JP2022509734A - ヒトの血漿及び全血から抗ａ及び／又は抗ｂ抗体を除去するための架橋多糖ベースの吸収剤 - Google Patents
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- B01D15/3809—Affinity chromatography of the antigen-antibody type, e.g. protein A, G, L chromatography
Abstract
本発明は、ヒトの血液又は血漿から抗Ａ抗体及び抗Ｂ抗体の一つ又は両方を除去するための修飾天然多糖に基づくポリマー性媒体に関し、該媒体は、（ｉ）血液型Ａ抗原リガンドを結合させたポリマー性固体支持体であって、前記リガンドは前記固体支持体に１－５ｍｇ／ｍＬ固体支持体のリガンド負荷で結合され、そして前記媒体は生理的ｐＨ条件下で安定であるポリマー性固体支持体、及び（ii）血液型Ｂ抗原リガンドを結合させたポリマー性固体支持体であって、前記リガンドは前記固体支持体に１－５ｍｇ／ｍＬ固体支持体のリガンド負荷で結合され、そして前記媒体は生理的ｐＨ条件下で安定であるポリマー性固体支持体の一つ又は両方を含む。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
[0001]本発明は、２０１８年１２月５日出願の米国特許出願第６２／７７５，４７６号に基づく優先権を主張し、前記出願の開示内容は引用によってその全文を援用する。
[0001]本発明は、２０１８年１２月５日出願の米国特許出願第６２／７７５，４７６号に基づく優先権を主張し、前記出願の開示内容は引用によってその全文を援用する。
政府権利
[0002]本発明は、米国陸軍医学研究・資材司令部(U.S. Army Medical Research and Materiel Command)によって授与された契約第Ｗ８１ＸＷＨ－１７－Ｃ－００５３号の下、政府支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
[0002]本発明は、米国陸軍医学研究・資材司令部(U.S. Army Medical Research and Materiel Command)によって授与された契約第Ｗ８１ＸＷＨ－１７－Ｃ－００５３号の下、政府支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
技術分野
[0003]本発明は、天然又は合成化合物のバイオコンジュゲーションにより、その個別成分の組合せ特性を有する、特に個別成分に優る増強特性を有する新規複合体を形成する分野に関する。架橋剤及び修飾剤を適用すれば、化合物を固体支持体に結合させることができる。
[0003]本発明は、天然又は合成化合物のバイオコンジュゲーションにより、その個別成分の組合せ特性を有する、特に個別成分に優る増強特性を有する新規複合体を形成する分野に関する。架橋剤及び修飾剤を適用すれば、化合物を固体支持体に結合させることができる。
[0004]血液中又は血漿中の抗体が４種類の血液型、Ａ、Ｂ、ＡＢ及びＯを定義付けている。その特徴付けは、抗原Ａ及びＢを遺伝的に持っているか否かで決定される。抗体は、個々人自身のＲＢＣ上に存在する抗原とは異なるＲＢＣ抗原と交差反応できる。交差反応は命取りになりうるので、輸血においては重要である。
[0005]現在、ヒトの血漿／血液から抗Ａ及び抗Ｂ抗体を削減するためのいくつかの市販製品は、Ｇｌｙｃｏｂａｒ－Ａ及びＧｌｙｃｏｂａｒ－Ｂ（Ｅｌｉｃｉｔｙｌ社、フランス）、Ｇｌｙｃｏｓｏｒｂ－ＡＢＯ装置（Ｇｌｙｃｏｒｅｘ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ＡＢ社、スウェーデン）などである。Ｇｌｙｃｏｓｏｒｂ（登録商標）ＡＢＯ（Ｇｌｙｃｏｒｅｘ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ社、スウェーデン）及びＢｉｏｓｙｎｓｏｒｂカラム（現在入手不可）は、ビーズに結合させたＡ及びＢ抗原の三糖末端を含有しており、ＡＢＯ不適合移植のために、臓器から抗Ａ及び抗Ｂ抗体を削減するために臨床的に使用されていた（Ｇｅｎｂｅｒｇ Ｈ，Ｇ Ｋｕｍｌｉｅｎ Ｌ Ｗｅｎｎｂｅｒｇ，Ｇ Ｔｙｄｅｎ. ＡＢＯ不適合腎移植における抗Ａ／Ｂ抗体の抗原特異的免疫吸着の有効性とリバウンド(The efficacy of antigen-specific immunoadsorption and rebound of anti-A/B antibodies in ABO-incompatible kidney transplantation)．Ｎｅｐｈｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１１．２３９４－２４００，以後“Ｇｅｎｂｅｒｇ ２０１１”）。Ｇｌｙｃｏｓｏｒｂ（登録商標）ＡＢＯ装置は、１回の通過（シングルパス）で最大３０％のＡ／Ｂ ＩｇＭ及び２０％のＡ／Ｂ ＩｇＧレベルの除去が可能である（Ｋａｎｎａｂｈｉｒａｎ Ｄ，Ｅｖｅｒｌｙ ＭＪ，Ｗａｌｋｅｒ－ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ＪＫ，Ｔｉｏｎｇｋｏ Ｓ，Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ Ｒ，Ｐｕｔｈｅｔｉ Ｐ，Ｓｈａｒｍａ Ｖ，Ｄａｄｈａｎｉａ Ｄ．抗体媒介性拒絶反応のためのボルテゾミブ療法後のドナー特異的抗ＨＬＡ抗体のＩｇＧサブクラスの変化(Changes in IgG subclasses of donor specific anti-HLA antibodies following bortezomib-based therapy for antibody mediated rejection)．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ ２０１２：２２９－２３５］ ＰＭＩＤ：２３７２１０２７，以後“Ｋａｎｎａｂｈｉｒａｎ ２０１２”）。また、最近出願された米国特許出願第ＵＳ２０１７／００６６８３９ Ａ１号（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ社、ドイツ）には、新規アフィニティークロマトグラフィー媒体に基づく抗Ａ及び抗Ｂ抗体の除去が記載されている。
[0006]上記すべての商品は、適切な血液型抗原Ａ又は血液型抗原Ｂタイプのリガンドと結合させた天然（セルロース）又は合成ポリマー（ポリアクリレート）材料に基づいている。
[0007]普遍的に供与可能な血漿を提供するため又は供与された全血の適合性を拡大するために、抗原Ａ及びＢを除去するための改良された方法が求められている。
Ｇｅｎｂｅｒｇ Ｈ，Ｇ Ｋｕｍｌｉｅｎ Ｌ Ｗｅｎｎｂｅｒｇ，Ｇ Ｔｙｄｅｎ．Ｎｅｐｈｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１１．２３９４－２４００
Ｋａｎｎａｂｈｉｒａｎ Ｄ，Ｅｖｅｒｌｙ ＭＪ，Ｗａｌｋｅｒ－ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ＪＫ，Ｔｉｏｎｇｋｏ Ｓ，Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ Ｒ，Ｐｕｔｈｅｔｉ Ｐ，Ｓｈａｒｍａ Ｖ，Ｄａｄｈａｎｉａ Ｄ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ ２０１２：２２９－２３５］ ＰＭＩＤ：２３７２１０２７
[0008]一部の態様において、本発明は、ヒトの血漿から抗Ａ抗体及び抗Ｂ抗体の一つ又は両方を除去するための修飾天然多糖に基づくポリマー性媒体に関し、該媒体は、
（ｉ）血液型Ａ抗原リガンドを結合させたポリマー性固体支持体であって、前記リガンドは前記固体支持体に１－５ｍｇ／ｍＬ固体支持体のリガンド負荷(ligand loading)で結合され、そして前記媒体は生理的ｐＨ条件下で安定であるポリマー性固体支持体、及び
（ii）血液型Ｂ抗原リガンドを結合させたポリマー性固体支持体であって、前記リガンドは前記固体支持体に１－５ｍｇ／ｍＬ固体支持体のリガンド負荷で結合され、そして前記媒体は生理的ｐＨ条件下で安定であるポリマー性固体支持体
の一つ又は両方を含む。Ａ抗原リガンドとＢ抗原リガンドは、同じ支持体上にあっても又は別の支持体上にあってもよい。
（ｉ）血液型Ａ抗原リガンドを結合させたポリマー性固体支持体であって、前記リガンドは前記固体支持体に１－５ｍｇ／ｍＬ固体支持体のリガンド負荷(ligand loading)で結合され、そして前記媒体は生理的ｐＨ条件下で安定であるポリマー性固体支持体、及び
（ii）血液型Ｂ抗原リガンドを結合させたポリマー性固体支持体であって、前記リガンドは前記固体支持体に１－５ｍｇ／ｍＬ固体支持体のリガンド負荷で結合され、そして前記媒体は生理的ｐＨ条件下で安定であるポリマー性固体支持体
の一つ又は両方を含む。Ａ抗原リガンドとＢ抗原リガンドは、同じ支持体上にあっても又は別の支持体上にあってもよい。
[0009]一定の態様において、血液型Ａ抗原リガンドは抗Ａ－Ｏ－ＮＨ２又は抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２である。他の態様において、血液型Ｂ抗原リガンドは抗Ｂ－Ｏ－ＮＨ２又は抗Ｂ－Ｓ－ＮＨ２である。
[0010]ポリマー性媒体は、第一のポリマー性固体支持体に結合された血液型Ａ抗原リガンドと、第二の固体支持体に結合された血液型Ｂ抗原リガンドを含みうる。あるいは、両抗原とも同じ支持体に結合されていてもよい。
[0011]任意の適切な材料が固体支持体として使用できる。これらの材料は、セルロース、デキストラン、デンプン、アガロース、及びキトサンの内の少なくとも一つを含むものなどである。一部の固体支持体はビーズ形態の官能性多糖で、ビーズサイズ範囲４５－１，０００ｕｍである。そして細孔サイズは無孔性から１－２０，０００オングストローム孔径までの範囲である。一部の態様において、ビーズサイズは４５－８００ｕｍである。一定の固体支持体は、ＮａＩＯ４酸化と、その後の適切なジ、トリ又はポリアミンによる二次的架橋で官能化されている。
[0012]一部の態様において、架橋多糖ベースのビーズ材料は、ペプチド、タンパク質、糖、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、脂質及び薬物を含む天然又は合成化合物で官能化されている。
[0013]一定の態様において、固体支持体は分解に対して安定化され、二、三、四又は多官能性第一又は第二アミンによる部分架橋で媒体の広いｐＨ範囲（１－１４）下で安定化されている。一つの好適な三官能性アミンは、トリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＲＥＮ）である。
[0014]一部の態様において、固体支持体は部分未反応アルデヒド基を含有する（ＮａＩＯ４酸化と二次的架橋後）。そのような基は、本明細書中に記載の抗Ａ及び抗Ｂ血液型抗原リガンドのような様々なアミノ基含有リガンドのカップリングに使用できる。
[0015]本発明は、架橋多糖ベースのビーズ材料（デキストラン、セルロースなど）の、天然又は合成化合物による特異的官能化に関する。例示的化合物は、これらに限定されないが、ペプチド及びタンパク質、糖及び多糖、ヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド、脂質ならびに薬物である。複合リガンドの提示は、体液及びその他の複合溶液から、免疫グロブリン、リポ多糖及び微小胞（マイクロベシクル）のような大型分子を認識及び又は吸着するための重要な因子である。好適でない手段による軟質又は固体支持体へのバイオコンジュゲーションは、リガンド活性の喪失を招く恐れがある。リガンド活性は、選択された支持体マトリックス、リンカー、リガンド密度、官能化条件及びその他の因子に依存する。担体又は固体支持体マトリックスの適切な選択は、立体特異的吸着の適用成功にとって決定的に重要である。さらに、担体は、その用途にふさわしい適切な特徴を有していなければならない。例えば、多孔度（多孔性又は無孔性）、リガンド結合の安定性；寸法安定性、すなわち、圧力、温度及び媒体の変化後の物理的形状の保持；ならびに微生物攻撃に対する抵抗性などの特徴である。
[0016]生物学的リガンドを固体表面に共有結合するための技術は当該技術分野で周知であるが、これらの方法がすべてのリガンドにうまく適合するわけではない。多糖リガンドの認識は、例えば、これらに限定されないが、炭水化物の間隔及び配向、リンカーの長さ及び柔軟性、ならびにリガンド密度といった提示の特徴に敏感である。架橋多糖をベースにしたビーズへの固定化時に使用される条件に敏感なリガンド構造の例をスキーム１に示す。これらの官能性四糖（テトラオース）はＧｌｙｃｏｂａｒ（フランス系企業）によって提供されており、赤血球表面に見出される天然六糖の長さに近いリンカーアームを有する血液型Ａ及びＢ抗原四糖を表す。個人の血液型は、赤血球表面上の糖脂質に結合した特異的Ａ及びＢ炭水化物構造から誘導されたＡＢＯ抗原系によって決定される。個人は、自分の持っていない血液型に対して抗Ａ又は抗Ｂ免疫グロブリンを生ずるので、輸血されると異型輸血レシピエントのＲＢＣの溶血を招きうる。ＡＢ型血漿を有する個人は、Ａ又はＢ抗原のいずれにも抗体を生じないので、ＡＢ型血漿は任意のＡＢＯ血液型の個人に輸血できる。ＡＢ型血漿は供給が限られているので、Ａ、Ｂ及びＯ型ドナーの血漿及び血液から抗Ａ及び抗Ｂ抗体を除去するのが望ましい。最適には、装置は、溶血、又は凝固もしくはファウリング（目詰まり）が起きないように生体適合性でなければならず、そして抗Ａ及び抗Ｂ血液型抗体が効率的に血液及び血漿から除去される一方で、凝固因子及びアルブミンなどの有益物質は保持されるように特異的でなければならない。そのような装置は、輸血ロジスティクスを簡素化し、安全防護コストを削減し、そしてＡＢＯ不適合によって引き起こされる過誤を排除するので有益である。
[0017]スキーム１に、リンカーアームとＮＨ２官能基を有する官能化血液型Ａ及びＢ抗原四糖を示す。
[0018]現在、ヒトの血漿／血液から抗Ａ及び抗Ｂ抗体を削減するためのいくつかの市販製品は、Ｇｌｙｃｏｂａｒ－Ａ及びＧｌｙｃｏｂａｒ－Ｂ（Ｅｌｉｃｉｔｙｌ社、フランス）、Ｇｌｙｃｏｓｏｒｂ－ＡＢＯ装置（Ｇｌｙｃｏｒｅｘ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ＡＢ社、スウェーデン）などである。Ｇｌｙｃｏｓｏｒｂ（登録商標）ＡＢＯ（Ｇｌｙｃｏｒｅｘ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ社、スウェーデン）及びＢｉｏｓｙｎｓｏｒｂカラム（現在入手不可）は、ビーズに結合させたＡ及びＢ抗原の三糖末端を含有しており、ＡＢＯ不適合移植のために、臓器から抗Ａ及び抗Ｂ抗体を削減するために臨床的に使用されていた（Ｇｅｎｂｅｒｇ ２０１１）。Ｇｌｙｃｏｓｏｒｂ（登録商標）ＡＢＯ装置は、１回通過（シングルパス）で最大３０％のＡ／Ｂ ＩｇＭ及び２０％のＡ／Ｂ ＩｇＧレベルの除去が可能である（Ｋａｎｎａｂｈｉｒａｎ ２０１２）。また、最近出願された米国特許出願第ＵＳ２０１７／００６６８３９ Ａ１号（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ社、ドイツ）には、新規アフィニティークロマトグラフィー媒体に基づく抗Ａ及び抗Ｂ抗体の除去が記載されている。
[0019]上記すべての商品は、適切な血液型抗原Ａ又は血液型抗原Ｂタイプのリガンドと結合させた天然（セルロース）又は合成ポリマー（ポリアクリレート）材料に基づいている。
[0020]本明細書において、架橋デキストラン又はセルロースベースビーズの官能化、安定化及び適切なテトラオースとの還元的アミノ化法を使う又は使わないカップリングについて記載する。代表的な化学変換をスキーム２、３及び４にまとめた。
[0021]本発明において、我々は、デキストラン又はセルロースベースのビーズ（多官能性アミンを用いた二次的架橋で安定化されている）の製造法と、抗Ａ及び抗Ｂ四糖を固定化し、その後ヒトの血漿又は全血から抗Ａ及び抗Ｂ抗体を除去するためのその使用を開示する。これらの実施例は様々な提示の影響を示している。
マトリックスベース：デキストラン
[0022]架橋デキストランの酸化と、その後の少量の任意の多官能性第一アミン、例えばトリス－（２－アミノエチル）－アミン（ＴＲＥＮ）による二次的架橋は、アルカリ条件下で安定な、そして血液型Ａ及び／又はＢテトラオースとの更なるカップリングが可能なビーズを提供する。末端ＮＨ２基を含有するテトラオースのカップリングは、架橋され酸化されたデキストランのアルデヒド基と血液型Ａ又はＢテトラオースのアミノ含有アームとの反応中に形成されるイミノ基（＞Ｃ＝Ｎ－）をホウ化水素で還元する工程を使わずに実施できる。
実施例１．架橋デキストランビーズの酸化及び二次的架橋：ＣＹ１８０９９ベースポリマービーズ（２００－６００ｕｍ）の合成
[0023]架橋デキストラン（Ａｌｄｒｉｃｈ材料、ビーズサイズ：１００－３００ｕｍ）５０．０ｇを水中に懸濁し、約６００ｍＬのゲルを形成させた。この架橋デキストランヒドロゲル（６００ｍＬ）をＮａＩＯ４（１５０ｇ）と２００ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で処理する（１Ｌガラス反応器、機械的撹拌器付き）。反応時間：２５℃で２時間。反応完了後、形成されたビーズを５×１Ｌの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄する。得られたヒドロゲルビーズの収量は約４００ｍＬ。酸化された架橋デキストランビーズ（４００ｍＬ）を１００ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）中に溶解された４ｍｍｏｌ（約０．６ｇ）のＴＲＥＮで処理する。反応時間：２５℃で６０分。反応完了後、帯黄色ビーズを再度５×５００ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄し、ふるいにかける（２００－６００ｕｍサイズ）。酸化とＴＲＥＮによる二次的架橋でデキストランビーズの体積は拡張する。最終ＣＹ１８０９９ビーズの収量は約３００ｍＬ（２００－６００ｕｍ）。
[0023]架橋デキストラン（Ａｌｄｒｉｃｈ材料、ビーズサイズ：１００－３００ｕｍ）５０．０ｇを水中に懸濁し、約６００ｍＬのゲルを形成させた。この架橋デキストランヒドロゲル（６００ｍＬ）をＮａＩＯ４（１５０ｇ）と２００ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で処理する（１Ｌガラス反応器、機械的撹拌器付き）。反応時間：２５℃で２時間。反応完了後、形成されたビーズを５×１Ｌの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄する。得られたヒドロゲルビーズの収量は約４００ｍＬ。酸化された架橋デキストランビーズ（４００ｍＬ）を１００ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）中に溶解された４ｍｍｏｌ（約０．６ｇ）のＴＲＥＮで処理する。反応時間：２５℃で６０分。反応完了後、帯黄色ビーズを再度５×５００ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄し、ふるいにかける（２００－６００ｕｍサイズ）。酸化とＴＲＥＮによる二次的架橋でデキストランビーズの体積は拡張する。最終ＣＹ１８０９９ビーズの収量は約３００ｍＬ（２００－６００ｕｍ）。
実施例２．ＣＹ１８１３０の合成：血液型Ａ：抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２リガンドとＣＹ１８０９９のカップリング
[0024]ＣＹ１８０９９ポリマービーズ（５ｍＬ、湿潤、２００－６００ｕｍ）と、ｐＨ＝７．４のＰＢＳ緩衝液３０ｍＬ中に溶解されている血液型Ａテトラオース：抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２（１５ｍｇ）を５０ｍＬガラスバイアル中で混合する。反応時間：２５℃で２４時間。反応完了後、ビーズを５×５０ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄し、最終的に生理食塩水に入れる。血液型Ｂの抗Ｂ－Ｓ－ＮＨ２を用いることによってＣＹ１８１３１ポリマービーズも合成する（ＣＹ１８１３０と同じ方法で）。
[0024]ＣＹ１８０９９ポリマービーズ（５ｍＬ、湿潤、２００－６００ｕｍ）と、ｐＨ＝７．４のＰＢＳ緩衝液３０ｍＬ中に溶解されている血液型Ａテトラオース：抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２（１５ｍｇ）を５０ｍＬガラスバイアル中で混合する。反応時間：２５℃で２４時間。反応完了後、ビーズを５×５０ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄し、最終的に生理食塩水に入れる。血液型Ｂの抗Ｂ－Ｓ－ＮＨ２を用いることによってＣＹ１８１３１ポリマービーズも合成する（ＣＹ１８１３０と同じ方法で）。
マトリックスベース：セルロース
[0025]セルロースベースのビーズは少なくとも二つの方法で製造される。最初はセルロース粉末の直接酸化による。
[0025]セルロースベースのビーズは少なくとも二つの方法で製造される。最初はセルロース粉末の直接酸化による。
１）．ＤＩ水中に懸濁されたセルロース粉末のＮａＩＯ４による直接酸化と、その後のＴＲＥＮリガンドによる二次的架橋
実施例３．ＣＹ１８０７４ポリマービーズの製造：セルロース（微結晶性、２０ｕｍ粉末、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を、２０ｇのＮａＩＯ４を含有する２００ｍＬのＤＩ水中に懸濁する。ビーズ形成時間：室温で４８時間。ビーズをＤＩ水で洗浄し（５×３００ｍＬ）、４５－６００ｕｍサイズのふるいにかける。５０ｍＬのＤＩ水中に懸濁された１０ｍＬの酸化セルロースビーズを２０ｍｌのＴＲＥＮ溶液（０．０５ｍｍｏｌ／ｍＬ）と室温で２時間反応させる。架橋ビーズをＤＩ水で洗浄する（５×１００ｍＬ）。
２）．セルロース架橋ビーズを逆エマルション技術（架橋剤としてエピクロルヒドリンを使用）を用いて製造後、ＮａＩＯ４による酸化とＴＲＥＮリガンドによる二次的架橋
実施例４．ＣＹ１８０７５の合成：血液型Ａ：抗Ｂ－Ｓ－ＮＨ２リガンドとＣＹ１８０７４のカップリング
[0026]ＣＹ１８０７４ポリマービーズ（５ｍＬ、湿潤、２００－６００ｕｍ）と、ｐＨ＝７．４のＰＢＳ緩衝液３０ｍＬ中に溶解されている血液型Ｂテトラオース：抗Ｂ－Ｓ－ＮＨ２（２０ｍｇ）を５０ｍＬガラスバイアル中で混合する。反応時間：２５℃で２４時間。反応完了後、ビーズを５×５０ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄し、最終的に生理食塩水に入れる。血液型Ａ：抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２を用いることによってＣＹ１８０８２ポリマービーズも合成する（ＣＹ１８０７５と同じ方法で）。
[0026]ＣＹ１８０７４ポリマービーズ（５ｍＬ、湿潤、２００－６００ｕｍ）と、ｐＨ＝７．４のＰＢＳ緩衝液３０ｍＬ中に溶解されている血液型Ｂテトラオース：抗Ｂ－Ｓ－ＮＨ２（２０ｍｇ）を５０ｍＬガラスバイアル中で混合する。反応時間：２５℃で２４時間。反応完了後、ビーズを５×５０ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄し、最終的に生理食塩水に入れる。血液型Ａ：抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２を用いることによってＣＹ１８０８２ポリマービーズも合成する（ＣＹ１８０７５と同じ方法で）。
実施例５．ＣＹ１８２０８セルロースＣＬビーズの製造：
[0027]４０ｇのＮａＯＨと１６．５ｇのチオ尿素の２００ｍＬ ＤＩ水中溶液を１Ｌガラス反応器（機械的撹拌器付き）に入れた。セルロース（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）粉末を加える。セルロースの溶解後（８℃、２００ｒｐｍ、４時間）、有機相（構成：１００ｍＬのトルエン、１７０ｍＬのイソオクタン、３０ｍＬのエピクロルヒドリン及び２．５ｇのＳｐａｎ ８０）を加え（８℃、２００ｒｐｍ）、エマルションを７０℃で１６時間加熱する。反応完了後：有機相を除去し、形成された白色ビーズを３×３００ｍＬのＤＩ水で洗浄し、続いて２×３００ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、最後に２×３００ｍＬのＤＩ水で洗浄する。ビーズを１００－６００ｕｍでふるいにかける。収量は約１２０ｍＬ（湿潤）。このようにして製造されたセルロースＣＬビーズ５０ｍＬを、１５ｇのＮａＩＯ４の２００ｍＬのＤＩ水中溶液（３滴の濃Ｈ２ＳＯ４含有、ｐＨ約３．５）で酸化する。酸化時間：室温で２４時間。ビーズを１０×２００ｍＬのＤＩ水で洗浄し、過剰のＮａＩＯ４と副産物を除去する。酸化ビーズの収量：約３０ｍＬ。３０ｍＬの酸化セルロースＣＬビーズをＴＲＥＮの水中溶液（０．０５ｍｍｏｌ／ｍｌＴＲＥＮ溶液１０ｍＬ）で、室温で１時間処理する。帯黄色ビーズを水（ＤＩ）で洗浄し、アルデヒド基を含有する約１５ｍＬのＣＹ１８２０８ベースポリマーを得る。
[0027]４０ｇのＮａＯＨと１６．５ｇのチオ尿素の２００ｍＬ ＤＩ水中溶液を１Ｌガラス反応器（機械的撹拌器付き）に入れた。セルロース（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）粉末を加える。セルロースの溶解後（８℃、２００ｒｐｍ、４時間）、有機相（構成：１００ｍＬのトルエン、１７０ｍＬのイソオクタン、３０ｍＬのエピクロルヒドリン及び２．５ｇのＳｐａｎ ８０）を加え（８℃、２００ｒｐｍ）、エマルションを７０℃で１６時間加熱する。反応完了後：有機相を除去し、形成された白色ビーズを３×３００ｍＬのＤＩ水で洗浄し、続いて２×３００ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、最後に２×３００ｍＬのＤＩ水で洗浄する。ビーズを１００－６００ｕｍでふるいにかける。収量は約１２０ｍＬ（湿潤）。このようにして製造されたセルロースＣＬビーズ５０ｍＬを、１５ｇのＮａＩＯ４の２００ｍＬのＤＩ水中溶液（３滴の濃Ｈ２ＳＯ４含有、ｐＨ約３．５）で酸化する。酸化時間：室温で２４時間。ビーズを１０×２００ｍＬのＤＩ水で洗浄し、過剰のＮａＩＯ４と副産物を除去する。酸化ビーズの収量：約３０ｍＬ。３０ｍＬの酸化セルロースＣＬビーズをＴＲＥＮの水中溶液（０．０５ｍｍｏｌ／ｍｌＴＲＥＮ溶液１０ｍＬ）で、室温で１時間処理する。帯黄色ビーズを水（ＤＩ）で洗浄し、アルデヒド基を含有する約１５ｍＬのＣＹ１８２０８ベースポリマーを得る。
実施例６．ＣＹ１８２７７の合成：還元的アミノ化法を用いる血液型Ａテトラオース：抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２リガンドとＣＹ１８２０８のカップリング
[0028]ＣＹ１８２０８ポリマービーズ（５ｍＬ、湿潤、１００－６００ｕｍ）と、ｐＨ＝７．４のＰＢＳ緩衝液２０ｍＬ（３ｍｇ／ｍＬのＮａＢＨ３ＣＮ含有）中に溶解されている血液型Ａ：抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２リガンド（１５ｍｇ）を５０ｍＬガラスバイアル中で混合する。反応時間：２５℃で１６時間。反応完了後、ビーズを５×５０ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄し、生理食塩水に入れる。ＣＹ１８２７６ポリマービーズも抗Ｂ－Ｓ－ＮＨ２リガンドを用いてＣＹ１８２７７と同様に製造する。
[0028]ＣＹ１８２０８ポリマービーズ（５ｍＬ、湿潤、１００－６００ｕｍ）と、ｐＨ＝７．４のＰＢＳ緩衝液２０ｍＬ（３ｍｇ／ｍＬのＮａＢＨ３ＣＮ含有）中に溶解されている血液型Ａ：抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２リガンド（１５ｍｇ）を５０ｍＬガラスバイアル中で混合する。反応時間：２５℃で１６時間。反応完了後、ビーズを５×５０ｍＬの脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）で洗浄し、生理食塩水に入れる。ＣＹ１８２７６ポリマービーズも抗Ｂ－Ｓ－ＮＨ２リガンドを用いてＣＹ１８２７７と同様に製造する。
実施例７．ポリマー性媒体の使用による全血からの抗Ａ及び抗Ｂ抗体の除去
[0029]全血から抗Ａ及び抗Ｂ抗体を除去するためにも使用されるデキストラン又はセルロース（ビーズ形態）マトリックスに基づくポリマーの例は、スキーム５に描かれているポリマーを含むが、これらに限定されない。これらの特別なポリマーは、過ヨウ素酸ナトリウムによる多糖ビーズの酸化と、その後のビーズ表面へのアミノ官能性血液型Ａ及びＢテトラオースの直接カップリングを用いて官能化される（還元的アミノ化又は二次的架橋を使用しない）。
[0029]全血から抗Ａ及び抗Ｂ抗体を除去するためにも使用されるデキストラン又はセルロース（ビーズ形態）マトリックスに基づくポリマーの例は、スキーム５に描かれているポリマーを含むが、これらに限定されない。これらの特別なポリマーは、過ヨウ素酸ナトリウムによる多糖ビーズの酸化と、その後のビーズ表面へのアミノ官能性血液型Ａ及びＢテトラオースの直接カップリングを用いて官能化される（還元的アミノ化又は二次的架橋を使用しない）。
[0030]血液型抗体の≧８８％除去を示した、スキーム２、３、４に記載のＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓポリマー［血漿：ポリマー比１６：１］：
全血を用いて試験されたＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓポリマー：ＣＹ１８００６（Ｂリガンド）、ＣＹ１８００７（Ａリガンド）。Ｎ＝５。
[0031]ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓポリマーを用いて血液から抗体を除去するための改変シングルパス法：
１．ヒト全血をクエン酸－リン酸－デキストロース中に採取し、５日以内に使用する。
１．ヒト全血をクエン酸－リン酸－デキストロース中に採取し、５日以内に使用する。
２．全血を周囲温度（２２－２５℃）にする。
３．１５ｍｌ遠心管を使用し、湿潤ポリマーを０．５ｍｌの境界線まで加える。０．９％生理食塩水を用いて体積を１０ｍｌにし、反転してポリマーを洗浄する。ピペットを用いて生理食塩水を除去する。８ｍｌの全血を加える［血液：ポリマー比１６：１］。
３．１５ｍｌ遠心管を使用し、湿潤ポリマーを０．５ｍｌの境界線まで加える。０．９％生理食塩水を用いて体積を１０ｍｌにし、反転してポリマーを洗浄する。ピペットを用いて生理食塩水を除去する。８ｍｌの全血を加える［血液：ポリマー比１６：１］。
４．穏やかに１０回反転する。６０秒間放置する。
５．５０ミクロンポリエステルフィルター／ゴム製Ｏリング付きの３０ｍｌカットデバイスに血液－ポリマー混合物を加える。自然流下方式(gravity flow)により血液を濾過する。
５．５０ミクロンポリエステルフィルター／ゴム製Ｏリング付きの３０ｍｌカットデバイスに血液－ポリマー混合物を加える。自然流下方式(gravity flow)により血液を濾過する。
６．遠心分離により血液から血漿を分離。４０００ＲＰＭ、１０分、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｇａｆｕｇｅ １６Ｒ使用。
７．血漿を新ラベル付き微小遠心管に移す。ゲルカード凝集アッセイにより抗体価を決定する。サンプルの抗体価は、凝集を伴う最小希釈として規定される。
７．血漿を新ラベル付き微小遠心管に移す。ゲルカード凝集アッセイにより抗体価を決定する。サンプルの抗体価は、凝集を伴う最小希釈として規定される。
[0032]ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓポリマーを用いて血漿から抗体を除去するための管法(tube-method)の手順
１．原料血漿を３７℃の水浴中で解凍する。取り出し、乾燥させ、使用するまで室温に置いておく。
１．原料血漿を３７℃の水浴中で解凍する。取り出し、乾燥させ、使用するまで室温に置いておく。
２．２ｍｌ微小遠心管を使用し、湿潤ポリマーを０．２５ｍｌの境界線まで加える。０．９％生理食塩水を用いて体積を２ｍｌにし、反転してポリマーを洗浄する。ピペットを用いて生理食塩水を除去し、生理食塩水を１ｍｌの境界線まで加える。ポリマーを段階希釈して０．６２５ｍｌにする。ピペットを用いて生理食塩水を除去する。１ｍｌの血漿を加える［血漿：ポリマー比１６：１］。
３．ＴａｌＢｏｙｓ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅシェーカー（５００ＲＰＭ）を用い、室温で１５分間、撹拌しながらインキュベートする。
４．遠心分離により血液から血漿を分離。４０００ＲＰＭ、１０分、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｇａｆｕｇｅ １６Ｒ使用。
４．遠心分離により血液から血漿を分離。４０００ＲＰＭ、１０分、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｇａｆｕｇｅ １６Ｒ使用。
５．血漿を新ラベル付き微小遠心管に移す。抗体価の決定後、サンプルを－８０℃で凍結する。
血漿を用いて試験されたポリマー：上記表に掲載されているすべて。
血漿を用いて試験されたポリマー：上記表に掲載されているすべて。
[0033]ポリマーで処理された血漿から抗体価を決定するための、Ｏｒｔｈｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｇｅｌ Ｃａｒｄｓを用いる試験手順
１．ガラス試験管を使用し、０．９％生理食塩水を用いて血漿を段階希釈する。希釈の程度は原料血漿のそれぞれについて経験的に決定されるべきである。
１．ガラス試験管を使用し、０．９％生理食塩水を用いて血漿を段階希釈する。希釈の程度は原料血漿のそれぞれについて経験的に決定されるべきである。
２．ゲルカードを目視検査し、ホイルシールが損傷されていないことを確認する。各微小管内のマトリックスが無傷であり、液層で覆われていることを確認する。ゲルカードを優しく叩くことにより液層を再沈静化できる。
３．各カードに、対応するサンプルと希釈係数をラベル付けする。
４．各試薬赤血球のバイアルを赤血球が完全に懸濁するまで優しく混合する。赤血球凝集物がバイアルの底に見えてはならない。
４．各試薬赤血球のバイアルを赤血球が完全に懸濁するまで優しく混合する。赤血球凝集物がバイアルの底に見えてはならない。
５．５０μＬの赤血球試薬Ａ又はＢを微小管に加える。
６．５０μＬの血漿サンプルを加え、適切な希釈を適切な微小管に行う。
７．Ｏｒｔｈｏ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用い、ゲルカードを３７℃で１５分間インキュベートする。
６．５０μＬの血漿サンプルを加え、適切な希釈を適切な微小管に行う。
７．Ｏｒｔｈｏ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用い、ゲルカードを３７℃で１５分間インキュベートする。
８．Ｏｒｔｈｏ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅを用い、予めセットされた条件（１０３２ＲＰＭ、１０分）でゲルカードを遠心分離する。
９．カードを手動で読み取り、抗体価を決定する。抗体除去効率は、試薬赤血球の凝集を伴う最小希釈として計算される。
９．カードを手動で読み取り、抗体価を決定する。抗体除去効率は、試薬赤血球の凝集を伴う最小希釈として計算される。
[0034]本明細書全体を通じて、用語は、別段の指示がない限り、関連分野の当業者が理解するようなそれらの通常の意味を与えられるものとする。しかしながら、誤解を回避するために、一定の用語の意味は具体的に定義又は明確化されている。
[0035]本開示において、単数形の“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、複数形の指示対象を含み、特定の数値への言及は、文脈が明らかに他の場合を指示していない限り、少なくともその特定の値を含む。従って、例えば、“（ある）材料”への言及は、当業者に公知のそのような材料及びその等価物の少なくとも一つへの言及等々である。
[0036]値が記述子“約”の使用によって近似値として表現されている場合、その特定値は別の態様を形成することは理解されるであろう。一般に、“約”という用語の使用は、開示されている主題によって得ようとしている所望の特性に応じて変動しうる近似値を示しているので、それが使用されている特定の文脈の中で、その機能に基づいて解釈されるべきである。当業者であれば、これを日常的なこととして解釈できるであろう。一部の場合においては、特定の値に使用されている有効数字の桁数が、“約”という用語の範囲を決定する一つの非制限的方法になることがある。他の場合においては、一連の値で使用される漸次的移行（グラデーション）が、各値の“約”という用語の利用できる意図的範囲を決定するために使用されることもある。
[0037]存在する場合、すべての範囲は包括的かつ結合可能である。すなわち、範囲の中で記述されている値への言及は、終点値を含め、その範囲内のあらゆる値を含む。
[0038]リストが提示されている場合、特に明記しない限り、そのリストの各個別要素及びそのリストのあらゆる組合せは、別個の態様として解釈されるべきであることは理解されるはずである。例えば、“Ａ、Ｂ、又はＣ”として提示される態様のリストは、態様“Ａ”、“Ｂ”、“Ｃ”、“Ａ及びＢ”、“Ａ及びＣ”、“Ｂ及びＣ”、又は“Ａ、Ｂ、及びＣ”を含むと解釈されるべきである。
[0038]リストが提示されている場合、特に明記しない限り、そのリストの各個別要素及びそのリストのあらゆる組合せは、別個の態様として解釈されるべきであることは理解されるはずである。例えば、“Ａ、Ｂ、又はＣ”として提示される態様のリストは、態様“Ａ”、“Ｂ”、“Ｃ”、“Ａ及びＢ”、“Ａ及びＣ”、“Ｂ及びＣ”、又は“Ａ、Ｂ、及びＣ”を含むと解釈されるべきである。
[0039]明確にするために本明細書中の別個の態様の文脈で記載されている本発明の一定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供されてもよいことは理解されるはずである。すなわち、明らかに不適合であるか又は具体的に除外されない限り、各個別の態様は任意のその他の可能な態様（一つ又は複数）と組合せ可能であると考えられ、そのような組合せは別の態様と見なされる。反対に、簡潔にするために単一の態様の文脈において記載されている本発明の様々な特徴は、別個に又は任意の副次的組合せで提供することもできる。さらに、態様が一連の工程の一部又はより一般的な構造の一部として記載されることもあるが、各前記工程又は部分はそれ自体で独立した態様と見なすことも可能である。
Claims (12)
- ヒトの血液又は血漿から抗Ａ抗体及び抗Ｂ抗体の一つ又は両方を除去するための修飾天然多糖に基づくポリマー性媒体であって、該媒体は、
（ｉ）血液型Ａ抗原リガンドを結合させたポリマー性固体支持体であって、前記リガンドは前記固体支持体に１－５ｍｇ／ｍＬ固体支持体のリガンド負荷で結合され、そして前記媒体は生理的ｐＨ条件下で安定である前記ポリマー性固体支持体、及び
（ii）血液型Ｂ抗原リガンドを結合させたポリマー性固体支持体であって、前記リガンドは前記固体支持体に１－５ｍｇ／ｍＬ固体支持体のリガンド負荷で結合され、そして前記媒体は生理的ｐＨ条件下で安定である前記ポリマー性固体支持体
の内の一つ又は両方を含む、前記ポリマー性媒体。 - 血液型Ａ抗原リガンドが、抗Ａ－Ｏ－ＮＨ２又は抗Ａ－Ｓ－ＮＨ２である、請求項１に記載のポリマー性媒体。
- 血液型Ｂ抗原リガンドが、抗Ｂ－Ｏ－ＮＨ２又は抗Ｂ－Ｓ－ＮＨ２である、請求項１に記載のポリマー性媒体。
- 第一のポリマー性固体支持体に結合された前記血液型Ａ抗原リガンドと、第二の固体支持体に結合された前記血液型Ｂ抗原リガンドの両方を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のポリマー性媒体。
- 前記固体支持体に結合された前記血液型Ａ抗原リガンドと、前記固体支持体に結合された前記血液型Ｂ抗原リガンドの両方を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のポリマー性媒体。
- 前記固体支持体、第一の固体支持体及び第二の固体支持体が、セルロース、デキストラン、デンプン、アガロース、及びキトサンの内の少なくとも一つを含むポリマーを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のポリマー性媒体。
- 前記固体支持体、第一の固体支持体及び第二の固体支持体が、ビーズ形態の官能性多糖を含み、ビーズサイズ範囲が４５－１，０００ｕｍであり、細孔サイズが無孔性から１－２０，０００オングストローム孔径までの範囲である、請求項１～６のいずれか１項に記載のポリマー性媒体。
- 前記固体支持体、第一の固体支持体及び第二の固体支持体が、ＮａＩＯ４酸化と、その後の適切なジ、トリ又はポリアミンによる二次的架橋で官能化されている、請求項１～７のいずれか１項に記載のポリマー性媒体。
- 架橋多糖ベースのビーズ材料が、ペプチド、タンパク質、糖、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、脂質及び薬物を含む天然又は合成化合物で官能化されている、請求項７に記載のポリマー性媒体。
- 固体支持体が分解に対して安定化され、二、三、四又は多官能性第一又は第二アミンによる部分架橋で前記媒体の広いｐＨ範囲（１－１４）下で安定化されている、請求項１～７のいずれか１項に記載のポリマー性媒体。
- 三官能性アミンが、トリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＲＥＮ）である、請求項１０に記載のポリマー性媒体。
- 固体支持体が、請求項１～５に記載の抗Ａ及び抗Ｂ血液型抗原リガンドなどの各種のアミノ基含有リガンドのカップリングのために使用される官能基として、部分未反応アルデヒド基を含有する（請求項１０に記載のＮａＩＯ４酸化と二次的架橋の後）、請求項１～１１のいずれか１項に記載のポリマー性媒体。
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