JP2022523295A - 発疱剤および苛性ガスの毒性作用を緩和する方法 - Google Patents
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Abstract
それを必要とする対象における発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和するための方法およびキットが記載される。特に、有効量の、ＲＷＪ－８０００８８またはロミプロスチムなどのトロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤が、前記発疱剤または苛性ガスの前記毒性作用を緩和するのに使用される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その開示が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、２０１９年１月２５日に出願された、米国特許出願第６２／７９６，７５４号明細書の利益を主張する。
本出願は、その開示が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、２０１９年１月２５日に出願された、米国特許出願第６２／７９６，７５４号明細書の利益を主張する。
電子的に提出される配列表への言及
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して、ＡＳＣＩＩでフォーマットされ、ファイル名を「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ ｆｏｒ ６８８０９７．０９５３／４５７ＷＯ」とし、作成日を２０２０年１月２３日とし、約３．６ｋｂのサイズを有する配列表として提出される配列表を含有する。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出される配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して、ＡＳＣＩＩでフォーマットされ、ファイル名を「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ ｆｏｒ ６８８０９７．０９５３／４５７ＷＯ」とし、作成日を２０２０年１月２３日とし、約３．６ｋｂのサイズを有する配列表として提出される配列表を含有する。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出される配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
本出願は、それを必要とする対象における発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和する方法およびキットに関する。特に、本出願は、対象に有効量のトロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤を投与するステップを含む方法のほか、有効量のＴＰＯ模倣剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキットに関する。
化学兵器の脅威への準備をとりまとめる軍事戦略家は、発疱剤および苛性ガスの使用を伴うテロ活動に対する危険性の増大を予期している。これらの物質を作製するのに要求される、技術的熟練度の低さ、ならびに試薬および装置の低廉さは、自国および戦場に対するテロ攻撃を行う過激派集団による使用の可能性を増大させる。
発疱剤および苛性ガスへの吸入曝露は、浮腫、微小出血、細胞流入、および内皮／上皮細胞の損傷により、顕著な急性肺損傷を誘導することが公知である。記録されたヒト曝露症例のうちの小さな比率の症例では、毒性ガスのレベルは、短期間内に、死亡をもたらすのに十分な高レベルであった。しかし、曝露インシデントの生存者のうちのはるかに大きな比率の生存者について、消耗性の急性作用は、線維化促進性過程の共時的な発生と共に、徐々に治まるが、これは、長期の罹患に寄与する不可逆的肺線維症をもたらす。
個人的な防護装置（すなわち、ガスマスク）は、曝露を防止するのに使用される場合があり、環境への放出後に、これらの反応性物質を中和するように、特殊な種類の反作用剤が開発されつつあるが、ヒトの曝露直後に、これらの物質の毒性作用を緩和するための選択肢は、限定されている。
例えば、米国特許出願公開第２００３／００８３３２１号明細書は、マスタードガス、および発疱疹型反応を引き起こす他の薬剤などの発疱剤の有害作用を最小化または回避するための、組成物および方法を開示する。組成物は、好ましくは、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤と組み合わせた、少なくとも１つのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む。
国際特許出願公開第２０１４０２８５０９号パンフレットは、マスタードガスおよび窒素マスタードへの曝露から生じる骨髄損傷を有する対象を処置する方法を開示した。方法は、トロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤などのｃ－Ｍｐｌ受容体アゴニストを投与するステップを伴う。国際特許出願公開第２００８／０８６０２５号パンフレットもまた、エリスロポエチン活性またはトロンボポエチン（ＴＰＯ）活性を有する化合物を投与することにより、呼吸器障害を処置する方法を開示する。
ＴＰＯは、巨核球上および既存の血小板（ネガティブフィードバックをもたらす）上のｃ－ＭＰＬに結合する（血小板の成熟を刺激するように）ことにより、血小板レベルを調節することが公知である（Mitchell and Bussell, Semin. Hematol. 52(1):46-52 (2015)）。ＴＰＯはまた、血管内皮細胞上に配置されたｃ－ｍｐｌ受容体に結合することにより、血管系にも、直接作用する（Langer et al., J. Mol. Cell Cardiol. 47(2):315-25 (2009)）。ドキソルビシン媒介性心血管損傷（Chan et al., Eur. J. Heart Fail. 13(4):366-76 (2011)）、心血管虚血症再灌流損傷（Baker et al., Cardiovasc. Res. 77(1):44-53 (2008)）、および脳卒中（Zhou et al., J. Cereb Blood Flow Metab. 31(3):924-33 (2011)）についての動物モデルにおける、トロンボポエチンの、直接的な血管保護効果を裏付ける、いくつかの研究がなされている。しかし、組換えヒトＴＰＯ（ｒｈＴＰＯ）は、慢性血小板減少症をもたしうる、内因性ＴＰＯに対する、交差反応性の抗体の誘導のために、ヒトにおいて実施可能な治療ではない（Li et al., Blood 98(12):3241-8 (2001)）。
ヒトの曝露後における発疱剤および苛性ガスの毒性作用を緩和する新たな方策が必要とされている。
今や、トロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤が、発疱剤誘導性損傷についての多数の評価項目に対する著明な緩和効果を有することが発見された。これらの評価項目の多くは、ＴＰＯ模倣剤が血管保護剤として機能する能力と関連する。
したがって、１つの一般的な態様では、本出願は、発疱剤または苛性ガスに曝露された対象における、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和する方法に関する。方法は、それを必要とする対象に有効量のトロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤を投与するステップを含み、この場合、好ましくは、ＴＰＯ模倣剤は配列番号１のアミノ酸配列を含み、より好ましくは、ＴＰＯ模倣剤がＲＷＪ－８０００８８またはロミプロスチムである。
ある特定の実施形態では、対象は、発疱剤の毒性作用の緩和を必要とする。発疱剤は、例えば、蒸留マスタード、マスタードガス、マスタード／ルイサイト、マスタード／Ｔ、窒素マスタード、セスキマスタード、硫黄マスタード、ホスゲンオキシム、カンタリジン、およびフラノクマリンからなる群から選択されうる。
ある特定の実施形態では、対象は、苛性ガスの毒性作用の緩和を必要とする。苛性ガスは、例えば、硫化水素、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、シアン化水素、アルシン、ホスフィン、一酸化窒素、二酸化窒素、二酸化硫黄、オゾン、塩素、メチルアミン、およびアンモニアからなる群から選択されうる。
ある特定の実施形態では、毒性作用は、血管損傷、微小出血、細胞流入、肺線維症、死亡、および罹患からなる群から選択される１つまたは複数であり、毒性作用は、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される。好ましくは、毒性作用は肺微小出血である。
急性肺損傷および急性呼吸器逼迫症候群は、肺内の発疱剤および化学的毒性物質により発生する反応性酸素分子種と同様の、反応性酸素分子種の発生と関連する発症機序を有する。化学損傷と同様に、急性肺損傷（ＡＬＩ）、およびその最も重度の形態である、急性呼吸器逼迫症候群（ＡＲＤＳ）などの病理学的状態下における酸素ラジカルの過剰な発生は、内皮透過性の増大、血管系の微小血管の接合部の完全性の喪失、ならびに肺胞内腔内の溶質および流体の移動をもたらす。したがって、本開示は、それを必要とする対象における酸化ストレスの毒性作用を緩和する方法であって、対象に有効量のＴＰＯ模倣剤を投与するステップを含む方法を提示する。また、それを必要とする対象における内皮損傷の毒性作用を緩和する方法であって、対象に有効量のＴＰＯ模倣剤を投与するステップを含む方法も開示される。さらに別の実施形態では、それを必要とする対象における酸化ストレスおよび内皮損傷の毒性作用を緩和する方法であって、対象に有効量のＴＰＯ模倣剤を投与するステップを含む方法が提供される。酸化ストレスまたは内皮損傷について提供される方法は、それを必要とする対象に、有効量の、一部の実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列を有しうるＴＰＯ模倣剤を投与するステップを含み、ＴＰＯ模倣剤は、代替的に、ＲＷＪ－８０００８８であることが可能であり、投与されるＴＰＯ模倣剤はまたロミプロスチムでもありうる。
本明細書で提示される通り、ＲＷＪ－８０００８８またはロミプロスチムなど、記載されるＴＰＯ模倣剤は、化学的発疱剤または苛性ガスへの曝露と関連する毒性作用を緩和するように、対象に投与されうる。
別の一般的態様では、本出願は、発疱剤または苛性ガスに曝露された対象における、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和するキットに関する。キットは、有効量のＴＰＯ模倣剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物と、発疱剤による損傷を緩和するための少なくとも１つのさらなる治療剤またはデバイスとを含む。任意選択で、キットは、ＴＰＯ模倣剤を対象に投与するためのツールをさらに含む。好ましくは、キットは、配列番号１のアミノ酸配列を有するＴＰＯ模倣剤、より好ましくは、ＲＷＪ－８０００８８またはロミプロスチムであるＴＰＯ模倣剤を含む。
前出の「発明の概要」、ならびに本出願の好ましい実施形態についての、以下の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と共に読まれた場合に、よりよく理解されるであろう。しかし、本出願は、図面に示された、正確な実施形態に限定されないことを理解されたい。
本開示は、少なくとも部分的に、それを必要とする対象における発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和するための治療剤としての、トロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤の同定に基づく。ＴＰＯ模倣剤は、製剤化され、毒性作用に対して保護するように、発疱剤または苛性ガスに曝露されるか、または曝露されることになる対象に投与されうる。
多様な刊行物、論考、および特許が、「背景技術」において、かつ、本明細書を通して引用または記載されるが、これらの参考文献の各々は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれている、文献、活動、材料、デバイス、論考などについての議論は、本発明のための文脈を提示することを目的とする。このような議論は、これらの対象物のうちのいずれかまたは全てが、開示されるか、または特許請求される、任意の発明に関して、先行技術の一部を形成することの容認ではない。
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に、一般に理解されている意味と同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される、ある特定の用語は、本明細書で明示される意味を有する。
本明細書および付属の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、および「その」は、そうでないことが文脈により明確に指示されない限りにおいて、複数の指示対象を含むことに注意されたい。
そうでないことが言明されない限りにおいて、本明細書で記載される、濃度または濃度範囲など、任意の数値は、全ての場合において、「約」という用語により修飾されていると理解されるものとする。したがって、数値は、典型的に、列挙された値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍＬの濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲は、０．９％（ｗ／ｖ）～１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用される数値範囲の使用は、そうでないことを文脈が明確に指示しない限りにおいて、明示的に、全ての可能な部分範囲、このような範囲内の整数、および値の割合を含む、この範囲内の全ての個別の数値を含む。
そうでないことが指し示されない限りにおいて、一連の要素に前置される、「少なくとも」という用語は、一連のあらゆる要素を指すように理解されるものとする。当業者は、規定の実験だけを使用して、本明細書で記載される、本発明の実施形態に特異的な、多くの同等物を認識するか、またはこれを確認することができるであろう。このような同等物は、本発明により包摂されることが意図される。
本明細書で使用される、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「～を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「～を含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を有する」、「～を有すること」、「～を含有する」、または「～を含有すること」という用語、またはこれらの他の任意の変化形は、言明された整数または整数の群の包含を含意し、他の任意の整数または整数の群の除外を含意しないように理解され、非除外的であるか、またはオープンエンドであることが意図される。例えば、要素のリストを含む、組成物、混合物、工程、方法、品目、または装置は、必ずしもこれらの要素だけに限定されず、明示的に列挙されてもおらず、このような組成物、混合物、工程、方法、品目、または装置固有でもない、他の要素を含みうる。さらに、逆のことが明示的に言明されない限りにおいて、「または」とは、除外的な「または」ではなく、包含的な「または」を指す。例えば、条件ＡおよびＢは、以下：Ａは、真であり（または存在する）、Ｂは、偽である（または存在しない）；Ａは、偽であり（または存在しない）、Ｂは、真である（または存在する）；ならびにＡおよびＢのいずれも、真である（または存在する）のうちのいずれか１つにより満たされる。
本明細書の、列挙される、複数の要素の間で使用される接続詞である、「および／または」という用語は、個別の選択肢および選択肢の組合せの両方を包摂するものと理解される。例えば、２つの要素が、「および／または」により接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素を伴わない、第１の要素の適用可能性を指す。第２の選択肢は、第１の要素を伴わない、第２の要素の適用可能性を指す。第３の選択肢は、第１の要素と、第２の要素とを併せた適用可能性を指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、用語の意味の範囲内に収まることが理解されるので、本明細書で使用される「および／または」という用語の要件を満たす。１つを超える選択肢の、共時的な適用可能性もまた、用語の意味の範囲内に収まることが理解されるので、「および／または」という用語の要件を満たす。
本明細書で使用される、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される、「～からなる」という用語、または「～からなる」もしくは「～からなること」など、これらの変化形は、列挙される、任意の整数または整数の群の包含を指し示すが、さらなる整数または整数の群が、指定された方法、構造、または組成物に付加されることは指し示さない。
本明細書で使用される、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される、「～から本質的になる」という用語、または「～から本質的になる」もしくは「～から本質的になること」など、これらの変化形は、列挙される、任意の整数または整数の群の包含と、指定された方法、構造、または組成物の、基本的特性または新規の特性を実質的に変化させない、列挙される、任意の整数または整数の群の、任意選択の包含とを指し示す。Ｍ．Ｐ．Ｅ．Ｐ．§２１１１．０３を参照されたい。
本明細書で使用される、「対象」は、本発明の実施形態に従う方法により処置されるか、または処置された、任意の動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。本明細書で使用される、「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を包摂する。哺乳動物の例は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなど、より好ましくは、ヒトを含むがこれらに限定されない。
「右」、「左」、「下」、および「上」とは、参照される図面内の方向を指示する。
また、好ましい発明の構成要素の寸法または特徴に言及する場合に、本明細書で使用される、「約（ａｂｏｕｔ）」、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「一般に」、「実質的に」という用語、および同様の用語が、当業者により理解される通り、記載される寸法／特徴が、厳密な境界またはパラメータではなく、機能的に同じであるか、または同様である、この寸法／特徴からのわずかな変動を除外しないことを指し示すことも理解されたい。最低でも、数値パラメータを含む、このような言及は、当技術分野において許容される、数学的原理および業界的原則（例えば、丸め、測定誤差または他のシステム誤差、製造公差など）を使用すれば、最小有効数字を変動させないばらつきを含むであろう。
本明細書で使用される、「毒性作用」という用語は、発疱剤または苛性ガスへの曝露後の対象における、発疱剤または苛性ガスの急性毒性および／または慢性毒性を指す。「毒性作用」という用語は、浮腫、血管損傷、肺微小出血などの微小出血、細胞流入、内皮／上皮細胞の損傷、または肺線維症を指す場合があるがこれらに限定されない。「毒性作用」という用語はまた、死亡または罹患でもありうる。
本明細書で使用される、「発疱剤」という用語は、毒性であり、典型的に、化合物と接触するか、または化合物の周囲にある組織に対して、長期にわたり持続する損傷を引き起こす化合物を指す。発疱剤は、皮膚、眼、および粘膜の、重度の疼痛および刺激を引き起こしうる。発疱剤の例は、蒸留マスタード、マスタードガス、ルイサイト、マスタード／ルイサイト、マスタード／Ｔ、窒素マスタード、セスキマスタード、硫黄マスタード、ホスゲンオキシム、カンタリジン、またはフラノクマリンを含むがこれらに限定されない。発疱剤はまた、重度の化学火傷を引き起こし、罹災した人の体表に有痛の水疱をもたらすそれらの能力により命名されたびらん剤も含みうる。
大半の発疱剤は、３つの群：マスタードガスを含む、硫黄ベースの薬剤のファミリーである、硫黄マスタード；硫黄マスタードと同様の薬剤ファミリーであるが、硫黄ではなく、窒素に基づく、窒素マスタード；第一次大戦中に開発されたが、使用されなかった、初期の発疱剤である、ルイサイトのうちの１つに収まる。ネトル剤（掻痒剤）ともまた称する、ホスゲンオキシムもまた、発疱剤の中に含まれる。「発疱剤」という用語は、化学物質の流出または化学兵器により引き起こされる、大規模な火傷との関連で使用されることが多いが、カンタリジンなど、一部の自然発生物質もまた、水疱誘発剤（発疱剤）である。別の自然発生発疱剤である、フラノクマリンもまた、例えば、皮膚光感受性を、大幅に増大させることにより、発疱剤効果を、間接的に引き起こしうる。
本明細書で使用される、「苛性ガス」という用語は、化学反応により、接触した体内組織に対して、火傷または腐食を引き起こすことが可能なガスを指す。苛性ガスの例は、硫化水素、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、シアン化水素、アルシン、ホスフィン、一酸化窒素、二酸化窒素、二酸化硫黄、オゾン、塩素、メチルアミン、またはアンモニアを含むがこれらに限定されない。苛性ガスは、化学反応により、接触した体内組織を、火傷または腐食させる能力を有しうる。一般に、３種類の苛性ガス：酸性ガス、塩基性ガス、および酸化ガスが存在する。
本明細書で使用される、「さらなる治療剤」という用語は、ＴＰＯまたはＴＰＯ模倣剤と共に投与された場合に、有利な特性を裏付けることが公知であるか、またはこれを裏付ける、任意の化合物または治療剤を指す。このような薬剤の例は、鎮痛剤、消毒剤、他のＴＰＯ模倣剤、他のサイトカイン、可溶性ｍｐｌ受容体、造血因子、インターロイキン、増殖因子または抗体、および化学療法剤を含みうるがこれらに限定されない。他のサイトカインは、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン３（ＩＬ－３）、またはＦｌｔ－３リガンドでありうる（Ku et al., Blood, 87:4544-4551 (1996)；Sitnicka et al., Blood, 87:4998-5005 (1996)）。特に、さらなる治療剤は、アトロピン、アトロピン硫酸、ホマトロピン、麻薬性鎮痛剤、またはＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）でありうる。
ＴＰＯ模倣剤
本明細書で使用される、「ＴＰＯｍ」、「ＴＰＯ模倣剤」、または「トロンボポエチン模倣剤」とは、トロンボポエチン受容体に結合し、これを活性化させることが可能なペプチドを含む化合物を指す。好ましくは、本発明に有用なＴＰＯ模倣剤内で、トロンボポエチン受容体に結合し、これを活性化させることが可能なペプチドは、トロンボポエチン（ＴＰＯ）との著明な相同性を有さない。ＴＰＯとの相同性の欠如は、ＴＰＯ抗体の発生の潜在的可能性を低減する。ＴＰＯ模倣剤内で有用なこのようなペプチドの例は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国公開第２００３／０１５８１１６号明細書；同第２００５／０１３７１３３号明細書；同第２００６／００４０８６６号明細書；同第２００６／０２１０５４２号明細書；同第２００７／０１４８０９１号明細書；同第２００８／０１１９３８４号明細書；米国特許第５，８６９，４５１号明細書；同第７，０９１，３１１号明細書；同第７，６１５，５３３号明細書；同第８，２２７，４２２号明細書；国際特許公開第２００７／０２１５７２号パンフレット；同第２００７／０９４７８１号パンフレット；および同第２００９／１４８９５４号パンフレットにおいて記載されているペプチドを含むがこれらに限定されない。より好ましくは、本発明に有用なＴＰＯ模倣剤内で、トロンボポエチン受容体に結合し、これを活性化させることが可能なペプチドは、ペプチドの１つまたは複数の特性を改善する部分に共有結合で連結している。非限定的例として述べると、部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸、およびポリグリコール酸を含むがこれらに限定されない、親水性ポリマーでありうる。部分はまた、Ｆｃ領域またはアルブミンなどのポリペプチドでもありうる。
本明細書で使用される、「ＴＰＯｍ」、「ＴＰＯ模倣剤」、または「トロンボポエチン模倣剤」とは、トロンボポエチン受容体に結合し、これを活性化させることが可能なペプチドを含む化合物を指す。好ましくは、本発明に有用なＴＰＯ模倣剤内で、トロンボポエチン受容体に結合し、これを活性化させることが可能なペプチドは、トロンボポエチン（ＴＰＯ）との著明な相同性を有さない。ＴＰＯとの相同性の欠如は、ＴＰＯ抗体の発生の潜在的可能性を低減する。ＴＰＯ模倣剤内で有用なこのようなペプチドの例は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国公開第２００３／０１５８１１６号明細書；同第２００５／０１３７１３３号明細書；同第２００６／００４０８６６号明細書；同第２００６／０２１０５４２号明細書；同第２００７／０１４８０９１号明細書；同第２００８／０１１９３８４号明細書；米国特許第５，８６９，４５１号明細書；同第７，０９１，３１１号明細書；同第７，６１５，５３３号明細書；同第８，２２７，４２２号明細書；国際特許公開第２００７／０２１５７２号パンフレット；同第２００７／０９４７８１号パンフレット；および同第２００９／１４８９５４号パンフレットにおいて記載されているペプチドを含むがこれらに限定されない。より好ましくは、本発明に有用なＴＰＯ模倣剤内で、トロンボポエチン受容体に結合し、これを活性化させることが可能なペプチドは、ペプチドの１つまたは複数の特性を改善する部分に共有結合で連結している。非限定的例として述べると、部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸、およびポリグリコール酸を含むがこれらに限定されない、親水性ポリマーでありうる。部分はまた、Ｆｃ領域またはアルブミンなどのポリペプチドでもありうる。
好ましい実施形態では、本発明に有用なＴＰＯ模倣剤は、アミノ酸配列：ＩＥＧＰＴＬＲＱＸａａＬＡＡＲＹａａ（配列番号１）［配列中、Ｘａａは、トリプトファン（Ｗ）またはβ－（２－ナフチル）アラニン（本明細書では、「２－Ｎａｌ」と称する）であり、Ｙａａは、アラニン（Ａ）またはサルコシン（本明細書では、「Ｓａｒ」と称する）である］を有するペプチドを含む。好ましくは、配列番号１のペプチドは、ＰＥＧに共有結合で連結しているか、またはＦｃドメインに融合している。
一部の実施形態では、本発明に有用なＴＰＯ模倣剤は、ＰＥＧ、好ましくは、約５，０００～約３０，０００ドルトンの間の平均分子量を有するＰＥＧに共有結合で連結している配列番号１のペプチドを含む。好ましくは、ＰＥＧは、モノメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ－ＯＨ）、モノメトキシポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ）、モノメトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ－ＮＨＳ）、モノメトキシポリエチレングリコールアミン（ＭｅＰＥＧ－ＮＨ２）、モノメトキシポリエチレングリコールトレシル酸エステル（ＭｅＰＥＧ－ＴＲＥＳ）、およびモノメトキシポリエチレングリコールイミダゾイルカルボニル（ＭｅＰＥＧ－ＩＭ）からなる群から選択される。ペプチドのＰＥＧ化は、効力の喪失を伴わずに、化合物のクリアランスの低減をもたらす。例えば、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５７６，０５６号明細書を参照されたい。
好ましい一実施形態では、本発明に有用なＴＰＯ模倣剤は、ＲＷＪ－８０００８８またはその誘導体である。本明細書で使用される、「ＲＷＪ－８０００８８」とは、以下：
一実施形態では、ＲＷＪ－８０００８８は、式（Ｉ）：
好ましい実施形態では、ＲＷＪ－８０００８８中のＭＰＥＧは、メトキシポリエチレングリコール２００００であり、ＲＷＪ－８０００８８は、メトキシポリエチレングリコール２００００－プロピオニル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－グルタミル－グリシル－Ｌ－プロリル－Ｌ－トレオニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－グルタミニル－Ｌ－２－ナフチルアラニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アルギニル－サルコシル－Ｎｅ－（メトキシポリエチレングリコール２００００－プロピオニル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－グルタミル－グリシル－Ｌ－プロリル－Ｌ－トレオニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－グルタミニル－Ｌ－２－ナフチルアラニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アルギニル－サルコシル－）－リシンアミドの完全化学名、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを有する。ＰＥＧを伴わないペプチドの分子量は、３，２９５ドルトンであり、２０，０００ドルトンのＭＰＥＧ鎖２つを伴うペプチドの分子量は、約４３，２９５ドルトンである。
一部の実施形態では、本発明に有用なＴＰＯ模倣剤は、Ｆｃドメインに融合している配列番号１のペプチドを含む。ペプチドの、Ｆｃドメインへの融合は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ペプチドを安定化させうる。例えば、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６６０，８４３号明細書を参照されたい。
別の好ましい実施形態では、本発明に有用なＴＰＯ模倣剤は、ロミプロスチムである。本明細書で使用される、「ロミプロスチム」とは、配列番号１のペプチド［配列中、Ｘａａは、Ｗであり、Ｙａａは、Ａである］のＮ末端イソロイシンに連結しているＦｃドメインを有する融合タンパク質を指す。特に、ロミプロスチムは、以下：
投与量および投与
本発明では、本発明者らは、ＴＰＯ模倣剤が、ヒトの曝露後における、発疱剤または苛性ガスの毒性作用に対して、著明な緩和効果を有することを発見した。したがって、本発明の方法は、それを必要とする対象に有効量のＴＰＯ模倣剤を投与し、これにより、発疱剤に曝露された対象、または苛性ガスに曝露された対象など、それを必要とする対象における、血管損傷、肺出血、炎症細胞の、肺気腔への流入、線維化促進性サイトカインの、肺内の蓄積、肺線維症の発症、発疱剤誘導性浮腫、発疱剤誘導性死亡、および発疱剤誘導性罹患など、ＮＭ誘導性肺損傷についての、１つまたは複数の急性評価項目および慢性評価項目に対する緩和を達成するステップを含む。
本発明では、本発明者らは、ＴＰＯ模倣剤が、ヒトの曝露後における、発疱剤または苛性ガスの毒性作用に対して、著明な緩和効果を有することを発見した。したがって、本発明の方法は、それを必要とする対象に有効量のＴＰＯ模倣剤を投与し、これにより、発疱剤に曝露された対象、または苛性ガスに曝露された対象など、それを必要とする対象における、血管損傷、肺出血、炎症細胞の、肺気腔への流入、線維化促進性サイトカインの、肺内の蓄積、肺線維症の発症、発疱剤誘導性浮腫、発疱剤誘導性死亡、および発疱剤誘導性罹患など、ＮＭ誘導性肺損傷についての、１つまたは複数の急性評価項目および慢性評価項目に対する緩和を達成するステップを含む。
ＴＰＯ模倣剤は、例えば、医薬担体または希釈剤と組み合わせた医薬組成物の有効成分として投与されうる。ＴＰＯ模倣剤は、経口投与経路、肺内投与経路、非経口投与経路（筋内（ＩＭ）注射、腹腔内（ＩＰ）注射、静脈内（ＩＶ）注射、または皮下（ＳＣ）注射）、吸入（微粒粉末製剤を介する）投与経路、経皮投与経路、経鼻投与経路、膣内投与経路、直腸内投与経路、または舌下投与経路を介して投与される場合があり、各投与経路に適切な剤形で製剤化されうる。例えば、国際公開第１９９３／２５２２１号パンフレット（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら）は、非経口投与または腸内投与、好ましくは、経口投与により、外用投与される場合もあり、局所投与される場合もあり、全身投与される場合もある、エリスロポエチン（ＥＰＯ）を含有する、生体分解性ポリマー製のマイクロスフェアを開示する。国際公開第１９９４／１７７８４号パンフレット（Ｐｉｔｔら）は、ＥＰＯが、肺内経路を介して、全身に投与される場合があり、このような送達が、他のＥＰＯ投与法と比較して、同等レベルの治療利益を結果としてもたらすことを開示する。同様の組成物および方法は、本開示のＴＰＯ模倣剤の投与のために使用されうる。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、
粉末、および顆粒を含む。このような固体剤形では、活性ペプチド化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなど、少なくとも１つの、薬学的に許容される担体と混合される。このような剤形はまた、通常の慣行として、不活性の希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含みうる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含みうる。加えて、錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングと共に調製されうる。
粉末、および顆粒を含む。このような固体剤形では、活性ペプチド化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなど、少なくとも１つの、薬学的に許容される担体と混合される。このような剤形はまた、通常の慣行として、不活性の希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含みうる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含みうる。加えて、錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングと共に調製されうる。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップを含み、エリキシル剤は、水など、当技術分野で一般に使用される、不活性の希釈剤を含有する。このような不活性の希釈剤のほかに、組成物はまた、保湿剤、乳化剤、懸濁剤、ならびに甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントも含みうる。
非経口投与のための調製物は、滅菌の水溶液または非水溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含む。非水性の溶媒または媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。このような剤形はまた、保存剤、保湿剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含有しうる。非経口投与のための調製物は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌される場合もあり、滅菌剤を組成物に組み込むことにより滅菌される場合もあり、組成物を照射することにより滅菌される場合もあり、組成物を加熱することにより滅菌される場合もある。非経口投与のための調製物はまた、滅菌水を使用して製造される場合もあり、使用の直前に、何らかの、他の滅菌注射用媒体を使用して製造される場合もある。
ＴＰＯ模倣剤の投与は、典型的に、筋内投与、皮下投与、または静脈内投与である。しかし、経皮投与、皮内投与、または経鼻投与など、他の投与方式も同様に想定されうる。筋内ＴＰＯ模倣剤の投与は、注射針を使用して、ＴＰＯ模倣剤組成物の懸濁液を注射することにより達成されうる。代替法は、組成物を投与するための無針注射デバイスの使用（例えば、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（商標）を使用する）、またはＴＰＯ模倣剤組成物の凍結乾燥粉末である。
静脈内、経皮注射、もしくは皮下注射、または罹患部位における注射のために、ＴＰＯ模倣剤組成物は、発熱物質非含有であり、適切なｐＨ、等張性、および安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態でありうる。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射用液、リンゲル注射用液、および乳酸加リンゲル注射用液などの等張性媒体を使用して、適切な溶液を調製することが十分に可能である。保存剤、安定化剤、緩衝剤、および抗酸化剤、ならびに／または他の添加剤も、要求に応じて組み入れられうる。徐放製剤もまた、援用されうる。
直腸内投与または膣内投与のための組成物は、好ましくは、活性ＴＰＯ模倣剤に加えて、ココアバターまたは坐剤用蝋などの賦形剤を含有しうる坐剤である。経鼻投与または舌下投与のための組成物もまた、当技術分野で周知の、標準的な賦形剤により調製される。
典型的に、投与は、その曝露の前に、曝露時に、または曝露の後で、対象における発疱剤または苛性ガスの毒性作用を緩和することを治療目的および／または予防目的とするであろう。治療適用において、ＴＰＯ模倣剤組成物は、発疱剤または苛性ガスへの曝露時に、または曝露の後で、対象に投与され、ＴＰＯ模倣剤組成物は、毒性作用を治癒させるか、または毒性作用に対する緩和を、少なくとも部分的にもたらすのに十分な量で投与される。予防適用では、ＴＰＯ模倣剤組成物は、発疱剤または苛性ガスへの曝露を受けやすいか、または曝露の危険性がある対象に、このような曝露の前に投与される。これらの状況の各々において、ＴＰＯ模倣剤組成物の量は、曝露の状態および性格（例えば、発疱剤または苛性ガスの類型および濃度、曝露の長さ）、および対象の身体的特徴（例えば、身長、体重など）に依存するであろう。
ＴＰＯ模倣剤を含有する、薬学的に許容される組成物は、対象に投与され、対象における発疱剤または毒性ガスの毒性作用の緩和をもたらす。毒性作用を緩和するのに十分な組成物の量は、組成物の「有効用量」または「有効量」であると規定される。
本明細書で提示される方法のために、対象に投与される、ＴＰＯ模倣剤の有効量は、問題となる対象に基づき変動しうる。文献では、他のＴＰＯ模倣剤について、種による効力の差が記載されており、受容体アフィニティーの差違に帰せられている（Erickson-Miller CL, et al. “Discovery and characterization of a selective, non-peptidyl thrombopoietin receptor agonist,” Exp. Hematol., 2005;33:85-93 and Nakamura T, et al. “A novel non-peptidyl human c-Mpl activator stimulates human megakaryopoiesis and thrombopoiesis,” Blood. 2006;107:4300-7）。したがって、一部の実施形態では、ＴＰＯ模倣剤の有効量は、対象の体重１ｋｇ当たり０．１マイクログラム（μｇ）～６μｇの量でありうる。さらなる実施形態では、ＴＰＯ模倣剤の有効量は、対象の体重１ｋｇ当たりのＴＰＯ模倣剤の量２．２５μｇ～４μｇでありうる。ある特定の対象について、ＴＰＯ模倣剤の有効量は、対象の体重１ｋｇ当たり０．１ミリグラム（ｍｇ）～６ｍｇの量でありうる。さらなる実施形態では、ＴＰＯ模倣剤の有効量は、対象の体重１ｋｇ当たりのＴＰＯ模倣剤の量２．２５ｍｇ～４ｍｇでありうる。さらに他の対象では、ＴＰＯ模倣剤の有効量は、対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇ～６０ｍｇの量でありうる。さらなる実施形態では、ＴＰＯ模倣剤の有効量は、対象の体重１ｋｇ当たりのＴＰＯ模倣剤の量２０ｍｇ～４０ｍｇでありうる。
投与される実際の量、ならびに投与の速度および時間経過は、処置されつつある状態の性格および重症度に依存するであろう。処置の処方、例えば、投与量などの決定は、一般の開業医および他の医師、または獣医科状況では、獣医の責任の範囲内にあり、典型的に、発疱剤または苛性ガスの類型および濃度、個々の患者の状態、送達部位、投与法、ならびに開業医に公知の他の因子を考慮に入れる。上記で言及された技法およびプロトコールの例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. ed., 1980において見出されうる。本明細書で記載される投与範囲、提示される具体的な投与例、および異なる種が、受容体の感受性に基づき、投与の調整を要求しうることの理解に基づき、当業者は、問題となる対象に効果的な投与量を決定するであろう。
ある特定の実施形態では、対象は、有効量のＴＰＯ模倣剤の単回投与を施される。
ある特定の実施形態では、対象は、有効量のＴＰＯ模倣剤の複数回投与を施される。
ＴＰＯ模倣剤の作製、およびＴＰＯ模倣剤の、組成物への、任意選択の製剤化の後、組成物は、個体、特に、ヒトまたは他の霊長動物に投与されうる。投与は、ヒト、または別の哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ウシ、ロバ、サル、イヌ、またはネコへの投与でありうる。非ヒト哺乳動物への送達は、治療を目的とする必要はなく、実験的文脈、例えば、ＴＰＯ模倣剤の投与に起因する血管完全性の保護機構についての探索における使用のための送達でありうる。
本発明のＴＰＯ模倣剤組成物は、処置される状態に応じて、単独で投与される場合もあり、他の処置と組み合わせて、同時に投与される場合もあり、逐次的に投与される場合もある。
ＴＰＯ模倣剤組成物は、所望の場合、有効成分を含有する、１つまたは複数の単位剤形を含有しうる、キット、パック、または分注器により提示されうる。キットは、例えば、金属フォイル、またはブリスターパックなどのプラスチックフォイルを含みうる。キット、パック、または分注器は、投与のための指示書を伴う場合がある。キットは、毒性作用を緩和するための少なくとも１つのさらなる治療剤またはデバイスをさらに含みうる。
キット内に組み入れられるさらなる治療剤は、ＴＰＯまたはＴＰＯ模倣剤と共に投与された場合に、有利な特性を裏付けることが公知であるか、またはこれを裏付ける、任意の化合物または治療剤を指す。このような薬剤の例は、鎮痛剤、消毒剤、他のＴＰＯ模倣剤、他のサイトカイン、可溶性ｍｐｌ受容体、造血因子、インターロイキン、増殖因子または抗体、および化学療法剤でありうるがこれらに限定されない。他のサイトカインは、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン３（ＩＬ－３）、またはＦｌｔ－３リガンドでありうる（Ku et al., Blood, 87:4544-4551 (1996)；Sitnicka et al., Blood, 87:4998-5005 (1996)）。
キット内に含まれるデバイスは、例えば、容器、送達媒体、または投与デバイスでありうる。
実施形態
本発明はまた、以下の非限定的実施形態も提供する。
実施形態１：（ｉ）それを必要とする対象における発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和する方法であって、対象に有効量のトロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤を投与するステップを含み、有効量のＴＰＯ模倣剤の、対象への投与が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和する方法；または
（ｉｉ）それを必要とする対象における酸化ストレスまたは内皮損傷の毒性作用を緩和する方法であって、対象に有効量のＴＰＯ模倣剤を投与するステップを含み、有効量のＴＰＯ模倣剤の、対象への投与が、酸化ストレスまたは内皮損傷の毒性作用を緩和する方法。
実施形態１（ａ）：ＴＰＯ模倣剤が、配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１（ｂ）：ペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列を有する、実施形態１（ａ）に記載の方法。
実施形態１（ｃ）：ＴＰＯ模倣剤が、ペプチドに共有結合で連結している親水性ポリマーをさらに含む、実施形態１（ａ）または１（ｂ）に記載の方法。
実施形態１（ｄ）：親水性ポリマーが、ｉ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ｉｉ）ポリプロピレングリコール、ｉｉｉ）ポリ乳酸、またはｉｖ）ポリグリコール酸のうちのいずれか１つである、実施形態１（ｃ）に記載の方法。
実施形態１（ｅ）：親水性ポリマーが、ＰＥＧである、実施形態１（ｄ）に記載の方法。
実施形態１（ｆ）：ＰＥＧが、モノメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ－ＯＨ）、モノメトキシポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ）、モノメトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ－ＮＨＳ）、モノメトキシポリエチレングリコールアミン（ＭｅＰＥＧ－ＮＨ２）、モノメトキシポリエチレングリコールトレシル酸エステル（ＭｅＰＥＧ－ＴＲＥＳ）、またはモノメトキシポリエチレングリコールイミダゾイルカルボニル（ＭｅＰＥＧ－ＩＭ）のうちのいずれか１つである、実施形態１（ｅ）に記載の方法。
実施形態１（ｇ）：ＰＥＧが、メトキシポリ（エチレングリコール）（ＭＰＥＧ）である、実施形態１（ｅ）に記載の方法。
実施形態１（ｈ）：ＴＰＯ模倣剤が、式（Ｉ）の分子構造を有するＲＷＪ－８０００８８である、実施形態１（ｇ）に記載の方法。
実施形態１（ｈ）（１）：ＴＰＯ模倣剤が、式（Ｉ）の分子構造を有するＲＷＪ－８０００８８、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、実施形態１（ｇ）に記載の方法。
実施形態１（ｉ）：ＲＷＪ－８０００８８中のＭＰＥＧが、メトキシポリエチレングリコール２００００である、実施形態１（ｈ）または１（ｈ）（１）に記載の方法。
実施形態１（ｊ）：ペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列を有する、実施形態１（ａ）に記載の方法。
実施形態１（ｋ）：ペプチドが、ポリペプチドに融合している、実施形態１（ｊ）に記載の方法。
実施形態１（ｌ）：ポリペプチドが、Ｆｃドメインである、実施形態１（ｋ）に記載の方法。
実施形態１（ｍ）：ＴＰＯ模倣剤が、ロミプロスチムである、実施形態１（ｌ）に記載の方法。
実施形態１（ｍ）（１）：ロミプロスチムが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、実施形態１（ｍ）に記載の方法。
実施形態２：対象が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露される前に、ＴＰＯ模倣剤が、対象に投与される、実施形態１から１（ｍ）（１）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３：対象が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露された後で、ＴＰＯ模倣剤が、対象に投与される、実施形態１から１（ｍ）（１）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４：対象が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露されるときに、ＴＰＯ模倣剤が、対象に投与される、実施形態１から１（ｍ）（１）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５：発疱剤が、蒸留マスタード、マスタードガス、ルイサイト、マスタード／ルイサイト、マスタード／Ｔ、窒素マスタード、セスキマスタード、硫黄マスタード、ホスゲンオキシム、カンタリジン、およびフラノクマリンからなる群から選択される、実施形態１から４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６：苛性ガスが、硫化水素、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、シアン化水素、アルシン、ホスフィン、一酸化窒素、二酸化窒素、二酸化硫黄、オゾン、塩素、メチルアミン、およびアンモニアからなる群から選択される、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７：対象が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用の緩和を必要とし、発疱剤が、蒸留マスタード、マスタードガス、ルイサイト、マスタード／ルイサイト、マスタード／Ｔ、窒素マスタード、セスキマスタード、硫黄マスタード、ホスゲンオキシム、カンタリジン、およびフラノクマリンからなる群から選択され；苛性ガスが、硫化水素、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、シアン化水素、アルシン、ホスフィン、一酸化窒素、二酸化窒素、二酸化硫黄、オゾン、塩素、メチルアミン、およびアンモニアからなる群から選択される、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７（ａ）：対象が、少なくとも１つの発疱剤の毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｂ）：対象が、少なくとも１つの苛性ガスの毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｃ）：対象が、少なくとも２つの発疱剤の毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｄ）：対象が、少なくとも２つの苛性ガスの毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｅ）：対象が、少なくとも３つまたはこれを超える発疱剤の毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｆ）：対象が、少なくとも３つまたはこれを超える苛性ガスの毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態８：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重に基づく、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ａ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり０．１μｇ～６μｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ｂ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり２．２５μｇ～４μｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ｃ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～６ｍｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ｄ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり２．２５ｍｇ～４ｍｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ｅ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇ～６０ｍｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９：毒性作用が、血管損傷、肺出血、炎症細胞の、肺気腔への流入、線維化促進性サイトカインの、肺内の蓄積、肺線維症、肺浮腫、死亡、および罹患からなる群から選択される、１つまたは複数であり、毒性作用が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される、実施形態１から８（ａ）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９（ａ）：毒性作用が、血管損傷である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｂ）：毒性作用が、肺出血、好ましくは、肺微小出血である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｃ）：毒性作用が、炎症細胞の、肺気腔への流入である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｄ）：毒性作用が、線維化促進性サイトカインの、肺内の蓄積である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｅ）：毒性作用が、肺線維症である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｆ）：毒性作用が、肺浮腫である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｇ）：毒性作用が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される死亡である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｈ）：毒性作用が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される罹患である、実施形態９に記載の方法。
実施形態１０：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に、静脈内注射、筋内注射、皮内注射、または皮下注射のうちのいずれか１つにより投与される、実施形態１から９（ｈ）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０（ａ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に皮下注射により投与される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１０（ｂ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に静脈内注射により投与される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１０（ｃ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に筋内注射により投与される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１０（ｄ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に皮内注射により投与される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１１：それを必要とする対象における発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和するためのキットであって、有効量のＴＰＯ模倣剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキット。
実施形態１１（ａ）：ＴＰＯ模倣剤が、配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、実施形態１１に記載のキット。
実施形態１１（ｂ）：ペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列を有する、実施形態１１に記載のキット。
実施形態１１（ｃ）：ＴＰＯ模倣剤が、ペプチドに共有結合で連結している親水性ポリマーをさらに含む、実施形態１１（ａ）または１１（ｂ）に記載のキット。
実施形態１１（ｄ）：親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸、およびポリグリコール酸のうちのいずれか１つである、実施形態１１に記載のキット。
実施形態１１（ｅ）：親水性ポリマーが、ＰＥＧである、実施形態１１（ｄ）に記載のキット。
実施形態１１（ｆ）：ＰＥＧが、モノメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ－ＯＨ）、モノメトキシポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ）、モノメトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ－ＮＨＳ）、モノメトキシポリエチレングリコールアミン（ＭｅＰＥＧ－ＮＨ２）、モノメトキシポリエチレングリコールトレシル酸エステル（ＭｅＰＥＧ－ＴＲＥＳ）、またはモノメトキシポリエチレングリコールイミダゾイルカルボニル（ＭｅＰＥＧ－ＩＭ）のうちのいずれか１つである、実施形態１１（ｅ）に記載のキット。
実施形態１１（ｇ）：ＰＥＧが、メトキシポリ（エチレングリコール）（ＭＰＥＧ）である、実施形態１１（ｅ）に記載のキット。
実施形態１１（ｈ）：ＴＰＯ模倣剤が、式（Ｉ）の分子構造を有するＲＷＪ－８０００８８、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、実施形態１１（ｇ）に記載のキット。
実施形態１１（ｉ）：ＲＷＪ－８０００８８中のＭＰＥＧが、メトキシポリエチレングリコール２００００である、実施形態１１（ｈ）に記載のキット。
実施形態１１（ｊ）：ペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列を有する、実施形態１１（ａ）に記載のキット。
実施形態１１（ｋ）：ペプチドが、ポリペプチドに融合している、実施形態１１（ｊ）に記載のキット。
実施形態１１（ｌ）：ポリペプチドが、Ｆｃドメインである、実施形態１１（ｋ）に記載のキット。
実施形態１１（ｍ）：ＴＰＯ模倣剤が、ロミプロスチムである、実施形態１１（ｌ）に記載のキット。
実施形態１１（ｍ）（１）：ロミプロスチムが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、実施形態１１（ｍ）に記載のキット。
実施形態１２：毒性作用を緩和するための、少なくとも１つのさらなる治療剤またはデバイスをさらに含む、実施形態１１から１１（ｍ）（１）のいずれか一項に記載のキット。
実施形態１３：さらなる治療剤が、鎮痛剤、消毒剤、他のＴＰＯ模倣剤、他のサイトカイン、可溶性ｍｐｌ受容体、造血因子、インターロイキン、増殖因子または抗体、および化学療法剤からなる群から選択される、実施形態１２に記載のキット。
本発明はまた、以下の非限定的実施形態も提供する。
実施形態１：（ｉ）それを必要とする対象における発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和する方法であって、対象に有効量のトロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤を投与するステップを含み、有効量のＴＰＯ模倣剤の、対象への投与が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和する方法；または
（ｉｉ）それを必要とする対象における酸化ストレスまたは内皮損傷の毒性作用を緩和する方法であって、対象に有効量のＴＰＯ模倣剤を投与するステップを含み、有効量のＴＰＯ模倣剤の、対象への投与が、酸化ストレスまたは内皮損傷の毒性作用を緩和する方法。
実施形態１（ａ）：ＴＰＯ模倣剤が、配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１（ｂ）：ペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列を有する、実施形態１（ａ）に記載の方法。
実施形態１（ｃ）：ＴＰＯ模倣剤が、ペプチドに共有結合で連結している親水性ポリマーをさらに含む、実施形態１（ａ）または１（ｂ）に記載の方法。
実施形態１（ｄ）：親水性ポリマーが、ｉ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ｉｉ）ポリプロピレングリコール、ｉｉｉ）ポリ乳酸、またはｉｖ）ポリグリコール酸のうちのいずれか１つである、実施形態１（ｃ）に記載の方法。
実施形態１（ｅ）：親水性ポリマーが、ＰＥＧである、実施形態１（ｄ）に記載の方法。
実施形態１（ｆ）：ＰＥＧが、モノメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ－ＯＨ）、モノメトキシポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ）、モノメトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ－ＮＨＳ）、モノメトキシポリエチレングリコールアミン（ＭｅＰＥＧ－ＮＨ２）、モノメトキシポリエチレングリコールトレシル酸エステル（ＭｅＰＥＧ－ＴＲＥＳ）、またはモノメトキシポリエチレングリコールイミダゾイルカルボニル（ＭｅＰＥＧ－ＩＭ）のうちのいずれか１つである、実施形態１（ｅ）に記載の方法。
実施形態１（ｇ）：ＰＥＧが、メトキシポリ（エチレングリコール）（ＭＰＥＧ）である、実施形態１（ｅ）に記載の方法。
実施形態１（ｈ）：ＴＰＯ模倣剤が、式（Ｉ）の分子構造を有するＲＷＪ－８０００８８である、実施形態１（ｇ）に記載の方法。
実施形態１（ｈ）（１）：ＴＰＯ模倣剤が、式（Ｉ）の分子構造を有するＲＷＪ－８０００８８、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、実施形態１（ｇ）に記載の方法。
実施形態１（ｉ）：ＲＷＪ－８０００８８中のＭＰＥＧが、メトキシポリエチレングリコール２００００である、実施形態１（ｈ）または１（ｈ）（１）に記載の方法。
実施形態１（ｊ）：ペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列を有する、実施形態１（ａ）に記載の方法。
実施形態１（ｋ）：ペプチドが、ポリペプチドに融合している、実施形態１（ｊ）に記載の方法。
実施形態１（ｌ）：ポリペプチドが、Ｆｃドメインである、実施形態１（ｋ）に記載の方法。
実施形態１（ｍ）：ＴＰＯ模倣剤が、ロミプロスチムである、実施形態１（ｌ）に記載の方法。
実施形態１（ｍ）（１）：ロミプロスチムが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、実施形態１（ｍ）に記載の方法。
実施形態２：対象が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露される前に、ＴＰＯ模倣剤が、対象に投与される、実施形態１から１（ｍ）（１）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３：対象が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露された後で、ＴＰＯ模倣剤が、対象に投与される、実施形態１から１（ｍ）（１）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４：対象が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露されるときに、ＴＰＯ模倣剤が、対象に投与される、実施形態１から１（ｍ）（１）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５：発疱剤が、蒸留マスタード、マスタードガス、ルイサイト、マスタード／ルイサイト、マスタード／Ｔ、窒素マスタード、セスキマスタード、硫黄マスタード、ホスゲンオキシム、カンタリジン、およびフラノクマリンからなる群から選択される、実施形態１から４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６：苛性ガスが、硫化水素、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、シアン化水素、アルシン、ホスフィン、一酸化窒素、二酸化窒素、二酸化硫黄、オゾン、塩素、メチルアミン、およびアンモニアからなる群から選択される、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７：対象が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用の緩和を必要とし、発疱剤が、蒸留マスタード、マスタードガス、ルイサイト、マスタード／ルイサイト、マスタード／Ｔ、窒素マスタード、セスキマスタード、硫黄マスタード、ホスゲンオキシム、カンタリジン、およびフラノクマリンからなる群から選択され；苛性ガスが、硫化水素、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、シアン化水素、アルシン、ホスフィン、一酸化窒素、二酸化窒素、二酸化硫黄、オゾン、塩素、メチルアミン、およびアンモニアからなる群から選択される、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７（ａ）：対象が、少なくとも１つの発疱剤の毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｂ）：対象が、少なくとも１つの苛性ガスの毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｃ）：対象が、少なくとも２つの発疱剤の毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｄ）：対象が、少なくとも２つの苛性ガスの毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｅ）：対象が、少なくとも３つまたはこれを超える発疱剤の毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態７（ｆ）：対象が、少なくとも３つまたはこれを超える苛性ガスの毒性作用の緩和を必要とする、実施形態７に記載の方法。
実施形態８：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重に基づく、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ａ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり０．１μｇ～６μｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ｂ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり２．２５μｇ～４μｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ｃ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～６ｍｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ｄ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり２．２５ｍｇ～４ｍｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８（ｅ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象の体重１ｋｇ当たり６ｍｇ～６０ｍｇの範囲内である、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９：毒性作用が、血管損傷、肺出血、炎症細胞の、肺気腔への流入、線維化促進性サイトカインの、肺内の蓄積、肺線維症、肺浮腫、死亡、および罹患からなる群から選択される、１つまたは複数であり、毒性作用が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される、実施形態１から８（ａ）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９（ａ）：毒性作用が、血管損傷である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｂ）：毒性作用が、肺出血、好ましくは、肺微小出血である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｃ）：毒性作用が、炎症細胞の、肺気腔への流入である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｄ）：毒性作用が、線維化促進性サイトカインの、肺内の蓄積である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｅ）：毒性作用が、肺線維症である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｆ）：毒性作用が、肺浮腫である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｇ）：毒性作用が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される死亡である、実施形態９に記載の方法。
実施形態９（ｈ）：毒性作用が、発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される罹患である、実施形態９に記載の方法。
実施形態１０：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に、静脈内注射、筋内注射、皮内注射、または皮下注射のうちのいずれか１つにより投与される、実施形態１から９（ｈ）のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０（ａ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に皮下注射により投与される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１０（ｂ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に静脈内注射により投与される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１０（ｃ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に筋内注射により投与される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１０（ｄ）：ＴＰＯ模倣剤の有効量が、対象に皮内注射により投与される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１１：それを必要とする対象における発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和するためのキットであって、有効量のＴＰＯ模倣剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキット。
実施形態１１（ａ）：ＴＰＯ模倣剤が、配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、実施形態１１に記載のキット。
実施形態１１（ｂ）：ペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列を有する、実施形態１１に記載のキット。
実施形態１１（ｃ）：ＴＰＯ模倣剤が、ペプチドに共有結合で連結している親水性ポリマーをさらに含む、実施形態１１（ａ）または１１（ｂ）に記載のキット。
実施形態１１（ｄ）：親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸、およびポリグリコール酸のうちのいずれか１つである、実施形態１１に記載のキット。
実施形態１１（ｅ）：親水性ポリマーが、ＰＥＧである、実施形態１１（ｄ）に記載のキット。
実施形態１１（ｆ）：ＰＥＧが、モノメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＰＥＧ－ＯＨ）、モノメトキシポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ）、モノメトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルコハク酸エステル（ＭｅＰＥＧ－Ｓ－ＮＨＳ）、モノメトキシポリエチレングリコールアミン（ＭｅＰＥＧ－ＮＨ２）、モノメトキシポリエチレングリコールトレシル酸エステル（ＭｅＰＥＧ－ＴＲＥＳ）、またはモノメトキシポリエチレングリコールイミダゾイルカルボニル（ＭｅＰＥＧ－ＩＭ）のうちのいずれか１つである、実施形態１１（ｅ）に記載のキット。
実施形態１１（ｇ）：ＰＥＧが、メトキシポリ（エチレングリコール）（ＭＰＥＧ）である、実施形態１１（ｅ）に記載のキット。
実施形態１１（ｈ）：ＴＰＯ模倣剤が、式（Ｉ）の分子構造を有するＲＷＪ－８０００８８、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、実施形態１１（ｇ）に記載のキット。
実施形態１１（ｉ）：ＲＷＪ－８０００８８中のＭＰＥＧが、メトキシポリエチレングリコール２００００である、実施形態１１（ｈ）に記載のキット。
実施形態１１（ｊ）：ペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列を有する、実施形態１１（ａ）に記載のキット。
実施形態１１（ｋ）：ペプチドが、ポリペプチドに融合している、実施形態１１（ｊ）に記載のキット。
実施形態１１（ｌ）：ポリペプチドが、Ｆｃドメインである、実施形態１１（ｋ）に記載のキット。
実施形態１１（ｍ）：ＴＰＯ模倣剤が、ロミプロスチムである、実施形態１１（ｌ）に記載のキット。
実施形態１１（ｍ）（１）：ロミプロスチムが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、実施形態１１（ｍ）に記載のキット。
実施形態１２：毒性作用を緩和するための、少なくとも１つのさらなる治療剤またはデバイスをさらに含む、実施形態１１から１１（ｍ）（１）のいずれか一項に記載のキット。
実施形態１３：さらなる治療剤が、鎮痛剤、消毒剤、他のＴＰＯ模倣剤、他のサイトカイン、可溶性ｍｐｌ受容体、造血因子、インターロイキン、増殖因子または抗体、および化学療法剤からなる群から選択される、実施形態１２に記載のキット。
[実施例１]
ＴＰＯｍの、ＮＭ誘導性肺損傷に対する効果
材料および方法
動物：雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００～３２０グラム）を、２群：ＮＭ／媒体群およびＮＭ／ＴＰＯｍ群に分けた。
ＴＰＯｍの、ＮＭ誘導性肺損傷に対する効果
材料および方法
動物：雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００～３２０グラム）を、２群：ＮＭ／媒体群およびＮＭ／ＴＰＯｍ群に分けた。
窒素マスタードへの曝露：本研究では、実験動物の、発疱剤への曝露を容易とし、調査研究者に対する危険を低減するように、メクロレタミン、非ガス性窒素マスタード（ＮＭ）を、硫黄マスタードのサロゲートとして使用した。ＮＭを使用する研究において得られた情報は、デザインを誘導し、硫黄マスタードガスへの曝露を伴う、提起される研究における目的の評価項目を規定するのに直接適用しうることが期待される。特に、雄Ｗｉｓｔａｒラットの群（３００～３２０グラム）に、０日目に、気管内注入を介して、硫黄マスタードのサロゲートである、メクロレタミン０．１２５ｍｇ／ｋｇを施した。
ＴＰＯｍの合成および処置：ＴＰＯｍは、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより、既に記載されている（例えば、米国特許第７，５７６，０５６号明細書を参照されたい）通りに合成した。ＴＰＯｍは、滅菌生理食塩液中で再構成し、滅菌濾過し、アリコート分割し、使用まで、－２０℃で保存した。ＴＰＯｍを、窒素マスタード（ＮＭ）への曝露の６時間後における、皮下注射（０．３ｍｇ／ｋｇ）を介する単回投与として投与した。この用量は、複数の時点において投与された場合の、プラセボと比較して、実質的な生存利益をもたらした、ラット全身放射線研究における、その有効性に基づき選択した。
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による測定：３日目に、ＦＳＥ（Ｔ２重み付け）シーケンスを使用して、ＮＭへの曝露により誘導される肺浮腫の範囲を特徴付けるＭＲＩスキャンを、ラットに対して行った。
気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）の測定：ＭＲＩスキャニングの後、ラットを安楽死させ、肺を、ＰＢＳのアリコート（３×５ｍｌ）で洗浄し、標準的な方法を使用して、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－１ｂ）のレベルを決定した。特に、各ラットから回収された洗浄液量を、プールし、ＲＢＣ含量を、デジタル写真で記録した。ＢＡＬ試料を、静かに混合し、標準的なトリパンブルー除外法および血球計による計数を使用して、試料中のＷＢＣの数を決定した。多様な処置群から回収されたＢＡＬを、遠心分離し、ＴＧＦ－１ｂ ＥＬＩＳＡを使用して、細胞非含有上清内の、ＴＧＦ－１ｂの濃度を決定した。
肉眼臓器病理学による測定：ラットを安楽死させた後、開胸手術を施し、下行血管を切断した。虚脱肺の外側の血液を、ＰＢＳで、静かにすすぎ、湿らせた手術用パッドでブロットした。肺血管系を、ＰＢＳで灌流せずに、肺を、デジタル撮影した。
結果
ＴＰＯｍおよびロミプロスチムは、ＮＭへの曝露後における微小出血および細胞流入に対して保護する。
ＴＰＯｍおよびロミプロスチムは、ＮＭへの曝露後における微小出血および細胞流入に対して保護する。
ＴＰＯｍ処置（０．３ｍｇ／ｋｇ、ＮＭ注入の６時間後）の血管保護効果を、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の細胞成分内で観察した。ＢＡＬのＲＢＣ含量（光学濃度により測定される図１Ａ）およびＷＢＣ含量（血球計により測定される図１Ｂ、ｐ＜０．０５）は、ＴＰＯｍの投与が、ＮＭへの曝露により誘導される、肺の微小出血および気腔へのＷＢＣの流入を減殺することを指し示す。ＴＰＯｍはまた、ＢＡＬ流体中の、ＴＧＦ－１ｂの濃度の、ＮＭ誘導性上昇を低減する（図１Ｃ、ｐ＜０．０５）ことも見出された。
ロミプロスチム処置の血管保護効果（０．１および１．０ｍｇ／ｋｇ、ＮＭ注入の６時間後）を、ＢＡＬの細胞成分中で、ＴＰＯｍと比較対照して観察した。ＢＡＬのＲＢＣ含量（図２Ａ：目視および２Ｂ：光学密度）およびＷＢＣ含量（図２Ｃ）についての評価は、ロミプロスチムおよびＴＰＯｍの両方の投与が、ＮＭへの曝露により誘導される、肺の微小出血および気腔へのＷＢＣの流入を減殺することを指し示す。
ＴＰＯｍの血管保護効果はまた、剖検における肉眼臓器病理学でも観察された。図３Ａ～３Ｃに示される通り、媒体対照群内のラットに由来する肺が、剖検時に肺血管系内に含有される血液を反映する、一様な着色を呈するのに対し、ＮＭに曝露されたラットの肺は、灌流が低減された蒼白領域により取り囲まれた、多数の胸膜下微小出血部位（矢印）を呈する。ＴＰＯｍを施されるＮＭ曝露ラットは、斑状の外観を呈するが、微小出血部位の重症度および数は、ＮＭ単独で処理されたラットと比較して、顕著に低減された。これらの結果は、ＴＰＯｍが、ＮＭへの曝露後における、微小出血および細胞流入の発生と関連する、重度の血管損傷を防止することを指し示す。
ＮＭへの曝露後における、ＴＰＯｍの、肺浮腫に対する効果
ＴＰＯｍの、肺浮腫に対する効果を、６時間後におけるＴＰＯｍ（０．３ｍｇ／ｋｇ）の単回投与の後、３日目に査定し、ＮＭへの曝露後６時間および７日目、または６時間、７日目、および１４日目におけるＴＰＯｍの投与についても査定した。ＴＰＯｍの単回投与を、ＮＭ曝露の６時間後に行う場合の３日目に、平均値浮腫体積は、ＮＭ処理群についての１７３６ｍｍ３から１５９２ｍｍ３、およびＮＭ／ＴＰＯｍ処置群についての１３８７ｍｍ３に低減されたが、この効果は、統計学的に有意ではない。２回目のＴＰＯｍ投与を、７日目、または７および１４日目に行う場合の後続の時点では、４２日目および７０日目における平均値肺浮腫体積が、ＮＭへの曝露後にＴＰＯｍで処置されるラットにおいて、ＮＭ単独に曝露される被験群と比較して小さかった（６時間後および７日目におけるＴＰＯｍ群について、ｐ＝０．０１０４であり、６時間後、７日後、および１４日後におけるＴＰＯｍ群について、ｐ＝０．０７７０である）ことは、ＴＰＯｍが、浮腫の消散を加速化させることを示唆する。
ＴＰＯｍの、肺浮腫に対する効果を、６時間後におけるＴＰＯｍ（０．３ｍｇ／ｋｇ）の単回投与の後、３日目に査定し、ＮＭへの曝露後６時間および７日目、または６時間、７日目、および１４日目におけるＴＰＯｍの投与についても査定した。ＴＰＯｍの単回投与を、ＮＭ曝露の６時間後に行う場合の３日目に、平均値浮腫体積は、ＮＭ処理群についての１７３６ｍｍ３から１５９２ｍｍ３、およびＮＭ／ＴＰＯｍ処置群についての１３８７ｍｍ３に低減されたが、この効果は、統計学的に有意ではない。２回目のＴＰＯｍ投与を、７日目、または７および１４日目に行う場合の後続の時点では、４２日目および７０日目における平均値肺浮腫体積が、ＮＭへの曝露後にＴＰＯｍで処置されるラットにおいて、ＮＭ単独に曝露される被験群と比較して小さかった（６時間後および７日目におけるＴＰＯｍ群について、ｐ＝０．０１０４であり、６時間後、７日後、および１４日後におけるＴＰＯｍ群について、ｐ＝０．０７７０である）ことは、ＴＰＯｍが、浮腫の消散を加速化させることを示唆する。
[実施例２]
４２および／または７０日目における、ＴＰＯｍの、ＮＭ誘導性肺線維症の効果
材料および方法
動物：雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００～３２０グラム）を、２群：ＮＭ／媒体群およびＮＭ／ＴＰＯｍ群に分けた。
４２および／または７０日目における、ＴＰＯｍの、ＮＭ誘導性肺線維症の効果
材料および方法
動物：雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００～３２０グラム）を、２群：ＮＭ／媒体群およびＮＭ／ＴＰＯｍ群に分けた。
窒素マスタードへの曝露：本研究では、雄Ｗｉｓｔａｒラットの群に、０日目に、気管内注入を介して、硫黄マスタードのサロゲートである、メクロレタミン０．１２５ｍｇ／ｋｇを施した。
ＴＰＯｍの合成および処置：ＴＰＯｍは、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより、既に記載されている（例えば、米国特許第７，５７６，０５６号明細書を参照されたい）通りに合成した。ＴＰＯｍは、滅菌生理食塩液中で再構成し、滅菌濾過し、アリコート分割し、使用まで、－２０℃で保存した。ＴＰＯｍの、肺線維症の発生に対する効果について、７０日目まで検討する、この拡大研究では、ラットに、ＮＭ発疱剤による処理後に、２つの異なる投与タイミングスケジュール（６時間後、７日目、および１４日目と対比した、６時間後および７日目）で投与される、ＴＰＯｍ（０．３ｍｇ／ｋｇ）の複数回投与を施した。
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による測定：曝露後長期間を通じて、ＭＲＩを、定期的に行って、肺浮腫のレベルを査定した。曝露の７０日後、ラットの肺を、天然の肺容量を維持するように、ｉｎ ｓｉｔｕで膨張状態に固定した。次いで、肺を切り出し、ホルマリン中で、一晩にわたり固定し、コラーゲンに対して高結合アフィニティーを呈する、マイクロＣＴＸ線造影剤である、リンタングステン酸（ＰＴＡ）との平衡化により、ｅｘ ｖｉｖｏマイクロＣＴイメージングのために加工した。このＰＴＡ加工法は、肺内の線維症の発症の、二次元および三次元における定量および視覚化を可能とする。コラーゲン特異的造影剤である、リンタングステン酸（ＰＴＡ）によりｅｘ ｖｉｖｏで加工された肺の三次元ＣＴ画像内に現れる、線維症性でＸ不透過性の病巣の数および分布に基づく、マルチパラメータの評定システムを使用して、肺のＰＴＡ造影３ＤマイクロＣＴ画像に基づき、各肺に線維症スコアを割り当てた。本実施例では、正常肺実質（ライトグレー）全体にわたり、Ｘ不透過性の線維症性組織を観察し、肺線維症の量および分布を示す。
ＴＰＯｍは、ＮＭ誘導性肺線維症に対して、長期にわたり保護する
本研究の結果は、ＴＰＯｍが、ＮＭ誘導性肺線維症の評価項目に影響を及ぼすことを示す。肺線維症の査定のために開発されたマルチパラメータの評定システムの適用は、ＴＰＯｍが、ＮＭ曝露肺内の線維症性状態の多数の要素を、著明に減少させることを示した（図５Ａ）。さらに、ＰＴＡ処置肺の放射線密度を反映するＣＴ画像は、ＴＰＯｍは、ＮＭ曝露ラットの肺内の、コラーゲン含有線維症性病変の数を低減し、分布を変更することを示した（図５Ｂ）。
本研究の結果は、ＴＰＯｍが、ＮＭ誘導性肺線維症の評価項目に影響を及ぼすことを示す。肺線維症の査定のために開発されたマルチパラメータの評定システムの適用は、ＴＰＯｍが、ＮＭ曝露肺内の線維症性状態の多数の要素を、著明に減少させることを示した（図５Ａ）。さらに、ＰＴＡ処置肺の放射線密度を反映するＣＴ画像は、ＴＰＯｍは、ＮＭ曝露ラットの肺内の、コラーゲン含有線維症性病変の数を低減し、分布を変更することを示した（図５Ｂ）。
[実施例３]
ＴＰＯｍの、ＮＭ誘導性死亡に対する効果
材料および方法
動物：雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００～３２０グラム）を、２群：ＮＭ／媒体群およびＮＭ／ＴＰＯｍ群に分けた。
ＴＰＯｍの、ＮＭ誘導性死亡に対する効果
材料および方法
動物：雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００～３２０グラム）を、２群：ＮＭ／媒体群およびＮＭ／ＴＰＯｍ群に分けた。
窒素マスタードへの曝露：一連の予備研究を行って、２週間の期間内にＷｉｓｔａｒラットの死亡をもたらすＮＭの用量範囲を決定した。そして、これらの研究の結果は、動物の死亡について、ＬＤ５０～ＬＤ７０が１．２３～３．７５ｍｇ／ｋｇの間であると推定される、極めて急なＮＭの用量反応を示した。これらの範囲発見研究における全身観察による重症度に基づき、１．７ｍｇ／ｋｇのＮＭ用量を、ＴＰＯｍの、ＮＭ誘導性死亡に対する効果について検討する、後続の研究のために選択した。本研究では、雄Ｗｉｓｔａｒラットの群（群１つ当たり１０匹）を、０日目に、気管内注入を介して、ＬＤ５０であると推定されるＮＭの用量として、硫黄マスタードのサロゲートである、メクロレタミン１．７ｍｇ／ｋｇで処置した。次いで、動物を、通常の靴箱飼育に戻し、毎日秤量し、研究期間を通して、高頻度で観察した。
ＴＰＯｍの合成および処置：ＴＰＯｍは、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより、既に記載されている（例えば、米国特許第７，５７６，０５６号明細書を参照されたい）通りに合成した。ＴＰＯｍは、滅菌生理食塩液中で再構成し、滅菌濾過し、アリコート分割し、使用まで、－２０℃で保存した。ＴＰＯｍを、窒素マスタード（ＮＭ）への曝露の６時間後における、皮下注射（０．３ｍｇ／ｋｇ）を介する単回投与として投与した。
死亡および体重の測定：死亡動物を集計する一方で、瀕死状態のラットも、安楽死させ、死亡として集計し、データを、生存プロットを構築するのに使用した（図６）。毎日の体重はまた、ＮＭ／媒体処置群と、ＮＭ／ＴＰＯｍ処置群との間における、５％～７％（約２０グラム）の体重減少の差によっても影響を受けた。
結果
ＴＰＯｍは、ＮＭ誘導性死亡に対して保護する
結果を、図６に示されるプロットに提示する。生存曲線（図６）から、本研究に所望されるＮＭについての推定ＬＤ５０を超えたことが明らかである。これは、用量反応の急峻さに起因し、したがって、ＬＤ５０の決定におけるばらつきに起因した可能性が高い。研究は、有意性を分解するのに十分な検出力を備えていなかったが、ＮＭへの曝露の６時間後におけるＴＰＯｍの投与は、寿命を延長することが見出され、少数の死亡をもたらしたことに注目されたい。加えて、体重の低減は、ＮＭ／媒体群について、ＮＭ／ＴＰＯｍ処置群と比較して顕著であり（５％～７％、約２０グラム）、体重の減少に対する保護は、ＴＰＯｍ処置と関連した。結果は、ＴＰＯｍは、発疱剤誘導性死亡を緩和し、曝露誘導性の体重減少に対して保護することにより、罹患を低減することを示唆する。
ＴＰＯｍは、ＮＭ誘導性死亡に対して保護する
結果を、図６に示されるプロットに提示する。生存曲線（図６）から、本研究に所望されるＮＭについての推定ＬＤ５０を超えたことが明らかである。これは、用量反応の急峻さに起因し、したがって、ＬＤ５０の決定におけるばらつきに起因した可能性が高い。研究は、有意性を分解するのに十分な検出力を備えていなかったが、ＮＭへの曝露の６時間後におけるＴＰＯｍの投与は、寿命を延長することが見出され、少数の死亡をもたらしたことに注目されたい。加えて、体重の低減は、ＮＭ／媒体群について、ＮＭ／ＴＰＯｍ処置群と比較して顕著であり（５％～７％、約２０グラム）、体重の減少に対する保護は、ＴＰＯｍ処置と関連した。結果は、ＴＰＯｍは、発疱剤誘導性死亡を緩和し、曝露誘導性の体重減少に対して保護することにより、罹患を低減することを示唆する。
当業者により、本発明の広範な概念から逸脱しない限りにおいて、上記で記載した実施形態に対して変化が施されうることが察知されるであろう。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、本記載により規定される、本発明の精神および範囲内における改変も対象とするように意図されることが理解される。
Claims (17)
- それを必要とする対象における発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和する方法であって、前記対象に、有効量の、配列番号１のアミノ酸配列を含むトロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤を投与するステップを含む方法。
- 前記ＴＰＯ模倣剤が、ＲＷＪ－８０００８８である、請求項１に記載の方法。
- 前記ＴＰＯ模倣剤が、ロミプロスチムである、請求項１に記載の方法。
- 前記苛性ガスが、硫化水素、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、シアン化水素、アルシン、ホスフィン、一酸化窒素、二酸化窒素、二酸化硫黄、オゾン、塩素、メチルアミン、およびアンモニアからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記発疱剤が、蒸留マスタード、マスタードガス、ルイサイト、マスタード／ルイサイト、マスタード／Ｔ、窒素マスタード、セスキマスタード、硫黄マスタード、ホスゲンオキシム、カンタリジン、およびフラノクマリンからなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記発疱剤および前記苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露される前に、前記有効量のＴＰＯ模倣剤が前記対象に投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記発疱剤および前記苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露されるときに、前記ＴＰＯ模倣剤が前記対象に投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記発疱剤および前記苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露された後で、前記ＴＰＯ模倣剤が前記対象に投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記発疱剤および前記苛性ガスのうちの少なくとも１つに曝露された後で、前記有効量のＴＰＯ模倣剤が前記対象に投与される、請求項９に記載の方法。
- 前記毒性作用が、前記発疱剤および前記苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される血管損傷である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記毒性作用が、前記発疱剤および前記苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される、出血、好ましくは微小出血であり、最も好ましくは肺微小出血、または細胞流入である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記毒性作用が、前記発疱剤および前記苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される肺線維症である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記毒性作用が、前記発疱剤および前記苛性ガスのうちの少なくとも１つにより誘導される、死亡または罹患である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＴＰＯ模倣剤の前記有効量が、前記対象に、静脈内注射、筋内注射、皮内注射、または皮下注射により投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象における発疱剤および苛性ガスのうちの少なくとも１つの毒性作用を緩和するためのキットであって、有効量のトロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含み、前記ＴＰＯ模倣剤が配列番号１のアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記ＴＰＯ模倣剤がＲＷＪ－８０００８８またはロミプロスチムであり、任意選択で、前記キットが、前記ＴＰＯ模倣剤を前記対象に投与するためのツールをさらに含む、キット。
- 前記毒性作用を緩和するための少なくとも１つのさらなる治療剤またはデバイスをさらに含む、請求項１５に記載のキット。
- 前記さらなる治療剤が、鎮痛剤、消毒剤、他のＴＰＯ模倣剤、他のサイトカイン、可溶性ｍｐｌ受容体、造血因子、インターロイキン、増殖因子または抗体、および化学療法剤からなる群から選択される、請求項１６に記載のキット。
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