JP2022515909A

JP2022515909A - ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン誘導体、その製造方法およびその医用

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Publication number: JP2022515909A
Application number: JP2021538728A
Authority: JP
Inventors: ファンロンヤン; ナンユ; ジアンタオチ; フォンヘ; ウェイカンタオ
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-01-04
Filing date: 2020-01-03
Publication date: 2022-02-22
Also published as: MX2021007970A; TW202039443A; AU2020205139A1; EP3907218A1; US20220073471A1; BR112021012909A2; WO2020140959A1; CA3125244A1; CN112955436B; EP3907218A4; CN112955436A; KR20210112336A

Abstract

６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン誘導体、その調製方法およびその医学的使用、特に、一般式（Ｉ）で表される６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン誘導体、その調製方法、および前記誘導体を含む医薬組成物、ならびにＮａＶ阻害剤としてのその使用と疼痛および疼痛関連疾患の処置および／または予防のための薬物の調製におけるその使用。一般式（Ｉ）の各置換基は、明細書中で定義されたものと同じである。【化１】JPEG2022515909000002.jpg3777

Description

本開示は医学分野に属し、6-オキソ-1,6-ジハイドロピリダジンの誘導体、それを調製する方法、およびそれを医学において使用することに関する。特に、本開示は、公式(I)の6-オキソ-1,6-ジハイドロピリダジンの派生物、同じものを調製する方法、同じものを含む医薬品組成物、Na_V阻害剤としての使用、および、疼痛および/または疼痛に関連する病気の治療および/または緩和のための薬品の調製における使用に関する。

疼痛は複雑な身体的および心理的活動であり、最も一般的な臨床症状の1つである。International Association for the Study of Painは、疼痛を「実際のまたは潜在的な組織損傷に伴う不快な感覚的および情動的経験であり、これは主観的感覚である」と定義している。痛みは、身体が潜在的な危険に注意を払うことを思い出させる警告な信号として作用し、身体の通常の活動に必須の保護効果を持つ。さらに、疼痛も一般的な臨床症状である。疼痛の原因となる外部刺激が消失した後は、その強い疼痛や持続的な疼痛が生理機能の障害につながり、生体のQOLに重大な影響を及ぼす可能性がある。統計によると、世界の約5分の1の人が中等度から重度の慢性疼痛に悩まされている。

痛みは末梢神経系の侵害受容器に由来する。侵害受容器は遊離神経終末の一種であり、全身の表皮、筋肉、継手、内臓組織に広く分布している。侵害受容器は、熱刺激、機械的刺激または化学刺激を神経インパルス(活動電位)に変換し、求心性神経線維を通って後根神経節(DRG)の細胞体に伝達し、最終的には進行した神経中枢に伝達し、それにより疼痛を引き起こすことができる。ニューロンにおける動作電位の生成と伝導は、細胞膜上に位置する電圧ゲートされたナトリウムチャネル(Na_V)に依存する。細胞膜が脱分極すると、ナトリウムイオンチャネルが活性化される。チャネルが開いてナトリウムイオンの流入が起こり、さらに細胞膜が脱分極して活動電位が発生する。従って、異常なナトリウムイオンチャネル活動の抑制は、疼痛の治療と緩和に寄与する。

Na_Vはトランス膜イオンチャネルタンパク質の一種である。たんぱく質は、分子重量260 kDのアルファサブユニットと、分子重量30-40 kDのベータサブユニットからなる。異なったαサブユニットによれば、それは9つのサブタイプ、すなわちNa_V l.lからNa_V 1.9に分けることができる。異なるサブタイプは組織分布と電気生理学的および薬理学的特徴を示す(Rush A.M., et al. J. Physiol. 2007, 579, 1-14.)。ナノモラルテトロドトキシン(TTX)によって効果的に抑制できるかどうかによれば、ナトリウムイオンチャネルはTTX感受性型(TTX-S)とTTX耐性型(TTX-R)に分けられる。その中でも、Na_V 1.1、Na_V 1.2、Na_V 1.3、Na_V1.7はTTX‐S型であり、そのコード配列は人間の分子2q23‐24に位置し、ニューロンで大量に表現されている。Na_V 1.5、Na_V 1.8およびNa_V 1.9はTTX-R型であり、それらのコード遺伝子はヒトの第3p21-24に位置する。そのうちNa_V 1.5は心筋細胞に主に存在し、Na_V 1.8とNa_V 1.9は周辺神経系に存在する(Goldin A.L., et al. Anu. Rev. Physiol. 2001, 63, 871-894.)。Na _V 1.4とNa _V1.6はTTX-S型であり、それぞれ大量に骨格筋肉と中枢神経系に存在する(Fozzard H.A., et al. Physiol. Rev. 1996, 76, 887-926.)。局所麻痺のリドカインはNa_Vを抑制することで痛みを和らげる。ラモトリギン、ラコサミド、メキシレチンなどの非選択的Na_Vインヒビターは、慢性痛の治療に成功している。

Na_V 1.8はTTX-R型であり、そのコード化はSCN10Aである。それは主に三角ガングリオンニューロンとDRGニューロンに存在し、緩慢な不活発化と急速な回復の電気生理学的特性を持っている(Dib-Haj S.D., et al. Annu. Rev. Neurosci. 2010, 33, 325-347.)。Na_V 1.8を表現するニューロンでは、活動電位の上昇は主にNa_V 1.8電流で構成される。神経障害痛の研究のためのいくつかのモデルでは、神経障害は、軸と神経細胞体におけるNa_V 1.8の表現水準を高めることができる(Sleeper A.A., et al. J.Neurosci. 2000, 20, 7279-7289)。Na_V 1.8アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用は、Na_V 1.8の表現を減少させながら痛みを大幅に軽減することができる(Yoshimura N., et al. J.Neurosci. 2001, 21, 8690-8696)。カラギーナンをラットの足に注入した後、DRGニューロンのNa_V 1.8の表情が増加した(Tanaka M., et al. G. NeuroReport 1998, 9, 967-972.)。Na_V 1.8ノックアウトマウスは正常な内臓炎症疼痛を示すことができない(Kerr B.J., et al. NeuroReport 2001, 12, 3077-3080)。ヒトのNa_V 1.8遺伝子に官能基ゲイン突然変性が生じた後、それは周縁神経痛を引き起こす(Faber C.G., et al. Proc. Natal. Acad Sci. USA 2012, 109, 19444-19449.)。一連の動物実験と人間の遺伝的証拠によれば、Na_V 1.8の選択的抑制は、炎症痛、神経痛痛、手術後の疼痛、ガンの疼痛などの様々なタイプの疼痛の治療に使用できる新しいタイプのアナジェスティック・セラピーになる可能性がある。

病院で使用されるNa_Vインヒビターは、サブタイプの選択性の欠如により、心臓と中枢神経系で表現されるナトリウムチャネルを抑制することができる。したがって、治療窓口は狭く、適用範囲は限られている。Na_V 1.8は主に周辺神経系に分布するので、Na_V 1.8の選択的抑制は効果的に副作用を減少させることができる。従って、より高い活性、より良い選択性、より良い薬理学的特性、より少ない副作用を持つNa_V 1.8のインヒビターを開発する必要がある。

本開示の目的は、式(I)又は、トートマー、メソマー、レーセマー、エナンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの薬理的に受け入れられる塩の複合物を提供することである。
〔化１〕

MはO原子Sアトムからなる群から選択され、
環Aはアリール又はヘテロアリルであり、アリール又はヘテロアリルが任意にシクロアルキル又はヘテロシクリルに結合し、
各R ¹は同一または異なっており、各が水素原子、ハロゲン、アルキル、アルキル、脱アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸化アルキル、水キル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
それぞれのR ²は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、重水素化アルキル、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によってそれぞれ任意に置換され、
それぞれのR ³は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R ⁴とR ⁵は同一または異なっており、それぞれが水素原子、ジュートリウム原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シヤノ、シヤルキル、シヤルシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
sは0、1、2、3または4であり、tは0、1または2である。

いくつかの実施例において、本開示は、式(I)又は、トートマー、メソマー、レーセメート、エナンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの薬理的に受け入れられる塩の複合物を提供する。
〔化２〕
MはO原子Sアトムからなる群から選択され、
環Aはアリールまたはヘテロアリルであり、
R ¹は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、ハイドロキシ、ハイドロイアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選ばれ、
R ²は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換され、
R ³は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、ハイドロイド、ハイドロイヤルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリルからなる群から選ばれ、
R ⁴とR ⁵は同一または異なっており、それぞれ水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸化物、ハイドロキシヤルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
sは0、1、2、3または4であり、tは0、1または2である。

いくつかの実施例において、本開示は、式(I)の複合体を提供する。
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
〔化３〕
Mは、O、CR⁴ R⁵およびSからなる群から選択され、
環Aはアリールまたはヘテロアリルであり、
R ¹は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、ハイドロキシ、ハイドロイアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選ばれ、
R ²は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換され、
R ³は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、ハイドロイド、ハイドロイヤルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリルからなる群から選ばれ、
R ⁴とR ⁵は同一または異なっており、それぞれ水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸化物、ハイドロキシヤルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
sは0、1、2、3または4であり、tは0、1または2である。

本開示の幾つかの実施例において、式(I)又は、トートマー、メソマー、レーセマント、エナンチメンチメン、ジアステレオマー、それらの混合物、又はその薬理的に許容される塩では、環Aはフェニル基、ピリジルからなる群から選択される。
〔化４〕
本開示の幾つかの実施例において、式(I)又はタウトマー、メソマー、レーセマント、エナンチメンチメン、ジアステレオマー、それらの混合物、又はその薬理的に許容される塩では、環Aはフェニル基又はピリジルである。

本開示の幾つかの実施例において、式(I)又は、トートマー、メソマー、レーセマー、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、又はその薬理的に許容される塩の複合物において、Mは、O原子、CH₂及びS原子からなる群から選択される。

本開示の幾つかの実施例において、式(I)又は、トートマー、メソマー、レーセマー、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、或いはそれらの薬理的に許容される塩では、MはO原子である。

本開示のいくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩は、式(II)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
〔化５〕
R¹, R², R³、n、s、tは公式(I)で定義されている通りである。
本開示のいくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩は、式(III)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
[化６]
MはO原子Sアトムからなる群から選択され、
R^1aはハロゲンで、好ましくはCl、Br、Fからなる群から選ばれ、
R^1bはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシ、並びに好ましくはハロアルキルからなる群から選ばれ、R², R³、s及びtは式(I)で定義される。

本開示の公式(I)又は、トートマー、メソマー、ラセマー、エナンチメンテーマ、ジアステレオマー、そのジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬理的に受け入れられる塩の複合物において、各のR¹は同一または異なっており、各が水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される。

本開示の公式(I)又は、トートマー、メソマー、レーセマント、エナンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの薬理的に受け入れられる塩の複合物において、各のR¹は同一または異なっており、各が水素原子、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される。

本開示のいくつかの実施形態では、式(I)またはタウトマー、メソマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、または薬学的に許容される塩では、それぞれのR²は、水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、好ましくは、それぞれは、同一または異なっており、それぞれ、水素原子、ハロゲン、C_1-6アルキル、重水素化C_1-6アルコキシ、ハロC_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C_3-6シクロアルキルおよびC_3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。および、より好ましくは、それぞれのR²は同一または異なっており、それぞれが水素原子、ハロゲン、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシおよび重水素化C_1-6アルコキシからなる群から独立して選択される。

本開示の公式(I)又はタウトマー、メソマー、ラセマー、エナンチメンタム、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの薬理的に受け入れ可能な塩、の複合物の中で、各のR²は同一又は異なっており、各が水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシ、デューテレーテッド・アルコキシ、水酸基、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキロキシからなる群から独立して選択される。また、好ましくは、各のR²は同一又は異なっており、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキロキシからなる群から独立して選択される。

本開示の公式(I)又は、トートマー、メソマー、ラセマー、エナンチメンテーマ、ジアステレオマー、そのジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬理的に受け入れられる塩の複合物において、各のR²は同一または異なっており、各が水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される。

本開示の幾つかの実施例において、式(I)又は、トートマー、メソマー、レーセマー、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの薬理的に受け入れられる塩は2である。

本開示のいくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩は、式(IV)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
[化７]
R^1aはハロゲンであり、
R^1bは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選ばれ、
R^2aは、アルコキシ基またはアルコキシ基であり、
R^2bは水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ基およびハロアルコキシ基からなるグループから選ばれ、R³およびtは式(I)で定義される。

本開示の幾つかの実施例において、式(I)又は、トートマー、メソマー、ラセマー、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、又はその薬理的に許容される塩では、R³は水素原子である。

本開示のいくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその薬学的に許容可能な塩において、R^1aは塩素原子であり、R^1bはトリフルオロメチルである。

式(I)の典型的な化合物には以下が含まれるが、これらに限定されない。

[表１]
あるいは、タートマー、メソマー、レーセメート、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの薬理的に受け入れられる塩。

別の側面では、本開示は、公式(IA)の複合物を提供する。
[化８]
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
X は、ハロジェンであり、好ましくはClであり、環A、M、R¹, R², R³、n、sおよびtは、公式(I)のコンパウンドで定義されるとおりである。式(IA)の複合体は式(I)の複合体を作るための中間体である。
別の側面では、本開示は、公式(IIA)の複合物を提供する。
[化９]
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
X は、ハロジェンであり、好ましくはClであり、環A、R¹, R², R³、n、sおよびtは、公式(II)のコンパウンドで定義されるとおりである。式(IIA)の複合体は式(II)の複合体を作るための中間体である。

別の側面では、本開示は、公式(IB)の複合体を提供する。
[化１０]
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
Yはハロゲンであり、好ましくはFである;R¹, R³、nおよびtは式(I)の複合で定義される。式(IB)の複合体は式(I)の複合体を作るための中間体である。

別の側面では、本開示は、公式(IIA)の複合体を提供する。
〔化１１]
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
X はハロジェンであり、できればClであり、M、R^1a, R^1b, R², R³、s、tは公式(III)の複合体で定義されている通りである。式(IIA)の複合体は式(III)の複合体を作るための中間体である。

別の側面では、本開示は、式(IVA)の複合体を提供する。
〔化１２]
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
X は、ハロジェンであり、好ましくはClであり、R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³、sおよびtは、公式(IV)のコンパウンドで定義されたとおりである。式(IVA)の複合体は式(IV)の複合体を作るための中間体である。

別の側面では、本開示は、公式(IIB)の複合体を提供する。
〔化１３]
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、R^1a, R^1b, R³およびtは、公式(III)のコンパウンドで定義されるとおりである。式(IIB)の複合体は式(III)の複合体を作るための中間体である。

典型的な中間化合物は以下を含むが、これらに限定されない。

〔表２]

別の側面において、本開示は、式(I)の複合物を準備するための方法に関する。
〔化１４]
式(I)の複合体を反応させて式(I)の複合体を得る。
X は、ハロジェンであり、好ましくはClであり、環A、M、R¹, R², R³、n、sおよびtは、公式(I)のコンパウンドで定義されるとおりである。

別の側面において、本開示は、式(I)の複合物を準備するための方法に関する。
〔化１５]
式(IB)と式(IC)の複合体を反応させて式(I)の複合体を得ること。
Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、環A、M、R¹, R², R³、n、sおよびtは、公式(I)のコンパウンドで定義されるとおりである。

別の側面において、本開示は、以下のステップを含む式(II)の複合物を準備するための方法に関するものである。
〔化１６]
式(IIA)の複合体を反応させて式(II)の複合体を得る。
X は、ハロジェンであり、好ましくはClであり、R¹, R², R³、n、sおよびtは、公式(II)のコンパウンドで定義されるとおりである。

別の側面において、本開示は、以下のステップを含む式(II)の複合物を準備するための方法に関するものである。
〔化１７]
式(IB)と式(IIC)の複合体を反応させて式(II)の複合体を得ること。
Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、R¹, R², R³、n、sおよびtは、公式(II)の複合体で定義されるとおりである。

別の側面において、本開示は、次のステップを含む式(III)の複合物を準備するための方法に関する。
〔化１８]
式(IIIA)の複合体を反応させて式(III)の複合体を得る。
X はハロジェンであり、できればClであり、M、R^1a, R^1b, R², R³、s、tは公式(III)の複合体で定義されている通りである。

別の側面において、本開示は、次のステップを含む式(III)の複合物を準備するための方法に関する。
〔化１９]
式(IIIB)の化合物と式(IIIC)の化合物とを反応させて、式(III)の化合物を得る工程。
Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、M、R^1a, R^1b, R², R³、sおよびtは、公式(III)のコンパウンドで定義されるとおりである。

別の側面において、本開示は、次のステップを含む式(IV)の複合物を準備するための方法に関する。
〔化２０]

式(IV)の複合体を反応させて式(IV)の複合体を得る。
X は、ハロジェンであり、好ましくはClであり、R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³およびtは、公式(IV)のコンパウンドで定義されたとおりである。

別の側面において、本開示は、次のステップを含む式(IV)の複合物を準備するための方法に関する。
〔化２１]
式(IIB)と式(IVC)の複合体を反応させて式(IV)の複合体を得ること。
Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³およびtは、公式(IV)のコンパウンドで定義されるとおりである。

別の側面において、本開示は、公式(I)又は、タートマー、メソマー、ラセマート、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、又はその薬理的に許容される塩、並びに1つ以上の薬事的に許容されるキャリア、賦形剤又は付属物からなる医薬品組成に関する。

本開示はまた、上述の製剤(I)または、製剤、メソマー、ラセメート、エナンチメンテーマ、ジアステレオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの製薬上許容される塩を、製薬上許容されるキャリア、賦形剤または付属物と混ぜ合わせる工程を含む、上述の医薬組成物を調製するための方法に関するものである。

本開示はまた、公式(I)、または、タートマー、メソマー、ラセメート、エナンチウム、ジアステレオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬理的に許容される塩、または、被検者における電圧ゲートされたナトリウムチャネルを抑制するための医薬の調製における前記医薬品組成の使用にも関わる。電圧ゲートされたナトリウムチャンネルはNa_V 1.8が好まれる。

本開示はまた、上記方程式(I)、又はトマー、メソマー、ラセメート、エナンチメンタル、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの薬理的に受け入れられる塩、又は疼痛及び疼痛に関連する病気、多発性硬化症、シャルコット・マリー・トゥースシンドローム、失禁又は心臓不整脈を治療し又は軽減するための薬品の調製における上述の薬品組成の使用に関するものである。疼痛は、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択されるのが好まれる。

本開示はまた、被検者における電圧ゲートされたナトリウム・チャネルを抑制する方法、すなわち、上記公式(I)を必要とする患者を管理する段階、または、本開示の公式(I)、または、テートマー、メソマー、ラセメート、エナンチメンテーマ、ジアステレオマー、そのジアステレオマー、またはそれらの混合物、または本開示の医薬的に許容される塩または上記の医薬組成を含む方法に関する。電圧ゲートされたナトリウムチャンネルはNa_V 1.8が好まれる。

本開示はまた、疼痛及び疼痛に関連する病気、多発性硬化症、シャルコット・マリー・トゥースシンドローム、失禁又は心臓不安を治療し又は軽減するための方法、すなわち、上記の方程式(I)又はそれらを必要とする患者に施術する工程を含む、トーマー、メソマー、ラセメート、エナンチメンテーマ、ジアステレオマー、そのジアステレオマー、またはそれらの混合物、または本開示の前記薬理学的に許容される塩、または先に述べた医薬品組成物に関する方法にも関わる。疼痛は、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択されるのが好まれる。

本開示はまた、公式(I)、すなわち、タートマー、メソマー、ラセマート、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩または上記の薬品組成物が、医薬として使用されることにも関わる。

本開示はまた、被検者における電圧ゲートされたナトリウムチャネルを抑制するための薬品として使用するための方程式(I)、またはその方程式(I)、またはその方程式、メソマー、レースメート、エナンチウム、ジアステレオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはその薬理的に許容される塩、または前述の医薬品組成物の複合物に関する。電圧ゲートされたナトリウムチャンネルはNa_V 1.8が好まれる。

本開示はまた、疼痛および/または疼痛に関連する病気、多発硬化、シャルコット・マリー・トゥースシンドローム、失禁または心臓不整脈の治療および/または緩和に使用するために、上記の方程式(I)、またはタートマー、メソマー、ラセメート、エナンチメンテーマ、ジアステレオマー、それらの混合物、またはそれらの薬理的に受け入れられる塩、または上記の薬組成に関するものでもある。疼痛は、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択されるのが好まれる。

本開示の神経障害性疼痛は、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性HIV関連官能ニューロパチー、灼熱症候群、切断後疼痛、脊髄損傷後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モルトン神経腫、神経圧挫傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根管痛、坐骨神経痛、神経剥離、腕神経叢剥離損傷、錯体局所疼痛症候群、薬物療法による神経痛、癌化学療法による神経痛、抗レトロウイルス療法による神経痛、一次小径線維ニューロパチー、一次官能神経痛及び三叉神経自律神経性頭痛からなる群から選択されることが望ましい。

本開示における筋骨格痛は、変形性関節症疼痛、背部痛、冷痛、灼熱痛および歯痛からなる群から選択されるのが好まれる。

本開示における腸痛は、炎症性腸疾患疼痛、クローン病疼痛および間質性膀胱炎疼痛からなる群から選択されるのが好まれる。

本開示における炎症性疼痛は、リウマチ性関節炎疼痛および外陰部痛からなる群から選択されるのが好まれる。

本開示における特発性疼痛には、線維筋痛症が含まれる。

本開示の処理方法において使用される複合物又は組成物の量は、一般に、病気の重さ、患者の重さ、及び複合物の相対的な有効性により変動する。しかしながら、一般的な指針として、適切な単位用量は0.1～1000mgであり得る。

本発明の医薬品組成物は、活性剤に加えて、フィラー(溶剤)、バインダー、濡れ剤、崩壊剤、補助剤等を含む1つ以上の補助剤からなることもできる。管理モードにもよるが、組成はアクティブ複合体の重さで0.1～99%になる。

活性成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、タブレット端末、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物の調製のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。このような組成物には、甘味料、香料、着色料及び防腐剤からなるグループから選ばれた1つ以上の成分が含まれ、それによって、心地良くておいしい医薬品製剤を提供することができる。タブレット端末には、タブレット端末製造に適した無毒で薬事的に許容添加物と混合した活性成分が含まれている。これらの添加物は、不活性添加物、粉砕剤、分解剤および潤滑剤である。本タブレット端末は、既知の技法により、消化器管内の活性成分の消化および吸収を覆い隠し、または遅らせ、それによって長期間にわたって持続的な放出を提供することができる。

経口製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性担体、油媒体またはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。このような補助剤は、浮遊剤、分散剤又は湿らせた剤である。水中懸濁物はまた、パラベンエチルまたはn-プロピルパラベンのような1つ以上の保存料、1つ以上の着色料、1つ以上の香料および1つ以上の甘味料を含むことができる。

油分は、植物油や鉱物油に有効成分を浮遊させて調合することができる。オイル止めにはシックナーが入っている。上述の甘味料や香料を加えることで、おいしい調味料を作ることができる。これらの組成物は抗酸化剤を加えることで保存することができる。

分散剤または湿潤剤、懸濁化剤または1つ以上の保存剤と混合された活性成分は、水を添加することによって水性懸濁液の作製に適した分散性粉末または顆粒として作製することができる。適当な分散剤濡れ剤せた剤及び吊り下げ剤は、上述のものに例示されている。甘味料、調味料、着色料などの追加賦形剤も加えることができる。

本開示の医薬組成はまた、オイル・イン・ウォーター・エマルジョンの形成であってもよい。油相は、植物油または鉱物油(流動パラフィンのような)またはそれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、自然に生じるリン脂質または部分エステルであることができる。エマルジョンには、甘味料、香料、保存料、酸化防止も含まれている。

本開示の医薬品組成は、不毛の注射可能な水溶液の形成であることができる。使用可能な車両または溶剤は、水、リンガー液、塩化ナトリウム等である。不妊注射剤は、不妊の注射可能なオイル・イン・ウォーター・ミクロエマルションで、活性成分をオイル相に溶かす。注射液やマイクロエマルジョンは、局所注射で血流に入れることができる。

本開示の医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための不毛の注射水又は油性の吊り下げの形成であり得る。このような懸濁液は、周知技術に従って、上記のような適切な分散剤または濡れ剤および懸濁剤と共に製剤化することができる。不毛の注射剤は、無毒の両親が許容できる溶媒または溶媒で調製された不毛の注射液または吊り下げ剤でもよい。また、不毛の固定油は溶剤やサスペンド媒体としても簡単に使用できる。

本開示の複合物は、直射投与のための想定物の形成で管理することができる。これらの医薬品組成物は、常温で固体であるが、直管内で液体である適当な刺激性のない賦形剤と混ぜ合わせることによって調製することができ、それによって、製剤を放出するために、直管内で溶けることができる。

当業者には、医薬品の量は、特定化合物の活動、患者の年齢、患者の重量、患者の一般健康、患者の行動、患者の食事、管理時間、管理経路、***率、薬物の組合せ等の様々な要素を含むが、それに限らない様々な要素に依存することが周知である。加えて、治療モード、公式(I)の複合物の日量、又はその薬学的に受け入れられる塩の種類のような最適な処理は、伝統的な治療レジメンによって検証することができる。

用語の定義
記載のない限り、明細書及びクレームで使用される用語は、以下の意味を持つ。

「アルキル」という用語は、飽和アルキル水素基を意味し、これは、カーボン原子1～20個、好ましくは1～12個のカーボン原子を有するアルキル、より好ましくは1～6個のカーボン原子を有するアルキルからなる、直鎖又は分岐鎖した側鎖基である。非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-ヘキシル、1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチルが挙げられる 2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル, 2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル及びこれらの種々の分岐異性体より好ましくは、アルキル基は、1～6の炭素原子を有するアルキルであり、非限定的な例としては、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソト-ブチル、1,1-ジメルプロピル、1,2-ジメルプロピル、2-ジメルプロピル、1-エチルプロピル、1-エチルプチル、2-メルブチル、1-エチル-2-メルプロピル、1,1,2-ジメルプチル、1,1-ジメルブチル、1,2-ジメルブチル、2-ジメルブチル、1,3-ジメルブチル、2-エチルブチル、2-メルペンチル、4-メルペンチル、2,3-ジメチルブチル等が含まれる。アルキルは置換することも、置換しないこともできる。代替された場合、代替基(s)は、利用可能な接続点であれば、どこでも代替することができる。置換基群は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、水酸基、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である。

「アルコキシ」という用語は、-O-(アルキル)又は-O-(代替されていないシクロアルキル)基を意味し、ここでのアルキルは上記で定義される。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ、プロポキシ基、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシ基は、任意に置き換えるか、代替しないことができる。置換されている場合、置換基群は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である。

用語「シクロアルキル」は、3～20個の炭素原子、好ましくは3～12個の炭素原子、より好ましくは3～6個の炭素原子(例えば、3、4、5または6個の炭素原子)、および最も好ましくは5～6個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。ポリシクロアルキルには、スピロ環、縮合環又はブリッジリングを有するシクロアルキルが含まれる。

「スピロ・シクロアルキル」という用語は、5～20の会員の多環状基で、一つの共有炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を通して結合された個々の環を持つ(スピロ・アトム)が、この環は1つ以上の二重結合を含むことができるが、どれも完全に結合されたπ‐電子系を持っていない。スピロシクロアルキルは、好ましくは6～14員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは7～10員のスピロシクロアルキル(例えば、7、8、9または10員のスピロシクロアルキル)である。スピロ原子の数によれば、スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ディスピロシクロアルキル又はポリスピロシクロアルキルに分類することができ、スピロシクロアルキルは、好ましくはモノスピロシクロアルキル又はディスピロシクロアルキルであり、より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員モノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの限定されない例には以下が含まれる。
〔化２２]

「フューズド・シクロアルキル」という用語は、5～20の全炭素多環性基を意味し、その中の各リングは、隣接するカーボン原子対を他のリングと共有し、1つ以上のリングは、1つ以上の二重結合を含むことができるが、どれも完全にコンジュゲートされたπ-電子系を持っていない。縮合シクロアルキルは、6～14員の縮合シクロアルキルであることが好ましく、7～10員の縮合シクロアルキルであることがより好ましい。環の数に応じて、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分割することができ、縮合シクロアルキルは、好ましくは、二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは、5員/5員、または5員/6員の二環式縮合シクロアルキルである。フューズドシクロアルキルの限定されない例には以下が含まれる。
〔化２３]
「ブリッジド・シクロアルキル」という用語は、5～20個の全炭素多環基を意味し、この系内の2つの環はそれぞれ2つの離れた炭素原子を共有し、その環は1つ以上の二重結合を持つことができるが、どれも完全に結合されたπ-電子系を持っていない。架橋シクロアルキルは、6～14員の架橋シクロアルキルであることが好ましく、7～10員の架橋シクロアルキルであることがより好ましい。部材の数によれば、ブリッジドされたシクロアルキルは、二環、三環、テトラシック又は多環のブリッジされたシクロアルキルに分類でき、また、ブリッジされたシクロアルキルは、好ましくは二環、三環又はテトラシックのブリッジされたシクロアルキルであり、より好ましくは、二環又は三環のブリッジされたシクロアルキルである。ブリッジド・シクロアルキルの限定されない例には以下が含まれる。
〔化２４]
シクロアルキル(シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキルおよび架橋シクロアルキルを含む)環は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はシクロアルキルである。非限定的な例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられ、好ましくはベンゾシクロペンチル、テトラヒドロナフチルである。シクロアルキルは、任意に置換または置換しないことができる。置換されている場合、置換基群は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である。

「ヘテロシクリル」という用語は、飽和又は部分的に飽和しない単環又は多環式炭化水素代用基の3～20個の会員を意味し、そのうちの1個以上の環原子は、N、O及びS(O)_m(mが0～2の整数である場合)から成るグループから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるが、環を除く-O-O-, -O-S-又は-S-Sinである。好ましくは、ヘテロシクリルは、1～4個の原子がヘテロ原子である3～12個の環原子、最も好ましくは、1～3個の原子がヘテロ原子である3～8個の環原子、および最も好ましくは、1～2個または1～3個の原子がヘテロ原子である5～6個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルである。多環ヘテロシクリルには、スピロ環、フューズリング又はブリッジリングを有するヘテロシクリルが含まれる。

「スピロヘテロシクリル」という用語は、1つの共有原子(spiro atomと呼ばれる)を通して結合された個々の環を持つ、5～20個のヘテロシクリル基を意味し、1つ以上の環原子は、N、O、S(O)_m(mが0～2の整数である)から成るグループから選ばれたヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素アトムであり、これらの環は1つ以上の二重結合を含むことができるが、すべての環は完全に結合されたπ‐電子システムを持たない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは6～14員のスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは7～10員のスピロヘテロシクリルである。スピロ原子の数によれば、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ディスピロヘテロシクリル、又はポリスピロヘテロシクリルに分類することができ、スピロヘテロシクリルは、好ましくは、モノスピロヘテロシクリル又はディスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員ヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例には以下が含まれる。

〔化２５]
「フューズドヘテロシクリル」という用語は、5～20の構成される多環ヘテロシクリル基を意味し、各リングは、隣接する原子対を他のリングと共有し、1つ以上のリングは1つ以上の二重結合を含むことができるが、どれも完全にコンジュゲートされたπ電子系を持たず、1つ以上のリング原子は、N、O、S(O)_m(mは0～2の整数である)からなるグループから選ばれたヘテロ原子であり、残りのリング原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは、6～14員の縮合ヘテロシクリルであることが好ましく、7～10員の縮合ヘテロシクリルであることがより好ましい。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリルに分割することができ、縮合ヘテロシクリルは、好ましくは、二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは、5員/5員または5員/6員の二環式縮合ヘテロシクリルである。フューズドヘテロシクリルの限定されない例には以下が含まれる。
〔化２６]

「ブリッジドヘテロシクリル」という用語は、5～14の構成される多環ヘテロシクリル基を意味し、そのうちの2つの環はそれぞれ、2つの断絶された原子を共有し、その環は1つ以上の二重結合を持つことができるが、どれも完全に結合されたπ-電子系を有しておらず、1つ以上の環原子は、N、O、S(O)_m(mが0～2の整合体である場合)からなるグループから選ばれたヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。架橋ヘテロシクリルは、6～14員の架橋ヘテロシクリルであることが好ましく、7～10員の架橋ヘテロシクリルであることがより好ましい。員環の数に応じて、架橋されたヘテロシクリルは、二環式、三環式、テトラ環式または多環式架橋ヘテロシクリルに分割することができ、架橋されたヘテロシクリルは、好ましくは、二環式、三環式またはテトラ環式架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは、二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの限定されない例には以下が含まれる。
〔化２７]

ヘテロシクリル(ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルおよび架橋ヘテロシクリルを含む)環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はヘテロシクリルである。これらの限定されない例には以下が含まれる。
〔化２８]

ヘテロシクリルは、任意に置換または置換しないことができる。置換されている場合、置換基群は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である。

「アリール」という用語は、6～14の会員の全炭素単環又は多環フューズドリング(すなわち、系内の各リングは、系内の他のリングと隣接するカーボン原子のペアを共有する)を意味し、接合されたπ-電子系を有し、好ましくは6～10の会員のアリール、例えば、フェニル基及びナフチルを有する。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はアリール環である。これらの限定されない例には以下が含まれる。

アリールは代替することも、代替することもできる。置換されている場合、置換基群は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である。

「ヘテロアリール」という用語は、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子を1～4個有する5～14員のヘテロ芳香族系を指し、ヘテロアリールは好ましくは1～3個のヘテロ原子を有する5～10員のヘテロアリールであり、より好ましくは1～2個のヘテロ原子を有する5～6員のヘテロアリールであり、例えば、好ましくはイミダゾリル、フリル、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルなどであり、好ましくはピリダジニルおよびピリジニルであり、さらに好ましくはピリダジニルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はヘテロアリール環である。これらの限定されない例には以下が含まれる。
〔化２９]

ヘテロアリルは、任意に置換または置換しないことができる。置換されている場合、置換基群は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基であり、それらの非限定的な例としては、以下が含まれる。
〔化３０]

「Hydroxyalkyl」という用語は、アルキルが上記で定義されているように、水酸化物によって置換されたアルキル基を意味する。

「ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲンにより置換されたアルキル基を意味し、ここでのアルキルは上記で定義される。

「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシが上記のように定義される1つ以上のハロゲンに置き換えられたアルコキシ基を意味する。

「重化アルキル」という用語は、1つ以上の重ウテリウム原子によって置換されたアルキル基を意味し、ここでのアルキルは上記で定義される。

「重化アルコキシ」という用語は、アルコキシが上記のように定義される1つ以上のジュートリウム原子によって置き換えられたアルコキシ基を意味する。

「シクロアルキル」という用語は、1つ以上のシクロアルキルに置換されたアルキル基を意味し、ここでシクロアルキルとアルキルは上記で定義される。

「シクロアルキロキシ」という用語は、-O-シクロアルキル基を意味し、ここでシクロアルキルは上記で定義される。

「ヘテロシクリルキル」という用語は、1つ以上のヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を意味し、ヘテロシクリルとアルキルは上記で定義される。

「アリラルキル」という用語は、1つ以上のアリールで置換されたアルキル基を意味し、ここでアリールとアルキルは上記で定義される。

「水酸化物」という用語は-OH族を意味する。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、ブロミンまたはヨウ素を意味する。

「アミノ」は-NH₂族を指す。

「シアノ」は-CN グループを意味する。

「ニトロ」という語は-NO₂群を意味する。

「炭酸」という用語は、a -C(O)OH族を意味する。

「アルコキシカルボニール」という用語は、-C(O)O(アルキル)又は-C(O)O(cycloalkyl)基を意味し、これは、アルキル及びシクロアルキルが上記で定義されるものである。

「アシルハリド」という用語は、-C(O)-ハロゲン基を含む化合物を意味する。

本開示の混合物は、また、それらの同位体誘導体を含むことができる。「同位体誘導体」という用語は、1つ以上の同位体濃縮型原子の存在においてのみ構造が異なる複合物を意味する。例えば、水素を「ジュートリウム」又は「トリチウム」に置き換えることを除き、本開示の構造を有する複合物、又はフッ素を¹⁸F-フッ素ラベル(¹⁸F同位体)に置き換えること、又は炭素を¹¹C-、¹³C-、又は¹⁴ C-濃縮型炭素(¹¹C-、¹³C-、又は¹⁴ C-炭素ラベル)に置き換えること、¹¹C-、¹³C-、又は¹⁴ C-同位体は本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして、又は病気の生体内診断画像のためのトレーサーとして、又は薬理学、薬理学又はレセプター研究のためのトレーサーとして使用することができる。

本開示はまた、種々の重化された形態における式(I)の化合物を含んでいる。炭素原子に付着した利用可能な水素原子はそれぞれ、ジュートリウム原子に置き換えることができる。当業者は、関連文献を参考にして、(I)式の化合物体を重複した形で合成することができる。重水素化された形態の式(I)の化合物は、市販の重水素化された原料を使用することによって調製することができ、または重水素化されたボラン、テトラヒドロフラン中の重水素化されたボラン、重水素化された水素化リチウムアルミニウムヒドリド、重水素化されたヨードエタン、重水素化されたヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない、重水素化された試薬を用いる従来の技術によって合成することができる。

「任意」又は「任意」とは、後述する事象又は状況が、その後に生じうるが、必要ではないことを意味し、このような記述には、事象又は状況が生じないか、又は生じない状況が含まれる。例えば、「ヘテロシクリルは、任意にアルキルに置換される」とは、アルキル基が存在することができるが、必要ではないことを意味し、そのような記述には、ヘテロシクリルがアルキルに置換され、ヘテロシクリルがアルキルに置換されないという状況が含まれる。

「置換された」とは、グループ内の1つ以上の水素原子、できれば5個まで、より好ましくは1～3個の水素原子を指し、対応する数の置換基とは独立に置き換える。もちろん、置換基はその可能な化学的位置にしか存在しない。当業者は、過度の努力なしに、実験または理論により、置換が可能か不可能かを決定することができる。例えば、不飽和結合(オレフィニックのような)を持つ自由水素と水素原子及び炭素原子を持つアミノまたはハイドロキシーの組合せは不安定であろう。

「医薬品組成」という用語は、ここに記載されている1つ以上の化合物または生理学的/薬学的に容認可能な塩またはそれらのプロドラッグと他の化学成分、および生理学的/薬学的に容認可能なキャリアおよび補助剤のような他の成分との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物学的活性を示すように活性成分の吸収を助ける化合物の生物への投与を容易にすることである。

「薬事上許容される塩」は、哺乳動物において安全かつ効果的であり、望まれる生物学的活性を有する本開示の複合物の塩を意味する。

発明開示の組合せの合成方法
本開示の目的を達成するため、本開示は、以下の技術的解決策を適用する。

図式I
本開示は、式(I)又は、方程式、メソマー、ラセマート、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいはそれらの混合物、あるいは、以下のステップから成る薬学的に受け入れられる塩を調合するための方法を提供する。
〔化３１]

Xは、ハロゲンで、できればClであり、
Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、環A、M、R¹, R², R³、n、sおよびtは、式(I)のコンパウンドで定義されるとおりであり、
ステップ1では、式(ID)と式(IC)の複合体がアルカリ性条件下で反応し、式(IA)の複合体を得、
ステップ2では、式(IA)の複合体をアルカリ性条件下で反応させて式(I)の複合体を得る。

アルカリ性条件を提供する試薬には有機塩基と無機塩基が含まれる。有機塩基としては、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブチルおよびカリウムtert-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基には、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸ナトリウム及び水酸リチウムが含まれるが、これらに限らない。

上記の反応は、好ましくは溶剤で行う。使用される溶媒には、酢酸、トリフロロアセト酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、エチルアセテート、n-ヘキサン、ジメル硫酸、1,4-ジオキサン、水、N-メルピロリドン、N、N-ジメルホルムアミド及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

計画II
本開示は、式(I)又は、方程式、メソマー、ラセマート、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいはそれらの混合物、あるいは、以下のステップから成る薬学的に受け入れられる塩を調合するための方法を提供する。
〔化３２]

Xは、ハロゲンで、できればClであり、
Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、環A、M、R¹, R², R³、n、sおよびtは、式(I)のコンパウンドで定義されるとおりであり、
ステップ1では、式(ID)の複合体がアルカリ性条件下で反応し、式(IB)の複合体を得、
ステップ2では、式(IB)と式(IC)の複合体をアルカリ性条件下で反応させて式(I)の複合体を得る。

図式III
本開示は、式(II)又は、タートマー、メソマー、ラセマート、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいはそれらの混合物、あるいは、以下のステップから成る薬学的に受け入れられる塩を調合するための方法を提供する。
〔化３３]

Xは、ハロゲンで、できればClであり、
Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、R¹, R², R³、n、sおよびtは、公式(II)の複合体で定義されるとおりであり、
ステップ1では、式(ID)と式(IIC)の複合体がアルカリ性条件下で反応し、式(IIA)の複合体を得、
工程2では、式(IIA)の化合物をアルカリ性条件下で反応させ、式(II)の化合物を得る。

計画IV
本開示は、式(II)又は第三者、メソマー、ラセマート、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいはそれらの混合物、あるいは以下の工程を含む薬学的に受け入れられる塩を調合するための方法を提供する。
〔化３４]

Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、R¹, R², R³、n、sおよびtは、公式(II)の複合体で定義されるとおりであり、
式(IB)と式(IIC)の複合体をアルカリ性条件下で反応させて式(II)の複合体を得る。

計画5
本開示は、式(III)又は、タートマー、メソマー、ラセマート、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいはそれらの混合物、あるいは、以下のステップから成る薬学的に許容される塩を調合するための方法を提供する。
〔化３５]

X は、ハロジェンであり、好ましくはClであり、M、R^1a, R^1b, R², R³、sおよびtは、公式(III)の複合体で定義されるとおりであり、
式(IIA)の複合体をアルカリ性条件下で反応させて式(III)の複合体を得る。

アルカリ性条件を提供する試薬には有機塩基と無機塩基が含まれる。有機塩基としては、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブチルおよびカリウムtert-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されず、好ましくは酢酸カリウムである。

計画6
本開示は、式(III)又は、タートマー、メソマー、ラセマート、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいはそれらの混合物、あるいは、以下のステップから成る薬学的に許容される塩を調合するための方法を提供する。
〔化３６]

Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、M、R^1a, R^1b, R², R³、sおよびtは、公式(III)の複合体で定義されるとおりであり、
式(IIIB)の化合物と式(IIIC)の化合物とをアルカリ性条件下で反応させて、式(III)の化合物を得る。

アルカリ性条件を提供する試薬には有機塩基と無機塩基が含まれる。有機塩基としては、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブチルおよびカリウムtert-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられ、好ましくは炭酸セシウムである。

計画7
本開示は、式(IV)又は、方程式、メソマー、ラセマート、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいはそれらの混合物、あるいは、以下の工程を含む薬学的に許容される塩を調合するための方法を提供する。
〔化３７]

X は、ハロジェンであり、好ましくはClであり、R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³およびtは、公式(IV)のコンパウンドで定義されたとおりであり、
式(IVA)の複合体がアルカリ性条件下で反応して式(IV)の複合体を得る。

計画8
本開示は、式(IV)又は、方程式、メソマー、ラセマート、エナンチメンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいはそれらの混合物、あるいは、以下の工程を含む薬学的に許容される塩を調合するための方法を提供する。
〔化３８]

Yは、ハロジェンであり、好ましくはFであり、環A、R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³およびtは、公式(IV)のコンパウンドで定義されるとおりであり、
式(IIB)と式(IVC)の複合体をアルカリ性条件下で反応させて式(IV)の複合体を得る。

本開示については、以下の実施例を参考に更に説明するが、本開示の範囲を限定するものとは考えてはならない。

核磁気共鳴(NMR)および/または質量分析(MS)により、この化合物の構造を確認した。NMRシフト(δ)は10^-6(ppm)で表される。NMRはBruker AVANCE-400マシンによって決定される。判定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO‐d₆)、重水素化クロロホルム(CDCl₃)及び重水素化メタノール(CD₃ OD)であり、内標準物質はテトラメチルシラン(TMS)である。

MS はFINNIGAN LCQAd (ESI) 質量分析計(メーカー: 熱、タイプ: Finnigan LCQ 利点MAX) によって決定された。

高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)をAgilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWDおよびWaters HPLC e2695-2489高圧液体クロマトグラフィーで決定した。

キラルHPLCをAgilent 1260 DAD高速液体クロマトグラフィーで測定した。

予備クロマトグラフィーは、Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20APおよびGilson-281準備クロマトグラフィーで実施した。

島津LC‐20AP調製ガスクロマトグラフ上でカイラル調製を行った。

使用したCombiFlash急速調製装置はCombiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)であった。

Yantai Huanghai HSGF254または青島GF254シリカゲルプレートをさらさら層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)プレートとして使用した。TLCで使用したシリカゲルプレートの寸法は0.15～0.2mmであり、シリカゲルプレートの精製に使用した寸法は0.4～0.5mmであった。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体としては、Yantai Huanghai 200～300メッシュのシリカゲルが一般的に用いられた。

ノボスターマイクロプレートリーダー(ドイツ、BMG社)により、キナーゼ抑制率とIC₅₀値を測定した。

本開示の既知の出発材料は、当該技術分野の公知方法により作成することができるか、または、ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Dari Chemical Company等から購入することができる。

特に記載のない限り、この反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気の下で行われた。

「アルゴン雰囲気窒素雰囲気」とは、反応フラスコにアルゴンまたは窒素風船(約1L)が装着されていることを意味する。

水素雰囲気、反応フラスコに水素風船(約1L)を搭載していることを意味する。

加圧水素化反応はParr 3916EKX水素化装置と青蘭QL-500水素生成部またはHC2-SS水素化装置で行われた。

水素化反応では、反応系は全体的に真空中にあり、水素で満たされ、上記の操作を3回繰り返した。

CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を使用した。

別段記載のない限り、この水溶液解を指す。

特に記載がない限り、反応温度は20℃から30℃までである。

さらさら層クロマトグラフィー(TLC)により、この例の反応過程をモニターした。この反応に用いられた開発溶剤は、A:ジクロロメタン/メタノール系、B: n-ヘキサン/エチル酢酸系、C:石油エーテル/エチル酢酸系、D:アセトン、E:ジクロロメタン/アセトン系、F:酢酸エチル/ジクロロメタン系、G:酢酸エチル/ジクロロメタン/n-ヘキサン、H:酢酸エチル/ジクロロメタン/アセトンであった。溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整し、トリエチルアミンなどのアルカリ試薬や酢酸などの酸性試薬も少量添加して調整することができた。

（実施例1）
4,5-ジクロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-オキシ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)ベンザミド1
〔化３９]

ステップ1
4,5-ジクロロ-2-フルオロベンゾイルクロリド1b
化合物4,5-ジクロロ-2-フロロベンゾ酸1a(1.5g,7.18mmol, Accela ChemBio(上海) Inc.)を塩化チオニル(10ml)に溶かし、反応液を80℃で16時間反応させた。反応液を減圧下に集中させ、精製せずに次の段階で直接使用した標記複合体1b(1.6g)を得ることができた。

第2ステップ
4,5-ジクロロ-N-(6-クロロピリダジン-4-yl)-2-フルオロベンザミド1c
粗化合物1b(1.6g、7.03mmol)および6-クロロピリダジン-4-amine (500mm、3.86mmol、Pharmablock Sciences (南京)Inc.)をピリジン(10ml)に溶かし、反応液を16時間かき混ぜた。反応液を減圧下に集中させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶解システムBを用いて精製し、標記1c(650mm、収量53%)を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 321.9 [M+1]

ステップ3
4,5-ジクロロ-N-(6-クロロピリダジン-4-yl)-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ベンザミド1d
N,N-ジメルホルムミド(10ml)に1c(100mm、0.31mmol)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(50mm、0.35mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)およびセシウム炭酸塩(153mm、0.47mmol)を加え、反応液を100℃で2時間反応させた。反応液は、腐食土を通して冷やし、フィルタリングした。ろ過液を減圧した後、溶剤系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1d(100mm、収量72%)を得た。
MS m/z (ESI): 443.7 [M+1]

ステップ4
4,5-ジクロロ-2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-オキシ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)ベンザミド1
1d(100mm、0.22mmol)と酢酸カリウム(45mm、0.46mmol)を酢酸(5ml)に加え、120℃で1.5時間反応した。反応液を減圧した圧下に集中させ、その結果残渣を溶解システムAを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記複合体1(70mm、収量:73%)を得た。
MS m/z (ESI): 425.8 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H),7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82-6.82 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.73 (s, 3H)。

（実施例2）
5-クロロ-2-(4-フッ素-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド2
〔化４０]

ステップ1
5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフルオロメトリル)安息香酸2b
2,2,6,6-テトラメタルピペリジン(19.2g,135.93mmol, Accela ChemBio(上海) Inc.)をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン(200ml)に加えた。反応液を0°Cに冷まし、3°C以下の制御温度で約45分以内にn-ブチルリチウム(1.6M,85.1m)を滴下した。反応液は0℃で1時間反応し、その後-78℃に冷ました。1-クロロ-4-フッ素-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン2a(18g,90.66mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)をドロップワイズに加え、反応液を3時間反応させた。余剰ドライアイスを加え、反応液を自然に0℃まで温め、続いて氷水150mlを加えた。反応液は二つの段階に分けられた。水相は濃塩酸し、酢酸エチル(50ml)で抽出し、pH5～6に調整し、有機相を減圧して濃縮した。原液をn-ヘキサン(50ml)で洗浄した後、溶剤系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物2b(15g、収量:68%)を得た。
MS m/z (ESI): 241.1 [M-1]

第2ステップ
メッヒル5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフルオロメッヒル)安息香酸2c
化合物2b(5g、20.61mmol)を塩化チオニル(49.2g、413.55mmol)に加え、反応液を80℃で2時間反応させた。反応液は減圧圧力下に集中した。その結果得られた油をメタノール(100ml)にドロップワイズで加え、反応液を室温で1時間反応させた。反応液を減圧した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶解システムBを用いて精製し、標記化合物2c(2.78g、収量:52%)を得た。

ステップ3
メッヒル5-クロロ-2-(4-フッ素-2-methylphenoxy)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート2d
化合物2c(2.78g、10.83mmol)、4-floo-2-mel-phenol (1.5g、11.89mmol、上海ビデファーマテック社)およびセシウム炭酸塩(6g、18.41mmol)をN,N-ジメルフォミド(20ml)に加え、反応液を100℃で1時間反応させた。反応液を冷やしてフィルタ処理した。ろ過液を濃縮して標的物質2d(3.92g)を得、これは精製せずに次の段階で直接使用した。
MS m/z (ESI): 363.1 [M+1]

ステップ4
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)安息香酸2e

化合物2d(3.92g、10.81mmol)をメタノール(30ml)に溶かし、水(10ml)と水酸ナトリウム(1.3g、32.5mmol)を加えて16時間反応した。反応液を濃縮し、水10mlを加え、塩化水素酸を濃縮してpHを1にした。これを酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過した。低圧下に集中し、エルエントシステムAを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーでその残留物を精製し、標記複合体2e(3.67g、収量97%)を得た。
MS m/z (ESI): 346.8 [M-1]

ステップ5
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)塩化ベンゾイル2f
2e(3.67g、10.52mmol)を塩化チオニール(20g、168.1mmol)に添加し、80℃で2時間反応した。反応液を集中して、精製せずに次の段階で直接使用した標記複合体2f(3.86g)を得た。

ステップ6
5-クロロ-N-(6-クロロピリダジン-4-yl)-2-(4-フルオロ-2-methylphenoxy)-4-(トリフロロメティル)ベンザミド2g
4‐ジメタミノピリジン(130mmol,1.05mmol)および6‐クロロピリダジン‐4‐アミン(1.51g,11.57mmol, Pharmablock Sciences (南京), Inc.)をピリジン(40ml)に溶かし、それをモレキュラーシーブにかけて乾燥させた。化合物2f(3.86g、10.51mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で16時間反応した。反応液は減圧下に集中し、その結果得られた残留物を、溶剤系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、標記化合物2g(1.3g、収量:39%)を得た。
MS m/z (ESI): 460.0 [M+1]

ステップ7
5-クロロ-2-(4-フッ素-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド2
2g(1.3g、2.82mmol)及びアセタン酸カリウム(555g、5.65mmol)を酢酸(20ml)に加え、130℃で3時間反応した。反応液を集中させ、その結果得られた残留物を溶剤系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記複合体2(800mm、収量64%)を得た。
MS m/z (ESI): 442.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.83 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.05-7.25 (m,5H), 2.14 (s, 3H)。

（実施例3）
4,5-ジクロロ-2-(4-フルオロ-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)ベンザミド3
〔化４１]

実施例1における合成経路に従って、工程3における出発化合物4-フルオロ-2-メトキシフェノールを化合物4-フルオロ-2-メチルフェノールに置き換え、それに伴い、表題化合物3(20mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 407.8 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.82 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)。

（実施例4）
4,5-ジクロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキシ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリ)ベンザミド4
〔化４２]

実施例1における合成経路に従って、工程3における出発化合物4-フルオロ-2-メトキシフェノールを化合物4-フルオロフェノールに置き換え、それに伴い、表題化合物4(55mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 395.8 [M+1]

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.81 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 3H)。

（実施例5）
2-(4-フルオロ-2-メルフェノキシ)-N-(6-オキソ-1、6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)-4-(ペルフルオロエチル)ベンザミド5
〔化４３]

ステップ1
2-フッ素-4-(ペルフルオロエチル)安息香酸5b
4‐ブロモ‐2‐フロロベンゾ酸5a(2.19g,10mmol, J&K Scientific Ltd.)をアルゴン雰囲気下で硫酸ジメル(41ml)に溶かした。銅粉、四川省上流フッロテクノロジー社)を加え、反応液をチューブに封印し、120℃で72時間反応した。反応液を冷まし、水100ml、酢酸エチル100mlを加えてよくかき混ぜ、ろ過した。ろ過物を2段階に分け、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶剤系Bで精製し、標記複合体5b(2.4g、収量93%)を得た。
MS m/z (ESI): 257.0 [M-1]

第2ステップ
2-フッ素-4-(ペルフルオロエチル)ベンゾイル塩化物5c
5b(500mm、1.93mmol)を塩化チオニル(8.19g、68.8mmol)に添加し、反応液を80℃で16時間反応させた。反応溶液を濃縮して粗表題化合物5c(535mg)を得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。

ステップ3
N-(6-クロロピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-4-(ペルフルオロエチル)ベンズアミド5d
粗化合物5c(535mg、1.93ミリモル)、6-クロロピリダジン-4-アミン(150mg、1.16ミリモル)およびピリジン(916mg、11.58ミリモル)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、反応溶液を16時間反応させた。酢酸エチル50mlを加え、塩化ナトリウムを飽和させた液で洗浄し、硫酸無水ナトリウムで乾燥させてろ過した。ろ過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶剤系Bで精製し、標記複合体5d(664g、収量:93%)を得た。
MS m/z (ESI): 370.0 [M+1]

ステップ4
2-フッ素-N-(6-オキシオ-1,6-ジハイドロピリダジン)-4-(ペルフルオロエチル)ベンザミド5e
酢酸(5ml)に5d(400mm、1.08mmol)と酢酸カリウム(213mm、2.17mmol)を加え、130℃で5時間反応した。反応液を濃縮し、得られた残渣を溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物5e(190mg、収率50%)を得た。
MS m/z (ESI): 352.0 [M+1]

ステップ5
2-(4-フルオロ-2-メルフェノキシ)-N-(6-オキソ-1、6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)-4-(ペルフルオロエチル)ベンザミド5
N,N-ジメルフォームミド(3ml)に5e(190mm、0.54mmol)、4-fluo-2-methylphenol (103mm、0.82mmol)、セシウム炭酸塩(265mm、0.81mmol)を添加し、100℃で2時間反応した。反応液を、調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2、エルエントシステム、アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)で冷やし、フィルターをかけ、精製し、標記複合体5(89mm、収量:36%)を得た。
MS m/z (ESI): 458.1 [M+1]
¹ NH MR (400MHz, CD₃ OD): 始終8.05 (d、1H)、7.92 (d、1H)、7.52 (d、1H)、7.49 (d、1H)、7.12 (dd、1H)、6.99-7.07 (m、2H)、6.93 (s、1H)、2.21

（実施例6）
2-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド6
〔化４４]

ステップ1
2-フッ素-4-(トリフルオロメトリル)ベンゾイル塩化物6b
2‐Fluoro‐4‐(トリフルオロメチル)安息香酸6a(1.2g、5.76mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)を塩化チオニル(12ml)に加え、反応液を80°Cで16時間反応させた。反応液を集中して、精製せずに次の段階で直接使用した粗標題6b(1.3g)を得た。

第2ステップ
N-(6-クロロピリダジン-4-yl)-2-フッ素-4-(トリフルオロメティル)ベンザミド6c
ジクロロメタン(5ml)中に、粗化合物6b(1.3g、5.74mmol)、6-クロロ-4-アミノピリダジン(300mm、2.31mmol)、ピリジン(916mm、11.58mmol)を溶かし、16時間反応した。反応液を濃縮し、得られた残渣を溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物6c(475mg、収率64%)を得た。
MS m/z (ESI): 320.0 [M+1]

ステップ3
2-フルオロ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド6d
酢酸(5ml)に化合物6c(475mm、1.49mmol)と酢酸カリウム(292mm、2.98mmol)を加え、120℃で16時間反応した。反応液を集中させ、その結果得られた残留物を溶剤系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記複合体6d(300mm、収量67%)を得た。
MS m/z (ESI): 302.0 [M+1]

ステップ4
2-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド6
N,N-ジメルフォームミド(3ml)に6d(100mm、0.33mmol)、2-mel-4-(trifluoromethoxy)フェノール(78mm、0.4mmol)、セシウム炭酸塩(216mmol、0.66mmol)を加え、100℃で8時間反応した。反応液を冷やしてフィルタ処理した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物6(60mg、収率38%)を得た。
MS m/z (ESI): 473.8 [M+1]
¹ NH MR (400MHz, CD₃ OD):始終8.05(d、1H)、7.92(d、1H)、7.52(d、1H)、7.49(d、1H)、7.12(dd、1H)、6.99-7.07(m、2H)、6.93(s、1H)、2.29(s、3H)。

（実施例7）
2-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide 7
〔化４５]

ステップ1
2-フッ素-5-(トリフルオロメトリル)ベンゾイル塩化物7b
2‐フッ素‐5‐(トリフルオロメチル)安息香酸7a(382g,1.83mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)を塩化チオニル(5ml)に加え、反応液を80°Cで16時間反応させた。反応溶液を濃縮して粗標記化合物7b(400mg)を得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。

第2ステップ
N-(6-クロロピリダジン-4-yl)-2-フッ素-5-(トリフルオロメティル)ベンザミド7c
ジクロロメタン(5ml)中に、粗化合物7b(393、1.73mmol)、6-クロロ-4-アミノピリダジン(150、1.15mmol)、ピリジン(458、5.79mmol)を溶かし、24時間反応した。酢酸エチル50mlを加え、塩化ナトリウムを飽和させた液で洗浄し、硫酸無水ナトリウムで乾燥させてろ過した。減圧した後、溶剤系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した残留物を標記複合体7c(90mm、収量24%)を得た。
MS m/z (ESI):320.0 [M+1]

ステップ3
N-(6-クロロピリダジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド7d
N,N-ジメルフォームミド(3ml)に7c(90mm、0.28mmol)、4-フルオロ-2-メルフェノール(43mm、0.34mmol)、セシウム炭酸塩(183mm、0.56mmol)を添加し、100℃で1時間反応した。反応液をフィルタリングし、ろ過した。その結果得られた残留物を、エルエントシステムAを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物7d(46%、収量:37%)を得た。
MS m/z (ESI):426.1 [M+1]

ステップ4
2-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide 7
酢酸(1ml)に7d(46mm、0.11mmol)と酢酸カリウム(21mmol、0.21mmol)を加え、130℃で4時間反応した。反応液を濃縮し、得られた残渣を溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物7(16mg、収率36%)を得た。
MS m/z (ESI): 407.9 [M+1]
OOBNH MR (400MHz, CD₃OD):始終8.08-8.07(m, 2H), 7.77(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.89(d, 1H), 2.21(s、3H)。

（実施例8）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド8

〔化４６]

実施例6における合成経路に従って、工程3における出発化合物2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェノールを化合物4-フルオロ-2-メトキシフェノールに置き換え、それにより標記化合物8(20mg)を調製した。
MS m/z (ESI):424.1 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.26 (q, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 2.89 (s, 3H)。

（実施例9）
2-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 9
〔化４７]

実施例6における合成経路に従って、工程3における出発化合物2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェノールを化合物4-フルオロ-2-メチルフェノールに置き換え、それにより標記化合物9(65mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 408.1 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.22 (s,3H)。

（実施例10）
N-(6-Oxo-1,6-ジハイドロピリダジン-4-yl)-2-(4-(トリフルオロマトキシ)フェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド10
〔化４８]

実施例6における合成経路に従って、工程3における出発化合物2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェノールを化合物4-トリフルオロメトキシフェノールに置き換え、それにより表題化合物10(18mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 460.0 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 2H)。

（実施例11）
5-クロロ-2-(4-フッ素-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-オキシオキシ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド11
〔化４９]

ステップ1
5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフルオロメトリル)ベンゾイル塩化物11a
塩化チオニール15mlに2b(5.00g、20.6mmol)を加え、80℃で2時間反応した。反応液は、精製せずに次の段階で直接使用した粗標題11a(5.38g)を得るために、減圧された圧力下に集中した。

第2ステップ
5-クロロ-2-フッ素-N-(6-オキシオ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド11b
5-アミノピリダジン-3-オン(3.06g, 24.8mmol, Shanghai Medicilon Inc.)を40mLのN-メチルピロリドンに溶解した。これを0℃に冷まし、水素化ナトリウム(2.06g、51.5mmol、純度:60%)をゆっくりとロットに加えた。反応液を0℃で30分間かき混ぜた。化合物11a(5.38g、20.6mmol)をN‐Melypilrolidone3mlに溶かし、その溶解を上の反応液に徐々に加え、室温で一晩かき混ぜた。標記化合物11bを含む反応液は、純化せずに次の段階で直接使用した。

ステップ3
5-クロロ-2-(4-フッ素-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-オキシオキシ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド11c
4-Fluoro-2-メトキシフェノール(2.34g、16.5mmol、東京化学工業(上海)社)およびセシウム炭酸塩(6.71g、20.6mmol、Accela ChemBio(上海)社)を、複合体11bを含む反応液に直接加えた。反応液を60℃で一晩反応させた後、室温まで冷却した。酢酸エチル(250ml)を加え、水(100ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。減圧した後、溶剤系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物11c(3.0g、収量32%)を得た。
MS m/z (ESI): 458.1 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H)。

（実施例12）
5-クロロ-2-(2-シクロプロポキシ-4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド12

〔化５０]

ステップ1
1-ブロモ-2-シクロプロポキシ-4-フルオロベンゼン12b
2-Bromo-5-フッロフェノール12a(2g、10.5mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)、シクロプロピルブロミド(5g、41.3mmol、上海チタンサイエンティフィック社)、セシウムカーボネート(7g、21.5mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)およびカリウムヨジオード(180mm、1.1mmol)をN,N-ジメルフォムミド(10ml)に加えた。反応液は130℃のマイクロ波で1.5時間反応し、室温に冷ました。酢酸エチル(20ml)を加え、反応液を水(20ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ過液を減圧した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶解システムAを用いて精製し、標記化合物12b(3.0g、収量70%)を得た。

第2ステップ
2-シクロプロポキシ-4-フッ素フェノール12c
テトラヒドロフラン20mlに、化合物12b(1.85g、8mmol)とトリイソプロピルボラート(1.96g、10.4mmol、上海タイタン科学社)を加えた。反応フラスコの空気はアルゴンに置き換えられた。反応液を-78℃に冷まし、その後、n-ブチルリチウム(1.6M、7.5m、12mmol)を20分以内にゆっくりと加えた。反応液は室温に自然に加温され、一晩でかき混ぜられた。反応液は氷湯で0℃に冷ました。メタノール50mlを加え、過酸化水素(30wt%、11ml)と水酸ナトリウム10%(50ml)をドロップで加えた。添加終了後、飽和食塩水400mLを加え、反応液を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム(150ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルターをかけた。減圧した後、溶剤系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物12b(1.0g、収量:74%)を得た。

ステップ3
5-クロロ-2-(2-シクロプロポキシ-4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド12
N-Melypyrolidone7mlに、成分11b(700mm、2.1mmol)、化合物12c(300mm、1.78mmol)およびセシウム炭酸塩(700mmol、2.1mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)を加えた。反応液は80℃で1時間反応し、室温に冷ました。酢酸エチル(20ml)を加え、反応液を水(10ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液システムBを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物12を得た(300mg、収率30%)。
MS m/z (ESI): 484.0 [M+1]
¹ H核磁気共鳴(400MHz, DMSO‐d₆):δ 12.84(s,1H),10.99(s,1H),8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.30‐7.19(m,3H),6.96(s,1H),6.85‐6.83(m,1H),3.90‐3.88(m,3H),0.74‐0.70(m,1H),0.40‐0.38(m,1H)。

（実施例13）
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-methylbenzyl)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 13

〔化５１]

ステップ1
(4-フルオロ-2-メトリフェニール)臭化マグネシウム13b
上海シノファーム化学試薬(株)上海マグネシウムバー(760mm,31.7mmol)を細かく切断し、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン(80ml)に加えた。Trimethylchlorosilane (345g, 3.17mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.)を室温で滴下し、続いて1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene 13a(1.5g, 7.9mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.)を追加した。この反応が加熱によって開始された後、追加化合物13a(4.5g、23.7mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)が追加された。反応液は45℃まで加熱し、1時間反応した。マグネシウムバーは完全に消え、灰色の均質液が得られ、すなわち、精製せずに次の段階で直接使用した標記複合体13b(0.4M,80m)の液体を得た。

第2ステップ
2-ブロモ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド13dテトラハイロフラン(100ml)およびリチウムヘキサムチルディシラジド(1M,120ml,120mmol, Titan Scientific Co., Ltd.)をアルゴン雰囲気下で-78℃に冷ました。4-ブロモ-2-クロロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン13c(25g、96.36mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)を滴下的に加え、反応液をこの低温で保持し、2時間反応した。N,N,N‐ジメルホルムマイド(14.1g,192.9mmol, J&K Scientific Ltd.)を滴下的に加え、反応液を室温まで徐々に加温し、16時間反応した。水を加え、酢酸エチル(50ml×3)で反応液を抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。減圧した後、溶剤系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物13d(3.14g、収量:28%)を得た。
¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H),7.87 (s, 1H).

ステップ3
(2-Bromo-4-chloro-5-(トリフルオロメートル)フェニール)(4-fluoro-2-phenyl)メタノール 13e
化合物13d(900mm、3.13mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶かした。調製したばかりの13b(7.97mmol,19.92ml)を滴下し、室温で1時間反応した。塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチル(10ml×3)で反応液を抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。減圧した後、溶剤系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物13e(900g、収量:72%)を得た。
¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.04 (s,1H),7.93 (s,1H), 7.0-7.03 (m,1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 2.5(s, 3H).

ステップ4
1-ブロモ-5-クロロ-2-(4-フッ素-2-メルベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン13f
化合物13e(4g、10.1mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶かした。これを0°Cに冷まし、チタンサイエンティフィック(株)トリフロロアセト酸(10ml)を加え、トリエチルシラン(6ml、Accela ChemBio(上海) Inc.)をドロップワイズに加えた。反応液は0℃で1時間反応した。水を加え、反応液を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。減圧した後、溶剤系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物13f(3.2g、収量:83%)を得た。

ステップ5
メチル5-クロロ-2-(4-フッ素-2-メチルベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート13g
化合物13f(3.3g、8.64mmol)をメタノール(60ml)に溶かした。酢酸パラジウム(388.31mg、1.73ミリモル、J&K Scientific Ltd.)、1,1'-ビス(ジフェニホスフィノ)フェロセン(960mg、1.73ミリモル、Accela ChemBio(上海) Inc.)およびトリエチルアミン(2.63g、25.94ミリモル、上海シンノファーム化学試薬株式会社)を添加した。反応系を一酸化炭素バルーンに接続し、60℃で16時間反応させた。反応液は、珪藻土を通してろ過された。減圧した後、溶剤系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物13g(2.2g、収量71%)を得た。
MS m/z (ESI): 359.1[M-1]

ステップ6
5-クロロ-2-(4-フッ素-2-メトリベンジル)-4-(トリフルオロメトリル)安息香酸13h
化合物13g(2.2g、6.1mmol)をメタノール(40ml)と水(20ml)に溶かし、水酸ナトリウム水(5M、6ml、30mmol)を加えた。反応液は40℃まで温め、3時間反応した。反応液を冷まし、4M塩酸でpH 2に調整し、ジクロロメタン(10ml×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。精製しないまま次の段階で直接使用した原標記化合物13h(2.1g)を得るために、低圧下に濃縮した。
MS m/z (ESI): 345.1[M-1]

ステップ7
5-クロロ-N-(6-クロロピリダジン-4-yl)-2-(4-フッ素-2-メルベンジル)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド13i
ジクロロメタン(15ml)に13h(300mm、0.87mmol)を溶かし、N,N-ジメルホルムアミドを1滴加えた。塩化チオニール(上海シノファーム化学試薬(株)2ml)を、氷湯でドロップワイズに加えた。反応液は室温で一晩中反応し、減圧されて集中した。その結果得られた残留物をピリジン(2ml)に溶かし、続いて4-amino-6-chloropyridazine (168g,1.3mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.)を加えた。反応液は室温で一晩中反応し、減圧されて集中した。水(20ml)を加え、ジクロロメタン(10ml×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ液を減圧濃縮して粗化合物13i(260mg)を得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 458.1[M+1]

ステップ8
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-methylbenzyl)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 13
化合物13i(260mm、0.57mmol)を酢酸(5ml)に溶かし、続いて酢酸カリウム(112mm、1.14mmol)を加え、一晩で130℃で反応した。反応液は減圧圧力下に集中し、その結果得られた残留物を調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2, eluent system:アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)により精製し、標記化合物13(10mm、2工程の収量:2.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 440.1 [M+1]
¹ H核磁気共鳴(400MHz、DMSO-d₆)δ7.90-7.91(m、1H)、7.81(m、1H)、7.59(m、1H)、7.39(m、1H)、6.95-6.97(m、1H)、6.85-6.88(m、1H)、6.78-6.79(m、1H)、4.63(m、1H)、4.19(s、2H)、2.20(s、3H)。

（実施例14）
5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド14

〔化５２]

ステップ1
2-フルオロ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン14b
1‐フルオロ‐3‐(トリフロロマトキシ)ベンゼン14a(5g、27.76mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)を硫酸(20ml)に溶かし、その液体を氷浴で冷ました。硝酸カリウム(7g、69.2mmol)をバッチに加え、反応液を自然に室温に加温し、一晩で反応した。反応溶液を氷水に注ぎ、30分間攪拌し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、化合物14bを含む粗混合物(5.8g)を得た。

第2ステップ
2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン14c
14bを含む粗混合物(5.8g、25.7mmol)をメタノール(80ml)に溶かした。その結果得られた液体を窒素で浄化し、Pd/C触媒(1.54g、14.47mmol)を加えた。得られた溶液を水素で3回パージし、室温で一晩水素化反応を行った。反応溶液を濾過し、ろ液を濃縮した。その結果得られた残留物を溶剤系Aでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物14cを含む粗混合物(3.5g)を得た。

ステップ3
1-ブロモ-2-フッ素-4-(トリフッ素)ベンゼン14d
14cを含む混合物(3.4g、17.4mmol)をアセトニトリル(40ml)に溶かし、続いて銅臭化(4.67g、20.9mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)およびテルトバチル硝石(2.16g、20.9mmol)を加えた。反応液は60℃で0.5時間反応し、その後フィルタ処理した。ろ過液を減圧した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶解システムAを用いて精製し、標記化合物14dを含む混合物(1.3g)を得た。

ステップ4
2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン14e
混合物14d(3g、11.6mmol)を1,4-ジオキサン(50ml)に溶かし、続いてピナコールジボレート(4.4g、17.3mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)、[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (424mm、0.58mmol)およびカリウム酢酸(3.41g、34.7mmol)を加えた。反応溶液をアルゴンで3回パージし、100℃で一晩反応させた。反応液は、泥土を通してろ過し、低圧下で濃縮した。得られた残渣を溶出液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物14eを含む混合物(950mg)を得た。

ステップ5
2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール14f
14eを含む混合物(950mm、3.1mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、水酸ナトリウム水(621mm、15.5mmol、5ml)を加えた。その解決策は氷湯で冷ました。過酸化水素(3.1ml)を滴状に加え、反応液を室温で一晩で反応させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム液(50ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルターをかけた。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物14fを含む混合物(220mg)を得た。

ステップ6
メッヒル5-クロロ-2-(2-フッ素-4-(トリフッ素)フェノキシ)-4-(トリフッ素)ベンゾエート14g
N,N‐ジメルホルムミド(5ml)に、成分2c(300mm、1.2mmol)と化合物(229mm、1.2mmol)14fを加え、続いて炭酸セシウム(571mm、1.8mmol)を加えた。反応液を100℃で1時間反応させ、冷やしてフィルタ処理した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物14gを含む混合物(440mg)を得た。

ステップ7
5-クロロ-2-(2-フッ素-4-(トリフッ素)フェノキシ)-4-(トリフッ素)安息香酸14h
化合物14g(400g、0.92mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶かし、続いて水酸リチウム液(194mm、4.6mmol、1ml)を加えた。反応液は室温で4時間反応し、減圧下に集中し、続いて水(5ml)を加えた。希塩酸してpH = 4に調整し、酢酸エチルを3回(20ml×3)抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物14hを含有する混合物(340mg)を得、これを次の工程に直接使用した。

ステップ8
5-クロロ-2-(2-フッ素-4-(トリフッ素)フェノキシ)-4-(トリフッ素)ベンゾイル14i
14h(80mm、0.19mmol)を塩化チオニール(2ml)に溶かし、80℃で2時間反応した。反応溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物14iを含有する混合物(80mg)を得、これを次の工程に直接使用した。

ステップ9
5-クロロ-N-(6-クロロピリダジン-4-yl)-2-(2-フッ素-4-(トリフルオロマホキシ)フェノキシ)-4-(トリフルオロマチル)ベンザミド14j
4‐アミノ‐6‐クロロピリダジン(31mm,0.24mmol, Accela ChemBio(上海) Inc.)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶かし、その液体を氷浴で冷ました。水素化ナトリウム(13mm、0.34mmol、純度:60%)を加え、30分間反応した。化合物14iのテトラヒドロフラン溶液(2mL)を滴下し、反応溶液をアルゴン雰囲気下、室温で一晩反応させた。水(10ml)と酢酸エチル(20ml)を加え、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、減圧して濃縮した。得られた残渣を溶出液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物14jを含む混合物(65mg)を得た。

ステップ10
5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド14
14jを含む混合物(65mm、0.12mmol)を酢酸(3ml)に溶かし、続いて酢酸カリウム(60mm、0.61mmol)を加え、130℃で2時間反応した。反応液は減圧圧力下に集中し、その結果得られた残留物を調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2, eluent system:アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)により精製し、標記複合体14(8mm、収量:11%)を得た。
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]
H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.02 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, 1H)。

（実施例15）
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド15
〔化５３]

ステップ1
1-メトキシ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン15b
2-(Trifluoromethoxy)フェノール15a(5g,28.1mmol, Accela ChemBio(上海))をN,N-ジメルフォムミド(50ml)に溶解し、続いて、ヨウジド(4.78g,33.7mmol)およびカリウムカルボネート(7.75g,56.1594mmol)を添加した。反応液は80℃で1時間反応した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで水相を3回抽出した。有機相を結合し、4水洗、硫酸ナトリウムで乾固し、回転蒸発で乾固させて標記複合15b(5.1g、収量94%)を得た。

第2ステップ
1-メソキシ-4-ニトロ-2-(トリフオロメトキシ)ベンゼン15c
硝酸ナトリウム(2.26g、26.6mmol)をトリフロアセチン酸(50ml)に溶かした。これを氷浴で冷まし、トリフルオロアセチン酸15b(5.1g、26.5mmol)を溶かした液体(10ml)を加えた。反応液は氷湯で1時間、室温で3時間反応した。反応液に水(50ml)と酢酸エチル(50ml)を加えた。有機相は、中性になるように、飽和炭酸水素ナトリウムした液で洗浄し、硫酸無水ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物15c(5.3g、収量:84%)を得た。

ステップ3
4-メトキシ-3-(トリフルオロメトキシ)アニリン15d
化合物15c(5.3g、22.3mmol)をメタノール(100ml)に溶かし、濃縮塩酸(0.5ml)及びPd/C触媒(500mm)を加えた。得られた溶液を水素で3回パージし、室温で4時間水素化反応を行った。反応液は、泥土を通してろ過し、低圧下で濃縮した。その結果得られた残留物を、エルエントシステムAを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記複合物15d(3.1g、収量:67%)を得た。

ステップ4
4-Fluoro-1-methoxy-2-(トリフオロマチ)ベンゼン15e
水(15ml)、フッ素酸(1.51g、7.0mmol、純度:40%)及び塩酸(687mm、7.0mmol)の混合溶液に、化合物15d(800g、3.9mmol)を加えた。その解決策は氷湯で冷ました。亜硝酸ナトリウム水(280mm、4.06mmol、2ml)をドロップワイズに加え、反応液を氷浴で2時間反応させた。反応液をフィルタリングし、フィルタ粕を乾燥させた。固体は窒素雰囲気下で130℃まで加熱し、徐々に溶けて赤くなり、1時間反応した。反応系を冷却後、得られた商品をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物15e(600mg、収率74%)を得た。

ステップ5
4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノール15f
化合物15e(300mm、1.4mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、氷湯で冷ました。ホウ素トリブロマイド液(1M、7m)を加え、反応液を室温に自然に加温し、一晩で反応した。反応液をメタノールに直線的に加え、減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物を、エルエントシステムAを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物15f(100mm、収量:36%)を得た。

ステップ6
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド15
N‐メルピロリドン(3ml)に化合物15f(300、0.89mmol)を加え、続いて複合体11b(140mm、0.71mmol)とセシウムカーボネート(291mm、0.9mmol)を加えた。反応液は80℃で1時間反応した。反応液に水(10ml)と酢酸エチル(20ml)を加え、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、減圧して濃縮した。その結果得られた残留物を調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2、エルエントシステム、アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)で精製し、標記化合物15(40mm、収量:11%)を得た。
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]
H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.03 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H)。

（実施例16）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド16

〔化５４]

実施例2の合成経路に従い、第2工程のスターティング複合体である5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフッ素エチル)安息香酸を2-フッ素-5-(トリフッ素エチル)安息香酸に置き換え、第3工程のスターティング複合体である4-フッ素-2-メトロ-フェノールを4-フッ素-2-メトキシ-フェノールに置き換え、従って標記複合体16(27g)を調製した。
MS m/z (ESI): 424.1[M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.81 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.21-7.33 (m,2H), 7.15 (d, 1H), 6.72-6.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)。

（実施例17）
5-クロロ-2-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)チオ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド17
[化５５]

実施例2における合成経路に従って、工程3における出発化合物2-メチル-4-フルオロフェノールを2-メトキシベンゼンチオールに置き換え、それに伴い、表題化合物17(35mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 474.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.90 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。

（実施例18）
4-クロロ-5-フッロ-2-(4-フッロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-オキシ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)ベンザミド18

[化５６]

実施例1における合成経路に従って、工程1における出発化合物4,5-ジクロロ-2-フルオロ安息香酸を化合物4-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸に置き換え、それに伴い、表題化合物18(22mg)を調製した。

MS m/z (ESI): 408.0 [M+1]

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.81 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H),7.19-7.16 (m,2H), 7.10-7.06 (m,1H), 6.90-6.81 (m,1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H)。

（実施例19）
4-クロロ-5-フッ素-2-(4-フッ素-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)ベンザミド19

[化５７]

実施例1における合成経路に従い、工程1における出発化合物4,5-ジクロロ-2-フルオロ安息香酸を化合物4-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸に置き換え、工程3における出発化合物2-メトキシ-4-フルオロフェノールを2-メチル-4-フルオロフェノールに置き換えたので、白色固体として表題化合物19(9mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 392.1 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.81 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.18-7.14 (m,2H),7.04-7.03 (m,2H), 7.00-6.93 (m,1H), 2.14 (s, 3H)。

（実施例20）
4-クロロ-2-(4-フルオロ-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)ベンザミド20
[化５８]

実施例2の合成経路に従い、第2工程における開始複合体5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフルオロメチル)安息香酸を、4-クロロ-2-フルオロベンゾ酸に置き換え、従って標記化合物20(40mm)を調製した。
MS m/z (ESI): 374.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.79 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (d,1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.00-7.12 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.13 (s, 3H)。

（実施例21）
4-Chloro-2-(4-Chloro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)ベンザミド21

[化５９]

実施例2の合成経路に従い、第2工程のスターティング複合体である5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフッ素エチル)安息香酸を4-クロロ-2-フロロベンゾ酸に置き換え、第3工程のスターティング複合体である2-メトキシ-4-フッ素エノールを2-メトキシ-4-フッ素エノールに置き換え、標記複合体21(40mm)を作成した。
MS m/z (ESI): 390.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.79 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.18-7.30 (m,3H),7.10 (dd,1H), 6.78-6.88 (m,1H), 6.64 (s, 1H), 3.72 (s, 3H)。

（実施例22）
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド22

[化６０]

実施例1の合成経路に従い、ステップ1のスターティング複合体4,5-ジクロロ-2-フロロベンゾ酸を2-フッ素-5-(トリフオロメタキシ)安息香酸に置き換え、従って標記複合体22(5m)を調製した。
MS m/z (ESI): 440.1 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。

（実施例23）
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)ベンザミド23

[化６１]

実施例1における合成経路に従って、工程1における出発化合物4,5-ジクロロ-2-フルオロ安息香酸を化合物5-クロロ-2-フルオロ安息香酸に置き換え、それに伴い、表題化合物23(14mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 374.1 [M+1]
OOBNH MR (400MHz、CD₃ OD):始終8.05(d、1H)、7.76(d、1H)、7.49-7.46(m、2H)、7.07(d、1H)、7.01-6.98(m、2H)、6.78(d、1H)、2.22(s、3H)。

（実施例24）
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド24

[化６２]

実施例1の合成経路に従い、ステップ1のスターティング複合体4,5‐ジクロロ‐2‐フロロベンゾ酸を2‐フッ素‐5‐(トリフロメタンホキシ)安息香酸に置き換え、従って標記複合体24(7m)を調製した。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.11-6.97 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 2.23 (s, 3H)。

（実施例25）
5-フッ素-2-(4-フッ素-2-メトキシフェノキシ)-N-(6-オキシ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)ベンザミド25

[化６３]

実施例1における合成経路に従って、工程1における出発化合物4,5-ジクロロ-2-フルオロ安息香酸を化合物2,5-ジフルオロ安息香酸に置き換え、それに伴い、表題化合物25(20mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 374.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.78 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.00-7.32 (m,4H),6.65-6.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H)。

（実施例26）
5-フッ素-2-(4-フッ素-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)ベンザミド26
[化６４]

実施例1における合成経路に従い、工程1における出発化合物4,5-ジクロロ-2-フルオロ安息香酸を化合物2,5-ジフルオロ安息香酸に置き換え、工程3における出発化合物2-メトキシ-4-フルオロフェノールを2-メチル-4-フルオロフェノールに置き換えたので、表題化合物26(20mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 358.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.79 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30-7.40 (m,1H),7.08-7.19 (m,2H), 6.95-7.05 (m,1H), 6.80-6.95 (m, 2H), 2.14 (s, 3H).

（実施例27）
4-クロロ-2-(4-フッ素-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(トリフルオロメチル)ベンザミド27

[化６５]

ステップ1
1-クロロ-5-フッ素-4-ニトロ-2-(トリフッ素)ベンゼン27b
2-Chloro-4-fluoro-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン27a(3g,15.1mmol, Adamas Reagent, Co., Ltd.)を硫酸(30ml)に溶かし、その液を-10oCに冷ました。硝酸カリウム(1.83g、18.1mmol)を1回に分けて添加し、-10oCで1時間、室温で一晩反応液した。反応液を氷上に流し、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。標記化合物27b(3.46g、収量:94%)を得るために、ろ過液を減圧した。

第2ステップ
1-クロロ-5-(4-フッ素-2-メトリフェノキシ)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメトリル)ベンゼン27c
化合物27b(1g、4.1mmol)をN,N-ジメルホルムアミド(10ml)に溶解し、続いて4-フルオロ-2-メトリフェノール(518mm、4.1mmol)とカリウムリン酸(2.61g、12.3mmol)を加えた。反応液は80℃で1時間反応した。反応液はフィルタリングされ、ろ過物は減圧されて集中した。その結果得られた残留物をエルエントシステムAを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物27c(1.27g、収量:88%)を得た。

ステップ3
4-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)アニリン27d
化合物27c(1.2g、3.4mmol)をエタノール(20ml)と水(10ml)に溶かし、次いで還元鉄粉(1.15g、20.6mmol)と塩化アンモニウム(1.10g、20.6mmol)を加えた。反応溶液を80℃で3時間反応させた。反応液はフィルタリングされ、ろ過物は減圧されて集中した。その結果得られた残留物を、エルエント系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物27d(900g、収量:82%)を得た。

ステップ4
1-ブロモ-4-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メトリフェノキシ)-5-(トリフルオロ)ベンゼン27e
化合物27d(1g、3.1mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶かし、続いて銅臭化(839mm,3.7mmol, Adamas Reagent, Co., Ltd.)とテルトバチル硝酸塩(387mm,3.7mmol)を加えた。反応液は2時間還流した。反応液をフィルタリングし、ろ過液を減圧して標記化合物27e(1g、収量:83%)を得た。

ステップ5
4-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル27f
化合物27e(400mm、1.04mmol)をメタノール(10ml)に溶かし、続いて、酢酸パラジウム(47mmol、0.21mmol)、1,1'-ビス(Diphenyphosphino)フェロセン(116mmol、0.21mmol)及びトリエチラミン(317mmol、3.1mmol)を加えた。その結果、一酸化炭素で3回浄化された。反応溶液を一酸化炭素雰囲気下、70℃で一晩反応させた。反応液はフィルタリングされ、ろ過物は減圧されて集中した。その結果得られた残留物を、エルエント系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物27f(400g、収量:42%)を得た。

ステップ6
4-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸27g
化合物27f(480mm、1.3mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)と水(1ml)に溶かし、続いて水酸リチウム(170mm、4.0mmol)を加えた。反応液は室温で一晩中反応した。反応液は減圧圧力下に集中した。残留物は少量の水を加えて溶かし、希塩酸でpHを4に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物27g(430mg、収率93%)を得た。

ステップ7
4-クロロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-(トリフルオロメチル)塩化ベンゾイル27h
27g(200g、0.57mmol)を塩化チオニール(2ml)に添加し、80℃で2時間反応した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物27h(210mg)を得、これを次の工程に直接使用した。

ステップ8
4-クロロ-N-(6-クロロピリジン-4-yl)-2-(4-フルオロ-2-methylphenoxy)-5-(トリフロロメティル)ベンザミド27i
化合物27h(230mm、0.73mmol)をピリジン(3ml)に溶かし、続いて4-amino-6-chloropyridazine (95mm、0.73mmol)と4-dimethylaminopyridine (10mm、0.08mmol)を添加した。反応液は室温で一晩中反応した。反応液を濃縮し、得られた残渣を溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物27i(60mg、収率20%)を得た。

ステップ9
4-クロロ-2-(4-フッ素-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(トリフルオロメチル)ベンザミド27
化合物27i(60mm、0.13mmol)を酢酸(2ml)に溶かし、続いて酢酸カリウム(25mm、0.25mmol)を加えた。反応液は130℃で4時間反応し、その後減圧圧力で濃縮された。その結果得られた残留物を調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2、エルエントシステム:アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)で精製し、標記複合物27(14mm、収量:24%)を得た。
MS m/z (ESI): 442.1 [M+1]
NH 1H(400MHz, CD₃ OD):始終8.18(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.18-7.15(m, 2H), 7.09-7.06(m, 1H), 6.87(s, 1H), 2.21

（実施例28）
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-methylphenoxy)-4-methyl-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)ベンザミド28
[化６６]

実施例2の合成経路に従い、第2工程における開始複合体5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフルオロメトリル)安息香酸を、5-クロロ-2-フッ素-4-メル安息香酸に置き換え、従って標記複合体28(3mm)を調製した。
MS m/z (ESI): 388.2 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.03 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.00-6.96 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).

（実施例29）
2-(4-フロロ-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4,6-bis(トリフルオロメチル)ベンザミド29
[化６７]

実施例1の合成経路に従い、第1工程の開始剤である5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフッ素エチル)安息香酸を2-フッ素-4,6-ビス(トリフッ素)安息香酸に置き換え、標記化合物29(2.4)を調製した。
MS m/z (ESI): 476.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).

（実施例30）
5-クロロ-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-2-(o-tolyloxy)-4-(trifluoromethyl)benzamide 30
[化６８]

実施例2における合成経路に従い、工程3における出発化合物である2-メチル-4-フルオロフェノールを2-メチルフェノールに置き換えたので、表題化合物30(75mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.87 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。

（実施例31）
5-クロロ-2-(2-シクロプロピル-4-フロロフェノキシ)-N-(6-oxo-1,6-ジハイドロピリダジン-4-yl)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド31
[化６９]

ステップ1
2-シクロプロピル-4-フッフェノール31b
2-Bromo-4-フッフェノール31a(1.77g、9.26mmol、上海ビデファーマテック社)、トリオタシウムリン酸(6.89g、32.46mmol)、トリクロヘキシルホスフィン(260g、0.93mmol)およびシクロピロピロボロン酸(1.20g、13.97mmol、上海ビデファーマテック社)をトルエン(40ml)/水(2ml)の混合溶液に加えた。結果的な液は、アルゴンで3回浄化された。酢酸パラジウム(105mg、0.46ミリモル)を加え、反応溶液をアルゴンで3回パージし、100℃で一晩反応させた。反応液を冷ました後、酢酸エチル(50ml)を加え、水(50ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。このろ過液を減圧したところで、粗標記化合物31b(1.41g)を得ることができた。
MS m/z (ESI): 151.1 [M-1]

第2ステップ
5-クロロ-2-(2-シクロプロピル-4-フロロフェノキシ)-N-(6-oxo-1,6-ジハイドロピリダジン-4-yl)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド31
N-methylpyrrolidone (10ml)に、成分11b(1.03g、3.06mmol)、化合物31b(0.47g、3.08mmol)およびセシウム炭酸塩(1.01g、3.09mmol)を加えた。反応溶液を60℃で一晩反応させた。反応液を冷ました後、酢酸エチル(150ml)を加え、水(50ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ過液は減圧した圧力の下に集中し、その結果残渣を調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2, eluent system:アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)により精製し、標記化合物31(350mm,収量:24%)を得た。
MS m/z (ESI): 468.0 [M+1]
¹ H核磁気共鳴(400MHz, DMSO‐d₆):δ 12.87(s,1H),11.08(s,1H),8.10(s,1H),7.90(d,1H),7.21(s,1H),7.14(dd,1H),7.08‐7.03(m,2H),6.87(dd,1H),2.01‐1.94(m,1H),0.87‐0.83(m,2H),0.71‐0.67(m,2H)。

（実施例32）
5-クロロ-2-(2-エトキシ-4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド32
[化７０]

実施例12の合成経路に従い、工程1の出発化合物である臭化シクロプロピルを化合物ヨードエタンに置き換えて室温で反応させ、これに伴い表題化合物32(200mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 472.1 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.83 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.00-7.28 (m,4H), 6.73-6.83 (m,1H), 3.99 (q, 2H), 1.07 (t, 3H)。

（実施例33）
5-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド33

[化７１]

実施例11の合成経路に従い、第1工程における開始複合体5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフッ素エチル)安息香酸を5-ブロモ-2-フッ素-4-(トリフッ素酸)安息香酸に置き換え、従って標記化合物33(126)を調製した。
MS m/z (ESI): 486.1 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.84 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.07-7.06 (d, 1H), 2.13 (s, 3H)。

（実施例34）
2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-5-メチル-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド34

[化７２]

実施例11の合成経路に従い、第1工程のスターティング複合体である5-クロロ-2-フッ素-4-(トリフッ素エチル)安息香酸を5-mel-2-フッ素-4-(トリフッ素エチル)安息香酸に置き換え、第3工程のスターティング複合体である2-メトキシ-4-フッ素エノールを2-methyl-4-フッ素エノールに置き換え、従って標記複合体34(15mm)を調製した。
MS m/z (ESI): 422.0 [M+1]
¹ H核磁気共鳴(400MHz, DMSO‐d₆)δ 12.83(s,1H),11.97(s,1H),7.89‐7.88(d,1H),7.74(d,1H),7.19‐7.18(m,2H),7.08‐7.04(m,1H),7.00‐6.97(m,2H),2.44(s,3H),2.15(s,3H)。

（実施例35）
5-クロロ-2-(4-フッ素-2-(メトキシ-d₃)フェノキシ)-N-(6-オキシ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド35

[化７３]

ステップ1
1-ブロモ-4-フルオロ-2-(メトキシ-d₃)ベンゼン35b
2-Bromo-5-フッロフェノール12a(1g、5.2mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)、重化イオジド(911mm、6.3mmol、Sun Chemical Technology (上海) Co., Ltd.)およびカリウム炭酸塩(1.45g、10.5mmol)をN,N-ジメルフォームミド(10ml)に加えた。反応液を6時間かき混ぜて反応させた。反応液を室温に冷ました。酢酸エチル(20ml)を加え、反応液を水(20ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ過液は減圧下に集中し、その残留物を溶剤系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物35b(840グラム、収量:71%)を得た。
¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.49-7.45 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H)。

第2ステップ
4-フルオロ-2-(メトキシ-d₃)フェノール35c
テトラヒドロフラン/トルエン(150ml/30ml)混合溶液に、化合物35b(840mm、4mmol)とトリイソプロピルボラテット(987mmol、5.25mmol、上海タイタン科学社)を加えた。反応フラスコの空気はアルゴンに置き換えられた。反応液を-78℃に冷まし、その後、n-ブチルリチウム(1.6M、3.8m、6.1mmol)を20分以内にゆっくりと加えた。反応液は室温に自然に加温され、一晩でかき混ぜられた。反応液は氷湯で0℃に冷ました。メタノール(50ml)を加え、過酸化水素(30wt%、10ml)と水酸ナトリウム10%(40ml)をドロップで加えた。反応液を室温で1時間かき混ぜた。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)をゆっくり滴下し、反応溶液を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム(150ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルターをかけた。減圧した後、溶剤系Bでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した残留物を標記化合物35c(570mm、収量97%)を得た。
MS m/z (ESI): 144.0 [M-1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H)。

ステップ3
5-クロロ-2-(4-フッ素-2-(メトキシ-d₃)フェノキシ)-N-(6-オキシ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド35
化合物11b(1g、2.98ミリモル)、化合物35c(433mg、2.98ミリモル)および炭酸セシウム(1.02g、3.13ミリモル、Accela ChemBio (Shanghai) Inc.)をN-メチルピロリドン(10mL)に添加した。反応液は80℃で3時間反応し、室温に冷ました。酢酸エチル(20ml)を加え、反応液を水(10ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物35(280mg、収率20%)を得た。
MS m/z (ESI): 461.0 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H)。

（実施例36）
5-クロロ-2-(2-エチル-4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド36

[化７４]

ステップ1
4-フッ素-2-(1-ハイドロイエチル)フェノール36b
1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)エタン-1-one 36a(3g、19.5mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)を無水メタノール(20ml)に溶かした。水素化ナトリウム(1.1g、29.1mmol)をバッチにゆっくりと加え、反応液を室温で1時間反応させた。反応液は減圧圧力下に集中し、酢酸エチルと水を加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ過液を減圧し、粗標記複合体36b(3.2g、収量:100%)を得た。
MS m/z (ESI): 155.1[M-1]

第2ステップ
2-エチル-4-フッ素 36c
化合物36b(1.5g、9.6mmol)をジクロロメタン(15ml)に溶かし、続いてトリフロアセチン酸(11g、96.5mmol、7.2ml)を加えた。トリエチルシラン(11.2g、96.3mmol、15.4ml)を滴下し、室温で2時間反応した。反応液は減圧下に集中し、ジクロロメタンと水を加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ過液を減圧下に集中させ、粗標記化合物36c(1.38g、収量:100%)を得た。
MS m/z (ESI): 139.1[M-1]

ステップ3
5-クロロ-2-(2-エチル-4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド36
N-methylpyrrolidone (2ml)に、化合物11b(100mm、0.3mmol)、化合物36c(42mm、0.3mmol)、セシウム炭酸塩(100mm、0.33mmol)を加えた。反応溶液を60℃で一晩反応させた。反応液を冷ました後、酢酸エチル(150ml)を加え、水(50ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ過液は減圧した圧力下に集中し、その結果残渣を調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2, eluent system:アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)により精製し、標記化合物36(18mm,収量:13%)を得た。
MS m/z (ESI): 456.0[M+1]
¹ H核磁気共鳴(400MHz, DMSO‐d₆)δ 12.88(s,1H),11.09(s,1H),8.12(s,1H),7.90‐7.90(d,1H),7.25‐7.20(m,2H),7.14(m,1H),7.11‐7.10(m,2H),2.58‐2.54(m,2H),1.10‐1.06(m,3H)。

（実施例37）
5-クロロ-2-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド37

[化７５]

ステップ1
2-(ジフロムホクシー)-4-フルオロ-1-メトキシベンゼン37b
5-Fluoro-2-methoxyphenol 37a(1g、7.03mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)、ジフロクロロアセテートナトリウム(2.68g、17.57mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)およびセシウム炭酸塩(4.58g、14.05mmol)をN,N-ジメルフォルマミド(14ml)/水(1.5ml)の混合溶剤に加えた。反応溶液を100℃で一晩反応させた。反応液を冷まし、続いてジクロロメタン(100ml)を加え、水(50ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。このろ過物を減圧し、粗い標記化合物37b(1.35g)を得ることができた。

第2ステップ
2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェノール37c
ヨウ素ナジウム(5.27g、35.15mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)をアセトニトリル(20ml)に溶かし、トリメルクロロシラン(3.82g、35.16mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)を加えた。反応液は室温で20分間反応した。化合物37b(1.35g、7.0263mmol)を加え、反応液を一晩80℃で反応させた。反応液を冷ました後、水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機相を結合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタリングした。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物37c(540mg、収率43%)を得た。
MS m/z (ESI): 177.1 [M-1]

ステップ3
5-クロロ-2-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド37
N-methylpyrrolidone (10ml)に化合物11b(1.02g、3.03mmol)、化合物37c(0.54g、3.03mmol)およびセシウム炭酸塩(0.99g、3.13mmol)を加えた。反応溶液を60℃で一晩反応させた。反応液を冷ました後、酢酸エチル(150ml)を加え、水(50ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。低圧下に集中し、その残留物を調製高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767-SQ Detecor2, eluent system:アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)により精製し、標記化合物37(450mm,収量:30%)を得た。
MS m/z (ESI): 493.9 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.86 (s, 1H), 11.0 6(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H)。

（実施例38）
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド38

[化７６]

ジクロロメタン(2ml)に11(100mm、0.22mmol)を加えた。得られた溶液を-78℃に冷却し、三臭化ホウ素(1M、1.09mL、Adamas Beta (Shanghai) Reagent, Co., Ltd.)を滴下した。反応液は0℃まで温め、3時間反応した。さらに、0℃でトリブロマイド(1M、1.09m)を加え、反応液を室温で一晩で反応させた。反応液を濃縮し、その残留物にメタノール10mlをドロップワイズで加えた。結果的な液はよくかき混ぜて集中した。その結果得られた残留物を調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2、エルエントシステム:アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)で精製し、標記化合物38(50mm、収量:51%)を得た。
MS m/z (ESI): 444.1 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.88 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H)。

（実施例39）
5-クロロ-2-((7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド39

[化７７]

ステップ1
4-フルオロフェニル-3-クロロプロパノエート39b
出発化合物4‐フッ素フェノール39a(15g,133.8mmol, Accela ChemBio(上海) Inc.)をジクロロメタン(80ml)に溶解し、続いてピリジン(12g,151.7mmol)を加えた。3-クロロプロピオニルクロリド(18.9g、134ミリモル、Accela ChemBio (Shanghai) Inc.)を氷浴下にゆっくり滴下した。添加終了後、反応溶液を室温で1時間撹拌した。塩化重炭酸ナトリウム(60ml)を加え、酢酸エチル(80ml×2)で抽出した。有機相を結合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタリングした。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物39b(25g、収率86%)を得た。
MS m/z (ESI): 203.1[M+1]

第2ステップ
4-フルオロ-7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one 39c
39b(10g,49.4mmol)とアルミニウム三塩化(20g,150mmol, Sinopharm化学試薬)を良く混ぜ、100oCに加熱し、15分間かき混ぜた。この混ぜ物を180oCに加熱して3時間反応させた。反応混合物を室温に冷やし、氷水にゆっくりと加えた。酢酸エチルを加え、その結果を2時間かき混ぜた。有機相は無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧されて濃縮された。得られた残渣を溶離液システムAを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物39c(3g、収率37%)を得た。
MS m/z (ESI): 167.3 [M+1]

ステップ3
7-フッ素-2,3-ジハイドロ-1H-inden-4-ol 39d
39c(8g、48.2mmol)をトリフロアセト酸(80ml)に溶かし、続いてトリエチルシラン(14g、120.4mmol)を加えた。反応溶液を80℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物39d(6g、収率82%)を得た。
MS m/z (ESI): 151.3 [M-1]

ステップ4
5-クロロ-2-((7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド39
N-methylpyrrolidone (10ml)に化合物11b(1.02g、3.03mmol)、化合物39d(0.54g、3.03mmol)およびセシウム炭酸塩(0.99g、3.13mmol)を加えた。反応溶液を60℃で一晩反応させた。反応液を冷ました後、酢酸エチル(150ml)を加え、水(50ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ過液は減圧した圧力の下に集中し、その結果残渣を調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2、エルエントシステム:アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)により精製し、標記化合物39(400グラム、収量:29%)を得た。
MS m/z (ESI): 468.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.86 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.874-7.868 (d, 1H), 7.27 (m,1H), 7.15 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H)。

（実施例40）
5-クロロ-2-(2-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド40

[化７８]

実施例35の合成経路に従って、工程1における出発化合物であるヨウ化重水素化メチルを化合物ブロモシクロペンタンで置き換え、それに伴い、表題化合物40(30mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 511.9[M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.87 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (dd,1H), 6.98 (s, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 4H),1.15-1.35 (m, 2H)。

（実施例41）
5-クロロ-2-(2-シクロブトキシ-4-フルオロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド41

[化７９]

実施例35の合成経路に従って、工程1における出発化合物であるヨウ化重水素化メチルを化合物ブロモシクロブタンに置き換え、それに伴い、表題化合物41(110mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 498.0 [M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H).

（実施例42）
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-イソプロピルフェノキシ)-N-(6-oxo-1,6-ジハイドロピリダジン-4-yl)-4-(トリフロロメティル)ベンザミド42
[化８０]

例35の合成経路に従い、ステップ1の開始化合物ジューテーションヨウ素を複合ヨドイソプロパンに置き換え、従って標記化合物42(100mm)を調製した。
MS m/z (ESI): 485.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。

（実施例43）
2-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド43
[化８１]

実施例11の合成経路に従って、工程3における出発化合物2-メトキシ-4-フルオロフェノールを2-ブロモ-4-フルオロフェノールに置き換え、それに伴い、表題化合物43(100mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 505.7 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.86 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.17(s, 1H).

（実施例44）
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-(メチル-d₃)フェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド44
[化８２]
ステップ1
4-フルオロ-1-メトキシ-2-(メチル-d₃)ベンゼン44b
1‐フルオロ‐4‐メトキシベンゼン(5g、39.6mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解した。その結果得られた液体を-10oCに冷まし、n-ブチリチウム(2.5M、43.7mmol、17.5ml)をドロップワイズに加えた。反応液は室温に自然に加温し、1時間反応した。Iodomethane-d3(5.8g、40mmol、Accela ChemBio(上海) Inc.)を氷浴下で緩慢に加え、反応液を室温で2時間反応させた。水(50ml)をゆっくりと加え、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機相を結合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタリングした。ろ過液を減圧して濃縮し、その残留物を溶剤系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記複合体44b(1.5g、収量26%)を得た。
¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.86-6.85 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.78 (s, 3H).
第2ステップ
4-フルオロ-2-(メチル-d₃)フェノール44c
ジクロロメタン(30ml)に、化合物44a(1.5g、10.5mmol)を加えた。室温で三臭化ホウ素をジクロロメタン(1M,21.2mmol,21.2ml)に液体的に加え、室温で1時間反応した。反応液を減圧下に集中させ、溶解システムAを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーでその残留物を精製し、標記複合体44c(900mm、収量67%)を得た。
ステップ3
5-クロロ-2-(4-フルオロ-2-(メチル-d₃)フェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド44
N-methylpyrrolidone (2ml)に、化合物11b(100mm、0.3mmol)、化合物44c(39mm、0.3mmol)、セシウム炭酸塩(100mm、0.33mmol)を加えた。反応溶液を60℃で一晩反応させた。反応液を冷ました後、酢酸エチル(150ml)を加え、水(50ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタリングした。ろ過液は減圧した圧力下に集中し、その結果残渣を調製高速液体クロマトグラフィー(水域2767-SQ Detecor2、エルエントシステム、アンモニウムビカルボネート、水、アセトニトリル)により精製し、標記複合体44(21mm、収量:16%)を得た。
MS m/z (ESI): 445.0[M+1]
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H), 7.18-7.18 (dd, 1H), 7.13 (m,1H), 7.10-7.08 (m, 2H)。

（実施例45）
5-クロロ-2-(2-クロロ-4-フロロフェノキシ)-N-(6-オキソ-1,6-ジハイドロピリダジン-4-イリル)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド45
[化８３]

実施例11の合成経路に従って、工程3における出発化合物2-メトキシ-4-フルオロフェノールを2-クロロ-4-フルオロフェノールに置き換え、それに伴い、表題化合物45(40mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 461.8 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.87 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.17 (s, 1H).

（実施例46）
5-クロロ-2-(2,4-ジフロロフェノキシ)-N-(6-oxo-1,6-ジハイドロピリダジン-4-yl)-4-(トリフルオロメチル)ベンザミド46
[化８４]

実施例11の合成経路に従って、工程3における出発化合物2-メトキシ-4-フルオロフェノールを2,4-ジフルオロフェノールに置き換え、それに伴い、表題化合物46(70mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 445.8 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.87 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H)。

生物学的検定
本開示については、以下の試験例を参考に更に説明するが、本開示の範囲を限定するものとは考えてはならない。

試験例1.Na_V 1.8に記載されている本公表の化合物の阻害活性の判定
Na_V 1.8イオンチャネルがHEK293細胞に安定に表れるNa_V 1.8イオンチャネルに及ぼす影響を調べた。Na_V 1.8電流が安定した後、Na_V 1.8電波チャンネルへの影響を得るために、化合物の投与の前後のNa_V 1.8電流を比較した。

1実験用材料・器具
1)パッチクランプアンプ:パッチクランプPC-505B (WARNER 装置)/MultiClamp 700A (Axon 装置)
2)デジタル・トゥ・アナログ・変換部: Digidata 1440A (Axon CNS)/Digidata 1550A (Axon instruments)
3)マイクロマニピュレータ: MP-225 (SUTTER楽器)
4)逆顕微鏡: TL4(オリンパス)
5)ガラス微小電極プーラー: PC-10(NARISHIGE)
6)微小電極ガラス毛細管: B12024F(武漢ワイタン科学機器(株))
7)ジメチルスルホキシド(DMSO) D2650(シグマ・アルドリッチ)
8)TTX AF3014 (Affix Scientific)

2実験例手順
2.1化合物の作成
酸時計と塩基時計に使われるNaOHとKOHを除いて、細胞外液と細胞内液を作るのに使われるすべての化合物は、シグマ(ミズーリ州セントルイス)から購入された。極微流体(mM): NaCl,137; KCl,4; CaCl₂,1.8; MgCl₂,1; HEPES,10;グルコース,10; pH 7.4(NaOH時計)。内細胞液(mM):アスパルチン酸、140; MgCl₂、2; EGTA、11; HEPES、10; pH 7.2(CsOHタイテーション)。試験化合物および制御複合物のすべてのソリューションには、1mmTTXが含まれていた。

試験成分を9mMのストック濃度で硫酸化ジメル(DMSO)に溶かした。試験当日、試験化合物原液を細胞外液に溶かし、必要な濃度に調合した。

2.2手動パッチクランプのテスト工程
1)この化合物は、特定の濃度の解決策に定式化され、それぞれ低濃度から高濃度の順にパイプラインに加えられ、パイプラインに標識された。
2)電池を潅漑槽に移した。電極に陽圧を印加した。電極の先端が細胞に触れた。空気抽出装置の三方弁を三方状態に調整した。電極に負圧をかけ、電極とセルの間に高抵抗シールを形成した。負の圧力を継続的に加えることによって細胞膜が破裂し、流路を形成した。
3)細胞膜を破壊するための電流が安定になった後、異なる濃度の潅漑を順番に行った。少なくとも1分間流が安定したら、次の濃度の注入を行った。各濃度の潅漑時間は5分を超えなかった。
4)潅流槽を洗浄した。潅漑槽を高濃度から低濃度まで順番に洗浄し、各濃度の洗浄時間を20秒とした。潅流槽を最終的に細胞外液で1分間洗浄した。

2.3試験電圧式(休止)と結果
電池は-80mVで締め付けられた。Na_V 1.8流を得るために、10ミリ秒の矩形波を持つ電池を10 mVに脱平方化した。この手順は5秒ごとに繰り返された。矩形波によって生じる最大電流を測定した。電流が安定した後、試験化合物を潅流した。応答が安定した後、ブロック強度を計算した。

3.データ解析
データを分析のためにコンピュータシステムに保存した。データ収集と分析は、pCLAMP 10(カリフォルニア州ユニオンシティ、Molecular Devices)によって行われ、分析結果は管理者によって検討された。安定した流れとは、時間の経過とともに、限られた範囲内で現在が変化することを意味する。安定電流の大きさを用いて、濃度における複合効果を計算した。

Na_V 1.8に記載されている化合物の阻害活性は、上記の試験により決定され、その結果のIC₅₀値は表1に示されている。

[表３]

結論:本開示の化合物は、Na_V 1.8チャネル活動に著しい抑制効果を持つ。

薬物動態評価
試験例2.本開示の化合物のファーマコキネティクスアッセイ
1.概要
ネズミを試験動物として用いた。異なる時点でのプラズマ中の薬物濃度は、実施例2、実施例11、実施例12、実施例15、実施例31および実施例33の化合物をラットに胃内で投与した後のLC/MS/MS法により決定した。今回の開示の化合物の薬理学的挙動をラットで調べ評価した。

2.試験プロトコル
2.1試験化合物
実施例2、実施例11、実施例12、実施例15、実施例31、実施例33の複合体。

2.2試験動物
24匹の健康な大人SDラット(半分は雄型と半分は雌、同じように6群に分け、1群に4匹のラット)を上海ジエジージー研究所動物会社から購入した。

2.3試験化合物の調製
ある量の試験化合物を秤量し、これに5%のDMSO、80%から90%の間の5%の生理食塩水を加えて、0.2mg/mLの無色透明溶液を調製した。

2.4投与
一晩断食した後、SDラットは、2.0mm/kgの投与量と10.0ml/kgの投与量で、胃内に試験化合物を与えた。

3.プロセス
ラットに実施例2、実施例11、実施例12、実施例15、実施例31及び実施例33の化合物を胃内投与し、投与前及び投与後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0及び24.0時間に0.2mlの血液を眼窩から採取した。試料はヘパリン化管に貯蔵し、10000rpmと4℃で10分間遠心分離して血液プラズマを分離した。プラズマ試料は-20℃で貯蔵された。ネズミは投与の2時間後に餌を与えられた。

異なった濃度で試験成分を胃内投与した後のラットのプラズマ中の試験混合物の含有量を測定した:接種後の各時点でラットプラズマの25mmlに内部標準液30mmL、アセトニトリル175mmLを加えた。その結果、5分間渦混ぜ、10分間(3700rpm)遠心分離した。0.5 LC/MS/MS分析のために、プラズマ試料から上性物質のマイクロLを採取した。

4.薬物動態パラメータの結果
本開示の化合物のファーマコキネティックパラメータは以下に示す。
[表４]

結論:発明の開示の複合体はよく吸収され、著しい薬理学的利点を持っている。

本開示は医薬の分野に属し、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン誘導体、その調製方法、および医薬におけるその使用に関する。特に、本開示は、式（Ｉ）の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物、Ｎａｖ阻害剤としてのその使用、ならびに疼痛および疼痛関連疾患を処置および／または軽減するための薬剤の調製におけるその使用に関する。

疼痛は、複雑な身体的および心理的活動であり、最も一般的な臨床症状の１つである。国際疼痛学会（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＳｔｕｄｙｏｆＰａｉｎ）は、疼痛を「実際のまたは潜在的な組織損傷に伴う不快な感覚的および感情的経験であり、主観的な感覚である」と定義している。疼痛は、潜在的な危険に注意を払うよう身体に思い出させる警告信号として機能することができ、身体の通常の生活活動に不可欠な保護効果を有する。さらに、疼痛は一般的な臨床症状でもある。疼痛を引き起こす外部刺激が消失した後、強いまたは持続的な痛みが生理学的機能の障害につながり、生体のクオリティオブライフに深刻な影響を与える可能性がある。統計によると、世界の約５分の１の人が中等度から重度の慢性的な疼痛に悩まされている。

疼痛は、末梢神経系の侵害受容器に起因する。侵害受容器は一種の自由神経終末であり、全身の皮膚、筋肉、関節および内臓組織に広く分布している。侵害受容器は、熱刺激、機械的刺激または化学的刺激を神経インパルス（活動電位）に変換し、求心性神経線維を介して後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体に伝達し、最終的には進行した神経中枢に伝達し、それにより疼痛を引き起こすことができる。ニューロンにおける活動電位の生成および伝導は、細胞膜上に位置する電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａ_Ｖ）に依存する。細胞膜が脱分極すると、ナトリウムイオンチャネルが活性化される。チャネルが開かれ、ナトリウムイオンの流入が引き起こされ、細胞膜がさらに脱分極し、活動電位が発生する。したがって、異常なナトリウムイオンチャネル活性の阻害は、疼痛の処置および軽減に寄与する。

Ｎａ_Ｖは膜貫通型イオンチャネルタンパク質の一種である。該タンパク質は、２６０ｋＤの分子量を有するアルファサブユニットと、３０～４０ｋＤの分子量を有するベータサブユニットとからなる。異なるαサブユニットに応じて、それは９つのサブタイプ、すなわちＮａ_Ｖ１．１～Ｎａ_Ｖ１．９に分けることができる。異なるサブタイプは、異なる組織分布ならびに電気生理学的および薬理学的特性を示す（ＲｕｓｈＡ．Ｍ．，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７年，５７９，１－１４頁）。ナノモルのテトロドトキシン（ＴＴＸ）により効果的に阻害できるかどうかによって、ナトリウムイオンチャネルはＴＴＸ感受性タイプ（ＴＴＸ－Ｓ）とＴＴＸ耐性タイプ（ＴＴＸ－Ｒ）に分けられる。このうち、Ｎａ_Ｖ１．１、Ｎａ_Ｖ１．２、Ｎａ_Ｖ１．３およびＮａ_Ｖ１．７はＴＴＸ－Ｓタイプであり、それらのコード遺伝子はヒト染色体２ｑ２３－２４に位置し、ニューロンで大量に発現している。Ｎａ_Ｖ１．５、Ｎａ_Ｖ１．８およびＮａ_Ｖ１．９はＴＴＸ－Ｒタイプであり、それらのコード遺伝子はヒト染色体３ｐ２１－２４に位置する。これらの中で、Ｎａ_Ｖ１．５は主に心筋細胞に存在し、Ｎａ_Ｖ１．８およびＮａ_Ｖ１．９は末梢神経系に存在する（ＧｏｌｄｉｎＡ．Ｌ．，ｅｔａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１年，６３，８７１－８９４頁）。Ｎａ_Ｖ１．４およびＮａ_Ｖ１．６はＴＴＸ－Ｓタイプであり、それぞれ骨格筋および中枢神経系に大量に存在する（ＦｏｚｚａｒｄＨ．Ａ．，ｅｔａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９６年，７６，８８７－９２６頁）。局所麻酔薬リドカインは、Ｎａ_Ｖを阻害することによって疼痛を軽減する。ラモトリギン、ラコサミドおよびメキシレチンなどの非選択的Ｎａ_Ｖ阻害剤は、慢性疼痛の処置に成功裏に使用されている。

Ｎａ_Ｖ１．８はＴＴＸ－Ｒタイプであり、そのコード遺伝子はＳＣＮ１０Ａである。それは主に三叉神経節ニューロンおよびＤＲＧニューロンに存在し、遅い不活性化および急速な回復という電気生理学的特性を有する（Ｄｉｂ－ＨａｊｊＳ．Ｄ．，ｅｔａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０年，３３，３２５－３４７頁）。Ｎａ_Ｖ１．８を発現するニューロンでは、活動電位の上昇は主にＮａ_Ｖ１．８電流で構成される。神経因性疼痛の研究のためのいくつかのモデルでは、神経損傷は軸索およびニューロン細胞体におけるＮａ_Ｖ１．８の発現レベルを増加させ得る（SｌｅｅｐｅｒＡ．Ａ．，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００年，２０，７２７９－７２８９頁）。Ｎａ_Ｖ１．８アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用は、Ｎａ_Ｖ１．８の発現を減少させながら疼痛を大幅に軽減することができる（ＹｏｓｈｉｍｕｒａＮ．，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１年，２１，８６９０－８６９６頁）。カラギーナンをラットの足に注射した後、ＤＲＧニューロンにおけるＮａ_Ｖ１．８の発現が増加した（ＴａｎａｋａＭ．，ｅｔａｌ．Ｇ．ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ１９９８年，９，９６７－９７２頁）。Ｎａ_Ｖ１．８ノックアウトマウスは正常な内臓炎症の疼痛を示すことができない（ＫｅｒｒＢ．Ｊ．，ｅｔａｌ．ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ２００１年，１２，３０７７－３０８０頁）。ヒトＮａ_Ｖ１．８遺伝子が機能獲得型変異（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎ）を有した後、それは末梢神経痛を引き起こす（ＦａｂｅｒＣ．Ｇ．，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２０１２年，１０９，１９４４４－１９４４９頁）。一連の動物実験およびヒトの遺伝学的エビデンスによれば、Ｎａ_Ｖ１．８の選択的阻害は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛などのさまざまなタイプの疼痛の処置に使用できる新しいタイプの鎮痛療法になる可能性がある。

臨床的に使用されるＮａ_Ｖ阻害剤はサブタイプの選択性がないため、心臓および中枢神経系で発現されるナトリウムチャネルを阻害する可能性がある。したがって、治療ウィンドウが狭く、適用範囲は限られている。Ｎａ_Ｖ１．８は主に末梢神経系に分布しているため、Ｎａ_Ｖ１．８の選択的阻害は副作用を効果的に軽減することができる。したがって、より高い活性、より優れた選択性、より優れた薬物動態特性、およびより少ない副作用を有するＮａ_Ｖ１．８阻害剤を開発する必要がある。

本開示の目的は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。

（式中、
Ｍは、Ｏ原子、ＣＲ^４Ｒ^５およびＳ原子からなる群から選択され、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクリルに融合され（ｆｕｓｅｄ）、
各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、重水素化アルコキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、重水素化アルキル、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^３は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なり、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｎは０、１、２、３または４であり、
ｓは０、１、２、３または４であり、
ｔは０、１または２である。）

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

（式中、
Ｍは、Ｏ原子、ＣＲ^４Ｒ^５およびＳ原子からなる群から選択され、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｎは０、１、２、３または４であり、
ｓは０、１、２、３または４であり、
ｔは０、１または２である。）

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：

またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｍは、Ｏ、ＣＲ^４Ｒ^５およびＳからなる群から選択され、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なり、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｎは０、１、２、３または４であり、
ｓは０、１、２、３または４であり、
ｔは０、１または２である。）

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、環Ａは、フェニル、

およびピリジルからなる群から選択される。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、環Ａはフェニルまたはピリジルである。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｍは、Ｏ原子、ＣＨ_２およびＳ原子からなる群から選択される。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、ＭはＯ原子である。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

（式中、
Ｍは、Ｏ原子、ＣＨ_２およびＳ原子からなる群から選択され、
Ｒ^１ａはハロゲンであり、好ましくはＣｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され、
Ｒ^１ｂは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択され、好ましくはハロアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、ｓおよびｔは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、各Ｒ^１は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される；好ましくは、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、重水素化Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、重水素化Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_３－６シクロアルキルおよびＣ_３－６シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される；より好ましくは、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシおよび重水素化Ｃ_１－６アルコキシからなる群から独立して選択される。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される；好ましくは、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、各Ｒ^２は同一または異なり、それぞれが水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、ｓは２である。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

（式中、
Ｒ^１ａはハロゲンであり、
Ｒ^１ｂは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^２ａは、アルコキシまたは重水素化アルコキシであり、
Ｒ^２ｂは、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３およびｔは、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^３は水素原子である。

本開示のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ^１ａは塩素原子であり、Ｒ^１ｂはトリフルオロメチルである。

式（Ｉ）の典型的な化合物には、限定されるものではないが、次の表中のものまたはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

別の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の化合物、

またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
環Ａ、Ｍ、Ｒ^１，Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。式（ＩＡ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体である。

別の態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）の化合物、

またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）の化合物で定義されるとおりである。式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を調製するための中間体である。

別の態様では、本開示は、式（ＩＢ）の化合物、

またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦであり、
Ｒ^１、Ｒ^３、ｎおよびｔは、式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。式（ＩＢ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体である。

別の態様では、本開示は、式（ＩＩＩＡ）の化合物、

またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
Ｍ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｓおよびｔは、式（ＩＩＩ）の化合物で定義されるとおりである。式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための中間体である。

別の態様では、本開示は、式（ＩＶＡ）の化合物、

またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、ｓおよびｔは、式（ＩＶ）の化合物で定義されるとおりである。式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を調製するための中間体である。

別の態様では、本開示は、式（ＩＩＩＢ）の化合物、

またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦであり、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３およびｔは、式（ＩＩＩ）の化合物で定義されるとおりである。式（ＩＩＩＢ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための中間体である。

典型的な中間体化合物には、限定されるものではないが、以下が含まれる：

別の態様では、本開示は、前記式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＡ）の化合物を反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ：

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
環Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。）

別の態様では、本開示は、前記式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＢ）の化合物と式（ＩＣ）の化合物とを反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ：

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦであり、
環Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、前記式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。）

別の態様では、本開示は、前記式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＩＡ）の化合物を反応させて、前記式（ＩＩ）の化合物を得るステップ：

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）の化合物で定義されるとおりである。）

別の態様では、本開示は、前記式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＢ）の化合物と式（ＩＩＣ）の化合物とを反応させて、前記式（ＩＩ）の化合物を得るステップ：

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）の化合物で定義されるとおりである。）

別の態様では、本開示は、前記式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＩＩＡ）の化合物を反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ：

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
Ｍ、Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｓおよびｔは、式（ＩＩＩ）の化合物で定義されるとおりである。）

別の態様では、本開示は、前記式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＩＩＢ）の化合物と式（ＩＩＩＣ）の化合物とを反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ：

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦであり、
Ｍ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｓおよびｔは、式（ＩＩＩ）の化合物で定義されるとおりである。）

別の態様では、本開示は、前記式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＶＡ）の化合物を反応させて、前記式（ＩＶ）の化合物を得るステップ：

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびｔは、式（ＩＶ）の化合物で定義されるとおりである。）

別の態様では、本開示は、前記式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＩＩＢ）の化合物と式（ＩＶＣ）の化合物とを反応させて、前記式（ＩＶ）の化合物を得るステップ：

を含む、方法に関する。
（式中、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦであり、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびｔは、式（ＩＶ）の化合物で定義されるとおりである。）

別の態様では、本開示は、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

本開示はまた、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合するステップを含む、上記の医薬組成物を調製するための方法に関する。

本開示はまた、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための薬剤の調製における、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物の使用に関する。前記電位依存性ナトリウムチャネルは、好ましくはＮａ_Ｖ１．８である。

本開示はまた、疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を処置および／または軽減するための薬剤の調製における、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物の使用に関する。前記疼痛は、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択される。

本開示はまた、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、本開示の上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。前記電位依存性ナトリウムチャネルは、好ましくはＮａ_Ｖ１．８である。

本開示はまた、疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を処置および／または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、本開示の上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。前記疼痛は、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択される。

本開示はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物に関する。

本開示はまた、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物に関する。前記電位依存性ナトリウムチャネルは、好ましくはＮａ_Ｖ１．８である。

本開示はまた、疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈の処置および／または軽減に使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または上記の医薬組成物に関する。前記疼痛は、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、一次疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択される。

本開示における神経因性疼痛は、好ましくは、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚神経障害（ｐａｉｎｆｕｌＨＩＶ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｅｎｓｏｒｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、灼熱症候群、切断後疼痛、脊髄損傷後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫瘍（ｐａｉｎｆｕｌｎｅｕｒｏｍａ）、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経挫滅傷害（ｎｅｒｖｅｃｒｕｓｈｉｎｊｕｒｙ）、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経剥離、腕神経叢剥離損傷、複合性局所疼痛症候群、薬物療法によって引き起こされる神経痛、癌化学療法によって引き起こされる神経痛、抗レトロウイルス療法によって引き起こされる神経痛、原発性小線維ニューロパチー、一次感覚神経痛（ｐｒｉｍａｒｙｓｅｎｓｏｒｙｎｅｕｒａｌｇｉａ）および三叉神経自律神経性頭痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌａｕｔｏｎｏｍｉｃｈｅａｄａｃｈｅ）からなる群から選択される。

本開示における筋骨格痛は、好ましくは、変形性関節症の疼痛、背部痛、冷痛、灼熱痛および歯痛からなる群から選択される。

本開示における腸痛は、好ましくは、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛および間質性膀胱炎の疼痛からなる群から選択される。

本開示における炎症性疼痛は、好ましくは、関節リウマチの疼痛および外陰部の疼痛からなる群から選択される。

本開示における特発性疼痛には、線維筋痛症が含まれる。

本開示の処置方法で使用される化合物または組成物の投与量は、一般に、疾患の重症度、患者の体重、および化合物の相対的な有効性に応じて変化する。しかしながら、一般的な指針として、適切な単位用量は０．１～１０００ｍｇであり得る。

活性化合物に加えて、本開示の医薬組成物はまた、充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、賦形剤などを含む１つ以上の助剤を含むことができる。投与様式に応じて、組成物は、０．１～９９重量％の活性化合物を含むことができる。

活性成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物を調製するための当技術分野における任意の既知の方法に従って調製することができる。そのような組成物は、心地よくて口当たりの良い医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性で薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、不活性な賦形剤、造粒剤、崩壊剤および潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または薬物の味をマスクするため、もしくは胃腸管における活性成分の崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続放出を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。

経口製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性担体、油性媒体もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、エチルパラベンまたはｎ－プロピルパラベンなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料を含むことができる。

油懸濁液は、活性成分を植物油または鉱油中に懸濁させることによって処方することができる。油懸濁液は増粘剤を含むことができる。上述の甘味料および香味料を添加して、口当たりの良い製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤を加えることによって保存することができる。

分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤または１つ以上の防腐剤と混合された活性成分は、水を添加することによって水性懸濁液の調製に適した分散性粉末または顆粒として調製することができる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。甘味料、香味料および着色剤などの追加の賦形剤を添加することもできる。

本開示の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、または鉱油（液体パラフィンなど）、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質または部分エステルであり得る。エマルジョンは、甘味料、香味料、防腐剤および酸化防止剤も含むことができる。

本開示の医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態であり得る。使用され得る許容可能なビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液または等張塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射可能な製剤は、活性成分が油相に溶解している無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンであり得る。注射可能な溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入され得る。

本開示の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。そのような懸濁液は、既知の技術に従って、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を配合され得る。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒で調製された無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁媒体として容易に使用することができる。

本開示の化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、常温では固体であるが直腸内では液体であり、それにより直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。

薬物の投与量が、限定されるものではないが、以下の因子：特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、***率、薬物の組み合わせなど、を含むさまざまな因子に依存することは当業者によく知られている。さらに、最適な処置、例えば、処置モード、式（Ｉ）の化合物の１日用量またはその薬学的に許容される塩のタイプは、従来の治療レジメンに従って検証することができる。

用語の定義
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語は、以下に記載される意味を有する。

「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは１～１２個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１～６個の炭素原子を有するアルキルを指す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、およびそれらのさまざまな分岐異性体が含まれる。より好ましくは、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれる。アルキルは、置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）または－Ｏ－（無置換シクロアルキル）基を指し、ここで、アルキルは上記で定義したとおりである。アルコキシの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれる。アルコキシは、任意に置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

「シクロアルキル」という用語は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子（例えば、３、４、５または６個の炭素原子）、最も好ましくは５～６個の炭素原子を有する飽和または部分的に非飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。

「スピロシクロアルキル」という用語は、１つの共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して接続された個々の環を有する５～２０員の多環式基であって、環は１つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はないものを指す。スピロシクロアルキルは、好ましくは６～１４員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは７～１０員のスピロシクロアルキル（例えば、７、８、９または１０員のスピロシクロアルキル）である。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分けることができ、スピロシクロアルキルは、好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例には、以下が含まれる：

「縮合シクロアルキル」という用語は、５～２０員の全炭素多環式基であって、系内の各環は隣り合う炭素原子対を別の環と共有しており、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環はないものを指す。縮合シクロアルキルは、好ましくは６～１４員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは７～１０員の縮合シクロアルキルである。員環の数に応じて、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキルに分けることができ、縮合シクロアルキルは、好ましくは二環式または三環式の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式の縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例には、以下が含まれる：

「架橋シクロアルキル」という用語は、５～２０員の全炭素多環式基であって、系内の２つの環ごとに２つの連結していない炭素原子を共有しており、環は１つ以上の二重結合を有し得るが、完全に共役したπ電子系を有する環はないものを指す。架橋シクロアルキルは、好ましくは６～１４員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは７～１０員の架橋シクロアルキルである。員環の数に応じて、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキルに分けることができ、架橋シクロアルキルは、好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定的な例には、以下が含まれる：

シクロアルキル（シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキルおよび架橋シクロアルキルを含む）環は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環がシクロアルキルである。非限定的な例には、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなど、好ましくはベンゾシクロペンチル、テトラヒドロナフチルが含まれる。シクロアルキルは、任意に置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

「ヘテロシクリル」という用語は、３～２０員の飽和または部分的に非飽和の単環式または多環式炭化水素置換基であって、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であるが、環内の－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－を除外し、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。好ましくは、ヘテロシクリルは、３～１２個の環原子を有し、ここで１～４個の原子がヘテロ原子である；最も好ましくは、３～８個の環原子を有し、ここで１～３個の原子がヘテロ原子である；最も好ましくは、５～６個の環原子を有し、ここで１～２個または１～３個の原子がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなど、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルが含まれる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが含まれる。

「スピロヘテロシクリル」という用語は、１つの共有原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して接続された個々の環を有する５～２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、環は１つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はないものを指す。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員のスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは７～１０員のスピロヘテロシクリルである。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分けられ、スピロヘテロシクリルは、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例には、以下が含まれる：

「縮合ヘテロシクリル」という用語は、５～２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環は隣り合う原子対を別の環と共有しており、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有する環はなく、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは７～１０員の縮合ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリルに分けることができ、縮合ヘテロシクリルは、好ましくは二環式または三環式の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式の縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例には、以下が含まれる：

「架橋ヘテロシクリル」という用語は、５～１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の２つの環ごとに２つの連結していない原子を共有しており、環は１つ以上の二重結合を有し得るが、完全に共役したπ電子系は有する環はなく、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは、０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは７～１０員の架橋ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリルに分けることができ、架橋ヘテロシクリルは、好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例には、以下が含まれる：

ヘテロシクリル（ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルおよび架橋ヘテロシクリルを含む）環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はヘテロシクリルである。その非限定的な例には以下が含まれる：

ヘテロシクリルは、任意に置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

「アリール」という用語は、共役π電子系を有する６～１４員の全炭素単環式環または多環式縮合環（すなわち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の別の環と共有する）、好ましくは６～１０員のアリール、例えばフェニルおよびナフチルを指す。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はアリール環である。その非限定的な例には、以下：

が含まれる。

アリールは、置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基である。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員のヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールである；好ましくは例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルなど、好ましくはピリダジニルおよびピリジニル、より好ましくはピリダジニルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はヘテロアリール環である。その非限定的な例には以下が含まれる：

ヘテロアリールは、任意に置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基であり、その非限定的な例には

が含まれる。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ（複数可）で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されるとおりである。

「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されるとおりである。

「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは上記で定義されるとおりである。

「重水素化アルキル」という用語は、１つ以上の重水素原子で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されるとおりである。

「重水素化アルコキシ」という用語は、１つ以上の重水素原子で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは上記で定義されるとおりである。

「シクロアルキルアルキル」という用語は、１つ以上のシクロアルキルで置換されたアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルおよびアルキルは上記で定義されるとおりである。

「シクロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－シクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルは上記で定義されるとおりである。

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、ここで、ヘテロシクリルおよびアルキルは上記で定義されるとおりである。

「アリールアルキル」という用語は、１つ以上のアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、アリールおよびアルキルは上記で定義されるとおりである。

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。

「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２基を指す。

「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。

「アルコキシカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義されるとおりである。

「ハロゲン化アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ハロゲン基を含む化合物を指す。

本開示の化合物はまた、その同位体誘導体も含み得る。「同位体誘導体」という用語は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ構造が異なる化合物を指す。例えば、水素を「重水素」もしくは「トリチウム」に置き換えること、またはフッ素を^１８Ｆ－フッ素標識（^１８Ｆ同位体）に置き換えること、または炭素を^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、もしくは^１４Ｃ－濃縮炭素（^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、もしくは^１４Ｃ－炭素標識；^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、もしくは^１４Ｃ－同位体）に置き換えることを除いて、本開示の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールもしくはプローブとして、または疾患のｉｎｖｉｖｏ診断イメージングのためのトレーサーとして、または薬力学、薬物動態学もしくは受容体研究のためのトレーサーとして使用され得る。

本開示はまた、さまざまな重水素化形態の式（Ｉ）の化合物も含む。炭素原子に結合した利用可能な水素原子の各々は、重水素原子によって独立して置換され得る。当業者は、関連文献を参照して、重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）の化合物は、市販の重水素化原料を使用することによって調製され得るか、または限定されるものではないが重水素化ボラン、テトラヒドロフラン中の三重水素化ボラン（ｔｒｉｄｅｕｔｅｒａｔｅｄｂｏｒａｎｅｉｎｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、重水素化された水素化アルミニウムリチウム（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄｌｉｔｈｉｕｍａｌｕｍｉｎｕｍｈｙｄｒｉｄｅ）、重水素化ヨードエタン、重水素化ヨードメタンなどを含む重水素化試薬を用いた従来の技術によって合成され得る。

「任意の」または「任意に」とは、それに続いて記載される出来事または状況が発生し得るが、発生する必要はないことを意味し、そのような記載は、出来事または状況が発生する状態と、出来事または状況が発生しない状態とを含む。例えば、「任意にアルキルで置換されたヘテロシクリル」とは、アルキル基が存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルで置換される状態と、ヘテロシクリルがアルキルで置換されない状態とを含む。

「置換された」とは、対応する数の置換基によって独立して置換された、基中の１個以上の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１～３個の水素原子を指す。置換基がそれらの可能な化学的位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、過度の努力なしに、実験または理論によって、置換が可能であるか不可能であるかを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合を有する炭素原子（例えば、オレフィン）との組み合わせは、不安定である可能性がある。

「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の１つ以上の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと他の化学成分、および生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることであり、これは、生物学的活性を示すように活性成分の吸収を助長する。

「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全かつ効果的であり、所望の生物学的活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。

本開示の化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術的解決策を適用する：

スキームＩ
本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：

を含む、方法を提供する。
式中：
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌである；
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦである；および
環Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである；
ステップ１において、式（ＩＤ）の化合物と式（ＩＣ）の化合物とをアルカリ性条件下で反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得る；
ステップ２において、前記式（ＩＡ）の化合物をアルカリ性条件下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得る。

アルカリ性条件をもたらす試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。

上記の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物が挙げられる。

スキームＩＩ
本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：

を含む、方法を提供する。
式中：
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌである；
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦである；および
環Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである；
ステップ１において、式（ＩＤ）の化合物をアルカリ性条件下で反応させて、式（ＩＢ）の化合物を得る；
ステップ２において、前記式（ＩＢ）の化合物と式（ＩＣ）の化合物とをアルカリ性条件下で反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得る。

スキームＩＩＩ
本開示は、式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：

を含む、方法を提供する。
式中：
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌである；
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦである；および
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）の化合物で定義されるとおりである；
ステップ１において、式（ＩＤ）の化合物と式（ＩＩＣ）の化合物とをアルカリ性条件下で反応させて、式（ＩＩＡ）の化合物を得る；
ステップ２において、前記式（ＩＩＡ）の化合物をアルカリ性条件下で反応させて、前記式（ＩＩ）の化合物を得る。

スキームＩＶ
本開示は、式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：

を含む、方法を提供する。
式中：
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦである；および
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｓおよびｔは、式（ＩＩ）の化合物で定義されるとおりである；
式（ＩＢ）の化合物と式（ＩＩＣ）の化合物とをアルカリ性条件下で反応させて、前記式（ＩＩ）の化合物を得る。

スキームＶ
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：

を含む、方法を提供する。
式中：
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌである；および
Ｍ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｓおよびｔは、式（ＩＩＩ）の化合物で定義されるとおりである；
式（ＩＩＩＡ）の化合物をアルカリ性条件下で反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得る。

アルカリ性条件をもたらす試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム、好ましくは酢酸カリウムが挙げられる。

スキームＶＩ
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：

を含む、方法を提供する。
式中：
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦである；および
Ｍ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｓおよびｔは、式（ＩＩＩ）の化合物で定義されるとおりである；
式（ＩＩＩＢ）の化合物と式（ＩＩＩＣ）の化合物とをアルカリ性条件下で反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得る。

アルカリ性条件をもたらす試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム、好ましくは炭酸セシウムが挙げられる。

スキームＶＩＩ
本開示は、式（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：

を含む、方法を提供する。
式中：
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌである；および
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびｔは、式（ＩＶ）の化合物で定義されるとおりである；
式（ＩＶＡ）の化合物をアルカリ性条件下で反応させて、前記式（ＩＶ）の化合物を得る。

スキームＶＩＩＩ
本開示は、式（ＩＶ）の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：

を含む、方法を提供する。
式中：
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＦである；および
環Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびｔは、式（ＩＶ）の化合物で定義されるとおりである；
式（ＩＩＩＢ）の化合物と式（ＩＶＣ）の化合物とをアルカリ性条件下で反応させて、前記式（ＩＶ）の化合物を得る。

本開示は以下の実施例を参照してさらに説明されるが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定された。ＮＭＲシフト（δ）は１０^－６（ｐｐｍ）で示される。ＮＭＲは、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ－４００装置によって測定される。測定用の溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）および重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（製造業者：Ｔｈｅｒｍｏ、タイプ：ＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱａｄｖａｎｔａｇｅＭＡＸ）によって決定された。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣ１２００ＤＡＤ、ＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣ１２００ＶＷＤおよびＷａｔｅｒｓＨＰＬＣｅ２６９５－２４８９高圧液体クロマトグラフで測定された。

キラルＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＤＡＤ高速液体クロマトグラフで測定された。

分取クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ２７６７、Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＰおよびＧｉｌｓｏｎ－２８１分取クロマトグラフで行われた。

キラル調製は、ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＰ分取クロマトグラフで行われた。

使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置は、ＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥＩＳＣＯ）であった。

薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして、ＹａｎｔａｉＨｕａｎｇｈａｉＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用された。ＴＬＣで使用されるシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、生成物の精製に使用されるシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。

ＹａｎｔａｉＨｕａｎｇｈａｉの２００～３００メッシュのシリカゲルが、一般的にシリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体として使用された。

平均キナーゼ阻害率およびＩＣ_５０値は、ＮｏｖｏＳｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ社、ドイツ）によって決定された。

本開示の既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法によって調製され得るか、またはＡＢＣＲＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｎｉｃｓ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏＩｎｃ．、ＤａｒｉＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙなどから購入され得る。

特に明記しない限り、反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行われた。

「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」とは、反応フラスコがアルゴンまたは窒素バルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。

「水素雰囲気」とは、反応フラスコが水素バルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。

加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ３９１６ＥＫＸ水素化装置およびＱｉｎｇｌａｎＱＬ－５００水素発生器またはＨＣ２－ＳＳ水素化装置で行われた。

水素化反応では、反応系は一般的に真空にされて水素で満たされ、上記の操作が３回繰り返された。

ＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ９０８８６０型マイクロ波反応器が、マイクロ波反応に使用された。

特に明記しない限り、溶液は水溶液を指す。

特に明記しない限り、反応温度は２０℃～３０℃の室温である。

実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされた。反応に用いた展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶離液系、および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系には、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、Ｄ：アセトン、Ｅ：ジクロロメタン／アセトン系、Ｆ：酢酸エチル／ジクロロメタン系、Ｇ：酢酸エチル／ジクロロメタン／ｎ－ヘキサン、およびＨ：酢酸エチル／ジクロロメタン／アセトンが含まれた。溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整され、少量のトリエチルアミンなどのアルカリ試薬または酢酸などの酸性試薬も調整のために添加することができた。

（実施例１）
４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド１

＜ステップ１＞
４，５－ジクロロ－２－フルオロベンゾイルクロリド１ｂ
化合物４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸１ａ（１．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に溶解し、反応溶液を８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物１ｂ（１．６ｇ）を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

＜ステップ２＞
４，５－ジクロロ－Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド１ｃ
粗化合物１ｂ（１．６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）および６－クロロピリダジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａｂｌｏｃｋＳｃｉｅｎｃｅｓ（南京）株式会社）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、反応溶液を１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１ｃ（６５０ｍｍ、収率５３％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 321.9 [M+1]。

＜ステップ３＞
４，５－ジクロロ－Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド１ｄ
化合物１ｃ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メトキシフェノール（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）および炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、反応溶液を１００℃で２時間反応させた。反応溶液を冷却し、珪藻土を通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１ｄ（１００ｍｇ、収率７２％）を得た。
MS m/z (ESI): 443.7 [M+1]。

＜ステップ４＞
４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド１
化合物１ｄ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に加え、１２０℃で１．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１（７０ｍｇ、収率７３％）を得た。
MS m/z (ESI): 425.8 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H),7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82-6.82 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.73 (s, 3H)。

（実施例２）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２

＜ステップ１＞
５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸２ｂ
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１９．２ｇ、１３５．９３ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に添加した。反応溶液を０℃に冷却し、次にｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、８５．１ｍＬ）を３℃未満の制御温度で約４５分以内に滴下した。反応溶液を０℃で１時間反応させた後、－７８℃に冷却した。化合物１－クロロ－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン２ａ（１８ｇ、９０．６６ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）を滴下し、反応溶液を３時間反応させた。過剰ドライアイスを加え、反応溶液を自然に０℃まで温めた後、氷水１５０ｍＬを加えた。反応溶液を２相に分離した。水相を濃塩酸でｐＨ５～６に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧濃縮した。粗生成物をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２ｂ（１５ｇ、収率６８％）を得た。
MS m/z (ESI): 241.1 [M-1]。

＜ステップ２＞
５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル２ｃ
化合物２ｂ（５ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４９．２ｇ、４１３．５５ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した。得られた油状物をメタノール（１００ｍＬ）に滴下し、反応溶液を室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２ｃ（２．７８ｇ、収率５２％）を得た。

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル２ｄ
化合物２ｃ（２．７８ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メチル－フェノール（１．５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＢｉｄｅＰｈａｒｍａｔｅｃｈ株式会社）および炭酸セシウム（６ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、反応溶液を１００℃で１時間反応させた。反応溶液を冷却し、濾過した。濾液を濃縮して目標化合物２ｄ（３．９２ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
MS m/z (ESI): 363.1 [M+1]。

＜ステップ４＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸２ｅ
化合物２ｄ（３．９２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した後、水（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１６時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、水１０ｍＬを加え、濃塩酸でｐＨを１に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２ｅ（３．６７ｇ、収率９７％）を得た。
MS m/z (ESI): 346.8 [M-1]。

＜ステップ５＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド２ｆ
化合物２ｅ（３．６７ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｇ、１６８．１ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮して表題化合物２ｆ（３．８６ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

＜ステップ６＞
５－クロロ－Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２ｇ
４－ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および６－クロロピリダジン－４－アミン（１．５１ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａｂｌｏｃｋＳｃｉｅｎｃｅｓ（南京）株式会社）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をモレキュラーシーブで乾燥させた。化合物２ｆ（３．８６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２ｇ（１．３ｇ、収率３９％）を得た。
MS m/z (ESI): 460.0 [M+1]。

＜ステップ７＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２

化合物２ｇ（１．３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５５５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に加え、１３０℃で３時間反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２（８００ｍｇ、収率６４％）を得た。
MS m/z (ESI): 442.0 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.83 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.05-7.25 (m,5H), 2.14 (s, 3H)。

（実施例３）
４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド３

実施例１の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物４－フルオロ－２－メトキシフェノールを４－フルオロ－２－メチルフェノールで置き換え、これにより表題化合物３（２０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 407.8 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.82 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)。

（実施例４）
４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド４

実施例１の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物４－フルオロ－２－メトキシフェノールを４－フルオロフェノールで置き換え、これにより表題化合物４（５５ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 395.8 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.81 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 3H)。

（実施例５）
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド５

＜ステップ１＞
２－フルオロ－４－（パーフルオロエチル）安息香酸５ｂ
４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸５ａ（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｊ＆ＫＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）を、アルゴン雰囲気下でジメチルスルホキシド（４１ｍＬ）に溶解した。銅粉（６．３６ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロヨードエタン（１７．２２ｇ、７０ｍｍｏｌ、ＳｉｃｈｕａｎＳｈａｎｇＦｌｕｏｒｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ株式会社）を加え、反応溶液をチューブに封入し、１２０℃で７２時間反応させた。反応溶液を冷却し、続いて水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加え、よく撹拌し、濾過した。濾液を２相に分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５ｂ（２．４ｇ、収率９３％）を得た。
MS m/z (ESI): 257.0 [M-1]。

＜ステップ２＞
２－フルオロ－４－（パーフルオロエチル）ベンゾイルクロリド５ｃ
化合物５ｂ（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（８．１９ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮し、粗表題化合物５ｃ（５３５ｍｇ）を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

＜ステップ３＞
Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド５ｄ
粗化合物５ｃ（５３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、６－クロロピリダジン－４－アミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（９１６ｍｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を１６時間反応させた。酢酸エチル５０ｍＬを加え、反応溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５ｄ（６６４ｍｇ、収率９３％）を得た。
MS m/z (ESI): 370.0 [M+1]。

＜ステップ４＞
２－フルオロ－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン）－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド５ｅ
化合物５ｄ（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２１３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に加え、反応溶液を１３０℃で５時間反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５ｅ（１９０ｍｇ、収率５０％）を得た。
MS m/z (ESI): 352.0 [M+1]。

＜ステップ５＞
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（パーフルオロエチル）ベンズアミド５
化合物５ｅ（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メチルフェノール（１０３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、反応溶液を１００℃で２時間反応させた。反応溶液を冷却し、濾過し、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物５（８９ｍｇ、収率３６％）を得た。
MS m/z (ESI): 458.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.21(s, 3H)。

（実施例６）
２－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６

＜ステップ１＞
２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド６ｂ
２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸６ａ（１．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を塩化チオニル（１２ｍＬ）に加え、反応溶液を８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮して、粗表題化合物６ｂ（１．３ｇ）を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

＜ステップ２＞
Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６ｃ
粗化合物６ｂ（１．３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－４－アミノピリダジン（３００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（９１６ｍｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を１６時間反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６ｃ（４７５ｍｇ、収率６４％）を得た。
MS m/z (ESI): 320.0 [M+1]。

＜ステップ３＞
２－フルオロ－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６ｄ
化合物６ｃ（４７５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に加え、反応溶液を１２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６ｄ（３００ｍｇ、収率６７％）を得た。
MS m/z (ESI): 302.0 [M+1]。

＜ステップ４＞
２－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６
化合物６ｄ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、反応溶液を１００℃で８時間反応させた。反応溶液を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６（６０ｍｇ、収率３８％）を得た。
MS m/z (ESI):473.8 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.29 (s, 3H)。

（実施例７）
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド７

＜ステップ１＞
２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド７ｂ
２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸７ａ（３８２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＢｉｄｅＰｈａｒｍａｔｅｃｈ株式会社）を塩化チオニル（５ｍＬ）に加え、反応溶液を８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮し、粗表題化合物７ｂ（４００ｍｇ）を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

＜ステップ２＞
Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド７ｃ
粗化合物７ｂ（３９３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、６－クロロ－４－アミノピリダジン（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（４５８ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を２４時間反応させた。酢酸エチル５０ｍＬを加え、反応溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７ｃ（９０ｍｇ、収率２４％）を得た。
MS m/z (ESI):320.0 [M+1]。

＜ステップ３＞
Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド７ｄ
化合物７ｃ（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メチルフェノール（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、反応溶液を１００℃で１時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７ｄ（４６ｍｇ、収率３７％）を得た。
MS m/z (ESI):426.1 [M+1]。

＜ステップ４＞
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド７
化合物７ｄ（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に加え、反応溶液を１３０℃で４時間反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７（１６ｍｇ、収率３６％）を得た。
MS m/z (ESI):407.9 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.08-8.07 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.21(s, 3H)。

（実施例８）
２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド８

実施例６の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノールを４－フルオロ－２－メトキシフェノールで置き換え、これにより表題化合物８（２０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI):424.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.26 (q, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 2.89 (s, 3H)。

（実施例９）
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド９

実施例６の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノールを４－フルオロ－２－メチルフェノールで置き換え、これにより表題化合物９（６５ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 408.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.22 (s,3H)。

（実施例１０）
Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１０

実施例６の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノールを４－トリフルオロメトキシフェノールで置き換え、これにより表題化合物１０（１８ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI):460.0 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 2H)。

（実施例１１）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１１

＜ステップ１＞
５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド１１ａ
化合物２ｂ（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１５ｍＬに加え、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗表題化合物１１ａ（５．３８ｇ）を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

＜ステップ２＞
５－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１１ｂ
５－アミノピリダジン－３－オン（３．０６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＭｅｄｉｃｉｌｏｎ株式会社）を４０ｍＬのＮ－メチルピロリドンに溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．０６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、純度６０％）をゆっくりとバッチで加えた。反応溶液を０℃で３０分間撹拌した。化合物１１ａ（５．３８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン３ｍＬに溶解し、得られた溶液を上記の反応溶液にゆっくり滴下し、次にこれを室温で一晩撹拌した。表題化合物１１ｂを含む反応溶液を、精製せずに次のステップで直接使用した。

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１１ｃ
４－フルオロ－２－メトキシフェノール（２．３４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、東京化学工業（上海）株式会社）および炭酸セシウム（６．７１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を、化合物１１ｂを含む反応溶液に直接加えた。反応溶液を６０℃で一晩反応させた後、室温まで冷却した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１１ｃ（３．０ｇ、収率３２％）を得た。
MS m/z (ESI):458.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H)。

（実施例１２）
５－クロロ－２－（２－シクロプロポキシ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２

＜ステップ１＞
１－ブロモ－２－シクロプロポキシ－４－フルオロベンゼン１２ｂ
２－ブロモ－５－フルオロフェノール１２ａ（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）、臭化シクロプロピル（５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）、炭酸セシウム（７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）およびヨウ化カリウム（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液をマイクロ波反応器中で１３０℃で１．５時間反応させた後、室温まで冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１２ｂ（３．０ｇ、収率７０％）を得た。

＜ステップ２＞
２－シクロプロポキシ－４－フルオロフェノール１２ｃ
化合物１２ｂ（１．８５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．９６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに加えた。反応フラスコ内の空気をアルゴンに置き換えた。反応溶液を－７８℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、７．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を２０分以内にゆっくりと滴下した。反応溶液を自然に室温まで温め、一晩撹拌した。反応溶液を氷浴中で０℃に冷却した。メタノール５０ｍＬを加え、過酸化水素（３０重量％、１１ｍＬ）および１０％水酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を滴下した。添加終了後、飽和塩化ナトリウム溶液４００ｍＬを加え、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１２ｂ（１．０ｇ、収率７４％）を得た。

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（２－シクロプロポキシ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２
化合物１１ｂ（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、化合物１２ｃ（３００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を７ｍＬのＮ－メチルピロリドンに加えた。反応溶液を８０℃で１時間反応させた後、室温まで冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１２（３００ｍｇ、収率３０％）を得た。
MS m/z (ESI):484.0 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.84 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 3H), 0.74-0.70 (m, 1H), 0.40-0.38 (m, 1H)。

（実施例１３）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルベンジル）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１３

＜ステップ１＞
（４－フルオロ－２－メチルフェニル）臭化マグネシウム１３ｂ
研磨したマグネシウム棒（７６０ｍｇ、３１．７ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔ株式会社）を細かく切断し、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に加えた。トリメチルクロロシラン（３４５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を室温で滴下し、続いて１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゼン１３ａ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を加えた。加熱により反応を開始した後、追加の化合物１３ａ（４．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を加えた。反応溶液を４５℃に加熱し、１時間反応させた。マグネシウム棒が完全に消失し、灰色の均質な液体、すなわち表題化合物１３ｂ（０．４Ｍ、８０ｍＬ）の溶液が得られ、これを精製せずに次のステップで直接使用した。

＜ステップ２＞
２－ブロモ－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１３ｄ
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、ＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）をアルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン１３ｃ（２５ｇ、９６．３６ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を滴下し、反応溶液をこの低温に保ち、２時間反応させた。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４．１ｇ、１９２．９ｍｍｏｌ、Ｊ＆ＫＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）を滴下し、反応溶液を徐々に室温まで温め、１６時間反応させた。水を加え、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１３ｄ（３．１４ｇ、収率２８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 10.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H),7.87 (s, 1H)。

＜ステップ３＞
（２－ブロモ－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノール１３ｅ
化合物１３ｄ（９００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。新たに調製した化合物１３ｂの溶液（７．９７ｍｍｏｌ、１９．９２ｍＬ）を滴下し、反応溶液を室温で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１３ｅ（９００ｍｇ、収率７２％）を得た。
¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) 8.04 (s,1H),7.93 (s,1H), 7.0-7.03 (m,1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 2.5(s, 3H)。

＜ステップ４＞
１－ブロモ－５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン１３ｆ
化合物１３ｅ（４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、ＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）を加え、次にトリエチルシラン（６ｍＬ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を滴下した。反応溶液を０℃で１時間反応させた。水を加え、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１３ｆ（３．２ｇ、収率８３％）を得た。

＜ステップ５＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルベンジル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル１３ｇ
化合物１３ｆ（３．３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（３８８．３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、Ｊ＆ＫＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）、１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９６０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）およびトリエチルアミン（２．６３ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔ株式会社）を加えた。反応系を一酸化炭素バルーンに接続し、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を珪藻土を通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１３ｇ（２．２ｇ、収率７１％）を得た。
MS m/z (ESI): 359.1[M-1]。

＜ステップ６＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルベンジル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸１３ｈ
化合物１３ｇ（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ、６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４０℃まで温め、３時間反応させた。反応溶液を冷却し、４Ｍ塩酸でｐＨ２に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗表題化合物１３ｈ（２．１ｇ）を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
MS m/z (ESI): 345.1[M-1]。

＜ステップ７＞
５－クロロ－Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルベンジル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１３ｉ
化合物１３ｈ（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴加えた。塩化チオニール（２ｍＬ、ＳｈａｎｇｈａｉＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔ株式会社）を、氷浴中に滴下した。反応溶液を室温で一晩反応させた後、減圧濃縮した。得られた残留物をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、続いて４－アミノ－６－クロロピリダジン（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を加えた。反応溶液を室温で一晩反応させた後、減圧濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗化合物１３ｉ（２６０ｍｇ）を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
MS m/z (ESI): 458.1[M+1]。

＜ステップ８＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルベンジル）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１３
化合物１３ｉ（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、続いて酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１３０℃で一晩反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物１３（１０ｍｇ、２ステップの収率２．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 440.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.90-7.91 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.19 ( s, 2H), 2.20 (s, 3H)。

（実施例１４）
５－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１４

＜ステップ１＞
２－フルオロ－１－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン１４ｂ
１－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン１４ａ（５ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を硫酸（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却した。硝酸カリウム（７ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応溶液を自然に室温まで温め、一晩反応させた。反応溶液を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発（ｒｏｔａｒｙｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により濃縮乾固して、化合物１４ｂを含む粗混合物（５．８ｇ）を得た。

＜ステップ２＞
２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン１４ｃ
化合物１４ｂを含む粗混合物（５．８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を窒素でパージし、Ｐｄ／Ｃ触媒（１．５４ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を水素で３回パージし、水素化反応を室温で一晩行った。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１４ｃを含む粗混合物（３．５ｇ）を得た。

＜ステップ３＞
１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン１４ｄ
１４ｃを含む混合物（３．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、続いて臭化銅（４．６７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で０．５時間反応させた後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１４ｄを含む混合物（１．３ｇ）を得た。

＜ステップ４＞
２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン１４ｅ
化合物１４ｄを含む混合物（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、続いてピナコールジボレート（４．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）、［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．４１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をアルゴンで３回パージし、１００℃で一晩反応させた。反応溶液を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１４ｅを含む混合物（９５０ｍｇ）を得た。

＜ステップ５＞
２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール１４ｆ
化合物１４ｅを含む混合物（９５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化ナトリウム溶液（６２１ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を氷浴で冷却した。過酸化水素（３．１ｍＬ）を滴下し、反応溶液を室温で一晩反応させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１４ｆを含む混合物（２２０ｍｇ）を得た。

＜ステップ６＞
５－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル１４ｇ
化合物２ｃ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と化合物１４ｆを含む混合物（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、続いて炭酸セシウム（５７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で１時間反応させ、冷却して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１４ｇを含む混合物（４４０ｍｇ）を得た。

＜ステップ７＞
５－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸１４ｈ
化合物１４ｇ（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化リチウム溶液（１９４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で４時間反応させ、減圧濃縮し、続いて水（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を希塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチルで３回（２０ｍｌ×３）抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、表題化合物１４ｈを含む混合物（３４０ｍｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。

＜ステップ８＞
５－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド１４ｉ
化合物１４ｈ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍＬ）に溶解し、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物１４ｉを含む混合物（８０ｍｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。

＜ステップ９＞
５－クロロ－Ｎ－（６－クロロピリダジン－４－イル）－２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１４ｊ
４－アミノ－６－クロロピリダジン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度６０％）を加え、反応溶液を３０分間反応させた。テトラヒドロフラン中の化合物１４ｉの溶液（２ｍＬ）を滴下して加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下、室温で一晩反応させた。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１４ｊを含む混合物（６５ｍｇ）を得た。

＜ステップ１０＞
５－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１４
化合物１４ｊを含む混合物（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、続いて酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１３０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物１４（８ｍｇ、収率１１％）を得た。
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]。
H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.02 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, 1H)。

（実施例１５）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１５

＜ステップ１＞
１－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン１５ｂ
２－（トリフルオロメトキシ）フェノール１５ａ（５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、続いてヨウ化メチル（４．７８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．７５ｇ、５６．１５９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で１時間反応させた。酢酸エチルおよび水を反応溶液に加え、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発（ｒｏｔａｒｙｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により濃縮乾固して、表題化合物１５ｂ（５．１ｇ、収率９４％）を得た。

＜ステップ２＞
１－メトキシ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン１５ｃ
硝酸ナトリウム（２．２６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸中の化合物１５ｂ（５．１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を氷浴中で１時間、そして室温で３時間反応させた。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応溶液に加えた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して中性にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物１５ｃ（５．３ｇ、収率８４％）を得た。

＜ステップ３＞
４－メトキシ－３－（トリフルオロメトキシ）アニリン１５ｄ
化合物１５ｃ（５．３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、続いて濃塩酸（０．５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ触媒（５００ｍｇ）を加えた。得られた溶液を水素で３回パージし、水素化反応を室温で４時間行った。反応溶液を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１５ｄ（３．１ｇ、収率６７％）を得た。

＜ステップ４＞
４－フルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン１５ｅ
化合物１５ｄ（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍＬ）、フルオロホウ酸（１．５１ｇ、７．０ｍｍｏｌ、純度４０％）および塩酸（６８７ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合溶液に加えた。得られた溶液を氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム溶液（２８０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を滴下して加え、反応溶液を氷浴中で２時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾過ケークを乾燥させた。固体を窒素雰囲気下で１３０℃に加熱し、徐々に溶融し赤色に変化させ、１時間反応させた。反応系を冷却した後、得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物１５ｅ（６００ｍｇ、収率７４％）を得た。

＜ステップ５＞
４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェノール１５ｆ
化合物１５ｅ（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却した。三臭化ホウ素溶液（１Ｍ、７ｍＬ）を加え、反応溶液を自然に室温まで温め、一晩反応させた。反応溶液をメタノールに滴下し、減圧濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１５ｆ（１００ｍｇ、収率３６％）を得た。

＜ステップ６＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１５
化合物１５ｆ（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）に加え、続いて化合物１１ｂ（１４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で１時間反応させた。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応溶液に加え、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物１５（４０ｍｇ、収率１１％）を得た。
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]。
H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.03 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H)。

（実施例１６）
２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６

実施例２の合成経路に従って、ステップ２の出発化合物５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸を２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸で置き換え、ステップ３の出発化合物４－フルオロ－２－メチル－フェノールを４－フルオロ－２－メトキシ－フェノールで置き換え、これにより表題化合物１６（２７ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 424.1[M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.81 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.21-7.33 (m,2H), 7.15 (d, 1H), 6.72-6.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)。

（実施例１７）
５－クロロ－２－（（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）チオ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１７

実施例２の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物２－メチル－４－フルオロフェノールを２－メトキシベンゼンチオールで置き換え、これにより表題化合物１７（３５ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 474.0 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.90 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。

（実施例１８）
４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド１８

実施例１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸を化合物４－クロロ－２，５－ジフルオロ安息香酸で置き換え、これにより表題化合物１８（２２ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 408.0 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.81 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H),7.19-7.16 (m,2H), 7.10-7.06 (m,1H), 6.90-6.81 (m,1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H)。

（実施例１９）
４－クロロ－５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド１９

実施例１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸を４－クロロ－２，５－ジフルオロ安息香酸で置き換え、ステップ３の出発化合物２－メトキシ－４－フルオロフェノールを２－メチル－４－フルオロフェノールで置き換え、これにより表題化合物１９（９ｍｇ）を白色固体として調製した。
MS m/z (ESI): 392.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.81 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.18-7.14 (m,2H),7.04-7.03 (m,2H), 7.00-6.93 (m,1H), 2.14 (s, 3H)。

（実施例２０）
４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド２０

実施例２の合成経路に従って、ステップ２の出発化合物５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸を４－クロロ－２－フルオロ安息香酸で置き換え、これにより表題化合物２０（４０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 374.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.79 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (d,1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.00-7.12 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.13 (s, 3H)。

（実施例２１）
４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド２１

実施例２の合成経路に従って、ステップ２の出発化合物５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸を４－クロロ－２－フルオロ安息香酸で置き換え、ステップ３の出発化合物２－メチル－４－フルオロフェノールを２－メトキシ－４－フルオロフェノールで置き換え、これにより表題化合物２１（４０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 390.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.79 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.18-7.30 (m,3H),7.10 (dd,1H), 6.78-6.88 (m,1H), 6.64 (s, 1H), 3.72 (s, 3H)。

（実施例２２）
２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド２２

実施例１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸を２－フルオロ－５－（トリフオロメトキシ）安息香酸で置き換え、これにより表題化合物２２（５ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 440.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。

（実施例２３）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド２３

実施例１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸を５－クロロ－２－フルオロ安息香酸で置き換え、これにより表題化合物２３（１４ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 374.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 2.22 (s, 3H)。

（実施例２４）
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド２４

実施例１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸を２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸で置き換え、これにより表題化合物２４（７ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.11-6.97 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 2.23 (s, 3H)。

（実施例２５）
５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド２５

実施例１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸を２，５－ジフルオロ安息香酸で置き換え、これにより表題化合物２５（２０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 374.0 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.78 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.00-7.32 (m,4H),6.65-6.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H)。

（実施例２６）
５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド２６

実施例１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸を２，５－ジフルオロ安息香酸で置き換え、ステップ３の出発化合物２－メトキシ－４－フルオロフェノールを２－メチル－４－フルオロフェノールで置き換え、これにより表題化合物２６（２０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 358.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.79 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30-7.40 (m,1H),7.08-7.19 (m,2H), 6.95-7.05 (m,1H), 6.80-6.95 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。

（実施例２７）
４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２７

＜ステップ１＞
１－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン２７ｂ
２－クロロ－４－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン２７ａ（３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、ＡｄａｍａｓＲｅａｇｅｎｔ株式会社）を硫酸（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を－１０℃に冷却した。硝酸カリウム（１．８３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、得られた溶液を－１０℃で１時間、そして室温で一晩反応させた。反応溶液を氷中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、表題化合物２７ｂ（３．４６ｇ、収率９４％）を得た。

＜ステップ２＞
１－クロロ－５－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン２７ｃ
化合物２７ｂ（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、続いて４－フルオロ－２－メチルフェノール（５１８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．６１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で１時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７ｃ（１．２７ｇ、収率８８％）を得た。

＜ステップ３＞
４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）アニリン２７ｄ
化合物２７ｃ（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、続いて還元鉄粉末（１．１５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．１０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で３時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７ｄ（９００ｍｇ、収率８２％）を得た。

＜ステップ４＞
１－ブロモ－４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン２７ｅ
化合物２７ｄ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、続いて臭化銅（８３９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、ＡｄａｍａｓＲｅａｇｅｎｔ株式会社）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間還流した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物２７ｅ（１ｇ、収率８３％）を得た。

＜ステップ５＞
４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル２７ｆ
化合物２７ｅ（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を一酸化炭素で３回パージした。反応溶液を一酸化炭素雰囲気下、７０℃で一晩反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７ｆ（４００ｍｇ、収率４２％）を得た。

＜ステップ６＞
４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸２７ｇ
化合物２７ｆ（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化リチウム一水和物（１７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩反応させた。反応溶液を減圧濃縮した。得られた残留物を少量の水を加えることによって溶解させ、希塩酸でｐＨを４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物２７ｇ（４３０ｍｇ、収率９３％）を得た。

＜ステップ７＞
４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド２７ｈ
化合物２７ｇ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍＬ）に加え、反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗表題化合物２７ｈ（２１０ｍｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。

＜ステップ８＞
４－クロロ－Ｎ－（６－クロロピリジン－４－イル）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２７ｉ
化合物２７ｈ（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、続いて４－アミノ－６－クロロピリダジン（９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７ｉ（６０ｍｇ、収率２０％）を得た。

＜ステップ９＞
４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２７
化合物２７ｉ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、続いて酢酸カリウム（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１３０℃で４時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物２７（１４ｍｇ、収率２４％）を得た。
MS m/z (ESI): 442.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.18 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)。

（実施例２８）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－メチル－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ベンズアミド２８

実施例２の合成経路に従って、ステップ２の出発化合物５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸を５－クロロ－２－フルオロ－４－メチル安息香酸で置き換え、これにより表題化合物２８（３ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 388.2 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.03 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.00-6.96 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

（実施例２９）
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド２９

実施例１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸を２－フルオロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸で置き換え、これにより表題化合物２９（２．４ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 476.0 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)。

（実施例３０）
５－クロロ－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－２－（ｏ－トリルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３０

実施例２の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物２－メチル－４－フルオロフェノールを２－メチルフェノールで置き換え、これにより表題化合物３０（７５ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.87 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。

（実施例３１）
５－クロロ－２－（２－シクロプロピル－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３１

＜ステップ１＞
２－シクロプロピル－４－フルオロフェノール３１ｂ
２－ブロモ－４－フルオロフェノール３１ａ（１．７７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＢｉｄｅＰｈａｒｍａｔｅｃｈ株式会社）、リン酸三カリウム（６．８９ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１．２０ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＢｉｄｅＰｈａｒｍａｔｅｃｈ株式会社）をトルエン（４０ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合溶液に加えた。得られた溶液をアルゴンで３回パージした。酢酸パラジウム（１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルゴンで３回パージし、１００℃で一晩反応させた。反応溶液を冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗表題化合物３１ｂ（１．４１ｇ）を得た。
MS m/z (ESI): 151.1 [M-1]。

＜ステップ２＞
５－クロロ－２－（２－シクロプロピル－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３１
化合物１１ｂ（１．０３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、化合物３１ｂ（０．４７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を６０℃で一晩反応させた。反応溶液を冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物３１（３５０ｍｇ、収率２４％）を得た。
MS m/z (ESI): 468.0 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H)。

（実施例３２）
５－クロロ－２－（２－エトキシ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３２

実施例１２の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物である臭化シクロプロピルをヨードエタンで置き換えて室温で反応させ、これにより表題化合物３２（２００ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 472.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.83 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.00-7.28 (m,4H), 6.73-6.83 (m,1H), 3.99 (q, 2H), 1.07 (t, 3H)。

（実施例３３）
５－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３３

実施例１１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸を５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸で置き換え、これにより表題化合物３３（１２６ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 486.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.84 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.07-7.06 (d, 1H), 2.13 (s, 3H)。

（実施例３４）
２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－５－メチル－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３４

実施例１１の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物５－クロロ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸を５－メチル－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸で置き換え、ステップ３の出発化合物２－メトキシ－４－フルオロフェノールを２－メチル－４－フルオロフェノールで置き換え、これにより表題化合物３４（１５ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 422.0 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.83 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。

（実施例３５）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３５

＜ステップ１＞
１－ブロモ－４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）ベンゼン３５ｂ
２－ブロモ－５－フルオロフェノール１２ａ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）、重水素化ヨウ化メチル（９１１ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、ＳｕｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（上海）株式会社）および炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を撹拌して６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３５ｂ（８４０ｍｇ、収率７１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.49-7.45 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H)。

＜ステップ２＞
４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノール３５ｃ
化合物３５ｂ（８４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（９８７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社）を、テトラヒドロフラン／トルエン（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応フラスコ内の空気をアルゴンで置換した。反応溶液を－７８℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、３．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を２０分以内にゆっくりと滴下した。反応溶液を自然に室温まで温め、一晩撹拌した。反応溶液を氷浴中で０℃に冷却した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、過酸化水素（３０重量％、１０ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３５ｃ（５７０ｍｇ、収率９７％）を得た。
MS m/z (ESI): 144.0 [M-1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H)。

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３５
化合物１１ｂ（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、化合物３５ｃ（４３３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を、Ｎ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を８０℃で３時間反応させ、室温まで冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３５（２８０ｍｇ、収率２０％）を得た。
MS m/z (ESI):461.0 [M-1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H)。

（実施例３６）
５－クロロ－２－（２－エチル－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３６

＜ステップ１＞
４－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）フェノール３６ｂ
化合物１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン３６ａ（３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりとバッチで加え、反応溶液を室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗表題化合物３６ｂ（３．２ｇ、収率１００％）を得た。
MS m/z (ESI): 155.1[M-1]。

＜ステップ２＞
２－エチル－４－フルオロフェノール３６ｃ
化合物３６ｂ（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（１１ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、７．２ｍＬ）を加えた。トリエチルシラン（１１．２ｇ、９６．３ｍｍｏｌ、１５．４ｍＬ）を滴下して加え、反応溶液を室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンおよび水を加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗表題化合物３６ｃ（１．３８ｇ、収率１００％）を得た。
MS m/z (ESI): 139.1[M-1]。

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（２－エチル－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３６
化合物１１ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、化合物３６ｃ（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に加えた。反応溶液を６０℃で一晩反応させた。反応溶液を冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物３６（１８ｍｇ，収率１３％）を得た。
MS m/z (ESI): 456.0[M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.88 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90-7.90 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 3H)。

（実施例３７）
５－クロロ－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３７

＜ステップ１＞
２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－１－メトキシベンゼン３７ｂ
５－フルオロ－２－メトキシフェノール３７ａ（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）、ジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（２．６８ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）および炭酸セシウム（４．５８ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）／水（１．５ｍｌ）の混合溶媒に加えた。反応溶液を１００℃で一晩反応させた。反応溶液を冷却し、続いてジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗表題化合物３７ｂ（１．３５ｇ）を得た。

＜ステップ２＞
２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノール３７ｃ
ヨウ化ナトリウム（５．２７ｇ、３５．１５ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔ株式会社）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、続いてトリメチルクロロシラン（３．８２ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ、ＳｈａｎｇｈａｉＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔ株式会社）を加えた。反応溶液を室温で２０分間反応させた。化合物３７ｂ（１．３５ｇ、７．０２６３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で一晩反応させた。反応溶液を冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３７ｃ（５４０ｍｇ、収率４３％）を得た。
MS m/z (ESI): 177.1 [M-1]。

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３７
化合物１１ｂ（１．０２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、化合物３７ｃ（０．５４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を６０℃で一晩反応させた。反応溶液を冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物３７（４５０ｍｇ、収率３０％）を得た。
MS m/z (ESI): 493.9 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.86 (s, 1H), 11.0 6(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H)。

（実施例３８）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３８

化合物１１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加えた。得られた溶液を－７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍ、１．０９ｍＬ、ＡｄａｍａｓＢｅｔａ（上海）Ｒｅａｇｅｎｔ株式会社）を滴下して加えた。反応溶液を０℃まで温め、３時間反応させた。追加の三臭化ホウ素（１Ｍ、１．０９ｍＬ）を０℃で加え、反応溶液を室温で一晩反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物にメタノール１０ｍＬを滴下した。得られた溶液を十分に撹拌して濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物３８（５０ｍｇ、収率５１％）を得た。
MS m/z (ESI): 444.1 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.88 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H)。

（実施例３９）
５－クロロ－２－（（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３９

＜ステップ１＞
４－フルオロフェニル３－クロロプロパノエート３９ｂ
出発化合物４－フルオロフェノール３９ａ（１５ｇ、１３３．８ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、続いてピリジン（１２ｇ、１５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。３－クロロプロピオニルクロリド（１８．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を氷浴下でゆっくりと滴下して加えた。添加終了後、反応溶液を室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３９ｂ（２５ｇ、収率８６％）を得た。
MS m/z (ESI): 203.1[M+1]。

＜ステップ２＞
４－フルオロ－７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン３９ｃ
化合物３９ｂ（１０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）と三塩化アルミニウム（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔ株式会社）をよく混合し、反応混合物を１００℃に加熱し、１５分間撹拌した。反応混合物を１８０℃に加熱し、３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水にゆっくりと加えた。酢酸エチルを加え、得られた溶液をを２時間撹拌した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３９ｃ（３ｇ、収率３７％）を得た。
MS m/z (ESI): 167.3 [M+1]。

＜ステップ３＞
７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール３９ｄ
化合物３９ｃ（８ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、続いてトリエチルシラン（１４ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３９ｄ（６ｇ、収率８２％）を得た。
MS m/z (ESI): 151.3 [M-1]。

＜ステップ４＞
５－クロロ－２－（（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３９
化合物１１ｂ（１．０２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、化合物３９ｄ（０．５４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を６０℃で一晩反応させた。反応溶液を冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物３９（４００ｍｇ、収率２９％）を得た。
MS m/z (ESI): 468.0 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.86 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.874-7.868 (d, 1H), 7.27 (m,1H), 7.15 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H)。

（実施例４０）
５－クロロ－２－（２－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４０

実施例３５の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物である重水素化ヨウ化メチルをブロモシクロペンタンで置き換え、これにより表題化合物４０（３０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 511.9[M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.87 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (dd,1H), 6.98 (s, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 4H),1.15-1.35 (m, 2H)。

（実施例４１）
５－クロロ－２－（２－シクロブトキシ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４１

実施例３５の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物である重水素化ヨウ化メチルを化合物ブロモシクロブタンで置き換え、これにより表題化合物４１（１１０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 498.0 [M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H)。

（実施例４２）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４２

実施例３５の合成経路に従って、ステップ１の出発化合物である重水素化ヨウ化メチルをヨードイソプロパンで置き換え、これにより表題化合物４２（１００ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 485.9 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。

（実施例４３）
２－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４３

実施例１１の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物２－メトキシ－４－フルオロフェノールを２－ブロモ－４－フルオロフェノールで置き換え、これにより表題化合物４３（１００ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 505.7 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.86 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.17(s, 1H)。

（実施例４４）
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ_３）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４４

＜ステップ１＞
４－フルオロ－１－メトキシ－２－（メチル－ｄ_３）ベンゼン４４ｂ
化合物１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を－１０℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４３．７ｍｍｏｌ、１７．５ｍＬ）を滴下して加えた。反応溶液を自然に室温まで温め、１時間反応させた。ヨードメタン－ｄ３（５．８ｇ、４０ｍｍｏｌ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（上海）株式会社）を氷浴下でゆっくりと滴下して加え、反応溶液を室温で２時間反応させた。水（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４４ｂ（１．５ｇ、収率２６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.86-6.85 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)。

＜ステップ２＞
４－フルオロ－２－（メチル－ｄ_３）フェノール４４ｃ
化合物４４ａ（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ、２１．２ｍｍｏｌ、２１．２ｍＬ）を室温で滴下して加え、反応溶液を室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４４ｃ（９００ｍｇ、収率６７％）を得た。

＜ステップ３＞
５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ_３）フェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４４
化合物１１ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、化合物４４ｃ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に加えた。反応溶液を６０℃で一晩反応させた。反応溶液を冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル）によって精製して、表題化合物４４（２１ｍｇ、収率１６％）を得た。
MS m/z (ESI): 445.0[M+1]。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H), 7.18-7.18 (dd, 1H), 7.13 (m,1H), 7.10-7.08 (m, 2H)。

（実施例４５）
５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４５

実施例１１の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物２－メトキシ－４－フルオロフェノールを２－クロロ－４－フルオロフェノールで置き換え、これにより表題化合物４５（４０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 461.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.87 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.17 (s, 1H)。

（実施例４６）
５－クロロ－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４６

実施例１１の合成経路に従って、ステップ３の出発化合物２－メトキシ－４－フルオロフェノールを２，４－ジフルオロフェノールで置き換え、これにより表題化合物４６（７０ｍｇ）を調製した。
MS m/z (ESI): 445.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.87 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H)。

生物学的アッセイ
本開示は以下の試験例を参照してさらに説明されるが、試験例は本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

試験例１．Ｎａ_Ｖ１．８に対する本開示の化合物の阻害活性の決定
本実験の目的は、Ｎａ_Ｖ１．８イオンチャネルがＨＥＫ２９３細胞で安定に発現されるｉｎｖｉｔｒｏ実験において、Ｎａ_Ｖ１．８イオンチャネルに対する化合物の効果を調べることである。Ｎａ_Ｖ１．８電流が安定した後、Ｎａ_Ｖ１．８イオンチャネルに対する効果を得るために、化合物の投与前後のＮａ_Ｖ１．８電流を比較する。

１実験用材料および機器
１）パッチクランプアンプ：ｐａｔｃｈｃｌａｍｐＰＣ－５０５Ｂ（ＷＡＲＮＥＲｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）／ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ７００Ａ（Ａｘｏｎｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）。
２）デジタル－アナログコンバーター：Ｄｉｇｉｄａｔａ１４４０Ａ（ＡｘｏｎＣＮＳ）／Ｄｉｇｉｄａｔａ１５５０Ａ（Ａｘｏｎｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。
３）マイクロマニピュレータ：ＭＰ－２２５（ＳＵＴＴＥＲｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）。
４）倒立顕微鏡：ＴＬ４（オリンパス）。
５）ガラス微小電極プラー：ＰＣ－１０（ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ）。
６）微小電極ガラスキャピラリー：Ｂ１２０２４Ｆ（ＷｕｈａｎＷｅｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ株式会社）。
７）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）Ｄ２６５０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）。
８）ＴＴＸＡＦ３０１４（ＡｆｆｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。

２実験手順

２．１化合物の処方
酸滴定および塩基滴定に使用されるＮａＯＨおよびＫＯＨを除いて、細胞外液および細胞内液の処方に使用されるすべての化合物は、Ｓｉｇｍａ（セントルイス、ミズーリ州）から購入した：細胞外液（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１３７；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ_２、１．８；ＭｇＣｌ_２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；グルコース、１０；ｐＨ７．４（ＮａＯＨ滴定）。細胞内液（ｍＭ）：アスパラギン酸、１４０；ＭｇＣｌ_２、２；ＥＧＴＡ、１１；ＨＥＰＥＳ、１０；ｐＨ７．２（ＣｓＯＨ滴定）。試験化合物およびコントロール化合物のすべての溶液は、１μＭのＴＴＸを含んでいた。

試験化合物を９ｍＭのストック濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。試験化合物のストック溶液を試験日に細胞外液に溶解し、必要な濃度に処方した。

２．２手動パッチクランプの試験プロセス
１）化合物を指定された濃度の溶液に配合し、溶液を低濃度から高濃度の順にそれぞれパイプラインに添加し、パイプラインにマークを付けた。
２）細胞を潅流槽に移した。電極に陽圧をかけた。電極の先端が細胞に触れた。空気抽出装置の三方弁を三方状態に調整した。電極に負圧をかけ、電極と細胞の間に高抵抗シールを形成した。負圧を継続的にかけて、それによって細胞膜を破裂させ、電流経路を形成した。
３）細胞膜を破裂させるための電流が安定した後、異なる濃度の潅流を順番に行った。電流が少なくとも１分間安定したら、次の濃度の潅流を行った。各濃度の潅流時間は５分を超えなかった。
４）潅流槽を洗浄した。潅流槽を高濃度から低濃度の順に薬物溶液でリンスし、薬物溶液の各濃度のリンス時間は２０秒であった。最後に、潅流槽を細胞外液で１分間リンスした。

２．３試験電圧式（静止）と結果
細胞は－８０ｍＶでクランプされた。Ｎａ_Ｖ１．８電流を得るために、細胞を１０ミリ秒間続く方形波で１０ｍＶに脱分極させた。この手順を５秒毎に繰り返した。方形波によって生じる最大電流を測定した。電流が安定した後、試験化合物を潅流した。応答が安定した後、ブロッキング強度を計算した。

３．データ分析
データは分析のためにコンピュータシステムに保存された。データ収集および分析はｐＣＬＡＭＰ１０（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、ユニオンシティ、カリフォルニア州）によって実行され、分析結果は管理者によってレビューされた。安定した電流とは、電流が時間の経過とともに限られた範囲内で変化することを意味する。安定した電流の大きさを使用して、その濃度における化合物の効果を計算した。

Ｎａ_Ｖ１．８に対する本開示の化合物の阻害活性を、上記の試験によって決定し、得られたＩＣ_５０値を表１に示す。

表１．Ｎａ_Ｖ１．８チャネル活性の阻害に関する本開示の化合物のＩＣ_５０

結論：本開示の化合物は、Ｎａ_Ｖ１．８チャネル活性に対して有意な阻害効果を有する。

薬物動態評価
試験例２．本開示の化合物の薬物動態アッセイ

１．概要
ラットを試験動物として使用した。実施例２、実施例１１、実施例１２、実施例１５、実施例３１および実施例３３の化合物をラットに胃内投与した後、異なる時点での血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定した。本開示の化合物の薬物動態学的挙動を、ラットにおいて研究および評価した。

２．試験プロトコル

２．１試験化合物
実施例２、実施例１１、実施例１２、実施例１５、実施例３１および実施例３３の化合物

２．２試験動物
２４匹の健康な成体ＳＤラット（半分が雄で半分が雌、１群あたり４匹のラットで６群に均等に分けられた）は、ＳｈａｎｇｈａｉＪｉｅｓｉｊｉｅＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌ株式会社から購入された。

２．３試験化合物の調製
一定量の試験化合物を秤量し、これに５％のＤＭＳＯ、５％のＴｗｅｅｎ８０および９０％の生理食塩水を添加して、０．２ｍｇ／ｍＬの無色透明で透き通った溶液を調製した。

２．４投与
一晩絶食させた後、２．０ｍｇ／ｋｇの投与量および１０．０ｍＬ／ｋｇの投与体積で、ＳＤラットに試験化合物を胃内投与した。

３．処理
実施例２、実施例１１、実施例１２、実施例１５、実施例３１および実施例３３の化合物をラットに胃内投与した。投与前ならびに投与後０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０および２４．０時間に、眼窩から０．２ｍｌの血液を採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブに保存し、４℃にて１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、血漿を分離した。血漿サンプルを－２０℃で保存した。ラットは、投与の２時間後に給餌された。

異なる濃度の試験化合物の胃内投与後のラットの血漿中の試験化合物の含有量を決定した：投与後の各時点で２５μｌのラット血漿を採取し、これに３０μＬの内部標準溶液および１７５μＬのアセトニトリルを加えた。得られた溶液を５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離した（３７００ｒｐｍ）。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、血漿サンプルから０．５μＬの上清を採取した。

４．薬物動態パラメータの結果
本開示の化合物の薬物動態パラメータを以下に示す：

結論：本開示の化合物は十分に吸収され、有意な薬物動態学的利点を有する。

Claims

式(I)又は同族体、メソマー、レーセマート、エナンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの製薬上許容される塩の複合物。
[化１]
MはO原子Sアトムからなる群から選択され、
環Aはアリール又はヘテロアリルであり、アリール又はヘテロアリルが任意にシクロアルキル又はヘテロシクリルに結合し、
各のR ¹は同一または異なっており、各が水素原子、ハロゲン、アルキル、アルキル、脱アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸化アルキル、水キル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
それぞれのR ²は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、重水素化アルキル、重水素化アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によってそれぞれ任意に置換され、
それぞれのR ³は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ基、水酸基、水酸基アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R ⁴とR ⁵は同一または異なっており、それぞれが水素原子、ジュートリウム原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シヤノ、シヤルキル、シヤルシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
sは0、1、2、3または4であり、tは0、1または2である。
公式(I)又は第三者、メソマー、レーセマント、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、又は、請求項1による薬理的に許容される塩の複合体であって、環Aがフェニル基及びピリジルからなるグループから選択されるもの。
[化２]
公式(I)又は第三者、メソマー、レースメート、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、又は、O原子、CH₂及びS原子からなるグループからMが選択される請求項1又は2による薬理的に許容される塩の複合物。
式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式(II)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1～3のいずれか一項に記載のその薬学的に許容される塩。
[化３]
R¹, R², R³、n、sおよびtは、請求項1に定義されているとおりである。
式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式(III)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、または薬学的に許容される塩である、請求項1～3のいずれか一項に記載のその薬学的に許容される塩。
[化４]
MはO原子Sアトムからなる群から選択され、
R^1aはハロゲンであり、
R^1bは、ハロゲン、alk、alkoxy、ハロアルキル、haloalkoxyからなる群から選択され、R², R³、s、tは請求項1で定義されているとおりである。
それぞれのR¹が同一または異なっており、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される、式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、または請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬的に許容可能な塩。
式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、重水素化アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、好ましくは、それぞれのR²は、水素原子、C_1-6アルキル、重水素化C_1-6アルコキシ、重水素化C_1-6アルコキシ、ハロC_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C_3-6シクロアルキルおよびR²シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択され;さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ及び重水素化C_1-6アルコキシからなる群から選択される、請求項1～6のいずれか1項に記載の薬学的に許容される塩。
式(I)又は第一元素、メソマー、ラセマート、エナンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物の複合体、又は、sが2である請求項1～7のいずれかによれば、薬理的に許容される塩の複合体。
式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式(IV)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1～8のいずれか一項に記載のその薬学的に許容される塩。
[化５]
R^1aはハロゲンであり、
R^1bは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選ばれ、
R^2aは、アルコキシ基またはアルコキシ基であり、
R^2bは水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ基及びハロアルコキシ基からなるグループから選ばれ、R³及びtは請求項1に定義される。
式(I)又はその組合せ、またはその組合せ、メソマー、ラセマート、エナンチウム、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはR³が水素原子である1～9のいずれかのクレームによれば薬理的に受け入れられる塩である。
式(I)又は同族体、メソマー、ラセマート、エナンチウム、ジアステレオマー、それらの混合物の複合体、又はそれらからなる群から選ばれた請求項1～10のいずれかによれば薬理的に受け入れられる塩。
[化６]
公式(IA)又は同族体、メソマー、レーセマート、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの製薬上許容される塩の複合物。
[化７]
X は、ハロジェンであり、環A、M、R¹, R², R³、n、sおよびtは、請求項1に定義されているとおりである。
公式(IA)又はその調合体、メソマー、レーセマート、鏡像異性体、ジアステレオマー、その混合物、又は請求項12による薬理的に受け入れられる塩の複合物、から成るグループから選択される。
[化８]
公式(IB)又は同族体、メソマー、レーセマート、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、又はそれらの製薬上許容される塩の複合物。
[化９]
Yはハロジェンであり、R¹, R³、n及びtは請求項1に定義されているとおりである。
公式(IB)又はその調合体、メソマー、レーセマート、鏡像異性体、ジアステレオマー、その混合物、又は請求項14による薬理的に受け入れられる塩の複合物、から成るグループから選択される。
[化１０]
式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、または請求項1に記載のその薬学的に許容される塩を製造するための工程を含む、方法。
[化１１]
式(I)の複合体を反応させて式(I)の複合体を得、
X は、ハロジェンであり、環A、M、R¹, R², R³、n、sおよびtは、請求項1に定義されているとおりである。
式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、または請求項1に記載のその薬学的に許容される塩を製造するための工程を含む、方法。
[化１２]
式(IB)と式(IC)の複合体を反応させて式(I)の複合体を得、
Yはハロジェンであり、環A、M、R¹, R², R³、n、sおよびtは請求項1に定義されているとおりである。
公式(I)又は、請求項１～11のいずれかによれば、製剤、メソマー、ラセメート、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、又はその薬理的に許容される塩、並びに1つ以上の薬理的に許容されるキャリア、賦形剤又は付属物からなる医薬品組成物。
被検者における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害するための医薬の調製における、式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、または請求項1～11のいずれか一項に記載のその医薬的に許容される塩もしくは請求項18に記載の医薬組成物の使用であって、電位依存性ナトリウムチャネルが好ましいNa _V 1.8である使用。
疼痛および疼痛関連疾患、多発性硬化症、Charcot-Marie-Tooth症候群、失禁または心不整脈を治療および/または緩和するための医薬の調製における、式(I)の化合物またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、または請求項1～11のいずれか一項に記載の医薬的に許容可能な塩、または請求項18に記載の医薬組成物の使用であって、好ましくは疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格疼痛、原発性疼痛、腸痛および特発性疼痛からなる群から選択される、使用。