JP2022513350A - がんの併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
B7-H4(B7x、B7-S1、及びVTCN1としても知られる)は、PD-L1を含む他のB7ファミリーメンバーと相同性を共有する免疫調節分子である。それはI型膜貫通タンパク質であり、IgV及びIgCの両方のエクトドメインから構成される。健常組織におけるB7-H4発現は、タンパク質レベルで比較的限定されているが、B7-H4は、***、卵巣、及び子宮内膜の婦人科癌などのいくつかの固形腫瘍において発現されている。腫瘍におけるB7-H4の発現は、予後不良と相関する傾向がある。B7-H4の受容体は不明であるが、T細胞上で発現されると考えられている。B7-H4は、T細胞活性を直接阻害すると考えられる。
治療有効量レジメンを使用して、抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片をPD-1/PD-L1アンタゴニストと組み合わせて投与する方法が本明細書で提供される。抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片は、20502抗体もしくはその抗原結合断片、または20502抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域CDRを含む抗体もしくは抗原結合断片、または前述のいずれかのアフコシル化形態を含む20502抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域を含む抗体もしくは抗原結合断片であり得る。PD-1/PD-L1アンタゴニストは、ペムブロリズマブなどの抗PD-1抗体、またはペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖の可変領域CDRを含む抗体もしくは抗原結合断片、またはペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖の可変領域を含む抗体もしくは抗原結合断片であり得る。
PD-1/PD-L1アンタゴニスト(例えばペムブロリズマブ)と組み合わせて、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合する抗体(例えば、モノクローナル抗体)及びその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片は、対象の固形腫瘍を治療するために、PD-1/PD-L1アンタゴニスト(例えば、ペムブロリズマブ)と組み合わせて投与され得る。特定の実施形態において、対象に、約20mg/kg、約10mg/kg、約3mg/kg、約1mg/kg、約0.3mg/kg、または約0.1mg/kgの抗体またはその抗原結合断片を、約200mgのペムブロリズマブと組み合わせて投与され、例えば、投与は約3週間毎に行われる。
本明細書で使用される場合、「B7-H4」という用語は、これに限定されないが、天然B7-H4ポリペプチド及びB7-H4ポリペプチドのアイソフォームを含む哺乳動物B7-H4ポリペプチドを指す。「B7-H4」は、完全長の未処理B7-H4ポリペプチド、ならびに細胞内での処理から生じるB7-H4ポリペプチドの形態を包含する。本明細書で使用される場合、「ヒトB7-H4」という用語は、配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。「B7-H4ポリヌクレオチド」、「B7-H4ヌクレオチド」、または「B7-H4核酸」は、B7-H4をコードするポリヌクレオチドを指す。
一態様において、(i)本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のそれらの医薬組成物を、(ii)本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤または本明細書に記載のその医薬組成物と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒト対象においてがんを治療するための方法であって、(i)及び(ii)は、同時にまたは連続的に投与される、方法が提示される。「同時に」投与について、いくつかの実施形態において、(i)及び(ii)のような薬剤が、一方が他方の後に投与されて同じ日に別個の製剤として投与され、または他の実施形態において、(i)及び(ii)のような薬剤が、投与前に一緒に混合され、したがって、混合物として投与される。例えば、いくつかの実施形態において、(i)及び(ii)中の薬剤は、同じバイアル(すなわち、固定用量製剤)中に梱包及び保管され得、または代替的に、各別個の薬剤を含むバイアルは、投与の直前に一緒に混合され得る。「連続的に」投与について、(i)及び(ii)のような薬剤は、異なる日に別個の製剤として投与される。様々な実施形態において、薬剤は、これに限定されないが、静脈内を含む様々な経路によってインビボで投与され得る。
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL(配列番号40)である。
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(配列番号41)である。
対象に、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合する抗体(例えば、キメラ、ヒト化、またはヒトの抗体などのモノクローナル抗体)及びその抗原結合断片を、ペムブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、ヒト対象のがんを治療する方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される方法において使用され得る例示的なB7-H4抗体及びその抗原結合断片は、当該技術分野で既知である。ヒト、カニクイザル、マウス、及びラットのB7-H4についてのアミノ酸配列が当該技術分野で既知であり、それぞれ配列番号1~4によって表されるように本明細書でも提供される。
ヒトB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFFAISWALLPLSPYLMLK(配列番号1)
カニクイザルB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIFILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVIGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFLAISWALLPLAPYLMLK(配列番号2)
マウスB7-H4
MASLGQIIFWSIINIIIILAGAIALIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIRTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLQLLNSGPSPCVFSSAFVAGWALLSLSCCLMLR(配列番号3)
ラットB7-H4
MASLGQIIFWSIINVIIILAGAIVLIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIHTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLELLNSGPSPCVSSVSAAGWALLSLSCCLMLR(配列番号4)
表1.VH CDRアミノ酸配列1
表2.VL CDRアミノ酸配列2
表3:可変重鎖(VH)アミノ酸配列
表4:可変軽鎖(VL)アミノ酸配列
表5VH FRアミノ酸配列3
表6.VL FRアミノ酸配列4
表7:完全長重鎖アミノ酸配列
表8:完全長軽鎖アミノ酸配列
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号23)。
CGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(配列番号24)。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号25)。
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA。(配列番号26)
生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤において所望の純度を有する抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を投与する方法が本明細書で提供される(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA)。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いる投薬量及び濃度で受容者に対し無毒である。(例えば、Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,20th ed.(2003)、Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th ed.、Lippencott Williams and Wilkins(2004)、Kibbe et al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,3rd ed.,Pharmaceutical Press(2000)参照)。インビボ投与のために使用されることになる組成物は無菌であり得る。これは、例えば、滅菌濾過膜を介した濾過によって容易に達成される。
免疫特異的にB7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に結合する抗体及びその抗原結合断片は、抗体及びその抗原結合断片の合成について当該技術分野で知られている任意の方法、例えば、化学合成または組換え発現技術によって産生され得る。別段の指示がない限り、本明細書に記載の方法は、当該技術分野の範囲内の分子生物学、微生物学、遺伝解析、組換えDNA、有機化学、生化学、PCR、オリゴヌクレオチド合成及び修飾、核酸ハイブリダイゼーション、ならびに関連分野における従来の技法を使用する。これらの技術は、例えば、本明細書に引用される参考文献に記載され、文献中で完全に説明されている。例えば、Sambrook J et al.,(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY、Ausubel FM et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons(1987 and annual updates)、Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons(1987 and annual updates)Gait(ed.)(1984)Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach,IRL Press、Eckstein(ed.)(1991)Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,IRL Press、Birren B et al.,(eds.)(1999)Genome Analysis:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照されたい。
表9:重鎖可変領域コードポリヌクレオチド配列
表10:軽鎖可変領域コードポリヌクレオチド配列
このセクションの実施例は、説明のために提示され、限定するためではない。
アーカイブ試料、全セクションの混合物、及び腫瘍マイクロアレイ上のB7-H4の存在を検出するために、B7-H4マウスモノクローナル抗体A57.1(ATCCカタログ番号PTA-5180)が使用された。試料は一次抗体で処置され、DABに結合したポリマー検出システム(Ventana Medical Systems)を使用して検出された。
表11:腫瘍におけるB7-H4検出
グリカン部分中のフコース含有量が低減したFc領域を有する抗体は、完全フコシル化抗体と比較してより高いADCC活性を示し得る(Niwa R et al.,Clinical Cancer Research 11(6):2327-36(2005))。B7-H4抗体は、通常フコシル化抗体を産生するためのCHO-x細胞中で(Yamane-Ohnuki N,et al.Biotechnology and Bioengineering 87(5):614-22(2004))、及びアフコシル化抗体を産生するように操作されたCHO細胞株(CHO-y細胞)(id.)中で産生された。
B7-H4 IgV-huIgG1:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号29)
表12:Fcγ受容体IIIa(FcγRIIIa)V158対立遺伝子結合
表13:T細胞チェックポイント遮断効力
表14:ADCC活性
製造業者の仕様に従ってFACSによってSK-BR-3、HCC1569、ZR-75-1、MDA-MB-48、及びHCC1964細胞の表面上のB7-H4密度が定量された。具体的には、1×105細胞が氷上で15ug/mLのB7-H4抗体とともに25分間インキュベートされた。並行して、1滴のQuantum(商標)Simply Cellular(QSC)マイクロスフィア(増大する濃度の抗マウスIgG捕捉抗体でプレコーティング)も、氷上で15ug/mLのB7-H4抗体とともに25分間インキュベートされた。インキュベーション後、細胞及びQSC微粒子はペレット化され、洗浄され、試料はフローサイトメーター上で得られた。データは、FlowJoソフトウェアを使用して解析された。平均蛍光強度(MFI)が計算され、QuickCal(登録商標)スプレッドシートに入力された。各ビーズの蛍光チャネル値をその事前に割り当てられた抗体結合容量(Antibody Binding Capacity)(ABC)値に関連付ける回帰は、自動的に計算される。標識された細胞のMFI値もテンプレートに追加されると、ABC値が割り当てられた。
方法:8週齢の雌BALB/cマウスは、Charles River Laboratories(Hollister,CA)から購入され、研究開始前に最大2週間順化させた。マウス乳癌細胞株4T1は、マウスB7-H4の細胞外ドメイン及びマウスB7H3の膜貫通ドメインを含むキメラタンパク質を発現するように操作された。腫瘍細胞を、0.5×105細胞/50μl/マウスでマウスの***脂肪パッドに同所移植した。接種前に、細胞を10%熱不活化ウシ胎児血清(FBS)を補充したRPMI1640培地で3継代以内で培養した。細胞は、5%CO2で加湿雰囲気で37℃で増殖させた。80~85%のコンフルエンスに達したら、細胞は回収され、各マウスの腹側腹部で無血清RPMI1640中に再懸濁され、***脂肪パッドに入れられた。
アフコシル化20502の薬物動態(PK)及び毒物動態(TK)は、マウス、ラット、及びカニクイザルにおける静脈内(IV)投与を単回及び/または毎週繰り返した後に評価された。観察されたPK特性は、すべての研究にわたって一貫していた。_Hlk494737772すべての種において、アフコシル化20502は、用量増加に伴い、暴露における線形PK及び用量比例的増加(血清濃度-時間曲線下面積[AUC])を示した。最初の投与と最後の投与の間に20502を毎週4回投与した後、毎週の曝露量(AUC0~7日)がおよそ2倍増加したが、定常状態は達成されなかった。血清アフコシル化20502濃度-時間プロファイルにおいて実質的な性別差は明らかではなかった。カニクイザルにおいて(2つの異なる研究にわたって)、回復動物から推定される半減期は、約8.8日~12日の範囲であり、用量レベルは1~100mg/kgの範囲であった。_Hlk49473777240mg/kgでの単回IV注入投与後のラットにおける推定半減期は、約13.2日であった。動物におけるアフコシル化20502のPK特性は、3週間に1回(Q3W)の投与レジメンでヒトにおけるIV注入を支持する。
アフコシル化20502を用いた毒性研究はラット及びカニクイザルにおいて行われた。この研究は、ラットにおけるパイロット単回用量薬物動態(PK)/忍容性研究、カニクイザルにおけるパイロット反復用量毒性研究、ならびにラット及びカニクイザルにおける良好な実験室慣行(GLP)反復用量毒性研究を可能にする治験用新薬(IND)、だけでなくヒト、ラット、及びカニクイザル組織とのGLP組織交差反応性研究を含んだ。
5.7実施例7:ペムブロリズマブと組み合わせてアフコシル化20502を研究するフェーズ1a用量漸増/安全性リードイン及びフェーズ1b用量拡大
便宜上、アフコシル化20502は、この実施例においてA-20502と称される。
タイトル:進行性固形腫瘍を有する患者における、ペムブロリズマブ(抗PD1抗体)と組み合わせた抗B7-H4抗体のフェーズ1a/1b研究
フェーズ1aの目的及びエンドポイント:
研究設計:これは、進行性固形腫瘍におけるペンブロリズマブと組み合わせたA-20502の投薬、安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学、及び予備的有効性を評価するためのフェーズ1a/1b非盲検多施設研究である。
フェーズ1a用量漸増:
●患者に対する遡及的バイオマーカー分析のためのアーカイブ腫瘍組織(またはアーカイブ組織が利用できない場合に得られる新鮮な生検)の提供。
フェーズ1a用量探索:
●事前スクリーニング及びバイオマーカー分析のために中央研究所で実施されたIHC試験を通じてB7-H4発現レベルを評価するためのアーカイブ腫瘍組織。アーカイブ組織が利用できない場合は、この試験に新鮮な生検組織が使用される。
●新鮮な生検は、スクリーニング中及び治療後に使用される。
フェーズ1b用量拡大:
●事前スクリーニング及びバイオマーカー分析のために中央検査室で実施されるIHC試験を通じて、B7-H4発現レベルを評価するためのアーカイブ腫瘍組織。アーカイブ組織が利用できない場合、この試験には新鮮な生検組織が使用される。
●新鮮な生検は、拡大した薬物動態分析のために、スクリーニング中及び治療後の患者のサブセット(例えば、30-患者コホートあたり少なくとも10人の患者)について使用される。
フェーズ1a安全性リードイン(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502):少なくとも3名の患者は、200mgのペンブロリズマブQ3Wと組み合わせた単剤療法としてA-20502の最大許容用量(MTD)及び/または推奨用量(RD)で登録され、用量制限毒性(DLT)について評価される。合計最大10名の患者についての追加の患者は、A-20520及びペンブロリズマブのRDで治療され得る。必要に応じて、A-20502の用量は、以下に説明する漸減のためのアルゴリズムに従って減少させ得る。提案される用量レベルは、以下のとおりである:
●1aC1:A-20502(RD)+ペムブロリズマブ200mg IV Q3W
●1aC2:A-20502(10mg/kg)+ペムブロリズマブ200mgIV Q3W
●1aC3:A-20502(3mg/kg)+ペムブロリズマブ200mg IV Q3W
略語:IV=静脈内、Q3W=3週間に1回、RD=推奨用量。
●治療後21日以内に発生した任意のグレード3以上の非血液毒性(グレード3の吐き気、嘔吐、下痢を除く)
●治療の最初の21日以内に発生した、最適なサポートケアにもかかわらず、グレード3の吐き気、嘔吐、下痢が>72時間続く
●発熱性好中球減少及び/または絶対好中球数(ANC)<1.0×109Lあたり、7日以上持続するグレード4の好中球減少、グレード4の血小板減少(<25.0×109Lあたり)、またはグレード3の治療の最初の21日以内に出血が伴う血小板減少(<50.0~25.0×109Lあたり)の記録された感染
●肝臓と癌との関与とは関係ない、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/アラニントランスアミナーゼ(AST/ALT)が>3×正常上限(ULN)、及び同時総ビリルビンが>2×ULN
●臨床後遺症にかかわらず、任意のグレード4の検査値
●治験責任医師及び治験依頼者の合意に従って臨床的に重要でない、72時間以内に解消しないその他のグレード3の臨床検査値
A-20502及びペムブロリズマブの組み合わせに関する具体的なDLT考慮事項
●ペムブロリズマブは既知の免疫チェックポイント阻害剤であり、A-20502の提案される作用機序の1つは免疫チェックポイント遮断であるため、この組み合わせで免疫関連有害事象(irAE)が予想される。IrAEは、未知の病因の研究薬曝露に関連し、臨床的に重要なAEとして定義され、免疫媒介性メカニズムと一致する。その背景に基づいて、以下のirAEの最初の発生は、免疫療法で予測されるため、DLTとはみなされない:
●グレード3の腫瘍再燃(既知または疑われる腫瘍の部位で局所的な痛み、刺激、または発疹と定義される)、
●グレード3の発疹
●14日以内にグレード1以下に解消したグレード3免疫関連有害事象(irAE)。
●一過性(発症後6時間以内に解消)グレード3の点滴関連AE
フェーズ1aにおけるペムブロリズマブと組み合わせたA-20502安全性リードインの用量漸減決定のためのアルゴリズム:
フェーズ1bは、IHCによるB7-H4発現を有すると前向きに特定されたコホートからなり得る。ある特定の実施形態において、以下の選択された腫瘍型において、ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502の2つのコホートが存在するであろう:
●コホート1bC1:_Hlk523386007TNBC(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502)
_Hlk523386007●コホート1bC2:卵巣癌(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502)
別の実施形態において、フェーズ1b組み合わせは、1つの初期コホートを有し、TNBCなどの他のコホートは、その後、フェーズ1b検査に登録され得る。
●コホート1bC1:卵巣癌(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502)
用量:ある特定の実施形態において、A-20502は、各21日サイクルの1日目に、60分(±5分)IV注入Q3Wにおいて単剤として投与される。A-20502の用量は、サイクル1の1日目(C1D1)の体重に基づく。サイクル1後、A-20502用量は、患者の体重がサイクル1の1日目から>10%変化した場合にのみ、各注入訪問時に再計算される。
研究期間:個々の患者の研究期間には、スクリーニング(最大28日間)、治療、及び治療終了(EOT)フォローアップ期間が含まれ、これには最終投与後約28(±7)日後及び100(±7)日後の訪問が含まれる。すべての患者は、疾患進行まで治療する資格があるため、個々の患者の実際の治療期間は、それぞれの腫瘍型の進行までの予想時間に応じて変動する。
患者数:この研究のために計画された患者の数は、以下のように推定されるが、この数は必要に応じて調整され得る。
包括基準:フェーズ1aの包括基準
フェーズ1aに登録した患者の包括基準は次のとおりである。
1)原発性中枢神経系(CNS)腫瘍を除く組織学的に確認された固形腫瘍。
2)切除不能、局所進行、または転移性の疾患。
3)任意の研究固有の評価の前に、施設審査委員会/独立倫理委員会(IRB/IEC)が承認したインフォームドコンセントフォーム(ICF)を理解し、署名することができる。
4)患者は、自分の状態に対して臨床的利益をもたらすことが知られている既存の療法に対して難治性または忍容であるべきである。
5)すべての患者は、RECIST v1.1に従ってベースラインで少なくとも1つの測定可能な病変を有する必要がある。以前に放射線照射された領域、または他の局所領域療法を受けた領域に位置する腫瘍部位は、病変に進行が示されていない限り、測定可能であるとみなされない。
6)以前の抗癌療法のための適切なウォッシュアウト(すなわち、最後の投与から≧5半減期または4週間、いずれか短い方)。
7)アーカイブ腫瘍組織の利用可能性、及び遡及的バイオマーカー分析のためのアーカイブ腫瘍の提供への同意、またはアーカイブ組織が利用できない場合、患者はスクリーニング中に新鮮な腫瘍生検を受けなければならない(フェーズ1a用量探索部分の患者には生検が必要)。
8)ICF署名時の年齢≧18歳。
9)Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータスは、0または1である。
10)治験責任医師の見解において、平均寿命は少なくとも3ヶ月である。
11)意志を持ち、すべての研究手順に従うことができる。
12)以前の放射線療法が、研究薬の初回投与の少なくとも2週間前に完了しなければならない。
13)以前の放射性医薬品(例えば、ストロンチウム、サマリウム)は、研究薬の最初の投与の少なくとも8週間前に完了しなければならない。
14)全身麻酔を必要とする以前の手術は、研究薬投与の少なくとも1週間前に完了しなければならない。局所/硬膜外麻酔を必要とする手術は、研究薬の初回投与の少なくとも72時間前に完了する必要がある。患者は任意の手術から回復している必要がある。
15)スクリーニング検査値は、以下の基準を満たす必要がある。
血液学的
a.好中球≧1200細胞/μL
b.血小板≧75×103/μL
c.ヘモグロビン(Hb)≧9.0g/dL
腎臓:
血清クレアチニン<1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス(CrCl)≧40mL/分の(Cockcroft/Gault Formulaを使用)
d.AST及びALT≦3×ULN(肝臓転移を有する患者におけるAST及びALT<5×ULNが許容される)
e.ビリルビン<1.5×ULN(ギルバート症候群の患者を除き、総ビリルビンが<3mg/dLでなければならない)
16)サイクル1、1日目の治療前≦96時間の血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン(β-hCG)妊娠試験が陰性(妊娠可能性のある女性のみ)。
17)性的に活発な患者(妊娠可能性のある女性及び男性)は、A-20502の最後の投与から6ヶ月後まで、2つの有効な避妊方法を使用する意欲があり、そのうち1つは物理的バリア法(コンドーム、横隔膜、または子宮頸部/金庫キャップ)でなければならない。その他の効果的な避妊方法には以下を含む:
スクリーニングの少なくとも6ヶ月前に恒久的な不妊手術(子宮切除及び/または両側卵巣切除、または手術による両側卵管結紮、または精管切除)
妊娠可能性のある女性で、研究の少なくとも90日前に安定した経口避妊療法、子宮内避妊、インプラント装置を受けている、または生き方として***を控えている
フェーズ1b包括基準は以下のとおりである:
18)フェーズ1aのすべての包含基準(例外:包括基準#1)。
19)付随する検証済み中央実験室IHCアッセイによって評価される、アーカイブまたは新鮮な腫瘍試料中のB7-H4発現に対して陽性である。
20)過去2年以内に再発の証拠がない状態で確実に治療されている場合、他の悪性腫瘍の既往が認められる(例外:2年以内に確定的に治療した非黒色腫皮膚癌、原位小葉癌、及びインサイチュ子宮頸癌が許容される)。
フェーズ1bの追加のコホート特異的包括基準
コホート1bC1卵巣癌:
●臨床的利益をもたらすことが知られている既存の療法に対して難治性である再発性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌の組織学的または細胞学的に確認された診断
●少なくとも1つの白金含有レジメンを含む、または追加の化学療法に忍容でない、少なくとも2つの以前の治療レジメン上または後の進行性疾患
●抗PD1またはPD-L1指向性薬剤による事前の治療なし
コホート1bC2 TNBC:
●組織学的または細胞学的に確認された転移性TNBC
●転移性の設定で投与されている少なくとも1つの全身性化学療法の少なくとも2つの前のライン
●抗PD1またはPD-L1指向性薬剤による事前の治療なし
次のいずれかの基準を満たす患者は除外され得る:
1)ステロイドまたは吸収された局所ステロイドなどの全身性薬剤の免疫抑制用量(用量≧10mg/日のプレドニゾンまたは同等の日量)は、研究薬の初回投与の少なくとも2週間前に中止されなければならない。高用量ステロイドの短期経過、連続低用量(プレドニゾン<10mg/日)、ステロイドの吸入、鼻腔内、眼内、及び関節注射が許容される。
2)スクリーニング時にNew York Heart Association(NYHA)>Class2を用いた心臓機能の低下。
3)不安定狭心症などの制御不能または著しい心臓疾患
4)スクリーニング時に、施設ガイドラインに従って心拍数(QTc)を修正したQT間隔が男性>450ミリ秒、女性>470ミリ秒。
5)以前の生物学的薬剤に対する抗薬物抗体(ADA)、重度のアレルギー、アナフィラキシー、または他の注入関連反応の病歴。
6)治験薬(IP)製剤の任意の成分及び/またはペンブロリズマブに対する既知の過敏症。
7)研究薬の最初の投与前4週間以内のワクチン(例えば、ヒトパピローマウイルス[HPV]ワクチン)。不活化季節性インフルエンザワクチンは、治療前及び治療中に制限なく患者に投与され得る。生きたウイルスを含むインフルエンザワクチン、または感染症(すなわち、肺炎球菌、水痘など)のための他の臨床的に適応されるワクチン接種は許可され得るが、主催者の医療モニターと協議しなければならず、ワクチンの投与の前後に研究薬の洗い流し期間を必要とし得る。
8)治験責任医師の見解において、患者が生物学的薬剤に曝露されることを妨げ、または患者の安全性にリスクを生じさせる可能性があると考えられる、現在の未解決の感染症または慢性的、能動的、臨床的に有意な感染症(ウイルス、細菌、真菌、またはその他)の既往歴。
9)治験責任医師の見解で臨床的に有意であると考えられる異常な血清化学値を有する患者。これには、異常な血清化学値に関連する臨床徴候及び症状を示す患者、だけでなく血清化学値が無症候性であるが、治験責任医師によれば臨床的に有意である(例えば、低カリウム血症または低ナトリウム血症)患者を含む。
10)治験責任医師の見解で、患者の安全性にリスクをもたらし、研究参加または個々の患者の結果の解釈に支障をきたす可能性があり、任意の制御されていない病状または精神疾患。
11)妊娠中または授乳中。
12)過去2年間、治療を必要とする活性、既知、または疑われる自己免疫疾患。I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患(白斑、乾癬、または脱毛症など)、または外部トリガーがない場合に再発することが予想されない状態の患者は、登録することが許可されている。
13)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1または2または既知の後天性免疫不全症候群(AIDS)の検査陽性の既知の病歴。
14)急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)または検出可能なC型肝炎ウイルスリボ核酸(HCV RNA)の試験が陽性。
15)National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)に基づく、>グレード1の以前の治療(グレード2脱毛症または末梢神経障害を除く)からの継続的な有害作用。
16)症状性間質性肺疾患または炎症性肺炎。
17)未治療または活性CNSまたは軟髄膜転移。転移が治療され、患者が研究薬の最初の投与前に少なくとも2週間、神経学的にベースラインに戻るか、または神経学的に安定している場合(CNS治療に関連する残留徴候または症状を除く)、患者は適格である。
18)凝固障害または出血性素因の証拠。抗凝固剤の安定した治療用量を受けている患者は許容される。
19)研究薬の初回投与前72時間以内に完了した血液または血小板の輸血。
20)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む、任意の制御不能な炎症性GI疾患
試験及び観察:安全性評価は、バイタルサイン、体重、身体検査、ECOGスコア、臨床検査(血液学、血清化学、及び尿検査)、心電図(ECG)、ならびに有害事象(AE)及び併用薬のモニタリングを含む。
有効性分析
ORRは、各用量/コホートごとに90%信頼区間(CI)を有する頻度及びパーセンテージによって要約され得る。完全奏効(CR)及び部分奏効(PR)患者の奏効期間(DOR)は、奏効者数、事象/検閲された数及び割合、ならびに95%CIを有するDOR中央値のカプラン・マイヤー推定で要約され得る。治療した患者の無増悪生存期間(PFS)は、各用量/コホートごとにPFSを有する患者の数及び割合で要約され得る。PFSは、95%CIのKaplan-Meier法を使用して要約され得る。ORR、DOR、及びPFSは、RECIST v1.1を使用して決定され得る。
個々及び平均(±SD)血清A-20502濃度-時間データは表にされ得、用量レベル/コホートによってプロットされ得る。PKパラメータは、適切かつ該当する場合、用量レベル/コホートによって表にされ得、要約され得る。A-20502曝露に対する免疫原性の影響は、データが許す限り、用量レベル/コホートによって評価され得、表にされ得、要約され得る。ペムブロリズマブ濃度-時間データの個々及び平均(±SD)Cmax及びCtroughは表にされ得、コホートによってプロットされ得る。蓄積比及び定常状態の達成などのPKパラメータは、データが利用可能である場合、用量レベル/コホートによって表にされ得及び要約され得る。
ベースラインのADA陽性対象は、ベースラインでADA陽性試料を有する対象として定義される。ADA陽性対象は、治療開始後のベースラインと比較して少なくとも1つのADA陽性飼料を有する対象である。治療開始後のベースラインADA-陽性対象及びADA陽性対象の頻度分布は、A-20502及びペムブロリズマブについてそれぞれ要約され得る。
選択した薬物動態バイオマーカーは、前治療及び治療中の腫瘍及び末梢血試料の間の有意義な変化について評価される。
Claims (53)
- ヒト対象において固形腫瘍を治療する方法であって、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、約0.1~約20mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片と、(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号36のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号37のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号38のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、約200mgの抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と、を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- ヒト対象において固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)(i)抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片がヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、ならびに(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、
前記組成物中の前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化され、かつ
約0.1~約20mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が投与される、前記医薬組成物と、
(b)配列番号34のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号36のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号37のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号38のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む抗PD-1抗体またはその抗原結合断片、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、約200mgの前記抗体または抗原結合断片が投与される、前記医薬組成物と、を前記対象に投与することを含む、前記方法。 - 約20mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 約10mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 約3mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 約1mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 約0.3mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 約0.1mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、同時に投与される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体または抗原結合断片が、同日に別個の製剤として投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、連続的に投与される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が投与された後に投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、3週間に約1回投与される、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、3週間に約1回投与される、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が各々、3週間に約1回投与される、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、静脈内投与される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、静脈内投与される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- B7-H4が、前記投与の前に、免疫組織化学(IHC)を使用して前記固形腫瘍中で検出されている、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含むVH、及び/または配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体または抗原結合断片が、重鎖定常領域、及び/または軽鎖定常領域を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記重鎖定常領域がヒト免疫グロブリンIgG1重鎖定常領域である、及び/または前記軽鎖定常領域がヒト免疫グロブリンIgGκ軽鎖定常領域である、請求項20に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び/または配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、ヒト抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、アフコシル化される、請求項1及び3~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、全長抗体である、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、抗原結合断片である、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド架橋Fv、V-NARドメイン、IgNar、イントラボディ、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv-Fcを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片のフコシル化が、前記組成物中で検出できない、請求項2~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体または抗原結合断片が、配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体または抗原結合断片が、ペムブロリズマブである、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、200mgのペムブロリズマブを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記方法が、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むVLを含む、3、10、または20mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗B7-H4抗体または抗原結合断片が検出可能にフコシル化されていない、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片と、(ii)200mgのペムブロリズマブと、を前記対象に投与することを含み、(i)及び(ii)が同日に別個の製剤として静脈内投与される、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗B7-H4抗体が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、B7-H4を発現する、請求項1~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、切除不能、局所進行性、または転移性である、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。
- 該固形腫瘍が、乳癌、腺管癌、子宮内膜癌、卵巣癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、及び膀胱癌からなる群から選択される、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、乳癌または卵巣癌である、請求項37に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、乳癌である、請求項38に記載の方法。
- 前記乳癌が、進行性乳癌である、請求項39に記載の方法。
- 前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項38~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乳癌が、ホルモン受容体(HR)陽性乳癌である、請求項38~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非小細胞肺癌が、扁平上皮細胞癌である、請求項37に記載の方法。
- 前記患者が、PD-1/PD-L1アンタゴニストによる以前の治療を受けていない、請求項1~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記腫瘍内の免疫細胞の数を監視することをさらに含む、請求項1~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記腫瘍内のナチュラルキラー(NK)細胞、CD4+細胞、及び/またはCD8+細胞の数を監視することをさらに含む、請求項1~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象におけるサイトカインレベルを監視することをさらに含む、請求項1~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象におけるIL-2、IL-6、IL-10、TNF、及び/またはインターフェロンガンマ(IFNγ)レベルを監視することをさらに含む、請求項1~47のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象における固形腫瘍を治療する方法であって、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号12のアミノ酸配列を含むVLを含む、約20mg/kgの抗B7-H4抗体と、(ii)配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む、約200mgの抗PD-1抗体と、を前記対象に投与することを含み、前記抗B7-H4抗体及び前記抗PD-1抗体が、3週間に約1回静脈内投与される、前記方法。
- ヒト対象において固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号12のアミノ酸配列を含むVL、ならびに(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、
前記組成物中の前記抗B7-H4抗体の少なくとも95%がアフコシル化され、かつ
約20mg/kgの前記抗体が投与される、前記医薬組成物と、
(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、約200mgの前記抗体または抗原結合断片が投与される、前記医薬組成物と、を前記対象に投与することを含み、
前記抗B7-H4抗体及び前記抗PD-1抗体が、3週間に約1回静脈内投与される、前記方法。 - 前記抗B7-H4抗体が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項49または50に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体が、配列番号30に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号31に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項49~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、乳癌であって、任意に前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、前記乳癌、または卵巣癌である、請求項49~53のいずれか一項に記載の方法。
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