結乾燥させて目的生成物を得た（１５０ｍｇ、９７％、収率：４４％）。C27H38FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 531。実測値: 532 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44-4.43 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.46-1.22 (m, 12H), 0.91-0.83 (m, 9H)。
実施例５５：プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000100
工程１：プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（２．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で塩化プロピオニル（５５０ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラム（１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製し、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２．１８ｇ、収率：７３．６％）を白色固体として得た。C55H48FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 893。実測値:894 (M+H)+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 4H), 7.40-7.14 (m, 20H), 6.86-6.81 (m, 4H), 6.16-6.12 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H),3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 3H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
工程２：プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２．１８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でＴＦＡ（５．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８まで塩基性化した。沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（６６０ｍｇ、収率：６２％）を白色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。C15H16FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 349 実測値: 350(M+H)+。
工程３：プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（６４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２５℃でＴＢＳ－Ｃｌ（１．１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（８０ｇ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（７３０ｍｇ、収率：８４％）を白色固体として得た。C21H30FN5O4SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 463。実測値: 464(M+H)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.09-2.85 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 12H), 0.15 (s, 6H)。
工程４：プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（５８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３８ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で塩化テトラデカノイル（１．２３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（８０ｇ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（４９０ｍｇ、収率：５２．３％）を黄色油状物として得た。C35H56FN5O5SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 673。実測値: 674(M+H)+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.41-6.37 (m, 1H), 4.97 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.09-2.88 (m, 1H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.66 -1.50 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 24H), 0.96-0.83 (m, 12H), 0.15 (s, 6H)。
工程５：プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（４７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でＴＢＡＦ（１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｎ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６７Ｂから９５Ｂへ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：７．２３分により精製した。回収した画分（ＲＴ：７．２３分）を凍結乾燥させ、プロピオン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－テトラデカンアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－ヒドロキシテトラ－ヒドロフラン－２－イル）メチル（２５２ｍｇ、純度：９９．０４％、収率：６４％）を白色固体として得た。C29H42FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 559。実測値: 560(M+H)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.36-633 (m, 1H), 5.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.90- 2.78 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 3H), 2.25-2.19(m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 20H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85(t, J = 6.4Hz, 3H)。
実施例５６：テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（エトキシカルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000101
工程１：テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（５５０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化テトラデカノイル（４８６ｍｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、目的生成物（６３８ｍｇ、９２％、収率：８５％）を黄色固体として得た。C66H70FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値:1048。実測値: 1049 (M+1)+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.42 - 7.13 (m, 20H), 6.86-6.83 (m, 4H), 6.15-6.11 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.79(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68(s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64 ( br s, 2H), 1.24-1.15 (m, 22H), 0.86-0.82 (m, 3H)。
工程２：テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（６ｍＬ）中、テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジ－フェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（６３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を空気中、２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を、メタノールの添加により赤色溶液が無色になるまでクエンチし、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０～１００％ ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ含有））により精製し、目的生成物（２７０ｍｇ、１００％、収率：８８％）を得た。C26H38FN5O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値:503。実測値: 504 (M+1)+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 6.26-6.22 (m, 1H), 5.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.42 (d, J =12.0Hz, 1H), 4.10 (d, J =12.0Hz, 1H), 3.63 (s,1H), 2.86-2.70 (m, 1H), 2.47-2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.41 (br s, 2H), 1.41-1.17 (m, 20H), 0.90-0.80 (m, 3H)。
工程３：テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（エトキシカルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＴＨＦ（２ｍＬ）中、テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２７０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２２ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃で固体ＣＤＩ（２６１ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を氷冷水（８ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固し、目的生成物（２５０ｍｇ、９５％、収率：７４．１％）を白色固体として得た。C30H40FN7O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 597。実測値: 598 (M+1)+。
工程４：テトラデカン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（エトキシカルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、１Ｈ－イミダゾール－１－カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（テトラデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル（２５０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃でエタノール（１９３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を氷冷水（８ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で７５Ｂから９５Ｂへ；２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＲＴ：６．０６分）により精製し、目的生成物（１５８ｍｇ、９８．８４％、収率：６４．４％）を白色固体として得た。C29H42FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 615。実測値: 616 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 6.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 23H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例５７：（１，３－ビス（イソブチリルオキシ）プロパン－２－イル）コハク酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000102
工程１：ビス（２－メチルプロパン酸）２－オキソプロパン－１，３－ジイル ０℃、窒素下で撹拌したＤＣＭ（２００ｍＬ）中、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン（３０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、ＤＭＡＰ（１．２２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ピリジン（８１ｍＬ、９９９ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（７８ｇ、７３３ｍｍｏｌ）を３０分間滴下した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していたことを示した（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＫＭｎＯ４により着色）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、有機層をブライン（１００ｍＬ×６）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、目的生成物（３４ｇ、９０％、収率：４４．３％）を黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.77 (s, 4H), 2.60 - 2.81 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 12H)。
工程２：ビス（２－メチルプロパン酸）２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル ０℃で撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中、ビス（２－メチルプロパン酸）２－オキソプロパン－１，３－ジイル（１０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．９７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣトレースは反応が完了していたことを示した（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：３、ＫＭｎＯ４により着色）。反応混合物をＨＣｌ（１ｍｍｏｌ／Ｌ、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物（９ｇ、９０％、収率：８０％）を黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.81 - 4.73 (m, 4H), 2.56 - 2.71 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 12H)。
工程３：４－（（１，３－ビス（イソブチリルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸 ビス（２－メチルプロパン酸）２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル（１０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）／ピリジン（３０ｍＬ）に溶解させ、ジヒドロフラン－２，５－ジオン（８．６２ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で６．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：２）により精製し、標題化合物（１３ｇ、９５％、収率：８６％）を無色の油状物として得た。C15H24O8についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 332 実測値: 355 (M+Na)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ5.27-5.36 (m, 1H), 3.96-4.49 (m, 4H), 2.44-2.80 (m, 6H), 1.17-1.21 (m, 12H)。
工程４：コハク酸１，３－ビス（イソブチリルオキシ）プロパン－２－イル（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル） ４－（（１，３－ビス（イソブチリルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸（３９７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（３６５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（５７２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、目的生成物（６００ｍｇ、９５％、収率：８３％）を白色固体として得た。C67H66FN5O12についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 1151。実測値: 1152 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 4H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.23 - 7.36 (m, 18H), 7.07 (s, 1H), 6.76 - 6.88 (m, 4H), 6.11 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 5.22- 5.35 (m, 1H), 4.64 (t, J = 8.0 Hz,1H), 4.26 - 4.41 (m, 3H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 3.96 - 4.06 (m,1H), 3.79 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 2.86 (s, 1H), 2.15 - 2.69 (m, 8H), 1.17 - 1.25 (m, 12H)。
工程５：（１，３－ビス（イソブチリルオキシ）プロパン－２－イル）コハク酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル １５℃で撹拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）中、プロパン－２－イル（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）コハク酸１，３－ビス（イソブチリルオキシ）（６００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし（３０ｍｌ）、ＤＣＭ（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤＣ１８ カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１１分で３５Ｂから５７Ｂへ；２５４ｎｍ；ＲＴ：９．１３分）により精製した。回収した画分（ＲＴ：９．１３分）を凍結乾燥させ、目的生成物（１０３ｍｇ、９８．２％、収率：３２％）を白色固体として得た。C27H34FN5O10についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 607。実測値: 608 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.85 (br, s, 2H), 6.25 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.2, 1H), 5.17 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.6, 1H), 4.26-4.09 (m, 5H), 3.62 (s, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 7H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 12H)。
実施例５８：ドデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000103
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５００ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９５１ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４１．７ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化ドデカノイル（７８３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を黄色固体として得た。このサンプルをさらに、シリカカラム（１２０ｇ）にて、８０分で０％～８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶媒勾配、流速：７０ｍＬ／分を用いて精製した。目的生成物を含有する適当な画分をＵＶ吸光度（２５４ｎｍ）により識別し、合わせ、真空蒸発させて白色固体を得た。この固体をＡＣＮ（１５ｍｌ）で摩砕し、室温で一晩撹拌した。得られた固体をブフナー漏斗で濾過し、ＡＣＮですすぎ、太陽灯下で１時間乾燥させ、低温の乾燥した場所に一晩置いた。次に、固体を回収し、ドデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ドデカノイルオキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル（５２０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、４５．９％収率）を白色固体として得た。C36H56FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値:657。実測値: 658 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (s, 1H), 6.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.09 (br s, 2H), 5.65 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.0Hz, 1H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 2.66 - 2.75 (m, 2H), 2.30 - 2.43 (m, 4H), 1.57 - 1.69 (m, 4H), 1.17 - 1.40 (m, 32H), 0.85 - 0.90 (m, 6H)。
実施例５９：パルミチン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（パルミトイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000104
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（６００ｍｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でＥｔ３Ｎ（１．４２６ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０．０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）および塩化パルミトイル（１４０６ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは７５％の目的生成物の存在を示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（１２０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、パルミチン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（パルミトイルオキシ）メチル）テトラヒドロ－フラン－３－イル（５２０ｍｇ）を白色固体として得た。この固体をペンタン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（１０ｍＬ）中で結晶化させて結晶形を得、これを太陽灯下で（４５℃）２時間乾燥させ、パルミチン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（パルミトイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル（４２８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、２６．７％収率）を白色結晶固体として得た。C44H72FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 770。実測値: 793 (M+23)+、771 (M+1)+。1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.97(s,1H), 6.42(t, J=6.3HZ,1H), 5.95(brs,2H), 5.69-5.65(m,1H), 4.53-4.39(m,2H), 3.04-2.99(m,1H), 2.75-2.68(m,2H), 2.46-2.34(m,4H), 1.72-1.61(m,4H), 1.42-1.18(m,48H), 0.99-0.83(m,6H)。
実施例６０：イコサン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（イコサノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000105
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、イコサン酸（２．６６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（２．６１ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－フラン－３－オール（１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．８３３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ））およびＤＩＥＡ（５．９６ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは所望の質量が存在しないことを示したが、新たなスポットがＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｒｆ＝０．８）により見出された。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（３３０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、イコサン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（イコサノイルオキシ）メチル）テトラ－ヒドロフラン－３－イル（５７０ｍｇ）を白色固体として得た。固体（５００ｍｇ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解させ、３日間室温で放置し、固体を濾取して標題化合物（２６０ｍｇ）を不規則な結晶として得た。この固体を太陽灯下で（４５ｏＣ）２時間乾燥させた。C52H88FN5O5についてのLCMS: (ESI) m/z計算値: 631。実測値: 883 (M+1)+、905(M+23)+。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95(s,1H), 6.42(t, J=6.3Hz,1H), 6.05(br s, 2H), 5.68(t, J=5.4Hz,1H), 4.52(d, J=12Hz,1H), 4.41(d, J=12Hz,1H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.78-2.67(m,2H), 2.46-2.34(m, 4H), 1.69-1.60(m, 4H), 1.36-1.23(m, 64H), 0.90(t, J=6.3Hz,3H)。
実施例６１：ウンデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ウンデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000106
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（６００ｍｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１４１ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０．０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ウンデカノイル（１．３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製し、目的生成物（純度：９７％）を白色固体として得た。この固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で摩砕した。得られた固体をブフナー漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、太陽灯下（Ｔ＝５０℃）で６時間乾燥させ、低温の乾燥した場所に一晩置き、ウンデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ウンデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロ－フラン－３－イル（５６０ｍｇ、９９．５９％、４２．７％収率）を白色固体として得た。C34H52FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値:629。実測値: 630 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (s, 1H), 6.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.05 (br, s, 2H), 5.65 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 4H), 1.39 - 1.18 (m, 28H), 0.90 - 0.85 (m, 6H)。
実施例６２：（２Ｒ，３ａＳ，２６ａＲ）－２－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２６ａ－エチニルドコサヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］［１，５］ジオキサシクロペンタコシン－５，２４－ジオン
Figure 2022525013000107
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２０－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２０－オキソイコサン酸（１．０ｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＦＨ（１．１３４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（３５６ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳトレースは反応が完了していたことを示した。この混合物を真空濃縮し、シリカゲル（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２／１）により精製して粗生成物（５００ｍｇ）を得た。粗生成物を逆相（Ｃ１８、１２０ｇ、Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ：６０分で２０％から１００％へ、２５４／２２０ｎｍ）により精製した後、（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）から再結晶させ、（２Ｒ，３ａＳ，２６ａＲ）－２－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２６ａ－エチニル－ドコサヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］［１，５］ジオキサシクロペンタコシン－５，２４－ジオン（２７２．４ｍｇ、９９．５％、収率２７．１％）を白色固体として得た。C32H46FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 599 実測値: 600(M+H)+。1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.341(s, 1H), 7.915-7.894 (brs, 2H), 6.376-6.344 (t, J=6.4 Hz,1H), 5.737-5.709 (t, J=5.6 Hz,1H), 4.392 (d, J=11.2 Hz,1H), 4.267 (d, J=11.2 Hz,1H), 3.713 (s, 1H), 3.172-3.106 (m, 1H), 2.633-2.584 (m, 1H), 2.443-2.225 (m, 4H), 1.587-1.533 (m, 4H),1.266-1.243 (m, 28H)。
実施例６３：ヘキサン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ヘキサノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000108
 室温で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．９０１ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６７ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ヘキサノイル（１１０２ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製して目的生成物を黄色固体として得た。この固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で摩砕し、１６時間撹拌し、得られた固体をブフナー漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、太陽灯（Ｔ＝５０℃）下で６時間乾燥させ、低温で乾燥した場所に一晩置き、ヘキサン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ヘキサノイルオキシ）メチル）テトラ－ヒドロフラン－３－イル（２１５ｍｇ、９８．０５％純度、１５．７９％収率）を白色固体として得た。C24H32FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値:489。実測値: 490 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.70 (s, 1H), 6.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 6H), 1.40 - 1.25 (m, 8H), 0.97 - 0.85 (m, 6H)。
実施例６４：ノナン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ノナノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000109
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシ－メチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５００ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６３ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および塩化ノナノイル（７５３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは４９％の目的生成物を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（４０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、ノナン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ノナノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルを黄色油状物として得た。次に、この生成物を１：１比のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させた。固体を濾取し、太陽灯下で（４５℃）乾燥させ、ノナン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（ノナノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル（２６２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、２５．５％収率）を白色固体として得た。C30H44FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値:573。実測値: 574 (M+1)+。1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H),6.47-6.38 (m, 1H), 6.14-5.80 ( m, 2H), 5.64 (t, J=6 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 20H), 0.95-0.85 (m, 6H)。
実施例６５：オクタン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（オクタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル
Figure 2022525013000110
 窒素下０℃で撹拌したＤＣＭ（８ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシ－メチル）テトラヒドロフラン－３－オール（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１４１ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オクタノイル（１３３１ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて粗生成物を黄色油状物として得た。この粗生成物をシリカゲルカラム（１２０ｇ、湿潤法）に加え、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０～３０％）で溶出させた。画分を回収し、真空で蒸発させ、オクタン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（オクタノイルオキシ）メチル）テトラ－ヒドロフラン－３－イル（２３３．１ｍｇ、純度：９９．１％、収率：１５．５２％）を白色固体として得た。ＡＣＮ：水＝１：１（５ｍＬ）中の固体を室温で１時間撹拌して結晶性材料を得た。C28H40FN5O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値:545。実測値: 546 (M+1)+。1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.32(s,1H), 7.89(s, 2H), 6.34(t, J=6.6 Hz,1H), 5.69(t, J=5.7 Hz,1H), 4.41(d, J=11.4Hz,1H), 4.23(d, J=11.7Hz,1H), 3.78(s, 1H), 3.32-3.10(m, 1H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.41-2.31(m, 2H), 1.59-1.45(m, 4H), 1.28-1.20(m,16H), 0.92-0.79 (m, 6H)。
実施例６６：３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000111
工程１：４，４，５，７－テトラメチルクロマン－２－オン ＭｅＳＯ３Ｈ（２５ｍＬ）中、３，５－ジメチルフェノール（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）および３－メチルブタ－２－エン酸メチル（４．６７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で６時間撹拌した。次に、反応物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、４，４，５，７－テトラメチルクロマン－２－オン（８．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色固体として得た。C13H16O2についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 204。実測値: 246 (M+1+ACN)+。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.76 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。
工程２：２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェノール ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、４，４，５，７－テトラメチルクロマン－２－オン（１０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（７．４３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していたことを示した。反応物を０℃にてＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮乾固し、得られた粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。C13H20O2についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 208。実測値: 209 (M+1)+。
工程３：２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェノール ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェノール（１０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でイミダゾール（８．１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ－Ｃｌ（８．６８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１２０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェノール（９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、５５．２％収率））を白色固体として得た。C19H34O2SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値:322。実測値: 323 (M+1)+。
工程４：ピバル酸２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェノール（３．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でＥｔ３Ｎ（１．５５６ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１７０ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１．３４６ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、ピバル酸２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（３．４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色油状物として得た。C24H42O3SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 406。実測値: 407 (M+1)+。
工程５：ピバル酸２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、ピバル酸２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（３．４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で水（３５．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１００ｍＬ、１７４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、ピバル酸２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（２．１３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄色油状物として得た。C18H28O3についてのLCMS (ESI) m/z計算値:292。実測値: 293 (M+1)+。1HNMR (300 MHz, CDCl3).δ 6.82 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.57 (t, J=6 HZ, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)。
工程６：ピバル酸３，５－ジメチル－２－（２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）フェニル ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ピバル酸２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（２．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でＤＭＰ（５．８０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮乾固して黄色油状物として得、これをシリカゲルカラム（８０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、ピバル酸３，５－ジメチル－２－（２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）フェニル（１．６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、８１％率）を黄色油状物として得た。C18H26OについてのLCMS (ESI) m/z計算値 3: 290。実測値: 308 (M+1+ NH3)+。
工程７：３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸
メタノール（２０ｍＬ）中、ピバル酸３，５－ジメチル－２－（２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）フェニル（１．６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で水（４．００ｍＬ）およびオキソン（６．７７ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で５～６に調整した。次に、反応混合物を真空濃縮した。水をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、５３．３％収率）を白色固体として得た。C18H26O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値:306。実測値: 324 (M+1+NH3)+。
工程８：３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル 室温で撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）中、３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸（４００ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（５０１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３１．９ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５４６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の混合物に（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニル－メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（９８５ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１）により精製し、３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジ－フェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１．０ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、６８．０％収率）を黄色油状物として得た。C70H68FN5O8についてのLCMS (ESI) m/z計算値:1126。実測値: 1127 (M+1)+。
工程９：３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロ－フラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（１．０ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは８８％の目的生成物を示した。反応混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で６～７に調整し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：９）により精製し、３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルを黄色油状物として得た。次に、生成物を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させた。固体を濾取し、太陽灯下で（４５℃）乾燥させ、３－（２，４－ジメチル－６－（ピバロイルオキシ）フェニル）－３－メチルブタン酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２２４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、４３．１％収率）を白色の不規則結晶固体として得た。C30H36FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値:581。実測値: 582 (M+1)+。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 6.02 (br s, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H),3.02(s, 1H),2.97 (s, 1H),2.71-2.56 (m, 7H),2.19 (s, 3H)。1.58(d, J=6 Hz, 6H), 1.35(s, 9H)。
実施例６７：デカン酸２－（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル
Figure 2022525013000112
工程１：デカン酸２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル ＤＣＭ（４５ｍＬ）中、２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェノール（４．５ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１７０ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３３３ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化デカノイル（３．１９ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（１２０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、デカン酸２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（５．５ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、８３％収率）を無色の油状物として得た。C29H52O3SiについてのLCMS (ESI) m/z計算値: 476。実測値: 477 (M+H)+。
工程２：デカン酸２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、デカン酸２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で酢酸（１５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液、３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、デカン酸２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（１．５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、５９．２％収率）を無色の油状物として得た。C23H38O3についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 362。実測値: 426(M+23+ACN)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.45 - 1.23 (m, 12H), 0.92 - 0.84 (m, 3H)。
工程３：デカン酸３，５－ジメチル－２－（２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）フェニル ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、デカン酸２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（１．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（３．５１ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液、３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液、３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、デカン酸３，５－ジメチル－２－（２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）フェニル（９１０ｍｇ、２．２７２ｍｍｏｌ、５４．９％収率）を黄色油状物として得た。C23H36O3についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 360。実測値: 378(M+1+ NH3)+。
工程４：３－（２－（デカノイルオキシ）－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン酸 メタノール（６０ｍＬ）および水（１２．００ｍＬ）中、デカン酸３，５－ジメチル－２－（２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）フェニル（９１０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でオキソン（３１０３ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を黄色油状物として得た。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、３－（２－（デカノイルオキシ）－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン酸（４５０ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ、４２．６％収率）を黄色油状物として得た。C23H36O4についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 376。実測値: 394(M+1+ NH3)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.44 - 1.22 (m, 12H), 0.95 - 0.85 (m, 3H)。
工程５：デカン酸２－（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル 室温で撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）中、３－（２－（デカノイルオキシ）－４，６－ジメチルフェニル）－３－メチルブタン酸（４００ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（４０７ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６０ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の混合物に（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロ－フラン－２－イル）メタノール（８０１ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン２０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を無色の油状物として得た。残渣をシリカゲルカラム（４０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、デカン酸２－（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシ－フェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（８００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、５６．０％収率）を無色の油状物として得た。C75H78FN5O8についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 1196。実測値: 1197(M+H)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 17H), 7.00 (s, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 18.4 Hz, 6H), 2.78 (s, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.46 (td, J = 7.6, 3.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 0.91 - 0.83 (m, 3H)。
工程６：デカン酸２－（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、デカン酸２－（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（７００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン２０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を黄色油状物として得た。残渣を逆相（Ｃ１８）カラム（１２０ｇ、ＦＡ含有水／ＭｅＣＮ＝１：１０）により精製し、デカン酸２－（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３，５－ジメチルフェニル（１０４．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、２６．９％収率）を黄色固体として得た。C35H46FN5O6についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 651。実測値: 652(M+H)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 9H), 2.18 (s, 3H), 1.74 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 18.8 Hz, 6H), 1.43 - 1.21 (m, 12H), 0.92 - 0.84 (m, 3H)。
実施例６８：（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）コハク酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル
Figure 2022525013000113
工程１：ジヘプタン酸２－オキソプロパン－１，３－ジイル 窒素下０℃で撹拌したＤＣＭ（１００ｍＬ）中、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン（１４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、ピリジン（３７．７ｍＬ、４６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５７０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、および塩化ヘプタノイル（５０．８ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＮａ２ＨＣＯ３（１００ｍｌ）でクエンチし、有機層をＮａＣｌ（１００ｍＬ×６）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製し、目的生成物（１８ｇ、収率：３６．８％）を黄色固体として得た。C17H30O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 314。実測値: 315 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 4.77 (s, 4H), 2.46-2.36 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.41-1.27 (m, 12H), 0.93-0.89 (m, 6H)。
工程２：ジヘプタン酸２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル ０℃で撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、ジヘプタン酸２－オキソプロパン－１，３－ジイル（１８．０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（３．２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物（１４．８ｇ、収率：８２％）を白色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。C17H32O5についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 316。実測値: 317 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d ) δ 4.31-4.06 (m, 4H), 3.73-3.62 (m, 1H), 2.64-2.43 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 4H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 12H), 0.92-0.86 (m, 6H)。
工程３：４－（（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸
ＤＣＭ（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解させたジヘプタン酸２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル（６ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３０．０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．２３２ｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）およびジヒドロフラン－２，５－ジオン（３．７９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で６．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＣ１８逆相カラム（５０～１００％ ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ含有））により精製し、目的生成物（７ｇ、８３．３０％、収率：７３．８％）を黄色油状物として得た。C21H36O8についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 416。実測値: 417 (M+1)+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.21(s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.27-4.09 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.32-2.26 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 4H), 1.29-1.19 (m, 12H), 0.89-0.82 (m, 6H)。
工程４：（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）コハク酸１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル ＤＭＦ（６ｍＬ）中、４－（（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸（５９６ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５２５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８２４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（６００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製し、目的生成物（４７０ｍｇ、９７．４５％、収率：５１．７％）を白色固体として得た。C73H78FN5O12についてのLCMS (ESI) m/z計算値: 1236。実測値: 1237 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d ) δ 7.67 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 8H), 7.25-7.16 (m, 10H), 6.81-6.77 (m, 4H), 6.10-6.07 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.34 (d, J = 8Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16Hz, 6H), 2.83 (s, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 8H), 1.31-1.25 (m, 12H), 0.88-0.83 (m, 6H)。
工程５：（１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル）コハク酸（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル ＤＣＭ（５ｍＬ）中、１，３－ビス（ヘプタノイルオキシ）プロパン－２－イル（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－エチニル－５－（２－フルオロ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）コハク酸（４５０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５６１ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、次いで、ＤＣＭを真空下で除去した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６５Ｂから８５Ｂへ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．９５；）に付し、目的生成物（２９．６ｍｇ、９８．８９％、収率：１１．６３％）を白色固体として得た。C33H46FN5O10についてのLCMS (ESI) m/z : 691。実測値: 692 (M+1)+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 7.84 (br, 2H), 6.26-6.23 (m, 1H), 5.78 (d, J=4Hz, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 4.39 (d, J=12Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 5H), 3.62 (s, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 4H), 1.51-1.35 (m, 4H), 1.37-1.18 (m, 12H), 0.84-0.81 (m, 6H)。
抗ＨＩＶ活性
ＰＳＶアッセイ
偽型ウイルスアッセイ（ＰＳＶ）を使用して、ＨＩＶの阻害剤の効力を評価した。ＮＬ４－３プロウイルス［エンベロープのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）における変異、およびｎｅｆ ＯＲＦの代わりにルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有する］を含有するプラスミド、および様々なＨＩＶ ｇｐ１６０エンベロープクローンについてのＯＲＦを含有するＣＭＶプロモーター発現プラスミドの同時トランスフェクションによって、複製欠損ウイルスを生成した。採取したウイルスを少量のアリコートで－８０℃にて保存し、ウイルスの力価を測定して、抗ウイルスアッセイのためのロバストなシグナルを生成した。
ＨＩＶ侵入のための主要な受容体であるヒトＣＤ４、ならびに感染のための標的細胞としてＨＩＶ侵入に必要とされる共受容体であるヒトＣＸＣＲ４またはヒトＣＣＲ５のいずれかを発現するように安定して形質転換されたＵ３７３細胞を使用することによって、ＰＳＶアッセイを実施した。目的分子（限定するものではないが、ＨＩＶの小分子阻害剤、ＨＩＶの中和抗体、ＨＩＶの抗体－薬物コンジュゲート阻害剤、ＨＩＶのペプチド阻害剤、および様々な対照を含む）を、組織培養培地に希釈し、段階希釈によって希釈して、一定の用量範囲の濃度を生成することができ、これは実施例１について実施した。この用量範囲をＵ３７３細胞に適用し、事前に作製した偽型ウイルスを添加した。３日の培養の後に生成されたルシフェラーゼシグナルの量を使用して、偽型ウイルス感染のレベルを表した。ＩＣ５０、すなわち、阻害剤を含有しない感染からＰＳＶ感染を５０％低減するのに必要とされる阻害剤の濃度を計算した。細胞傷害性を測定するアッセイを並行して実施して、確実に、阻害剤について観察された抗ウイルス活性が、標的細胞の生存率の低減と識別可能であるようにした。ＩＣ５０値は、各化合物について３～４倍の段階希釈を使用した１０点の用量反応曲線から決定し、これは、＞１０００倍の濃度範囲に及ぶ。
これらの値を、標準的な４パラメーターロジスティック方程式を使用して、モル化合物濃度に対してプロットする。
ｙ＝（（最大反応速度＊ｘ＾ｎ）／（Ｋ＾ｎ＋ｘ＾ｎ））＋Ｙ２
式中：
Ｙ２＝最小ｙ ｎ＝勾配係数
最大反応速度＝最大ｙ ｘ＝化合物濃度［Ｍ］
Ｋ＝ＥＣ５０
得られたデータを表３に示す。
Figure 2022525013000114
抗ウイルス持続性アッセイ
ＰＳＶアッセイは、各化合物の抗ウイルス持続性を決定するように適合させた。このアッセイは、細胞において２日間活性を残存する、すなわち、化合物の除去から４８時間後に、用量依存的に細胞のＰＳＶ感染を防止する各化合物の能力を評価する。Ｕ３７３細胞の二反復のプレートを、３７℃で６時間、小分子阻害剤の段階希釈で処理した。１×ＰＢＳで細胞を２回洗浄することによって、化合物を細胞から除去した。ベースライン群（すなわち、洗浄直後または０時間）については、調製したＰＳＶで細胞を感染させ、３日間培養した。実験群（４８時間）については、培養培地を、洗浄した細胞に添加し、プレートを３７℃で４８時間インキュベートする。２日間の培養の後、調製したＰＳＶを細胞に添加し、混合物を３日間培養した。培養後に生成されたルシフェラーゼシグナルの量を使用して、各化合物についてベースライン群（０時間）および実験群（４８時間）における偽型ウイルス感染のレベルを表した。ＩＣ５０、すなわち、阻害剤を含有しない感染からＰＳＶ感染を５０％低減するのに必要とされる阻害剤の濃度を計算した。持続性指数、すなわち、４８時間および０時間で決定されたＩＣ５０の比、およびＥＦｄＡ［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール］と比較した持続性指数の変化倍率を表２に示す。
データの統計分析およびグラフ化は、ＪＭＰ １３．２．１（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ケーリー、ＮＣ）で実施した。４パラメーターロジスティックヒルモデル(four-parameter logistic Hill Model)を、それぞれの化合物、時点および実施について別々に、阻害率％およびｌｏｇ１０濃度値に適合させた。パイロット実験は、２回の独立した実験実施を含み、後のフォローアップ実験は４回の実施を含んだ。Ｒ２に基づく品質管理基準、および４つ総てのパラメーター推定値の９５％信頼区間範囲を使用して、不十分な適合度の曲線を除外した。逆予測を使用して、５０％阻害に対応するｌｏｇ１０濃度（ｌｏｇ１０ＩＣ５０＊）を得、下式を使用して、それぞれの化合物および実施について、ｌｏｇ１０持続性指数を計算した：ｌｏｇ１０持続性指数＝ｌｏｇ１０ＩＣ５０＊４８時間－ｌｏｇ１０ＩＣ５０＊０時間。次に、化合物についての固定効果および実験実施についての変量効果を用いて、線形混合効果モデルをｌｏｇ１０持続性指数値に適合させ、その後、陽性対照ＥＦｄＡのｌｏｇ１０持続性指数を他の試験化合物のｌｏｇ１０持続性指数と比較する事後対比を行った。次いで、推定されたＬＳ平均および差を、１０推定値を介して元のスケールに逆変換し、持続性指数および変化倍率としてそれぞれ報告した。未処理ｐ値を報告した。実施例１５、１６、１８およびＥＦｄＡについての抗ウイルス持続性データを表４に示す。ＥＦｄＡおよび実施例１８についてのｔ＝０からｔ＝４８時間へのＩＣ５０曲線シフトを、図１Ａおよび１Ｂに示す。図１の曲線は、上記のようにそれぞれの実施について別々の適合ではなく、反復実施にわたる単一曲線適合から得た。
Figure 2022525013000115
薬物動態学
ＥＦｄＡラットＰＫ試験のプロトコール
合計７個体のナイーブ雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット、２００～２５０ｇを、血液サンプル採取のための外科的に移植した頚静脈カテーテル（ＪＶＣ）付きで、供給者から受け取った。馴化期間の後、これらの動物を、獣医スタッフにより決定されるような許容される健康状態およびカテーテル開通性に基づいて試験に割り付けた。動物を各群３ラットの２群に配置した。投与前または投与後に動物の絶食の必要はなかった。
最終的な試験計画を下表５に示す。
Figure 2022525013000116
１日目に群１の各動物に目標投与レベル２０ｍｇ／ｋｇおよび投与容量０．３３ｍＬ／ｋｇで調製試験品の単回皮下注射を施した。群２の各動物には、目標投与レベル２０ｍｇ／ｋｇおよび投与容量０．３３ｍＬ／ｋｇで調製試験品の大腿筋への単回筋肉内注射を施した。注射部位は投与前に剃毛し、試験中毎日監視するために消えないマーカーで印を付けた。動物は投与のために手で拘束し、鎮静は行わなかった。投与懸濁液は、均一性を確保するために各投与前に転倒させることでよく混合した。投与は総て、試験プロトコールに詳細に示される通りに行い、事故なく完了した。投与後と各サンプル採取時点に、動物および注射部位を、臨床的に関連する異常がないか観察した。加えて、総ての動物を臨床的異常がないか獣医スタッフが毎日２回監視した。試験期間中に、異常な臨床所見も注射部位の反応も認められなかった。
下表６のサンプル採取に詳細に示されるように試験動物から血液サンプルを採取した。
Figure 2022525013000117
ＰＫ用の各血液サンプル（２５０μＬ）は、頚静脈カテーテルからまたは頚静脈の静脈穿刺により採取した。血液をＮａＦ／Ｎａ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有するチューブに移し、数回転倒させて混合した。血液サンプルは、５℃にて２２００×ｇで１０分間遠心分離して血漿を単離するまで砕氷上で維持した。得られた血漿サンプルを９６ウェルプレート形式の個々のポリプロピレンチューブに移し、分析前の公称－８０℃での保存まで、すぐにドライアイス上に置いた。
ＰＫ血漿サンプルは、感度０．１ｎｇ／ｍＬのＬＣ－ＭＳ／ＭＳリサーチグレードアッセイ（ＲＧＡ－１）を用いてＥＦｄＡ濃度を決定するために、試験施設によって分析された。２９日目までのサンプル分析データを検証した後、さらなるサンプル分析は中止し、試験を終了させた。サンプル濃度データを表７および８に示し、平均濃度－時間プロファイルを図２および３に示す。
Figure 2022525013000118
Figure 2022525013000119
Figure 2022525013000120
プロドラッグラットＰＫ試験の一般プロトコール
合計３個体のナイーブ雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット、２５０～３００ｇを受け取り、馴化期間の後、これらの動物を、獣医スタッフにより決定されるような許容される健康状態およびカテーテル開通性に基づいて試験に割り付けた。投与前または投与後に動物の絶食の必要はなかった。
最終的な試験計画を下表９に示す。
Figure 2022525013000121
１日目に各動物に目標投与レベル２０ｍｇ／ｋｇ相当のＥＦｄＡおよび投与容量２ｍＬ／ｋｇで調製試験品の単回筋肉内注射を施した。注射部位は腓腹筋であり、試験中毎日監視するために消えないマーカーで印を付けた。動物は投与のために手で拘束し、鎮静は行わなかった。投与懸濁液は、均一性を確保するために各投与前に転倒させることでよく混合した。投与は総て、試験プロトコールに詳細に示される通りに行い、事故なく完了した。投与後と各サンプル採取時点に、動物および注射部位を、臨床的に関連する異常がないか観察した。加えて、総ての動物を臨床的異常がないか獣医スタッフが毎日２回監視した。試験期間中に、異常な臨床所見も注射部位の反応も認められなかった。
下表１０のサンプル採取に詳細に示されるように試験動物から血液サンプルを採取した。
Figure 2022525013000122
ＰＫ用の各血液サンプル（２００μＬ）は尾静脈から採取した。血液をＮａＦ／Ｎａ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有するチューブに移し、数回転倒させて混合した。１５０μＬの全血をチューブから抜き取り、１５０μＬの１００ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ４のバッファーを加え、よく混合した。得られた血液サンプルを個々のポリプロピレンチューブに移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析前の公称－８０℃での保存まで、すぐにドライアイス上に置いた。平均サンプル濃度データは表１１～３１に示し、平均濃度－時間プロファイルは図４～２４に示す。
Figure 2022525013000123
Figure 2022525013000124
Figure 2022525013000125
Figure 2022525013000126
Figure 2022525013000127
Figure 2022525013000128
Figure 2022525013000129
Figure 2022525013000130
Figure 2022525013000131
Figure 2022525013000132
Figure 2022525013000133
Figure 2022525013000134
Figure 2022525013000135
Figure 2022525013000136
Figure 2022525013000137
Figure 2022525013000138
Figure 2022525013000139
Figure 2022525013000140
Figure 2022525013000141
Figure 2022525013000142
Figure 2022525013000143
実施例１８ラットＰＫ試験のプロトコール
本明細書に示される実施例１８は合成Ｂに従って製造された。合計７個体のナイーブ雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット、２５０～２７５ｇを、試験の最初の数日間に血液サンプル採取を助けるための外科的に移植した頚静脈カテーテル（ＪＶＣ）付きで、供給者から受け取った。馴化期間の後、これらの動物を、獣医スタッフにより決定されるような許容される健康状態およびカテーテル開通性に基づいて試験に割り付けた。６個体の動物を各群３ラットの２群に配置した。投与前または投与後に動物の絶食の必要はなかった。
最終的な試験計画を下表３２に示す。
Figure 2022525013000144
１日目に群１の各動物に目標投与レベル２０ｍｇ親化合物／ｋｇおよび投与容量０．４９ｍＬ／ｋｇで調製試験品の単回肩甲骨間皮下注射を施した。群２の各動物には、目標投与レベル２０ｍｇ親化合物／ｋｇおよび投与容量０．４９ｍＬ／ｋｇで調製試験品の、大腿筋への単回筋肉内注射を施した。動物は投与のために手で拘束し、鎮静は行わなかった。投与部位はヘアクリップで留め、投与前にアルコールで拭った。投与は総て、試験プロトコールに詳細に示される通りに行い、事故なく完了した。
投与後と試験の終了まで少なくとも１日に２回、動物および投与部位を、臨床的に関連する異常がないか観察した。総ての動物が各観察時に正常に見え、投与部位の反応も認められなかった。
下表３３のサンプル採取に詳細に示されるように試験動物から血液サンプルを採取した。
Figure 2022525013000145
ＰＫの中間血液サンプル（群１Ａおよび２Ａ）は、頚静脈カテーテルからまたはカテーテルが開存していなかった場合には頚静脈の静脈穿刺により採取した。血液を、ＮａＦ／Ｎａ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有する採血管に移し、転倒により混合し、処理までウェットアイス上で維持した。血液サンプルを５℃にて２２００×ｇで１０分間遠心分離して血漿を単離した。得られた血漿サンプルを９６ウェルプレート形式の個々のポリプロピレンチューブに移し、分析前の公称－８０℃での保存まで、すぐにドライアイス上に置いた。
ＰＫ血漿サンプルは、感度０．１ｎｇ／ｍＬのＬＣ－ＭＳ／ＭＳリサーチグレードアッセイ（ＲＧＡ－１）を用いてプロドラッグおよび親化合物の濃度を決定するために、試験施設によって１～２週間毎に分析された。サンプル分析データの中間検証の後、プロドラッグの分析は２９日目のサンプル採取の後に中止した。サンプル濃度データは表３４および３５に示し、平均濃度－時間プロファイルは図２５および２６に示す。
Figure 2022525013000146
Figure 2022525013000147
実施例１８（化合物）イヌＰＫ試験のプロトコール
本明細書に示される実施例１８は合成Ｂに従って製造された。６個体の雄ビーグル犬（＋１スペア）を非ナイーブ動物の試験施設飼育所から選択した。これらの動物を、試験施設の獣医により決定されるような許容される健康状態に基づいて試験に割り付けた。６個体の動物を選択し、動物を各群３個体の２群に配置した。投与前または投与後に動物の絶食の必要はなかった。
１日目に群１の各動物に、２％Ｐ４０４／２％ＰＥＧ３３５０／ＰＢＳ中、目標投与レベル５ｍｇ親化合物／ｋｇ（投与濃度９７．３６ｍｇ／ｍＬプロドラッグ）および投与容量０．１ｍＬ／ｋｇで調製試験品の単回肩甲骨間皮下注射を施した。群２の各動物には、２％Ｐ４０４／２％ＰＥＧ３３５０／ＰＢＳ中、目標投与レベル５ｍｇ親化合物／ｋｇ（投与濃度９７．３６ｍｇ／ｍＬプロドラッグ）および投与容量０．１ｍＬ／ｋｇで調製試験品の後四半身（大腿四頭筋）での単回筋肉内注射を施した。動物は投与のために手で拘束し、鎮静は行わなかった。投与部位はヘアクリップで留め、投与前にアルコールで拭った。投与は総て、試験プロトコールに詳細に示される通りに行い、事故なく完了した。
投与後と試験の終了まで少なくとも１日に２回、動物および投与部位を、臨床的に関連する異常がないか観察した。総ての動物が各観察時に正常に見え、投与部位の反応も認められなかった。
下表２６のサンプル採取に詳細に示されるように試験動物から血液サンプルを採取した。
Figure 2022525013000148
血液サンプルは橈側皮静脈の静脈穿刺により採取した。ＰＫのため、血液をＮａＦ／Ｎａ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有する採血管に移し、転倒により混合し、処理までウェットアイス上で維持した。血液サンプルを５℃にて２２００×ｇで１０分間遠心分離して血漿を単離した。得られた血漿サンプルを９６ウェルプレート形式の個々のポリプロピレンチューブに移し、分析に送る前に公称－２０℃での保存まで、すぐにドライアイス上に置いた。
ＰＫ血漿サンプルは、感度０．１ｎｇ／ｍＬのＬＣ－ＭＳ／ＭＳリサーチグレードアッセイ（ＲＧＡ－１）を用いて実施例１８（プロドラッグ）および親化合物の濃度を決定するために、試験施設によっておよそ２週間毎に分析された。サンプル分析データの中間検証の後、実施例１８（プロドラッグ）の分析は５７日目のサンプル採取の後に中止した。サンプル濃度データは表３７および３８に示し、平均濃度－時間プロファイルは図２７および２８に示す。
Figure 2022525013000149
Figure 2022525013000150
実施例１８（化合物）カニクイザルＰＫ試験のプロトコール
本明細書に示される実施例１８は合成Ｂに従って製造された。６個体の雄カニクイザル（＋１スペア）を非ナイーブ動物の試験施設飼育所から選択した。これらの動物を、試験施設の獣医により決定されるような許容される健康状態に基づいて試験に割り付けた。６個体の動物を選択し、各３個体の２群に配置した。投与前または投与後に動物の絶食の必要はなかった。
１日目に群１の各動物に、２％Ｐ４０４／２％ＰＥＧ３３５０／ＰＢＳ中、目標投与レベル５ｍｇ親化合物／ｋｇ（投与濃度９７．３６ｍｇ／ｍＬプロドラッグ）および投与容量０．１ｍＬ／ｋｇで調製試験品の単回肩甲骨間皮下注射を施した。群２の各動物には、２％Ｐ４０４／２％ＰＥＧ３３５０／ＰＢＳ中、目標投与レベル５ｍｇ親化合物／ｋｇ（投与濃度９７．３６ｍｇ／ｍＬプロドラッグ）および投与容量０．１ｍＬ／ｋｇで調製試験品の、後四半部（大腿四頭筋）への単回筋肉内注射を施した。動物は投与のために手で拘束し、鎮静は行わなかった。投与部位はヘアクリップで留め、投与前にアルコールで拭った。投与は総て、試験プロトコールに詳細に示される通りに行い、事故なく完了した。
投与後と試験の終了まで少なくとも１日に２回、動物および投与部位を、臨床的に関連する異常がないか観察した。総ての動物が各観察時に正常に見え、投与部位の反応も認められなかった。
下表３９のサンプル採取に詳細に示されるように試験動物から血液サンプルを採取した。
Figure 2022525013000151
血液サンプルは橈側皮静脈の静脈穿刺により採取した。ＰＫのため、血液をＮａＦ／Ｎａ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有する採血管に移し、転倒により混合し、処理までウェットアイス上で維持した。血液サンプルを５℃にて２２００×ｇで１０分間遠心分離して血漿を単離した。得られた血漿サンプルを９６ウェルプレート形式の個々のポリプロピレンチューブに移し、分析に送る前に公称－２０℃での保存まで、すぐにドライアイス上に置いた。
ＰＫ血漿サンプルは、感度０．１ｎｇ／ｍＬのＬＣ－ＭＳ／ＭＳリサーチグレードアッセイ（ＲＧＡ－１）を用いて実施例１８（プロドラッグ）および親化合物の濃度を決定するために、試験施設によっておよそ２週間毎に分析された。サンプル分析データの中間検証の後、実施例１８（プロドラッグ）の分析は５７日目のサンプル採取の後に中止した。生物分析レポートおよびサンプル濃度データは表４０および４１に示し、平均濃度－時間プロファイルは図２９および３０に示す。
Figure 2022525013000152
Figure 2022525013000153
上記に示されるように、薬物動態結果は、２０ｍｇ／ｋｇ ＥＦｄＡのラットＩＭおよびＳＣ投与において、８日未満のＥＦｄＡ曝露の検出可能期間を示し、おそらく、その高い溶解度と高い浸透性の結果として化合物の速やかな吸収を反映している。従って、長期間作用注射用抗ウイルス薬として使用するためのその適合性を改善するための戦略としてＥＦｄＡの物理化学的特性を調整する手段としてのＥＦｄＡの新規な親油性プロドラッグの設計を含むアプローチが追求された。ラット、イヌおよびサルＩＭおよびＳＣ ＰＫデータは、長期間のＥＦｄＡの持続的曝露がいくつかの親油性プロドラッグで達成されたことを実証し、ＥＦｄＡの長期間作用ＩＭまたはＳＣ投与用プロドラッグとしてのＨＩＶ療法における親油性プロドラッグの潜在的有用性を示唆する。
認めされた特定の薬理学的応答は、選択された特定の有効化合物または医薬担体が存在するかどうか、ならびに使用する製剤のタイプおよび投与様式に応じて、また、それらに依存して異なる場合があり、これらの結果において予想されるこのような変動または差違は本開示の実施に従って企図される。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022525013000154
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2022525013000155
     であり、ここで、
    Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
    Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（ここで、ｎ１およびｎ２は１～４から独立に選択される整数である）、－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（ここで、Ｒ７は（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、Ｒ８はＨおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから独立に選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（ここで、Ｒ９は、結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（ここで、Ｒ１０は、結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；および
    Figure 2022525013000156
     からなる群から選択され；かつ
    Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され、または
    Ｒ２およびＲ３は、一緒になってＣ３－Ｃ２８環式構造を形成し；
    ただし、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つはＨでない］。
  2. ＸがＦであり、かつ、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＦであり、Ｒ５がＨであり、かつ、Ｒ６が－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルである、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｒ３がＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２がＣ６アリールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２がＣ６シクロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３がＨであり、ＸがＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ２が（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ３がＨであり、ＸがＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ２が－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ３がＨであり、ＸがＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ２が－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３が－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルであり、ＸがＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ２が－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３が－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルであり、ＸがＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつ、Ｒ２が－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  13. Figure 2022525013000157
    Figure 2022525013000158
    Figure 2022525013000159
    Figure 2022525013000160
    Figure 2022525013000161
    Figure 2022525013000162
    Figure 2022525013000163
    Figure 2022525013000164
    Figure 2022525013000165
    からなる群から選択される化合物およびその薬学上許容可能な塩。
  14. 式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 2022525013000166
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2022525013000167
     であり、ここで、
    Ｘは、ＮＨ２、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
    Ｒ５は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ６は、Ｈおよび－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキル；（ＣＨ２）ｎ１－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２－（Ｃ１－Ｃ１４アルキル）（ここで、ｎ１およびｎ２は、１～４から独立に選択される整数である）、－Ｒ７－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ８（ここで、Ｒ７は（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルであり得、Ｒ８は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ１４）アルキルから独立に選択され得る）；－Ｒ９－（Ｃ６－Ｃ１４）アリール（ここで、Ｒ９は、結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－Ｒ１０－（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル（ここで、Ｒ１０は、結合または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）；－（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ２０）アルキルから選択され得る）；および
    Figure 2022525013000168
     からなる群から選択され；かつ
    Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２４）アルキル；およびＣ３－Ｃ１４シクロアルキルからなる群から選択され；または
    Ｒ２およびＲ３は一緒になってＣ３－Ｃ２８環式構造を形成し；
    ただし、Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１８アルキル）である場合、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨでない。
  15. 式：
    Figure 2022525013000169
     の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  16. 式：
    Figure 2022525013000170
     の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  17. 式：
    Figure 2022525013000171
     の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  18. 式：
    Figure 2022525013000172
     の化合物。
  19. 式：
    Figure 2022525013000173
     の化合物。
  20. 式：
    Figure 2022525013000174
     の化合物。
  21. 結晶形で存在する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 非晶形で存在する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  24. 非経口形態で存在する、請求項２３に記載の組成物。
  25. 錠剤形態で存在する、請求項２３に記載の組成物。
  26. 長期間作用性非経口注射剤として調剤される、請求項２３に記載の組成物。
  27. 患者においてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、対象に請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  28. ＨＩＶ感染症を発症するリスクのある患者においてＨＩＶ感染症を予防する方法であって、対象に請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  29. ＨＩＶ感染症の治療において使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  30. ＨＩＶ感染症の予防において使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造における請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  32. ＨＩＶ感染症を予防するための薬剤の製造における請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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