CN110891971B - 仅有重链的抗bcma抗体 - Google Patents
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Abstract
公开了仅有重链的抗BCMA抗体(UniAb)以及制备此类抗体的方法,包括药物组合物在内的包含此类抗体的组合物,及其在治疗以BCMA表达为特征的B细胞病症中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月20日提交的美国临时专利申请序列第62/522,355号的提交日期的优先权权益,所述美国临时专利申请序列的公开内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及仅有重链的抗BCMA抗体(UniAb)。本发明还涉及制备此类抗体的方法、包含此类抗体的组合物(包括药物组合物)以及它们用于治疗以BCMA表达为特征的B细胞病症的用途。
发明背景
B细胞成熟抗原(BCMA)
BCMA,也称为肿瘤坏死因子超家族成员17(TNFRSF17)(UniProt Q02223),是仅在浆细胞和浆母细胞上表达的细胞表面受体。BCMA是以下物质的的受体:肿瘤坏死因子(TNF)超家族中两种配体:APRIL(增殖诱导配体,也称为TNFSF13;TALL-2和TRDL-1;BCMA的高亲和力配体)和B细胞活化因子(BAFF)(也称为BLyS;TALL-1;THANK;zTNF4;TNFSF20;和D8Ertd387e;BCMA的低亲和力配体)。APRIL和BAFF是结合BCMA并促进浆细胞存活的生长因子。BCMA也在人多发性骨髓瘤(MM)中的恶性浆细胞上高度表达。结合至BCMA的抗体描述于例如Gras等,1995,Int.Immunol.7:1093-1106、WO200124811和WO200124812中。与TACI交叉反应的抗BCMA抗体描述于WO2002/066516中。针对BCMA和CD3的双特异性抗体描述于例如US2013/0156769 A1和US 2015/0376287 A1中。已报道抗BCMA抗体-MMAE或-MMAF缀合物选择性地诱导多发性骨髓瘤细胞的杀伤(Tai等,Blood 2014,123(20):3128-38)。Ali等,Blood2016,128(13):1688-700报道了在临床试验(#NCT02215967)中靶向BCMA的嵌合抗原受体(CAR)T细胞导致人患者中多发性骨髓瘤的缓解。
仅有重链的抗体
在常规IgG抗体中,重链和轻链的缔合部分由轻链恒定区和重链CH1恒定区之间的疏水相互作用导致。在重链框架2(FR2)和框架4(FR4)区域中存在另外的残基,其也对重链与轻链之间的这种疏水相互作用作出贡献。
然而,已知骆驼科动物(包括骆驼、单峰驼和美洲驼的胼足亚目)的血清含有仅由成对的H链(仅有重链的抗体或UniAb)组成的主要类型的抗体。骆驼科(单峰驼(Camelusdromedarius)、双峰驼(Camelus bactrianus)、大羊驼(Lama glama)、原驼(Lamaguanaco)、美洲羊驼(Lama alpaca)和骆马(Lama vicugna))的UniAb具有独特的结构,其由单个可变结构域(VHH)、铰链区和两个恒定结构域(CH2和CH3)组成,它们与经典抗体的CH2和CH3结构域高度同源。这些UniAb缺乏恒定区(CH1)的第一结构域,所述第一结构域存在于基因组中,但在mRNA加工过程中被剪接掉。缺少CH1结构域解释了UniAb中不存在轻链,因为该结构域是轻链恒定结构域的锚定位置。此类UniAb天然进化以通过来自常规抗体的3个CDR或其片段赋予抗原结合特异性和高亲和力(Muyldermans,2001;J Biotechnol 74:277–302;Revets等,2005;Expert Opin Biol Ther 5:111–124)。软骨鱼,诸如鲨鱼,也进化出独特类型的免疫球蛋白(称为IgNAR),其缺乏轻链多肽链并且完全由重链组成。可通过分子工程化操纵IgNAR分子以产生单个重链多肽(vNAR)的可变结构域(Nuttall等,Eur.J.Biochem.270,3543-3554(2003);Nuttall等,Function and Bioinformatics 55,187-197(2004);Dooley等,Molecular Immunology 40,25-33(2003))。
在20世纪60年代确定了缺乏轻链的仅有重链的抗体结合抗原的能力(Jaton等(1968)Biochemistry,7,4185-4195)。与轻链物理分离的重链免疫球蛋白相对于四聚体抗体保留了80%的抗原结合活性。Sitia等,(1990)Cell,60,781-790证明从重排的小鼠μ基因中去除CH1结构域导致在哺乳动物细胞培养物中产生缺乏轻链的仅有重链的抗体。产生的抗体保留VH结合特异性和效应子功能。
通过免疫接种可针对多种抗原产生具有高特异性和亲和力的重链抗体(van derLinden,R.H.等,Biochim.Biophys.Acta.1431,37-46(1999)),并且可容易地克隆VHH部分以及使其在酵母中表达(Frenken,L.G.J.等,J.Biotechnol.78,11-21(2000))。它们的表达水平、溶解度和稳定性显著高于经典F(ab)或Fv片段的那些表达水平、溶解度和稳定性(Ghahroudi,M.A.等FEBS Lett.414,521-526(1997))。
其中λ(兰姆达)轻(L)链基因座和/或λ及κ(卡帕)L链基因座已被功能性沉默的小鼠以及由此类小鼠产生的抗体描述于美国专利第7,541,513号和第8,367,888号中。例如,在例如WO2006008548;美国申请公开第20100122358号;Nguyent等,2003,Immunology;109(1),93-101;Brüggemann等,Crit.Rev.Immunol.;2006,26(5):377-90;和Zou等,2007,JExp Med;204(13):3271–3283中报道了在小鼠和大鼠中重组产生仅有重链的抗体。在Geurts等,2009,Science,325(5939):433中描述了经由锌指核酸酶的胚胎显微注射产生敲除大鼠。在美国专利第8,883,150号和第9,365,655号中描述了可溶性仅有重链的抗体和包含产生此类抗体的异源重链基因座的转基因啮齿动物。包含单结构域抗体作为结合(靶向)结构域的CAR-T结构描述于例如Iri-Sofla等,2011,Experimental Cell Research 317:2630-2641和Jamnani等,2014,BiochimBiophys Acta,1840:378-386中。
发明内容
本发明涉及与人B细胞成熟抗原(BCMA)结合的仅有重链的抗体。
在一个方面,本发明涉及仅有重链的(抗BCMA)抗体,其包含含有以下序列的重链可变区:
(a)在SEQ ID NO:1、2或3的氨基酸序列中的任一个中具有2个或更少的取代的CDR1;和/或
(b)在SEQ ID NO:4至7的氨基酸序列中的任一个中具有2个或更少的取代的CDR2;和/或
(c)在SEQ ID NO:8至11的氨基酸序列中的任一个中具有2个或更少的取代的CDR3。
在一个实施方案中,CDR1、CDR2和CDR3序列存在于人框架中。
在另一个实施方案中,仅有重链的抗BCMA抗体还包含不存在CH1序列的重链恒定区序列。
在又一个实施方案中,仅有重链的抗BCMA抗体包含:
(a)选自由SEQ ID NO:1至3组成的组的CDR1序列;和/或
(b)选自由SEQ ID NO:4至7组成的组的CDR2序列;和/或
(c)选自由SEQ ID NO:8至11组成的组的CDR3序列。
在另外的实施方案中,仅有重链的抗体包含:
(a)选自由SEQ ID NO:1至3组成的组的CDR1序列;和
(b)选自由SEQ ID NO:4至7组成的组的CDR2序列;和
(c)选自由SEQ ID NO:8至11组成的组的CDR3。
在仍然另外的实施方案中,仅有重链的抗体包含:
(i)SEQ ID NO:1的CDR1序列、SEQ ID NO:4的CDR2序列和SEQ ID NO:8的CDR3序列;或
(ii)SEQ ID NO:2的CDR1序列、SEQ ID NO:5的CDR2序列和SEQ ID NO:9的CDR3序列;或
(iii)SEQ ID NO:2的CDR1序列、SEQ ID NO:6的CDR2序列和SEQ ID NO:10的CDR3序列;或
(iv)SEQ ID NO:3的CDR1序列、SEQ ID NO:7的CDR2序列和SEQ ID NO:11的CDR3序列。
在另一个实施方案中,仅有重链的抗BCMA抗体包含与SEQ ID NO:12至15的序列中的任一个具有至少95%序列同一性的重链可变区。
在另外的实施方案中,仅重链抗BCMA抗体包含选自由SEQ ID NO:12至15组成的组的重链可变区序列。
在另外的方面,本发明涉及包含重链可变区的仅有重链的抗BCMA抗体,所述重链可变区包含含有以下序列的重链可变区:
(a)下式的CDR1序列(SEQ ID NO:20):
G F T F X1 X2 X3 A
其中
X1为S或T;
X2为S或N;
X3为H或Y,或
(b)下式的CDR2序列(SEQ ID NO:21):
I S G X4 G X5 X6 X7
其中
X4为S或N;
X5为D或R;
X6为T、F或Y;或
X7为T或I,
(c)选自由AKDGGETLVDS(SEQ ID NO:8)、AKDEDGGSLLGY(SEQ ID NO:9)、AKDEDGGSLLGH(SEQ ID NO:10)和AKEGTGANSSLADY(SEQ ID NO:11)组成的组的CDR3序列。
在另一个方面,本发明涉及与人B细胞成熟抗原(BCMA)结合的仅有重链的抗体,其包含在人VH框架中包含CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区,其中所述CDR序列在选自由SEQ ID NO:1-11组成的组的CDR序列中具有2个或更少的氨基酸取代。
在一个实施方案中,仅有重链的抗BCMA抗体包含在人VH框架中包含CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区,其中所述CDR序列选自由SEQ ID NO:1-11组成的组。
在另一个实施方案中,本发明涉及包含在人VH框架中包含以下序列的重链可变区的仅有重链的抗BCMA抗体:
(i)SEQ ID NO:1的CDR1序列、SEQ ID NO:4的CDR2序列;和SEQ ID NO:8的CDR3序列;或
(ii)SEQ ID NO:2的CDR1序列、SEQ ID NO:5的CDR2序列;和SEQ ID NO:9的CDR3序列;或
(iii)SEQ ID NO:2的CDR1序列、SEQ ID NO:6的CDR2序列和SEQ ID NO:10的CDR3序列;或
(iv)SEQ ID NO:3的CDR1序列、SEQ ID NO:7的CDR2序列和SEQ ID NO:11的CDR3序列。
在所有方面和实施方案中,仅有重链的抗体可以是多特异性的,诸如双特异性的,并且可以例如与两种不同的BCMA蛋白或同一BCMA蛋白上的两种不同的表位结合。
在一个实施方案中,仅有重链的抗体对效应细胞具有结合亲和力。
在第二实施方案中,仅有重链的抗体对T细胞抗原诸如CD3具有结合亲和力。
在第三实施方案中,仅有重链的抗体呈CAR-T形式。
在另一方面,本发明涉及包含如上文中所述的仅有重链的抗体的药物组合物。
在又一个方面,本发明涉及用于治疗以BCMA表达为特征的B细胞病症的方法,该方法包括向患有所述病症的受试者施用如上文中所述的仅有重链的抗体或药物组合物。
在一个实施方案中,B细胞病症是多发性骨髓瘤(MM)。
在另一个实施方案中,B细胞病症是***性红斑狼疮(SLE)。
在另外的方面,本发明涉及编码如本文所述的仅有重链的抗BCMA抗体的多核苷酸。
在仍然另外的方面,本发明涉及包含编码如本文所述的仅有重链的抗BCMA抗体的多核苷酸的载体。
在另一方面,本发明涉及细胞,其包含编码如本文所述的仅有重链的抗BCMA抗体的多核苷酸或含有此类多核苷酸的载体。
在又一方面,本发明涉及产生如本文所述的仅有重链的抗BCMA抗体的方法,该方法包括在允许表达蛋白质的条件下培养细胞,所述细胞包含编码如本文所述的仅有重链的抗BCMA抗体的多核苷酸或含有此类多核苷酸的载体,并从所述细胞和/或细胞培养基中分离抗体。
在另一方面,本发明涉及制备如本文所述的仅有重链的抗BCMA抗体的方法,所述方法包括用BCMA免疫接种UniRat动物并鉴定结合BCMA的重链序列。
在本公开的其余部分(包括实施例)中将进一步解释这些和其它方面。
附图说明
图1显示本发明的4种仅有重链的抗BCMA抗体的CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列。
图2显示本发明的4种仅有重链的抗BCMA抗体的重链可变区氨基酸序列。
图3显示了编码本发明的4种仅有重链的抗BCMA抗体的重链可变区序列的核酸序列。
图4显示了4种重链抗体的与BCMA蛋白和表达BCMA的细胞系的结合。第1列表示HCAb的克隆ID。第2列表示基于CDR3序列的HCAb的家族ID。第3列表示CDR1氨基酸序列(按出现的顺序分别为SEQ ID NO 1-2和2-3)。第4列表示CDR2氨基酸序列(按出现的顺序分别为SEQ ID NO 4-7)。第5列表示CDR3氨基酸序列(按出现的顺序分别为SEQ ID NO 8-11)。第6列表示以ug/mL为单位的表达的HCAb的浓度。第7列表示与表达BCMA的H929人细胞结合的细胞的平均荧光强度。第8列表示与表达cyno BCMA的CHO细胞结合的细胞的平均荧光强度。第9列表示人BCMA蛋白结合的相对于本底信号的ELISA倍数。第10列表示cyno BCMA蛋白结合的相对于本底信号的ELISA倍数。第11列表示λ蛋白结合(一种脱靶对照)的相对于本底信号的ELISA倍数。第12列表示多标签蛋白结合(一种脱靶对照)的相对于本底信号的ELISA倍数。第13列表示通过Octet测量的与人BCMA蛋白的结合解离速率。第14列表示通过Octet测量的与cyno BCMA蛋白的结合解离速率。
图5是scFv CAR-T构建体、单特异性人VH CAR-T构建体和双特异性人VH CAR-T构建体的图示。
优选实施方案的详述
除非另有说明,否则本发明的实践将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术,所述技术在本领域技术人员的能力范围内。此类技术在诸如以下文献中进行了充分解释:“Molecular Cloning:A Laboratory Manual”,第二版(Sambrook等,1989);“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,编辑,1984);“Animal Cell Culture”(R.I.Freshney,编辑,1987);“Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.);“Current Protocols in Molecular Biology”(F.M.Ausubel等,编辑,1987以及定期更新);“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis等,编辑,1994);“A Practical Guide to Molecular Cloning”(Perbal Bernard V.,1988);“PhageDisplay:ALaboratory Manual”(Barbas等,2001);Harlow,Lane和Harlow,UsingAntibodies:A Laboratory Manual:Portable Protocol No.I,Cold Spring HarborLaboratory(1998);和Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold SpringHarbor Laboratory;(1988)。
在提供数值范围的情况下,应理解的是,该范围的上限和下限之间的每个居间数值(至下限单位的十分之一,除非本文另外清楚地规定)以及所述范围内的任意其它所述或居间的数值都包括在本发明中。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该较小的范围内,并且也包括在本发明中,服从于所述范围内的任何特别排除的限值。当所述范围包括上下限值之一或两者时,排除那些所包括的界限之一或两者的范围也包括在本发明中。
除非另有说明,否则本文的抗体残基根据Kabat编号***(例如,Kabat等,Sequences of Immunological Interest.第五版Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.(1991))编号。
在以下描述中,列出了许多具体细节以提供对本发明的更充分的理解。但是,本领域技术人员显而易见的是在没有一个或多个这些具体细节的前提下也可实施本发明。在其它情况下,并没有对本领域技术人员熟知的特征和熟知的程序进行描述,以避免使本发明不清楚。
贯穿本公开内容引用的所有参考文献,包括专利申请和出版物,均通过引用整体并入本文。
I.定义
“包含”是指组合物/方法/试剂盒中需要所列举的元素,但可以包括其它元素以形成权利要求范围内的组合物/方法/试剂盒等。
“基本上由......组成”是指针对特定材料或步骤所描述的组合物或方法的范围的限制,其不会实质上影响本发明的一种或多种基本和新颖的特征。
“由...组成”是指从组合物、方法或试剂盒中排除权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分。
如本文中所用,术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体,即,除了可能以少量存在的可能的天然发生的突变之外,构成群体的各个抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的,针对单个抗原部位的。此外,与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制剂相反,每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。
术语“仅有重链的抗体”、“重链抗体”和“UniAb”可互换使用,并且在最广泛的意义上,是指缺乏常规抗体轻链的抗体。由于同型二聚体UniAb缺乏轻链并因而缺乏VL结构域,因此抗原被一个单一结构域(即重链抗体的重链的可变结构域(VH))识别。该术语具体包括但不限于在不存在CH1结构域的情况下包含VH抗原结合结构域以及CH2和CH3恒定结构域的同型二聚体抗体;此类抗体的功能性(抗原结合)变体、可溶性VH变体、Ig-NAR(其包含一个可变结构域(V-NAR)的同二聚体和五个C样恒定结构域(C-NAR)及其功能片段);和可溶性单结构域抗体(sUniDabs)。在一个实施方案中,仅有重链的抗体由可变区抗原结合结构域组成,所述可变区抗原结合结构域由框架1、CDR1、框架2、CDR2、框架3、CDR3和框架4组成。在一个实施方案中,仅有重链的抗体由抗原结合结构域、至少部分铰链区以及CH2和CH3结构域组成。在另一个实施方案中,仅有重链的抗体由抗原结合结构域、至少部分铰链区和CH2结构域组成。在另外的实施方案中,仅有重链的抗体由抗原结合结构域、至少部分铰链区和CH3结构域组成。其中CH2和/或CH3结构域被截短的仅有重链的抗体也包括在本文中。在另外的实施方案中,重链由抗原结合结构域和至少一个CH(CH1、CH2、CH3或CH4)结构域组成,但没有铰链区。仅有重链的抗体可呈二聚体形式,其中两条重链通过二硫键键合,否则彼此共价或非共价连接。仅有重链的抗体可以属于IgG亚类,但属于其它亚类的抗体,诸如IgM、IgA、IgD和IgE亚类,也包括在本文中。在特定的实施方案中,重链抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亚型,特别是IgG1亚型。在一个实施方案中,本文的仅有重链的抗体用作嵌合抗原受体(CAR)的结合(靶向)结构域。
如本文中所用,术语“BCMA”涉及人B细胞成熟抗原(也称为BCMA、CD269和TNFRSF17(UniProt Q02223)),其为优先在分化浆细胞中表达的肿瘤坏死受体超家族的成员。根据UniProt,人BCMA的细胞外结构域由氨基酸1-54(或5-51)组成。
术语“仅有重链的抗BCMA抗体”和“仅有重链的BCMA抗体”在本文中用于指如上文中定义的与BCMA免疫特异性结合的仅有重链的抗体。
如与抗体结合使用的术语“可变的”是指抗体可变结构域的某些部分在抗体之间在序列上广泛不同并且用于每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性的事实。然而,变异性不是均匀地分布在抗体的可变结构域中。其集中在轻链和重链可变区中称为高变区的三个区段中。可变结构域的更高保守部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含通过三个高变区连接的四个FR(主要采用β-折叠构型),所述高变区形成连接β-折叠结构的环,并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的高变区通过FR紧密地保持在一起,并且与来自另一条链的高变区一起促成抗体的抗原结合部位的形成(参见Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合,但表现出各种效应子功能,诸如抗体参与抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。
当在本文中使用时,术语“高变区”是指抗体的负责抗原结合的氨基酸残基。高变区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如重链可变结构域中的残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3);Kabat等,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第五版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))和/或来自重链可变结构域中的“高变环”残基26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)的那些残基;Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。“框架区”或“FR”残基是除本文定义的高变区残基之外的那些可变结构域残基。
本文显示了示例性CDR指定,然而本领域技术人员将理解,CDR的许多定义通常在使用中,包括Kabat定义(参见“Zhao等A germline knowledge based computationalapproach for determining antibody complementarity determining regions.”MolImmunol.2010;47:694–700),其基于序列可变性并且是最常用的。Chothia定义基于结构环区域的位置(Chothia等,“Conformations of immunoglobulin hypervariable regions.”Nature.1989;342:877–883)。感兴趣的备选CDR定义包括但不限于以下所公开的那些:Honegger,“Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains:anautomatic modeling and analysis tool.”J Mol Biol.2001;309:657–670;Ofran等“Automated identification of complementarity determining regions(CDRs)revealspeculiar characteristics of CDRs and B cell epitopes.”JImmunol.2008;181:6230–6235;Almagro“Identification of differences in the specificity-determiningresidues of antibodies that recognize antigens of different size:implicationsfor the rational design of antibody repertoires.”J Mol Recognit.2004;17:132–143;以及Padlan等“Identification of specificity-determining residues inantibodies.”Faseb J.1995;9:133–139.,所述文献中的每一篇明确地通过引用并入本文。
氨基酸序列中的术语“2(两)个或更少的取代”在本文中用于意指参考氨基酸序列中的平均2(两)个、1(一)个或0(零)个取代。
相对于参考多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(%)”定义为在比对序列以及必要时引入空位(实现最大序列同一性百分比)并且不将任何保守取代当作序列同一性的一部分后,候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的目的比对可以以在本领域技术人员的能力内的各种方式来实现,例如,使用公开可用的计算机软件,诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于比对序列的合适参数,包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而,出于本文的目的,使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生氨基酸序列同一性百分比值。
“分离的”抗体是已从其天然环境的组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。其天然环境的污染组分是会干扰抗体的诊断或治疗用途的物质,并且可包括酶、激素和其它蛋白质性质或非蛋白质性质的溶质。在优选实施方案中,抗体将被纯化至(1)如通过Lowry方法所测定的至少大于95重量%的抗体,最优选大于99重量%的抗体,(2)至足以获得通过使用旋转杯测序仪测定的N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度,或(3)至使用考马斯蓝染色或优选银染色在还原或非还原条件下通过SDS-PAGE测定的均一性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体,因为抗体的天然环境的至少一种成分将不存在。然而,通常,通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体。
本发明的抗体包括多特异性抗体。多特异性抗体具有不止一种结合特异性。术语“多特异性”具体地包括“双特异性”和“三特异性”,以及高级独立特异性结合亲和力,诸如高级多表位特异性,以及四价抗体和抗体片段。“多特异性”抗体具体地包括包含不同结合实体的组合的抗体以及包含不止一种相同结合实体的抗体。术语“多特异性抗体”、“多特异性单链抗体”和“多特异性UniAb”在本文中以最广义使用,并涵盖具有不止一种结合特异性的所有抗体。
如本文中所用,术语“价”是指抗体分子中指定数目的结合部位。
“多价”抗体具有两个或更多个结合部位。因此,术语“二价”、“三价”和“四价”分别指存在两个结合部位、三个结合部位和四个结合部位。因此,根据本发明的双特异性抗体至少是二价的并且可以是三价、四价或另外地多价的。
许多种方法和蛋白质构型是已知的并用于制备双特异性单克隆抗体(BsMAB)、三特异性抗体等。
术语“双特异性三链抗体样分子”或“TCA”在本文中用于指包含三个多肽亚基、基本上由所述三个多肽亚基组成或由所述三个多肽亚基组成的抗体样分子,其中两个亚基包含单克隆抗体的一条重链和一条轻链或包含抗原结合区和至少一个CH结构域的此类抗体链的功能性抗原结合片段组成、基本上由其组成或由其组成。该重链/轻链对对第一抗原具有结合特异性。第三多肽亚基包含仅有重链的抗体、基本上由所述抗体组成或由所述抗体组成,所述抗体包含不存在CH1结构域的包含CH2和/或CH3和/或CH4结构域的Fc部分,以及结合第二抗原的表位或第一抗原的不同表位的抗原结合结构域,其中此类结合结构域源自抗体重链或轻链的可变区或与所述可变区具有序列同一性。此类可变区的部分可由VH和/或VL基因区段、D和JH基因区段或JL基因区段编码。可变区可由重排的VHDJH、VLDJH、VHJL或VLJL基因区段编码。TCA蛋白质利用如上文所定义的仅有重链的抗体。
本文在最广泛的意义上使用术语“嵌合抗原受体”或“CAR”来指工程化受体,其将所需的结合特异性(例如单克隆抗体的抗原结合区或其它配体)移植到跨膜和细胞内信号传导结构域。通常,受体用于将单克隆抗体的特异性移植到T细胞上以产生嵌合抗原受体(CAR)。(J Natl Cancer Inst,2015;108(7):dvj439;和Jackson等,Nature ReviewsClinical Oncology,2016;13:370–383.)。图5中显示了与scFv CAR-T构建体相比较的包含人VH细胞外结合结构域的代表性单特异性和双特异性CAR-T构建体。
“人独特型”意指免疫球蛋白重链和/或轻链可变区中存在于人抗体上的多肽序列表位。如本文中所用,术语“人独特型”包括天然存在的人抗体序列以及与天然存在的人抗体中发现的多肽基本上相同的合成序列。“基本上”意指氨基酸序列同一性程度为至少约85%-95%。优选地,氨基酸序列同一性程度大于90%,更优选大于95%。
“嵌合抗体”或“嵌合免疫球蛋白”意指包含来自至少两个不同Ig基因座的氨基酸序列的免疫球蛋白分子,例如包含由人Ig基因座编码的部分和由大鼠Ig基因座编码的部分的转基因抗体。嵌合抗体包括具有非人Fc区或人工Fc区的转基因抗体和人独特型抗体。可从已被工程化以产生此类嵌合抗体的本发明的动物中分离此类免疫球蛋白。
抗体“效应子功能”是指可归因于抗体的Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合;补体依赖性细胞毒性;Fc受体结合;抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC);吞噬;细胞表面受体(例如,B细胞受体;BCR)的下调等。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”和“ADCC”是指其中表达Fc受体(FcR)的非特异性细胞毒性细胞(例如,自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别在靶细胞上的结合抗体,随后引起靶细胞裂解的细胞介导的反应。介导ADCC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)的第464页上的表3中概述了造血细胞上的FcR表达。为了评估目标分子的ADCC活性,可以进行体外ADCC测定,诸如美国专利第5,500,362号或第5,821,337号中描述的测定。用于此类测定的有用效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。可选地或另外地,可以例如在动物模型诸如Clynes等PNAS(USA)95:652-656(1998)中公开的动物模型中体内评估目标分子的ADCC活性。
“人效应细胞”是表达一种或多种FcR并执行效应子功能的白细胞。优选地,所述细胞至少表达FcγRIII并执行ADCC效应子功能。介导ADCC的人白细胞的实例包括外周血单核细胞(PBMC)、天然杀伤(NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞;其中PBMC和NK细胞是优选的。可从其天然来源,例如,从如本文所述的血液或PBMC分离所述效应子细胞。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”是指分子在补体存在的情况下裂解靶标的能力。补体激活途径通过补体***的第一组分(C1q)与和同源抗原复合的分子(例如,抗体)的结合而启始。为了评估补体激活,可进行例如如Gazzano-Santoro等,J.Immunol.Methods202:163(1996)中所述的CDC测定。
“结合亲和力”是指分子(例如抗体)的单个结合部位与其结合配偶体(例如,抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明,否则如本文中所用,“结合亲和力”是指内在结合亲和力,其反映结合对的成员(例如,抗体和抗原)之间的1:1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可由解离常数(Kd)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法测量。低亲和力抗体通常缓慢地结合抗原并且倾向于易于解离,而高亲和力抗体通常更快地结合抗原并且倾向于保持结合。
如本文中所用,“Kd”或“Kd值”是指以动力学模式使用Octet QK384仪(FortebioInc.,Menlo Park,CA)通过生物双层干涉测量法测定的解离常数。例如,向抗小鼠Fc传感器装载小鼠-Fc融合抗原,然后将其浸入含有抗体的孔中以测量浓度依赖性结合率(kon)。在最后步骤中测量抗体解离速率(koff),其中将传感器浸入仅含有缓冲液的孔中。Kd是koff/kon的比率。(关于进一步的细节参见Concepcion,J等,Comb Chem High ThroughputScreen,12(8),791-800,2009)。
“表位”是单个抗体分子所结合的抗原分子表面上的部位。通常,抗原具有几个或许多不同的表位并与许多不同的抗体反应。该术语具体地包括线性表位和构象表位。
“表位作图”是鉴定抗体在其靶抗原上的结合部位或表位的过程。抗体表位可以是线性表位或构象表位。线性表位由蛋白质中连续的氨基酸序列形成。构象表位由在蛋白质序列中是不连续的,但在蛋白质折叠成其三维结构时聚集在一起的氨基酸形成。
“多表位特异性”是指相同或不同靶标上的两个或更多个不同表位特异性结合的能力。
当抗体与参考抗体识别相同或空间上重叠的表位时,所述抗体与参考抗体结合“基本上相同的表位”。用于确定两个表位是否与相同或空间上重叠的表位结合的最广泛使用和快速的方法是竞争测定,其可使用标记的抗原或标记的抗体以所有数量的不同形式配置。通常,将抗原固定在96孔板上,并使用放射性标记物或酶标记物测量未标记的抗体阻断标记的抗体的结合的能力。
术语“治疗”、“医治”等在本文中通常用于指获得所需的药理学和/或生理学作用。就完全或部分预防疾病或其症状而言,该效果可以是预防性的和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于疾病的不良作用而言可以是治疗性的。如本文中所用,“治疗”涵盖对哺乳动物疾病的任何治疗,包括:(a)预防疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生;(b)抑制疾病,即阻止其发展;或(c)缓解疾病,即引起疾病的消退。治疗剂可以在疾病或损伤发作之前、期间或之后施用。其中治疗稳定或减少患者的不良临床症状的正在进行的疾病的治疗特别令人感兴趣。期望在受累组织中完全丧失功能之前进行此种治疗。主题疗法可以在疾病的症状阶段期间施用,并且在一些情况下在疾病的症状阶段之后施用。
“治疗有效量”旨在用于赋予受试者治疗益处所必需的活性剂的量。例如,“治疗有效量”是诱发、改善或以其它方式引起与疾病相关的病理症状、疾病进展或生理状况的改善或提高对病症的抗性的量。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换地用于指就治疗而进行评估和/或被治疗的哺乳动物。在一个实施方案中,哺乳动物是人。术语“受试者”、“个体”和“患者”包括但不限于患有癌症的个体、患有自身免疫性疾病、具有病原体感染的个体等。受试者可以是人,但也包括其它哺乳动物,特别是可用作人疾病的实验室模型的那些哺乳动物,例如,小鼠、大鼠等。
术语“CD3”是指人CD3蛋白多亚基复合物。CD3蛋白多亚基复合物由6条独特的多肽链组成。这些包括CD3γ链(SwissProt P09693)、CD3δ链(SwissProtP04234)、两条CD3ε链(SwissProt P07766)和一条CD3ζ链同二聚体(SwissProt 20963),并且其与T细胞受体α和β链缔合。除非另有说明,否则术语“CD3”包括由细胞(包括T细胞)天然表达或可以在用编码那些多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何CD3变体、同种型和物种同源物。
“BCMA x CD3抗体”是仅有重链的多特异性抗体,诸如仅有重链的双特异性抗体,其包含两个不同的抗原结合区,其中一个与抗原BCMA特异性结合,并且另一个与CD3特异性结合。
术语“药物制剂”是指这样的制剂,其形式为允许活性成分的生物活性有效,并且不包含对将向其施用所述制剂的受试者有不可接受的毒性的其它组分。此类制剂是无菌的。“药学上可接受的”赋形剂(媒介物、添加剂)是可以合理地施用于受试者哺乳动物以提供有效剂量的所用活性成分的那些。
“无菌”制剂是无菌的或不含或基本上不含所有活的微生物及其孢子。“冷冻”制剂是指温度低于0℃的制剂。
“稳定的”制剂是其中其中的蛋白质在储存后基本上保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性的制剂。优选地,该制剂在储存后基本上保持其物理和化学稳定性以及其生物活性。通常基于制剂的预期贮存期限来选择贮存期。用于测量蛋白质稳定性的各种分析技术在本领域中是可用的,并且综述于例如Peptide and Protein DrugDelivery,247-301.Vincent Lee编辑,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Pubs.(1991)以及Jones.A.Adv.Drug Delivery Rev.10:29-90)(1993)中。可以在选定的温度下测量稳定性,持续选定的时间段。可以通过多种不同的方式定性和/或定量地评价稳定性,包括评价聚集体形成(例如,使用尺寸排阻色谱法,通过测量浊度和/或通过目测);通过使用阳离子交换色谱、图像毛细管等电聚焦(icIEF)或毛细管区带电泳评估电荷异质性;氨基末端或羧基末端序列分析;质谱分析;比较还原抗体与完整抗体的SDS-PAGE分析;肽图谱(例如胰蛋白酶或LYS-C)分析;评价抗体的生物活性或抗原结合功能,等等。不稳定性可能涉及以下的任一种或多种:聚集、脱酰胺(例如,Asn脱酰胺作用)、氧化(例如,Met氧化)、异构化(例如,Asp异构化)、剪切/水解/片段化(例如,铰链区片段化)、琥珀酰亚胺形成、一个或多个未配对的半胱氨酸、N末端延伸、C末端加工、糖基化差异等。
II.详细说明
抗BCMA抗体
本发明提供了与人BCMA结合的仅有重链的抗体(UniAb)。本发明的抗BCMA UniAb包含一组如本文所定义并示于图1中的CDR序列,并且通过图2中所示的SEQ ID NO 12至15的提供的重链可变区(VH)序列(其由图3中所示的SEQ ID NO:16-19的核酸序列编码)举例说明。这些抗体提供促成作为一种或多种临床治疗剂的应用的许多有益处。抗体包括具有一系列结合亲和力的成员,从而允许选择具有所需结合亲和力的特定序列。
合适的抗体可选自本文提供用于开发和治疗或其它用途(包括但不限于作为双特异性或三特异性抗体,或CAR-T结构的一部分的用途,例如,如图5中所示的)的抗体。
可以使用本领域已知的方法(诸如Biacore测量)来测定候选蛋白质的亲和力。抗体家族的成员对BCMA可具有亲和力,其中Kd为约10-6至约10-11,包括但不限于:约10-6至约10-10;约10-6至约10-9;约10-6至约10-8;约10-8至约10-11;约10-8至约10-10;约10-8至约10-9;约10-9至约10-11;约10-9至约10-10;或这些范围内的任何值。可以通过用于调节例如阻断BCMA生物活性的生物学评估(包括体外试验、临床前模型和临床试验,以及潜在毒性的评估)来确认亲和力选择。
本文中抗体家族的成员不与食蟹猴的BCMA蛋白交叉反应,但如果需要可被工程化以提供与食蟹猴的BCMA蛋白或与任何其它动物物种的BCMA的交叉反应性。
在一些实施方案中,本文中的抗BCMA UniAb抗体包含VH结构域,其在人VH框架中包含CDR1、CDR2和CDR3序列。作为一个实例,CDR序列可位于SEQ ID NO:16-50中所示的所提供的示例性可变区序列的大致氨基酸残基26-35、53-59和98-117(分别对应于CDR1、CDR2和CDR3)的区域中。本领域技术人员将理解,如果选择不同的框架序列,则CDR序列可处于不同的位置,尽管通常序列的顺序将保持相同。
本发明的抗BCMA抗体的CDR1和CDR2序列可以包括在以下结构式中,其中X表示可变氨基酸,其可以是如下所示的特定氨基酸。
CDR1(SEQ ID NO:20)
G F T F X1 X2 X3 A
其中
X1为S或T;
X2为S或N;
X3为H或Y。
在一个实施方案中,X1和X2均为S。在另一个实施方案中,X3为H。在另外的实施方案中,X1 X2 X3具有序列SSH。在其它实施方案中,CDR1包含序列GFTFSSHA(SEQ ID NO:2)或序列GFTFSSYA(SEQ ID NO:3)或GFTFTNHA序列(SEQ ID NO:1)。
CDR2(SEQ ID NO:21)
I S G X4 G X5 X6 X7
其中
X4为S或N;
X5为D或R;
X6为T、F或Y;以及
X7为T或I。
在一个实施方案中,X4为S。在另一个实施方案中,X5为D。在另外的实施方案中,X4为S并且X5为D。在仍然另外的实施方案中,X6为Y。在另一个实施方案中,X4为S,X5为D并且X6为Y。在又一个实施方案中,X7为T。在另外的实施方案中,X4为S,X5为D并且X7为T。在其它实施方案中,CDR2包含SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7的序列。
在一个实施方案中,CDR3选自由以下组成的组:AKDGGETLVDS(SEQ ID NO:8)、AKDEDGGSLLGY(SEQ ID NO:9)、AKDEDGGSLLGH(SEQ ID NO:10)和AKEGTGANSSLADY(SEQ IDNO:11)。
代表性CDR1、CDR2和CDR3序列示于图1中。
在一个实施方案中,本发明的仅有重链的抗BCMA抗体包含SEQ ID NO:1的CDR1序列;SEQ ID NO:4的CDR2序列和SEQ ID NO:8的CDR3序列。
在另一个实施方案中,本发明的仅有重链的抗BCMA抗体包含SEQ ID NO:2的CDR1序列;SEQ ID NO:5的CDR2序列;和SEQ ID NO:9的CDR3序列。
在另外的实施方案中,本发明的仅有重链的抗BCMA抗体包含SEQ ID NO:2的CDR1序列、SEQ ID NO:6的CDR2序列和SEQ ID NO:10的CDR3序列。
在仍然另外的实施方案中,本发明的仅有重链的抗BCMA抗体包含SEQ ID NO:3的CDR1序列、SEQ ID NO:7的CDR2序列和SEQ ID NO:11的CDR3序列。
在另外的实施方案中,本发明的抗BCMA抗体包含SEQ ID NO:12至15的重链可变区氨基酸序列中的任一个(图2)。
在一些实施方案中,本发明的抗BMA抗体中的CDR序列包含相对于SEQ ID NO:1至11中的任一个中的CDR1、CDR2和/或CDR3序列或CDR1、CDR2和CDR3序列的组的两个或更少个氨基酸取代(图1)。在一些实施方案中,所述一个或多个氨基酸取代是相对于上文提供的式和序列的CDR1的氨基酸位置5至7中的一个或两个,和/或CDR2的4、6、8的氨基酸位置中的一个或两个,和/或CDR3的一个或两个氨基酸位置。在一些实施方案中,本文的仅有重链的抗BCMA抗体将包含与图2中所示的重链可变区序列(SEQ ID NO:12-15)中的任一个具有至少85%同一性、至少90%同一性、至少95%同一性、至少98%同一性或至少99%同一性的重链可变区序列。
在一些实施方案中,提供了双特异性或多特异性抗体(其可具有本文所论述的任何构型),包括但不限于三链双特异性抗体。双特异性抗体至少包含对除BCMA外的蛋白质具有特异性的抗体的重链可变区。
当本发明的蛋白质是双特异性抗体时,一个结合部分对人BCMA具有特异性,而另一个臂可以对靶细胞、肿瘤相关抗原、靶向抗原(例如,整联蛋白等)、病原体抗原、检查点蛋白等具有特异性。如下文中所论述的,靶细胞具体地包括癌细胞,诸如血液肿瘤,例如,B细胞肿瘤。
各种形式的双特异性抗体在本发明的范围内,包括但不限于单链多肽,双链多肽,三链多肽,四链多肽及其多倍。本文中的双特异性抗体具体地包括与BCMA(其在浆细胞(PC)和多发性骨髓瘤(MM)上选择性表达)和CD3结合的T细胞双特异性抗体(抗BCMA×抗CD3抗体)上选择性表达。此类抗体诱导高效的T细胞介导的携带BCMA的细胞的杀伤,并且可用于***,特别是血液肿瘤,诸如B细胞肿瘤,如下文中所论述的。
在例如WO2007117600、WO2009132058、WO2012066058、WO2012143498、WO2013072406、WO2013072415和WO2014122144中以及US 20170051068中描述了针对CD3和BCMA的双特异性抗体。
药物组合物
本发明的另一方面是提供包含与合适的药学上可接受的载体的混合的一种或多种本发明的抗体的药物组合物。本文中使用的药学上可接受的载体是示例性但不限于佐剂、固体载体、水、缓冲剂或本领域中用于保持治疗组分的其它载体,或其组合。
通过将具有所需纯度的蛋白质与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(参见,例如,Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编辑(1980))混合来将根据本发明使用的抗体的药物组合物制备成诸如冻干制剂或水溶液形式以用于储存。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用剂量和浓度下对接受者无毒性,并且包括:诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸的缓冲剂;包括抗坏血酸和甲硫氨酸的抗氧化剂;防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵;氯化六烃季铵;氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵;苯酚、丁醇或苄醇;诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯的对羟基苯甲酸烷基酯;儿茶酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;及间甲酚);低分子量(小于约10个残基)多肽;诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白的蛋白质;诸如聚乙烯吡咯烷酮的亲水性聚合物;诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸的氨基酸;单糖、二糖及其它碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;诸如EDTA的螯合剂;诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇的糖类;诸如钠的成盐抗衡离子;金属络合物(例如,Zn-蛋白质络合物);和/或诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)的非离子表面活性剂。
用于肠胃外施用的药物组合物优选是无菌的并且基本上是等渗的,并且是在良好生产规范(GMP)条件下生产的。药物组合物可以以单位剂型(即,单次施用的剂量)提供。制剂取决于所选的施用途径。本文的抗体可以通过静脉内注射或输注或皮下施用。对于注射施用,可将本文的抗体配制在水溶液中,优选配制在生理相容的缓冲液中,以减少注射部位的不适感。溶液可包含如上所讨论的载体、赋形剂或稳定剂。或者,抗体可呈冻干形式,以在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原的水复溶。
例如,在美国专利第9,034,324号中公开了抗BCMA抗体制剂。类似的制剂可用于本发明的蛋白质。皮下抗体制剂描述于例如20160355591和US 20160166689中。
使用方法
本文中的药物组合物可用于治疗以BCMA表达或过表达为特征的B细胞相关病症,包括B细胞和浆细胞恶性肿瘤以及自身免疫性病症。
此类与B细胞相关的疾病包括B细胞和浆细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病,包括但不限于浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小无裂解性细胞淋巴瘤、地方性伯基特淋巴瘤、散发性伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、结节性单核细胞样B细胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺B细胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、不确定恶性潜能的B细胞增殖、淋巴瘤样肉芽肿病、移植后淋巴增生性障碍、免疫调节疾病、类风湿性关节炎、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、南美锥虫病、格雷夫斯氏病、韦格纳肉芽肿病、多结节性动脉炎、斯耶格伦氏综合征、寻常型天疱疮、硬皮病、多发性硬化、抗磷脂综合征、ANCA相关性血管炎、古德帕斯丘综合征、川崎病、自身免疫性溶血性贫血以及快速进展性肾小球肾炎、重链疾病、原发性或免疫细胞相关淀粉样变性或单克隆丙种球蛋白病。
以BCMA表达为特征的浆细胞病症包括多发性骨髓瘤(MM)。MM是B细胞恶性肿瘤,其特征在于骨髓隔室中的异常浆细胞的单克隆扩增和积累。目前治疗MM的疗法经常导致缓解,但几乎所有患者最终都会复发并死亡。有大量证据表明在同种异体造血干细胞移植的背景中存在免疫介导的骨髓瘤细胞消除;然而,这种方法的毒性很高,很少有患者得到治愈。尽管一些单克隆抗体已在临床前研究和早期临床试验中显示出治疗MM的前景,但任何针对MM的单克隆抗体疗法的一致临床疗效尚未得到最终证实。因此非常需要新的疗法,包括针对MM的免疫疗法(参见,例如Carpenter等,Clin Cancer Res2013,19(8):2048-2060)。
已知BCMA通过其增殖诱导性配体APRIL而发生的过表达或激活可在体内促进人多发性骨髓瘤(MM)的进展。还显示BCMA可在小鼠中促进携带p53突变的异种移植MM细胞的体内生长。由于APRIL/BCMA途径的活性通过肿瘤细胞与其支持骨髓微环境之间的双向相互作用而在MM发病机理和耐药性中起着核心作用,因此BCMA已被鉴定为MM治疗的靶标。关于进一步的细节,参见,例如,Yu-Tsu Tai等,Blood 2016;127(25):3225-3236。
涉及表达BCMA的浆细胞的另一种B细胞病症是***性红斑狼疮(SLE),也称为狼疮。SLE是一种全身性自身免疫性疾病,其可影响身体的任何部位,并用攻击身体自身的细胞和组织,导致慢性炎症和组织损伤的免疫***表示。其为III型超敏反应,其中抗体-免疫复合物沉淀并引起进一步的免疫应答(Inaki和Lee,Nat Rev Rheumatol2010;6:326-337)。
本发明的仅有重链的抗BCMA抗体(UniAb)可用于开发用于治疗MM、SLE和以BCMA表达为特征的其它B细胞病症或浆细胞病症(诸如上面列出的那些)的治疗剂。特别地,本发明的仅有重链的抗BCMA抗体(UniAb)是用于单独地或与其它MM治疗联合地治疗MM的候选者。
在一个实施方案中,本文中的抗体可呈仅有重链的抗BCMA抗体-CAR结构(即仅有重链的抗BCMA抗体-CAR转导的T细胞结构)的形式。
用于治疗疾病的本发明组合物的有效剂量根据许多不同因素而变化,所述因素包括施用方式、靶位点、患者的生理状态、患者是人还是动物、施用的其它药物以及治疗是预防性的还是治疗性的。通常,患者是人,但也可治疗非人哺乳动物,例如,伴侣动物诸如狗、猫、马等,实验室哺乳动物诸如兔、小鼠、大鼠等等。可以滴定治疗剂量以优化安全性和功效。
剂量水平可以由普通熟练的临床医生容易地确定,并且可以根据需要进行修改,例如,根据需要修改受试者对疗法的反应。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg活性成分。
在一些实施方案中,所述药剂的治疗剂量可在约0.0001至100mg/kg的宿主体重,更常见地0.01至5mg/kg的宿主体重的范围内。例如,剂量可以是1mg/kg的体重或10mg/kg的体重或在1-10mg/kg的范围内。示例性治疗方案需要每两周施用一次或每月施用一次或每3至6个月施用一次。通常在多重情况下施用本发明的治疗性实体。单剂量之间的间隔可以是每周、每月或每年。如通过测量患者中治疗性实体的血液水平所指示的,间隔也可以是无规律的。或者,可将本发明的治疗性实体作为持续释放制剂施用,在该情况下需要较低频率的施用。剂量和频率根据患者中多肽的半衰期而变化。
通常,将组合物制备成可注射的,制备为液体溶液或混悬液;也可以制备适于在注射前溶解或悬浮在液体媒介物中的固体形式。本文的药物组合物适合于直接或在固体(例如,冻干的)组合物复溶后静脉内或皮下施用。如上所述,还可以乳化制剂或将其包封在脂质体或微粒(诸如聚丙交酯、聚乙交酯或共聚物)中,以增强佐剂效果。Langer,Science249:1527,1990和Hanes,Advanced Drug Delivery Reviews 28:97-119,1997。本发明的药剂可以以长效注射剂或植入制剂的形式施用,可以以诸如允许持续或脉冲释放活性成分的方式配制其。通常将药物组合物配制成无菌的、基本上等渗的并且完全遵从美国食品和药物管理局的所有优质生产规范(Good Manufacturing Practice)(GMP)条例。
本文所述的抗体和抗体结构的毒性可通过细胞培养物或实验动物中的标准药学方法,例如通过测定LD50(对50%群体致死的剂量)或LD100(对100%群体致死的剂量)来测定。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数。从这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制对在人中使用无毒的剂量范围。本文所述抗体的剂量优选在包括有效剂量且几乎没有毒性或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可根据所用的剂型和所用的给药途径在此范围内变化。确切的制剂、施用途径和剂量可以由个体医生根据患者的状况选择。
用于施用的组合物通常包含溶解在药学上可接受的载体(优选含水载体)中的抗体或其它消融剂。可以使用各种含水载体,例如缓冲盐水等。这些溶液是无菌的并且通常没有不希望的物质。这些组合物可以通过常规的熟知的灭菌技术来灭菌。该组合物可含有接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质,诸如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂等,例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中活性剂的浓度可以广泛变化,并且将根据所选择的特定施用方式和患者的需要,主要基于流体体积、粘度、体重等来选择(例如,Remington's Pharmaceutical Science(第15版,1980)和Goodman&Gillman,ThePharmacological Basis of Therapeutics(Hardman等,编辑,1996))。
包括本发明的活性剂及其制剂和使用说明书的试剂盒也在本发明的范围内。所述试剂盒还可含有至少一种另外的试剂,例如,化学治疗药物等。试剂盒通常包括指示试剂盒内容物的预期用途的标签。术语标签包括在试剂盒上提供或与试剂盒一起提供或者以其它方式随试剂盒附带的任何书写或记录材料。
现在充分描述了本发明,对于本领域普通技术人员显而易见的是,在不脱离本发明的精神或范围的情况下,可以进行各种改变和修改。
实施例
实施例1
表达仅有重链的抗体的遗传工程大鼠
构建‘人-大鼠’IgH基因座并组装在若干部分中。这涉及修饰大鼠C区基因并将其连接在人JH下游,随后在上游添加人VH6-D区段区域。然后将具有单独的人VH基因簇的两个BAC[BAC6和BAC3]与称为Georg的BAC共注射,编码包含人VH6、所有D、所有JH和经修饰的大鼠Cγ2a/1/2b(ΔCH1)的组装和修饰区域。
产生携带呈未重排构型的人工重链免疫球蛋白基因座的转基因大鼠。IgG2a(ΔCH1).、igG1(ΔCH1).、IgG2b(ΔCH1)基因缺乏CH1区段。恒定区基因IgE、IgA和3'增强子包含在Georg BAC中。转基因大鼠的RT-PCR和血清分析(ELISA)揭示了转基因免疫球蛋白基因座的生产性重排和各种同种型的仅有重链的抗体在血清中的表达。将转基因大鼠与先前在美国专利公开2009/0098134A1中描述的具有突变的内源重链和轻链基因座的大鼠杂交。对此类动物的分析证明了大鼠免疫球蛋白重链和轻链表达的失活以及具有由人V、D和J基因编码的可变区的重链抗体的高水平表达。转基因大鼠的免疫接种导致产生抗原特异性重链抗体的高滴度血清响应。这些表达具有人VDJ区域的重链抗体的转基因大鼠被称为UniRat。
实施例2
免疫接种
利用BCMA的重组细胞外结构域进行免疫接种。
用重组人BCMA蛋白免疫接种12只UniRat动物(6只HC27,6只HC28)。根据标准方案使用Titermax/铝胶佐剂免疫动物。BCMA的重组细胞外结构域购自R&D Systems并将其用无菌盐水稀释并与佐剂合并。将免疫原与Titermax和铝胶佐剂合并。在左腿和右腿中施用利用Titermax中的免疫原的第一免疫接种(初免)。随后的加强免疫在铝胶存在的情况下进行,并且在收获前三天用PBS中的免疫原进行加强。在最终出血时从大鼠收集血清以测定血清滴度。
血清滴度结果
通过ELISA分别测试针对真核细胞中产生的huBCMA+Fc蛋白和cynoBCMA+Fc蛋白以及来自大肠杆菌和小麦胚芽的两种人BCMA蛋白测试单一1:500血清滴度稀释物的结合活性。另外,针对两种脱靶蛋白、HSA和人IgG1测试血清样品。另外,测定来自所有动物的血清与NCI-H929细胞(BCMA+,λ-)的结合。
由于通常在与NCI-H929细胞(BCMA+,λ-)相关的血清反应性水平上观察到结果的显著扩散,因此这些结果的相关性得到针对一个亚组的动物产生的ELISA结合数据证实。与cynoBCMA+Fc蛋白结合的阳性信号可以反映与也包含在人免疫原上的分子的ECD或Fc部分的结合。在这两种测定类型中,在免疫接种前从这些动物中获取的血清的分析未显示与免疫原或脱靶蛋白的反应性。
实施例3
基因组装、表达和结合测定
选择编码在***细胞中高度表达的仅有重链的抗体的cDNA用于基因组装并克隆到表达载体中。随后,将这些重链序列在HEK细胞中表达为仅有UniAb重链的抗体(缺失CH1,无轻链)。
测试本发明的仅有重链的抗BCMA抗体与不同浓度的BCMA蛋白(人和食蟹猴)和表达BCMA的细胞系(H929;BCMA+,λ-)的结合的测定结果示于图4中。NCI-H929细胞系是表达人BCMA的人多发性骨髓瘤细胞系,其获自美国典型培养物保藏中心(ATCC),并根据ATCC的建议进行培养。
在标准ELISA测定中测试四种抗体的上清液与人和食蟹猴BCMA的结合。使用从Abcam获得的人BCMA ECD(ab50089)通过ELISA测定与重组BCMA蛋白的结合。将浓度为2μg/mL的BCMA ECD蛋白用于捕获50ng/mL的UniAb。用缀合有山羊抗人IgG HRP的抗体(ThermoFisher 31413)检测UniAb的结合。将所有抗体在含有0.05%Tween-20和1%干奶粉的1X TBS中稀释。
使用UniAb捕获人IgG1κ,随后用缀合有山羊抗人κHRP的抗体(Southern Biotech2060-05)检测κ链来通过ELISA评估人IgG1的脱靶结合。
还通过流式细胞术测试所述四种抗BCMA抗体的上清液与H929细胞的结合。使用来自EMD Millipore的Guava easyCyte 8HT仪通过流式细胞术测量样品,并使用guavaSoft进行分析。用缀合至PE的山羊抗人IgG F(ab)2(Southern Biotech 2042-09)检测结合的抗体。将所有抗体在含有1%BSA的PBS中稀释。通过与利用人IgG1同种型对照的染色相比确定阳性染色。
在图4中:第1列表示HCAb的克隆ID。第2列表示基于CDR3序列的HCAb的家族ID。第3列表示CDR1氨基酸序列。第4列表示CDR2氨基酸序列。第5列表示CDR3氨基酸序列。第6列表示以ug/mL表示的HCAb的浓度。第7列表示与表达BCMA的H929人细胞结合的细胞的平均荧光强度。第8列表示与表达cyno BCMA的CHO细胞结合的细胞的平均荧光强度。第9列表示人BCMA蛋白结合的相对于本底信号的ELISA倍数。第10列表示cyno BCMA蛋白结合的相对于本底信号的ELISA倍数。第11列表示λ蛋白结合(一种脱靶对照)的相对于本底信号的ELISA倍数。第12列表示多标签蛋白结合(一种脱靶对照)的相对于本底信号的ELISA倍数。第13列表示通过Octet测量的与人BCMA蛋白的结合解离速率。第14列表示通过Octet测量的与cynoBCMA蛋白的结合解离速率。
虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案,但是对于本领域技术人员显而易见的是,这些实施方案仅以举例的方式提供。在不脱离本发明的情况下,本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应该理解的是,本文所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围,并且由此覆盖这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构。
序列表
<110> 特尼奥生物股份有限公司(TENEOBIO, INC.)
<120> 仅有重链的抗BCMA抗体
<130> TNO-0004-WO
<140> PCT/US2018/038549
<141> 2018-06-20
<150> 62/522,355
<151> 2017-06-20
<160> 21
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
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<223> /注释="人工序列的描述: 合成肽"
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<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Asn Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Glu Thr Leu Val Asp Ser Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 13
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Phe Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly Tyr Arg Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 14
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly His Arg Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 15
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 15
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Gly Thr Gly Ala Asn Ser Ser Leu Ala Asp Tyr Arg Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 16
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttacc aaccatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtt ggtctcaagt attagtggta atggtcgtac cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca tttccaagaa cacgctggat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatggg 300
ggcgaaactc tagttgactc cagaggccag ggcaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 17
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 17
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agccatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccggggaagg ggctggagtg ggtcgcagct attagtggca gtggtgattt cacacactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtct 240
ctgcaaatga acaacctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatgag 300
gatggtggga gcttgcttgg ctacagaggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 18
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 18
gaggtgcagc tgttggagtc tggggggggc ttgatacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agccatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccggggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtgatta cacacactac 180
gcagactccg tgaagggtcg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtat 240
ctccaaatga acagtctgag agccgaggac tcggccgtat attactgtgc gaaagatgag 300
gatggtggga gcctcctggg gcacagaggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 19
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成多核苷酸"
<400> 19
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatct attagtggta gtggtgatta catatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca tatccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagaaggt 300
acgggtgcca acagcagctt ggcagactac agaggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成肽"
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /替换="Thr"
<220>
<221> 变体
<222> (6)..(6)
<223> /替换="Asn"
<220>
<221> 变体
<222> (7)..(7)
<223> /替换="Tyr"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(8)
<223> /注释="序列中给出的变体残基对于关于变***置的注释中的那些残基没有偏好"
<400> 20
Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Ala
1 5
<210> 21
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成肽"
<220>
<221> 变体
<222> (4)..(4)
<223> /替换="Asn"
<220>
<221> 变体
<222> (6)..(6)
<223> /替换="Arg"
<220>
<221> 变体
<222> (7)..(7)
<223> /替换="Phe"或"Tyr"
<220>
<221> 变体
<222> (8)..(8)
<223> /替换="Ile"
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(8)
<223> /注释="序列中给出的变体残基对于关于变***置的注释中的那些残基没有偏好"
<400> 21
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Thr Thr
1 5
Claims (28)
1.一种与人B细胞成熟抗原(BCMA)结合的仅有重链的抗体,所述抗体包含在人VH框架中包含以下序列的重链可变区:
(i)SEQ ID NO:1的CDR1序列、SEQ ID NO:4的CDR2序列和SEQ ID NO:8的CDR3序列;或
(ii)SEQ ID NO:2的CDR1序列、SEQ ID NO:5的CDR2序列和SEQ ID NO:9的CDR3序列;或
(iii)SEQ ID NO:2的CDR1序列、SEQ ID NO:6的CDR2序列和SEQ ID NO:10的CDR3序列;或
(iv)SEQ ID NO:3的CDR1序列、SEQ ID NO:7的CDR2序列和SEQ ID NO:11的CDR3序列。
2.如权利要求1所述的仅有重链的抗体,所述抗体还包含不存在CH1序列的重链恒定区序列。
3.如权利要求1所述的仅有重链的抗体,其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:1的CDR1序列、SEQ ID NO:4的CDR2序列和SEQ ID NO:8的CDR3序列,并且进一步地其中所述重链可变区与SEQ ID NO:12具有至少95%的序列同一性。
4.如权利要求3所述的仅有重链的抗体,其中所述重链可变区序列包含SEQ ID NO:12。
5.如权利要求1所述的仅有重链的抗体,其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:2的CDR1序列、SEQ ID NO:5的CDR2序列和SEQ ID NO:9的CDR3序列,并且进一步地其中所述重链可变区与SEQ ID NO:13具有至少95%的序列同一性。
6.如权利要求5所述的仅有重链的抗体,其中所述重链可变区序列包含SEQ ID NO:13。
7.如权利要求1所述的仅有重链的抗体,其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:2的CDR1序列、SEQ ID NO:6的CDR2序列和SEQ ID NO:10的CDR3序列,并且进一步地其中所述重链可变区与SEQ ID NO:14具有至少95%的序列同一性。
8.如权利要求7所述的仅有重链的抗体,其中所述重链可变区序列包含SEQ ID NO:14。
9.如权利要求1所述的仅有重链的抗体,其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:3的CDR1序列、SEQ ID NO:7的CDR2序列和SEQ ID NO:11的CDR3序列,并且进一步地其中所述重链可变区与SEQ ID NO:15具有至少95%的序列同一性。
10.如权利要求9所述的仅有重链的抗体,其中所述重链可变区序列包含SEQ ID NO:15。
11.如权利要求1至10中任一项所述的仅有重链的抗体,所述抗体是多特异性的。
12.如权利要求11所述的仅有重链的抗体,所述抗体是双特异性的。
13.如权利要求12所述的仅有重链的抗体,所述抗体对两种不同的BCMA蛋白具有结合亲和力。
14.如权利要求12所述的仅有重链的抗体,所述抗体对同一BCMA蛋白上的两种不同表位具有结合亲和力。
15.如权利要求11所述的仅有重链的抗体,所述抗体对效应细胞具有结合亲和力。
16.如权利要求11所述的仅有重链的抗体,所述抗体对T细胞抗原具有结合亲和力。
17.如权利要求16所述的仅有重链的抗体,所述抗体对CD3具有结合亲和力。
18.一种CAR-T构建体,所述CAR-T构建体包含如权利要求1至10中任一项所述的仅有重链的抗体。
19.如权利要求18所述的CAR-T构建体,其存在于CAR转导的T细胞中。
20.一种药物组合物,所述药物组合物包含如权利要求1至10中任一项所述的仅有重链的抗体。
21.如权利要求15至17中任一项所述的仅有重链的抗体在制备用于治疗以BCMA表达为特征的B细胞病症的药物中的用途,其中所述B细胞病症是多发性骨髓瘤或***性红斑狼疮。
22.如权利要求18所述的CAR-T构建体在制备用于治疗以BCMA表达为特征的B细胞病症的药物中的用途,其中所述B细胞病症是多发性骨髓瘤或***性红斑狼疮。
23.一种多核苷酸,所述多核苷酸编码如权利要求1至10中任一项所述的仅有重链的抗体。
24.一种载体,所述载体包含如权利要求23所述的多核苷酸。
25.一种细胞,所述细胞包含如权利要求24所述的载体。
26.一种产生如权利要求1至10中任一项所述的仅有重链的抗体的方法,所述方法包括在允许所述仅有重链的抗体表达的条件下培养根据权利要求25所述的细胞,并从所述细胞中分离所述仅有重链的抗体。
27.权利要求1至10中任一项所述的仅有重链的抗体,其中所述抗体呈仅有重链的抗BCMA抗体-CAR结构。
28.权利要求27所述的仅有重链的抗体,其中所述抗体呈仅有重链的抗BCMA抗体-CAR转导的T细胞结构。
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