JP2022509091A - ヘモグロビンのモジュレーター - Google Patents

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Abstract

本開示は、概して、ヘモグロビンのモジュレーターとして適切な化合物および医薬組成物、ならびにヘモグロビンによって媒介される障害の治療におけるそれらの使用方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法119条(e)の下に、2018年11月19日出願の米国仮出願第62/769,196号、2019年3月20日出願の米国仮出願第62/821,314号、2019年5月16日出願の米国仮出願第62/848,773号および2019年8月6日出願の米国仮出願第62/883,313号に対する利益を受けることを請求する。上記各出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
本明細書は、ヘモグロビンのモジュレーターとして適切な化合物および医薬組成物、ならびにヘモグロビンによって媒介される障害の治療におけるそれらの使用方法を提供する。
鎌状赤血球症は赤血球の障害であり、特にアフリカ系および地中海系の赤血球に見られる。鎌状赤血球症の根拠は、ヘモグロビンA(HbA)の一般的なペプチド配列に関連する点突然変異を含む鎌状赤血球ヘモグロビン(HbS)に見出される。
ヘモグロビン(Hb)は、酸素分子を肺から身体中のさまざまな組織や臓器に輸送する。ヘモグロビンは、構造変化を通じて酸素を結合し、放出する。鎌状赤血球ヘモグロビン(HbS)には、グルタミン酸がバリンに置き換わる点突然変異が含まれているため、HbSは低酸素条件下で重合しやすくなり、赤血球を含むHbSに特徴的な鎌状赤血球が形成される。鎌状赤血球はまた、通常の赤血球よりも硬く、柔軟性がないため、血管を詰まらせる可能性がある。
ヘモグロビンの酸素に対する親和性を高め、低酸素状態にさらされたときにHbSの重合を阻害するヘモグロビンのモジュレーターである、2-ヒドロキシ-6-((2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(ボクセロトールまたはGBT440としても知られる)は、現在、鎌状赤血球症の治療のための第3相臨床試験中である(NCT03036813)。
WO 2014/150268は、本明細書に開示される化合物に構造的に関連するヘモグロビンのモジュレーターを記載している。
HbSなどの異常なHbによって媒介される障害を治療することができる化合物およびそのような障害を治療する方法の必要性が存在する。有効性を維持または改善しながら、ヘモグロビンの既知のモジュレーターと比較して改善された薬物動態プロファイルを有する化合物は、そのような化合物が好ましい投薬計画(たとえば、より低い用量および/またはより少ない頻度の用量)を可能にするので、特に興味深い。
概要
本明細書は、式(I)：
Figure 2022509091000001
 (I)
[式中、
Xは、CHまたはNであり；
Yは、CHまたはNであり；
Zは、不在、CH2、O、またはSであり；
R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、ジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、または
Figure 2022509091000002
 である]
で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様は、本明細書に記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるヘモグロビン(たとえば、ヘモグロビンS)の酸素親和性を増加させる方法も本明細書に提供される。
本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるヘモグロビンによって媒介される障害を治療する方法も本明細書に提供される。
本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を治療する方法も本明細書に提供される。
詳細な記載
定義
本明細書で使用される場合、以下の単語、句および記号は、それらが使用される文脈が別の方法で示す場合を除いて、一般に、以下に記載される意味を有することを意図する。
2つの文字または記号の間にないダッシュ(-)は、置換基の結合点を示すために使用される。たとえば、-C(O)NH2は、炭素原子を介して結合する。化学基の前部または末尾のダッシュは便宜上のものである。化学基は、通常の意味を失うことなく、1つ以上のダッシュの有無にかかわらず表すことができる。構造内の線の端を通り抜けるか、または線の端を横切って垂直に引かれた波線または破線は、基の指定された結合点を示す。化学的または構造的に必要な場合を除き、化学基が記述または命名される順序によって方向性または立体化学が示されたり暗示されたりすることはない。
接頭語「Cu-v」は、次の基がuからv個の炭素原子を有することを示す。たとえば、「C1-6アルキル」は、アルキル基が1～6個の炭素原子を有することを示す。別の例では、「C1-4アルキル」は、アルキル基が1～4個の炭素原子を有することを示す。
本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に向けられた実施態様を含む(および記述する)。特定の実施態様において、「約」という用語は、示された量±10%を含む。他の実施態様では、「約」という用語は、示された量±5%を含む。特定の他の実施形態において、「約」という用語は、示された量±1%を含む。また、「約x」という用語は、「x」の記述を含む。また、単数形「a」および「the」には、文脈で明確に指示されていない限り、複数形の参照が含まれる。したがって、たとえば、「化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に知られている1つ以上のアッセイおよびその同等物への言及を含む。
「アルキル」とは、非分岐または分岐飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される場合、アルキルは、1～20個の炭素原子(すなわち、C1-20アルキル)、1～12個の炭素原子(すなわち、C1-12アルキル)、1～8個の炭素原子(すなわち、C1-8アルキル)、1～6個の炭素原子(すなわち、C1-6アルキル)または1～4個の炭素原子(すなわち、C1-4アルキル)を有する。アルキル基の例としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシルおよび3-メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって識別される場合、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含されうる；したがって、たとえば、「ブチル」には、n-ブチル(すなわち、-(CH2)3CH3)、sec-ブチル(すなわち、-CH(CH3)CH2CH3)、イソブチル(すなわち、-CH2CH(CH3)2)およびtert-ブチル(すなわち、-C(CH3)3)が包含される；および「プロピル」には、n-プロピル(すなわち、-(CH2)2CH3)およびイソプロピル(すなわち、-CH(CH3)2)が包含される。
特定の一般的に使用される代替化学名を使用することができる。たとえば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などの二価の基は、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または 「アリールエニル」基と称されてもよい。また、特に明記しない限り、基の組み合わせが本明細書において1つの部分、たとえば、アリールアルキルまたはアラルキルと称される場合、最後に述べた基は、その部分が分子の残りの部分に結合する原子を含む。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、2～20個の炭素原子(すなわち、C2-20アルケニル)、2～8個の炭素原子(すなわち、C2-8アルケニル)、2～6個の炭素原子(すなわち、C2-6アルケニル)または2～4個の炭素原子(すなわち、C2-4アルケニル)を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例には、たとえば、エテニル、プロペニル、ブタジエニル(1,2-ブタジエニルおよび1,3-ブタジエニルを含む)が含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、2～20個の炭素原子(すなわち、C2-20アルキニル)、2～8個の炭素原子(すなわち、C2-8アルキニル)、2～6個の炭素原子(すなわち、C2-6アルキニル)または2～4個の炭素原子(すなわち、C2-4アルキニル)を有するアルキル基を意味する。「アルキニル」という用語はまた、1つの三重結合および1つの二重結合を有する基を含む。
「アルコキシ」は、基「アルキル-O-」を意味する。アルコキシ基の例には、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよび1,2-ジメチルブトキシが含まれる。
「アルキルチオ」は、基「アルキル-S-」を意味する。「アルキルスルフィニル」は、基「アルキル-S(O)-」を意味する。「アルキルスルホニル」は、基「アルキル-S(O)2-」を意味する。
「アシル」は、基-C(O)Ryを意味し、ここで、Ryは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。アシルの例には、たとえば、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル-カルボニルおよびベンゾイルが含まれる。
「アミド」は、基-C(O)NRyRzを意味する「C-アミド」基と、基-NRyC(O)Rzを意味する「N-アミド」基の両方を意味し、ここで、RyとRzは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換され得るか；またはRyとRzが、一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「アミノ」は、RyとRzが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールである基-NRyRzを意味し、これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「アミジノ」は、-C(NRy)(NRz 2)を意味し、ここで、RyとRzは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「アリール」は、単環(たとえば、単環式)または縮合系を含む多環(たとえば、二環式または三環式)を有する芳香族炭素環式基を意味する。本明細書で使用する場合、アリールは、6～20個の炭素環原子(すなわち、C6-20アリール)、6～12個の炭素環原子(すなわち、C6-12アリール)、6～10個の炭素環原子(すなわち、C6-10アリール)を有する。アリール基の例には、たとえば、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびアントリルが含まれる。しかしながら、アリールは、以下に定義するヘテロアリールをどんな方法でも包含または重複しない。1つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系は、結合点に関係なくヘテロアリールである。1つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系は、結合点に関係なくヘテロシクリルである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、基「アリール-アルキル-」を意味する。
「カルバモイル」は、-O-C(O)NRyRz基を意味する「O-カルバモイル」基と、-NRyC(O)ORz基を意味する「N-カルバモイル」基の両方を意味し、ここで、RyとRzは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「カルボキシルエステル」または「エステル」は、-OC(O)Rxと-C(O)ORxの両方を意味し、ここで、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「シクロアルキル」は、単環または多環を有する飽和または部分不飽和の環状アルキル基を意味し、縮合、架橋およびスピロ環系を含む。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有する環状基)および少なくとも1つのsp3炭素原子を有する炭素環式縮合環系(すなわち、少なくとも1つの非芳香族環)を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、3～20個の環炭素原子(すなわち、C3-20シクロアルキル)、3～12個の環炭素原子(すなわち、C3-12シクロアルキル)、3～10個の環炭素原子(すなわち、C3-10シクロアルキル)を有する。 )、3～8個の環炭素原子(すなわち、C3-8シクロアルキル)、または3～6個の環炭素原子(すなわち、C3-6シクロアルキル)を有する。単環式基には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式基には、たとえば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが含まれる。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、アリール環に縮合されうる任意の非芳香族環を包含することを意図する。さらに、シクロアルキルには、同じ炭素原子上に置換のための2つの位置、たとえば、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル、またはスピロ[5.5]ウンデカニルがある場合、「スピロシクロアルキル」も含まれる。
「シクロアルキルアルキル」は、基「シクロアルキル-アルキル-」を意味する。
「グアニジノ」は、-NRyC(=NRz)(NRyRz)を意味し、ここで、RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「イミノ」は、基-C(NRy)Rzを意味し、ここで、RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「イミド」は、基-C(O)NRyC(O)Rzを意味し、ここで、RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどの、周期表のグループVIIAを占める原子を意味する。
「ハロアルキル」は、上記で定義された非分岐または分岐アルキル基を意味し、ここで、1つ以上(たとえば、1～6、または1～3個)の水素原子がハロゲンで置き換えられている。たとえば、残基が複数のハロゲンで置換される場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用することによって称されうる。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、2つ(ジ)または3つ(トリ)のハロ基で置換されたアルキルを意味し、これらは、同じハロゲンであってもよいが、必ずしもそうである必要はない。ハロアルキルの例には、たとえば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどが含まれる。
「ハロアルコキシ」は、上記で定義されたアルコキシ基を意味し、ここで、1つ以上(たとえば、1～6、または1～3個)の水素原子がハロゲンで置き換えられている。
「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上(たとえば、1～6、または1～3個)の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上記で定義されたアルキル基を意味する。「モノヒドロキシ-(C1-4アルキル)」は、上記で定義されたC1-4アルキル基を意味し、ここで、１つの水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている。「ジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)」は、上記で定義されたC1-4アルキル基を意味し、ここで、2つの水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている。
「ヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子(および関連する水素原子)がそれぞれ独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を意味し、ただし、分子の残りの部分への結合点は炭素原子を介している。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐または分岐飽和鎖を含む。例として、1、2または3個の炭素原子は独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えることができる。ヘテロ原子基には、NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-などが含まれるが、これらに限定されず、ここで、Ryは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールである；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。ヘテロアルキル基の例には、たとえば、エーテル(たとえば、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3など)、チオエーテル(たとえば、-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3など)、スルホン(たとえば、-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3など)およびアミン(たとえば、-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3など、ここで、Ryは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる)が含まれる。本明細書で使用する場合、ヘテロアルキルは、1～10個の炭素原子、1～8個の炭素原子、または1～4個の炭素原子；および1～3個のヘテロ原子、1～2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される1つ以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環または縮合多環を有する芳香族基を意味する。本明細書で使用する場合、ヘテロアリールには、1～20個の環炭素原子(すなわち、C1-20ヘテロアリール)、3～12個の環炭素原子(すなわち、C3-12ヘテロアリール)、または3～8個の炭素環原子(すなわち、C3-8ヘテロアリール)、および窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される1～5個の環ヘテロ原子、1～4個の環ヘテロ原子、1～3個の環ヘテロ原子、1～2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子が含まれる。特定の例では、ヘテロアリールには、窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される1～4個の環ヘテロ原子、1～3個の環ヘテロ原子、1～2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子をそれぞれ独立して有する、5～10員の環系、5～7員の環系、または5～6員の環系が含まれる。ヘテロアリール基の例には、たとえば、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびトリアジニルが含まれる。縮合ヘテロアリール環の例には、限定的ではないが、ベンゾ[d]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルが含まれ、ここで、ヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。少なくとも1つのヘテロ原子を含む単環または縮合多環を有する任意の芳香環は、分子の残りの部分への結合に関係なく(すなわち、縮合環のいずれか1つを介して)、ヘテロアリールと見なされる。ヘテロアリールは、上記で定義されたアリールを包含または重複しない。
「ヘテロアリールアルキル」は、基「ヘテロアリール-アルキル-」を意味する。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される1つ以上の環ヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環状アルキル基を意味する。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクリル基)、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環または多環であってもよく、多環は、縮合、架橋またはスピロでありってもよく、1つ以上の(たとえば、1～3)オキソ(=O)またはN-オキシド(-O-)部分を含みうる。少なくとも1つのヘテロ原子を含む非芳香族環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルと見なされる(すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる)。さらに、ヘテロシクリルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意の非芳香族環を包含することを意図し、その環は、アリール環またはヘテロアリール環に縮合することができる。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルは、2～20個の環炭素原子(すなわち、C2-20ヘテロシクリル)、2～12個の環炭素原子(すなわち、C2-12ヘテロシクリル)、2～10個の環炭素原子(すなわち、C2-10ヘテロシクリル)、2～8個の環炭素原子(すなわち、C2-8ヘテロシクリル)、3～12個の環炭素原子(すなわち、C3-12ヘテロシクリル)、3～8個の環炭素原子(すなわち、C3-8ヘテロシクリル)、または3～6個の環炭素原子(すなわち、C3-6ヘテロシクリル)を有し；窒素、酸素、およびイオウから独立して選択される1～5個の環ヘテロ原子、1～4個の環ヘテロ原子、1～3個の環ヘテロ原子、1～2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例には、たとえば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキソニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル(これ、チエニル)、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニルおよび1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが含まれる。「ヘテロシクリル」という用語には、同じ炭素原子上に置換のための2つの位置がある場合、「スピロヘテロシクリル」も含まれる。スピロヘテロシクリル環の例には、たとえば、二環式および三環式環系、たとえば、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニルおよび6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニルが含まれる。縮合ヘテロシクリル環の例には、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニルが含まれるが、これらに限定されず、ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかのリングを介して結合しうる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、基「ヘテロシクリル-アルキル-」を意味する。
「オキシム」は、Ryが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリルである、基-CRy(=NOH)を意味する；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「スルホニル」は、Ryが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリルである、基-S(O)2Ryを意味する；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルである。
「スルフィニル」は、Ryが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリルである、基-S(O)Ryを意味する；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニルおよびトルエンスルフィニルである。
「スルホンアミド」は、RyおよびRzがそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリルである、基-SO2NRyRzおよび-NRySO2Rzを意味する；これらのそれぞれは、本明細書で定義されるように、任意に置換されうる。
「任意」または「任意に」という用語は、後に記載されるイベントまたは状況が発生する場合と発生しない場合があり、記載には、前記イベントまたは状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。また、「任意に置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の1つ以上(たとえば、1～5、または1～3個)の水素原子が、水素以外の部分によって置換されてもされなくてもよいことを意味する。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、Ryが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、少なくとも1つ(たとえば、1～5、または1～3個)の水素原子が、限定的ではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-NHNH2、=NNH2、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアン酸塩、-S(O)OH、-S(O)2OH、スルホンアミド、チオール、チオキソ、N-オキシドまたは-Si(Ry)3などの非水素原子への結合に置き換わる、上記の基(すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、コヘテロシクリル、ヘテロアリール、および/またはヘテロアルキル)のいずれかを意味する。
特定の実施態様では、「置換された」は、1つ以上(たとえば、1～5、または1～3個)の水素原子が独立して、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgS(=O)1-2Rh、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-OC(=O)ORg、-OC(=O)Rg、-C(=O)NRgRh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(=O)Rg、-S(=O)2Rg、-OS(=O)1-2Rg、-S(=O)1-2ORg、-NRgS(=O)1-2NRgRh、=NSO2Rg、=NORg、-S(=O)1-2NRgRh、-SF5、-SCF3または-OCF3で置き換えられた、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかを含む。特定の実施態様では、「置換された」はまた、1つ以上(たとえば、1～5、または1～3個)の水素原子が独立して、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、または-CH2SO2NRgRhで置き換えられた、上記の基のいずれかを意味する。上記では、RgおよびRhは、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、および/またはヘテロアリールアルキルである。特定の実施態様では、「置換された」はまた、1つ以上(たとえば、1～5、または1～3個)の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、および/またはヘテロアリールアルキルへの結合によって置き換えられるか、またはRgおよびRhおよびRiのうちの2つが、それらが結合する原子と一緒になって、オキソ、ハロ、またはオキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはアルコキシで任意に置換されたアルキルで任意に置換されたヘテロシクリル環を形成する、上記の基のいずれかを意味する。
さらに置換基が無限に付加された置換基を定義することによって達成された、ポリマーまたは類似の不定構造(たとえば、それ自体が置換アリール基で置換され、置換ヘテロアルキル基などでさらに置換された、置換アリールを有する置換アリールなど)は、本明細書に含めることを意図していない。特に断りのない限り、本明細書に記載の化合物における連続置換の最大数は3である。たとえば、2つの他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続置換は、((置換アリール)置換アリール)置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン(たとえば、5つのフッ素で置換されたメチルまたは2つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基)を含むことを意図していない。そのような許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。化学基を修飾するために使用される場合、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明し得る。
特定の実施態様では、本明細書で使用される場合、「1つ以上」という語句は、1～5を意味する。特定の実施態様では、本明細書で使用される場合、「1つ以上」という語句は、1～3を意味する。
本明細書に記載の任意の化合物または構造は、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態(同位体)を表すことを意図している。これらの形態の化合物はまた、「同位体濃縮類似体」と呼ばれ、それらを含みうる。同位体標識された化合物は、1つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に示される構造を有する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が含まれる。本開示のさまざまな同位体標識化合物、たとえば、3H、13Cおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれているもの。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン放出断層撮影(PET)または単一光子放出コンピューター断層撮影(SPECT)などの検出または画像技術(において、あるいは患者の放射性治療に有用である可能性がある。
「同位体濃縮類似体」という用語は、1つ以上の水素が、炭素原子上の水素などの重水素で置き換えられている、本明細書に記載の化合物の「重水素化類似体」を含む。そのような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与された場合、任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。たとえば、Foster、“Deuterium イソtope Effects in Studies of Drug Metabolism、Trends Pharmacol. Sci. 5(12)：524-527(1984)を参照してください。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、たとえば、1つ以上の水素が重水素で置き換えられた出発物質を使用することによって合成される。
本開示の重水素標識または置換された治療化合物は、分布、代謝および***(ADME)に関連して、改善されたDMPK(薬物代謝および薬物動態)特性を有しうる。重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、たとえば、インビボ半減期の増加、投与量要件の減少および/または治療指数の改善から生じる特定の治療上の利点をもたらす可能性がある。18F、3H、11Cで標識された化合物は、PETもしくはSPECT、またはその他の画像検査に役立つ可能性がある。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームまたは以下に記載の実施例および製造例に開示される手順を実行することにより、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。この文脈における重水素が、本明細書に記載の化合物の置換基と見なされることが理解される。
そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が特に「H」または「水素」として指定される場合、その位置は、その天然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素(D)として特に指定された任意の原子は、重水素を表すことを意味する。さらに、いくつかの実施態様では、対応する重水素化類似体が提供される。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および/またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在により、酸および/または塩基塩を形成することができる。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、同位体濃縮類似体、重水素化類似体、異性体(立体異性体など)、異性体の混合物(立体異性体の混合物など)、プロドラッグ、および代謝物も提供される。
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医またはヒトの医薬用途に適した医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を意味する。
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的または他の方法で望ましくなくない塩を意味する。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」には、たとえば、無機酸を含む塩および有機酸を含む塩が含まれる。また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することにより遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物からの酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、毒性のない薬学的に許容される付加塩を調製するために使用されうるさまざまな合成方法論を認識するであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩には、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸に由来する塩には、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、アルキルアミン(すなわち、NH2(アルキル))、ジアルキルアミン(すなわち、HN(アルキル)2)、トリアルキルアミン(すなわち、N(アルキル)3)、置換アルキルアミン(すなわち、NH2(置換アルキル))、ジ(置換アルキル)アミン(すなわち、HN(置換アルキル)2)、トリ(置換アルキル)アミン(すなわち、N(置換アルキル)3)、アルケニルアミン(すなわち、NH2(アルケニル))、ジアルケニルアミン(すなわち、HN(アルケニル)2)、トリアルケニルアミン(すなわち、N(アルケニル)3)、置換アルケニルアミン(すなわち、NH2(置換アルケニル))、ジ(置換アルケニル)アミン(すなわち、HN(置換アルケニル)2)、トリ(置換アルケニル)アミン(すなわち、N(置換アルケニル)3、モノ-、ジ-またはトリ-シクロアルキルアミン(すなわち、NH2(シクロアルキル)、HN(シクロアルキル)2、N(シクロアルキル)3)、モノ-、ジ-またはトリ-アリールアミン(すなわち、NH2(アリール)、HN(アリール)2、N(アリール)3)または混合アミンなどの、第一級、第二級および第三級アミンが含まれるが、これらに限定されない。適切なアミンの特定の例には、例示にすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ-プロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが含まれる。いくつかの実施態様では、薬学的に許容される塩は、第一級アミンの塩を含まない。
「水和物」という用語は、本明細書に記載の化合物と水との組み合わせによって形成される複合体を意味する。
「溶媒和物」は、1つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合体または複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない、
いくつかの化合物は互変異性体として存在する。互変異性体は互いに平衡状態にある。たとえば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在しうる。どの互変異性体が示されるかに関係なく、また互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、当業者によって、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、非対称中心を含み、したがって、絶対立体化学の観点から、(R)-または(S)-として、または、アミノ酸の場合は(D)-または(L)-として定義されうるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じさせうる。本発明は、そのようなすべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意図している。光学活性(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、またはクロマトグラフィーおよび分別結晶などの従来の技術を使用して分割することができる。個々のエナンチオマーを調製/単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはたとえば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(または塩または誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物はEおよびZの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合された同じ原子からなるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、さまざまな立体異性体およびそれらの混合物を企図し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を意味する「エナンチオマー」を含む。
「ジアステレオマー」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に示される化合物の相対中心は、「太い結合」スタイル(太字または平行線)を使用して図形として示され、絶対立体化学は、くさび結合(太字または平行線)を使用して示される。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときに、インビボで本明細書に記載の構造に従って活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出しうるように、本明細書に記載の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、修飾が通常の操作またはインビボのいずれかで親化合物に切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、本明細書に記載の化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されて遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生しうる任意の基に結合している、本明細書に記載の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本明細書に記載の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル(たとえば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体)、アミド、グアニジン、カルバメート(たとえば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製、選択、および使用については、T. Higuchi and V. Stella、“Pro-drugs as Novel Delivery Systems、Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series；“Design of Prodrugs、ed. H. Bundgaard、Elsevier、1985；およびBioreversible Carriers in Drug Design、ed. Edward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987で議論されており、それぞれは、全体の参照により本願に組み込まれる。
本明細書で使用される「代謝産物」という用語は、本明細書に開示される化合物が代謝されるときに形成される結果として生じる生成物を意味する。本明細書で使用する場合、「代謝された」という用語は、本明細書に開示される化合物などの特定の物質が生物によって変化するプロセス(加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない)の合計を意味する。たとえば、本発明の化合物のアルデヒド部分(-C(O)H)は、インビボで-CH2O部分に還元されうる。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、後続の化学反応において化学選択性を得るために、ヒドロキシ官能基に付加され、後にヒドロキシ官能基から除去される化学部分を意味する。例示的保護基ならびに脱保護方法には、限定的ではないが、アセチル(Ac)(酸または塩基によって除去される)、ベンゾイル(Bz)(酸または塩基によって除去される)、ベンジル(Bn)(加水分解によって除去される)、β-メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)(酸によって除去される)、ジメトキシトリチルまたは[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル](DMT)(弱酸によって除去される)、メトキシメチルエーテル(MOM)(酸によって除去される)、メトキシトリチルまたは[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル](MMT)(酸および加水分解によって除去される)、p-メトキシベンジルエーテル(PMB)(酸、加水分解、または酸化によって除去される)、メチルチオメチルエーテル(酸によって除去される)、ピバロイル(Piv)(酸によって除去される、塩基または還元剤)、テトラヒドロピラニル(THP)(酸によって除去される)、テトラヒドロフラン(THF)(酸によって除去される)、トリチル(トリフェニルメチル、Tr)(酸および加水分解によって除去される)、シリルエーテル(たとえば、トリメチルシリル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリ-イソ-プロピルシリルオキシメチル(TOM)、およびトリイソプロピルシリル(TIPS)エーテル)(酸またはNaF、TBAF(テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド、HF-Py、またはHF-NEt3))などのフッ化物イオンによって除去される、メチルエーテル(ジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはクロロホルム中のTMSI、またはDCM中のBBr3による切断によって除去される)、エトキシエチルエーテル(EE)(1N 塩酸によって除去される)が含まれる。
化合物
本明細書で提供されるのは、ヘモグロビンのモジュレーターとして有用な化合物である。本明細書に開示される化合物は、効力を維持または改善しながら、ヘモグロビンの既知のモジュレーターと比較して改善された薬物動態プロファイルを有することが企図される。本明細書に開示される化合物は、ヘモグロビンの既知のモジュレーターと比較して改善された安全薬理学的プロファイルを有することがさらに企図される。
本明細書は、式(I)：
Figure 2022509091000003
 (I)
[式中、X、Y、Z、およびR1は、本明細書に定義されるとおりである]
で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様では、Xは、CHまたはNである。いくつかの実施態様では、Xは、CHである。いくつかの実施態様では、Xは、Nである。
いくつかの実施態様では、Yは、CHまたはNである。いくつかの実施態様では、Yは、CHである。いくつかの実施態様では、Yは、Nである。
いくつかの実施態様では、Xは、CHまたはNであり；Yは、CHである。いくつかの実施態様では、Xは、CH；およびYは、CHである。いくつかの実施態様では、Xは、N；およびYは、CHである。いくつかの実施態様では、Xは、CH；およびYは、Nである。いくつかの実施態様では、Xは、N；およびYは、Nである。
いくつかの実施態様では、Zは、不在、CH2、O、またはSである。いくつかの実施態様では、Zは、CH2、O、またはSである。いくつかの実施態様では、Zは、OまたはSである。いくつかの実施態様では、Zは、不在、CH2、またはOである。いくつかの実施態様では、Zは、不在である。いくつかの実施態様では、Zは、CH2である。いくつかの実施態様では、Zは、Oである。いくつかの実施態様では、Zは、Sである。
いくつかの実施態様では、R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、ジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、または
Figure 2022509091000004
 である。いくつかの実施態様では、R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、ジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、-CH2CH2CN、または
Figure 2022509091000005
 である。いくつかの実施態様では、R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、ジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、-CH2CH2OCH3、または-CH2CH2CNである。いくつかの実施態様では、R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、ジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、または-CH2CH2CNである。
いくつかの実施態様では、R1は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、または
Figure 2022509091000006
 である。いくつかの実施態様では、R1は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、または
Figure 2022509091000007
 である。いくつかの実施態様では、R1は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、または-CH2CH2CNである。いくつかの実施態様では、R1は、-CH2OH、-CH2CH2OH、または-CH2CH2CNである。いくつかの実施態様では、R1は、-CH2OHまたは-CH2CH2OHである。いくつかの実施態様では、R1は、-CH2OHである。いくつかの実施態様では、R1は、-CH2CH2OHである。いくつかの実施態様では、R1は、-CH2CH2OCH3である。いくつかの実施態様では、R1は、-CH2CH2CNである。いくつかの実施態様では、R1は、
Figure 2022509091000008
 である。
いくつかの実施態様では、R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)またはジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)である。いくつかの実施態様では、R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)である。いくつかの実施態様では、R1は、ジ-ヒドロキシ-(C2-4アルキル)である。いくつかの実施態様では、R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-3アルキル)またはジ-ヒドロキシ-(C1-3アルキル)である。いくつかの実施態様では、R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-3アルキル)である。いくつかの実施態様では、R1は、ジ-ヒドロキシ-(C2-3アルキル)である。いくつかの実施態様では、R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-3アルキル)またはジ-ヒドロキシ-(C1-2アルキル)である。
いくつかの実施態様では、R1は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、または2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルである。いくつかの実施態様では、R1は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、または2-ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様では、R1は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、または2-ヒドロキシプロピルである。
いくつかの実施態様では、R1は、ヒドロキシメチル(すなわち、-CH2OH)または2-ヒドロキシエチル(すなわち、-CH2CH2OH)である。いくつかの実施態様では、R1は、ヒドロキシメチルである。
いくつかの実施態様では、R1は、1-ヒドロキシエチルまたは2-ヒドロキシエチルである。いくつかの実施態様では、R1は、1-ヒドロキシエチルである。いくつかの実施態様では、R1は、
Figure 2022509091000009
 である。いくつかの実施態様では、R1は、
Figure 2022509091000010
 である。いくつかの実施態様では、R1は、2-ヒドロキシエチルである。いくつかの実施態様では、R1は、1,2-ジヒドロキシエチルである。いくつかの実施態様では、R1は、
Figure 2022509091000011
 である。いくつかの実施態様では、R1は、
Figure 2022509091000012
 である。
いくつかの実施態様では、R1は、2-ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様では、R1は、
Figure 2022509091000013
 である。いくつかの実施態様では、R1は、
Figure 2022509091000014
 である。
いくつかの実施態様では、R1は、3-ヒドロキシプロピルである。
いくつかの実施態様では、R1は、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルである。
いくつかの実施態様では、R1は、
Figure 2022509091000015
 [式中、R1aは、水素またはメチルであり；R1bは、水素またはメチルであり；およびR1cは、水素またはヒドロキシである]
である。
本開示によって、X、Y、Z、およびR1の任意の組み合わせが、包含され、提供される。
いくつかの実施態様は、式(I)：
Figure 2022509091000016
 (I)
[式中、
Xは、CHまたはNであり；
Yは、CHまたはNであり；
Zは、不在、CH2、O、またはSであり；
R1は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、または
Figure 2022509091000017
 である]
で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様は、式(I)：
Figure 2022509091000018
 (I)
[式中、
Xは、CHまたはNであり；
Yは、CHまたはNであり；
Zは、不在、CH2、またはOであり；
R1は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、または
Figure 2022509091000019
 である]
で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様では、Yは、CHであり；およびZは、CH2である。
いくつかの実施態様は、式(Ia)：
Figure 2022509091000020
 (Ia)
[式中、
Xは、CHまたはNであり；
R1は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、または
Figure 2022509091000021
 である]
で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様では、Xは、CHまたはNであり；Yは、CHであり；Zは、CH2、O、またはSであり；R1は、本明細書に記載のモノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)またはジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)部分である。
いくつかの実施態様では、Xは、CHまたはNであり；Yは、CHであり；Zは、CH2、O、またはSであり；R1は、本明細書に記載のモノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)部分である。
いくつかの実施態様では、Xは、N；Yは、CHであり；Zは、CH2、O、またはSであり；R1は、本明細書に記載のモノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)部分である。
いくつかの実施態様では、Xは、N；Yは、CHであり；Zは、OまたはSであり；R1は、本明細書に記載のモノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)部分である。
いくつかの実施態様では、Xは、N；Yは、CHであり；Zは、CH2、O、またはSであり；R1は、-CH2OHまたは-CH2CH2OHである。いくつかの実施態様では、Xは、N；Yは、CHであり；Zは、OまたはSであり；R1は、-CH2OHまたは-CH2CH2OHである。いくつかの実施態様では、Xは、N；Yは、CHであり；Zは、CH2；およびR1は、-CH2OHまたは-CH2CH2OHである。いくつかの実施態様では、Xは、N；Yは、CHであり；Zは、O；およびR1は、-CH2OHまたは-CH2CH2OHである。いくつかの実施態様では、Xは、N；Yは、CHであり；Zは、S；およびR1は、-CH2OHまたは-CH2CH2OHである。
いくつかの実施態様は、式(Ib)：
Figure 2022509091000022
 (Ib)
[式中、
Zは、CH2、O、またはSであり；
R1は、本明細書に記載のモノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)部分である]
で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様では、Xは、CHまたはNであり；Yは、CHであり；Zは、CH2、O、またはSであり；R1は、本明細書に記載のジ-ヒドロキシ-(C2-4アルキル)部分である。いくつかの実施態様では、Xは、CH；Yは、CHであり；Zは、CH2、O、またはSであり；R1は、本明細書に記載のジ-ヒドロキシ-(C2-4アルキル)部分である。いくつかの実施態様では、Xは、CH；Yは、CHであり；Zは、OまたはSであり；R1は、明細書に記載のジ-ヒドロキシ-(C2-4アルキル)部分本である。いくつかの実施態様では、Xは、CH；Yは、CHであり；Zは、CH2；およびR1は、本明細書に記載のジ-ヒドロキシ-(C2-4アルキル)部分である。いくつかの実施態様では、Xは、CH；Yは、CHであり；Zは、O；およびR1は、本明細書に記載のジ-ヒドロキシ-(C2-4アルキル)部分である。いくつかの実施態様では、Xは、CH；Yは、CHであり；Zは、S；およびR1は、本明細書に記載のジ-ヒドロキシ-(C2-4アルキル)部分である。
いくつかの実施態様は、式(Ic)：
Figure 2022509091000023
 (Ic)
[式中、
Zは、CH2、O、またはSであり；
R1は、本明細書に記載のジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)部分である]
で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書は、式：
Figure 2022509091000024
Figure 2022509091000025
Figure 2022509091000026
Figure 2022509091000027
Figure 2022509091000028
 で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書は、式：
Figure 2022509091000029
Figure 2022509091000030
Figure 2022509091000031
Figure 2022509091000032
Figure 2022509091000033
 で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書は、式：
Figure 2022509091000034
Figure 2022509091000035
Figure 2022509091000036
 で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書は、式：
Figure 2022509091000037
Figure 2022509091000038
 で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書は、式：
Figure 2022509091000039
Figure 2022509091000040
 で示される化合物、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000041
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000042
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000043
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000044
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000045
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000046
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000047
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000048
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000049
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000050
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000051
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000052
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000053
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000054
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000055
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000056
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000057
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000058
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000059
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000060
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000061
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000062
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000063
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000064
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000065
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000066
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000067
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000068
 である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000069
 で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
Figure 2022509091000070
 である。
本明細書は、表1から選択される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。本明細書は、表1から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。本明細書は、表1から選択される化合物を提供する。
本明細書は、表2から選択される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。本明細書は、表2から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。本明細書は、表2から選択される化合物を提供する。
本明細書に記載の化合物番号および化合物のIUPAC名は、表1および表2に要約されている。
表1
Figure 2022509091000071
Figure 2022509091000072
Figure 2022509091000073
Figure 2022509091000074
Figure 2022509091000075
Figure 2022509091000076
Figure 2022509091000077
Figure 2022509091000078
Figure 2022509091000079
Figure 2022509091000080
Figure 2022509091000081
Figure 2022509091000082
Figure 2022509091000083
表2
Figure 2022509091000084
Figure 2022509091000085
Figure 2022509091000086
Figure 2022509091000087
本明細書は、参照化合物A、B、およびCを除く、表6から選択される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。本明細書は、参照化合物A、B、およびCを除く、表6から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。本明細書は、参照化合物A、B、およびCを除く、表6から選択される化合物を提供する。
本明細書は、参照化合物AおよびBを除く、表7から選択される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。本明細書は、参照化合物AおよびBを除く、表7から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。本明細書は、参照化合物AおよびBを除く、表7から選択される化合物を提供する。
治療方法および用途
「治療」または「治療する」は、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい臨床結果として、1つ以上の以下のものが挙げられる：a)疾患または状態を阻害する(たとえば、疾患または状態に起因する1つ以上の症状を減少させる；および/または疾患または状態の程度を軽減する)；b)疾患または状態に関連する1つ以上の臨床症状の発症を遅らせるか、または阻止する(たとえば、疾患または状態を安定化させる；疾患または状態の悪化または進行を予防または遅延させる；および/または疾患または状態の拡散(たとえば、転移)を防止または遅延させる)；および/またはc)疾患の緩和、すなわち、臨床症状の退行を引き起こす(たとえば、病状の改善、疾患または状態の部分的または完全な寛解を提供する；他の薬剤の効果を増強する；疾患の進行を遅延させる；生活質を向上させる；および/または生存を延長させる)。
「予防」または「予防する」とは、疾患または状態の臨床症状を発症させない、疾患または状態の治療のいずれかを意味する。いくつかの実施態様では、化合物は、疾患または状態のリスクがあるか、または家族歴を有する対象(ヒトを含む)に投与することができる。
「対象」とは、治療、観察または実験の対象であったか、または対象となる予定の、哺乳動物(ヒトを含む)などの動物を意味する。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および/または獣医の用途において有用でありうる。いくつかの実施態様では、対象は哺乳動物である。1つの実施態様では、対象はヒトである。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、またはそれらの重水素化類似体の「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与されたときに治療を行って、症状の改善または疾患の進行の遅延などの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。たとえば、治療有効量は、鎌状赤血球症の症状を軽減するのに十分な量でありうる。治療有効量は、対象、および治療される疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状態の重症度、および投与方法に応じて異なりうるが、これらは当業者によって容易に決定されうる。
本明細書に記載の方法は、インビボまたはエクスビボで細胞集団に適用することができる。「インビボ」とは、動物またはヒト内のように、生きている個体内を意味する。これに関連して、本明細書に記載の方法は、個体において治療的に使用することができる。「エクスビボ」とは、生きている個体の外を意味する。エクスビボ細胞集団の例には、インビトロ細胞培養物、および個体から得られた体液または組織サンプルを含む生物学的サンプルが含まれる。そのようなサンプルは、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生体液サンプルには、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が含まれる。これに関連して、本明細書に記載の化合物および組成物は、治療および実験目的を含むさまざまな目的に使用することができる。たとえば、本明細書に記載の化合物および組成物は、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメーターについて、本開示の化合物の投与の最適なスケジュールおよび/または投薬を決定するためにエクスビボで使用されうる。そのような使用から収集された情報は、実験目的のために、またはクリニックで、インビボ治療のためのプロトコルを設定するために使用されうる。本明細書に記載の化合物および組成物が適している可能性がある他のエクスビボ用途は、以下に記載されるか、または当業者に明らかになるであろう。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト対象における安全投与量または耐性投与量を調べるためにさらに特徴付けられうる。そのような特性は、当業者に一般的に知られている方法を使用して調べることができる。
本明細書で使用される「ヘモグロビン」という用語は、正常なヘモグロビン(HbA)および鎌状赤血球ヘモグロビン(HbS)などの異常なヘモグロビンを含む任意のヘモグロビンタンパク質を意味する。
「鎌状赤血球症」という用語は、ヘモグロビン(Hb)の単一点突然変異に起因する鎌状赤血球ヘモグロビン(HbS)によって媒介される疾患を意味する。鎌状赤血球症には、鎌状赤血球貧血(HbSS)、ヘモグロビンSC病(HbSC)、ヘモグロビンSベータプラスサラセミア(HbS/β+)、ヘモグロビンSベータゼロサラセミア(HbS/β0)が含まれる。
本明細書は、鎌状赤血球症(SCD)を治療するための方法を提供する。鎌状赤血球ヘモグロビン(HbS)は、グルタミン酸がバリンに置き換わる点突然変異を含み、HbSを低酸素条件下で重合しやすくして、赤血球を含むHbSに、特徴的な鎌形状付与する。鎌状赤血球はまた、通常の赤血球よりも硬く、柔軟性がないため、血管が詰まる可能性がある。重合は低酸素条件下で脱酸素状態でのみ起こるので、治療へのアプローチは、HbSを酸素化状態に維持することであると考えられる。
いくつかの実施態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要としている対象におけるヘモグロビンSの酸素親和性を増加させるための方法を提供する。いくつかの実施態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるヘモグロビンSの酸素親和性を増加させるための方法を提供する。
いくつかの実施態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてヘモグロビンによって媒介される障害を治療するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてヘモグロビンによって媒介される障害を治療するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、障害は、異常ヘモグロビン症である。
いくつかの実施態様では、ヘモグロビンは、鎌状ヘモグロビンである。
いくつかの実施態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を治療するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を治療するための方法を提供する。
医薬組成物および投与モード
本明細書が提供する化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書は、また、1つ以上の本明細書に記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される1つ以上の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物を提供する。適切な薬学的に許容されるビヒクルには、たとえば、不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液およびさまざまな有機溶媒などの希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントが含まれうる。そのような組成物は、製薬分野でよく知られている方法で調製される。たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、Pa. 17th Ed. (1985)；およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker、Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes、Eds.)を参照のこと。
医薬組成物は、単回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。医薬組成物は、たとえば、直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路を含むさまざまな方法によって投与することができる。特定の実施態様では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤として投与することができる。
投与の1つのモードは、たとえば、注射による非経口である。本明細書に記載の医薬組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態には、たとえば、ゴマ油、コーン油、綿実油、または落花生油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルとの水性または油性懸濁液、または乳濁液が含まれる。
経口投与は、本明細書に記載の化合物を投与するための別の経路でありうる。投与は、たとえば、カプセルまたは腸溶性コーティング錠を介して行うことができる。少なくとも1つの本明細書に記載の化合物またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の製造において、有効成分は通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態でありうるそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、有効成分のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料の形態でありうる。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体または液体媒体として)、たとえば、最大10重量％の活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注射液、および滅菌パッケージ粉末の形態でありうる。
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤；甘味剤；および香味剤をさらに含むことができる。
少なくとも1つの本明細書に記載の化合物またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野で知られている手順を使用することにより、対象への投与後に有効成分の迅速な、持続的な、または遅延した放出を提供するように製剤することができる。経口投与用の制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物-ポリマーマトリックス製剤を含む溶解システムが含まれる。徐放性システムの例は、米国特許第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、および第5,616,345号に記載されている。本明細書に開示される方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス(パッチ)を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量で本明細書に記載の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用されうる。薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。たとえば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号、および第5,001,139号を参照のこと。そのようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築されうる。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩の均質混合物を含む固形予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質であるとして言及する場合、有効成分を組成物全体に均一に分散させて、組成物を錠剤、丸薬およびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分することができる。
本明細書に記載の化合物の錠剤または丸薬は、長期作用の利点を与える剤形を提供するために、または胃の酸性状態から保護するために、コーティングまたは他の方法で作成することができる。たとえば、錠剤または丸薬は、内部剤(inner dosage)および外部剤(outer dosage)成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。2つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、内部成分が無傷で十二指腸に通過すること、または放出を遅らせることを可能にする腸内層によって分離されうる。さまざまな材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、多くのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはそれらの混合物、ならびに粉末中の溶液および懸濁液を含みうる。液体または固体の組成物は、本明細書に記載の適切な薬学的に許容される賦形剤を含みうる。いくつかの実施態様では、組成物は、局所的または全身的効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。他の実施態様では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されうる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入されうるか、または噴霧装置は、フェイスマスクテント、または断続的な陽圧呼吸機に取り付けられうる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から、好ましくは経口または経鼻的に投与することができる。
投薬
任意の特定の対象に対する本出願の化合物の特定の用量レベルは、治療を受けている対象における、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組み合わせ、および特定の疾患の重症度を含むさまざまな要因に依存する。たとえば、投与量は、対象の体重1キログラムあたりの本明細書に記載の化合物のミリグラム数(mg/kg)として表すことができる。約0.1～150 mg/kgの投与量が適切でありうる。いくつかの実施態様では、約0.1～100 mg/kgが適切でありうる。他の実施態様では、0.5～60 mg/kgの間の投与量が適切でありうる。対象の体重に応じて正規化することは、子供と成人の両方で薬を使用する場合や、イヌなどのヒト以外の対象の有効投与量をヒト対象に適した投与量に変換する場合など、サイズが大きく異なる対象の間で投与量を調整する場合に特に役立つ。
化合物の合成
化合物は、本明細書に開示される方法およびその日常的な改変を使用して調製することができ、これは、本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかである。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成方法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されるように達成することができる。利用可能な場合、試薬は、たとえば、Sigma Aldrichまたは他の化学薬品供給業者から商業的に購入することができる。
一般的合成
本明細書に記載の化合物の典型的な実施態様は、以下に記載される一般的な反応スキームを使用して合成することができる。本明細書の説明を考慮すると、一般的なスキームは、出発物質を同様の構造を有する他の材料で置換することによって変更され、対応して異なる生成物をもたらすことができることが明らかであろう。合成の説明は、対応する生成物を提供するために出発物質がどのように変化しうるかについての多数の例を提供するために続く。置換基が定義されている所望の生成物が与えられると、必要な出発物質は、一般に、検査によって決定されうる。出発物質は、通常、商業的供給源から入手されるか、または公開された方法を使用して合成される。本開示に記載の実施態様である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、各置換基の同一性を提供するであろう。最終製品の同一性は、一般に、本明細書の例を前提として、簡単な検査プロセスによって必要な出発材料の同一性を明らかにするであろう。一般に、本明細書に記載の化合物は、典型的には、室温および圧力で安定であり、単離可能である。
いくつかの実施態様では、式(I)で示される化合物は、スキームAおよびBに示されるような例示的な合成経路によって合成することができる。
スキームAのいくつかの実施態様では、R2は、ヒドロキシルまたはクロロでありえ；R12は、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、または
Figure 2022509091000088
 でありえ；およびX、Y、およびZは、本明細書に記載のとおりである。スキームAに示されるように、化合物A1および化合物A2を、最初に標準的なカップリング条件を利用してカップリングして、化合物A3を得、次に、これを、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒドA4上に組み立てて、(I)で示される化合物を生成することができる。いくつかの実施態様では、R1が、式(I)で示される化合物のモノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)である場合、A1のR1部分のヒドロキシ基は、当技術分野で知られているヒドロキシ保護基を含み；保護基は、標準的な手順を利用して、A3をA4にカップリングした後に除去することができ、それにより、式(I)で示される化合物を生成する。
スキームA
Figure 2022509091000089
スキームBのいくつかの実施態様では、R3は、C2-4アルケンでありえ；R2は、ヒドロキシルまたはクロロでありえ；R1は、ジ-ヒドロキシ-(C2-4アルキル)でありえ；Qは、ハロであり；PGは、ヒドロキシ保護基であり；およびX、Y、およびZは、本明細書に記載のとおりである。スキームBに示されるように、化合物B1および化合物B2を、最初に標準的なカップリング条件を利用してカップリングして、化合物B3を得る。標準的脱保護手順は、化合物B4を提供し、次に、これを、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒドA4上に組み立てて、化合物B5を生成することができる。アルケンの導入(たとえば、スティルカップリングを介して)は、化合物B6を提供し、次に、これを、当技術分野で知られているジヒドロキシル化を介して、式(I)で示される化合物に変換することができる。
スキームB
Figure 2022509091000090
以下の実施例は、本開示の特定の実施態様を実証するために含まれている。以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施においてうまく機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定のモードを構成すると見なすことができることを当業者は理解すべきである。しかしながら、当技術分野の技術者は、本開示に照らして、開示される特定の実施態様において多くの変更を行うことができ、それでも開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく同様または類似様の結果を得ることができることを理解すべきである。
合成例
実施例1：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物1の合成
スキーム1Aにしたがって、化合物1を合成した。
スキーム1A
Figure 2022509091000091
ステップ1：2-(3-ブロモピリジン-2-イル)エタン-1-オール(1b)の合成
100-mLの3首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(THF)(40 mL)中のエチル 2-(3-ブロモピリジン-2-イル)アセテート(1a)(4 g、16.39 mmol、1当量)の溶液を入れた。これに、-78℃で撹拌しながら、THF(16 mL、32.00 mmol、1.95当量)中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)を滴下した。得られる混合物を、室温に温め、さらに25℃で3時間撹拌した。次に、反応物に、50 mLの飽和NH4Clを加えてクエンチした。得られる溶液を、3x100 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、2x100 mLの食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Na2SO4上で乾燥し、活性炭、ろ過し、次に、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1：3)で溶離して、標記化合物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 202.0。
ステップ2：3-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン(1c)の合成
100-mLの丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド(DMF)(20 mL)中の2-(3-ブロモピリジン-2-イル)エタン-1-オール(1.9 g、9.40 mmol、1当量)の溶液、1H-イミダゾール(1.3 g、18.81 mmol、2当量)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.1 g、0.94 mmol、0.1当量)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(2.8 g、18.81 mmol、2当量)を入れた。得られる溶液を、50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、2x50 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、2x50 mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1：3)で溶離して、標記化合物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 316.1。
別法として、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)が、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシリル(TBS)の代わりに使用されうる。典型的な条件では、イミダゾール(1.5～4当量)およびtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(TBDPSCl(約1当量)を、DCM(3～15 V)中のアルコール1b(1当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1～48時間撹拌した。これにより、通常の後処理および精製後に生成物(1c2)が得られた。TBDPS基は、典型的な文献条件にしたがって、TBAF(1-3当量)を用いて除去されうる。化合物8および12は、保護基としてTBDPSを用いて、合成されうる。
ステップ3：メチル 2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ニコチネート(1d)の合成
250-mLの密閉管に、メタノール(MeOH、100 mL)中の3-ブロモ-2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン(2.0 g、6.32 mmol、1当量)の溶液、トリエチルアミン(TEA、1.3 g、12.65 mmol、2当量)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2 0.5 g、0.63 mmol、0.1当量)を入れた。得られる溶液を、CO雰囲気(10 atm)下、100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1：3)で溶離して、標記化合物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 296.2。
別の合成：スキーム1B
スキーム1B
Figure 2022509091000092
別法として、ギ酸フェニルは、トリエチルアミン(2当量)、触媒量の酢酸パラジウム(たとえば、0.02当量)およびテトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチルホスホニウム(たとえば、0.08当量)の存在下、炭素源としてCOガスを置き換えて、アセトニトリル(3～10 V)中、加熱(80℃)下、2～48時間、ブロミド1c2をカルボキシレート1d2に変換し、次に、塩基性水性条件下(K2CO3 3～10 Vの水中、2-8当量；50～80℃、最大48時間)、エステルの加水分解によって、直接カルボン酸1e2に変換するために使用することができる。
ステップ4：2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ニコチン酸(1e)の合成
100-mLの丸底フラスコに、MeOH(20 mL)中のメチル 2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボキシレート(1.7 g、5.75 mmol、1当量)の溶液、およびH2O(5 mL)中のLiOH(275.6 mg、11.51 mmol、2当量)の溶液を入れた。得られる溶液を、25℃で4時間撹拌した。水(10ml)を、反応混合物に加え、沈殿した粗生成物をろ過により集めた。次に、次の条件(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O：アセトニトリル(ACN)=10：1から、H2O：ACN=3：1に増加、10分以内；を用いて、粗生成物をフラッシュ-プレパラティブ-HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 282.1。
ステップ5：(S)-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-3-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(1f)の合成
100-mLの丸底フラスコに、2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸(1.4 g、4.97 mmol、1当量)、[(2S)-ピペリジン-2-イル]メタノール(0.9 g、7.46 mmol、1.5当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、1.3 g、9.95 mmol、2当量)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU、2.8 g、7.46 mmol、1.5当量)および30 mLのジクロロメタン(DCM)を入れた。得られる反応混合物を、2時間25℃で撹拌し、次に、60 mLのH2Oで希釈し、。有機層を、3x50 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1：3)で溶離して、標記化合物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 379.2。
ステップ6 & 7：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(化合物1)の合成
100-mLの丸底フラスコに、DCM(8 mL)中の[(2S)-1-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)ピペリジン-2-イル]メタノール(900 mg、2.38 mmol、1当量)の溶液、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(656.7 mg、4.75 mmol、2当量)、およびトリフェニルホスフィン(PPh3、1247.0 mg、4.75 mmol、2当量)を入れた。これに、0℃で撹拌しながら、DCM(2 mL)中のジ-tert-ブチル アゾジカルボキシレート(DBAD、1094.8 mg、4.75 mmol、2当量)の溶液を滴下した。得られる溶液を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、20 mL THFに溶解した。これに、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、1243.1 mg、4.75 mmol、2当量)を加えた。得られる混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを、次の条件でプレパラティブ-HPLC(Prep-HPLC-006)により精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19mm x 150mm 5um；移動相、水(10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)およびACN(14% 相Bから8分で35%まで、保持95%、1分で、14%に下げる、1分で、保持14%、1分で)；検出器、UV 254 nm。これにより、標記化合物が得られた。1HTEM NMR(300 MHz、353K、ジメチルスルホキシド(DMSO)-d6)：δ 11.36(s、1H)、10.25(s、1H)、8.51(dd、J = 4.8、1.8 Hz、1H)、7.51-723(m、3H)、6.7-6.5(m、2H)、5.15(s、1H)、4.59 - 3.98(m、3H)、3.78(br、2H)、3.17-2.86(m、4H)、1.83-1.37(m、6H)。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 385.2。
実施例2：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-メトキシエチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物2
スキーム2にしたがって、化合物2を合成した。
スキーム2
Figure 2022509091000093
ステップ1：メチル 2-エテニルピリジン-3-カルボキシレート(2b)の合成
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-クロロピリジン-3-カルボキシレート(3 g、17.48 mmol、1.00当量)、ジオキサン(40 mL)、水(4 mL)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.39 g、34.99 mmol、2.00当量)、Cs2CO3(11.40 g、34.99 mmol、2.00当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、2.02 g、1.75 mmol、0.10当量)の混合物を入れた。得られる溶液を、窒素下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られる残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、2 メチル 2-エテニルピリジン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：164.1。
ステップ2：メチル 2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボキシレート(2c)の合成
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-エテニルピリジン-3-カルボキシレート(1.5 g、9.19 mmol、1.00当量)、メタノール(20 mL)および塩酸水溶液(36%、2 mL)の溶液を入れた。得られる溶液を、60℃で48時間撹拌した。混合物を冷却し、次に、減圧濃縮して、メチル 2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボキシレート)を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：196.1。
ステップ3：2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボン酸(2d)の合成
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボキシレート(2.50 g、12.81 mmol、1.00当量)、メタノール(30 mL)、H2O(6 mL)およびNaOH(2.56 g、64.00 mmol、5.00当量)の溶液を入れた。得られる溶液を、50℃で2時間撹拌した。反応物を冷却し、塩酸水溶液(2 M)の添加により、pHを6に調製した。混合物を3x50 mLのDCM/MeOH(10/1)で抽出した。合わせた有機層を、1x100 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、(粗)2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボン酸を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：182.1。
ステップ4：[(2S)-1-[[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]カルボニル]ピペリジン-2-イル]メタノール(2e)の合成
100-mLの丸底フラスコに、2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボン酸(600 mg、3.31 mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(30 mL)、(2S)-ピペリジン-2-イルメタノール(762 mg、6.62 mmol、2.00当量)、DIEA(855 mg、6.62 mmol、2.00当量)およびHATU(1.89 g、4.97 mmol、1.50当量)の溶液を入れた。得られる溶液を、室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を、ろ過し、濃縮した。得られる残渣を、逆相プレパラティブHPLC(Prep-C18、20-45 μM、120 g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；勾配溶離 15% CH-3CN／水～40% CH-3CN／水、12分間にわたって、両方の溶媒が0.1%アンモニアを含む)により精製して、[(2S)-1-[[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]カルボニル]ピペリジン-2-イル]メタノールを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：279.1。
ステップ5：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-メトキシエチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(化合物2)。
50-mLの3首丸底フラスコに、[(2S)-1-[[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]カルボニル]ピペリジン-2-イル]メタノール(265 mg、0.95 mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10 mL)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(263 mg、1.90 mmol、2.00当量)およびPPh3(499 mg、1.90 mmol、2.00当量)の溶液を入れた。それを、窒素下、0℃でDCM(5 mL)中のジベンジルアゾジカルボキシレート(DBAD)(438 mg、1.90 mmol、2.00当量)の溶液に加えた。得られる溶液を室温で2時間撹拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。粗反応混合物を、ろ過し、逆相プレパラティブHPLC(Prep-C18、5 mM XBridge カラム、19 × 150 mm、水；勾配溶離 22% CH3CN／水～42% CH3CN／水、6分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含む)に付して、2-ヒドロキシ-6-[(1-[ヒドロキシ[2-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル]メチル]ピペリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサン-1-カルバルデヒドを得た。1HTEM NMR(300 MHz、353 K、DMSO-d6)δ 11.64(s、1H)、10.28(s、1H)、8.56(dd、J=5.1 Hz、1.8 Hz、1H)、7.78-7.59(m、1H)、7.52(t、J=8.1 Hz、1H)、7.39-7.21(m、1H)、6.72(s、1H)、6.55(d、J=8.4 Hz、1H)、5.19(s、1H)、4.33-4.21(m、3H)、3.83-3.57(m、2H)、3.30-3.08(m、4H)、3.04-2.84(m ,2H)、2.01-1.82(m、1H)、1.82-1.55(m、4H)、1.55-1.28(m、1H)。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：399.1。
実施例3：(S)-3-(3-(2-((2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル、化合物3
スキーム3にしたがって、化合物3を合成した。
スキーム3
Figure 2022509091000094
ステップ1：メチル 2-ホルミルニコチネート(3b)の合成
100-mLの丸底フラスコに、ジオキサン(50 mL)中のメチル 2-メチルピリジン-3-カルボキシレート(5 g、33.08 mmol、1当量)の溶液、(オキソ-ラムダ4-セラニリデン)オキシダン(二酸化セレン)(5.5 g、49.61 mmol、1.5当量)を入れた。110℃で16時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、100 mLのH2Oで希釈し、。次に、それを4x100 mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を200 mlの食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1：5)で溶離して、標記化合物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 166.0。
ステップ2：メチル(E)-2-(2-シアノビニル)ニコチネート(3c)の合成
100-mLの丸底フラスコに、THF(30 mL)中のメチル 2-ホルミルピリジン-3-カルボキシレート(2.5 g、15.14 mmol、1当量)の溶液を入れた。これに、ジエチル(シアノメチル)ホスホネート(3.2 g、18.17 mmol、1.2当量)を0℃で加え、(tert-ブトキシ)カリウム(2.5 g、22.71 mmol、1.5当量)を0℃で少しずつ加えた。得られる混合物を室温で16時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を100 mLのH2O、で希釈し、2x80 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、2x100 mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1：5)で溶離して、標記化合物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 189.1。
ステップ3：(E)-2-(2-シアノビニル)ニコチン酸(3d)の合成
100-mLの丸底フラスコに、MeOH(20 mL)中のメチル 2-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシレート(1.4 g、7.44 mmol、1当量)の溶液、H2O(4 mL)中のNaOH(0.6 g、14.88 mmol、2当量)の溶液を入れた。室温で2時間撹拌した後、反応物を、10 mLのH2Oで希釈し、pHをHCl(2 mol/L)で6-7に調節し、次に、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ-プレパラティブ-HPLCにより精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O：ACN=10：1から、H2O：ACN=1：1に増加、10分間で。これにより、標記化合物が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 175.0。
ステップ4：2-(2-シアノエチル)ニコチン酸(3e)の合成
100-mLの丸底フラスコに、MeOH(20 mL)中の2-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(600 mg、3.45 mmol、1当量)の溶液、パラジウム／炭素(Pd/C、120 mg、1.13 mmol、0.33当量)を入れた。得られる溶液を、水素雰囲気下(20 atm)、室温で16時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 177.1。
ステップ5：(S)-3-(3-(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(3f)の合成
50-mLの丸底フラスコに、DMF(6 mL)中の2-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(550 mg、3.16 mmol、1当量)の溶液、[(2S)-ピペリジン-2-イル]メタノール(545.6 mg、4.74 mmol、1.5当量)、DIEA(816.3 mg、6.32 mmol、2当量)、HATU(1801.2 mg、4.74 mmol、1.5当量)を入れた。得られる溶液を、室温で4時間撹拌した。混合物を、40 mLのH2Oで希釈し、3x30 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、30x30 mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られる残渣を、以下の条件でフラッシュ-プレパラティブ-HPLCにより精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O：ACN=10：1から、H2O：ACN=1：1に増加、10分間で。これにより、標記化合物が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 274.1。
ステップ6：(S)-3-(3-(2-((2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(化合物3)の合成
50-mLの丸底フラスコに、DCM(3 mL)中の3-[3-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]プロパンニトリル(200 mg、0.73 mmol、1当量)の溶液、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(202.1 mg、1.46 mmol、2当量)、PPh3(383.8 mg、1.46 mmol、2当量)を入れた。これに、DBAD(337.0 mg、1.46 mmol、2当量)を0℃で加えた。得られる混合物を、2時間室温で撹拌し、次に、減圧濃縮した；残渣を、5 mLのACNで希釈し、ろ過した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(Prep-HPLC-007)：カラム、SunFire Prep C18 OBD カラム、150mm 5um 10nm；移動相、水(0.1% ギ酸)およびMeOH(40% 相B、7分で55%まで；保持95%、1分で；40%まで低下、1分で；保持40%、1分で)；検出器、UV。これにより、標記化合物が得られた。1HTEM NMR(300 MHz、353K、DMSO-d6)：δ 11.60(br、1H)、10.27(br、1H)、8.60(dd、J = 4.8、1.8 Hz、1H)、7.61(m、2H)、7.52(t、J = 8.4 Hz、1H)、7.34(dd、J = 7.6、4.8 Hz、1H)、6.72(s、1H)、6.55(d、J = 8.4 Hz、1H)、5.16(s、1H)、4.49(br、1H)、4.32(dd、J = 10.3、6.2 Hz、1H)、3.21 -2.89(m、6H)、1.91-1.46(m、6H)。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 394.1。
実施例4：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物4
スキーム4にしたがって、化合物4を合成した。
スキーム4
Figure 2022509091000095
ステップ1：メチル 2-エテニルピリジン-3-カルボキシレート(4b)の合成
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-クロロピリジン-3-カルボキシレート(3 g、17.48 mmol、1.00当量)、ジオキサン(40 mL)、水(4 mL)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.39 g、34.99 mmol、2.00当量)、Cs2CO3(11.40 g、34.99 mmol、2.00当量)およびPd(PPh3)4(2.02 g、1.75 mmol、0.10当量)の混合物を入れた。得られる溶液を、窒素下、2時間100℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られる残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、2 メチル 2-エテニルピリジン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：164.1。
ステップ2：2-エテニルピリジン-3-カルボン酸(4c)の合成
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-エテニルピリジン-3-カルボキシレート(3.0 g、18.39 mmol、1当量)、MeOH(50 mL)、H2O(5 mL)およびNaOH(3.7 g、91.93 mmol、5.0当量)の溶液を入れた。50℃で2時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、HCl水溶液(2 M)の添加によりpHを5に調節した。得られる混合物を濃縮し、100 mLのDCMで希釈した。固体をろ去した。混合物を濃縮した。これにより、2-エテニルピリジン-3-カルボン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：150.1。
ステップ3：tert-ブチル(2S)-2-[[(2,2-ジメチル-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-5-イル)オキシ]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(4e)の合成
化合物4dは、当技術分野で知られている方法に従って合成することができる。
1000-mLの丸底フラスコに、5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン(4d、10.0 g、51.50 mmol、1当量)、THF(300 mL)、tert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22.2 g、103.12 mmol、2.00当量)およびPPh3(40.5 g、154.49 mmol、3当量)の溶液を入れた。それを、THF(30 ml)中のジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD、31.2 g、154.49 mmol、3当量)の溶液に、窒素下0℃で滴下した。得られる溶液を、室温で4時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、tert-ブチル(2S)-2-[[(2,2-ジメチル-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-5-イル)オキシ]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：392.2。
ステップ4：2,2-ジメチル-5-[[(2S)-ピペリジン-2-イル]メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン(4f)の合成
50-mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(2S)-2-[[(2,2-ジメチル-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-5-イル)オキシ]メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0 g、5.10 mmol、1当量)、DCM(15 mL)およびHCl/ジオキサン(4 M、5 mL)の溶液を入れた。得られる溶液を、室温で1時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。これにより、2,2-ジメチル-5-[[(2S)-ピペリジン-2-イル]メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：292.2。
ステップ5：5-[[(2S)-1-(2-エテニルピリジン-3-カルボニル)ピペリジン-2-イル]メトキシ]-2,2-ジメチル-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン(4g)の合成
100-mLの丸底フラスコに、2,2-ジメチル-5-[[(2S)-ピペリジン-2-イル]メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン ヒドロクロリド(1.0 g、3.05 mmol、1当量)、DCM(50 mL、786.50 mmol、257.82当量)、2-エテニルピリジン-3-カルボン酸(910.0 mg、6.10 mmol、2.00当量)、DIEA(2.0 g、15.25 mmol、5当量)およびHATU(2.3 g、6.10 mmol、2当量)の溶液を0℃で入れた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を50 mLのDCMで希釈し、3x50 mlの食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これにより、5-[[(2S)-1-(2-エテニルピリジン-3-カルボニル)ピペリジン-2-イル]メトキシ]-2,2-ジメチル-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：423.2。
ステップ6：2,2-ジメチル-5-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン(4h)の合成
50-mLの丸底フラスコに、5-[[(2S)-1-(2-エテニルピリジン-3-カルボニル)ピペリジン-2-イル]メトキシ]-2,2-ジメチル-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン(650 mg、1.54 mmol、1当量)、エタノール(20 mL)、ピロリジン(218.8 mg、3.08 mmol、2.00当量)およびTEA(311.4 mg、3.08 mmol、2当量)の溶液を入れた。反応混合物を85℃で16時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られる残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10/1)で溶離するシリカゲルカラムによって精製した。これにより、2,2-ジメチル-5-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：494.3。
ステップ7：2-(ヒドロキシメチル)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノール(4i)の合成
50-mLの3首丸底フラスコに、2,2-ジメチル-5-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン(500 mg、1.01 mmol、1当量)およびTHF(10 mL)の溶液を入れた。これに、THF中の水素化リチウムアルミニウム溶液(LiAlH4 THF溶液、2.03 mL、1 M、2.03 mmol、2当量)を、窒素下、-78℃で滴下した。得られる混合物を、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を、0℃に温め、次に、これに、0.07 mLのH2O、0.07 mLの15%水性NaOHおよび0.21 mLのH2Oを滴下した。混合物を、室温に温め、30分間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を濃縮した。これにより、2-(ヒドロキシメチル)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：440.3。
ステップ8：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(4)の合成
50-mLの丸底フラスコに、2-(ヒドロキシメチル)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノール(200 mg、0.46 mmol、1当量)、DCM(10 mL)およびMnO2(791.1 mg、9.10 mmol、20.00当量)の混合物を入れた。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。得られる残渣を、逆相プレパラティブHPLC(Prep-C18、5 mM XBridge カラム、19 × 150 mm、水；勾配溶離 15% MeCN／水～35% MeCN／水、6分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% TFAを含む)により精製して、2-ヒドロキシ-6-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドを得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.57(s、1H)、10.26(s、1H)、9.48(s、1H)、8.60(dd、J = 4.8、1.8 Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.53(t、J = 8.3 Hz、1H)、7.38(dd、J = 7.7、4.8 Hz、1H)、6.73(s、1H)、6.61 - 6.52(m、1H)、4.61-4.41(m、1H)、4.41 - 4.25(m、1H)、3.60(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.51 - 2.96(m、8H)、2.07-1.84(m、5H)、1.81-1.36(m、5H)。LCMS(ES)[M+1]+ m/z： 438.2。
実施例5：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物5
スキーム5にしたがって、化合物5を合成した。
スキーム5
Figure 2022509091000096
スキーム5では、TBDMSClは、tert-ブチルジメチルシリルクロリドを意味し、MsClは、メシルクロリドを意味する。化合物5：MS m/z 370.2 [M+H]+、392.2 [M+Na]+。
実施例6：(R)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドおよび(S)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
スキーム6A
Figure 2022509091000097
ステップ1：[4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノール(6a)の合成
100-mLの3首丸底フラスコに、2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸(2.00 g、7.11 mmol、1.00当量)、チオモルホリン-3-イルメタノール(0.95 g、7.13 mmol、1.00当量)、DIEA(2.76 g、21.32 mmol、3.00当量)およびDCM(30.00 mL)を加えた。この混合物に、HATU(3.24 g、8.53 mmol、1.20当量)を0℃で少しずつ加えた。得られる反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。次に、反応物に、30 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x30 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、合わせて、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、THF/石油エーテル(PE)(30%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムに適用した。合わせた画分を濃縮して、[4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノールを得た。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：397。
ステップ2：2-[[4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(6b)の合成
100-mLの3首丸底フラスコに、[4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノール(1.50 g、3.78 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.63 g、4.56 mmol、1.21当量)、PPh3(1.19 g、4.54 mmol、1.20当量)、およびDCM(30.00 mL)を加えた。この溶液に、DIAD(0.92 g、4.54 mmol、1.20当量)を、0℃で撹拌しながら、20分かけて滴下した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、溶離液としてTHF/PE(25%)を用いるシリカゲルカラムに直接適用した。合わせた画分を濃縮して、2-[[4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：517。
ステップ3：化合物6bのキラル-HPLC分離
キラル-HPLCにより、以下の条件でラセミ体を精製して、化合物6bのエナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た：カラム、Lux Cellulose-4、4.6×100 mm、3 μm；移動相、A：n-ヘキサン B：エタノール(35% B、18分で)；流速：30 mL/分；検出器、254。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：517(両方の化合物に対して)。
ステップ4a：化合物10、エナンチオマー1を得るためのTBS基の除去
5 mlの酢酸エチル(EA)中のHCl(～2M)を、EA(3.00 mL)中の化合物6bのエナンチオマー1(335.00 mg、0.65 mmol、1.00当量)に、0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3で溶液のpHを8に調節した。得られる溶液を、3x10 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびCAN(30% 相B、10分で40%まで)；検出器、254。これにより、化合物10のエナンチオマー1が得られた；保持時間= 4.06分。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：403.1；[M+Na]+ m/z：425.1。
ステップ4b：化合物10、エナンチオマー2を得るためのTBS基の除去
5 mlのEA中のHCl(～2M)を、EA(3.00 mL)中の化合物6bのエナンチオマー2(335.00 mg、0.65 mmol、1.00当量)に、0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3で溶液のpHを8に調節した。得られる溶液を、3x10 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物(200 mg)を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびCAN(30% 相B、10分で40%まで)；検出器、254。これにより、化合物10のエナンチオマー2が得られた；保持時間= 5.40分。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：403.2；[M+Na]+ m/z：425.1。
(R)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの別の合成
スキーム6Bに示されるように、(R)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドは、キラル(R)-チオモルホリン-3-イルメタノールから直接製造されうる。
スキーム6B
Figure 2022509091000098
ステップ1
H2O(1.0 L)中のL-システイン(100.0 g、825.4 mmol、1.0当量)の溶液に、NaOH(3.3 g、82.5 mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、エチレンオキシド(100.0 g、2.26 mol、2.75当量)を滴下した。得られる溶液を、水／氷浴中、0-25℃で3時間撹拌した。得られる溶液を、3x500 mLの酢酸エチルで抽出して、未変化のエチレンオキシドを除去した。水層を減圧濃縮した。粗生成物をEtOH(200 mL)で1時間トリチュレートし、ろ過した。これにより、ヒドロキシエチルシステインが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：166.2；保持時間0.174分。1H-NMR：(300 MHz、D2O、ppm)：δ 3.83(dd、J =3.0、6.0 Hz、1H)、3.67(t、J = 6.0、2H)、3.04(dd、J = 14.8、4.4 Hz、1H)、2.97(dd、J = 14.8、7.4 Hz、1H)、2.68(t、J = 6.0、2H)。
ステップ2
ジオキサン(700 mL、8.26 mol、10.5当量)およびH2O(700 mL)中のヒドロキシエチルシステイン(130.0 g、786.8 mmol、1.0当量)およびKHCO3(165.4 g、1.65 mol、2.1当量)の混合物に、CbzCl(147.6 g、865 mmol、1.1当量)を0℃で30分にわたって滴下した。得られる溶液を、0-25℃で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMF(1000 mL)に溶解した。BnBr(148 g、0.86 mol、1.1当量)を加え、得られる混合物を0-25℃で16時間撹拌した。次に、反応物に、1000 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x1000 mLのEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1：50～1：5)によるシリカゲルカラムに適用した。これにより、ベンジル(2R)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]プロピオネートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：390.5；保持時間1.146分、1H-NMR：(300 MHz、CDCl3、ppm)：δ 7.39-7.33(m、10H)、5.83(br、1H)、5.26(d、J = 4.7 Hz、2H)、5.17(s、2H)、4.71-4.65(m、1H)、3.69-3.63(m、2H)、3.09-2.98(m、2H)、2.71-2.61(m、2H)。
ステップ3
アルゴンの不活性雰囲気でパージし、維持した2500-mLの3首丸底フラスコに、ベンジル(2R)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]プロピオネート(90.0 g、231 mmol、1.0当量)、THF(1.0 L)、DEAD(48.3 g、277 mmol、1.2当量)を入れた。反応物を0℃に冷却した後、THF(100 mL)中のPPh3(78.8 g、300 mmol、1.3当量)を滴下した。得られる溶液を、0-25℃で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、THF/PE(1：100～1：5)によるシリカゲルカラムに適用した。これにより、3,4-ジベンジル(3R)-チオモルホリン-3,4-ジカルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：372.1；保持時間1.312分。
ステップ4
2500-mLの3首丸底フラスコに、3,4-ジベンジル(3R)-チオモルホリン-3,4-ジカルボキシレート(100.0 g、269 mmol、1.0当量)、DCM(1.0 L)を入れた。反応物を0℃に冷却し、TMSI(161.6 g、0.81 mol、3当量)を滴下した。得られる溶液を、水／氷浴中、0-25℃で1時間撹拌した。次に、反応物に、100 mLのMeOHを加えてクエンチした。得られる混合物を濃縮した。HCl(2 mol/L)でpH値を～1に調節した。得られる溶液を、2x500 mLのMTBEで抽出し、水層を合わせた。NaHCO3(2 mol/Lを用いて、pHを8に調節した。得られる溶液を、3x500 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し減圧濃縮した。これにより、ベンジル(3R)-チオモルホリン-3-カルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：238.1；保持時間1.026分；1H-NMR：(300 MHz、CDCl3、ppm)：δ 7.43-7.33(m、5H)、5.25(s、2H)、3.74(dd、J = 8.6、3.4 Hz、1H)、3.40(ddd、J = 12.5、4.9、3.0 Hz、1H)、3.04(ddd、J = 12.5、9.8、2.7 Hz、1H)、2.90(ddd、J = 13.2、3.4、1.3 Hz、1H)、2.82(dd、J = 13.3、8.6 Hz、1H)、2.70(ddd、J = 12.9、9.8、3.0 Hz、1H)、2.48(dddd、J = 13.3、4.9、2.7、1.3 Hz、1H)。
ステップ5
THF(1000 mL)中のLiAlH4(13.2 g、347 mmol、1.5当量)の懸濁液に、THF(100 mL)中のベンジル(3R)-チオモルホリン-3-カルボキシレート(55.0 g、231.7 mmol、1.0当量を0℃で滴下した。得られる溶液を0-25℃で3時間撹拌した後、次に、反応物に100 gのNa2SO4・10H2Oを加えてクエンチした。得られる溶液を、500 mLのTHFで希釈し、固体をろ去した。得られる混合物を濃縮し、残渣を、THF/PE(1：50 to 2：1)によるシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-チオモルホリン-3-イルメタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：134.1；保持時間0.464分；1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 4.64(br、1H)、3.26-3.17(m、2H)、2.81-2.68(m、4H)、2.43-2.26(m、4H)。
ステップ6
300-mLの3首丸底フラスコに、2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸(20.00 g、71.06 mmol、1.00当量)、(3R)-チオモルホリン-3-イルメタノール(10.41 g、78.14 mmol、1.10当量)、DCM(300.00 mL)、およびDIEA(18.37 g、142.13 mmol、2.00当量)を入れた。これに、HATU(32.43 g、85.28 mmol、1.20当量)を0℃で少しずつ加えた。得られる溶液を、室温で3時間撹拌した。次に、反応物に、200 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x200 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、THF/PE(30%)によるシリカゲルカラムに適用した。これにより、[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：397.30。
ステップ7
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した1000-mLの3首丸底フラスコに、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(7.52 g、54.45 mmol、1.20当量)、[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノール(18.00 g、45.38 mmol、1.00当量)、PPh3(14.28 g、54.46 mmol、1.20当量)、およびDCM(400.00 mL)を入れた。これに、DIAD(11.01 g、54.46 mmol、1.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、THF/PE(15%)によるシリカゲルカラムに適用した。これにより、2-[[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：517.35。
ステップ8
500-mLの3首丸底フラスコに、2-[[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(13.50 g、26.13 mmol、1.00当量)およびEA(20.00 mL)を入れた。上記に、HCl(g)EA(52.25 mL、104.50 mmol、4.00当量)を、0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物に、80 mLの水を加えてクエンチした。飽和Na2CO3で溶液のpH値を7-8に調節した。得られる溶液を、3x100 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、減圧下でオーブン乾燥し、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびACN(30% 相B、11分で50%まで)；検出器、254。これにより、2-ヒドロキシ-6-[[(3R)-4-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]チオモルホリン-3-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドが得られた。
キラルHPLC条件は、以下のとおりである：装置：SHIMADZU LC-20AT；移動相 A：n-ヘキサン(0.1%TFA)；移動相 B：エタノール；相Bの濃度：50.0%；流速：1.000 mL/分；カラム：Lux Cellulose-4、4.6×100 mm、3μm。キラルHPLC保持時間= 5.41分。
LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：403.2；1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 11.80-11.73(m、1H)、10.33 (br、1H)、8.56(dd、J = 4.9、1.8 Hz、1H)、7.90-7.39(m、2H)、7.37-7.19(m、1H)、6.81-6.63(m、1H)、6.56(d、J = 8.4 Hz、1H)、5.49-4.60(m、1H)、4.60-4.05(m、2H)、3.88-3.36(m、4H)、3.20-2.61(m、6H)、2.43(d、J = 12.6 Hz、1H)。
スキーム6Bの生成物に基づいて、化合物10、エナンチオマー2が、(R)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドに対応することを決定した。
実施例7：(S)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物8
スキーム7にしたがって、化合物8を合成した。
スキーム7
Figure 2022509091000099
ステップ1：(R)-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノン(7a)の合成
DCM(20 mL)中の2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸(1.50 g、5.33 mmol、1.00当量)および(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(0.98 g、6.39 mmol、1.20当量)の溶液に、DIEA(2.07 g、15.99 mmol、3.00当量)を加え、次に、HATU(2.43 g、6.39 mmol、1.20当量)を5分にわたって少しずつ加えた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌し、50 mLのH2Oで希釈した。得られる溶液を、2x30 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(2/1)を用いるシリカゲルカラムで精製した。これにより、(R)-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：381.2。
ステップ2：(S)-2-((4-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(7b)の合成
DCM(10 mL)中の(R)-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノン(600 mg、1.57 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(261 mg、1.89 mmol、1.20当量)、およびPPh3(496 mg、1.89 mmol、1.20当量)の溶液を、窒素の不活性雰囲気によりパージし、維持した。この混合物に、DIAD(382 mg、1.89 mmol、1.20当量)を、0℃で撹拌しながら5分にわたって滴下した。得られる溶液を、室温で1時間撹拌し、20 mLのH2Oで希釈した。得られる溶液を、2x20 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得、以下の条件でフラッシュ-プレパラティブ-HPLCにより精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O(0.1% HCOOH)/アセトニトリル(ACN)=2/1から、H2O(0.1% HCOOH)/ACN=1/4に増加、18分以内；検出器、UV 254 nm。これにより、(S)-2-((4-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：501.2。
ステップ3：(S)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(8)の合成
ギ酸(HCOOH、1 ml)を、ACN(5.00 mL)中の(S)-2-((4-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(450 mg、0.89 mmol、1.00当量)の溶液に加えた。得られる溶液を、40℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、5 mLのACNで希釈した。混合物を濃縮し、粗生成物を得、これを、次の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(2#SHIMADZU(HPLC-01))：カラム、Atlantis HILIC OBD カラム、19×150mm×5um；移動相、水(0.1% FA)およびACN(37% 相B、10分で45%まで)；検出器、UV 254 nm。これにより、(S)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：387.1が得られた。
実施例8：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(ヒドロキシメチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物11
スキーム8にしたがって、化合物11を合成した。
スキーム8
Figure 2022509091000100
ステップ1：3-(メトキシカルボニル)-2-メチルピリジン 1-オキシドの合成
DCM(150 mL)中のメチル 2-メチルピリジン-3-カルボキシレート(15.00 g、99.23 mmol、1.0当量)の溶液に、3-クロロ過安息香酸(m-CPBA、34.4 g、199.34 mmol、2.0当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物に飽和水性Na2CO3(100 mL)を加えてクエンチし、有機相を分離し、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10/1)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、3-(メトキシカルボニル)-2-メチルピリジン 1-オキシドを得た。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：168。
ステップ2：メチル 2-(アセトキシメチル)ニコチネートの合成
3-(メトキシカルボニル)-2-メチルピリジン 1-オキシド(8.00 g)無水酢酸(80 mL)の混合物を、140℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、過剰の液体を減圧除去し、残渣を、水(50 mL)に懸濁し、3x50 mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(15%)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(アセトキシメチル)ニコチネートを得た。LCMS(ES)[M+H]+ m/z：210。
ステップ3：メチル 2-(ヒドロキシメチル)ニコチネートの合成
MeOH(80 mL)中のメチル 2-(アセトキシメチル)ニコチネート(7.90 g、37.76 mmol、1.0当量)の溶液に、アセチルクロリド(3.60 g、45.86 mmol、1.2当量)を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次に、溶媒を減圧除去し、得られる残渣を、水(20 mL)に溶解した。NaHCO3でpHを8に調節し、固体を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：168。
ステップ4：メチル 2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチネートの合成
100-mLの3首丸底フラスコに、メチル 2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-カルボキシレート(2.80 g、16.75 mmol、1.0当量)、DCM(40 mL)、およびイミダゾール(2.27 g、33.34 mmol、2.0当量)を入れた。これに、t-ブチルジメチルクロロシラン(4.04 g、26.81 mmol、1.6当量)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応物に、水(30 mL)を加えてクエンチし、3x50 mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水性硫酸塩上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(10%)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチネートを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：282。
ステップ5：2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチン酸の合成
100-mLの3首丸底フラスコに、メチル 2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチネート(4.20 g、14.92 mmol、1.0当量)、MeOH(30 mL)、およびH2O(15 mL)を入れた。これに、LiOH.H2O(1.25 g、29.79 mmol、2.0当量)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に、濃縮して溶媒を除去し、残渣のpH値を、クエン酸で7に調節した。溶液をろ過し、固体を赤外線ランプで乾燥した。2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：268。
ステップ6：(S)-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノンの合成
50-mLの3首丸底フラスコに、2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチン酸(615 mg、2.30 mmol、1.0当量)、(2S)-ピペリジン-2-イルメタノール(318 mg、2.76 mmol、1.2当量)、DCM(10 mL)、DIEA(594 mg、4.60 mmol、2.0当量)を入れた。これに、HATU(1.05 g、2.76 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(80%)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。(S)-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：365。
ステップ7：(S)-2-((1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した40-mLのバイアルに、(S)-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(316 mg、0.87 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(143 mg、1.04 mmol、1.2当量)、PPh3(340 mg、1.30 mmol、1.5当量)、およびTHF(15 mL)を入れた。これに、DIAD(262 mg、1.30 mmol、1.5当量)を0℃で加えた。添加後、反応溶液を室温で一晩撹拌し、次に、濃縮して溶媒を除去した。得られる残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。(S)-2-((1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：485。
ステップ8：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(ヒドロキシメチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
50-mLの丸底フラスコに、(5.0 mL)中の(S)-2-((1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(250 mg、0.52 mmol、1.0当量)EA(3ml)を入れた。上記の溶液にHCl(g)(2 M EA溶液)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を、水(20 mL)の添加により希釈し、溶液のpH値をNaHCO3で8に調節し、固体を3x20 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残渣を、以下の条件でプラレパラティブ-HPLCにより精製した：(2#SHIMADZU(HPLC-01))：カラム、Kinetex EVO C18 カラム、21.2×150、5um、移動相、水(0.1% ギ酸)およびCH3CN(10% 相B、15分で90%まで)、検出器、UV 254 nm。(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(ヒドロキシメチル)ニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS-PH-(ES、m/z)：[M+H]+：371.1；[M+Na]+：393.1。
実施例9：(S)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物12
スキーム9Aにしたがって、化合物12を合成した。
スキーム9A
Figure 2022509091000101
ステップ1：(R)-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノンの合成
DCM(10 mL)中の2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボン酸(530 mg、1.98 mmol、1.0当量)、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(364 mg、2.38 mmol、1.2当量)、およびDIEA(768 mg、5.94 mmol、3.0当量)の溶液に、HATU(905 mg、2.38 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。反応溶液を、室温で3時間撹拌した。次に、溶液を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(60%)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。(R)-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：367。
ステップ2：(S)-2-((4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した40-mLのバイアルに、(R)-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノン(630 mg、1.72 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(284 mg、2.06 mmol、1.2当量)、PPh3(540 mg、2.06 mmol、1.2当量)、THF(20 mL)を入れた。これに、DBAD(474 mg、2.06 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧濃縮して、溶媒を除去し、残渣を、を用いるシリカゲルカラムにより精製して酢酸エチル/石油エーテル(1/1)。(S)-2-((4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：487。
ステップ3：(S)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
25-mLの丸底フラスコに、(S)-2-((4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(380 mg、0.78 mmol、1.0当量)を入れた。上記に、HCl(g)(2 M)EA(5 mL)を0℃で加えた。反応溶液を、室温で1時間撹拌した。次に、反応物に、水(10 mL)を加えてクエンチし、溶液のpH値をNaHCO3で8に調節し、固体を3x10 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(2#SHIMADZU(HPLC-01))：カラム、Kinetex EVO C18 カラム、21.2×150、5 um、移動相、水(0.1% ギ酸)およびCH3CN(10% 相B、15分で50％まで)、検出器、UV 254 nm。(S)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：373.1；[M+Na]+：395.1。
別の合成：スキーム9B
別法として、化合物12は、スキーム9Aに記載されたものと同様の手順を用いて、スキーム9Bに示されるように合成されうる。
スキーム9B
Figure 2022509091000102
化合物9cは、当技術分野で知られている方法をもちいて9dに変換されうる(たとえば、テトラヒドロホウ酸ナトリウム；in テトラヒドロフラン中の酢酸、15℃で；4時間)。次に、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)などのシリル保護基を用いて、スキーム9Aに記載されたものと同様の手順を用いて、中間体8e2は、化合物12に変換されうる。
実施例10：(S)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドおよび(R)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド
スキーム10A
Figure 2022509091000103
ステップ1：(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)チオモルホリノ)メタノンの合成
DMF中の2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボン酸(1.20 g、4.50 mmol、1.00当量)およびチオモルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(912 mg、5.40 mmol、1.20当量)の溶液に、窒素下、DIEA(909 mg、9.00 mmol、2.00当量)を0℃で加えた。これに、HATU(2.05 g、5.40 mmol、1.20当量)を0℃で数回に分けて加えた。混合物を、室温までゆっくりと温め、16時間撹拌した。反応物を水(100 mL)で希釈し、3 x 100 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、3 x 50 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(0%～100% 酢酸エチル)で溶離した。溶媒を除去して、[4-(2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノールを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：383。
ステップ2：2-((4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
[4-(2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノール(1.20 g、3.14 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(519 mg、3.76 mmol、1.20当量)、およびPPh3(0.99 g、3.76 mmol、1.20当量)THF(50.0 mL)の混合物に、窒素下、THF(1 mL)中のDBAD(0.87 g、3.76 mmol、1.20当量)の溶液を0℃15分にわたって滴下した。得られる混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1：0)で溶離した。溶媒を除去した後、これは、2-[[4-(2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドを生成した。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：503。
ステップ3：化合物10bのキラル-HPLC分離
ラセミ2-[[4-(2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドを、以下の条件でキラル-プレパラティブ-HPLCにより精製した：Agela HP-Flash(モデル：HP-1000)；移動相：A：n-ヘキサン/DCM=5/1；B：エタノール；流速：30mL/分；カラム：CHIRALPAK IG-3、4.6×50 mm、3μm；および勾配：20%B、15分で；220nm。
これにより、化合物10bの各エナンチオマー1および2(それぞれ、Rt = 10分および12分)が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：503。
ステップ4a：化合物13、エナンチオマー1を得るためのTBS基の除去
THF(10.0 mL)中の化合物10bのエナンチオマー1(119 mg、0.24 mmol、1.00当量)の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(TEA.3HF)(458 mg、2.84 mmol、12.0当量)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、相A：水/0.05% TFA、移動相 B：アセトニトリル；流速：1.5 mL/分；勾配：5%B～100%B、1.2分で、保持0.6分を用いるC18シリカゲルカラムに適用した。これにより、化合物13、エナンチオマー1が得られた。RT = 3.614分s；LCMS(ES、m/z)：[MH]+ 389.1。
ステップ4b：化合物13、エナンチオマー2を得るためのTBS基の除去
THF(10.0 mL)中の化合物10bのエナンチオマー2(120 mg、0.24 mmol、1.00当量)の溶液に、TEA.3HF(461 mg、2.87 mmol、12.0当量)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、相A：水/0.05% TFA、移動相 B：アセトニトリル；流速：1.5 mL/分；勾配：5%B～100%B、1.2分で、保持0.6分を用いるC18シリカゲルカラムに適用した。これにより、化合物13、エナンチオマー2が得られた。RT = 4.387分s；LCMS(ES、m/z)：[MH]+ 389.1；[MNa]+ 411.1。
(R)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの別の合成
別法として、スキーム10Bに示されるように、(R)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドは、キラル(R)-チオモルホリン-3-イルメタノールから直接製造されうる。
スキーム10B
Figure 2022509091000104
ステップ1
2-Lの3首丸底フラスコに、DCM(1.0 L)中の(3-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(50 g、0.267 mol、1.0当量)および1H-イミダゾール(36.4 g、0.534 mol、2.0当量)の溶液を入れた。混合物を0℃に冷却した後、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(48.1 g、0.320 mol、1.2当量)を3バッチによって加えた。反応溶液を室温に温め、4時間撹拌した。反応混合物をH2O(1.0 L)で希釈し、2x500 mLのDCMで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1：10)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 302.d
ステップ2
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2-Lの3首丸底フラスコに、THF(700 mL)中の3-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(70.0 g、0.233 mol、1.0当量)の溶液を入れた。これに、n-BuLi(2.5 M ヘキサン溶液)(102.5 mL、0.256 mol、1.1当量)を-78℃で撹拌しながら滴下した。添加後、混合物を、0.5時間撹拌し、エチルカルボノクロリデート(37.8 g、0.350 mol、1.5当量)を同じ温度で加え、1時間撹拌した。次に、反応物に、500 mLの水性NH4Clを加えてクエンチし、2x600 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1：4)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 296。
ステップ3
1-Lの3首丸底フラスコに、エチル2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチネート(38.6 g、0.131 mol、1.0当量)、MeOH(400 mL)、およびH2O(200 mL)を入れた。これに、LiOH.H2O(11.0 g、0.262 mol、2.0当量)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣のpH値を、クエン酸で7に調節した。溶液をろ過し、固体を赤外線ランプで乾燥した。2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ニコチン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：268。
ステップ4
化合物6hをスキーム6Bに記載のように製造した。DMF(100 mL)中の2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボン酸(10.0 g、37.3 mmol、1.0当量)、DIPEA(12.1 g、93.5 mmol、2.5当量)およびHATU(17.06 g、44.877 mmol、1.20当量)の溶液に、(3R)-チオモルホリン-3-イルメタノール(4.98 g、37.397 mmol、1.00当量)を 0℃で少しずつ加えた。得られる溶液を、0-25℃で4時間撹拌した。次に、反応物に、200 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x200 mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1：100～1：10)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：383.2；保持時間1.138分。1H-NMR：(300 MHz、CDCl3、ppm)：δ 8.60(dd、J =4.8,1.5 Hz、1H)、7.67-7.53(m、1H)、7.29-7.25(m、1H)、5.37-4.90(m、2H)、4.86-4.74(m、1H)、4.38-4.22(m、1H)、3.90-3.61(m、1H)、3.58-3.42(m、2H)、3.25-3.12(m、1H)、2.94-2.39(m、4H)、0.96-0.88(m、9H)、0.21-0.01(m、6H)。
ステップ5
DCM(1.1 L)中の[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノール(11.0 g、28.7 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(4.7 g、34.5 mmol、1.2当量)およびPPh3(9.8 g、37.3 mmol、1.3当量)の溶液を、Ar雰囲気下、0℃に冷却した。DCM(100 mL)中のDBAD(7.28 g、230.2 mmol、1.1当量)の溶液を滴下した。得られる溶液を、0-25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1：100～1：5)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、2-[[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：503.2；保持時間1.223分。1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.74(br、1H)、10.24(br、1H)、8.59(dd、J = 4.9、1.7 Hz、1H)、7.88-7.41(m、3H)、6.76-6.54(m、2H)、5.44-5.32(m、1H)、4.90-4.44(m、4H)、3.37-3.18(m、2H)、3.22-2.69(m、4H)、0.89-0.72(m、9H)、0.13-0.11(m、6H)。
ステップ6
500-mLの3首丸底フラスコに、2-[[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(13.6 g、27.0 mmol、1.0当量)およびTHF(150 mL)を入れた。反応物を0℃に冷却した後、TEA・3HF(13.0 g、80.9 mmol、3.0当量)の溶液を滴下した。得られる溶液を、0-25℃で5時間撹拌した。溶液のpH値をNaHCO3(2 mol/L)で8に調節した。得られる溶液を、酢酸エチル(200 mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ-プレパラティブ-HPLCにより精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、MeCN=10/90から、MeCN=90/10に増加；検出器、220。これにより、2-ヒドロキシ-6-[[(3R)-4-[2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-カルボニル]チオモルホリン-3-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：389.1；保持時間1.060分。
分析的SFC保持時間：3.641分。SFC用の条件は、以下の通りであった：装置名：Shimadzu LC30AD SF；カラム：OD-3、100×3.0 mm、3 um；カラムID：OD3SCK-TG002；オーブン温度：35℃；総流量：2.5000 mL/分；ポンプBの出発濃度：10.0%；BPR圧力：15.00 MPa。
1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.77(br、1H)、10.30(br、1H)、8.54(dd、J = 4.8、1.5 Hz、1H)、7.76-7.36(m、3H)、6.75-6.52(m、2H)、5.45-4.07(m、6H)、3.46-2.72(m、5H)、2.51-2.39(m、1H)。
スキーム10Bの生成物に基づいて、化合物13、エナンチオマー1が、(R)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ニコチノイル)チオモルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドに対応することが決定された。
実施例11：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物14
スキーム11にしたがって、化合物14を合成した。
スキーム11
Figure 2022509091000105
ステップ1：1-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)ベンゼンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した500-mLの3首丸底フラスコに、氷水で0℃に冷却した2-(2-ブロモフェニル)エタノール(10.0 g、49.7 mmol、1.00当量)およびDMF(100 mL)を入れ、次に、NaH(2.39 g、99.5 mmol、2.00当量)を数回に分けて加えた。得られる溶液を、0℃で40分間撹拌し、次に、MeI(10.59 g、74.610 mmol、1.50当量)を0℃で撹拌しながら、15分にわたって滴下した。得られる溶液を、さらに5時間撹拌しながら室温まで温めた。次に、反応物に、水/氷を加えてクエンチした。得られる溶液を、で3 x 100 mLの酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1：3)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、1-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)ベンゼンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：215。
ステップ2：エチル2-(2-メトキシエチル)ベンゾエートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した500-mLの3首丸底フラスコに、1-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)ベンゼン(10.0 g、46.5 mmol、1.00当量)およびTHF(100 mL)を入れた。混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(39 mL、97.7 mmol、2.10当量)を溶液に滴下した。得られる溶液を、-78℃で40分間撹拌し、次に、クロロギ酸エチル(7.57 g、69.757 mmol、1.50当量)を滴下した。得られる溶液を、-78℃でさらに5分間撹拌しながら室温にし、次に、さらに室温で16時間撹拌した。次に、反応物に、水/氷を加えてクエンチした。得られる溶液を、3 x 100 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：5)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、エチル2-(2-メトキシエチル)ベンゾエートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：209。
ステップ3：2-(2-メトキシエチル)安息香酸の合成
100-mLの丸底フラスコに、エチル2-(2-メトキシエチル)ベンゾエート(1.20 g、5.76 mmol、1.00当量)、LiOH(0.55 g、23.0 mmol、4.00当量)およびTHF(15.0 mL)、およびH2O(3.00 mL)を入れた。得られる溶液を、油浴中、50℃で4時間撹拌し、反応混合物を水/氷浴で冷却した。溶液のpHをHCl(2M)で5に調節した。得られる溶液を、3 x 50 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。これにより、2-(2-メトキシエチル)安息香酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：181。
ステップ4：[(2S)-1-[2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メタノールの合成
250-mLの丸底フラスコに、2-(2-メトキシエチル)安息香酸(550 mg、3.05 mmol、1.00当量)、(2S)-ピペリジン-2-イルメタノール(421 mg、3.66 mmol、1.20当量)、HATU(2.32 g、6.10 mmol、2.00当量)、DIEA(788 mg、6.10 mmol、2.00当量)およびDCM(40.00 mL)を入れた。得られる溶液を、室温で4時間撹拌した。得られる溶液を、3 x 30 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(2：5)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、[(2S)-1-[2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：278。
ステップ5：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの丸底フラスコに、[(2S)-1-[2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メタノール(470 mg、1.70 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(468 mg、3.39 mmol、2.00当量)、PPh3(888 mg、3.39 mmol、2.00当量)およびTHF(30.0 mL)を入れた。得られる溶液を、0℃で15分間撹拌した、次に、DIAD(685 mg、3.39 mmol、2.00当量)を滴下した。得られる溶液を、0℃で15分間撹拌した。得られる溶液を、撹拌しながらさらに16時間室温まで温めた。得られる溶液を、3 x 30 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、プレパラティブ-HPLCにより精製した[カラム：Atlantis HILIC OBD カラム、19×150mm×5um；移動相：水(0.1%FA)およびACN(10% 相B、10分間で50%まで、10分間で90%まで)]。これにより、(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：398。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)11.64(br、1H)、10.29(br、1H)、7.50-6.98(m、5H)、6.81-6.65(m、1H)、6.53(d、J = 8.4 Hz、1H)、5.25-5.11(m、1H)、4.48(d、J = 11.3 Hz、1H)、4.29(dd、J = 10.2、6.1 Hz、1H)、3.65-3.31(m、2H)、3.29-2.99(m、2H)、3.06(s、3H)、2.88-2.63(m、2H)、1.92-1.34(m、6H)。
実施例12：(S)-3-(2-(2-((2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)プロパンニトリル、化合物15
スキーム12にしたがって、化合物15を合成した。
スキーム12
Figure 2022509091000106
ステップ1：メチル 2-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ベンゾエートの合成
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-ブロモベンゾエート(5.00 g、23.251 mmol、1.00当量)、アクリロニトリル(12.34 g、232.508 mmol、10.00当量)、DIEA(6.01 g、46.502 mmol、2.00当量)、およびビス(トリブチルホスフィン)パラジウム(1.19 g、2.325 mmol、0.10当量)を入れた。得られる溶液を、80℃で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：5)を用いるシリカゲルカラムに適用した。集めた画分を合わせ、濃縮した。これにより、メチル 2-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ベンゾエートが得られた。GCMS M+：187。
ステップ2：メチル 2-(2-シアノエチル)ベンゾエートの合成
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ベンゾエート(2.40 g、12.8 mmol、1.00当量)、メタノール(50 mL)、およびPd/C(0.24 g)を入れた。フラスコを排気し、窒素で3回洗い流し、続いて水素で洗い流した。混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。固体をろ去した。得られる混合物を濃縮した。これにより、メチル 2-(2-シアノエチル)ベンゾエートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 190.1。
ステップ3：2-(2-シアノエチル)安息香酸の合成
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-(2-シアノエチル)ベンゾエート(2.20 g、11.627 mmol、1.00当量)、メタノール(20 mL)、水(20 mL)および水酸化ナトリウム(0.93 g、23.252 mmol、2.00当量)を入れた。得られる溶液を、25℃で4時間撹拌した。次に、反応物に、100 mLの水を加えてクエンチした。溶液のpH値をHCl(1 mol/L)で5に調節した。固体をろ過により集めた。これにより、2-(2-シアノエチル)安息香酸が得られた。LCMS(ES)[M-1]- m/z 174.1。
ステップ4：3-[2-[(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]プロパンニトリルの合成
100-mLの丸底フラスコに、2-(2-シアノエチル)安息香酸(1.80 g、10.275 mmol、1.00当量)、DCM(30.00 mL)、(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン(2.36 g、10.275 mmol、1.00当量)、HATU(5.86 g、15.412 mmol、1.50当量)およびDIEA(3.98 g、30.824 mmol、3.00当量)を入れた。得られる溶液を、25℃で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：2)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた画分を合わせ、濃縮した。これにより、3-[2-[(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 387.2。
ステップ5：3-[2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]プロパンニトリルの合成
100-mLの丸底フラスコに、3-[2-[(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]プロパンニトリル(2.00 g、5.173 mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(20 mL)およびTBAF(0.27 g、1.035 mmol、0.20当量)を入れた。得られる溶液を、25℃で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：2)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた画分を合わせ、濃縮した。これにより、3-[2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 273.2。
ステップ6：(S)-3-(2-(2-((2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)プロパンニトリルの合成
50-mLの丸底フラスコに、3-[2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]プロパンニトリル(100.00 mg、0.367 mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(8.00 mL)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(50.72 mg、0.367 mmol、1.00当量)、PPh3(115.57 mg、0.441 mmol、1.20当量)、およびDIAD(89.10 mg、0.441 mmol、1.20当量)を入れた。得られる溶液を、25℃で16時間撹拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。粗反応混合物を、ろ過し、逆相プレパラティブHPLC(Prep-C18、20-45M、120 g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；勾配溶離 30% MeCN／水～40% MeCN／水、10分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% FAを含む)に付して、(S)-3-(2-(2-((2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)プロパンニトリルを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 393.2。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.72(br、1H)、10.21(m、1H)、7.67-7.22(m、4H)、7.06-6.33(m、2H)、5.31-5.15(m、1H)、4.70-4.12(m、2H)、3.39-3.12(m、2H)、2.86-2.67(m、4H)、1.93-1.25(m、6H)。
実施例13。(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピコリノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物16
スキーム13にしたがって、化合物16を合成した。
スキーム13
Figure 2022509091000107
ステップ1：メチル3-[(E)-2-エトキシエテニル]ピリジン-2-カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの丸底フラスコに、2-[(Z)-2-エトキシエテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.13 g、20.85 mmol、1.50当量)、メチル3-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(3.00 g、13.89 mmol、1.00当量)、ジオキサン(30.00 mL)、H2O(6.00 mL)、Na2CO3(4.42 g、41.66 mmol、3.00当量)、およびPd(PPh3)4(1.60 g、1.39 mmol、0.10当量)を入れた。得られる溶液を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を、溶離剤としてTHF/PE(30%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、メチル3-[(E)-2-エトキシエテニル]ピリジン-2-カルボキシレーが得られたト。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 208。
ステップ2：メチル3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボキシレートの合成
パージした100-mLの丸底フラスコに、メチル3-[(E)-2-エトキシエテニル]ピリジン-2-カルボキシレート(2.60 g、12.55 mmol、1.00当量)、Pd/C(500.00 mg、4.69 mmol、0.37当量)、およびMeOH(30.00 mL)を入れた。フラスコを排気し、窒素で3回洗い流し、続いて水素で洗い流した。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。これにより、メチル3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 210。
ステップ3：3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボン酸の合成
100-mLの丸底フラスコに、メチル3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボキシレート(2.50 g、11.95 mmol、1.00当量)、THF(25.00 mL)、H2O(5.00 mL)、およびLiOH.H2O(1.00 g、23.83 mmol、1.99当量)を入れた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮し、HCl(1 mol/L)でpH 3-4に調節した。得られる溶液を、3x20 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 196。
ステップ4：2-[(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-3-(2-エトキシエチル)ピリジンの合成
100-mLの3首丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン(2.12 g、9.22 mmol、1.00当量)、3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボン酸(1.80 g、9.22 mmol、1.00当量)、DCM(20.00 mL)、Et3N(1.87 g、18.44 mmol、2.00当量)、EDCI(2.12 g、11.06 mmol、1.20当量)、およびHOBt(1.50 g、11.06 mmol、1.20当量)を入れた。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応物に、10 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x20 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、2-[(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-3-(2-エトキシエチル)ピリジンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 407。
ステップ5：[(2S)-1-[3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メタノールの合成
100-mLの丸底フラスコに、2-[(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-3-(2-エトキシエチル)ピリジン(3.00 g、7.38 mmol、1.00当量)、THF(20.00 mL)、およびTBAF/THF(14.75 mL、14.75 mmol、2.00当量)を入れた。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離剤としてTHF/PE(45%)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、[(2S)-1-[3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 293。
ステップ6：2-[[(2S)-1-[3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
100-mLの3首丸底フラスコに、[(2S)-1-[3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メタノール(1.70 g、5.81 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.96 g、6.95 mmol、1.20当量)、DCM(40.00 mL)、およびPPh3(1.83 g、6.98 mmol、1.20当量)を入れた。これに、DIAD(1.41 g、6.98 mmol、1.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で4時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてTHF/PE(30%)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、2-[[(2S)-1-[3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 413。
ステップ7：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピコリノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
100-mLの3首丸底フラスコに、2-[[(2S)-1-[3-(2-エトキシエチル)ピリジン-2-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(500.00 mg、1.21 mmol、1.00当量)およびDCM(20.00 mL)を入れた。これに、BBr3/DCM(12.12 mL、12.12 mmol、10.00当量)を-78℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、0℃で1時間撹拌した。次に、反応物に、20 mLの水/氷を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x20 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、プレパラティブ-HPLCにより精製し [カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびAcCN(30% 相B、11分で60%まで)；検出器、254。これにより、(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピコリノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+1]+ 385.0。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.81(s、1H)、10.29(d、J = 6.6 Hz、1H)、8.40 - 8.35(m、1H)、7.77(dd、J = 7.8、1.6 Hz、1H)、7.57 - 7.44(m、1H)、7.36(dd、J = 7.9、4.7 Hz、1H)、6.73(d、J = 8.3 Hz、1H)、6.63 - 6.46(m、1H)、5.20(s、1H)、4.68 - 4.40(m、2H)、4.33 - 4.20(m、1H)、3.67 - 3.56(m、1H)、3.60 - 3.52(m、1H)、3.22 - 3.00(m、2H)、2.79 - 2.59(m、2H)、1.92 - 1.53(m、6H)。
実施例14：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物17
スキーム14にしたがって、化合物17を合成した。
スキーム14
Figure 2022509091000108
ステップ1：2-ブロモ-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-エトキシエテニル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの丸底フラスコに、THF(50 mL)中の[(2S)-1-[2-[(E)-2-エトキシエテニル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メタノール(5.00 g、0.017 mmol、1.00当量)の溶液、2-ブロモベンゼン-1,3-ジオール(3.27 g、0.017 mmol、1当量)、DIAD(4.19 g、0.021 mmol、1.2当量)、およびPPh3(5.44 g、0.021 mmol、1.2当量)を入れた。得られる溶液を、氷/塩浴中、0℃で1時間撹拌した、次に、浴を取り外し、室温で一晩撹拌した。次に、反応物に、水/氷を加えてクエンチした。得られる溶液を、100 mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(1：4)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-ブロモ-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-エトキシエテニル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 460.2。
ステップ2：2-[2-[(2S)-2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシフェノキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]アセトアルデヒドの合成
100-mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-エトキシエテニル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノール(3.00 g、6.517 mmol、1.00当量)および1M HCl/EtOAc(20 mL)を入れた。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。これにより、2-[2-[(2S)-2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシフェノキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]アセトアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 432.2。
ステップ3：2-ブロモ-3-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノールの合成
100-mLの丸底フラスコに、MeOH(10 mL)中の2-[2-[(2S)-2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシフェノキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル]アセトアルデヒド(2.20 g、0.005 mmol、1.00当量)、ピロリジン(0.54 g、0.008 mmol、1.5当量)、MeOH(1当量)、およびNaBH4(0.48 g、0.013 mmol、2.5当量)の溶液を入れた。得られる溶液を、氷/塩浴中、0℃で1時間撹拌した。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応物に、水/氷を加えてクエンチした。得られる溶液を、100 mLのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール(1：10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-ブロモ-3-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 487.2。
ステップ4：2-エテニル-3-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した25-mLの丸底フラスコに、ジオキサン(10 mL)中の2-ブロモ-3-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノール(600.00 mg、1.231 mmol、1.00当量)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(189.59 mg、1.231 mmol、1当量)、K2CO3(340.24 mg、2.462 mmol、2当量)、およびPd(dppf)Cl2(45.03 mg、0.062 mmol、0.05当量)を入れた。得られる溶液を、油浴中、80℃で一晩撹拌した。次に、反応物に、水を加えてクエンチした。得られる溶液を、100mLのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(2：1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-エテニル-3-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 435.1。
ステップ5：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
10-mLの丸底フラスコに、アセトン(5 mL)中の2-エテニル-3-[[(2S)-1-[2-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ]フェノール(120.00 mg、0.276 mmol、1.00当量)の溶液、H2O(2 mL)中のNaIO4(118.12 mg、0.552 mmol、2当量)の溶液、およびK2OsO4 .2H2O(10.17 mg、0.028 mmol、0.1当量)を入れた。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を、溶離剤としてACN：H2O(1：4)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 437.3。1H NMR(300 MHz、クロロホルム-d)δ 12.02(br、1H)、10.46-10.32(m、1H)、7.53-7.29(m、3H)、7.28-7.12(m、2H)、6.64-6.38(m、2H)、5.66-5.21(m、1H)、4.49-3.99(m、2H)、3.58-2.36(m、10H)、2.16-1.16(m、10H)。
実施例15：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物19
スキーム15にしたがって、化合物19を合成した。
スキーム15
Figure 2022509091000109
ステップ1：メチル3-エテニルピラジン-2-カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの丸底フラスコに、メチル3-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(5.00 g、23.04 mmol、1.00当量)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.26 g、27.66 mmol、1.20当量)、ジオキサン(60.00 mL)、H2O(10.00 mL)、K2CO3(6.37 g、46.08 mmol、2.00当量)、およびPd(dppf)Cl2(1.69 g、2.30 mmol、0.10当量)を入れた。得られる溶液を、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ去した。ろ液を濃縮し、得られる残渣を、溶離剤としてTHF/PE(15%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、メチル3-エテニルピラジン-2-カルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：165。
ステップ2：3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボン酸の合成
250-mLの丸底フラスコに、メチル3-エテニルピラジン-2-カルボキシレート(3.50 g、21.32 mmol、1.00当量)、MeOH(40.00 mL)、およびNaOMe(3.46 g、64.05 mmol、3.00当量)を入れた。得られる溶液を、70℃で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。溶液のpH値をHCl(1 mol/L)で2-3に調節した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離剤としてMeOH/DCM(10%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：183。
ステップ3：[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メタノールの合成
250-mLの3首丸底フラスコに、3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボン酸(1.50 g、8.23 mmol、1.00当量)、ピロリノール(0.83 g、8.21 mmol、1.00当量)、DIEA(3.19 g、24.70 mmol、3.00当量)、およびDMF(30.00 mL)を入れた。これに、HATU(3.76 g、9.88 mmol、1.20当量)を0℃で少しずつ加えた。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびMeCN(5% 相B、10分で20%まで)；検出器、254。これにより、[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：266。
ステップ4：2-ヒドロキシ-6-[[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メタノール(1.00 g、3.77 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.62 g、4.49 mmol、1.19当量)、PPh3(1.19 g、4.52 mmol、1.20当量)、およびDCM(30.00 mL)を入れた。これに、DIAD(0.91 g、4.52 mmol、1.20当量)を、0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離剤としてEA/DCM(10%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-ヒドロキシ-6-[[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：386.2
ステップ5：(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
100-mLの3首丸底フラスコに、2-ヒドロキシ-6-[[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド(360.00 mg、0.93 mmol、1.00当量)およびDCM(10.00 mL)を入れた。これに、BBr3/DCM(9.34 mL、9.34 mmol、10.00当量)を-78℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、0℃で2時間撹拌した。次に、反応物に、20 mLの水/氷を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x20 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、水性硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびACN(20% 相B、11分で50%まで)；検出器、254。これにより、(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：372。1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.77(s、1H)、10.34(s、1H)、8.66(t、J = 2.4 Hz、1H)、8.51 - 8.46(m、1H)、7.57- 7.40(m、1H)、6.72(d、J = 8.3 Hz、1H)、6.55 - 6.33(m、1H)、4.61 - 4.54(m、1H)、4.34(d、J = 4.9 Hz、2H)、3.93 - 3.63(m、3H)、3.38 - 3.19(m、2H)、3.06 - 2.76(m、2H)、2.23 - 1.87(m、3H)、1.84 - 1。74(m、1H)。
実施例16：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物20
スキーム16にしたがって、化合物20を合成した。
スキーム16
Figure 2022509091000110
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの丸底フラスコに、メチル 2-クロロピリジン-3-カルボキシレート(10.0 g、58.28 mmol、1.0当量)、ジオキサン(100 mL)、トリブチル(エテニル)スタンナン(37.0 g、116.56 mmol、2.0当量)、およびPd(dppf)Cl2(4.26 g、5.83 mmol、0.1当量)を入れた。混合物を、油浴中、80℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：3)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。メチル 2-エテニルピリジン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：164。
ステップ2
250-mLの丸底フラスコに、メチル 2-エテニルピリジン-3-カルボキシレート(7.80 g、47.90 mmol、1.0当量)およびMeOH(50 mL)、HCl(c)(8.0 mL)を入れた。反応溶液を、油浴中、90℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。メチル 2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボキシレートヒドロクロリドを得、さらに精製することなく次のステップに用いた。LCMS(ES)[M-HCl+1]+ m/z：196。
ステップ3
250-mLの丸底フラスコに、メチル 2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボキシレートヒドロクロリド(7.0 g、30.30 mmol、1.0当量)、MeOH /H2O(1：2)(150 mL)、およびNaOH(2.40 g、60.60 mmol、2.0当量)を入れた。混合物を、油浴中、50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を減圧濃縮した。残渣のpH値を、(6 M)HClで6に調節し、C18-120 g カラムにより以下の条件で精製した：CH3CN/H2O 12分で、5%から60%に増加。2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボン酸 ヒドロクロリドが得られた。LCMS(ES)[M-HCl+1]+ m/z：182。
ステップ4
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50-mLの3首丸底フラスコに、2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボン酸 ヒドロクロリド(1.0 g、4.60 mmol、1.0当量)、DMF(20 mL)、DIEA(2.38 g、18.40 mmol、4.0当量)、および(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(0.85 g、5.51 mmol、1.2当量)を入れた。これに、HATU(2.10 g、5.51 mmol、1.2当量)を数バッチにより0℃で加えた。反応溶液を、室温で12時間撹拌した。反応溶液を、30 mLのH2Oで希釈し、3x100 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、3 x50 mLの食塩水で洗浄し、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1：1)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。[(3R)-4-[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：281。
ステップ5
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した10-mLの丸底フラスコに、[(2S)-1-[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メタノール(280 mg、1.06 mmol、1.0当量)、THF(10 mL)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(176 mg、1.27 mmol、1.2当量)、およびPPh3(333 mg、1.27 mmol、1.2当量)を入れた。混合物を0℃に冷却し、次に、THF(2 mL)中のDBAD(293 mg、1.27 mmol、1.2当量)の溶液を撹拌しながら滴下した。添加後、反応溶液を、室温で12時間撹拌した。得られる混合物を、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(IntelFlash-1)：カラム：Ascentis Express C18、50×3.0 mm、2.7 um、移動相 A：水/0.05% FA、移動相 B：CH3CN、流速：1.5 mL/分、勾配：5% B～100% B、12分以内で、保持0.6分。これにより、2-ヒドロキシ-6-[[(2S)-1-[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドが単離された。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：401.2。1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.76(s、1H)、10.12(s、1H)、8.57(dd、J = 4.8、1.8 Hz、1H)、7.73-7.31(m、3H)、6.75(d、J = 8.4 Hz、1H)、6.56(d、J = 8.1 Hz、1H)、5.05-4.89(m、1H)、4.45-4.33(m、2H)、4.11-3.92(m、1H)、3.73-3.35(m、6H)、3.20-2.79(m、6H)。
実施例17：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[3-(2-ヒドロキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物21
スキーム17にしたがって、化合物21を合成した。
スキーム17
Figure 2022509091000111
100-mLの3首丸底フラスコに、スキーム23に記載のように製造した2-ヒドロキシ-6-[[(3S)-4-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド(500.00 mg、1.25 mmol、1.00当量)、およびDCM(10.00 mL)を入れた。これに、BBr3/DCM(12.46 mL、12.46 mmol、10.00当量)を-78℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、0℃で2時間撹拌した。得られる溶液を、3x20 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびCAN(20% 相B、11分で50%まで)；検出器、254。これにより、2-ヒドロキシ-6-[[(3S)-4-[3-(2-ヒドロキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドが得られた。LCMS： (ES、m/z)：[M+H]+：388。1H-NMR： (300 MHz、DMSO-d6)δ 11.77(d、J = 11.9 Hz、1H)、10.26(d、J = 13.1 Hz、1H)、8.68 - 8.66(m、1H)、8.49 - 8.45(m、1H)、7.57(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.56 - 7.43(m、1H)、6.75 - 6.49(m、2H)、4.99 - 4.93(m、1H)、4.76 - 4.63(m、1H)、4.55 - 4.32(m、2H)、4.14 - 3.89(m、1H)、3.86 - 3.68(m、2H)、3.73 - 3.61(m、1H)、3.66 - 3.46(m、1H)、3.51 - 3.30(m、2H)、3.17 - 2.80(m、3H)。
実施例18：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物22
スキーム18にしたがって、化合物22を合成した。
スキーム18
Figure 2022509091000112
ステップ1
250-mLの丸底フラスコに、メチル 2-ブロモベンゾエート(5.00 g、23.251 mmol、1.00当量)、ジオキサン(60.00 mL)、水(10 mL)、2-[(E)-2-エトキシエテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6.91 g、34.876 mmol、1.50当量)、ナトリウムメタンペルオキソエートナトリウム(sodium methane peroxoate sodium)(4.98 g、46.502 mmol、2.00当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.69 g、2.325 mmol、0.10当量)を入れた。得られる溶液を、80℃で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：3)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた画分を合わせ、濃縮した。これによりメチル 2-[(E)-2-エトキシエテニル]ベンゾエート、が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 207.1。
ステップ2
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-[(E)-2-エトキシエテニル]ベンゾエート(2.40 g、11.637 mmol、1.00当量)、メタノール(30.00 mL)、およびPd/C(240.00 mg)を入れた。フラスコを排気し、窒素で3回洗い流し、続いて水素で洗い流した。混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。固体をろ去した。得られるろ液を濃縮し、メチル 2-(2-エトキシエチル)ベンゾエートを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 209.1。
ステップ3
50-mLの丸底フラスコに、メチル 2-(2-エトキシエチル)ベンゾエート(2.00 g、9.604 mmol、1.00当量)、メタノール(10.00 mL)、水(10.00 mL)、苛性ソーダ(0.77 g、19.251 mmol、2.00当量)を入れた。得られる溶液を、25℃で4時間撹拌した。得られる溶液を、50 mLの水で希釈した。溶液のpH値をHCl(1 mol/L)で5に調節した。固体をろ過により集め、2-(2-エトキシエチル)安息香酸を得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 195.1。
ステップ4
100-mLの丸底フラスコに、2-(2-エトキシエチル)安息香酸(1.50 g、7.723 mmol、1.00当量)、DCM(30.00 mL)、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール(0.90 g、7.723 mmol、1.00当量)、HATU(4.40 g、11.584 mmol、1.50当量)、およびDIEA(2.99 g、23.168 mmol、3.00当量)を入れた。得られる溶液を、25℃で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：1)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。集めた画分を合わせ、濃縮して、[(3R)-4-[2-(2-エトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メタノールを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 294.2。
ステップ5
520-mLの丸底フラスコに、[(3R)-4-[2-(2-エトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メタノール(600.00 mg、2.045 mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(20 mL)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(282.49 mg、2.045 mmol、1.00当量)、トリフェニルホスフィン(643.74 mg、2.454 mmol、1.20当量)、およびDIAD(496.28 mg、2.454 mmol、1.20当量)を入れた。得られる溶液を、25℃で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：2)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。集めた画分を合わせ、濃縮した。これにより、2-[[(3S)-4-[2-(2-エトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 414.2。
ステップ6
50-mLの丸底フラスコに、2-[[(3S)-4-[2-(2-エトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(200 mg、0.48 mmol、1.0当量)、DCM(20mL)を入れた。次に、三臭化ホウ素(2.4 mL、2.4 mmol、5.0 eq、1M)を-78℃で滴下した。得られる溶液を0℃で3時間、撹拌した。次に、反応物に、10 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、2x20 mLのジクロロメタンで抽出し、濃縮した。粗反応混合物を、ろ過し、逆相プレパラティブHPLC(Prep-C18、20-45M、120 g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；勾配溶離 25% MeCN／水～35% MeCN／水、10分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% FAを含む)に付して、2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 386.1。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.76(br、1H)、10.29(s、1H)、7.62-7.50(m、1H)、7.48-6.95(m、4H)、6.88-6.48(m、2H)、5.00-4.20(m、4H)、4.17-3.41(m、7H)、3.23-29.5(m、1H),2.94-2.57(m、2H)。
実施例19：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物23
スキーム19にしたがって、化合物23を合成した。
スキーム19
Figure 2022509091000113
ステップ1
500-mLの3首丸底フラスコに、フタリド(11.00 g、82.008 mmol、1.00当量)、H2O(200.00 mL、11101.675 mmol、135.37当量)、およびNaOH(4.92 g、123.009 mmol、1.50当量)を入れた。得られる溶液を、油浴中、一晩100℃で撹拌した。反応混合物を水/氷浴で0℃に冷却し、溶液のpH値をHCl(6 mol/L)で5に調節した。固体をろ過により集めた。固体をオーブンで乾燥した。これにより、2-ヒドロキシメチル安息香酸が得られた。LCMS(ES)[M-1]- m/z 151.1。
ステップ2
250-mLの丸底フラスコに、2-ヒドロキシメチル安息香酸(5.00 g、32.863 mmol、1.00当量)、DCM(100.00 mL)、およびイミダゾール(4.47 g、65.725 mmol、2.00当量)を入れた。これに、TBDPSCl(10.84 g、39.435 mmol、1.20当量)を5分で、数バッチにより0℃で加えた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる溶液を、60 mLの水で希釈した。得られる溶液を、3x100 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を、1x60 mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(10%EA-20%EA)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]安息香酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 391.2。
ステップ3
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの丸底フラスコに、2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]安息香酸(2.00 g、5.121 mmol、1.00当量)、DCM(120 mL)、およびオキサリルクロリド(1.30 g、10.242 mmol、2.00当量)を入れた。得られる溶液を、室温で4時間撹拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持したもう1つの250-mLの3首丸底フラスコに、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(0.94 g、6.145 mmol、1.20当量)およびTEA(1.55 g、15.318 mmol、2.99当量)を入れた。これに、DCM(30 mL)中の2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイルクロリド(2.00 g、4.890 mmol、1.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら30分間滴下した。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる溶液を、200 mLのDCMで希釈した。得られる混合物を、1 x 100 mLの1 M HClで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(50%EA)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)モルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 490.3。
ステップ4
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)モルホリン-3-イル]メタノール(1.00 g、2.042 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.56 g、4.084 mmol、2.00当量)、PPh3(1.07 g、4.084 mmol、2.00当量)、およびTHF(60.00 mL)を入れた。得られる溶液を、0℃で15分間撹拌した。これに、DIAD(825.87 mg、4.084 mmol、2.00当量)を撹拌しながら、0℃で5分で滴下した。得られる溶液を、室温で5時間撹拌した。得られる溶液を、30 mLの水で希釈した。得られる溶液を、3x60 mLのジクロロメタンで抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、PE/THF(10%THF)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-[[(3S)-4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)モルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 610.3。
ステップ5
100-mLの丸底フラスコに、2-[[(3S)-4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)モルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.80 g、1.312 mmol、1.00当量)、THF(30.00 mL)、およびTBAF(1.32 mL、2.0当量、2 M)を入れた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる溶液を、10 mLの水で希釈した。得られる溶液を、3x60 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてPE/THF(55%THF)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。粗生成物をフラッシュ-プレパラティブ-HPLCによりさらに精製した(Prep-C18、20-45M、120 g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；勾配溶離 35% MeCN／水～60% MeCN／水、10分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% FAを含む)。これにより、2-ヒドロキシ-6-[[(3S)-4-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 372.1。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)δ 11.78(s、1H)、10.21(s、1H)、7.70-7.21(m、5H)、6.77(d、J = 8.2 Hz、1H)、6.56(d、J = 8.4 Hz、1H)、5.32-5.15(m、1H)、5.03-4.21(m、5H)、4.18-3.84(m、2H)、3.78-3.55(m、2H)、3.42-3.36(m、1H)、3.11-2.98(m、1H)。
実施例20：2-ヒドロキシ-6-{[(2S)-1-[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物24
スキーム20にしたがって、化合物24を合成した。
スキーム20
Figure 2022509091000114
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50-mLの3首丸底フラスコに、2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボン酸(1.0 g、5.52 mmol、1.0当量)、DMF(20 mL)、ピロリノール(670 mg、6.62 mmol、1.2当量)、およびDIEA(2.85 g、22.08 mmol、4.0当量)を入れた。これに、HATU(2.52 g、6.62 mmol、1.2当量)を数バッチにより0℃で加えた。添加後、混合物を室温で12時間撹拌した。反応溶液を、30 mLのH2Oで希釈し、3x100 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、3×50 mLの食塩水で洗浄し、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製した。[(2S)-1-[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：265。
ステップ2
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50-mLの丸底フラスコに、[(2S)-1-[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メタノール(380 mg、1.44 mmol、1.0当量)、THF(20 mL)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(199 mg、1.44 mmol、1.0当量)、およびPPh3(377 mg、1.44 mmol、1.0当量)を入れた。混合物を0℃に冷却し、15分撹拌した。これに、THF(2 mL)中のDBAD(331 mg、1.44 mmol、1.0当量)の溶液を撹拌しながら滴下した。添加後、反応溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、溶液を、減圧濃縮して、溶媒を除去した。残渣を以下の条件でフラッシュ-プレパラティブ-HPLCにより精製した(IntelFlash-1)：カラム：Ascentis Express C18、50×3.0 mm、2.7 um、移動相 A：水/0.05% FA、移動相 B：CH3CN、流速：1.5 mL/分、勾配：5% B～100% B、12分以内で、保持0.6分。2-ヒドロキシ-6-{[(2S)-1-[2-(2-メトキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：385。1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.78(s、1H)、10.33(s、1H)、8.55(dd、J = 1.5、4.8 Hz、1H)、7.64(dd、J = 7.5、1.8 Hz、1H)、7.57-7.52(m、1H)、7.32-7.28(m、1H)、6.70(d、J = 8.4 Hz、1H)、6.53(d、J = 8.4 Hz、1H)、4.57-4.53(m、1H)、4.44-4.39(m、1H)、4.31-4.26(m、1H)、3.79-3.52(m、2H)、3.31-3.11(m、2H)、3.11(s、3H)、3.04-2.79(m、2H)、2.24-1.89(m、3H)、1.84-1.76(m、1H)。
実施例21：2-ヒドロキシ-6-{[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物25
スキーム21にしたがって、化合物25を合成した。
スキーム21
Figure 2022509091000115
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの丸底フラスコに、メチル3-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(5.00 g、23.04 mmol、1.00当量)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.26 g、27.66 mmol、1.20当量)、ジオキサン(60.00 mL)、H2O(10.00 mL)、K2CO3(6.37 g、46.08 mmol、2.00当量)、およびPd(dppf)Cl2(1.69 g、2.30 mmol、0.10当量)を入れた。得られる溶液を、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ去した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてTHF/PE(15%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、メチル3-エテニルピラジン-2-カルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：165。
ステップ2
250-mLの丸底フラスコに、メチル3-エテニルピラジン-2-カルボキシレート(3.50 g、21.32 mmol、1.00当量)、MeOH(40.00 mL)、およびNaOMe(3.46 g、64.05 mmol、3.00当量)を入れた。得られる溶液を、70℃で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。溶液のpH値をHCl(1 mol/L)で2-3に調節した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてMeOH/DCM(10%)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：183。
ステップ3
250-mLの3首丸底フラスコに、3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボン酸(1.50 g、8.23 mmol、1.00当量)、ピロリノール(0.83 g、8.21 mmol、1.00当量)、DIEA(3.19 g、24.70 mmol、3.00当量)、およびDMF(30.00 mL)を入れた。これに、HATU(3.76 g、9.88 mmol、1.20当量)を0℃で少しずつ加えた。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびMeCN(5% 相B、20%まで10分で)；検出器、254。これにより、[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：266。
ステップ4
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メタノール(1.00 g、3.77 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.62 g、4.49 mmol、1.19当量)、PPh3(1.19 g、4.52 mmol、1.20当量)、およびDCM(30.00 mL)を入れた。これに、DIAD(0.91 g、4.52 mmol、1.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、EA/DCM(10%)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、2-ヒドロキシ-6-[[(2S)-1-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドが得られた。LCMS： (ES、m/z)：[M+H]+：386.2。1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6)δδ 11.77(s、1H)、10.34(s、1H)、8.67(d、J = 2.6 Hz、1H)、8.51(d、J = 2.5 Hz、1H)、7.57-7.40(m、1H)、6.72-6.33(m、2H)、4.58-4.24(m、3H)、3.83-3.43(m、2H)、3.39-3.19(m、2H)、3.13(s、3H)、3.10-2.86(m、2H)、2.23-1.73(m、4H)。
実施例22：2-ヒドロキシ-6-{[(2S)-1-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物26
スキーム22にしたがって、化合物26を合成した。
スキーム22
Figure 2022509091000116
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの丸底フラスコに、2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]安息香酸(2.00 g、5.121 mmol、1.00当量)、DCM(60.00 mL)、およびDMF(0.05 mL、0.646 mmol、0.13当量)を入れた。これに、オキサリルクロリド(1.30 g、10.243 mmol、2.00当量)を加えた。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。これにより、2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイルクロリドが得られた。
ステップ2
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの3首丸底フラスコに、ピロリノール(0.59 g、5.868 mmol、1.2当量)、TEA(1.48 g、14.670 mmol、3当量)、およびDCM(100.00 mL)を入れた。これに、DCM(30 mL)中の2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイルクロリド(2.00 g、4.890 mmol、1.00当量)の溶液を30分間0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる溶液を、100 mLのDCMで希釈した。得られる混合物を、1 x 70 mLの1 M HClで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(55%EA)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、[(2S)-1-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)ピロリジン-2-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 474.2。
ステップ3
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、[(2S)-1-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)ピロリジン-2-イル]メタノール(1.00 g、2.111 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.58 g、4.222 mmol、2.00当量)、PPh3(1.11 g、4.222 mmol、2.00当量)、およびTHF(60 mL)を入れた。得られる溶液を、0℃で15分間撹拌した。これに、DIAD(0.85 g、4.222 mmol、2.00当量)撹拌しながら5分間0℃で滴下した。得られる溶液を、室温で5時間撹拌した。得られる溶液を、30 mLの水で希釈した。得られる溶液を、3x100 mLのジクロロメタンで抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてPE/THF(12%THF)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-[[(2S)-1-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 594.3。
ステップ4
100-mLの丸底フラスコに、2-[[(2S)-1-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.10 g、1.852 mmol、1.00当量)、THF(30.00 mL)、およびTBAF(1.9 mL、2 M)を入れた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる溶液を、10 mLの水で希釈した。得られる溶液を、3x60 mLのジクロロメタンで抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、PE/THF(52%THF)を用いるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、フラッシュ-プレパラティブ-HPLC(Prep-C18、20-45M、120 g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；勾配溶離 35% MeCN／水～60% MeCN／水、10分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% FAを含む)により精製した。これにより、2-ヒドロキシ-6-[[(2S)-1-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 356.1。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)δ 11.72(s、1H)、10.22(s、1H)、7.80-7.13(m、5H)、6.78-6.41(m、2H)、5.22-5.10(m、1H)、4.58-4.28(m、4H)、4.07-3.46(m、1H)、3.38-3.09(m、6.8 Hz、2H)、2.18-1.70(m、4H)。
実施例23：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物27
スキーム23にしたがって、化合物27を合成した。
スキーム23
Figure 2022509091000117
ステップ1
100-mLの3首丸底フラスコに、3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボン酸(2.00 g、10.98 mmol、1.00当量)、(3S)-3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]モルホリン(2.54 g、10.98 mmol、1.00当量)、Et3N(2.22 g、21.94 mmol、2.00当量)、DCM(30 mL)、およびEDCI(2.53 g、13.17 mmol、1.20当量)を入れた。これに、HOBt(1.78 g、13.17 mmol、1.20当量)を0℃で少しずつ加えた。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応物に、30 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x30 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてTHF/PE(40%)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、(3S)-3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-4-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：396。
ステップ2
100-mLの丸底フラスコに、(3S)-3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-4-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン(4 g、10.11 mmol、1.00当量)およびEA(20.00 mL)を入れた。上記に、HCl(g)EA(10.11 mL、20.22 mmol、2.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。溶液のpH値を飽和NaHCO3で7-8に調節した。得られる溶液を、5x30 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール(100/3)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、[(3R)-4-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：282。
ステップ3
100-mLの3首丸底フラスコに、[(3R)-4-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン-3-イル]メタノール(400.00 mg、1.42 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(235.68 mg、1.71 mmol、1.20当量)、DCM(10.00 mL)、およびPPh3(447.54 mg、1.71 mmol、1.20当量)を入れた。これに、DIAD(345.03 mg、1.71 mmol、1.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびCAN(30% 相B、50%まで11分で)；検出器、254。これにより、2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[3-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：402。1H-NMR： (300 MHz、DMSO-d6)δ 11.79(s、1H)、10.31 - 10.20(m、1H)、8.69 - 8.66(m、1H)、8.52 - 8.47(m、1H)、7.58 - 7.45(m、1H)、6.79 - 6.70(m、1H)、6.64 - 6.48(m、1H)、5.00 - 4.94(m、1H)、4.52 - 4.31(m、2H)、4.14 - 3.92(m、1H)、3.81 - 3.23(m、6H)、3.14(s、3H)、3.09 - 2.88(m、3H)。
実施例24：3-{3-[(3S)-3-[(2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル]モルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル}プロパンニトリル、化合物28
スキーム24にしたがって、化合物28を合成した。
スキーム24
Figure 2022509091000118
ステップ1
40-mLのバイアルに、メチル 2-クロロピリジン-3-カルボキシレート(2.00 g、11.66 mmol、1.00当量)、DMF(15.00 mL)、NaOAc(1.91 g、23.31 mmol、2.00当量)、PPh3(1.22 g、4.66 mmol、0.40当量)、Pd(OAc)2(0.26 g、1.17 mmol、0.10当量)、およびアクリロニトリル(3.09 g、58.28 mmol、5.00当量)を入れた。得られる溶液を、油浴中、130℃で一晩撹拌した。次に、反応物を水(20 mL)でクエンチし、EA(40mL)で抽出した。有機層を水(40 mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(0-9.9%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、メチル 2-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシレートが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+ 189.1。
ステップ2
50-mLの丸底フラスコに、メチル(E)-2-(2-シアノビニル)ニコチネート(1.40 g、7.44 mmol、1.00当量)、CH3OH(20 mL)、およびPd/C(140.0 mg、10%)を入れた。上記に、H2を導入した。得られる溶液を、室温で1時間撹拌した。固体をろ去し、混合物を濃縮し、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(0-15%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、メチル 2-(2-シアノエチル)ニコチネートが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：190.1。
ステップ3
50-mLの丸底フラスコに、メチル 2-(2-シアノエチル)ニコチネート(1.00 g、5.26 mmol、1.00当量)およびTHF(12 mL)を入れた。次に、H2O(6mL)中のLiOH(0.44 g、10.49 mmol、1.99当量)の溶液を加えた。得られる溶液を、室温で1時間撹拌し、濃縮した。溶液のpH値をHCl(2 mol/L)で5-6に調節した。残渣を以下の条件で精製した：カラム、C18；移動相、水(0.05% FA)およびCH3CN(5%、8分で80%まで)；検出器、220 & 254nm；流速、40mL/分。これにより、2-(2-シアノeth-イル)ニコチン酸が得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：177.1。
ステップ4
50-mLの丸底フラスコに、2-(2-シアノエチル)ピリジン-3-カルボン酸(300.0 mg、1.70 mmol、1.00当量)、HATU(777.0 mg、2.04 mmol、1.20当量)、DMF(10 mL)、DIEA(550.2 mg、4.26 mmol、2.50当量)、および(3S)-3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]モルホリン シクロヘキサン(430.0 mg、1.86 mmol、1.09当量)を入れた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物に、水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x20 mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(0-50%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(S)-3-(3-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル)-プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：390.2。
ステップ5
50-mLの丸底フラスコに、(S)-3-(3-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル)-プロパンニトリル(0.63 g、1.62 mmol、1.00当量)、THF(10 mL、123.43 mmol、76.3当量)、およびTBAF(1.0 M)(2.43 mL、2.43 mmol、1.50当量)を入れた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮し、溶離液としてジクロロメタン/メタノール(94.6：5.4)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(R)-3-(3-(3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：276.1。
ステップ6
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した40-mLのバイアルに、(R)-3-(3-(3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(0.24 g、0.87 mmol、1.00当量)、THF(10 mL)、PPh3(274.4 mg、1.05 mmol、1.20当量)、および2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(156.5 mg、1.13 mmol、1.30当量)を入れた。次に、DBAD(240.9 mg、1.05 mmol、1.20当量)を0℃で滴下した。20分後、得られる溶液を40℃で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(0-80%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、Kinetex EVO C18、21.2×150mm、5 um；移動相；水(0.1% FA)およびCH3CN(35%、14分で75%まで)。検出器；220nm。流速、20mL/分。これにより、3-{3-[(3S)-3-[(2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル]モルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル}プロパンニトリルが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：396.2。1H-NM：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.72(s、1H)、10.17(s、1H )、8.62(dd、J = 4.9、1.7 Hz、1H)、7.78-7.36(m、3H)、6.76(d、J = 8.3 Hz、1H)、6.55(d、J = 8.2 Hz、1H)、4.94-4.89(m、1H)、4.49-4.27(m、2H)、4.10-3.45(m、5H)、3.16 - 2.93(m、5H)。
実施例25：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物29
スキーム25にしたがって、化合物29を合成した。
スキーム25
Figure 2022509091000119
ステップ1
100-mLの丸底フラスコに、2-(2-メトキシエチル)安息香酸(500.00 mg、2.775 mmol、1.00当量)、DCM(20.00 mL)、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール(325.04 mg、2.775 mmol、1.00当量)、HATU(1582.51 mg、4.162 mmol、1.50当量)、およびDIEA(1075.81 mg、8.324 mmol、3.00当量)を入れた。得られる溶液を、25℃で3時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：1)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。集めた画分を合わせ、濃縮した。これにより、[(3R)-4-[2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 280.2。
ステップ2
50-mLの丸底フラスコに、[(3R)-4-[2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メタノール(200.00 mg、0.716 mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(10 mL)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(98.89 mg、0.716 mmol、1.00当量)、トリフェニルホスフィン(225.36 mg、0.859 mmol、1.20当量)、およびDIAD(173.73 mg、0.859 mmol、1.20当量)を入れた。得られる溶液を、25℃で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。粗反応混合物を、ろ過し、逆相プレパラティブHPLC(Prep-C18、20-45M、120 g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；勾配溶離 25% MeCN／水～35% MeCN／水、10分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% FAを含む)に付して、2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 400.2。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.76(br、1H)、10.31(s、1H)、7.56(t、J = 8.4 Hz、1H)、7.46-6.90(m、4H)、6.8-6.455(m、2H)、4.98-4.87(m、1H)、4.44-4.02(m、3H)、4.00-3.27(m、8H)、3.15-2.55(m、4H)。
実施例26：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物30
スキーム26にしたがって、化合物30を合成した。
スキーム26
Figure 2022509091000120
ステップ1
50-mLの丸底フラスコに、2-(2-シアノエチル)ピリジン-3-カルボン酸(0.30 g、1.70 mmol、1.00当量)、HATU(777.0 mg、2.04 mmol、1.20当量)、DMF(10.0 mL)、DIEA(550.2 mg、4.26 mmol、2.50当量)、および(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン(403.50 mg、1.87 mmol、1.10当量)を入れた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物に、水(20mL)を加えてクエンチした、3 x 20 mLの酢酸エチルで抽出し、水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(0-60%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(S)-3-(3-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：374.2。
ステップ2
50-mLの丸底フラスコに、(S)-3-(3-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(0.4 g、1.07 mmol、1.0当量)、THF(10 mL)、およびTBAF(1.2 mL、1.20 mmol、1.1当量)を入れた。反応溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮し、溶離液としてエチルMeOH/DCM(6：94)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(S)-3-(3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：260.1。
ステップ3
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した40-mLのバイアルに、(S)-3-(3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(120.00 mg、0.46 mmol、1.00当量)、PPh3(145.6 mg、0.56 mmol、1.20当量)、THF(10 mL)、および1-(2,6-ジヒドロキシフェニル)エタノン(91.5 mg、0.60 mmol、1.30当量)を入れた。次に、DBAD(127.9 mg、0.56 mmol、1.20当量)を0℃で滴下した。20分後、得られる溶液を40℃で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(0-90%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、Kinetex EVO C18、21.2×150mm、5 um；移動相 水(0.1% FA)およびCH3CN(40%、14分で70%まで)；検出器、220nm。流速、20mL/分。これにより、2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(2-メトキシエチル)ベンゾイル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：380.2。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ11.68(s、1H)、10.34(s、1H)、8.61(dd、J = 4.8、1.7 Hz、1H)、7.72(dd、J = 7.7、1.8 Hz、1H)、7.54(t、J = 8.4 Hz、1H)、7.38(dd、J = 7.7、4.8 Hz、1H)、6.72(d、J = 8.4 Hz、1H)、6.55(d、J = 8.4 Hz、1H)、4.57-4.53(m、1H)、4.3-4.29(m、2H)、4.10-3.59(m、1H)、3.32-3.14(m、2H)、3.06-3.01(m、2H)、2.9-2.81(m、2H)、2.15-1.80(m、4H)。
実施例27：3-{2-[(3S)-3-[(2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル]モルホリン-4-カルボニル]フェニル}プロパンニトリル、化合物31
スキーム27にしたがって、化合物31を合成した。
スキーム27
Figure 2022509091000121
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、メチル 2-ブロモベンゾエート(3.00 g、13.951 mmol、1.00当量)、アクリロニトリル(1.48 g、27.901 mmol、2.00当量)、DIEA(5.41 g、41.859 mmol、3.00当量)、ジオキサン(50.00 mL)、およびPd(P(t-Bu)3)2(0.71 g、1.389 mmol、0.10当量)を入れた。得られる溶液を、油浴中、100℃で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(10%EA)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、メチル 2-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ベンゾエートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 188.0。
ステップ2
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ベンゾエート(1.90 g、10.150 mmol、1.00当量)、MeOH(40.00 mL、987.956 mmol、97.34当量)、およびPd/C(0.80 g、7.517 mmol、0.74当量)を入れた。フラスコを排気し、窒素で3回洗い流し、続いて水素で洗い流した。混合物を、水素(バルーン)雰囲気下、室温で4時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を濃縮した。これにより、メチル 2-(2-シアノエチル)ベンゾエートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 190.1。
ステップ3
100-mLの丸底フラスコに、メチル 2-(2-シアノエチル)ベンゾエート(1.90 g、10.042 mmol、1.00当量)およびMeOH(50.00 mL)を入れた。これに、H2O(10 mL)中のLiOH(0.72 g、30.065 mmol、2.99当量)の溶液を0℃で5分で加えた。得られる溶液を、室温で16時間撹拌した。溶液のpH値をクエン酸(3 mol/L)で5に調節した。得られる溶液を、3x100 mLのDCM/MeOH=10：1で抽出した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。これにより、2-(2-シアノエチル)安息香酸が得られた。LCMS(ES)[M-1]- m/z 174.3。
ステップ4
20-mLの密封管に、2-(2-シアノエチル)安息香酸(0.50 g、2.854 mmol、1.00当量)、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(0.66 g、4.281 mmol、1.50当量)、HATU(1.63 g、4.281 mmol、1.50当量)、DIEA(1.11 g、8.588 mmol、3.01当量)、およびDMF(10.00 mL)を入れた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてPE：THF(45%THF)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、3-[2-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボニル]フェニル]プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 275.1。
ステップ5
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの丸底フラスコに、3-[2-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボニル]フェニル]プロパンニトリル(0.40 g、1.458 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.40 g、2.916 mmol、2当量)、PPh3(0.76 g、2.916 mmol、2当量)、およびTHF(30.00 mL)を入れた。得られる溶液を、0℃で15分間撹拌した。これに、DIAD(0.59 g、2.918 mmol、2.00当量)を0℃で3分で加えた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてPE/THF(22%THF)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた生成物を、フラッシュ-プレパラティブ-HPLC(Prep-C18、20-45M、120 g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；勾配溶離 45% MeCN／水～65% MeCN／水、10分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% FAを含む)により精製した。これにより、3-{2-[(3S)-3-[(2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル]モルホリン-4-カルボニル]フェニル}プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 395.2。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)δ 11.73(s、1H)、10.28(s、1H)、7.63-7.03(m、5H)、6.77(d、J = 8.3 Hz、1H)、6.56(d、J = 8.5 Hz、1H)、5.06-4.22(m、3H)、4.12-3.29(m、5H)、3.15-2.66(m、5H)。
実施例28：3-{3-[(3S)-3-[(2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシ)メチル]モルホリン-4-カルボニル]ピラジン-2-イル}プロパンニトリル、化合物32
スキーム28にしたがって、化合物32を合成した。
スキーム28
Figure 2022509091000122
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、メチル3-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(6.00 g、27.647 mmol、1.00当量)、アクリロニトリル(4.40 g、82.941 mmol、3当量)、DIEA(10.72 g、82.941 mmol、3当量)、ジオキサン(60.00 mL)、およびPd(P(t-Bu)3)2(1.41 g、2.765 mmol、0.1当量)を入れた。得られる溶液を、油浴中、100℃で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として(10%-20%EA)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、メチル3-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 190.2。
ステップ2
100-mLの丸底フラスコに、メチル3-[(1E)-2-シアノエト-1-エン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(1.60 g、8.458 mmol、1.00当量)、MeOH(20.00 mL)、およびPd/C(0.60 g、5.638 mmol、0.67当量)を入れた。フラスコを排気し、窒素で3回洗い流し、続いて水素で洗い流した。得られる溶液を、水素(バルーン)雰囲気下、室温で4時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を濃縮した。これにより、メチル3-(2-シアノエチル)ピラジン-2-カルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 192.2。
ステップ3
100-mLの丸底フラスコに、メチル3-(2-シアノエチル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.70 g、3.661 mmol、1.00当量)およびMeOH(50 mL)を入れた。これに、H2O(10 mL)中のLiOH・H2O(0.31 g、7.387 mmol、2.02当量)の溶液を、0℃で撹拌しながら5分で滴下した。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。溶液のpH値をクエン酸で5に調節した(2 mol/L)。得られる溶液を、20x100 mLのDCM/MeOH=10：1で抽出し、有機層を濃縮した。これにより、3-(2-シアノエチル)ピラジン-2-カルボン酸が得られた。LCMS(ES)[M-1]- m/z 176.1。
ステップ4
20-mLのバイアルに、3-(2-シアノエチル)ピラジン-2-カルボン酸(0.43 g、2.427 mmol、1.00当量)、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(0.34 g、2.913 mmol、1.2当量)、HATU(1.11 g、2.913 mmol、1.20当量)、DIEA(0.94 g、7.281 mmol、3.00当量)、およびDMF(10.00 mL)を入れた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてPE/THF(50%THF)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、3-[3-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボニル]ピラジン-2-イル]プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 277.1。
ステップ5
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、3-[3-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボニル]ピラジン-2-イル]プロパンニトリル(200.00 mg、0.724 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(199.96 mg、1.448 mmol、2.00当量)、PPh3(379.72 mg、1.448 mmol、2.00当量)、およびTHF(20.00 mL)を入れた。得られる溶液を、0℃で15分間撹拌した。これに、DIAD(292.74 mg、1.448 mmol、2.00当量)を0℃で撹拌しながら5分で滴下した。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてPE/THF(35%THF)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた生成物を、さらなるフラッシュ-プレパラティブ-HPLC(Prep-C18、20-45M、120 g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；勾配溶離 35% MeCN／水～60% MeCN／水、10分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% FAを含む)により精製した。これにより、3-[3-[(3S)-3-(2-ホルミル-3-ヒドロキシフェノキシメチル)モルホリン-4-カルボニル]ピラジン-2-イル]プロパンニトリルが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 397.2。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)δ 11.75(s、1H)、10.32(s、1H)、8.72(dd、J = 8.2、2.5 Hz、1H)、8.55(dd、J = 13.7、2.5 Hz、1H)、7.62-7.51(m、1H)、6.80-6.48(m、2H)、5.03-4.94(m、1H)、4.53-4.31(m、2H)、4.12-3.38(m、5H)、3.21-3.04(m、3H)、2.99-2.90(m、2H)。
実施例29：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物33
スキーム29にしたがって、化合物33を合成した。
スキーム29
Figure 2022509091000123
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの丸底フラスコに、メチル3-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(5.00 g、23.039 mmol、1.00当量)、H2O(100.00 mL)を入れた。これに、NaBH4(4.36 g、115.243 mmol、5.00当量)を数バッチにより0℃で加えた。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物に50 mLのEtOHを加えてクエンチし、150 mLのK2CO3(aq.)で希釈した。次に、混合物を室温で0.5時間撹拌した。得られる溶液を、3 x 150 mLの酢酸エチルで抽出し、3 x 150 mLのジクロロメタンで抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、(3-ブロモピラジン-2-イル)メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 189.1。
ステップ2
100-mLの丸底フラスコに、(3-ブロモピラジン-2-イル)メタノール(3.00 g、15.872 mmol、1.00当量)、DCM(60.00 mL)、イミダゾール(2.16 g、31.729 mmol、2.00当量)、およびTBSCl(2.87 g、19.042 mmol、1.20当量)を入れた。得られる溶液を、室温で3時間撹拌し、50 mLのH2Oで希釈した。得られる溶液を、3 x 150 mLのジクロロメタンで抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(20%EA)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-ブロモ-3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 303.1。
ステップ3
250-mLの圧力タンク反応器に、2-ブロモ-3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジン(6.00 g、19.784 mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(1.45 g、1.978 mmol、0.10当量)、TEA(6.01 g、59.352 mmol、3.00当量)、MeOH(100.00 mL)、およびCO(ガス)を入れた。得られる溶液を、90℃で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてPE/THF(70% THF)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し。これにより、メチル3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジン-2-カルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 283.2。
ステップ4
250-mLの丸底フラスコに、メチル3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジン-2-カルボキシレート(3.10 g、10.977 mmol、1.00当量)、メタノール(50.00 mL)を入れた。これに、H2O(10 mL)中のLiOH・H2O(0.92 g、21.924 mmol、2.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら5分で滴下した。得られる溶液を、室温で5時間撹拌した。溶液のpH値をクエン酸(2 mol/L)で5に調節した。得られる溶液を、5 x 150 mLのジクロロメタンで抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジン-2-カルボン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 269.2。
ステップ5
20-mLのバイアルに、3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジン-2-カルボン酸(1.00 g、3.726 mmol、1.00当量)、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(0.68 g、4.471 mmol、1.20当量)、ジメチルホルムアミド(10.00 mL)、HATU(1.70 g、4.471 mmol、1.20当量)、およびDIEA(1.95 mL、15.064 mmol、3.00当量)を入れた。得られる溶液を、室温で3時間撹拌した。得られる溶液を、50 mLのH2Oで希釈した。得られる溶液を、4 x 60 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を、2 x 100 mLの食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてPE/THF(60%THF)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、[(3R)-4-(3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジン-2-カルボニル)モルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 368.2。
ステップ6
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、[(3R)-4-(3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジン-2-カルボニル)モルホリン-3-イル]メタノール(0.97 g、2.639 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.73 g、5.279 mmol、2.00当量)、PPh3(1.38 g、5.261 mmol、1.99当量)、およびTHF(60 mL)を入れた。得られる溶液を、0℃で15分間撹拌した。これに、DIAD(1.07 g、5.279 mmol、2.00当量)を0℃で撹拌しながら2分で滴下した。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてPE/THF(50%THF)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、2-[[(3S)-4-(3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジン-2-カルボニル)モルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 488.2。
ステップ7
100-mLの丸底フラスコに、2-[[(3S)-4-(3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピラジン-2-カルボニル)モルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.8 g、1.641 mmol、1.00当量)、THF(20.00 mL)、およびTBAF(2.5 mL、1.5当量、2M)を入れた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣溶離液として(60%THF)を、を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた生成物を、さらなるフラッシュ-プレパラティブ-HPLC(Prep-C18、20-45M、120 g、Tianjin Bonna-Agela Technologies；勾配溶離 30% MeCN／水～50% MeCN／水、10分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% FAを含む)により精製した。これにより、2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z 374.1。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)δ 11.79(s、1H)、10.29(d、J = 3.6 Hz、1H)、8.64(t、J = 2.4 Hz、1H)、8.54(dd、J = 12.2、2.6 Hz、1H)、7.62-7.49(m、1H)、6.77-6.48(m、2H)、5.72-5.51(m、1H)、4.95-4.30(m、5H)、4.12-3.39(m、5H)、3.24-2.97(m、1H)。
実施例30：2-{[(2S)-1-[2-(1,2-ジヒドロキシエチル)ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ}-6-ヒドロキシベンズアルデヒド、化合物34
スキーム30にしたがって、化合物34を合成した。
スキーム30
Figure 2022509091000124
ステップ1
100-mLの3首丸底フラスコに、o-ブロモ安息香酸(5.0 g、24.87 mmol、1.0当量)、(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン(6.90 g、30.07 mmol、1.2当量)、DCM(50.0 mL)、およびDIEA(6.50 g、50.29 mmol、2.0当量)を入れた。これに、HATU(11.40 g、29.98 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。反応溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物に、水(30 mL)を加えてクエンチし、2x50 mLのジクロロメタンで抽出した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(10%)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。(S)-(2-ブロモフェニル)(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：412。
ステップ2
250-mLの丸底フラスコに、(S)-(2-ブロモフェニル)(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(5.0 g、12.12 mmol、1.0当量)、THF(50 mL)、および1 M TBAFのTHF溶液(12.1 mL、12.12 mmol、1.0当量)を入れた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、溶離液として酢酸エチル(100%)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、(S)-(2-ブロモフェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：298。
ステップ3
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの3首丸底フラスコに、(S)-(2-ブロモフェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(2.0 g、6.71 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.12 g、8.11 mmol、1.2当量)、THF(80 mL)、およびPPh3(2.10 g、8.01 mmol、1.2当量)を入れた。これに、DIAD(1.63 g、8.05 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(80%)を用いるシリカゲルカラムにより精製して。これにより、(S)-2-((1-(2-ブロモベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：418。
ステップ4
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50-mLの丸底フラスコに、(S)-2-((1-(2-ブロモベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.57 g、3.75 mmol、1.0当量)、ジオキサン(20 mL)、トリブチル(エテニル)スタンナン(2.40 g、7.54 mmol、2.0当量)、およびPd(dppf)Cl2(307 mg、0.37 mmol、0.10当量)を入れた。混合物を、90℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-ビニルベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：366。
ステップ5
20-mLのバイアルに、(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-ビニルベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(604 mg、1.65 mmol、1.0当量)、t-BuOH(4.0 mL)、H2O(4.0 mL)、およびad-mix-α(2.60 g、4.96 mmol、3.0当量)を入れた。混合物を室温で3時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(SHIMADZU(HPLC-01))：カラム、Kinetex EVO C18 カラム、21.2×150、5 um、移動相、水(0.1% FA)およびCH3CN(45% 相B、9分で65%まで)、検出器、UV 254 nm。2-{[(2S)-1-[2-(1,2-ジヒドロキシエチル)ベンゾイル]ピペリジン-2-イル]メトキシ}-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：400.2。1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ11.73(s、1H)、10.26(s、1H)、7.59-7.20(m、5H)、6.88-6.53(m、2H)、5.26-4.27(m、6H)、3.55-3.05(m、4H)、1.94-1.43(m、6H)。
実施例31：2-{[(3R)-4-{2-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]ベンゾイル}チオモルホリン-3-イル]メトキシ}-6-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]ベンゾイル}チオモルホリン-3-イル]メトキシ}-6-ヒドロキシベンズアルデヒド
スキーム31にしたがって、化合物35、ジアステレオマー1および化合物35、ジアステレオマー2を合成した。
スキーム31
Figure 2022509091000125
ステップ1
100-mLの丸底フラスコに、2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)安息香酸(900 mg、4.05 mmol、1.00当量)、DMF(10.0 mL)、(3R)-チオモルホリン-3-イルメタノール(593 mg、4.45 mmol、1.10当量)、およびDIEA(1.05 g、8.09 mmol、2.00当量)を入れた。これに、HATU(2.31 g、6.07 mmol、1.50当量)を0℃で加えた。得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。得られる溶液を、50 mLのH2Oで希釈し、3x30 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、[(3R)-4-[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル]メタノールが得られた。[M+1]+ m/z：338.1。
ステップ2
50-mLの丸底フラスコに、[(3R)-4-[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル]メタノール(620 mg、1.83 mmol、1.00当量)、DCE(8.0 mL)、およびDIEA(1.42 g、11.02 mmol、6.00当量)を入れた。これに、MsCl(420 mg、3.67 mmol、2.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で1時間撹拌した。この溶液に、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(253 mg、1.83 mmol、1.00当量)を加えた。得られる溶液を、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られる溶液を、5 mLのACNで希釈した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ-プレパラティブ-HPLCにより精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O(0.1%HCOOH)/ACN=1/1から、H2O(0.1%HCOOH)/ACN=1/2に増加、10分以内で；検出器、UV 254 nm。これにより、2-[[(3R)-4-[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。[M+1]+ m/z：458.2。
ステップ3
2-ヒドロキシ-6-[[(3R)-4-[2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル]メトキシ]ベンズアルデヒドを、キラル-Prep-HPLCで以下の条件で精製した：移動相 A：n-ヘキサン；移動相 B：EtOH；流速：20 mL/分；カラム：DAICEL CHIRALPAK ID、250×20mm、5um；勾配：5%B、20分で；検出器、UV 254 nm。集めた生成物を、分析的キラルHPLC分析に付した(装置名：Shimadzu LC-20AD；移動相 A：n-ヘキサン；移動相 B：エタノール；カラム：CHIRALPAK IC-3、50×4.6mm、3um IC30CC-SC002)。これにより、化合物31d、ジアステレオマー2(分析的HPLC保持時間= 2.188分)および化合物31d、ジアステレオマー1(分析的HPLC保持時間= 2.988分)が得られた。
ステップ4A：化合物35、ジアステレオマー1
50-mLの丸底フラスコに、化合物31、ジアステレオマー1(80 mg、0.17 mmol、1.00当量)、ACN(2.0 mL)、Yb(OTf)3 .H2O(54 mg、0.08 mmol、0.50当量)を入れた。得られる溶液を、室温で5時間撹拌した。得られる溶液を、5 mLのACNで希釈し、ろ過した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(2#SHIMADZU(HPLC-01))：カラム、Welch Xtimate C18、21.2×250mm,5um；移動相、水およびACN(15% 相B、20分で70%まで)；検出器、UV 254 nm。生成物を、キラルSFC(装置名：Shimadzu LC-30AD SF；カラム：AS-3、100×3mm)により分析した。これにより、化合物35、ジアステレオマー1が得られた。SFC保持時間= 2.75分。LCMS [M+1]+ m/z：418.2。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.76(br、1H)、10.43-10.06(m、1H)、7.64-6.88(m、5H)、6.87-6.45(m、2H)、5.57-5.15(m、2H)、4.93-4.37(m、4H)、3.68-3.37(m、3H)、3.24-2.83(m、2H)、2.83-2.59(m、2H)、2.48-2.22(m、1H)。
ステップ4B：化合物35、ジアステレオマー2
50-mLの丸底フラスコに、を入れた化合物31d、ジアステレオマー2(90 mg、0.19 mmol、1.00当量)、ACN(2.0 mL)、およびYb(OTf)3 .H2O(61 mg、0.09 mmol、0.50当量)。得られる溶液を、室温で5時間撹拌した。得られる溶液を、で希釈し、5 mLのACNろ過した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(2#SHIMADZU(HPLC-01))：カラム、Welch Xtimate C18、21.2×250mm,5um；移動相、水およびACN(15% 相B、18分で70%まで)；検出器、UV 254 nm.。The product was analyzed by キラル SFC(装置名：Shimadzu LC-30AD SF；カラム：AS-3、100×3mm)。これにより、が得られた化合物35、ジアステレオマー2。SFC保持時間= 2.44分。LCMS [M+1]+ m/z：418.2。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.76(br、1H)、10.46-10.03(m、1H)、7.70-6.90(m、5H)、6.82-6.48(m、2H)、5.52-5.15(m、2H)、4.93-4.02(m、4H)、3.63-3.36(m、3H)、3.26-2.90(m、2H)、2.88-2.55(m、2H)、2.48-2.24(m、1H)。
実施例32：2-{[(2S)-1-[2-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ}-6-ヒドロキシベンズアルデヒド、化合物36
スキーム32にしたがって、化合物36を合成した。
スキーム32
Figure 2022509091000126
ステップ1
100-mLの3首丸底フラスコに、2-ブロモピリジン-3-カルボン酸(4.0 g、19.80 mmol、1.0当量)、(2S)-2-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピペリジン(5.50 g、23.97 mmol、1.2当量)、DCM(50 mL)、およびDIEA(5.13 g、39.70 mmol、2.0当量)を入れた。これに、HATU(9.07 g、23.85 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。反応溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物に、水(50 mL)を加えてクエンチし、2x50 mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。(S)-(2-ブロモピリジン-3-イル)(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：413。
ステップ2
250-mLの丸底フラスコに、(S)-(2-ブロモピリジン-3-イル)(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(8.0 g、19.35 mmol、1.0当量)、THF(80 mL)、およびTBAF(1 MのTHF溶液)(20 mL、20.0 mmol、1.0当量)を入れた。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル(100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(S)-(2-ブロモピリジン-3-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：299。
ステップ3
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの3首丸底フラスコに、(S)-(2-ブロモピリジン-3-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(2.0 g、6.69 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.10 g、7.96 mmol、1.2当量)、PPh3(2.10 g、8.01 mmol、1.2当量)、およびTHF(80 mL)を入れた。これに、DIAD(1.63 g、8.06 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。添加後、得られる溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-(S)-2-((1-(2-ブロモニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：419。
ステップ4
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの丸底フラスコに、2-(S)-2-((1-(2-ブロモニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.20 g、7.63 mmol、1.0当量)、ジオキサン(30 mL)、トリブチル(エテニル)スタンナン(4.85 g、15.30 mmol、2.0当量)、およびPd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(624 mg、0.76 mmol、0.10当量)を入れた。混合物を、90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-ビニルニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：367。
ステップ5
100-mLの丸底フラスコに、(S)-2-ヒドロキシ-6-((1-(2-ビニルニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(500 mg、1.37 mmol、1.0当量)、t-BuOH(20.0 mL)、H2O(20.0 mL)、およびAD-mix-α(5.31 g、6.82 mmol、5.0当量)を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(SHIMADZU(HPLC-01)：カラム、Kinetex EVO C18 カラム、21.2×150、5 um、移動相、水(0.1% FA)およびCH3CN(45% 相B、9分で65%まで)、検出器、UV 254 nm。これにより、2-{[(2S)-1-[2-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ}-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：401.2。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.82-11.66(m、1H)、10.34-10.14(m、1H)、8.56(d、1H、J = 1.8 Hz)、7.68-7.31(m、3H)、6.78-6.54(m、2H)、5.22-5.19(m、2H)、4.71-4.29(m、4H)、3.68-3.58(m、2H)、3.19-2.90(m、2H)、2.08-1.50(m、6H)。
実施例33：2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物37
スキーム33にしたがって、化合物37を合成した。
スキーム33
Figure 2022509091000127
ステップ1
50-mLの3首丸底フラスコに、2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸(1.50 g、5.33 mmol、1.0当量)、(3S)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(980 mg、6.38 mmol、1.2当量)、DCM(15 mL)、およびDIEA(2.07 g、16.02 mmol、3.0当量)を入れた。HATU(2.40 g、6.31 mmol、1.2当量)を3バッチにより0℃で加えた。添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応物に、水(20 mL)を加えてクエンチし、3x20 mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(80%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(S)-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：381。
ステップ2
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの3首丸底フラスコに、(S)-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノン(1.98 g、5.20 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(863 mg、6.25 mmol、1.2当量)、PPh3(1.64 g、6.25 mmol、1.2当量)、およびTHF(80 mL)を入れた。0℃に冷却した後、DBAD(1.44 g、6.25 mmol、1.2当量)を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(80%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、が(R)-2-((4-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒド得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：501。
ステップ3
20-mLのバイアルに、(R)-2-((4-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(300 mg、0.60 mmol、1.0当量)、CH3CN(5.0 mL)、およびHCOOH(1.0 mL)を入れた。反応溶液を、50℃で1時間撹拌し、次に、濃縮して溶媒を除去した。残渣を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：Kinetex EVO C18 カラム、21.2×150、5 um、移動相、水(0.1% FA)およびCH3CN(10% 相B、15分で50％まで)、検出器、UV 254 nm。これにより、2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：387.1。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.74(br、1H)、10.33-10.12(m、1H)、8.56(dd、J = 4.8、1.8 Hz、1H)、7.71-7.29(m、3H)、6.78-6.52(m、2H)、5.03-4.89(m、1H)、4.65- 4.34(m、3H)、4.11-3.34(m、7H)、3.11-2.84(m、3H)。
実施例34：2-ヒドロキシ-6-{[(2R)-1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物38
スキーム34にしたがって、化合物38を合成した。
スキーム34
Figure 2022509091000128
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50-mLの3首丸底フラスコに、2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸(1.00 g、3.55 mmol、1.00当量)、DMF(25.0 mL)、(2R)-ピペリジン-2-イルメタノール(491 mg、4.26 mmol、1.20当量)、およびDIEA(551 mg、4.26 mmol、1.20当量)を入れた。これに、HATU(1.62 g、4.26 mmol、1.2当量)を数バッチにより0℃で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を30 mLのH2Oで希釈し、3 x 100 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、1 x 50 mLの食塩水で洗浄し、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：2)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、[(2R)-1-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)ピペリジン-2-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：379。
ステップ2
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、[(2R)-1-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)ピペリジン-2-イル]メタノール(1.20 g、3.17 mmol、1.00当量)、THF(50.0 mL)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(525 mg、3.80 mmol、1.20当量)、およびPPh3(998 mg、3.80 mmol、1.20当量)を入れた。これに、THF(2.00 mL)中のDIAD(769 mg、3.80 mmol、1.20当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮した後、残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-[[(2R)-1-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)ピペリジン-2-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：499。
ステップ3
50-mLの丸底フラスコに、2-[[(2R)-1-(2-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)ピペリジン-2-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(300 mg、0.60 mmol、1.00当量)、CH3CN(5.00 mL)、およびHCOOH(1.00 mL)を入れた。混合物を、油浴中、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ-プレパラティブ-HPLCにより精製した(IntelFlash-1)：カラム：Ascentis Express C18、50×3.0 mm、2.7 um、移動相 A：水/0.05% FA、移動相 B：CH3CN；流速：1.5 mL/分、勾配：5%B～100%B、1.2分、保持0.6分。これにより、2-ヒドロキシ-6-{[(2R)-1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-カルボニル]ピペリジン-2-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：385。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.73(br、1H)、10.22(s、1H)、8.54(s、1H)、7.69-7.23(m、3H)、6.75(d、J = 8.4 Hz、2H)、5.21-5.20(m、1H)、4.65-4.27(m、3H)、3.78-3.65(m、2H)、3.20-2.68(m、4H)、1.95-1.39(m、6H)。
実施例35：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、化合物39
スキーム35にしたがって、化合物39を合成した。
スキーム35
Figure 2022509091000129
ステップ1
、窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した1-Lの3首丸底フラスコに、3-ブロモ-2-メチルピリジン(20.0 g、116.26 mmol、1.0当量)およびTHF(400 mL)を入れた。これに、LDA(2MのTHF溶液)(69.8 mL、139.51 mmol、1.2当量)を-78℃で加え、0.5時間撹拌した。これに、アセトン(7.46 g、128.45 mmol、1.1当量)を同じ温度で加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌した。次に、反応物に、NH4Cl(aq)(300 mL)を加えてクエンチし、3x500 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(15%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：230。
ステップ2
250-mLの丸底フラスコに、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.0 g、17.38 mmol、1.0当量)、TBSCl(3.10 g、20.86 mmol、1.2当量)、DMF(40 mL)、イミダゾール(2.38 g、34.76 mmol、2.0当量)、およびDMAP(212 mg、1.74 mmol、0.10当量)を入れた。反応溶液を、60℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、次に、反応物に水(50 mL)を加えてクエンチし、3x50 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、2x50 mLの食塩水で洗浄し、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した；残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、3-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ピリジンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：344。
ステップ3
250-mLの圧力タンク反応器に、3-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ピリジン(4.18 g、12.14 mmol、1.0当量)、MeOH(80 mL)、TEA(2.45 g、24.28 mmol、2.0当量)、およびPd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(495 mg、0.61 mmol、0.05当量)を入れた。混合物を、CO(g)雰囲気下、30気圧で130℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した；残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、メチル 2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ニコチネートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：324。
ステップ4
50-mLの丸底フラスコに、メチル 2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ニコチネート(2.0 g、6.18 mmol、1.0当量)、MeOH(16 mL)、およびH2O(8 mL)を入れた。これに、LiOH(520 mg、12.26 mmol、2.0当量)を0℃で加えた。混合物を、50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液のpH値をクエン酸で7に調節した。固体をろ過により集め、赤外線ランプで乾燥した。これにより、2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ニコチン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：310。
ステップ5
50-mLの3首丸底フラスコに、2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ニコチン酸(1.60 g、5.17 mmol、1.0当量)、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(951 mg、6.19 mmol、1.2当量)、DMF(16 mL)、およびDIEA(2.0 g、15.48 mmol、3.0当量)を入れた。これに、HATU(2.36 g、6.21 mmol、1.20当量)を0℃で加えた。反応溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物に、水(30 mL)を加えてクエンチし、3x30 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、食塩水(30 mLx3)で洗浄し、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(R)-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：409。
ステップ6
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、(R)-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ピリジン-3-イル)(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)メタノン(1.0 g、2.45 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(406 mg、2.94 mmol、1.2当量)、PPh3(770 mg、2.94 mmol、1.2当量)、およびTHF(50 mL)を入れた。これに、DIAD(594 mg、2.94 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(S)-2-((4-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：529。
ステップ7
20-mLのバイアルに、(S)-2-((4-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(600 mg、1.14 mmol、1.0当量)、CH3CN(5.0 mL)、およびHCOOH(1.0 mL)を入れた。混合物を、50℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を、直接、以下の条件でプラレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、Ascentis Express C18、50×3.0 mm、2.7 um、移動相 A：水/0.05% FA、移動相 B：CH3CN、流速：1.5 mL/分、勾配：5%B～100% B、1.2分で、保持0.6分。これにより、(S)-2-ヒドロキシ-6-((4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ニコチノイル)モルホリン-3-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：415.2。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.75(br、1H)、10.20(s、1H)、8.57(s、1H)、7.78-7.28(m、3H)、6.81-6.53(m、2H)、5.19-4.35(m、4H)、4.11-3.88(m、1H)、3.71-3.35(m、4H)、3.15-2.59(m、3H)、1.31-0.92(m、6H)。
実施例36：2-ヒドロキシ-6-({4-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル}メトキシ)ベンズアルデヒド、化合物40
スキーム36にしたがって、化合物40を合成した。
スキーム36
Figure 2022509091000130
ステップ1
500-mLの3首丸底フラスコに、2-ヒドロキシメチル安息香酸(10.0 g、65.7 mmol、1.00当量)、イミダゾール(8.95 g、131 mmol、2.00当量)、およびDCM(200 mL)を入れた。この溶液に、TBDPS-Cl(21.6 g、78.8 mmol、1.20当量)を0℃で滴下した。得られる溶液を、0-25℃で16時間撹拌した。次に、反応物に、50 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x100 mLのDCMで抽出した。有機層を、乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：50～1：1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]安息香酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：391.2。
ステップ2
DCM(20.0 mL)中の2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]安息香酸(2.00 g、5.12 mmol、1.00当量)の溶液に、(COCl)2(1.30 g、10.2 mmol、2.00当量)を0℃で滴下した。得られる溶液を、40℃に5時間加熱した。次に、反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、THF(20.0 mL)に溶解し、TEA(1.55 g、15.3 mmol、3.00当量)を加えた。この溶液に、チオモルホリン-3-イルメタノール(0.68 g、5.12 mmol、1.00当量)を0℃で少しずつ加えた。得られる溶液を、0-25℃で16時間撹拌した。次に、反応物に10 mLの水、を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x20 mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：50～1：5)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、[4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)チオモルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：506.7。
ステップ3
100-mLの3首丸底フラスコに、窒素雰囲気下、[4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)チオモルホリン-3-イル]メタノール(1.80 g、3.55 mmol、1.00当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.74 g、5.33 mmol、1.50当量)、PPh3(1.40 g、5.33 mmol、1.50当量)、およびDCM(30.0 mL)を入れた。この溶液に、DCM(3.0 mL)中のDBAD(1.23 g、5.33 mmol、1.5.0当量)の溶液を0℃で滴下した。得られる溶液を、0-25℃で15時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1：100～1：1)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、2-[[4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：626.2
ステップ4
100-mLの3首丸底フラスコに、2-[[4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.05 g、1.67 mmol、1.00当量)、THF(5.00 mL)およびTBAF(0.33 mL、0.330 mmol、0.20当量)を入れた。得られる溶液を、0-25℃で2時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(50：1-1：1)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、2-ヒドロキシ-6-({4-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル}メトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+Na]+ m/z：410.1； 1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 12.00(s、1H)、10.38(s、1H)、7.51-7.13(m、5H)、6.68-6.41(m、2H)、5.79-5.48(m、1H)、5.01-4.30(m、6H)、3.84-2.31(m、5H)。
実施例37：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドおよび2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド
スキーム37
Figure 2022509091000131
化合物40をキラル-プレパラティブ-HPLC(条件：カラム：Lux Cellulose-4、4.6×100 mm、3 μm；移動相、A：n-ヘキサン B：エタノール(35% B、18分で)；流速：30 mL/分；検出器、220 nm)により精製し、分析的キラルHPLC(条件：装置名：Shimadzu LC-20AD；移動相 A：n-ヘキサン/DCM=5/1；移動相 B：エタノール；カラム：CHIRALPAK IA-3、50×4.6mm、3um IA30CC-UL005)により分析した。これにより、化合物40のエナンチオマー1およびエナンチオマー2が得られた。
化合物40、エナンチオマー1：分析的キラルHPLC保持時間= 2.42分；LCMS(ES)[M+Na]+ m/z：410.1； 1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.81-11.70(m、1H)、10.32-10.16(m、1H)、7.59-7.22(m、5H)、6.76(d、J = 8.3 Hz、1H)、6.56(d、J = 8.4 Hz、1H)、5.42- 4.41(m、6H)、3.47-3.32(m、1H)、3.32-2.90(m、2H)、2.63-2.51(m、2H)、2.50-2.40(m、1H)。
化合物40、エナンチオマー2：分析的キラルHPLC保持時間= 4.50分。LCMS(ES)[M+Na]+ m/z：410.1； 1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ 11.98-11.87(m、1H)、10.36(br、1H)、7.54-7.34(m、4H)、7.26-7.15(m、1H)、6.59-6.52(m、2H)、5.71-4.35(m、5H)、3.91-3.03(m、3H)、3.02-2.33(m、4H)。
実施例38：2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド
スキーム38
Figure 2022509091000132
ステップ1
1-Lの丸底フラスコに、フタリド(25.0 g、186.3 mmol、1.0当量)、H2O(250 mL)およびNaOH(14.91 g、372.762 mmol、2当量)を入れた。得られる溶液を、油浴中、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した。溶液のpH値をHCl(12mol/L)で～1に調節した後、固体が析出した。固体生成物をろ過により集めた。これにより、2-ヒドロキシメチル安息香酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：153.1。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 12.88(br、1H)、7.85(dd、J =1.5、7.8 Hz、1H)、7.72(dd、J =1.8、7.8 Hz、1H)、7.57(td、J =1.5、7.5 Hz、1H)、7.34(td、J =1.5、7.8 Hz、1H)、4.84(s、2H)。
ステップ2
500-mLの3首丸底フラスコに、2-ヒドロキシメチル安息香酸(15.0 g、98.6 mmol、1.0当量)、DCM(200 mL)、およびイミダゾール(10.0 g、147.8 mmol、1.5当量)を入れた。反応物を0℃に冷却した後、TBDPSCl(32.5 g、118.3 mmol、1.2当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、25℃で16時間撹拌した。次に、反応物に、300 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3 x 250 mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：50～1：1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]安息香酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：391.1。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 12.88(s、1H)、7.93(td、J = 1.8、7.8、Hz、2H)、7.70-7.64(m、5H)、7.50-7.37(m、7H)、5.15(s、2H)、1.06(s、9H)。
ステップ3
500-mLの3首丸底フラスコに、2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]安息香酸(15.0 g、38.4 mmol、1.0当量)、DCM(250 mL)および2滴のDMFを入れた。反応物を0℃に冷却した後、(COCl)2(5.8 g、46.1 mmol、1.2当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、40℃で5時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。これにより、2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイルクロリドが得られ、さらなる精製を行うことなく次のステップに用いた。
ステップ4
THF(250 mL)中の(3R)-チオモルホリン-3-イルメタノール(5.3 g、40.3 mmol、1.05当量)およびTEA(7.8 g、76.7 mmol、2.0当量)の溶液に、THF(50 mL)中の2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイルクロリド(15.7 g、38.3 mmol、1.0当量)0℃で滴下した。添加後、得られる溶液を0-25℃で5時間撹拌した。次に、反応物に、50 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x150 mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：50～1：5)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)チオモルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：506；1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 7.65-7.63(m、5H)、7.62-7.27(m、9H)、4.84-4.53(m、4H)、3.80-3.52(m、3H)、3.30-2.67(m、3H)、2.43-1.99(m、2H)、1.06(s、9H)。
ステップ5
アルゴンの不活性雰囲気でパージし、維持した2.5-Lの3首丸底フラスコに、[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)チオモルホリン-3-イル]メタノール(18.0 g、35.5 mmol、1.00equiv)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.4 g、39.1 mmol、1.1当量)、DCM(900.00 mL)およびPPh3(14.0 g、53.3 mmol、1.5当量)を入れた。これに、DCM(100 mL)中のDBAD(9.8 g、42.7 mmol、1.2当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、0-25℃で15時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：100～1：1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2-[[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：626.2；1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.71(s、1H)、10.19(s、1H)、7.61-7.41(m、16H)、6.55(d、J =8.4 Hz、1H)、5.23-5.19(m、1H)、4.69-4.21(m、5H)、3.41-3.37(m、2H)、3.07-2.85(m、2H)、2.16-1.99(m、1H)、1.06(s、9H)。
ステップ6
500-mLの3首丸底フラスコに、2-[[(3R)-4-(2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ベンゾイル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(14.0 g、22.3 mmol、1.0当量)およびTHF(140 mL)を入れた。この溶液に、TBAF(4.5 mL、4.50 mmol、0.20当量、1 MのTHF溶液)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、0-25℃で3時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1：50～1：1)を用いるシリカゲルカラムに適用して、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件でフラッシュ-プレパラティブ-HPLCにより精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、MeCN/ H2O=1：9から、MeCN/H2O=1：1に増加、15以内で；検出器、220。これにより、2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドが得られ、これを以下の条件でキラル分析的HPLC分析に付した：装置名：Shimadzu LC-20AD；移動相 A：n-ヘキサン/DCM=5/1；移動相 B：エタノール；カラム：CHIRALPAK IA-3、50×4.6mm、3um IA30CC-UL005。分析的キラルHPLC保持時間：4.540分。LCMS(ES、m/z)：[M+Na]+：410.1；1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 11.81-11.70(m、1H)、10.32-10.10(m、1H)、7.59-7.22(m、5H)、6.77-6.55(m、2H)、5.42-4.08(m、6H)、3.42-3.37(m、1H)、3.21-2.90(m、2H)、2.71-2.95(m、2H)、2.44-2.40(m、1H)。
スキーム38の生成物に基づいて、化合物40、エナンチオマー2が、2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]チオモルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドに対応することが決定された。
実施例39：2-{[(2S)-1-{2-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]ベンゾイル}ピペリジン-2-イル]メトキシ}-6-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-{[(2S)-1-{2-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]ベンゾイル}ピペリジン-2-イル]メトキシ}-6-ヒドロキシベンズアルデヒド
スキーム39
Figure 2022509091000133
ステップ1
500-mLの3首丸底フラスコに、2-ブロモベンズアルデヒド(10.0 g、54.05 mmol、1.0当量)、メチルトリフェニル-ラムダ5-ホスファン ヒドロブロミド(23.20 g、64.58 mmol、1.2当量)、およびDMF(100 mL)を入れた。これに、NaH(60%鉱物油)(9.67 g、241.69 mmol、4.5当量)を4バッチにより0℃で注意深く加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物に、水/氷(100 mL)を加えてクエンチし、3x100 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、食塩水(80 mLx3)で洗浄し、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてPE(100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、1-ブロモ-2-ビニルベンゼンが得られた。GCMS：182。
ステップ2
250-mLの丸底フラスコに、1-ブロモ-2-ビニルベンゼン(8.50 g、46.43 mmol、1.0当量)、アセトン(130 mL)、H2O(13 mL)、NMO(5.43 g、46.35 mmol、1.0当量)、およびK2OsO4・2H2O(730 mg、2.32 mmol、0.05当量)を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、溶離液としてTHF/PE(15%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、-(2-ブロモフェニル)エタン-1,2-ジオールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：217。
ステップ3
250-mLの丸底フラスコに、1-(2-ブロモフェニル)エタン-1,2-ジオール(5.10 g、23.50 mmol、1.0当量)、2,2-ジメトキシプロパン(4.17 g、40.04 mmol、1.7当量)、TsOH(812 mg、4.72 mmol、0.20当量)、およびDMF(75 mL)を入れた。反応溶液を、室温で5時間撹拌した。次に、反応物に、水(100 mL)を加えてクエンチし、3x100 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、食塩水(100 mL×3)で洗浄し、水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてPE(100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、4-(2-ブロモフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランが得られた。GCMS：256。
ステップ4
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100-mLの3首丸底フラスコに、4-(2-ブロモフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(2.50 g、9.72 mmol、1.0当量)、THF(50 mL)を入れた。これに、n-BuLi(2.5 MのTHF溶液)(4.68 mL、11.68 mmol、1.2当量)を-78℃で加えた。反応溶液を、-78℃で30分間撹拌した。これに、クロロギ酸エチル(2.11 g、19.44 mmol、2.0当量)を-78℃で加えた。得られる溶液を、さらに室温で1時間撹拌した。次に、反応物に、NH4Cl(aq)(60 mL)を加えてクエンチし、3x50 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1：10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、エチル2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ベンゾエートが得られた。GCMS：250。
ステップ5
100-mLの丸底フラスコに、エチル2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ベンゾエート(1.60 g、6.39 mmol、1.0当量)、EtOH(10.0 mL)、H2O(50.0 mL)、およびLiOH.H2O(538 mg、12.82 mmol、2.0当量)を入れた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣のpH値を、2N HClで4に調節した。ろ過により固体を集め、赤外線ランプで乾燥した。これにより、2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)安息香酸が得られた。LCMS(ES)[M-1]+ m/z：221。
ステップ6
50-mLの3首丸底フラスコに、2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)安息香酸(865 mg、3.89 mmol、1.0当量)、(2S)-ピペリジン-2-イルメタノール(537 mg、4.66 mmol、1.2当量)、DMF(20 mL)、およびDIEA(1.0 g、7.74 mmol、2.0当量)を入れた。これに、HATU(1.78 g、4.68 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応物に、水(30 mL)を加えてクエンチし、3x20 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)フェニル)((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：320。
ステップ7およびステップ8
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの3首丸底フラスコに、(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)フェニル)((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(900 mg、2.82 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(467 mg、3.38 mmol、1.2当量)、PPh3(887 mg、3.38 mmol、1.20当量)、およびTHF(60 mL)を入れた。これに、DIAD(684 mg、3.38 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。添加後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
集めたラセミ体生成物を、以下の条件で、キラル-Prep-HPLCによって分離した
：移動相：A：n-ヘキサン、B：エタノール、流速：20mL/分、カラム：CHIRALPAK IC-3、4.6×50 mm、3μm、勾配：30% B、18分で、220 nm。
分離したエナンチオマーを分析的キラルHPLC分析(装置名：Shimadzu LC-20AD；移動相 A：n-ヘキサン；移動相 B：エタノール；カラム：CHIRALPAK IC-3、50×4.6mm、3um IC30CC-SC002)に付した。これにより、化合物39h、ジアステレオマー1(キラル-HPLC分析条件：Rt = 2.03分)および化合物39h、ジアステレオマー2(キラル-HPLC分析条件：Rt = 2.89分)が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：440
ステップ9a
25-mLのバイアルに、化合物39h、ジアステレオマー1(288 mg、0.66 mmol、1.0当量)、CH3CN(8.0 mL)、およびYb(OTf)3(203 mg、0.33 mmol、0.50当量)を入れた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を、直接、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(SHIMADZU(HPLC-01)：カラム、XBridge C18 OBD Prep カラム、10μm、19 mm X 250 mm、移動相、水(0.1% FA)およびCH3CN(5% 相B、12分で50%まで)、検出器、UV 254 nm。これにより、化合物34、ジアステレオマー1が得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：400。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.83-11.73(m、1H)、10.30-10.19(m、1H)、7.57-7.21(m、5H)、6.79-6.53(m、2H)、5.25-4.56(m、6H)、3.47-2.88(m、4H)、1.93-1.37(m、6H)。
ステップ9b
25-mLの丸底フラスコに、化合物39h、ジアステレオマー2(307 mg、0.70 mmol、1.0当量)、CH3CN(8.0 mL)、Yb(OTf)3(203 mg、0.35 mmol、0.50当量)を入れた。反応溶液を、室温で2時間撹拌した。反応溶液を、直接、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した(SHIMADZU(HPLC-01)：カラム、XBridge C18 OBD Prep カラム、10 μm、19 mm X 250 mm、移動相、水(0.1%FA)およびCH3CN(5% 相B、12分で50%まで)、検出器、UV 254 nm。化合物34、ジアステレオマー2が得られた。LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：400。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.83-11.73(m、1H)、10.33-10.10(m、1H)、7.59-7.20(m、5H)、6.79-6.53(m、2H)、5.25-4.56(m、6H)、3.47-2.88(m、4H)、1.94-1.37(m、6H)。
実施例40：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-{2-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]ピリジン-3-カルボニル}モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドおよび2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-{2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリジン-3-カルボニル}モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド
スキーム40にしたがって、化合物41、ジアステレオマー1および化合物41、ジアステレオマー2を合成した。
スキーム40
Figure 2022509091000134
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの3首丸底フラスコに、3-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド(10.0 g、53.7 mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(150 mL)、およびブロモ(メチル)マグネシウム(35.8 mL、2.0当量)の混合物を-78℃で滴下した。溶液を、-78℃で30分間撹拌し、次に、30分間にわたって室温にした。次に、反応物に、100 mLを加えてクエンチした。得られる溶液を、3x100 mLの酢酸エチルで抽出した。得られる混合物を、1 x 100 mLの食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)エタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：202。
ステップ2
250-mLの丸底フラスコに、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)エタノール(8.00 g、39.5 mmol、1.00当量)、DMF(80.0 mL)、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(16.3 g、59.3 mmol、1.50当量)、およびイミダゾール(5.39 g、79.1 mmol、2.00当量)の混合物を入れた。得られる溶液を、室温で16時間撹拌した。次に、反応物に、500 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x150 mLの酢酸エチルで抽出した。得られる混合物を、1 x150 mLの食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、3-ブロモ-2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジンが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：440.1。
ステップ3
1000 mLの圧力タンク反応器に、3-ブロモ-2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン(14.0 g、31.7 mmol、1.00当量)、メタノール(200 mL)、Et3N(6.43 g、63.5 mmol、2.00当量)、およびPd(dppf)Cl2(2.33 g、3.18 mmol、0.10当量)の混合物を入れた。反応器を排気し、窒素で3回フラッシュし、続いて30気圧のCOでフラッシュした。得られる溶液を、110℃で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(2/23)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、メチル 2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボキシレートが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：420.2。
ステップ4
250-mLの丸底フラスコに、メチル 2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボキシレート(10.0 g、23.8 mmol、1.00当量)、MeOH(100 mL)、およびLiOH(1.71 g、71.4 mmol、3.00当量)の混合物を入れた。得られる溶液を、50℃で3時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。得られる溶液を、100 mLのH2Oで希釈した。溶液のpH値をHCl(2mol/L)で3に調節した。固体をろ過により集めた。これにより、2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：406.2。
ステップ5
250-mLの丸底フラスコに、2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸(7.00 g、17.6 mmol、1.00当量)、DCM(100 mL)、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(3.45 g、22.4 mmol、1.30当量)、DIEA(6.69 g、51.7 mmol、3.0当量)、およびHATU(7.88 g、20.7 mmol、1.2当量)の混合物を入れた。得られる溶液を、室温で3時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(3/2)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、[(3R)-4-(2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)モルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：505.3。
ステップ6
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの3首丸底フラスコに、[(3R)-4-[2-[(1S)-1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-3-イル]メタノール(2.0 g、3.96 mmol、1.00当量)、DCM(100 mL)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.71 g、5.15 mmol、1.30当量)、およびPPh3(1.56 g、5.94 mmol、1.50当量)の混合物を入れた。DBAD(1.00 g、4.35 mmol、1.10当量)を0℃で滴下した。得られる溶液を、室温で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
これにより、化合物40g、ジアステレオマー1(LCMS、保持時間：1.896分)および化合物40g、ジアステレオマー2(LCMS 保持時間：1.872分、(ES)[M+1]+ m/z：625.2)が得られた。LCMS分析条件：装置：Shimadzu LC2020；カラム：Kinetex XB-C18、50×3.0 mm、粒径2.6 um；移動相 A：水/0.05%TFA；移動相 B：アセトニトリル/0.05%TFA；勾配：5-100% B、3分で。
ステップ7A
20-mLのバイアルに、化合物40g、ジアステレオマー1(400 mg、0.640 mmol、1.00当量)、THF(4.00 mL)、およびTBAF/THF(3.21 mL、3.20 mmol、5.00当量)の溶液を入れた。得られる溶液を、45℃で3時間撹拌した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(99/1～1/9)を用いるシリカゲルカラムに適用した。粗反応混合物を、ろ過し、逆相プレパラティブHPLC(XB-C18、50-250 mm,10 mM；勾配溶離 10% MeCN／水～45% MeCN／水、20分間にわたって、ここで、両方の溶媒は、0.1% ギ酸を含む)に付し、生成物を分析的キラルHPLC(装置：Shimadzu LC-20AD；移動相 A：n-ヘキサン(0.1%TFA)；移動相 B：EtOH/MeOH =1/1；相Bの濃度：20.0%；カラム：CHIRALPAK IC-3、50×4.6mm、3um IC30CC-SC002；カラムID：AY30CC-SK001；流速：1.000 mL/分)によって分析した。これにより、化合物41、ジアステレオマー1が得られた。分析的キラルHPLC保持時間= 5.801分。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：387.1。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.84-11.69(m、1H)、10.35-10.14(m、1H)、8.58-8.54(m、1H)、7.69-7.32(m、3H)、6.75-6.54(m、2H)、5.33-4.21(m、5H)、4.20-3.63(m、4H)、3.60-3.35(m、1H)、3.23-2.91(m、1H)、1.51-1.25(m ,3H)。
ステップ7B
20-mLのバイアルに、化合物40g、ジアステレオマー2(500 mg、0.800 mmol、1.00当量)、THF(5.00 mL)、およびTBAF(4.01 mL、4.00 mmol、5.00当量)の溶液を入れた。得られる溶液を、45℃で3時間撹拌した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(99/1～1/9)を用いるシリカゲルカラムに適用した。粗反応混合物を、ろ過し、逆相プレパラティブHPLC(XB-C18、50-250 mm,10 mM；勾配溶離 10% MeCN／水～45% MeCN／水 over a 20分間period、where both solvents contain 0.1% ギ酸)に付し、生成物を分析的キラルHPLC(装置：Shimadzu LC-20AD；移動相 A：n-ヘキサン(0.1%TFA)；移動相 B：EtOH/MeOH =1/1；相Bの濃度：20.0%；カラム：CHIRALPAK IC-3、50×4.6mm、3um IC30CC-SC002；カラムID：AY30CC-SK001；流速：1.000 mL/分)によって分析した。これにより、化合物41、ジアステレオマー2が得られた。分析的キラルHPLC保持時間= 4.128分。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：387.1。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 11.84-11.20(br、1H)、10.38-10.15(m、1H)、8.58-8.53(m、1H)、7.70-7.30(m、3H)、6.77-6.51(m、2H)、5.33-4.75(m、3H)、4.55-3.63(m、7H)、3.21-3.02(m、1H)、1.51-1.10(m、3H)。
実施例41：2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-{2-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]ピリジン-3-カルボニル}モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドおよび2-ヒドロキシ-6-{[(3S)-4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ピリジン-3-カルボニル}モルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド
スキーム41にしたがって、化合物42、ジアステレオマー1および化合物42、ジアステレオマー2を合成した。
スキーム41
Figure 2022509091000135
ステップ1
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した1000-mLの3首丸底フラスコに、3-ブロモ-2-メチルピリジン(25 g、145.33 mmol、1.00当量)およびTHF(500.00 mL)を入れた。これに、LDA(87.20 mL、174.40 mmol、1.20当量)を-78℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、-78℃で1時間撹拌した。この混合物に、アセトアルデヒド(7.04 g、159.81 mmol、1.10当量)を-78℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、-78℃で1時間撹拌した。次に、反応物に、300 mLの飽和NH4Cl溶液を加えてクエンチした。得られる混合物を、3x300 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてTHF/PE(20%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オールを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：216。
ステップ2
1000-mLの丸底フラスコに、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(15.00 g、69.42 mmol、1.00当量)、イミダゾール(9.45 g、138.81 mmol、2.00当量)、DMF(300.00 mL)、DMAP(0.85 g、6.94 mmol、0.1当量)およびTBDPSCl(22.90 g、83.30 mmol、1.20当量)を入れた。得られる溶液を、60℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。次に、反応物に、300 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x300 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、THF/PE(5%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-ブロモ-2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジンを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：454。
ステップ3
2000-mLの圧力タンク反応器に、3-ブロモ-2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン(25.00 g、55.00 mmol、1.00当量)、MeOH(800.00 mL)、TEA(11.13 g、110.01 mmol、2.00当量)、およびPd(dppf)Cl2(4.02 g、5.49 mmol、0.10当量)を入れた。反応器を排気し、窒素で3回フラッシュし、続いて30気圧のCOでフラッシュした。得られる溶液を、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、THF/PE(7%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：434。
ステップ4
1000-mLの丸底フラスコに、メチル 2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボキシレート(20.00 g、46.12 mmol、1.00当量)、MeOH(400 mL)、H2O(200 mL)、およびLiOH.H2O(3.87 g、92.22 mmol、2.00当量)を入れた。得られる溶液を、50℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られる混合物を濃縮した。得られる溶液を、200 mLの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のpH値をHCl(1 mol/L)で4-5に調節した。得られる沈殿をろ過により集め、赤外線下で乾燥した。これにより、2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボン酸が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：420。
ステップ5
250-mLの3首丸底フラスコに、2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボン酸(4.00 g、9.53 mmol、1.00当量)、(3R)-モルホリン-3-イルメタノール ヒドロクロリド(1.76 g、11.46 mmol、1.20当量)、DCM(100.00 mL)、およびDIEA(3.70 g、28.59 mmol、3.00当量)を入れた。これに、HATU(4.35 g、11.44 mmol、1.20当量)を0℃で少しずつ加えた。得られる溶液を、室温で3時間撹拌した。次に、反応物に、100 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を3x100 mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてTHF/PE(25%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボニル)モルホリン-3-イル]メタノールを得た。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：519。
ステップ6
250-mLの3首丸底フラスコに、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.96 g、6.94 mmol、1.20当量)、[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボニル)モルホリン-3-イル]メタノール(3.00 g、5.78 mmol、1.00当量)、PPh3(1.82 g、6.94 mmol、1.20当量)、およびDCM(100.00 mL)を入れた。これに、DIAD(1.40 g、6.92 mmol、1.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られる溶液を、室温で一晩撹拌した。得られる混合物を濃縮した。残渣を、溶離剤としてTHF/PE(30%)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム：Welch XB-C18 50×250mm、10um、移動相、水(0.1% TFA)およびACN(50%、100分で)；検出器、254。これにより、化合物41g、ジアステレオマー1(保持時間= 70分)および化合物41g、ジアステレオマー2(保持時間= 90分)が得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：639。
ステップ7A
40-mLのバイアルに、化合物41g、ジアステレオマー1(1.2 g、1.88 mmol、1.00当量)、THF(9.00 mL)、およびTBAF/THF(9.39 mL、9.39 mmol、5.00当量)を入れた。得られる溶液を、45℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびACN(5%～55%、15分で)；検出器、254。これにより、化合物42、ジアステレオマー1が得られた。これらの条件で、最終化合物をキラルHPLCにより分析した：装置：SHIMADZU LC-20AT；移動相 A：n-ヘキサン；移動相 B：移動相 B；相Bの濃度：50.0%、流速カラム：1.000 mL/分：CHIRALPAK AY-3、4.6×50 mm、3μm；カラムID：AY30CC-SK001；保持時間= 3.35分。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：401。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.80-11.67 (m、1H)、10.34-10.23 (m、1H)、8.58(dd、J = 4.9、1.7 Hz、1H)、7.75(d、J = 7.9 Hz、1H)、7.57(t、J = 8.4 Hz、1H)、7.33(d、J = 5.7 Hz、1H)、6.75(d、J = 8.1 Hz、1H)、6.55(dd、J = 8.5、4.9 Hz、1H)、5.04-4.89(m、1H)、4.49-4.29(m、4H)、4.09(d、J = 12.1 Hz、1H)、3.99-3.63(m、3H)、3.57-3.07(m、3H)、2.94-2.60(m、1H)、1.19-0.81(m、3H)。
ステップ7B
40-mLのバイアルに、化合物41g、ジアステレオマー2(1.20 g、1.88 mmol、1.00当量)、THF(9.00 mL)、およびTBAF(9.39 mL、9.39 mmol、5.00当量)を入れた。得られる溶液を、45℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。粗生成物を、以下の条件でプレパラティブ-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD カラム、19cm、150mm、5um；移動相、水(0.1% HCOOH)およびACN(5%～55%、15分で)；検出器、254。これにより、化合物42、ジアステレオマー2が得られた。これらの条件で、最終化合物をキラルHPLCにより分析した： 装置：SHIMADZU LC-20AT；移動相 A：n-ヘキサン；移動相 B：移動相 B；相Bの濃度：50.0%；流速カラム：1.000 mL/分：CHIRALPAK AY-3、4.6×50 mm、3μm；カラムID：AY30CC-SK001；保持時間= 1.91分。LCMS：(ES、m/z)：[M+H]+：401。1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.82-11.69 (m、1H)、10.33-10.23(m、1H)、8.58(dd、J = 4.9、1.8 Hz、1H)、7.84-7.26(m、3H)、6.76(d、J = 8.3 Hz、1H)、6.56(d、J = 8.4 Hz、1H)、4.95(s、1H)、4.45-4.15(m、4H)、4.09 -3.61(m、4H)、3.46-3.12(m、3H)、2.95-2.66(m、1H)、1.20-0.83(m、3H)。
実施例42：2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-{2-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]ピリジン-3-カルボニル}チオモルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドおよび2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリジン-3-カルボニル}チオモルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド
スキーム42にしたがって、化合物43、ジアステレオマー1および化合物43、ジアステレオマー2を合成した。
スキーム42
Figure 2022509091000136
ステップ1
DMF(20.0 mL)中の2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸(2.0 g、4.93 mmol、1.0当量))の溶液に、DIPEA(1.27 g、9.8 mmol、2.0当量)およびHATU(2.25 g、5.9 mmol、1.2当量)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、(3R)-チオモルホリン-3-イルメタノール(720 mg、5.42 mmol、1.10当量)を少しずつ加えた。得られる溶液を、25℃で2時間撹拌した。次に、反応物に、50 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x80 mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(1：100～1：1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、[(3R)-4-(2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：521.2；1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 8.75(d、J =5.4 Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.71-7.26(m、11H)、4.98-4.44(m、3H)、4.07-3.54(m、2H)、3.12-2.97(m、1H)、2.91-2.84(m、1H)、2.74-2.70(m、1H)、2.38-2.33(m、1H)、1.79-1.69(m、1H)、1.59-1.10(m、3H)、0.92(s、9H)。
ステップ2
[(3R)-4-(2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノール(1.3 g、2.5 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(380 mg、2.72 mmol、1.1当量)およびPPh3(980 mg、3.75 mmol、1.5当量)DCM(200 mL)の溶液をアルゴン雰囲気下、0℃に冷却した。DCM(30 mL)中のDBAD(690 mg、3.0 mmol、1.2当量)の溶液を滴下した。添加後、得られる溶液を0-25℃で16時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(1：100～1：5)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより、2-[[(3R)-4-(2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：641.2；1H-NMR(300 MHz、CDCl3、ppm)：δ 11.96(s、1H)、10.25(br、1H)、8.89-8.78(m、1H)、7.81-7.19(m、13H)、6.63-6.28(m、2H)、5.21-4.89(m、2H)、4.45-4.13(m、2H)、3.71-3.66(m、1H)、3.18-2.92(m、2H)、2.75-2.35(m、3H)、1.74-1.50(m、3H)、0.92(s、9H)。
ステップ3
100-mLの3首丸底フラスコに、2-[[(3R)-4-(2-[1-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0 g、3.12 mmol、1.0当量)およびTHF(10 mL)を入れた。反応物を0℃に冷却した後、TBAF(1.63 g、6.24 mmol、2.0当量)を少しずつ加えた。得られる溶液を、45℃で5時間撹拌した。得られる溶液を、NH4Cl(20 mL、2N)でクエンチし、酢酸エチル(50 mLx3)で抽出した；有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、PE/EA=100：1～1：1で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、ラセミ化合物生成物を得、これを、以下の条件でプレパラティブキラル-HPLCにより精製した：カラム：Lux Amylose-1、50×250mm、10um；移動相 ：A：n-ヘキサン B：エタノール；流速：90 mL/分；勾配：50分で50%B；220nm。単離されたジアステレオマーを以下の条件を用いてHPLC分析的により分析した：装置：SHIMADZU LC-20AT；移動相 A：n-ヘキサン；移動相 B：エタノール；相Bの濃度：50.0%；流速：1.000 mL/分；カラム：Lux Amylose-1、4.6×100 mm、3μm；カラムID：H18-344853。これにより、化合物43、ジアステレオマー1および化合物43、ジアステレオマー2が得られた。
化合物43、ジアステレオマー1のデータ：キラルHPLC保持時間8.31分；LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：403.1；1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.85(br、1H)、10.35-10.16(m、1H)、8.57-8.53(m、1H)、7.75-7.32(m、3H)、6.77-6.55(m、2H)、5.42-5.27(m、2H)、4.88-4.03(m、3H)、3.47-3.44(m、2H)、3.21-2.73(m、3H)、2.50-2.44(m、1H)、1.43-1.34(m、3H)。
化合物43、ジアステレオマー2のデータ：キラルHPLC保持時間5.30分；LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：403.1；1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.79(br、1H)、10.32-10.16(m、1H)、8.60-8.53(m、1H)、7.77-7.28(m、3H)、6.77-6.55(m、2H)、5.43-5.5.33(m、2H)、4.88-4.06(m、3H)、3.50-3.34(m、2H)、3.15-2.36(m、4H)、1.46-1.34(m、3H)。
実施例43：2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-{2-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]ピリジン-3-カルボニル}チオモルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドおよび2-ヒドロキシ-6-{[(3R)-4-{2-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ピリジン-3-カルボニル}チオモルホリン-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド
スキーム43にしたがって、化合物44、ジアステレオマー1および化合物44、ジアステレオマー2を合成した。
スキーム43
Figure 2022509091000137
ステップ1
DMF(20.0 mL)中の2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボン酸(2.0 g、4.76 mmol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(1.23 g、9.5 mmol、2当量)およびHATU(2.17 g、5.720 mmol、1.20当量)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、(3R)-チオモルホリン-3-イルメタノール(0.70 g、5.243 mmol、1.1当量)を少しずつ加えた。得られる溶液を、25℃で2時間撹拌した。次に、反応物に、50 mLの水を加えてクエンチした。得られる溶液を、3x80 mLの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(1：100～1：1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノールが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：535.2。
ステップ2
アルゴンの不活性雰囲気でパージし、維持した250-mLの3首丸底フラスコに、[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メタノール(1.5 g、2.8 mmol、1.0当量)、2,6-ジヒドロキシベンズアルデヒド(0.43 g、3.1 mmol、1.1当量)、DCM(150.00 mL)およびPPh3(1.1 g、4.2 mmol、1.5当量)を入れた。反応物を0℃に冷却した後、DCM(10 mL)中のDBAD(0.78 g、3.36 mmol、1.2当量)の溶液を滴下した。得られる溶液を、0～25℃で16時間撹拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(1：100～1：5)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、1-[[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた。LCMS(ES)[M+1]+ m/z：655.2；1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.76(br、1H)、10.39(br、1H)、8.54-8.48(m、1H)、7.86-7.27(m、13H)、6.78-6.55(m、2H)、5.41(br、1H)、4.83-4.44(m、3H)、3.39-3.14(m、4H)、3.10-2.70(m、3H)、2.41-2.11(m、1H)、1.02-0.81(m、12H)。
ステップ3
100-mLの3首丸底フラスコに、2-[[(3R)-4-(2-[2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン-3-カルボニル)チオモルホリン-3-イル]メトキシ]-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0 g、1.52 mmol、1.0当量)およびTHF(10 mL)を入れた。反応物を0℃に冷却した後、TEA・3HF(1.0 g、80.9 mmol、3.0当量)の溶液を滴下した。得られる溶液を、45℃で5時間撹拌した。溶液のpH値をNaHCO3(2 mol/L)で8に調節した。反応物を酢酸エチル(50 mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、PE/EA=100：1～1：1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ化合物生成物を得た。
ラセミ化合物生成物を、キラル-HPLC(条件：カラム：Lux Amylose-1、50×250mm、10um；移動相：A：n-ヘキサン B：エタノール；流速：90 mL/分；勾配：36分で50%B；220nm)により精製し、分析的HPLC(条件：装置：SHIMADZU LC-20AT；移動相 A：n-ヘキサン；移動相 B：エタノール；相Bの濃度：50.0%；流速：1.000 mL/分；カラム：Lux Amylose-1、4.6×100 mm、3μm；カラムID：H18-344853)により分析した。これにより、化合物44、ジアステレオマー1および化合物44、ジアステレオマー2が得られた。
化合物44、ジアステレオマー1のデータ：キラルHPLC保持時間= 4.85分；LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：417.2；1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 11.77(br、1H)、10.33(s、1H)、8.56(dd、J = 1.8、4.8 Hz、1H)、7.76-7.29(m、3H)、6.75-6.55(m、2H)、5.43-5.41(m、1H)、4.81-4.13(m、4H)、3.49-3.41(m、2H)、3.11-2.41(m、6H)、1.08-0.92(m、3H)。
化合物44、ジアステレオマー2のデータ：キラルHPLC保持時間6.94分；LCMS(ES、m/z)：[M+H]+：417.2；1H-NMR：(300 MHz、DMSO-d6、ppm)：δ 10.33(s、1H)、8.57-8.48(m、1H)、7.80-7.27(m、3H)、6.75-6.54(m、2H)、5.53-41(m、1H)、4.56-4.06(m、4H)、3.58-3.40(m、2H)、3.15-2.67(m、5H)、2.43-2.38(m、1H)、1.14-0.89(m、3H)。
本明細書に記載の方法及びその適切な変更にしたがって、表3に記載の化合物6～9、および18を合成した。
表3
Figure 2022509091000138
Figure 2022509091000139
生物学的アッセイ
全血アッセイ：TCS Hemoxアナライザー(TCS Scientific Company、New Hope、PA、USA)を使用して酸素平衡曲線(OEC)を収集し、O2 と HbへのO2の結合親和性の変化を測定した。全血を、指示された化合物と、化合物と等モル比のヘモグロビン中の該化合物と、37℃で時間インキュベートし、TES(2-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]エタンスルホン酸)/生理食塩水緩衝液で希釈した後、測定した。たとえば、20%ヘマトクリット[Hct]での全血の場合、これは～1 mM Hb に相当し、1 mMの化合物濃度が使用され(たとえば、化合物1-5の場合)、インキュベートされたサンプルは 50～100倍に希釈される。化合物 6～44(ジアステレオマー1および2)の濃度は変化したが、ヘモグロビンに対して等モル比のままであった。次に、希釈したサンプルをHemoxアナライザー内で圧縮空気で酸素化し、OECを前述のように脱酸素化中に収集した(Guarnone et al.、Haematologica、1995、80、426-430)。p50(HbがO2で50%飽和になるO2の分圧)値を、非線形回帰分析を使用して得た。p50のパーセンテージ変化[Δp50(%)]を、次のように計算した：Δp50(%)=[(コントロールのp50)-化合物のp50)/p50コントロール]x100。得られるデータを表4に示す。化合物13のエナンチオマー1およびエナンチオマー2もまた、約61.0%～約80.6%のΔp50を示す。
表4
Figure 2022509091000140
Figure 2022509091000141
CYP(PXR)アッセイ: 安定的にトランスフェクトされたヒト肝細胞腫細胞株(DPX2)を利用したPXR核内受容体活性化を96ウェルプレートに播種した。播種後24時間、細胞を選択された濃度の化合物で2組のウェルで処理し、次に、細胞をさらに24時間インキュベーターに戻した。このインキュベーション期間の終わりに、PromegaのCell Titer Fluor細胞毒性アッセイを使用して、1ウェルあたりの生細胞数を測定した。続いて、PromegaのONE-Gloを、同じウェルに加え、レポーター遺伝子活性を評価した。2回の反復の各化合物投与量についての平均発光ユニットを、DMSO溶媒対照の平均で割って、誘導倍率を決定した。業界標準にしたがって、2.5倍以上の閾値を使用して、インビボCYP誘導リスクのある化合物にフラグを立てた。
参照化合物(化合物A、化合物B、および化合物C)の構造を、以下の表5に示す。
表5
Figure 2022509091000142
本明細書に開示されたさまざまな化合物および選択された参照化合物の結果を表6に要約する。
表6
Figure 2022509091000143
 PXR活性化倍数に基づくCYP(PXR)フラグ(ヒト、30 μMで)：
Y、PXR活性化 2.5倍以上；
N、PXR活性化 2.5倍未満。
1 25 μMで。
ラットPK：絶食させた雄のスプラーグ-ドーリーラットのグループに、0.5%メチルセルロース懸濁液で調合した試験物質を10 mg/kgで強制経口投与した。事前に選択した時点で、頸静脈から血液サンプルを採取した。ACNによるタンパク質沈殿によって血液サンプルを調製し、ボルテックスし、次に、遠心分離した後、上清をバイオアナリシスのために移した。被験物質の濃度をHPLC-MS-MSで測定した。非コンパートメント分析を使用して薬物動態パラメータを計算した。血液中のAUClast(すなわち、t = 0から最後の検出可能な時点までに計算された曲線下面積)を、血漿中のAUClastで割ることによって、血液/血漿比を計算した。血液-時間濃度プロファイルの終点の線形回帰によってT1/2を計算した。
本明細書に開示されたさまざまな化合物および選択された参照化合物(化合物Aおよび化合物B)についての結果を表7に要約する。
表7
Figure 2022509091000144
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素(単数または複数)、制限(単数または複数)がない場合でも適切に実施することができる。したがって、たとえば、「含む」、「包含する」、「含有する」などの用語は、拡張的かつ制限なく、読まれなければならない。さらに、本明細書で使用される用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用は、示されるか、または記載されている特徴またはその一部の均等物を除外する意図はないが、クレームされた発明の範囲内でさまざまな変更が可能であることが認識される。
本明細書に記載されるすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、それぞれが個別に参照により組み込まれるのと同じ程度に、その全体が参照により明示的に組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。

Claims (41)

  1. 式(I)：
    Figure 2022509091000145
     (I)
    [式中、
    Xは、CHまたはNであり；
    Yは、CHまたはNであり；
    Zは、不在、CH2、O、またはSであり；
    R1は、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、ジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、または
    Figure 2022509091000146
     である]
    で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩。
  2. Xが、CHである、請求項１に記載の化合物。
  3. Xが、Nである、請求項１に記載の化合物。
  4. Yが、CHである、前記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
  5. Yが、Nである、請求項1～3のいずれか1つに記載の化合物。
  6. Zが、不在、CH2、またはOである、前記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
  7. Zが、不在である、前記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
  8. Zが、CH2である、請求項1～5のいずれか1つに記載の化合物。
  9. Zが、Oである、請求項1～5のいずれか1つに記載の化合物。
  10. Zが、Sである、請求項1～5のいずれか1つに記載の化合物。
  11. 式(Ia):
    Figure 2022509091000147
    で示される、請求項１に記載の化合物。
  12. R1が、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、または
    Figure 2022509091000148
     である、前記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
  13. R1が、-CH2OHまたは-CH2CH2OHである、前記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
  14. R1が、モノ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)またはジ-ヒドロキシ-(C1-4アルキル)である、請求項1～11のいずれか1つに記載の化合物。
  15. R1が、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、または2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルである、請求項1～11のいずれか1つに記載の化合物。
  16. 表1から選択される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩。
  17. 表1から選択される化合物。
  18. 表2から選択される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩。
  19. 式：
    Figure 2022509091000149
    Figure 2022509091000150
    Figure 2022509091000151
    Figure 2022509091000152
    Figure 2022509091000153
     で示される化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩。
  20. 式：
    Figure 2022509091000154
    Figure 2022509091000155
     で示される化合物、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩。
  21. 化合物が、
    Figure 2022509091000156
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 化合物が、
    Figure 2022509091000157
     である、請求項２０に記載の化合物。
  23. 化合物が、
    Figure 2022509091000158
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の化合物。
  24. 化合物が、
    Figure 2022509091000159
     である、請求項２０に記載の化合物。
  25. 化合物が、
    Figure 2022509091000160
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の化合物。
  26. 化合物が、
    Figure 2022509091000161
     である、請求項２０に記載の化合物。
  27. 化合物が、
    Figure 2022509091000162
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の化合物。
  28. 化合物が、
    Figure 2022509091000163
     である、請求項２０に記載の化合物。
  29. 化合物が、
    Figure 2022509091000164
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の化合物。
  30. 化合物が、
    Figure 2022509091000165
     である、請求項２０に記載の化合物。
  31. 化合物が、
    Figure 2022509091000166
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の化合物。
  32. 化合物が、
    Figure 2022509091000167
     である、請求項２０に記載の化合物。
  33. 前記請求項のいずれか1つに記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  34. 請求項17に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  35. 請求項1～32のいずれか1つに記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、または請求項33に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるヘモグロビンSの酸素親和性を増加させる方法。
  36. 請求項17に記載の化合物または請求項34に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるヘモグロビンSの酸素親和性を増加させる方法。
  37. 請求項1～32のいずれか1つに記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、または請求項33に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるヘモグロビンによって媒介される障害を治療する方法。
  38. 請求項17に記載の化合物または請求項34に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるヘモグロビンによって媒介される障害を治療する方法。
  39. ヘモグロビンが、鎌状ヘモグロビンである、請求項37または請求項38に記載の方法。
  40. 請求項1～32のいずれか1つに記載の化合物、またはその同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩、または請求項33に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を治療する方法。
  41. 請求項17に記載の化合物または請求項34に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を治療する方法。
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