JP2022507495A - 癌治療のための医薬の組合せ - Google Patents

癌治療のための医薬の組合せ Download PDF

Info

Publication number
JP2022507495A
JP2022507495A JP2021526474A JP2021526474A JP2022507495A JP 2022507495 A JP2022507495 A JP 2022507495A JP 2021526474 A JP2021526474 A JP 2021526474A JP 2021526474 A JP2021526474 A JP 2021526474A JP 2022507495 A JP2022507495 A JP 2022507495A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
daily
dosing regimen
cancer
include administering
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021526474A
Other languages
English (en)
Inventor
シュワルツ，ブライアン
ユイ，イー
Original Assignee
アーキュール・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アーキュール・インコーポレイテッド filed Critical アーキュール・インコーポレイテッド
Publication of JP2022507495A publication Critical patent/JP2022507495A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本出願は、化合物（１）、化合物（２）および化合物（３）の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む組成物の治療的有効量を、細胞増殖性障害の治療を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療することを含む、癌のような細胞増殖性障害の治療方法に関する。【選択図】図1

Description

本出願は、がん（以下、癌と表記される）の治療のための医薬の組合せに関する。
本出願は、２０１８年１１月１６日付出願の米国特許出願第６２／７６８，３７７号（その内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に基づく優先権および利益を主張するものである。
癌は米国における第２位の死亡原因であり、これを超えるのは心疾患だけである。癌の診断および治療における最近の進歩にもかかわらず、癌が早期に発見されれば手術および放射線療法が治療に有効でありうるが、転移性疾患に対する現在の薬物療法はほとんどが対症療法的であり、長期的な治癒をもたらすことは稀である。新規療法が市場に参入したとしても、第１選択療法として、ならびに耐性腫瘍の治療における第２および第３選択療法として、単独療法または既存物質との併用療法において有効である新薬が必要とされ続けている。
ＡＫＴタンパク質ファミリー［そのメンバーはプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）とも称される］は哺乳類細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす。ヒトにおいては、ＡＫＴファミリーにはＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３の３つの遺伝子が存在する。これらの遺伝子は、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼファミリーのメンバーである酵素をコードしている。Ａｋｔ１は、アポトーシス過程を抑制することにより、細胞生存経路に関与する。Ａｋｔ１はタンパク質合成経路を誘導することも可能であり、したがって、骨格筋肥大および一般的な組織成長をもたらす細胞経路における中心的なシグナル伝達タンパク質である。Ａｋｔ２はインスリンシグナル伝達経路における重要なシグナル伝達分子であり、グルコース輸送を誘導するために必要である。Ａｋｔ３は主に脳で発現されるらしいが、その役割はそれほど明らかではない。
ＡＫＴファミリーは、例えば、多数の下流エフェクター、例えば核因子κＢ、Ｂｃｌ２ファミリータンパク質およびマウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）に結合しそれらを調節することにより、細胞の生存および代謝を調節する。Ａｋｔ１は細胞周期における役割を果たすことが公知である。更に、活性化Ａｋｔ１は、潜在的に突然変異誘発性の影響を受けた細胞の増殖および生存を可能にしうる。したがって、活性化Ａｋｔ１は他の遺伝子における突然変異の獲得に寄与しうる。Ａｋｔ１は血管新生および腫瘍発生にも関与している。Ａｋｔ１の欠損は、皮膚および血管におけるマトリックス異常に関連する病的血管新生および腫瘍増殖を増強したことを、研究は示している。Ａｋｔ１はアポトーシスを阻止し、それにより細胞生存を促進させうるため、それは多数の癌型における主要因子である。
したがって、種々の遺伝子およびシグナル伝達経路（例えば、ＡＫＴタンパク質）を調節するための医薬組合せおよび方法、ならびに癌を含む増殖性障害の治療方法が必要とされている。本出願はこれらの要求に対処するものである。
概括
本出願は、治療的有効量の
Figure 2022507495000002
の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本出願は、治療的有効量の化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含むキットを提供する。
本出願は、治療的有効量の化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬パッケージを提供する。
本出願は、治療的有効量の化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療または予防することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
本出願は、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む組成物の治療的有効量を投与することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療または予防することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
細胞増殖性障害はＡＫＴ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮの、アンドロゲン受容体およびエストロゲン受容体の少なくとも１つにおける突然変異の結果でありうる。細胞増殖障害は癌でありうる。癌は肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、腎癌、子宮頸癌、脳癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮癌、腸癌、肝癌、白血病、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、原発性滲出液リンパ腫、慢性骨髄性白血病、黒色腫（メラノーマ）、メルケル細胞癌、卵巣癌、肺巣状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、明細胞肉腫（ＣＣＳ）、パジェット病、横紋筋肉腫、血管肉腫、胆管癌または肝細胞癌でありうる。癌は子宮内膜癌、卵巣癌、原発性滲出液リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、横紋筋肉腫、パジェット病、血管肉腫、膵臓内分泌腫瘍、肛門扁平上皮癌、メルケル細胞癌、ホルモン受容体陽性乳癌または管腔乳癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、胃癌または甲状腺癌でありうる。幾つかの実施形態においては、癌は固形腫瘍である。幾つかの実施形態においては、癌は結腸癌、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、頭頸部癌または骨肉腫である。
細胞増殖性障害は非癌性状態、疾患または障害でありうる。非癌性状態、疾患または障害は下垂体腺腫、リーシュマニア症、皮膚関連過剰増殖性障害、乾癬、湿疹、色素沈着過剰障害、眼関連過剰増殖性障害、加齢性黄斑変性症、単純ヘルペスウイルス感染、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖スペクトル（ＰＲＯＳ）、プロテウス症候群 巨指（ｍａｃｒｏｄａｃｔｙｌｙ）症候群、ハーレクイン魚鱗癬、ＣＬＯＶＥＳ症候群、アトピー性皮膚炎、レオパード症候群、全身性硬化症、脊髄小脳失調症１型、線維脂肪過形成、片側過形成－多発性脂肪腫症症候群、巨頭症、稀少低血糖、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、過誤腫（ｈａｒｍａｔｏｍａ）、カウデン症候群または過成長－高血糖でありうる。細胞増殖性障害は下垂体腺腫、プロテウス症候群、線維脂肪過形成、ＣＬＯＶＥＳ症候群、巨指症候群、ハーレクイン魚鱗癬、レオパード症候群、単純ヘルペスウイルス感染、リーシュマニア症、乾癬、アトピー性皮膚炎、脊髄小脳失調症１型または全身性硬化症でありうる。
別段の定めがない限り、本明細書中で用いる科学技術用語は、本出願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書においては、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形は複数形をも含む。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料を本出願の実施または試験において使用することが可能であるが、適切な方法および材料を以下に説明する。本明細書に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献を参照により本明細書に組み入れることとする。本明細書中で引用されている参考文献は、特許請求している本出願の先行技術であるとは認められない。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先する。また、材料、方法および例は例示に過ぎず、限定的なものではない。
本出願の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
図１は、化合物３によるＡＫＴの阻害が、腫瘍促進性Ｍ２マクロファージを抗腫瘍性Ｍ１マクロファージに変換して、腫瘍に対するＴ細胞応答の活性化をもたらすことを示す概要図である。 図２は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３を５日間連続および２日間中断で、または１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を週２回、単独でまたは組合せて１０日間投与した後の、ＣＴ－２６マウス結腸腫瘍を有する同系マウス（ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪ）における腫瘍体積の変化を示すグラフである。 図３Ａは、アナストロゾール（２００μＭ）、化合物３（２０ｎＭ）またはアナストロゾールと化合物３との組合せのいずれかでの処置の後の、ＰＩＫ３ＣＡ／Ｒ１突然変異を有するＥＲ陽性子宮内膜癌細胞（ＭＦＥ－２８０；ＥＲ＋，ＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７Ｙ）の、相対的残存細胞により測定された抗増殖活性の増強を示すグラフである。図３Ｂは、アナストロゾール（２００μＭ）、化合物３（５０ｎＭ）またはアナストロゾールと化合物３との組合せのいずれかでの処置の後の、ＰＩＫ３ＣＡ／Ｒ１突然変異を有するＥＲ陽性子宮内膜癌細胞（Ｉｓｈｉｋａｗａ；ＥＲ＋，ＰＩＫ３Ｒ１Ｔ３１９ｆｓ＊１＆Ｖ２９０ｆｓ＊１）の、相対的残存細胞により測定された抗増殖活性の増強を示すグラフである。図３Ｃは、フルベストラント（１０μＭ）、化合物３（２５ｎＭ）またはフルベストラントと化合物３との組合せのいずれかでの処置の後の、ＰＩＫ３ＣＡ／Ｒ１突然変異を有するＥＲ陽性子宮内膜癌細胞（ＭＦＥ－２８０；ＥＲ＋，ＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７Ｙ）の、相対的残存細胞により測定された抗増殖活性の増強を示すグラフである。図３Ｄは、フルベストラント（１０μＭ）、化合物３（５０ｎＭ）またはフルベストラントと化合物３との組合せのいずれかでの処置の後の、ＰＩＫ３ＣＡ／Ｒ１突然変異を有するＥＲ陽性子宮内膜癌細胞（Ｉｓｈｉｋａｗａ；ＥＲ＋，ＰＩＫ３Ｒ１Ｔ３１９ｆｓ＊１＆Ｖ２９０ｆｓ＊１）の、相対的残存細胞により測定された抗増殖活性の増強を示すグラフである。 図４は、エンザルタミド（２０μＭ）、化合物３（２５ｎＭ）またはエンザルタミドと化合物３との組合せのいずれかでの処置の後の、ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞におけるアンドロゲン受容体（ＡＲ）およびＡＫＴ経路阻害の、相対的残存細胞により測定された抗増殖活性の増強を示すグラフである。 図５は、エンザルタミド（２０ｍＭ）、化合物３（０．１ｍＭ）またはエンザルタミドと化合物３との組合せのいずれかでの処置の後の、ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞におけるアンドロゲン受容体、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）および切断ＰＡＲＰ発現のレベルの変化を示す一連のウエスタンブロットである。 図６は、２５ｍｇ／ｋｇの化合物３を５日間連続および２日間中断で、または２．５ｍｇのフルベストラントを毎日、単一物質として又は組合せて、３１日間投与した後の、ＡＫＴＥ１７Ｋ突然変異を有するＥＲ＋ ***腫瘍細胞を有する雌無胸腺ヌードマウス（Ｊ：ＮＵ（Ｆｏｘｎ１ｎｕ））における腫瘍体積の変化を示すグラフである。 図７は、２５ｍｇ／ｋｇの化合物３を５日間連続および２日間中断で、または２．５ｍｇフルベストラントを一定用量で、単一物質として又は組合せて、３１日間投与した後の、ＡＫＴＥ１７Ｋ突然変異を有するＥＲ＋ ***腫瘍細胞を有する雌無胸腺ヌード（Ｊ：ＮＵ（Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウス）における体重の変化を示すグラフである。 図８は、２５ｍｇ／ｋｇの化合物３（５日間連続および２日間中断）、２．５ｍｇのフルベストラント（毎日）、５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ（毎日）を、単一物質として、または組合せて、または三重に組合せて、３１日間投与した後の、ＡＫＴＥ１７Ｋ突然変異を有するＥＲ＋ ***腫瘍細胞を有する雌無胸腺ヌード（Ｊ：ＮＵ（Ｆｏｘｎ１ｎｕ））マウスにおける腫瘍体積の変化を示すグラフである。 図９は、２５ｍｇ／ｋｇの化合物３（５日間連続および２日間中断）、２．５ｍｇのフルベストラント（毎日）、５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ（毎日）を、単一物質として、または組合せて、または三重に組合せて、３１日間投与した後の、ＡＫＴＥ１７Ｋ突然変異を有するＥＲ＋ ***腫瘍細胞を有する雌無胸腺ヌード（Ｊ：ＮＵ（Ｆｏｘｎ１ｎｕ））マウスにおける体重の変化を示すグラフである。 図１０Ａは、オラパリブ（１μＭ）、化合物３（１μＭ）またはオラパリブと化合物３との組合せのいずれかでの処置の後の、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の、相対的細胞増殖により測定された抗増殖活性の増強を示すグラフである。図１０Ｂは、タラゾパリブ（１μＭ）、化合物３（１μＭ）またはタラゾパリブと化合物３との組合せのいずれかでの処置の後の、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の、相対的細胞増殖により測定された抗増殖活性の増強を示すグラフである。図１０Ｃは、ルカパリブ（１μＭ）、化合物３（１μＭ）またはルカパリブと化合物３との組合せのいずれかでの処置の後の、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の、相対的細胞増殖により測定された抗増殖活性の増強を示すグラフである。 図１１Ａは、７日間の処置の後で対照ビヒクルと共にインキュベートした後のＨＣＣ１１４３乳癌細胞の位相差顕微鏡イメージである。図１１Ｂは、７日間の処置の後で化合物３と共にインキュベートした後のＨＣＣ１１４３乳癌細胞の位相差顕微鏡イメージである。図１１Ｃは、７日間の処置の後でオラパリブと共にインキュベートした後のＨＣＣ１１４３乳癌細胞の位相差顕微鏡イメージである。図１１Ｄは、７日間の処置の後で化合物３とオラパリブとの組合せと共にインキュベートした後のＨＣＣ１１４３乳癌細胞の位相差顕微鏡イメージである。図１１Ｅは、７日間の処置の後で対照ビヒクルと共にインキュベートした後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞の位相差顕微鏡イメージである。図１１Ｆは、７日間の処置の後で化合物３と共にインキュベートした後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞の位相差顕微鏡イメージである。図１１Ｇは、７日間の処置の後でオラパリブと共にインキュベートした後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞の位相差顕微鏡イメージである。図１１Ｈは、７日間の処置の後で化合物３とオラパリブとの組合せと共にインキュベートした後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞の位相差顕微鏡イメージである。 図１２は、２５ｍｇ／ｋｇの化合物３（５日間連続および２日間中断）または１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（週１回）を単一物質として又は組合せて２１日間投与した後の、ＨＣＣ１９５４乳癌細胞を有する雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける腫瘍体積の変化を示すグラフである。 図１３は、２５ｍｇ／ｋｇの化合物３（５日間連続および２日間中断）または１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（週１回）を単一物質として又は組合せて２１日間投与した後の、ＨＣＣ１９５４乳癌細胞を有する雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける体重の変化を示すグラフである。 図１４は、乳癌または子宮内膜癌のいずれかに対する単一物質としての化合物３での処置の後で部分的応答または安定疾患のいずれかを示す第１ａ相試験患者に関するベースラインからの腫瘍サイズの変化を示すグラフである。 図１５Ａは、ＰＴＥＮ Ｃ２９６ｆｓ＊２突然変異を有するステージＩＶのＥＲ＋、ＰＲ＋およびＨＥＲ２－の乳癌を有する患者００１５の***のベースラインＣＴスキャンイメージである。図１５Ｂは、化合物３での５３日間の処置の後の、ＰＴＥＮ Ｃ２９６ｆｓ＊２突然変異を有するステージＩＶのＥＲ＋、ＰＲ＋およびＨＥＲ２－の乳癌を有する患者００１５の***のＣＴスキャンイメージである。
詳細な説明
本出願は、治療的有効量の
Figure 2022507495000003
の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物に関する。
本出願はまた、治療的有効量の化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含むキットに関する。
本出願はまた、治療的有効量の化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬パッケージに関する。
本出願の医薬組成物、キットまたは本発明のパッケージは、本明細書に記載されているとおり、細胞増殖性障害の治療または予防に有用である。
１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質は、本明細書に記載されているとおり、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体はビカルタミド、（Ｓ）－エクオール、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ＰＦ ９９８４２５、１，１－ジクロロ－２，２－ビス（４－クロロフェニル）エテン、エンザルタミド、ＡＲＮ－５０９（ＮＣＴ０１１７１８９８）、ＡＺＤ－３５１４（ＮＣＴ０１１６２３９５）、ＥＺＮ－４１７６（ＮＣＴ０１３３７５１８）、ＯＤＭ－２０１（ＮＣＴ０１３１７６４１およびＮＣＴ０１４２９０６４）、ＴＯＫ－００１（ガレテロン）（ＮＣＴ００９５９９５９）、ＯＮＣ１－００１３Ｂ、ＴＲＣ２５３、ＴＡＳ３８６１、２－ヒドロキシフルタミド、カンレノン、ＥＰＩ－００１、オキセンドロン、プロキサルタミド、ＲＵ－５８８４１、ＶＡＬ－２０１、ＶＰＣ－３０３３、アビラテロン、酢酸アビラテロンおよび酢酸シプロテロンから選択される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストは選択的アンドロゲン受容体分解促進物質［例えば、ジメチルクルクミン（ＡＳＣ－Ｊ９）、ＳＡＲＤ０３３、ＳＡＲＤ２７９、ＵＴ－１５５、ＵＴ－３４および（Ｒ）－ＵＴ－１５５］である。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストは表１から選択される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドである。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンである。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているアンドロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ（例えば、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇまたは約２４０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約１６０ｍｇで投与されるる。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ（例えば、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇまたは約２４０ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約１６０ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているアンドロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載される投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇまたは約１２００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約１０００ｍｇで投与されるる１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇまたは約１２００ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約１０００ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質は、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストである。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストは、タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン、ＩＣＩ １８２，７８０、ＭＰＰ二塩酸塩、ＰＨＴＰＰ、ラロキシフェン塩酸塩、バゼドキシフェン、Ｎ－デスメチル－４－ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン４’－グルクロニド、ＺＫ １６４０１５、ラロキシフェン６－グルクロニド、ｒａｃクロミフェン－ｄ５クエン酸塩、フルベストラント、ＲＵ ５８６６８、タモキシフェン－エチル－ｄ５、アナストロゾール、レトロゾール、エンクロミフェンクエン酸塩、アプリコキシブ、２－ヒドロキシエストラジオール、トレミフェン、ラロキシフェンおよびクロミフェンから選択される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストは、選択的エストロゲン受容体分解促進物質（例えば、フルベストラント、ブリラネストラント、エラストラント、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、アモジアキン、ＳＡＲ４３９８５９、ＧＤＣ－９５４５、ＧＤＣ－０９２７、ＬＳＺ１０２、ＳＲＮ－９２７、ＴＨＩＱ－４０、ＺＢ７１６、ＡＺＤ９８３３およびＡＺＤ９４９６）である。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストは表２から選択される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールである。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントである。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールである。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約５００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで２～４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで２週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇで２～４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇで２週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇで４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約５００ｍｇで２～４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約５００ｍｇで２週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約５００ｍｇで４週間に１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇまたは約１０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約２．５ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇまたは約１０ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約２．５ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇまたは約１０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約１ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇまたは約１０ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約１ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質は免疫療法物質、例えば免疫調節物質である。１つの実施形態においては、免疫療法は、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビターである。１つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。１つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。１つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、本明細書に記載されている抗ＣＴＬＡ４抗体である。１つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１インヒビター３、ＢＭＳ２０２、ＡＵＮＰ－１２およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１インヒビター１から選択される。１つの実施形態においては、免疫療法はＩＤＯ／ＴＤＯインヒビターである。１つの実施形態においては、免疫療法には、抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、および抗ＰＤ－１抗体（オプジーボ／ニボルマブおよびキートルーダ／ペンブロリズマブ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の免疫調節物質には、ＩＣＯＳ抗体、ＯＸ－４０抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ－３抗体、４１ＢＢ抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。１つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、表３から選択される小分子チェックポイントインヒビターである。
ＣＬＴＡ－４およびＰＤ－１経路は免疫応答の重要な負の調節因子である。本出願の少なくとも１つの第２の治療用物質として使用されうるＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１経路アンタゴニストには、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４およびＭＤＸ－１１０６が含まれる。
本明細書中で用いるＰＤ－１インヒビターおよびＰＤ－Ｌ１インヒビターは、癌の治療に有用なチェックポイントインヒビターまたは免疫チェックポイントインヒビターの一群を意味する。例示的なＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１インヒビターには、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ））、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＫ－３４７５またはランブロリズマブ、キートルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ））、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（テセントリック（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ））、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）（バベンシオ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ））、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（イムフィンジ（Ｉｍｆｉｎｚｉ））、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０、ＪＳ００１（トリパリマブ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（チスレリズマブ）、セミプリマブ、ＢＭＳ－９３６５５９およびＣＫ－３０１が含まれるが、これらに限定されるものではない。１つの実施形態においては、ＰＤ－１インヒビターはチスレリズマブである。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその製造方法は当技術分野で公知である。ＰＤ－Ｌ１に対するそのような抗体はポリクローナルもしくはモノクローナルおよび／または組換え体および／またはヒト化体でありうる。例示的なＰＤ－Ｌ１抗体は米国特許第８，２１７，１４９号、第８，３８３，７９６号、第８，５５２，１５４号、第９，２１２，２２４号および第８，７７９，１０８号ならびに米国特許出願公開第２０１１０２８０８７７号、第２０１４０３４１９０２号および第２０１３００４５２０１号に開示されている。ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７－Ｈ１とも称される）に対する追加的な例示的な抗体および使用方法は米国特許第７，９４３，７４３号、第８，１６８，１７９号および第７，５９５，０４８号；ＷＯ２０１４０５５８９７、ＷＯ２０１６００７２３５；ならびに米国特許出願公開第２０１３００３４５５９号および第２０１５０２７４８３５号に開示されている。１つの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ、あるいはＷＯ２０１３０１９９０６に記載されているＶＨおよびＶＬを含む抗体（例えば、それにおける配列番号２１および２４）である。抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその製造方法はまた、ＷＯ ２０１００７７６３４、ＷＯ ２００７００５８７４、ＷＯ ２０１１０６６３８９、ＷＯ ２０１３０１９９０６、ＷＯ ２０１００７７６３４、米国特許第８，２１７，１４９号および第８，３８３，７９６号ならびに米国特許出願公開第２０１３０３４５５９号に記載されている。
ＰＤ－１アンタゴニストまたはＰＤ－１インヒビターは、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されたＰＤ－１への、癌細胞上で発現されたＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する任意の化合物または生物学的分子、好ましくは、免疫細胞により発現されたＰＤ－１への、癌細胞上で発現されたＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する任意の化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ－１およびそのリガンドの別名または同義語には、ＰＤ－１に関してはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびのＳＬＥＢ２が含まれ、ＰＤ－Ｌ１に関してはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈが含まれ、そしてＰＤ－Ｌ２に関してはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列はＮＣＢＩ遺伝子座番号ＮＰ＿００５００９において見出されうる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５において見出されうる。
ＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性フラグメントが含まれる。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であることが可能であり、ヒト定常領域を含みうる。幾つかの実施形態においては、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態においては、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。幾つかの実施形態において、抗原結合性フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
ヒトＰＤ－１に結合するｍＡｂの例は米国特許第７，４８８，８０２号、第７，５２１，０５１号、第８，００８，４４９号、第８，３５４，５０９号および第８，１６８，７５７号、ＷＯ ２００４００４７７１、ＷＯ ２００４０７２２８６、ＷＯ ２００４０５６８７５ならびに米国特許出願公開第２０１１０２７１３５８号に記載されている。１つの実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストとして有用な抗ヒトＰＤ－１ ｍＡｂには、ＭＫ－３４７５、ニボルマブ、ヒト化抗体ｈ４０９Ａｌｌ、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７が含まれ、これらはＷＯ２００８１５６７１２およびＡＭＰ－５１４に記載されている。
本出願の態様および実施形態のいずれかにおいて有用な他のＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシンが含まれ、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域のような定常領域に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合性部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシンの例はＷＯ２０１００２７８２７およびＷＯ２０１１０６６３４２に記載されている。１つの実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても公知である）が含まれる。
１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，１６８，７５７号に開示されているＫＥＹＴＲＵＤＡ／ペンブロリズマブ、または米国特許第８，００８，４４９号に開示されているオプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）／ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６およびＯＮＯ－４５３８としても公知である）である。
１つの実施形態においては、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、米国特許第６，９８４，７２０号および第７，６０５，２３８号に記載されているヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）（イピリムマブ）である。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫調節物質、例えば、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビター（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体）は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約２００ｍｇで投与されるる。１つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で３週間に１回投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約２００ｍｇで３週間に１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫調節物質、例えば、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビター（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体）は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇまたは約１０００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約８４０ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇまたは約１０００ｍｇ）で２週間に１回投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約８４０ｍｇで２週間に１回投与される。
１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質は、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビターである。１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質はＣＤＫ４／６インヒビターである。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターは、リボシクリブ、パルボシクリブ、パルボシクリブＨＣｌ、パルボシクリブイセチオナート、パルボシクリブ－ＳＭＣＣ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、リボシクリブ、リボシクリブＨＣｌ、リボシクリブスクシナート、アベマシクリブ、トリラシクリブ、ビロシクリブ、ＡＧ－０１２９８６、ＡＧ－０１２９８６、ＡＧ－０２４１０４、ＡＧ－０２４３２２、アルスターパウロン、アルボシジブ、アルボシジブＨＣｌ、ＡＴ－７５１９、ＡＴ－７５１９ ＨＣｌ、ＡＴ－７５１９Ｍ、ＡＺＤ５４３８、ＡＺＤ－５５９７、ＢＭＩ－１０２６、ＢＭＳ－２６５２４６、ボヘミン、ブルサトール、ＢＳ－１８１ ＨＣｌ、ＢＳ－１９４、ブチロラクトンＩ、ＣＤＫ１２－ＩＮ－Ｅ９、ＣＤＫＩ－７３、ＣＤＫＩ－８３、ＣＲ８、ＣＶＴ－３１３、ジナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、ファドラシクリブ（ｆａｄｒａｃｉｃｌｉｂ）／ＣＹＣ０６５、ＧＧＴＩ－２４１８、イブロシジン、ＩＩＩＭ－２９０、インジルビン、ケンパウロン、ＬＹ８３５８３、ＮＧ－５２、ＮＵ２０５８、ＮＵ６１０２、ＮＵ６１４０、ＮＶＰ－ＬＣＱ１９５、オロムーシン、ＯＮ－１２３３００、ＰＨＡ－７６７４９１ ＨＣｌ、ＰＨＡ－７９３８８７、プルバラノールＡ、プルバラノールＢ、Ｒ５４７、Ｒ５４７メシラート、ＲＧＢ－２８６６３８、リボシクリブＨＣｌ、ＲＫＳ－２６２、ＲＯ－３３０６、ロニシクリブ（ｒｏｎｉｃｉｃｌｉｂ）、（Ｓ）－ＣＲ８、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）、ＳＮＳ－０３２、ＳＵ－９５１６、ＴＧ０２（ＳＢ１３１７）、ＶＭＹ－１－１０３、ボルシクリブ（ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ）およびキシロシジン（ｘｙｌｏｃｙｄｉｎｅ）から選択される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターは表４から選択される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはＣＤＫ４インヒビターである。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはＣＤＫ６インヒビターである。１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質はＣＤＫ４／６インヒビターである。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはリボシクリブである。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはパルボシクリブである。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはビロシクリブである。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはアベマシクリブである。
１つの実施形態において、本明細書に記載されているＣＤＫインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはパルボシクリブであり、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇまたは約２００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはパルボシクリブであり、約１２５ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはパルボシクリブであり、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇまたは約２００ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはパルボシクリブであり、約１２５ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＣＤＫインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはリボシクリブであり、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはリボシクリブであり、約６００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはリボシクリブであり、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはリボシクリブであり、約６００ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＣＤＫインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはアベマシクリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはアベマシクリブであり、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはアベマシクリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で１日２回投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはアベマシクリブであり、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇで１日２回投与される。
１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質は、本明細書に記載されているポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターである。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターは、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ベリパリブＨＣｌ、ＢＭＮ－６７３、４－ヨード－３－ニトロベンズアミド、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ルカパリブ（ＰＦ－０１３６７３３８）、ルカパリブカムシラート、ルカパリブホスファート、ＣＥＰ ９７２２、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、ニラパリブＨＣｌ、ニラパリブトシラート、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、タラゾパリブトシラート、パミパリブ（ＢＧＢ－２９０）、パミパリブマレアート、イニパリブ（ＢＳＩ－２０１、ＳＡＲ２４０５５０）、３－アミノベンズアミド（ＩＮＯ－１００１）、ＡＢＴ－７６７、Ｅ７０１６／ＧＰＩ－２１０１６、ＡＺＤ２４６１、ＡＩＭ－１００、オラパリブ－ＴＯＰＡＲＰ－Ａ、２Ｘ－１２１、ＩＣＲ ２８３、Ａ－９６６４９２、ＡＢＴ－７３７、セディラニブ、ＢＹＫ２０４１６５、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＧＰ－１５ ＨＣｌ、ＡＺ９４８２、ＡＺ０１０８、ＣＥＰ－６８００、ＣＥＰ－８９８３、ＣＯＨ３４、シクロヘキシミド、Ｅ７４４９、ＥＦ５、ＧＰＩ－１５４２７、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＫＵ－００５８６８４、Ｌ－２２８６、ＭＤＫ３４５９７、ＭＥ０３２８、ＮＭＳ－Ｐ１１８、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０８５、ＮＵ６０８７、ＰＡＲＰｉ－ＦＬ、ＰＤ－１２８７６３、ＰＪ－３４ ＨＣｌ、ＳＶ１１９およびＳＷ４３から選択される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターは表５から選択される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはオラパリブである。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはタラゾパリブである。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはルカパリブである。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＰＡＲＰインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはオラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはオラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはオラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で１日２回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＰＡＲＰインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはニラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはニラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＰＡＲＰインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはルカパリブであり、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇまたは約６００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはルカパリブであり、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇまたは約６００ｍｇ）で１日２回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＰＡＲＰインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはタラゾパリブであり、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ（例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはタラゾパリブであり、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ（例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ）で１日１回投与される。
１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質は、本明細書に記載されている有糸***インヒビターである。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはナブタキサン（例えば、アブラキサン）、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、エトポシド、テニポシド、イキサベピロン、ノコダゾール、エポチロン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリンまたはラメラリンＤから選択される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターは表６から選択される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはタキサンである。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはビンカアルカロイドである。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはコルヒチンである。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはポドフィロトキシンである。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはグリセオフルビンである。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはパクリタキセルである。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはナブ－タキサン、例えばアブラキサンである。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸***インヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはパクリタキセルであり、約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２（例えば、約６０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２または約１２０ｍｇ／ｍ２）で投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはパクリタキセルであり、約８０ｍｇ／ｍ２で投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはパクリタキセルであり、約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２（例えば、約６０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２または約１２０ｍｇ／ｍ２）で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間（すなわち、パクリタキセルが投与されない週）が設けられる。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはパクリタキセルであり、約８０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間（すなわち、パクリタキセルが投与されない週）が設けられる。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸***インヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２）で投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約２６０ｍｇ／ｍ２で投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２）で３週間に１回投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２）で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間（すなわち、アブラキサンが投与されない週）が設けられる。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約２６０ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約１００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、１週間の投与休止期間が設けられる。
本出願の医薬組成物、キットまたはパッケージは、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグに加えて、他の治療用物質を含みうる。１つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている第２の治療用物質である。１つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている化学療法剤のような追加的な治療用物質である。
本出願は、治療的有効量の化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを対象に投与し、細胞増殖性障害を治療または予防することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象における細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
本出願は、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む組成物の治療的有効量を対象に投与し、細胞増殖性障害を治療または予防することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象における細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
１つの実施形態においては、本出願の治療または予防方法は、他の治療用物質を投与することを含みうる。１つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている第２の治療用物質である。１つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている化学療法剤のような追加的な治療用物質である。
細胞増殖性障害は、本明細書に記載されている癌、前癌状態または非癌性状態、疾患または障害でありうる。幾つかの実施形態において、細胞増殖性障害は癌である。幾つかの実施形態においては、癌は固形腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は結腸癌、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌）、子宮内膜癌、乳癌（例えば、転移性乳癌、トリプルネガティブ（三重陰性）乳癌）、頭頸部癌、肛門癌または骨肉腫である。
本出願は、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む組成物の治療的有効量を組合せることによる、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象における細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとの併用療法（組合せ療法）における本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防における使用のための、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における使用のための、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとの併用療法における使用のための、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態においては、本出願の方法は、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、増殖性障害で調節不全にされる又は増殖性障害に関連している第２の経路（例えば、非ＡＫＴ経路）を標的化する治療用物質と組合せて、それを要する対象に投与することを含む。
１つの実施形態においては、細胞増殖性障害は、本明細書に記載されているとおり、アンドロゲン受容体に関連している。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体に関連する細胞増殖性障害は前立腺癌である。１つの実施形態においては、前立腺癌は転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。１つの実施形態においては、細胞増殖性障害は、本明細書に記載されているとおり、エストロゲン受容体に関連している。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体に関連する細胞増殖性障害は乳癌または子宮内膜癌である。１つの実施形態においては、乳癌は転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である。
１つの実施形態においては、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ｍＣＲＰＣのような前立腺癌の治療または予防のための、アビラテロンおよびエンザルタミドを含む例えば本明細書に記載されているもののようなアンドロゲン受容体アンタゴニストと組合される。
１つの実施形態においては、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、子宮内膜癌または乳癌、例えば転移性乳癌もしくはトリプルネガティブ乳癌の治療または予防のための、レトロゾール、アナストロゾールおよびフルベストラントを含む例えば本明細書に記載されているもののようなエストロゲン受容体アンタゴニストと組合される。
１つの実施形態においては、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、結腸癌または他の癌の治療または予防のための、抗ＰＤ－１抗体を含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫調節物質（免疫モジュレーター）と組合される。
１つの実施形態においては、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のための、パルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター（例えば、ＣＤＫ４／６インヒビター）と組合される。
１つの実施形態においては、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のための、オラパリブ、タラゾパリブおよびルカパリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなＰＡＲＰインヒビターと組合される。
１つの実施形態においては、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のための、パクリタキセルおよびｎａｂ－タキサンを含む例えば本明細書に記載されているもののような有糸***インヒビターと組合される。
１つの実施形態においては、化合物３またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ｍＣＲＰＣのような前立腺癌の治療または予防のための、アビラテロンおよびエンザルタミドを含む例えば本明細書に記載されているもののようなアンドロゲン受容体アンタゴニストと組合される。
１つの実施形態においては、化合物３またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、子宮内膜癌または乳癌、例えば転移性乳癌もしくはトリプルネガティブ乳癌の治療または予防のための、レトロゾール、アナストロゾールおよびフルベストラントを含む例えば本明細書に記載されているもののようなエストロゲン受容体アンタゴニストと組合される。
１つの実施形態においては、化合物３またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、結腸癌または他の癌の治療または予防のための、抗ＰＤ－１抗体を含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫調節物質と組合される。
１つの実施形態においては、化合物３またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のための、パルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター（例えば、ＣＤＫ４／６インヒビター）と組合される。
１つの実施形態においては、化合物３またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、乳癌（例えば、転移性乳癌およびトリプルネガティブ乳癌）または他の癌の治療または予防のための、オラパリブ、タラゾパリブおよびルカパリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなＰＡＲＰインヒビターと組合される。
１つの実施形態においては、化合物３またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、乳癌（例えば、転移性乳癌およびトリプルネガティブ乳癌）または他の癌の治療または予防のための、パクリタキセルおよびｎａｂ－タキサン（例えば、アブラキサン）を含む例えば本明細書に記載されているもののような有糸***インヒビターと組合される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている併用療法、使用および組合せは他の治療用物質との組合せを含みうる。１つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。１つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている化学療法剤のような追加的な治療用物質である。
１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質は、レトロゾール、アナストロゾールおよびフルベストラントを含む例えば本明細書に記載されているもののようなエストロゲン受容体アンタゴニストであり、他の治療用物質は、パルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター（例えば、ＣＤＫ４／６インヒビター）である。１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質はフルベストラントであり、他の治療用物質は、パルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター（例えば、ＣＤＫ４／６インヒビター）である。１つの実施形態においては、本出願は、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第２の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののようなエストロゲン受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および他の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター（例えば、ＣＤＫ４／６インヒビター）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。１つの実施形態においては、本出願は、化合物３またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第２の治療用物質としてのレトロゾール、アナストロゾールまたはフルベストラント、および他の治療用物質としてのパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター（例えば、ＣＤＫ４／６インヒビター）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。１つの実施形態においては、該方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せは転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のためのものである。
１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質は、パクリタキセルおよびｎａｂ－タキサンを含む例えば本明細書に記載されているもののような有糸***インヒビターであり、他の治療用物質は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のようなチェックポイントインヒビターを含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫療法物質である。１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質はパクリタキセルまたはｎａｂ－タキサンであり、他の治療用物質は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のようなチェックポイントインヒビターを含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫療法物質である。１つの実施形態においては、本出願は、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第２の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののような有糸***インヒビターまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および他の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののような免疫療法物質または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。１つの実施形態においては、本出願は、化合物３またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第２の治療用物質としてのパクリタキセルまたはｎａｂ－タキサン、および他の治療用物質としての抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のようなチェックポイントインヒビターを含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫療法物質を含む方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。１つの実施形態においては、該方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せは転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のためのものである。
１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質は、エンザルタミドおよびアビラテロンを含む例えば本明細書に記載されているもののようなアンドロゲン受容体アンタゴニストであり、他の治療用物質は、プレドニゾンを含む例えばコルチコステロイドのようなステロイドホルモンである。１つの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質はアビラテロンであり、他の治療用物質は、プレドニゾンを含む例えばコルチコステロイドのようなステロイドホルモンである。１つの実施形態においては、本出願は、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第２の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののようなアンドロゲン受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および他の治療用物質としてのプレドニゾンを含む例えばコルチコステロイドのようなステロイドホルモンを含む方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。１つの実施形態においては、本出願は、化合物３またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第２の治療用物質としてのアビラテロン、および他の治療用物質としてのプレドニゾンを含む例えばコルチコステロイドのようなステロイドホルモンを含む方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。１つの実施形態においては、該方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せはｍＣＲＰＣのような前立腺癌の治療または予防のためのものである。
１つの実施形態においては、プレドニゾンは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、プレドニゾンは約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇまたは約１０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、プレドニゾンは約５ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、プレドニゾンは約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇまたは約１０ｍｇ）で１日２回投与される。１つの実施形態においては、プレドニゾンは約５ｍｇで１日２回投与される。
１つの実施形態においては、化合物１は、化合物２または化合物３は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇまたは約１５０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は約７５ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇまたは約１５０ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は約７５ｍｇで１日１回投与される。
本明細書中で用いる「それを要する対象」は、細胞増殖性障害を有する対象、または集団全体と比較して増大した細胞増殖性障害発生リスクを有する対象である。それを要する対象は前癌状態を有しうる。好ましくは、それを要する対象は癌を有する。「対象」には動物が含まれる。動物は、任意の動物、例えば鳥類、例えば家禽、および哺乳動物、例えばヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ラクダ、ヒツジまたはブタでありうる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
本明細書中で用いる「細胞増殖性障害」なる語は、無制御な細胞増殖または異常な細胞増殖またはその両方が、望ましくない状態または疾患（これは癌性であっても癌性でなくてもよい）の発生を招きうる状態を意味する。本出願の例示的な細胞増殖性障害は、細胞***が調節解除される種々の状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害には、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、インサイチュ腫瘍、カプセル化腫瘍、転移性腫瘍、液体腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫および急速に***する細胞が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「急速に***する細胞」なる語は、同一組織内の隣接または並置細胞において予想または観察されるものを超える又はそれより大きな速度で***する任意の細胞として定義される。細胞増殖性障害には、前癌状態または前癌性状態が含まれる。細胞増殖性障害には、癌が含まれる。細胞増殖性障害には、非癌性状態または障害が含まれる。好ましくは、本発明で提供される方法は、癌を治療するために、または癌の症状を緩和するために使用される。「癌」なる語は固形腫瘍ならびに血液腫瘍および／または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌性状態である細胞増殖障害を示す細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖障害を示す細胞である。癌細胞または前癌細胞を特定するためには、再現性を有する任意の測定手段が使用されうる。癌細胞または前癌細胞は組織サンプル（例えば、生検サンプル）の組織学的型決定または等級付けにより特定されうる。癌細胞または前癌細胞は適切な分子マーカーの使用により特定されうる。
例示的な非癌性状態または障害には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ増殖性状態；先端巨大症；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎；炎症性腸疾患；クローン病；皮膚関連過剰増殖性障害、乾癬；湿疹；アトピー性皮膚炎；色素沈着過剰障害、眼関連過剰増殖性障害、加齢性黄斑変性症、潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；脳卒中および虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア性、破裂性または脱出性椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺症；肺肉腫；骨吸収疾患、例えば骨粗鬆症；移植片対宿主反応；線維脂肪過形成；脊髄小脳失調症１型；ＰＩＫ３ＣＡ関連過増殖スペクトル（ＰＲＯＳ）；ＣＬＯＶＥＳ症候群；ハーレークイン魚鱗癬；巨指症候群；プロテウス症候群（ヴィーデマン症候群）；レオパード症候群；全身性硬化症；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛症；エイズおよび他のウイルス性疾患、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスによる疾患；糖尿病；片側過形成－多発性脂肪腫症症候群；巨脳症；稀少低血糖、クリッペル・トレノネー症候群；過誤腫（ｈａｒｍａｔｏｍａ）；カウデン症候群；または過成長－高血糖。
例示的な癌には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、肛門扁平上皮癌、血管肉腫、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚経路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー（Ｓｅｚｉａｒｙ）症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍 神経膠腫、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、唇口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、ウォルデンストラムマクログロブリン血症、髄芽細胞腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、膵臓内分泌腫瘍、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、胆管癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポシ肉腫、軟組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍。
「造血系の細胞増殖性障害」は、造血系の細胞が関与する細胞増殖性障害である。造血系の細胞増殖性障害には、リンパ腫、白血病、骨髄性新生物、肥満細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性ガンマグロブリン異常症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄性白血病、特発性骨髄化生および本態性血小板血症が含まれうる。造血系の細胞増殖性障害には、造血系の細胞の過形成、異形成および化生が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、本出願の血液癌または本出願の造血細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療するために使用されうる。本出願の血液癌には、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫ならびにリンパ球性および皮膚由来のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および肥満細胞白血病を含む）、骨髄性新生物および肥満細胞新生物が含まれうる。
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞が関与する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害には、肺細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌または前癌状態、肺の良性成長または病変および肺の悪性成長または病変、ならびに肺以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、肺癌または肺の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。肺癌には、肺癌の全形態が含まれうる。肺癌には、悪性肺腫瘍、上皮内癌、典型的なカルチノイド腫瘍および非典型的なカルチノイド腫瘍が含まれうる。肺癌には、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌および中皮腫が含まれうる。肺癌には、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌および大細胞神経内分泌癌が含まれる。肺癌には、組織学的および超構造的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物が含まれうる。
肺の細胞増殖性障害には、肺細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌状態が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、肺の過形成、化生および異形成が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生および良性反応性中皮化生が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、重層扁平上皮による円柱上皮の置換および粘膜異形成が含まれうる。タバコ煙およびアスベストのような吸入有害環境因子にさらされた個体は、肺の細胞増殖障害の発生リスクが増大しうる。肺の細胞増殖性障害の発生素因を個体にもたらしうる事前の肺疾患には、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ性疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、反復性肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、アスベスト症、線維性肺胞炎およびホジキン病が含まれうる。
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞が関与する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖障害は結腸癌である。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。結腸癌には、結腸の癌の全形態が含まれうる。結腸癌には、散発性結腸癌および遺伝性結腸癌が含まれうる。結腸癌には、悪性結腸新生物、上皮内癌、典型的なカルチノイド腫瘍および非典型的なカルチノイド腫瘍が含まれうる。結腸癌には、腺癌、扁平上皮癌および腺扁平上皮癌が含まれうる。結腸癌は、遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガーズ症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群に関連付けられうる。結腸癌は、遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガーズ症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされうる。
結腸の細胞増殖性障害には、結腸細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害には、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害には、腺腫が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生および異形成により特徴付けられうる。結腸の細胞増殖性障害の発生素因を個体にもたらしうる事前の肺疾患には、事前の結腸癌が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害の発生素因を個体にもたらしうる現在の肺疾患には、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子における突然変異に関連付けられうる。ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子における突然変異の存在ゆえに、個体は結腸の細胞増殖性障害の発症リスクの上昇を示しうる。
「膵臓の細胞増殖性障害」とは、膵臓の細胞が関与する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、膵臓癌または膵臓の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌状態、膵臓の過形成および膵臓の異形成、膵臓の良性成長または病変、ならびに膵臓の悪性成長または病変、ならびに膵臓以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。膵臓癌には、膵臓の癌の全形態が含まれる。膵臓癌には、管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽細胞腫、乳頭状新生物、粘液性嚢腺腫、乳頭状嚢胞性新生物および漿液性嚢胞腺腫が含まれうる。膵臓癌には、組織学的および超微細構造的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓新生物が含まれうる。
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺の細胞が関与する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、前立腺癌または前立腺の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌状態、前立腺の良性成長または病変および前立腺の悪性成長または病変、ならびに前立腺以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺の過形成、化生および異形成が含まれうる。１つの実施形態においては、前立腺癌はｍＣＲＰＣである。
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞が関与する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、皮膚癌または皮膚の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の前癌性または前癌性状態、皮膚の良性成長または病変、黒色腫、悪性黒色腫および他の悪性成長または病変、ならびに皮膚以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の過形成、化生および異形成が含まれうる。
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞が関与する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、卵巣癌または卵巣の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の前癌または前癌状態、卵巣の良性成長または病変、卵巣癌、卵巣の悪性成長または病変、ならびに卵巣以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞の過形成、化生および異形成が含まれうる。
「***の細胞増殖性障害」は、***の細胞が関与する細胞増殖性障害である。***の細胞増殖性障害には、***細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、乳癌または***の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。乳癌の細胞増殖性障害には、乳癌、***の前癌または前癌状態、***の良性成長または病変、***の悪性成長または病変、ならびに***以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれる。***の細胞増殖性障害には、***の過形成、化生および異形成が含まれうる。
***の細胞増殖性障害は***の前癌状態でありうる。本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、***の前癌状態を治療するために使用されうる。***の前癌状態には、***の異型過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、乳管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉新生物、および***のステージ０またはグレード０の成長または病変（例えば、ステージ０もしくはグレード０の乳癌、または上皮内癌）が含まれうる。***の前癌状態は、米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）（ＡＪＣＣ）により承認されたＴＮＭ分類スキームに従い病期分類可能であり、該分類スキームにおいては、原発腫瘍（Ｔ）にはＴ０またはＴｉｓの病期が割り当てられており、所属リンパ節（Ｎ）にはＮ０の病期が割り当てられており、遠隔転移（Ｍ）にはＭ０の病期が割り当てられている。
***の細胞増殖性障害は乳癌でありうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、乳癌を治療するために使用されうる。乳癌には、乳癌の全形態が含まれる。乳癌には、原発性上皮乳癌が含まれうる。乳癌には、***がリンパ腫、肉腫または黒色腫のような他の腫瘍に関与している癌が含まれうる。乳癌には、乳癌、乳管癌、***の小葉癌、未分化乳癌、葉状嚢胞肉腫、乳血管肉腫および***の原発性リンパ腫が含まれうる。乳癌には、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよびＩＶの乳癌が含まれうる。乳管癌には、浸潤癌、主要管内成分を伴う上皮内浸潤癌、炎症性乳癌、ならびに面皰、粘液性（コロイド）、髄質、リンパ球性浸潤を伴う髄質、乳頭状、硬性および管状からなる群から選択される組織型を有する乳管癌が含まれうる。***の小葉癌には、主要ｉｎ ｓｉｔｕ（原位置）成分を伴う浸潤性小葉癌、侵襲性小葉癌および浸潤性小葉癌が含まれうる。乳癌には、パジェット病、***外パジェット病、管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性乳管癌を伴うパジェット病が含まれうる。乳癌には、組織学的および超微細構造的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する***新生物が含まれうる。乳癌は基底様、管腔Ａ、管腔Ｂ、ＥＲＢＢ２／Ｈｅｒ２＋または正常***様分子サブタイプまたはトリプルネガティブ乳癌（Ｈｅｒ２陰性／ＥＲ陰性）として分類されうる。幾つかの実施形態においては、乳癌は転移性乳癌である。幾つかの実施形態においては、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、乳癌を治療するために使用されうる。治療される乳癌には、家族性乳癌が含まれうる。治療される乳癌には、散発性乳癌が含まれうる。治療される乳癌は男性対象に生じうる。治療される乳癌は女性対象に生じうる。治療される乳癌は閉経前女性対象または閉経後女性対象に生じうる。治療される乳癌は３０歳以上の対象または３０歳未満の対象に生じうる。治療対象の乳癌は５０歳以上の対象または５０歳未満の対象に生じている。治療される乳癌は７０歳以上の対象または７０歳未満の対象に生じうる。
治療される乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはｐ５３における家族性突然変異または自然突然変異を特定するために分類（型決定）されうる。治療される乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子増幅を有するもの、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現するもの、または低度、中等度または高度なレベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有するものとして分類されうる。治療される乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体２、Ｋｉ－６７、ＣＡ１５－３、ＣＡ２７－２９およびｃ－Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーに関して分類されうる。治療される乳癌はＥＲ不明、ＥＲ多（ｒｉｃｈ）またはＥＲ少（ｐｏｏｒ）として分類されうる。治療される乳癌はＥＲ陰性またはＥＲ陽性として分類されうる。乳癌のＥＲ分類は、再現性のある任意の手段により行われうる。乳癌のＥＲ分類は、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ ２７：１７５－１７９（２００４）に記載されているとおりに行われうる。治療される乳癌はＰＲ不明、ＰＲ多またはＰＲ少として分類されうる。治療される乳癌はＰＲ陰性またはＰＲ陽性として分類されうる。治療される乳癌は受容体陽性または受容体陰性として分類されうる。治療される乳癌は、ＣＡ １５－３またはＣＡ ２７－２９または両方の血中濃度の上昇に関連しているものとして分類されうる。
治療される乳癌には、***の局所腫瘍が含まれうる。治療される乳癌には、陰性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連した***の腫瘍が含まれうる。治療される乳癌には、陽性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連した***の腫瘍が含まれうる。治療される乳癌には、１以上の陽性腋窩リンパ節に関連した***の腫瘍が含まれることが可能であり、この場合、腋窩リンパ節は任意の適用可能な方法により病期分類されている。治療される乳癌には、リンパ節陰性状態（例えば、リンパ節陰性）またはリンパ節陽性状態（例えば、リンパ節陽性）を有するものとして分類された***の腫瘍が含まれうる。治療される乳癌には、体内の他の位置に転移した***の腫瘍が含まれうる。治療される乳癌は、骨、肺、肝臓または脳からなる群から選択される位置に転移したものとして分類されうる。治療される乳癌は、転移性、限局性、局所性、限局局所性、局所性進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新たに診断された、再発性および手術不能からなる群から選択される特徴に従い分類されうる。
治療される癌は、米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）（ＡＪＣＣ）ＴＮＭ分類系に従い病期分類可能であり、該分類系においては、腫瘍（Ｔ）にはＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃまたはＴ４ｄの病期が割り当てられており、所属リンパ節（Ｎ）にはＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂまたはＮ３ｃの病期が割り当てられており、遠隔転移（Ｍ）にはＭＸ、Ｍ０またはＭ１の病期が割り当てられている。治療される癌は、米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）（ＡＪＣＣ）分類に従い、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣまたはステージＩＶとして分類されうる。治療される癌には、ＡＪＣＣ分類に従い、グレードＧＸ（例えば、評価不能なグレード）、グレード１、グレード２、グレード３またはグレード４としてグレードが割り当てられうる。治療される癌は、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ－）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ－）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂまたはｐＮ３ｃのＡＪＣＣ病理学的分類（ｐＮ）に従い病期分類されうる。
治療される癌には、直径約２センチ以下であると決定された腫瘍が含まれうる。治療される癌には、直径約２～約５センチであると決定された腫瘍が含まれうる。治療される癌には、直径約３センチ以上であると決定された腫瘍が含まれうる。治療される癌には、直径５センチを超えると決定された腫瘍が含まれうる。治療される癌は、顕微鏡的外観により、高分化型、中分化型、低分化型または未分化型として分類されうる。治療される癌は、顕微鏡的外観により、有糸***数（例えば、細胞***の量）または核多形性（例えば、細胞の変化）に関して分類されうる。治療される癌は、顕微鏡的外観により、壊死領域（例えば、死亡または変性しつつある細胞の領域）を伴っているものとして分類されうる。治療される癌は、異常な核型を有するもの、異常な数の染色体を有するもの、または外観が異常である１以上の染色体を有するとして分類されうる。治療される癌は、異数体、三倍体、四倍体を有するもの、または変化した倍数性を有するものとして分類されうる。治療される癌は、染色体転座、または染色体全体の欠失もしくは重複、または染色体の一部の欠失、重複もしくは増幅の領域を有するものとして分類されうる。
治療される癌はＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリーまたはイメージサイトメトリーにより評価されうる。治療される癌は、細胞***の合成段階（例えば、細胞***のＳ期）における細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を有するものとして分類されうる。治療される癌は、低いＳ期画分または高いＳ期画分を有するものとして分類されうる。
「アンドロゲン受容体に関連する障害」には、アンドロゲン受容体が疾患または障害の発症／開始および／または発生において役割を果たしている疾患および障害が含まれる。幾つかの実施形態においては、該疾患または障害は、健常細胞におけるレベルと比較して罹患細胞におけるアンドロゲン受容体のレベルの上昇を招くアンドロゲン受容体の過剰発現に起因し、あるいはアンドロゲン受容体の過剰活性または過少活性に起因する。アンドロゲン受容体レベルの上昇はアンドロゲン受容体の過剰発現、アンドロゲン受容体の過剰活性または過少活性、アンドロゲン受容体に対する突然変異、およびアンドロゲンシグナル伝達経路の調節不全（これらに限定されるものではない）に起因しうる。１つの実施形態においては、「アンドロゲン受容体に関連する障害」は、アンドロゲン受容体に関連する癌である。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体に関連する癌は前立腺癌、例えばｍＣＲＰＣである。
本明細書中で用いる「アンドロゲン受容体アンタゴニスト」は、アンドロゲン受容体の発現を阻害もしくは低減する、アンドロゲン受容体の活性を阻害する、アンドロゲン受容体のアンドロゲン結合部位を遮断する、またはアンドロゲン受容体へのリガンドの結合を妨げる治療用物質である。
１つの実施形態においては、本出願の方法は、アンドロゲン受容体に関連する細胞増殖性障害の治療または予防において、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、アンドロゲン受容体アンタゴニストと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。アンドロゲン受容体アンタゴニストには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ビカルタミド、（Ｓ）－エクオール、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ＰＦ ９９８４２５、１，１－ジクロロ－２，２－ビス（４－クロロフェニル）エテン、エンザルタミド、ＡＲＮ－５０９（ＮＣＴ０１１７１８９８）、ＡＺＤ－３５１４（ＮＣＴ０１１６２３９５）、ＥＺＮ－４１７６（ＮＣＴ０１３３７５１８）、ＯＤＭ－２０１（ＮＣＴ０１３１７６４１およびＮＣＴ０１４２９０６４）、ＴＯＫ－００１（ガレテロン）（ＮＣＴ００９５９９５９）、ＯＮＣ１－００１３Ｂ、ＴＲＣ２５３、ＴＡＳ３８６１、２－ヒドロキシフルタミド、カンレノン、ＥＰＩ－００１、オキセンドロン、プロキサルトアミド、ＲＵ－５８８４１、ＶＡＬ－２０１、ＶＰＣ－３０３３、アビラテロン、酢酸アビラテロンおよび酢酸シプロテロン。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストは、選択的アンドロゲン受容体分解促進物質（例えば、ジメチルクルクミン（ＡＳＣ－Ｊ９）、ＳＡＲＤ０３３、ＳＡＲＤ２７９、ＵＴ－１５５、ＵＴ－３４および（Ｒ）－ＵＴ－１５５）である。
Figure 2022507495000004

Figure 2022507495000005

Figure 2022507495000006

Figure 2022507495000007

Figure 2022507495000008

「エストロゲン受容体に関連する障害」には、エストロゲン受容体が疾患または障害の発症／開始および／または発生において役割を果たしている疾患および障害が含まれる。幾つかの実施形態においては、該疾患または障害は、健常細胞におけるレベルと比較して罹患細胞におけるエストロゲン受容体のレベルの上昇を招くエストロゲン受容体の過剰発現に起因し、あるいはエストロゲン受容体の過剰活性または過少活性に起因する。エストロゲン受容体レベルの上昇はエストロゲン受容体の過剰発現、エストロゲン受容体の過剰活性または過少活性、エストロゲン受容体に対する突然変異、およびエストロゲンシグナル伝達経路の調節不全（これらに限定されるものではない）に起因しうる。１つの実施形態においては、「エストロゲン受容体に関連する障害」は、エストロゲン受容体に関連する癌である。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体に関連する癌は乳癌（例えば、転移性乳癌およびトリプルネガティブ乳癌）または子宮内膜癌である。
本明細書中で用いる「エストロゲン受容体アンタゴニスト」は、エストロゲン受容体の発現を阻害もしくは低減する、エストロゲン受容体の活性を阻害する、エストロゲン受容体のエストロゲン結合部位を遮断する、およびエストロゲン受容体へのリガンドの結合を妨げる治療用物質である。
１つの実施形態においては、本出願の方法は、エストロゲン受容体に関連する細胞増殖性障害の治療または予防において、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、エストロゲン受容体アンタゴニストと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。エストロゲン受容体アンタゴニストには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン、ＩＣＩ １８２，７８０、ＭＰＰ二塩酸塩、ＰＨＴＰＰ、塩酸ラロキシフェン、バゼドキシフェン、Ｎ－デスメチル－４－ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン ４’－グルクロニド、ＺＫ １６４０１５、ラロキシフェン ６－グルクロニド、ｒａｃクロミフェン－ｄ５シトラート、フルベストラント、ＲＵ ５８６６８、タモキシフェン－エチル－ｄ５、アナストロゾール、エンクロミフェンシトラート、アプリコキシブ、２－ヒドロキシエストラジオール、トレミフェン、ラロキシフェン、レトロゾールおよびクロミフェン。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストは選択的エストロゲン受容体分解促進物質（例えば、フルベストラント、ブリラネストラント、エラストラント、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、アモジアキン、ＳＡＲ４３９８５９、ＧＤＣ－９５４５、ＧＤＣ－０９２７、ＬＳＺ１０２、ＳＲＮ－９２７、ＴＨＩＱ－４０、ＺＢ７１６、ＡＺＤ９８３３およびＡＺＤ９４９６）である。
Figure 2022507495000009

Figure 2022507495000010

Figure 2022507495000011

Figure 2022507495000012

Figure 2022507495000013

Figure 2022507495000014

Figure 2022507495000015

１つの実施形態においては、本出願の方法は、化合物のいずれか、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、免疫療法と組合せて、それを要する対象に投与することを含む。１つの実施形態においては、免疫療法はチェックポイントインヒビターを含む。１つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは抗体を含む。１つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＯＸ－４０抗体、抗４１ＢＢ抗体、抗ＢＩＴＲ抗体、抗ＩＤＯ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体および抗ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）抗体を含むが、これらに限定されるものではない。
抗ＣＴＬＡ４抗体には、イピリムマブ、トレメリムマブおよびＡＧＥＮ－１８８４が含まれうるが、これらに限定されるものではない。抗ＰＤ－１抗体には、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＭＫ－３４７５、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＡＭＰ－５１４、ｈ４０９Ａｌｌ、ｈ４０９Ａ１６、ｈ４０９Ａ１７およびＣＴ－００１が含まれるが、これらに限定されるものではない。抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、アテゾリズマブ、アベルマブ、チスレリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＣＫ－３０１、ＪＳ００１（トリパリマブ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（チスレリズマブ）およびデュルバルマブが含まれうるが、これらに限定されるものではない。抗ＣＤ１３７抗体には、ウレルマブが含まれうるが、これに限定されるものではない。抗Ｂ７－Ｈ３抗体には、ＭＧＡ２７１が含まれうるが、これに限定されるものではない。抗ＫＩＲ抗体には、リリルマブが含まれうるが、これに限定されるものではない。抗ＬＡＧ３抗体には、ＢＭＳ－９８６０１６が含まれうるが、これに限定されるものではない。
１つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターには、小分子化合物またはペプチド分子が含まれうる。ＰＤ－１およびＰＤ１－１の小分子インヒビターには、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１インヒビター３、ＢＭＳ２０２、ＡＵＮＰ－１２およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１インヒビター１が含まれるが、これらに限定されるものではない。１つの実施形態においては、免疫療法はＩＤＯ／ＴＤＯインヒビターである。１つの実施形態においては、免疫療法には、抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、および抗ＰＤ－１抗体（オプジーボ／ニボルマブおよびキートルーダ／ペンブロリズマブ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の免疫調節物質には、ＩＣＯＳ抗体、ＯＸ－４０抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ－３抗体、４１ＢＢ抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2022507495000016

「サイクリン依存性キナーゼに関連する障害」には、サイクリン依存性キナーゼが疾患または障害の発症／開始および／または発生において役割を果たしている疾患および障害が含まれる。幾つかの実施形態において、該疾患または障害はサイクリン依存性キナーゼの過剰活性または過少活性、あるいは非機能性サイクリン依存性キナーゼ阻害性タンパク質に起因する。１つの実施形態においては、「サイクリン依存性キナーゼに関連する障害」は、サイクリン依存性キナーゼに関連する癌である
本明細書中で用いる「サイクリン依存性キナーゼインヒビター」は、サイクリン依存性キナーゼの発現を阻害もしくは低減する、サイクリン依存性キナーゼの活性を阻害する、サイクリン依存性キナーゼのサイクリン依存性キナーゼ結合部位を遮断する、サイクリン依存性キナーゼのＡＴＰ結合部位を遮断する、およびサイクリン依存性キナーゼへのリガンドの結合を妨げる治療用物質である。
１つの実施形態においては、本出願の方法は、エストロゲン受容体に関連する増殖性障害の治療または予防において、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、サイクリン依存性キナーゼインヒビターと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。サイクリン依存性キナーゼインヒビターには以下のものが含まれうるが、それらに限定されるものではない：リボシクリブ、パルボシクリブ、パルボシクリブＨＣｌ、パルボシクリブイセチオナート、パルボシクリブ－ＳＭＣＣ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、リボシクリブ、リボシクリブＨＣｌ、リボシクリブスクシナート、ビロシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、ＡＧ－０１２９８６、ＡＧ－０１２９８６、ＡＧ－０２４１０４、ＡＧ－０２４３２２、アルスターパウロン、アルボシジブ、アルボシジブＨＣｌ、ＡＴ－７５１９、ＡＴ－７５１９ ＨＣｌ、ＡＴ－７５１９Ｍ、ＡＺＤ５４３８、ＡＺＤ－５５９７、ＢＭＩ－１０２６、ＢＭＳ－２６５２４６、ボヘミン、ブルサトール、ＢＳ－１８１ ＨＣｌ、ＢＳ－１９４、ブチロラクトンＩ、ＣＤＫ１２－ＩＮ－Ｅ９、ＣＤＫＩ－７３、ＣＤＫＩ－８３、ＣＲ８、ＣＶＴ－３１３、ジナシクリブ、ファドラシクリブ／ＣＹＣ０６５、ＧＧＴＩ－２４１８、イブロシジン、ＩＩＩＭ－２９０、インジルビン、ケンパウロン、ＬＹ８３５８３、ＮＧ－５２、ＮＵ２０５８、ＮＵ６１０２、ＮＵ６１４０、ＮＶＰ－ＬＣＱ１９５、オロムーシン、ＯＮ－１２３３００、ＰＨＡ－７６７４９１ ＨＣｌ、ＰＨＡ－７９３８８７、プルバラノールＡ、プルバラノールＢ、Ｒ５４７、Ｒ５４７メシラート、ＲＧＢ－２８６６３８、リビシクリブＨＣｌ、ＲＫＳ－２６２、ＲＯ－３３０６、ロニシクリブ、（Ｓ）－ＣＲ８、セリシクリブ（ロスコビチン（Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ））、ＳＮＳ－０３２、ＳＵ－９５１６、ＴＧ０２（ＳＢ１３１７）、ＶＭＹ－１－１０３、ボルシクリブおよびキシロシジン。
Figure 2022507495000017

Figure 2022507495000018

Figure 2022507495000019

Figure 2022507495000020

Figure 2022507495000021

Figure 2022507495000022

Figure 2022507495000023

Figure 2022507495000024

Figure 2022507495000025

Figure 2022507495000026

本明細書中で用いる「ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビター」は、ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼの発現を阻害もしくは低減する、ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼの活性を阻害する、ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼの活性部位を遮断する、およびポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼへのリガンドの結合を妨げる治療用物質である。
１つの実施形態においては、本出願の方法は、ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼに関連する増殖性障害の治療または予防において、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターには以下のものが含まれうるが、それらに限定されるものではない：ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ベリパリブＨＣｌ、ＢＭＮ－６７３、４－ヨード－３－ニトロベンズアミド、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ルカパリブ（ＰＦ－０１３６７３３８）、ルカパリブカムシラート、リン酸ルカパリブ、ＣＥＰ ９７２２、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、ニラパリブＨＣｌ、ニラパリブトシラート、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、タラゾパリブトシラート、パミパリブ（ＢＧＢ－２９０）、パミパリブマレアート、イニパリブ（ＢＳＩ－２０１、ＳＡＲ２４０５５０）、３－アミノベンズアミド（ＩＮＯ－１００１）、ＡＢＴ－７６７、Ｅ７０１６／ＧＰＩ－２１０１６、ＡＺＤ２４６１、ＡＩＭ－１００、オラパリブ－ＴＯＰＡＲＰ－Ａ、２Ｘ－１２１、ＩＣＲ ２８３、Ａ－９６６４９２、ＡＢＴ－７３７、セディラニブ、ＢＹＫ２０４１６５、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＧＰ－１５ ＨＣｌ、ＡＺ９４８２、ＡＺ０１０８、ＣＥＰ－６８００、ＣＥＰ－８９８３、ＣＯＨ３４、シクロヘキシミド、Ｅ７４４９、ＥＦ５、ＧＰＩ－１５４２７、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＫＵ－００５８６８４、Ｌ－２２８６、ＭＤＫ３４５９７、ＭＥ０３２８、ＮＭＳ－Ｐ１１８、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０８５、ＮＵ６０８７、ＰＡＲＰｉ－ＦＬ、ＰＤ－１２８７６３、ＰＪ－３４ ＨＣｌ、ＳＶ１１９およびＳＷ４３。
Figure 2022507495000027

Figure 2022507495000028

Figure 2022507495000029

Figure 2022507495000030

Figure 2022507495000031

Figure 2022507495000032

本明細書中で用いる「有糸***インヒビター」は、有糸***を阻害する、および微小管を破壊する治療用物質である。
１つの実施形態においては、本出願の方法は、有糸***阻害に関連する増殖性障害の治療または予防において、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、有糸***インヒビターと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。有糸***インヒビターには以下のものが含まれうるが、それらに限定されるものではない：ｎａｂ－タキサン（例えば、アブラキサン）、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、エトポシド、テニポシド、イキサベピロン、ノコダゾール、エポチロン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリンまたはラメラリンＤ。
Figure 2022507495000033

Figure 2022507495000034

Figure 2022507495000035

本出願の方法は、前記のとおり、化合物１、化合物２および化合物３の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとに加えて、他の治療用物質を投与することを含みうる。１つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。１つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている化学療法剤のような追加的な治療用物質である。
「免疫療法」なる語は活性化免疫療法または抑制性免疫療法を意味しうる。当業者に理解されるとおり、活性化免疫療法は、Ｔ細胞応答を含む免疫応答を誘導、増強または促進する治療用物質の使用を意味し、一方、抑制性免疫療法は、Ｔ細胞応答を含む免疫応答に干渉する又は該免疫応答を抑制もしくは阻害する治療用物質の使用を意味する。活性化免疫療法はチェックポイントインヒビターの使用を含みうる。活性化免疫療法は、刺激性チェックポイント分子を活性化する治療用物質を対象に投与することを含みうる。刺激チェックポイント分子には、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲおよびＩＣＯＳが含まれるが、これらに限定されるものではない。刺激性チェックポイント分子を活性化する治療用物質には、ＭＥＤＩ０５６２、ＴＧＮ１４１２、ＣＤＸ－１１２７、リポカリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書における「抗体」なる語は最も広い意味で用いられ、それが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）および抗体フラグメント（これらに限定されるものではない）を包含する種々の抗体構造を含む。標的に結合する抗体は、標的を標的化する際に抗体が診断用物質および／または治療用物質として有用となるように十分なアフィニティで標的に結合しうる抗体を意味する。１つの実施形態においては、無関係な非標的タンパク質への抗標的抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）またはビアコアアッセイにより測定された場合、標的への抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態においては、標的に結合する抗体は１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満または０．００１ｎＭ未満（例えば、１０－８Ｍ以下、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、または１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態においては、抗標的抗体は、種々の種の間で保存されている標的のエピトープに結合する。
「遮断抗体」または「アンタゴニスト抗体」は、それが結合する抗原の正常な生物学的活性を部分的または完全に遮断、阻害、妨害または中和する抗体である。例えば、アンタゴニスト抗体は、抗原刺激に対する機能不全状態から、Ｔ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を回復させるために、免疫細胞受容体（例えば、Ｔ細胞受容体）を介するシグナル伝達を遮断しうる。
「アゴニスト抗体」または「活性化抗体」は、それが結合する抗原の正常な生物学的活性を模倣、促進、刺激または増強する抗体である。アゴニスト抗体はまた、それが結合する抗原によるシグナル伝達を増強し、または開始させうる。幾つかの実施形態においては、アゴニスト抗体は天然リガンドの非存在下でシグナル伝達を引き起こし、または活性化する。例えば、アゴニスト抗体は記憶Ｔ細胞増殖を増加させ、記憶Ｔ細胞によるサイトカイン産生を増加させ、制御性Ｔ細胞機能を阻害し、ならびに／またはエフェクターＴ細胞増殖および／もしくはサイトカイン産生のようなエフェクターＴ細胞機能の制御性Ｔ細胞抑制を阻害しうる。
「抗体フラグメント」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の一部を含む、無傷抗体以外の分子を意味する。抗体フラグメントの例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；二重特異性抗体（ダイアボディ）；直鎖状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体フラグメントから構成される多重特異性抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「正常細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類され得ない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発生を招きうる無制御な細胞増殖または異常な細胞増殖またはその両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御メカニズムを有する。
本明細書中で用いる「細胞を接触させる」は、本明細書中で用いる化合物または他の組成物が細胞と直接接触している、または細胞における所望の生物学的効果を誘発するのに十分な程度に接近している状態を意味する。
本明細書中で用いる「候補化合物」は、研究者または臨床家により求められている細胞、組織、系、動物またはヒトにおける所望の生物学的または医学的応答をその化合物が誘発する可能性があるかどうかを決定するために、１以上のインビトロまたはインビボ生物学的アッセイにおいて試験されている又は試験されることになる本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを意味する。候補化合物は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。生物学的または医学的応答は癌の治療でありうる。生物学的または医学的応答は細胞増殖性障害の治療または予防でありうる。インビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイおよび本明細書に記載されているアッセイが含まれうるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「単独療法」は、単一の活性化合物または治療用化合物を、それを要する対象に投与することを意味する。好ましくは、単独療法は活性化合物の治療的有効量の投与を含む。例えば、癌の治療を要する対象に対する、本出願の化合物の１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグによる癌の単独療法が含まれる。単独療法は、複数の活性化合物の組合せが（好ましくは、治療的有効量で存在する組合せの各成分と共に）投与される併用療法と対比されうる。１つの態様においては、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグによる単独療法は、所望の生物学的効果の誘導において、併用療法より有効である。
本明細書中で用いる「治療」または「治療する」は、疾患、病態または障害に対処するための患者の管理およびケアを示し、疾患、病態または障害の症状または合併症を緩和するために、あるいは疾患、病態または障害を除去するために、本出願の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、疾患、病態または障害を予防するためにも使用されうる。本明細書中で用いる「予防」または「予防する」は、疾患、病態または障害の症状または合併症の開始を抑制または除去することを示す。
本明細書中で用いる「緩和」なる語は、障害の徴候または症状の重症度が低減する過程を示すと意図される。重要なことに、徴候または症状は、除去されることなく緩和されうる。好ましい実施形態においては、本出願の医薬組成物の投与は徴候または症状の除去をもたらすが、除去は必要とされない。有効投与量は徴候または症状の重症度を低減すると予想される。例えば、複数の位置で生じうる癌のような障害の徴候または症状は、複数の位置の少なくとも１つにおいて癌の重症度が低減した場合に緩和される。
本明細書中で用いる「重症度」なる語は、癌が前癌または良性状態から悪性状態にトランスフォームする可能性を示すと意図される。代替的または追加的に、重症度は、例えば、ＴＮＭ系（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により承認されたもの）に従う、または当技術分野で認められた他の方法による癌の病期を示すと意図される。癌の病期は、原発腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍の数、リンパ節転移（リンパ節への癌の広がり）のような因子に基づく癌の程度または重症度を意味する。代替的または追加的に、重症度は、当技術分野で認められた方法による腫瘍グレード（腫瘍悪性度）を示すと意図される（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。腫瘍グレードは、それが顕微鏡下でどのように異常に見えるか、および腫瘍がどの程度迅速に成長し広がりうるかの点で、癌細胞を分類するために使用される系である。細胞の構造および成長パターンを含む多数の要因が、腫瘍グレードを決定する際に考慮される。腫瘍グレードを決定するために使用される具体的な因子は癌の型によって異なる。重症度は、分化とも称される組織学的グレードをも示し、これは、腫瘍細胞が同一組織型の正常細胞にどの程度類似しているかを示す（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイトを参照されたい）。更に、重症度は核グレードを示し、これは、腫瘍細胞における核のサイズおよび形状、ならびに***している腫瘍細胞の割合を意味する（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイトを参照されたい）。
本出願のもう１つの態様においては、重症度は、腫瘍が増殖因子を分泌している、または細胞外マトリックスを分解している、または血管新生している、または並置組織への接着を喪失している、または転移している程度を示す。更に、重症度は、原発腫瘍が転移した位置の数を表す。最後に、重症度は、種々の型および位置の腫瘍を治療する困難さを含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の身体系に対して、より大きなアクセスを有する癌（血液学的および免疫学的腫瘍）および伝統的な治療に最も耐性である癌は最も重症だと見なされる。これらの状況においては、対象の平均余命の延長および／または疼痛の軽減、癌細胞の割合の減少または１つの系への細胞の限局および癌の病期／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は癌の徴候または症状を緩和すると見なされる。
本明細書中で用いる「症状」なる語は、疾患、疾病、損傷の兆候、または身体において何かが健常でないという兆候として定義される。症状は、症状を経験している個体により感じられ、または気付かれるが、他人には容易には気付かれないかもしれない。他人は非医療専門家として定義される。
本明細書中で用いる「徴候」なる語も、身体において何かが健常でないという兆候として定義される。しかし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により見られうるものとして定義される。
癌は、ほぼ全ての徴候または症状を引き起こしうる疾患の一群である。徴候および症状は、癌がどこに存在するか、癌のサイズ、およびそれが近傍の器官または構造をどの程度冒しているかに左右される。癌が広がる（転移する）と、異なる身体部分に症状が現れうる。
癌が成長するにつれて、それは近傍の器官、血管および神経を圧迫し始める。この圧力は癌の徴候および症状の幾つかを引き起こす。癌が脳の特定の部分のような重要な領域に存在する場合、最小の腫瘍でさえも初期症状を引き起こしうる。
しかし、時には、癌は、非常に大きく成長するまで何ら症状を引き起こさない部位で発生し始める。例えば、膵臓癌は通常、体外から触診されるのに十分なほどに大きくは成長しない。幾つかの膵臓癌は、近傍の神経の周囲へと成長し始める（これは腰痛を引き起こす）まで、症状を引き起こさない。他のものは胆管の周囲へと成長し、これは胆汁の流動を遮断し、黄疸として公知の皮膚黄変を招く。膵臓癌がこれらの徴候または症状を引き起こすまでに、それは通常は既に進行期に達している。
癌は発熱、倦怠感または体重減少のような症状をも引き起こしうる。これは、癌細胞が身体のエネルギー供給の多くを消費し、または身体の代謝を変化させる物質を放出するからでありうる。あるいは、癌は、これらの症状を引き起こすように免疫系を反応させうる。
時には、癌細胞は、癌から生じるとは通常は考えられない症状を引き起こす物質を血流中に放出する。例えば、幾つかの膵臓癌は、脚部の静脈に血餅を発生させる物質を放出しうる。幾つかの肺癌は、血中カルシウムレベルに影響を及ぼすホルモン様物質を生成し、これは神経や筋肉に影響を及ぼし、衰弱および眩暈を引き起こす。
癌は、癌細胞の種々の亜型が存在する場合に生じる幾つかの一般的な徴候または症状を示す。癌を有するほとんどの者は、それらの疾患により、いつかは体重減少を示す。１０ポンド以上の原因不明の（意図しない）体重減少は、癌、特に膵臓、胃、食道または肺の癌の最初の徴候でありうる。
発熱は癌において非常に一般的であるが、進行した疾患で、より頻繁に見られる。ほとんど全ての癌患者はいつかは発熱を示し、癌またはその治療が免疫系に影響を及ぼし、体が感染と戦うのを難しくする場合に特に、発熱が見られる。それほど頻繁ではないが、発熱は白血病またはリンパ腫のような癌の初期徴候でありうる。
疲労は、癌が進行するにつれて、重要な症状となりうる。しかし、白血病のような癌においては、または幾つかの結腸癌もしくは胃癌の場合のように癌が継続的な失血を引き起こしている場合には、初期に生じうる。
疼痛は骨癌または精巣癌のような幾つかの癌における初期症状でありうる。しかし、ほとんどの場合、疼痛は、進行した疾患の症状である。
皮膚の癌（次節を参照されたい）と共に、幾つかの内部の癌は、視認可能な皮膚徴候を引き起こしうる。これらの変化には、皮膚が暗く見える（色素沈着過剰）、黄色に見える（黄疸）もしくは赤く見える（紅斑）；かゆみ；または過剰発毛が含まれる。
代替的または追加的に、癌亜型は特定の徴候または症状を示す。排便習慣または膀胱機能の変化は癌を示しうる。長期の便秘、下痢または便サイズの変化は結腸癌の徴候でありうる。排尿時疼痛、血尿または膀胱機能変化（例えば、頻尿または乏尿）は膀胱癌または前立腺癌に関連付けられうる。
皮膚状態の変化または新たな皮膚状態の出現は癌を示しうる。皮膚癌は出血することがあり、治癒しないただれのように見えることがある。口内の長期にわたるただれは、喫煙患者、噛みタバコを嗜む患者または頻繁にアルコールを飲む患者においては特に、口腔癌でありうる。陰茎または膣のただれは感染または早期癌の徴候でありうる。
異常な出血または分泌は癌を示しうる。異常出血は早期癌または進行癌のいずれでも生じうる。喀痰（痰）における血液は肺癌の徴候でありうる。血便（または暗色もしくは黒色便）は結腸癌または直腸癌の徴候でありうる。子宮頸癌または子宮内膜（子宮の内壁）癌は膣出血を引き起こしうる。血尿は膀胱癌または腎臓癌の徴候でありうる。乳頭からの血性分泌物は乳癌の徴候でありうる。
***または他の身体部分における肥厚またはしこりは癌の存在を示しうる。多数の癌は、皮膚を介して、主に***、精巣、リンパ節（腺）および体の軟部組織の皮膚を介して触診されうる。しこりまたは肥厚は癌の初期または後期徴候でありうる。しこりまたは肥厚は、形成が新しく又はサイズが増大している場合には特に、癌を示しうる。
消化不良または嚥下困難は癌を示しうる。これらの症状は一般には他の原因によるものであるが、消化不良または嚥下困難は食道、胃または咽頭（喉）の癌の徴候でありうる。
いぼ又はほくろの最近の変化は癌の兆候でありうる。色、サイズもしくは形状が変化している又はその明確な境界が喪失しているいぼ、ほくろ又はそばかすは癌の潜在的発生を示す。例えば、皮膚病変は黒色腫でありうる。
持続的な咳または嗄声は癌の兆候でありうる。治まらない咳は肺癌の徴候でありうる。嗄声は喉頭（発生器）または甲状腺の癌の徴候でありうる。
前記の徴候または症状は、癌で見られる、より一般的なものであるが、それほど一般的ではない本明細書に記載されていない多数の他のものも存在する。しかし、当技術分野で認識されている、癌の全ての徴候および症状が、本出願において想定され包含される。
癌の治療は腫瘍のサイズの減少をもたらしうる。腫瘍のサイズの減少は「腫瘍退縮」とも称されうる。好ましくは、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズと比較して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍サイズは１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍のサイズは、再現性のある測定手段により測定されうる。腫瘍のサイズは腫瘍の直径として測定されうる。
癌の治療は腫瘍体積の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍体積は、治療前のそのサイズと比較して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍体積は１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍体積は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。
癌の治療は腫瘍の数の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍数は、治療前の数と比較して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍数は１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％超（すなわち、７５％を超えて；以下同様）減少する。腫瘍の数は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で視認可能な腫瘍を計数することにより測定されうる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。
癌の治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病巣の数の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、転移病巣の数は、治療前の数と比較して５％以上減少し、より好ましくは、転移病巣の数は１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％超減少する。転移病巣の数は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。転移病巣の数は、肉眼または特定の倍率で視認可能な転移病巣を計数することにより測定されうる。好ましくは、特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍または５０倍である。
癌の治療は、担体のみの投与を受けた集団と比較して、治療対象集団の平均生存期間の増加をもたらしうる。好ましくは、平均生存時間は３０日超増加し、より好ましくは６０日超、より好ましくは９０日超、最も好ましくは１２０日超増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団の平均生存時間の増加は、例えば、ある集団に関して、活性化合物での治療の開始の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、ある集団に関して、活性化合物での第１ラウンドの治療の完了の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。
癌の治療は、未治療対象の集団と比較して、治療対象集団の平均生存期間の増加をもたらしうる。好ましくは、平均生存時間は３０日超増加し、より好ましくは６０日超、より好ましくは９０日超、最も好ましくは１２０日超増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団の平均生存時間の増加は、例えば、ある集団に関して、活性化合物での治療の開始の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、ある集団に関して、活性化合物での第１ラウンドの治療の完了の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。
癌の治療は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグではない薬物での単独療法を受けた集団と比較して、治療対象集団の平均生存期間の増加をもたらしうる。好ましくは、平均生存時間は３０日超増加し、より好ましくは６０日超、より好ましくは９０日超、最も好ましくは１２０日超増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団の平均生存時間の増加は、例えば、ある集団に関して、活性化合物での治療の開始の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、ある集団に関して、活性化合物での第１ラウンドの治療の完了の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。
癌の治療は、担体のみの投与を受けた集団と比較して、治療対象集団の死亡率の減少をもたらしうる。癌の治療は、未治療集団と比較して、治療対象集団の死亡率の減少をもたらしうる。癌の治療は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグではない薬物での単独療法を受けた集団と比較して、治療対象集団の死亡率の減少をもたらしうる。好ましくは、死亡率は２％超、より好ましくは５％超、より好ましくは１０％超、最も好ましくは２５％超減少する。治療対象集団の死亡率の減少は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団の死亡率の減少は、例えば、ある集団に関して、活性化合物での治療の開始の後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定されうる。集団の死亡率の減少はまた、例えば、ある集団に関して、活性化合物での第１ラウンドの治療の完了の後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定されうる。
癌の治療は腫瘍成長速度の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍成長速度は、治療前の数と比較して少なくとも５％減少し、より好ましくは、腫瘍成長速度は少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、更により好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍成長速度は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。腫瘍成長速度は単位時間当たりの腫瘍直径の変化により測定されうる。
癌の治療は腫瘍再成長の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍再成長は５％未満であり、より好ましくは、腫瘍再成長は１０％未満、より好ましくは、２０％未満、より好ましくは、３０％未満、より好ましくは、４０％未満、より好ましくは、５０％未満、更により好ましくは、５０％未満、最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍再成長は、再現性のある測定手段により測定されうる。腫瘍再成長は、例えば、治療後の以前の腫瘍縮小の後の腫瘍直径の増加を測定することにより測定される。腫瘍再成長の減少は、治療を中止した後に腫瘍が再発しないことにより示される。
細胞増殖性障害の治療または予防は細胞増殖速度の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、細胞増殖速度は少なくとも５％、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、更により好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖速度は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。細胞増殖速度は、例えば、単位時間当たりの組織サンプルにおける***細胞の数を測定することにより測定される。
細胞増殖性障害の治療または予防は増殖細胞の割合の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、増殖細胞の割合は少なくとも５％、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、更により好ましくは、少なくとも５０％。最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。増殖細胞の割合は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。好ましくは、増殖細胞の割合は、例えば、組織サンプルにおける非***細胞の数に対する***細胞の数を定量することにより測定される。増殖細胞の割合は有糸***指数と同等でありうる。
細胞増殖性障害の治療または予防は細胞増殖の領域たは帯域のサイズの減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域または帯域のサイズは、治療前のそのサイズと比較して少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、更により好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖の領域または帯域のサイズは、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。細胞増殖の領域または帯域のサイズは細胞増殖の領域または帯域の直径または幅として測定されうる。
細胞増殖性障害の治療または予防は、異常な外観または形態を有する細胞の数または割合の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞の数は、治療前のそのサイズと比較して少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、更により好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観または形態は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。異常な細胞形態は、例えば倒立組織培養顕微鏡を使用する顕微鏡検査により測定されうる。異常な細胞形態は核の多形性の形態をとりうる。
本明細書中で用いる「選択性」なる語は、１つの集団において、別の集団より高い頻度で発生する傾向を意味する。比較される集団は細胞集団でありうる。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは癌または前癌細胞には選択的に作用するが、正常細胞には作用しない。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ある分子標的（例えば、標的キナーゼ）を調節（モジュレーション）するように選択的に作用するが、別の分子標的（例えば、非標的キナーゼ）を有意には調節しない。本出願はまた、キナーゼのような酵素の活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、ある事象が、集団Ｂと比較して集団Ａにおいて２倍超の頻度で生じる場合、該事象は、集団Ｂと比較して集団Ａにおいて選択的に生じると言える。ある事象が、集団Ａにおいて５倍超の頻度で生じる場合、該事象は選択的に生じると言える。ある事象が、集団Ｂと比較して集団Ａにおいて１０倍超、より好ましくは１００倍超、最も好ましくは１０００倍超の頻度で生じる場合、該事象は選択的に生じると言える。例えば、細胞死が、正常細胞と比較して癌細胞において２倍超の頻度で生じる場合、細胞死は癌細胞において選択的に生じると言えるであろう。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは分子標的（例えば、標的キナーゼ）の活性を調節しうる。調節（モジュレーション）は分子標的の活性の刺激または阻害を意味する。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、それが分子標的の活性を、該化合物の存在を欠くこと以外は同じ条件下の分子標的の活性に対して少なくとも２倍刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節すると言える。より好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、それが分子標的の活性を、該化合物の存在を欠くこと以外は同じ条件下の分子標的の活性に対して少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節すると言える。分子標的の活性は、再現性のある任意の手段により測定されうる。分子標的の活性はインビトロまたはインビボで測定されうる。例えば、分子標的の活性は酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定可能であり、あるいは、分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現に関してアッセイすることにより、インビボで測定可能である。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、該化合物の添加が分子標的の活性を、該化合物の存在を欠くこと以外は同じ条件下の分子標的の活性に対して１０％超刺激または阻害しない場合、分子標的の活性を有意には調節しないと言える。
本明細書中で用いる「アイソザイム選択的」なる語は、酵素の第２アイソフォームと比較した場合の酵素の第１アイソフォームの優先的阻害または刺激（例えば、キナーゼアイソザイムベータと比較した場合のキナーゼアイソザイムアルファの優先的阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、生物学的効果を達成するのに必要な投与量において、少なくとも４倍の差、好ましくは１０倍の差、より好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは阻害の範囲の全体にわたってこの差異を示し、差は、関心のある分子標的に関するＩＣ５０、すなわち、５０％阻害で例示される。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの、それを要する対象または細胞への投与は、関心のあるキナーゼの活性の調節（すなわち、刺激または阻害）をもたらしうる。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグにより引き起こされる酵素活性の変化は、開示されているアッセイにおいて測定されうる。酵素活性の変化は、特定の基質のリン酸化の程度の変化により特徴付けられうる。本明細書中で用いる「リン酸化」は、タンパク質および有機分子を含む基質へのホスファート基の付加を意味し、タンパク質の生物活性の調節において重要な役割を果たしている。好ましくは、アッセイおよび測定されるリン酸化はチロシン残基へのホスファート基の付加を含む。基質はペプチドまたはタンパク質でありうる。
幾つかのアッセイにおいては、免疫学的試薬、例えば抗体および抗原が使用される。幾つかのアッセイにおける酵素活性の測定においては、蛍光が利用されうる。本明細書中で用いる「蛍光」は、より高いエネルギーの流入光子の、同一分子による吸収の結果として、分子が光子を放出するプロセスを意味する。開示されている化合物の生物活性を評価するための特定の方法が実施例に記載されている。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの、それを要する対象または細胞への投与は、細胞内標的（例えば、基質）の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）をもたらす。アダプタータンパク質、例えばＧａｂ－１、Ｇｒｂ－２、Ｓｈｃ、ＦＲＳ２α、ＳＨＰ２およびｃ－Ｃｂｌ、ならびにシグナル伝達物質、例えばＲａｓ、Ｓｒｃ、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣ－γ、ＳＴＡＴ、ＥＲＫ１および２、およびＦＡＫ（これらに限定されるものではない）を含む本出願の化合物で、幾つかの細胞内標的が調節されうる。
活性化は、所望の生物学的機能を行うのに適した状態に組成物（例えば、タンパク質または核酸）を配置することを意味する。活性化されうる組成物は非活性化状態をも有する。活性化組成物は抑制性または刺激性または両方の生物学的機能を有しうる。
上昇は組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物活性の増強を意味する。上昇は組成物の濃度の増加により生じうる。
本明細書中で用いる「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路を意味する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む１以上の機能に、刺激性または抑制性または両方の効果をもたらしうる。細胞周期チェックポイント経路は少なくとも２つの組成物（好ましくはタンパク質）から構成され、それらは共に細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の、１以上のメンバーの活性化によって活性化されうる。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
本明細書中で用いる「細胞周期チェックポイント調節因子」は、少なくとも部分的に、細胞周期チェックポイントの調節において機能する組成物を意味する。細胞周期チェックポイント調節因子は、細胞周期チェックポイントを含む１以上の機能に、刺激性または抑制性または両方の効果をもたらしうる。細胞周期チェックポイント調節因子はタンパク質または非タンパク質でありうる。
癌または細胞増殖性障害の治療は細胞死をもたらすことが可能であり、好ましくは、細胞死は集団内の細胞数における少なくとも１０％の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は少なくとも２０％の減少、より好ましくは少なくとも３０％の減少、より好ましくは少なくとも４０％の減少、より好ましくは少なくとも５０％の減少、最も好ましくは少なくとも７５％の減少を意味する。集団内の細胞数は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団内の細胞数は蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡検査および光学顕微鏡検査により測定されうる。細胞死の測定方法はＬｉら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１００（５）：２６７４－８、２００３に示されている。１つの態様においては、細胞死はアポトーシスにより生じる。
好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの有効量は正常細胞に対して有意には細胞毒性でない。化合物の治療的有効量は、治療的有効量の化合物の投与が１０％超の正常細胞において細胞死を誘導しない場合、正常細胞に対して有意には細胞毒性でないと言える。化合物の治療的有効量は、治療的有効量の化合物の投与が１０％超の正常細胞において細胞死を誘導しない場合、正常細胞の生存性に対して有意には影響を及ぼさないと言える。１つの態様においては、細胞死はアポトーシスにより生じる。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと細胞との接触は癌細胞において選択的に細胞死を誘導または活性化しうる。本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの、それを要する対象への投与は、癌細胞において選択的に細胞死を誘導または活性化しうる。本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと細胞との接触は、細胞増殖障害に冒された１以上の細胞において選択的に細胞死を誘導しうる。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの、それを要する対象への投与は、細胞増殖障害に冒された１以上の細胞において選択的に細胞死を誘導する。
本出願は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、癌の治療または予防を要する対象に投与することによる、癌の治療または予防方法に関するものであり、ここで、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの投与は、細胞周期のＧ１および／またはＳ期における細胞の蓄積、正常細胞における有意量の細胞死を伴わない癌細胞における細胞死による細胞毒性、少なくとも２の治療指数での動物における抗腫瘍活性、ならびに細胞周期チェックポイントの活性化の１以上をもたらす。本明細書中で用いる「治療指数」は、最大耐量を有効量で割り算したものである。
当業者は、本明細書に記載されている公知技術または同等の技術の詳細な説明に関して、一般的な参考テキストを参照することが可能である。これらのテキストには以下のものが含まれる：Ａｕｓｕｂｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌら，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）。もちろん、これらのテキストは本出願の態様の製造または使用においても参照されうる。
本明細書中で用いる「組合せ療法」または「併用療法」は、本出願の少なくとも２つの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、本出願のこれらの少なくとも２つの化合物の相互作用から有益な効果を得ることを意図した特定の治療レジメンにおいて投与することを含む。組合せの有益な効果には、本出願のこれらの少なくとも２つの化合物の組合せから生じる薬物動態学的または薬力学的相互作用が含まれるが、これらに限定されるものではない。本出願のこれらの少なくとも２つの化合物の組合せ投与は、典型的には、定められた期間（通常は、選択された組合せに応じて、数分、数時間、数日または数週間）にわたって実施される。「併用療法」は、偶発的および恣意的に本出願の組合せをもたらす別個の単独療法レジメンの一部として本出願のこれらの化合物の２以上を投与することを含むと意図されうるが、一般的には意図されない。
「併用療法」は、これらの治療用物質を連続的様態で投与すること（この場合、各治療用物質を異なる時点で投与する）、およびこれらの治療用物質または該治療用物質の少なくとも２つを実質的同時様態で投与することを含むと意図される。本明細書中で用いる実質的同時様態は、少なくとも２つの治療用物質を互いに１時間以内に投与することである。実質的同時投与は、例えば、一定比率の各治療用物質を含有する単一組成物を、または治療用物質のそれぞれに関する別個のカプセルを対象に投与することにより達成されうる。本明細書中で用いる連続的様態は、少なくとも２つの治療用物質の一方を、その少なくとも２つの治療用物質の他方の１時間以上後で投与することである。好ましくは、連続的投与の場合、少なくとも２つの治療用物質の一方は、他方の治療用物質の投与の少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間または少なくとも１週間後に投与される。各治療用物質の連続的または実質的同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織経由直接吸収（これらに限定されるものではない）を含む任意の適切な経路により行われうる。治療用物質は、同じ経路または異なる経路により投与されうる。例えば、選択された組合せの第１の治療用物質を静脈内注射により投与することが可能であり、一方、該組合せの他方の治療用物質を経口投与することが可能である。あるいは、例えば、全ての治療用物質を経口投与することが可能であり、あるいは全ての治療用物質を静脈内注射により投与することが可能である。治療用物質を投与する順序は厳密に決定的なものではない。
「併用療法」はまた、前記のとおりの本出願の少なくとも２つの化合物を、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）と更に組合せて投与することを含む。併用療法が非薬物治療を更に含む場合には、治療用物質と非薬物治療との組合せの相互作用から有益な効果が達成される限り、非薬物治療は任意の適切な時点で実施されうる。例えば、適切な場合には、治療用物質の投与から非薬物治療を一時的に（おそらく数日間または更には数週間）除去した場合でも、有益な効果が尚も達成される。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、あるいは本出願の少なくとも２つの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの組合せは更に、追加的な化学療法剤と組合せて投与されうる。追加的な化学療法剤（抗腫瘍物質または抗増殖性物質とも称される）は以下のものでありうる：アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗剤、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、ＥＧＦＲインヒビター、ＦＧＦＲインヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ホルモン、有糸***インヒビター、ＭＴＯＲインヒビター、マルチキナーゼインヒビター、セリン／スレオニンキナーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲインヒビター、タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的または酵素のインヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、シチジン類似薬または任意の化学療法剤、抗腫瘍物質、ステロイドホルモン、またはｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに記載されている抗増殖物質。
例示的なアルキル化剤には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：シクロホスファミド（シトキサン、ネオサール）、クロラムブシル（ロイケラン）、メルファラン（アルケラン）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）、ブスルファン（ブスルフェクス）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－ドーム）、オキサリプラチン（エロキサチン）、カルムスチン（グリアデル）、イホスファミド（イフェックス）、メクロレタミン（ムスターゲン）、ブスルファン（ミレラン）、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（ＣＤＤＰ、プラチノール）、テモゾロミド（テモダール）、チオテパ（チオプレックス）、ベンダムスチン（トレアンダ）またはストレプトゾシン（ザノサール）。
例示的な抗生物質には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポソーム（ドキシル）、ミトキサントロン（ノバントロン）、ブレオマイシン（ブレノキサン）、ダウノルビシン（セルビジン）、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、ダクチノマイシン（コスメゲン）、エピルビシン（エレンス）、イダルビシン（イダマイシン）、プリカマイシン（ミトラシン）、マイトマイシン（ムタマイシン）、ペントスタチン（ニペント）またはバルルビシン（バルスター）。
例示的な代謝拮抗剤には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：フルオロウラシル（アドルシル）、カペシタビン（ゼローダ）、ヒドロキシ尿素（ハイドレア）、メルカプトプリン（プリネトール）、ペメトレキセド（アリムタ）、フルダラビン（フルダラ）、ネララビン（アラノン）、クラドリビン（クラドリビンノバプラス）、クロファラビン（クロラール）、シタラビン（サイトサール（Ｃｙｔｏｓａｒ）－Ｕ）、デシタビン（ダコゲン）、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ）、ヒドロキシ尿素（ドロキシア）、プララトレキサート（フォロチン）、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）、ゲムシタビン（ゲムザール）、クラドリビン（ロイスタチン）、フルダラビン（オフォルタ）、メトトレキサート（ＭＴＸ、リウマトレックス）、メトトレキサート（トレキサート）、チオグアニン（タブロイド）、ＴＳ－１またはシタラビン（タラビンＰＦＳ）。
例示的な解毒剤には、アミホスチン（エチオール）またはメスナ（メスネックス）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なインターフェロンには、インターフェロンアルファ－２ｂ（イントロンＡ）またはインターフェロンアルファ－２ａ（ロフェロン－Ａ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：トラスツズマブ（ハーセプチン）、オファツムマブ（アルゼラ）、ベバシズマブ（アバスチン）、リツキシマブ（リツキサン）、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ（ベクチビックス）、トシツモマブ／ヨウ素１３１トシツモマブ（ベキサール）、アレムツズマブ（カンパス）、イブリツモマブ（ゼバリン、Ｉｎ－１１１、Ｙ－９０ゼバリン）、ゲムツズマブ（マイロターグ）、エクリズマブ（ソリリス）オルデノスマブ、ニボルマブ（オプジーボ）、ペンブロリズマブ（キートルーダ）、イピリムマブ（ヤーボイ）、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ－１８８４、セミプリマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＭＫ－３４７５、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＡＭＰ－５１４、ｈ４０９Ａｌｌ、ｈ４０９Ａ１６、ｈ４０９Ａ１７、ＣＴ－００１、アベルマブ、チスレリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＣＫ－３０１、ＪＳ００１（トリパリマブ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（チスレリズマブ）およびデュルバルマブ。
例示的なＥＧＦＲインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ゲフィチニブ（イレッサ）、ラパチニブ（タイカーブ）、セツキシマブ（エルビタックス）、エルロチニブ（タルセバ）、パニツムマブ（ベクチビックス）、ＰＫＩ－１６６、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、マツズマブ（Ｅｍｄ７２００）またはＥＫＢ－５６９。
例示的なＨＥＲ２インヒビターには、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ラパチニブ（タイカーブ）またはＡＣ－４８０が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ヒストンデアセチラーゼインヒビターには、ボリノスタット（ゾリンザ）が含まれるが、これに限定されるものではない。
例示的なホルモンには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：タモキシフェン（ソルタモックス、ノルバデックス）、ラロキシフェン（エビスタ）、メゲストロール（メゲース）、リュープロリド（ルプロン、ルプロンデポ、エリガード、ビアドゥル）、フルベストラント（フェソロデックス）、レトロゾール（フェマラ）、トリプトレリン（トレルスターＬＡ、トレルスターデポ）、エキセメスタン（アロマシン）、ゴセレリン（ゾラデックス）、ビカルタミド（カソデックス）、アナストロゾール（アリミデックス）、フルオキシメステロン（アンドロキシ、ハロテスチン）、メドロキシプロゲステロン（プロベラ、デポプロベラ）、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）、フルタミド（ユーレキシン）、トレミフェン（ファレストン）、デガレリックス（ファーマゴン）、ニルタミド（ニルタミド）、アバレリクス（プレナキシス）またはテストトラクトン（テスラック）。
例示的な有糸***インヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ｎａｂ－タキサン（例えば、アブラキサン）、パクリタキセル（タキソール、オンキソール、アブラキサン）、ドセタキセル（タキソテール）、ビンクリスチン（オンコビン、ビンカサール（Ｖｉｎｃａｓａｒ）ＰＦＳ）、ビンブラスチン（ベルバン）、エトポシド（トポサール、エトポフォス、ＶｅＰｅｓｉｄ）、テニポシド（ブモン）、イキサベピロン（イグゼンプラ）、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ナベルビン）、カンプトテシン（ＣＰＴ）、イリノテカン（カンプトサール）、トポテカン（ハイカムチン）、アムサクリンまたはラメラリンＤ（ＬＡＭ－Ｄ）。
例示的なｍＴＯＲインヒビターには、エベロリムス（アフィニトール）またはテムシロリムス（トリセル）、ラパミューン、リダフォロリムスまたはＡＰ２３５７３が含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なマルチキナーゼインヒビターには、ソラフェニブ（ネクサバール）スニチニブ（スーテント）、ＢＩＢＷ ２９９２、Ｅ７０８０、Ｚｄ６４７４、ＰＫＣ－４１２、モテサニブまたはＡＰ２４５３４が含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なセリン／トレオニンキナーゼインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ルボキシスタウリン、エリル／エアスジル塩酸塩、フラボピリドール、セリシクリブ（ＣＹＣ２０２、ロスコビトリン）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、Ｐｋｃ４１２、ブリオスタチン、ＫＡＩ－９８０３、ＳＦ１１２６、ＶＸ－６８０、Ａｚｄ１１５２、Ａｒｒｙ－１４２８８６（ＡＺＤ－６２４４）、ＳＣＩＯ－４６９、ＧＷ６８１３２３、ＣＣ－４０１、ＣＥＰ－１３４７またはＰＤ３３２９９１。
例示的なチロシンキナーゼインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イマチニブ（グリベック）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ベバシズマブ（アバスチン）、リツキシマブ（リツキサン）、ラパチニブ（タイカーブ）、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ（ベクチビックス）、エベロリムス（アフィニトール）、アレムツズマブ（カンパス）、ゲムツズマブ（マイロターグ）、テムシロリムス（トリセル）、パゾパニブ（ヴォトリエント）、ダサチニブ（スプリセル）、ニロチニブ（タシグナ）、ヴァタラニブ（Ｐｔｋ７８７、ＺＫ２２２５８４）、ＣＥＰ－７０１、ＳＵ５６１４、ＭＬＮ５１８、ＸＬ９９９、ＶＸ－３２２、Ａｚｄ０５３０、ＢＭＳ－３５４８２５、ＳＫＩ－６０６ ＣＰ－６９０、ＡＧ－４９０、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＷＨＩ－Ｐ１３１、ＡＣ－２２０またはＡＭＧ８８８。
例示的なＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲインヒビターには、ベバシズマブ（アバスチン）ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、ラニビズマブ、ペガプタニブまたはバンデチニブが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的な微小管標的薬には、ｎａｂ－タキサン（例えば、アブラキサン）、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なトポイソメラーゼ毒薬には、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なタキサンまたはタキサン誘導体には、ｎａｂ－タキサン（例えば、アブラキサン）、パクリタキセルおよびドセタキセルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的な一般的な化学療法抗腫瘍性抗増殖性物質には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：アルトレタミン（ヘキサレン）、イソトレチノイン（アキュテイン、アムネスティーム、クララビス、ソトレット）、トレチノイン（ベサノイド）、アザシチジン（ビダザ）、ボルテゾミブ（ベルケイド）アスパラギナーゼ（エルスパー）、レバミゾール（エルガミゾール）、ミトタン（リソドレン）、プロカルバジン（マチュラン）、ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー）、デニロイキン・ディフティトックス（オンタック）、ポルフィマー（フォトフリン）、アルデスロイキン（プロロイキン）、レナリドマイド（レブリミド）、ベキサロテン（ターグレチン）、サリドマイド（サロミド）、テムシロリムス（トリセル）、三酸化ヒ素（トリセノックス）、ベルテポルフィン（ビスダイン）、ミモシン（ロイセノール）、（１Ｍ テガフール － ０．４Ｍ ５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリミジン － １Ｍ オキソン酸カリウム）またはロバスタチン。
例示的なポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターには以下のものが含まれうるが、それらに限定されるものではない：ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ベリパリブＨＣｌ、ＢＭＮ－６７３、４－ヨード－３－ニトロベンズアミド、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ルカパリブ（ＰＦ－０１３６７３３８）、ルカパリブカンシラート、ルカパリブホスファート、ＣＥＰ ９７２２、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、ニラパリブＨＣｌ、ニラパリブトシラート、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、タラゾパリブトシラート、パミパリブ（ＢＧＢ－２９０）、マレイン酸パミパリブ、イニパリブ（ＢＳＩ－２０１、ＳＡＲ２４０５５０）、３－アミノベンズアミド（ＩＮＯ－１００１）、ＡＢＴ－７６７、Ｅ７０１６／ＧＰＩ－２１０１６、ＡＺＤ２４６１、ＡＩＭ－１００、オラパリブ－ＴＯＰＡＲＰ－Ａ、２Ｘ－１２１、ＩＣＲ ２８３、Ａ－９６６４９２、ＡＢＴ－７３７、セディラニブ、ＢＹＫ２０４１６５、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＧＰ－１５ ＨＣｌ、ＡＺ９４８２、ＡＺ０１０８、ＣＥＰ－６８００、ＣＥＰ－８９８３、ＣＯＨ３４、シクロヘキシミド、Ｅ７４４９、ＥＦ５、ＧＰＩ－１５４２７、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＫＵ－００５８６８４、Ｌ－２２８６、ＭＤＫ３４５９７、ＭＥ０３２８、ＮＭＳ－Ｐ１１８、ＮＵ１０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０８５、ＮＵ６０８７、ＰＡＲＰｉ－ＦＬ、ＰＤ－１２８７６３、ＰＪ－３４ ＨＣｌ、ＳＶ１１９およびＳＷ４３。
例示的なステロイドホルモンには、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デフラザコートおよびトリアムシノロンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
もう１つの態様においては、追加的な化学療法剤はＧ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）のようなサイトカインでありうる。もう１つの態様においては、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは放射線療法と組合せて投与されうる。放射線療法はまた、本出願の化合物および本明細書に記載されている別の化学療法剤と組合せて、多剤療法の一部として投与されうる。更にもう１つの態様においては、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、標準的な化学療法の組合せ、例えばＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５－フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５－フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）、リツキシマブ、ゼローダ（カペシタビン）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、ＴＳ－１（１：０．４：１のモル比のテガフル、ギメスタットおよびオタスタットカリウム）、カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１、イリノテカンまたはカンプトサール（商標））またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５－フルオロウラシルおよびプレドニゾン）（これらに限定されるものではない）と組合せて投与されうる。
好ましい実施形態においては、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは受容体または非受容体キナーゼのような酵素のインヒビターと共に投与されうる。本出願の受容体および非受容体キナーゼは、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼである。本出願のキナーゼインヒビターは小分子、ポリ核酸、ポリペプチドまたは抗体である。
例示的なキナーゼインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ＢＩＢＷ ２９９２（ＥＧＦＲおよびＥＲＢ２を標的化する）、セツキシマブ／エルビタックス（Ｅｒｂ１を標的化する）、イマチニブ／グリベック（Ｂｃｒ－Ａｂｌを標的化する）、トラスツズマブ（Ｅｒｂ２を標的化する）、ゲフィチニブ／イレッサ（ＥＧＦＲを標的化する）、ラニビズマブ（ＶＥＧＦを標的化する）、ペガプタニブ（ＶＥＧＦを標的化する）、エルロチニブ／タルセバ（Ｅｒｂ１を標的化する）、ニロチニブ（Ｂｃｒ－Ａｂｌを標的化する）、ラパチニブ（Ｅｒｂ１およびＥｒｂ２／Ｈｅｒ２を標的化する）、ＧＷ－５７２０１６／ラパチニブジトシラート（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的化する）、パニツムマブ／ベクチビックス（ＥＧＦＲを標的化する）、バンデチニブ（ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲを標的化する）、Ｅ７０８０（ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲを含む複数の標的）、ハーセプチン（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的化する）、ＰＫＩ－１６６（ＥＧＦＲを標的化する）、カネルチニブ／ＣＩ－１０３３（ＥＧＦＲを標的化する）、スニチニブ／ＳＵ－１１４６４／スーテント（ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３を標的化する）、マツズマブ／Ｅｍｄ７２００（ＥＧＦＲを標的化する）、ＥＫＢ－５６９（ＥＧＦＲを標的化する）、Ｚｄ６４７４（ＥＧＦＲおよびＶＥＧＦＲを標的化する）、ＰＫＣ－４１２（ＶＥＧＲおよびＦＬＴ３を標的化する）、バタラニブ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（ＶＥＧＲを標的化する）、ＣＥＰ－７０１（ＦＬＴ３を標的化する）、ＳＵ５６１４（ＦＬＴ３を標的化する）、ＭＬＮ５１８（ＦＬＴ３を標的化する）、ＸＬ９９９（ＦＬＴ３を標的化する）、ＶＸ－３２２（ＦＬＴ３を標的化する）、Ａｚｄ０５３０（ＳＲＣを標的化する）、ＢＭＳ－３５４８２５（ＳＲＣを標的化する）、ＳＫＩ－６０６（ＳＲＣを標的化する）、ＣＰ－６９０（ＪＡＫを標的化）、ＡＧ－４９０（ＪＡＫを標的化する）、ＷＨＩ－Ｐ１５４（ＪＡＫを標的化する）、ＷＨＩ－Ｐ１３１（ＪＡＫを標的化する）、ソラフェニブ／ネクサバール（ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、ＰＤＧＦＲ－β、ＫＩＴ、ＦＬＴ－３およびＲＥＴを標的化する）、ダサチニブ／スプリセル（ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃ）、ＡＣ－２２０（Ｆｌｔ３を標的化する）、ＡＣ－４８０（全てのＨＥＲタンパク質（「ｐａｎＨＥＲ」）を標的化する）、二リン酸モテサニブ（ＶＥＧＦ１－３、ＰＤＧＦＲおよびｃ－ｋｉｔを標的化する）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬを標的化し、ＳＲＣを阻害する）、ＡＭＧ８８８（ＨＥＲ３を標的化する）およびＡＰ２４５３４（Ｆｌｔ３を含む複数の標的）。
例示的なセリン／トレオニンキナーゼインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ラパミューン（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的化する）、デフォロリムス（ｍＴＯＲを標的化する）、サーティカン／エベロリムス（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的化する）、ＡＰ２３５７３（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的化する）、エリル（Ｅｒｉｌ）／ファスジル塩酸塩（ＲＨＯを標的化する）、フラボピリドール（ＣＤＫを標的化する）、セリシクリブ／ＣＹＣ２０２／ロスコビトリン（ＣＤＫを標的化する）、ＳＮＳ－０３２／ＢＭＳ－３８７０３２（ＣＤＫを標的化する）、ルボキシスタウリン（ＰＫＣを標的化する）、Ｐｋｃ４１２（ＰＫＣを標的化する）、ブリオスタチン（ＰＫＣを標的化する）、ＫＡＩ－９８０３（ＰＫＣを標的化する）、ＳＦ１１２６（ＰＩ３Ｋを標的化する）、ＶＸ－６８０（オーロラキナーゼを標的化する）、Ａｚｄ１１５２（オーロラキナーゼを標的化する）、Ａｒｒｙ－１４２８８６／ＡＺＤ－６２４４（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的化する）、ＳＣＩＯ－４６９（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的化する）、ＧＷ６８１３２３（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的化する）、ＣＣ－４０１（ＪＮＫを標的化する）、ＣＥＰ－１３４７（ＪＮＫを標的化する）およびＰＤ ３３２９９１（ＣＤＫを標的化する）。
本出願は化合物１、化合物２および化合物３、これらの化合物を製造するための合成方法、これらの化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物ならびに該化合物の種々の用途を提供する。
化合物１
Figure 2022507495000036
（３－（３－（４－（１－アミノシクロブチル）フェニル）－５－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
化合物２
Figure 2022507495000037
３－（３－（４－（１－アミノシクロブチル）フェニル）－５－（３－モルホリノフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
化合物３
Figure 2022507495000038
Ｎ－（１－（３－（３－（４－（１－アミノシクロブチル）フェニル）－２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
本明細書においては、化合物の構造式は、幾つかの場合には、便宜上、ある異性体を表すが、本出願は幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互突然変異性体などのような全ての異性体を含む。
「異性」は、化合物が同一分子式を有するが、それらの原子の結合の配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なることを意味する。空間における原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時には光学異性体と称される。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー形態の等量を含有する混合物は「ラセミ混合物」と称される。
４個の非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在しうる。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けられうる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を意味する。考慮対象のキラル中心に結合した置換基はカーン、インゴルドおよびプレログの順位規則（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ）に従い順位付けされる（Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；ＣａｈｎおよびＩｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
「幾何異性体」は、二重結合の回りの回転障害により存在がもたらされるジアステレオマーを意味する。これらの配置は、接頭辞シス（ｃｉｓ）およびトランス（ｔｒａｎｓ）、またはＺおよびＥにより、それらの名称において区別され、これらは、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇの規則に従い、基が分子内の二重結合の同じ側または反対側に存在することを示す。
更に、本出願に記載されている構造および他の化合物はそれらの全てのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間内で異なって配置されている立体異性体の一種である。アトロプ異性体は、中心結合の回りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限により、存在がもたらされる。そのようなアトロプ異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、特別な場合には２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し１つの異性形態から別の異性形態に容易に変換される２以上の構造異性体の１つである。この変換は、隣接共役二重結合の転換を伴う水素原子の形式上の移動をもたらす。互変異性体は、溶液中では、互変異性体の組合せの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の厳密な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含む幾つかの要因に左右される。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は互変異性と称される。
また、本出願の化合物は、例えば該化合物の塩は水和もしくは非水和（無水）形態または他の溶媒分子との溶媒和物として存在しうる。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、一定のモル比の溶媒分子を結晶固体状態で捕捉して溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１以上の水分子と１分子の物質との組合せにより形成され、この場合、水はＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する。
「生物学的等価体（バイオアイソスター）」なる語は、原子または原子群が、広く類似した別の原子または原子群と交換することにより生じる化合物を意味する。生物学的等価置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新たな化合物を創製することである。生物学的等価置換は物理化学またはトポロジーに基づきうる。カルボン酸生物学的等価体の例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホナートおよびホスホナートが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、ＰａｔａｎｉおよびＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７－３１７６，１９９６を参照されたい。
本出願は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むと意図される。同位体には、同じ原子番号を有し異なる質量数を有する原子が含まれる。限定的ではない一般的な例としては、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体にはＣ－１３およびＣ－１４が含まれる。
本出願の化合物は、当業者に公知の又は本明細書における教示に照らして当業者に明らかな標準的な合成方法および手順を用いることにより、商業的に入手可能な出発物質、文献公知の化合物または容易に製造される中間体を使用する種々の方法で製造されうる。有機分子の製造ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当分野における標準的な教科書から得られうる。いずれの１以上の情報源にも限定されるものではないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９（これらを参照により本明細書に組み入れることとする）は、当業者に公知であり有用で定評のある有機合成参考書である。以下の合成方法の説明は、本出願の化合物の製造のための一般的な手順を例示することを意図したものであり、それらに限定されるものではない。
その説明の全体において、組成物が特定の成分を有する、包含する又は含むと記載されている場合、該組成物はまた、挙げられている成分から実質的になる又は該成分からなると想定される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、包含する又は含むと記載されている場合、該プロセスはまた、挙げられているプロセス工程から実質的になる又は該プロセス工程からなる。更に、工程の順序または特定の行為を実施するための順序は、該適用が尚も実施可能である限り、重要でないと理解されるべきである。更に、２以上の工程または行為は同時に実施されうる。
本出願はまた、本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態で本出願の化合物を含有する製剤である。１つの実施形態においては、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えばカプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプまたはバイアルを含む種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の有効成分（例えば、開示されている化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関わる個々の治療に応じて変動する。患者の年齢および状態に応じて投薬量に常套的な変更を加えることが時には必要であると当業者は理解するであろう。投与量は投与経路にも左右される。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む種々の経路が想定される。本出願の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。１つの実施形態においては、活性化合物を、薬学的に許容される担体および必要な任意の保存剤、バッファーまたは噴射剤と無菌条件下で混合する。
本明細書中で用いる「薬学的に許容される」なる句は、合理的な利益／リスク比に釣り合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに、妥当な医学的判断の範囲内で適している化合物、材料、組成物、担体および／または剤形に関するものである。
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全であり無毒性であり生物学的にもそれ以外にも望ましくなくはない、医薬組成物を製造するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的用途およびヒト用医薬用途に許容される賦形剤を包含する。本明細書および特許請求の範囲において用いる「薬学的に許容される賦形剤」は単数および複数の両方のそのような賦形剤を含む。
本出願の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化（処方）される。投与経路の例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）および経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は以下の成分を含みうる：無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；および浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整されうる。非経口製剤はアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与用バイアル（ガラスまたはプラスチック製）内に封入されうる。
本出願の化合物または医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている多数の周知の方法で対象に投与されうる。例えば、癌の治療には、本出願の化合物は腫瘍内に直接注射され、血流または体腔内に注射され、あるいは経口摂取され、あるいはパッチを使用して皮膚を介して適用されうる。選択される用量は、有効な治療をもたらすのに十分なものであるべきであるが、許容できない副作用を引き起こすほどに高いものであるべきではない。病態（例えば、癌、前癌など）の状態および患者の健康状態は、好ましくは、治療中および治療後の妥当な期間にわたって詳細にモニターされるべきである。
本明細書中で用いる「治療的有効量」なる語は、特定されている疾患または状態を治療、改善または予防するための、あるいは検出可能な治療または予防効果を示すための医薬物質の量を意味する。該効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法により検出されうる。対象に対する厳密な有効量は対象の体重、サイズおよび健康状態；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療用物質または治療用物質組合せに左右される。所与の状況に対する治療的有効量は、臨床家の技量および判断の範囲内である常套的な実験により決定されうる。好ましい態様においては、治療される疾患または状態は癌である。もう１つの態様においては、治療される疾患または状態は細胞増殖性障害である。
任意の化合物に関して、治療的有効量は、まず、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタにおいて推定されうる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用されうる。ついで、そのような情報を用いて、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することが可能である。治療的／予防的有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法、例えばＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）により決定されうる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表されうる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性および投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
投与量および投与は、活性物質の十分なレベルを得るために、または所望の効果を維持するために調整される。考慮されうる要因には、病態の重症度、対象の全身健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応感受性、ならびに療法に対する耐性／応答が含まれる。長時間作用型医薬組成物は、個々の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、３～４日ごと、毎週または２週間に１回投与されうる。
本出願の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に公知の方法により、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスにより製造されうる。医薬組成物は、薬学的に使用されうる製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤および／または補助剤を含む１以上の薬学的に許容される担体を使用する通常の方法で製剤化（処方）されうる。もちろん、適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。
注射用途に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性であるべきである。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されている必要がある。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒でありうる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、および分散の場合における必要粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持されうる。微生物の作用の予防は種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成されうる。多くの場合、等張剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含有させることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含有させることによりもたらされうる。
滅菌注射用溶液は、前記に列挙された成分の１つまたは組合せと共に適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、ついで、必要に応じて濾過滅菌することにより調製されうる。一般に、分散液は、基礎分散媒および前記で列挙されている必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に活性化合物を配合することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、これは、有効成分と任意の追加的な所望の成分との粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液から与える。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または可食性の薬学的に許容される担体を含む。それらはゼラチンカプセル内に封入可能であり、または錠剤に圧縮されうる。経口治療投与の目的には、活性化合物は賦形剤と共に配合され、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用されうる。経口組成物はまた、うがい薬として使用するための流体担体を使用して製造可能であり、この場合、流体担体中の化合物は経口的に適用され、うがいに付され、吐き出され又は飲み込まれる。薬学的に適合した結合剤および／または補助剤が組成物の一部として配合されうる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などは以下の成分のいずれか、または類似した性質の化合物を含有しうる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテス；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばショ糖またはサッカリン；または香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー。
吸入による投与の場合、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素のようなガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサーまたはネブライザーから、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与は経粘膜または経皮手段によることも可能である。経粘膜または経皮投与の場合、浸透するバリアに適した浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知であり、例えば、経粘膜投与の場合には界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻噴霧器または坐薬を使用して達成されうる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に公知のとおり、軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化される。
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤のように、身体からの迅速な除去に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体を使用して調製されうる。生分解性生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸が使用されうる。そのような製剤の製造方法は当業者に明らかであろう。該物質はまた、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に入手可能である。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を使用して感染細胞に標的化されるリポソームを含む）も、製薬上許容される担体として使用されうる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている当業者に公知の方法に従い製造されうる。
投与および投与量の均一化を容易にするために投与単位形態で経口または非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書中で用いる投与単位形態は、治療される対象に対する単一投与量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は、必要な医薬担体と一緒になって所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本出願の投与単位形態の仕様は活性化合物の固有の特性および達成される個々の治療効果によって決定され、直接的に左右される。
治療用途においては、本出願に従い使用される医薬組成物の投与量は、選択される投与量に影響を及ぼす要因のなかでとりわけ、物質、被投与患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を行う臨床医または実施者の経験および判断に応じて変動する。一般に、用量は、腫瘍の成長を遅くするのに、好ましくは退縮させるのに、そしてまた、好ましくは癌の完全な退縮を引き起こすのに十分であるべきである。投薬量は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。好ましい態様においては、投与量は１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。１つの態様においては、用量は、単一用量、分割用量または連続用量において、約０．１ｍｇ／日～約５０ｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２５ｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１０ｇ／日、約０．１ｍｇ～約３ｇ／日、または約０．１ｍｇ～約１ｇ／日の範囲である［該用量は患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）および年齢（歳）に合わせて調整されうる］。医薬物質の有効量は、臨床家または他の適任の観察者により認められる客観的に特定可能な改善をもたらす量である。例えば、患者における腫瘍の退縮は腫瘍の直径に関して測定されうる。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮は、治療が停止した後で腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書中で用いる「投与有効様態」なる語は、対象または細胞において所望の生物学的効果をもたらす活性化合物の量に関するものである。
医薬組成物は投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサー内に含まれうる。
本出願の化合物は、更に塩を形成しうる。これらの形態の全ても、特許請求している本出願の範囲内で想定される。
本明細書中で用いる「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩の生成により修飾されている、本出願の化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒性塩には、以下のものから選択される無機酸および有機酸から誘導されるものが含まれるが、それらに限定されるものではない：２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に存在するアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなど。
薬学的に許容される塩の他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが含まれる。本出願はまた、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換された場合またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位した場合に形成される塩を含む。
薬学的に許容される塩に対する全ての言及は、同じ塩の、本明細書中で定義されている溶媒付加形態（溶媒和物）を含むと理解されるべきである。
本出願の化合物はまた、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして製造されうる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応エステル、例えばメチル、エチルまたは他のエステルに変換されうる。また、化合物中のアルコール基は、その対応エステル、例えばアセタート、プロピオナートまたは他のエステルに変換されうる。
本出願の化合物はまた、プロドラッグとして、例えば薬学的に許容されるプロドラッグとして製造されうる。「プロ－ドラッグ」および「プロドラッグ」なる語は本明細書において交換的に用いられ、インビボで活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは、医薬の多数の望ましい特性（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を向上させることが公知であるため、本出願の化合物はプロドラッグ形態で送達されうる。したがって、本出願は、ここに特許請求している化合物のプロドラッグ、その送達方法およびそれを含有する組成物を包含すると意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された際に本出願の活性親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を含むと意図される。本出願におけるプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾して、該修飾が通常の操作またはインビボで親化合物へと切断されるようにすることにより製造される。プロドラッグには、インビボで切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成しうる任意の基にそれぞれヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が結合している本出願の化合物が含まれる。
プロドラッグの例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：本出願の化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ジアルキルアミノアセタート、ホルマート、ホスファート、スルファートおよびベンゾアート誘導体）およびカルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ－アシル誘導体（例えば、Ｎ－アセチル） Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ１－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
該化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは経口的、経鼻的、経皮的、肺、吸入的、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、鞘内および非経口的に投与される。１つの実施形態においては、該化合物は経口投与される。当業者は特定の投与経路の利点を認識するであろう。
該化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用される個々の化合物またはその塩を含む種々の要因に従い選択される。通常の熟練した医師または獣医は、病態の進行の予防、対処または阻止に必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することが可能である。
投与レジメンは本出願の化合物の毎日（例えば、２４時間ごと）の投与でありうる。投与レジメンは、連続する日、例えば、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間または少なくとも７日間連続する毎日の投与でありうる。投与は毎日１回超、例えば、毎日（２４時間当たり）２回、３回または４回でありうる。投与レジメンは、毎日の投与、およびそれに続く、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間または少なくとも６日間の投与無しでありうる。例えば、本出願の化合物を２４時間に少なくとも１回投与し、ついで化合物を少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間または少なくとも６日間投与し、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を１日投与し、ついで化合物を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間または６日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を２日間毎日投与し、ついで化合物を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間または６日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を３日間毎日投与し、ついで化合物を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間または６日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を毎日４日間投与し、ついで化合物を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間または６日間投与せず、つい化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を５日間毎日投与し、ついで化合物を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間または６日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を６日間毎日投与し、ついで化合物を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間または６日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。
投与レジメンは週１回の投与、特に、週の期間中の１回の投与を含みうる。より詳細には、化合物を２４時間に１回投与し、６日間投与せず、該６日間の後で２４時間に１回投与する。投与レジメンは週２回の投与を含みうる。詳細には、１週間に２回投与する。より詳細には、化合物を２４時間に１回投与し、２日間または３日間投与せず、該２日間または３日間の後で２４時間に１回投与し、３日間または２日間投与せず、該３日間または２日間の後で２４時間に１回投与する。あるいは、化合物を４８時間に２回（例えば、連続する２日間に１日１回）投与し、６日間投与せず、該６日間の後で４８時間に２回（例えば、連続する２日間に１日１回）投与する。
投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約１５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇ～約１０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約２０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約１５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ～約１０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約２０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約１５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ～約１０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約２０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約１５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ～約１０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約２０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ～約１５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ～約２０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ～約２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約７００ｍｇ
を投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ～約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ～約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ～約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ～約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ～約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる
。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇ～約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ～約１２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ～約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ～約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ～約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ～約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ～約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ～約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ～約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ～約４００ｍｇを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は１回の投与、２回の投与または３回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は１回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は２回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は３回の投与により投与される。
投与レジメンは、毎日約０．２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１７５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２２５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５０ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２７５ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１１００ｍｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１２００ｍｇを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は１回の投与、２回の投与または３回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は１回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は２回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は３回の投与により投与される。
投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを
含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０
．７ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇ～約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レ
ジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約２
００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇ～約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇ～約２．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与するこ
とを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇ～約２．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇ～約２．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約毎日２５ｍｇ／ｋｇ。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約２．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約２．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約２．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇ～約２．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約２．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約２．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約２．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約２．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ
／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇ～約２．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約２．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇ～約２．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇ～約２．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇ～約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを
含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、
毎日約９０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は１回の投与、２回の投与または３回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は１回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は２回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は３回の投与により投与される。
投与レジメンは、毎日約０．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約０．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４．１ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４．２ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４．３ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４．４ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４．６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４．７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４．８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４．９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約９ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２５ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約６０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約７０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約８０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約１５０ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約２００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約３００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約４００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約５００ｍｇ／ｋｇを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は１回の投与、２回の投与または３回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は１回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は２回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている１日量は３回の投与により投与される。
幾つかの実施形態においては、毎日投与されるものとして前記に記載されている投与量のいずれかは１日２回投与されうる。例えば、毎日投与されるものとして前記に記載されている５０ｍｇ／ｋｇの投与量（すなわち、毎日５０ｍｇ／ｋｇ）は１日２回の用量として投与されうる（すなわち、５０ｍｇ／ｋｇが１日２回投与されうる）。
幾つかの実施形態においては、毎日投与されるものとして前記に記載されている投与量のいずれかは毎週の用量として投与されうる。例えば、毎日投与されるものとして前記に記載されている５０ｍｇ／ｋｇの投与量（すなわち、毎日５０ｍｇ／ｋｇ）は毎週の用量として投与されうる（すなわち、５０ｍｇ／ｋｇが週１回投与されうる）。
幾つかの実施形態においては、毎日投与されるものとして前記に記載されている投与量のいずれかは週２回投与されうる。例えば、毎日投与されるものとして前記に記載されている５０ｍｇ／ｋｇの投与量（すなわち、毎日５０ｍｇ／ｋｇ）は週２回投与されうる（すなわち、５０ｍｇ／ｋｇが週２回投与されうる）。
幾つかの実施形態においては、毎日投与されるものとして前記に記載されている投与量のいずれかは週３回投与されうる。例えば、毎日投与されるものとして前記に記載されている５０ｍｇ／ｋｇの投与量（すなわち、毎日５０ｍｇ／ｋｇ）は週３回投与されうる（すなわち、５０ｍｇ／ｋｇが週３回投与されうる）。
ヒトにおける投与量は、マウスのような非ヒト動物における投与量を用いて決定されうる。例えば、ヒトにおける投与量は、以下の表に記載されている換算に従い決定されうる。
Figure 2022507495000039

幾つかの実施形態においては、投与量を決定する目的において、ヒトの平均体重は５０ｋｇ～８０ｋｇ、５０ｋｇ～７５ｋｇ、５０ｋｇ～７０ｋｇ、５０ｋｇ～６５ｋｇ、５０ｋｇ～６０ｋｇ、５５ｋｇ～８０ｋｇ、５５ｋｇ～７５ｋｇ、５５ｋｇ～７０ｋｇ、５５ｋｇ～６５ｋｇ、５５ｋｇ～６０ｋｇ、６０ｋｇ～８０ｋｇ、６０ｋｇ～７５ｋｇ、６０ｋｇ～７０ｋｇ、６０ｋｇ～６５ｋｇ、６５ｋｇ～８０ｋｇ、６５ｋｇ～７５ｋｇ、６５ｋｇ～７０ｋｇ、７０ｋｇ～８０ｋｇまたは７０ｋｇ～７５ｋｇである。幾つかの実施形態においては、投与量を決定する目的において、ヒトの平均体重は約５０ｋｇ、約５５ｋｇ、約６０ｋｇ、約６５ｋｇ、約７０ｋｇ、約７５ｋｇまたは約８０ｋｇである。幾つかの実施形態においては、投与量を決定する目的において、ヒトの平均体重は約７０ｋｇまたは約７５ｋｇである。
幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は、本明細書に記載されている投与レジメンの１つ（例えば、投与量の１つ）に従い投与され、またはそれに従う投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は、毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、または本明細書に記載されている毎日約１０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇで投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は、毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、または本明細書に記載されている毎日約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇで投与され、またはそのような投与のためのものである。
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは、本明細書に記載されている投与レジメンの１つ（例えば、投与量の１つ）に従い投与され、またはそれに従う投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは、毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または本明細書に記載されている毎日約２０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは毎日約４０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇで投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは、毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、または本明細書に記載されている毎日約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは毎日約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇで投与され、またはそのような投与のためのものである。
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸***インヒビター、例えばパクリタキセルおよびｎａｂ－タキサンは、本明細書に記載されている投与レジメンの１つ（例えば、投与量の１つ）に従い投与され、またはそれに従う投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸***インヒビター、例えばパクリタキセルおよびｎａｂ－タキサンは、毎週約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または本明細書に記載されている毎週約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸***インヒビター、例えばパクリタキセルおよびｎａｂ－タキサンは毎週約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇで投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸***インヒビター、例えばパクリタキセルおよびｎａｂ－タキサンは、毎週約０．４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、または本明細書に記載されている毎週約０．４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸***インヒビター、例えばパクリタキセルおよびｎａｂ－タキサンは毎週約０．４ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇで投与され、またはそのような投与のためのものである。
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載されている投与レジメンの１つ（例えば、投与量の１つ）に従い投与され、またはそれに従う投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗ＰＤ－１抗体は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇで週２回、または本明細書に記載されている約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇで週２回の範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗ＰＤ－１抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇで週２回投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗ＰＤ－１抗体は、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇで週２回、または本明細書に記載されている毎日約０．４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇで週２回の範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗ＰＤ－１抗体は約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇで週２回投与され、またはそのような投与のためのものである。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているアンドロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ（例えば、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇまたは約２４０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約１６０ｍｇで投与されるる。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ（例えば、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇまたは約２４０ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約１６０ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているアンドロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇまたは約１２００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約１０００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇまたは約１２００ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約１０００ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約５００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで２～４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで２週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇで２～４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇで２週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約２５０ｍｇで４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約５００ｍｇで２～４週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約５００ｍｇで２週間に１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約５００ｍｇで４週間に１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇまたは約１０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約２．５ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇまたは約１０ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約２．５ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇまたは約１０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約１ｍｇで投与されるる。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇまたは約１０ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約１ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＣＤＫインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはパルボシクリブであり、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇまたは約２００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはパルボシクリブであり、約１２５ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはパルボシクリブであり、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇまたは約２００ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはパルボシクリブであり、約１２５ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＣＤＫインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはリボシクリブであり、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはリボシクリブであり、約６００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはリボシクリブであり、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはリボシクリブであり、約６００ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＣＤＫインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはアベマシクリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはアベマシクリブであり、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはアベマシクリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で１日２回投与される。１つの実施形態においては、ＣＤＫインヒビターはアベマシクリブであり、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇで１日２回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＰＡＲＰインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはオラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはオラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはオラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で１日２回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＰＡＲＰインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはニラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはニラパリブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＰＡＲＰインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはルカパリブであり、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇまたは約６００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはルカパリブであり、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇまたは約６００ｍｇ）で１日２回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されているＰＡＲＰインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはタラゾパリブであり、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ（例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、ＰＡＲＰインヒビターはタラゾパリブであり、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇ（例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ）で１日１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫調節物質、例えば、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビター、（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体）は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約２００ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約３００ｍｇ）で３週間に１回投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約２００ｍｇで３週間に１回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫調節物質、例えば、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビター（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体）は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇまたは約１０００ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約８４０ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇまたは約１０００ｍｇ）で２週間に１回投与される。１つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約８４０ｍｇで２週間に１回投与される。
１つの実施形態においては、プレドニゾンは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、プレドニゾンは約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇまたは約１０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、プレドニゾンは約５ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、プレドニゾンは約１ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇまたは約１０ｍｇ）で１日２回投与される。１つの実施形態においては、プレドニゾンは約５ｍｇで１日２回投与される。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸***インヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはパクリタキセルであり、約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２（例えば、約６０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２または約１２０ｍｇ／ｍ２）で投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはパクリタキセルであり、約８０ｍｇ／ｍ２で投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはパクリタキセルであり、約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２（例えば、約６０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２または約１２０ｍｇ／ｍ２）で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間（すなわち、パクリタキセルが投与されない週）が設けられる。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはパクリタキセルであり、約８０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間（すなわち、パクリタキセルが投与されない週）が設けられる。
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸***インヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２）で投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約２６０ｍｇ／ｍ２で投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２）で３週間に１回投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２）で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間（すなわち、アブラキサンが投与されない週）が設けられる。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約２６０ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与される。１つの実施形態においては、有糸***インヒビターはアブラキサンであり、約１００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、１週間の投与休止期間が設けられる。
１つの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。１つの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇまたは約１５０ｍｇ）で投与される。１つの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は約７５ｍｇで投与される。１つの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇまたは約１５０ｍｇ）で１日１回投与される。１つの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３は約７５ｍｇで１日１回投与される。
１つの実施形態においては、化合物３は約１０ｍｇ～約１５０ｍｇで１日１回投与され、以下のとおりに、第２の治療用物質と組合せて、および所望により、更に他の治療用物質と組合せて投与される：
約８０ｍｇ～約２４０ｍｇで１日１回投与されるエンザルタミド、または
約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇで１日１回投与されるアビラテロン、または
約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで２週間に１回もしくは４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約５００ｍｇで２週間に１回もしくは４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約５００ｍｇで２週間に１回、ついで４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約２５０ｍｇで２週間に１回もしくは４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約２５０ｍｇで２週間に１回、ついで４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約１ｍｇ～約１０ｍｇで１日１回投与されるレトロゾール、または
約１ｍｇ～約１０ｍｇで１日１回投与されるアナストロゾール、または
約７５ｍｇ～約２００ｍｇで１日１回投与されるパルボシクリブ、または
約２００ｍｇ～約６００ｍｇで１日１回投与されるリボシクリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで１日２回投与されるアベマシクリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで１日１回投与されるオラパリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで１日２回投与されるオラパリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで１日１回投与されるニラパリブ、または
約３００ｍｇ～約６００ｍｇで１日２回投与されるルカパリブ、または
約０．２５ｍｇ～約１ｍｇで１日１回投与されるタラゾパリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、
約５００ｍｇ～約１０００ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ、または
約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与されるアブラキサン、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、または
約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇで１日１回投与されるアビラテロン、および約１ｍｇ～約１０ｍｇで１日２回投与されるプレドニゾン、または
約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約１００ｍｇ～約３００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与されるアブラキサン、および約１００ｍｇ～約３００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約１００ｍｇ～約３００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、または
約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約５００ｍｇ～約１０００ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与されるアブラキサン、および約５００ｍｇ～約１０００ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約５００ｍｇ～約１０００ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ。
１つの実施形態においては、化合物３は約７５ｍｇで１日１回投与され、以下のとおりに、第２の治療用物質と組合せて、および所望により、更に他の治療用物質と組合せて投与される：
約８０ｍｇ～約２４０ｍｇで１日１回投与されるエンザルタミド、または
約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇで１日１回投与されるアビラテロン、または
約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで２週間に１回もしくは４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約５００ｍｇで２週間に１回もしくは４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約５００ｍｇで２週間に１回、ついで４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約２５０ｍｇで２週間に１回もしくは４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約２５０ｍｇで２週間に１回、ついで４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約１ｍｇ～約１０ｍｇで１日１回投与されるレトロゾール、または
約１ｍｇ～約１０ｍｇで１日１回投与されるアナストロゾール、または
約７５ｍｇ～約２００ｍｇで１日１回投与されるパルボシクリブ、または
約２００ｍｇ～約６００ｍｇで１日１回投与されるリボシクリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで１日２回投与されるアベマシクリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで１日１回投与されるオラパリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで１日２回投与されるオラパリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで１日１回投与されるニラパリブ、または
約３００ｍｇ～約６００ｍｇで１日２回投与されるルカパリブ、または
約０．２５ｍｇ～約１ｍｇで１日１回投与されるタラゾパリブ、または
約１００ｍｇ～約３００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、
約５００ｍｇ～約１０００ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ、または
約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与されるアブラキサン、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、または
約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇで１日１回投与されるアビラテロン、および約１ｍｇ～約１０ｍｇで１日２回投与されるプレドニゾン、または
約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約１００ｍｇ～約３００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与されるアブラキサン、および約１００ｍｇ～約３００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約１００ｍｇ～約３００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、または
約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約５００ｍｇ～約１０００ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与されるアブラキサン、および約５００ｍｇ～約１０００ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約５００ｍｇ～約１０００ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ。
１つの実施形態においては、化合物３は約７５ｍｇで１日１回投与され、以下のとおりに、第２の治療用物質と組合せて、および所望により、更に他の治療用物質と組合せて投与される：
約１６０ｍｇで１日１回投与されるエンザルタミド、または
約１０００ｍｇで１日１回投与されるアビラテロン、または
約２５０ｍｇ～約５００ｍｇで２週間に１回もしくは４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約５００ｍｇで２週間に１回もしくは４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約５００ｍｇで２週間に１回、ついで４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約２５０ｍｇで２週間に１回もしくは４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約２５０ｍｇで２週間に１回、ついで４週間に１回投与されるフルベストラント、または
約２．５ｍｇで１日１回投与されるレトロゾール、または
約１ｍｇで１日１回投与されるアナストロゾール、または
約１２５ｍｇで１日１回投与されるパルボシクリブ、または
約６００ｍｇで１日１回投与されるリボシクリブ、または
約１５０ｍｇ～約２００ｍｇで１日２回投与されるアベマシクリブ、または
約２００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、
約８４０ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ、または
約８０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、または
約２６０ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与されるアブラキサン、または
約１００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、または
約１０００ｍｇで１日１回投与されるアビラテロン、および約５ｍｇで１日２回投与されるプレドニゾン、または
約８０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約２００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、または
約２６０ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与されるアブラキサン、および約２００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約２００ｍｇで３週間に１回投与されるチスレリズマブ、または
約８０ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約８４０ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ、または
約２６０ｍｇ／ｍ２で３週間に１回投与されるアブラキサン、および約８４０ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ、または
約１００ｍｇ／ｍ２で週１回、３週間投与され、ついで１週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約８４０ｍｇで２週間に１回投与されるアテゾリズマブ。
投与レジメンは、少なくとも１週間毎日投与すること、少なくとも１週間投与を休止すること、およびついで更に少なくとも１週間毎日投与することを含みうる。例えば、本出願の化合物を少なくとも１週間毎日投与し、本出願の化合物のいずれをも第２週には投与せず、ついで本出願の化合物を少なくとも第３週に毎日投与する。
投与レジメンは、例えば、本明細書に開示されている投与レジメンで、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２年間、少なくとも５年間または少なくとも１０年間投与することを含みうる。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週１～７回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週２～７回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週２～６回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週２～５回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週２～４回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週２～３回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週３～６回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週３～５回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週３～４回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週４～６回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週４～５回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を週５～６回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも２回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、３化合物、または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも３回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、３化合物、または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも４回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、３化合物、または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも５回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、３化合物、または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも６回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週１～７回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週２～７回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週２～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週２～５回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週２～４回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週２～３回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週３～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週３～５回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週３～４回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週４～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週４～５回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週５～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を、連続した日に投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週１～７回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週２～７回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週２～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週２～５回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週２～４回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週２～３回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週３～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週３～５回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週３～４回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週４～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週４～５回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週５～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週１～７回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週２～７回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週２～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週２～５回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週２～４回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週２～３回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週３～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週３～５回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週３～４回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週４～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を週４～５回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を週５～６回投与し、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも２回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも３回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも４回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも５回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を毎週少なくとも６回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質（例えば、化合物１、化合物２、化合物３または少なくとも１つの第２の治療用物質）を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも２回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも３回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも４回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも５回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも６回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を１日１回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも２回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも３回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも４回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも５回、連続した日に投与する。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。
本出願の実施形態は、化合物１、化合物２または化合物３を毎週少なくとも６回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物１、化合物２または化合物３を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも１つの第２の治療用物質を週１回または２回投与する。
本出願の実施形態は、本明細書に記載されている投与レジメンのいずれかに従い他の治療用物質を投与することを含む例を含む。幾つかの実施形態においては、他の治療用物質は第２の治療用物質、例えば本明細書に記載されているものである。幾つかの実施形態においては、他の治療用物質は追加的な治療用物質、例えば、本明細書に記載されている化学療法剤である。
本出願に開示されている化合物の製剤化（処方）および投与のための技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）において見出されうる。１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組合せて医薬製剤において使用される。適切な薬学的に許容される担体には、不活性な固体充填剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載されている範囲の所望の投与量をもたらすのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在する。本明細書中で用いる全ての百分率および比は、特に示されていない限り、重量に基づく。本出願の他の特徴および利点は種々の例から明らかである。記載されている実施例は、本出願の実施に有用な種々の成分および方法論を例示している。実施例は、特許請求している出願を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本出願を実施するのに有用な他の成分および方法論を特定し、使用することが可能である。
実施例
実施例１：材料および方法
試薬
アナストロゾール、フルベストラントおよびエンザルタミドはＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍから購入した。インビボ研究のために、化合物３を、本明細書に記載されている合成スキームに従い、０．０１Ｍ リン酸（ｐＨ２．２５±０．１５）または０．５％ メチルセルロース４００ｃＰ中で製造した。抗ＰＤ－１抗体をＢｉｏＸｃｅｌｌから購入し、リン酸緩衝食塩水中で調製した。インビトロ研究のために、化合物３をＤＭＳＯに溶解した。
有効性試験
化合物３と抗ＰＤ－１抗体との組合せに関して、雌ＢＡＬＢ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪ）マウスにＣＴ－２６マウス結腸腫瘍細胞を皮下接種し、化合物３（３０ｍｇ／ｋｇ、５日間投与、２日間投与休止）を、抗ＰＤ－１抗体（５日おき）と組合せて、または単一物質として、１０日間投与した。
細胞培養
癌細胞系を、製造業者の推奨に従い、５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で維持した。
ウエスタンブロット分析
タンパク質を抽出し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびそれに続く免疫ブロット法を用いて抽出物から分離した。ｐ－ＡＫＴ（Ｓ４７３）、ＡＲおよび切断されたＰＡＲＰを評価した。ＦｕＪｉＦｉｌｍ ＬＡＳ３０００を使用してイメージを取り込んだ。
ＭＴＳ増殖アッセイ
細胞を９６ウェル組織培養プレート内の１３０μＬの完全増殖培地内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物３および組合せ試験のための他の化合物で処置した。
ＭＴＳ試薬（１８．４ｍｇ／ｍＬ）とＰＭＳ（０．９２ｍｇ／ｍＬ）との２０：１の比の混合物の３０マイクロリットルを各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ ＣＯ２中で４時間インキュベートした。ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）マイクロプレートリーダーを使用して、４９０ｎＭで吸光度を測定した。
組合せ指数の決定
チョウ－タラレイ（Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ）法を用いて、以下のカットオフを適用して、組合せ指数（ＣＩ）を決定した：強力な相乗効果：ＣＩ＜０．３；相乗的：ＣＩ＜０．８５；相加的：ＣＩ＞０．８５～＜１．２；および拮抗的：ＣＩ＞１．２。
実施例２：同系マウス腫瘍モデルに対する化合物３と抗ＰＤ－１抗体との組合せ治療の効果
化合物３と抗ＰＤ－１抗体との組合せに関して、雌ＢＡＬＢ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪ）マウスにＣＴ－２６マウス結腸腫瘍細胞を皮下接種し、化合物３（３０ｍｇ／ｋｇ、５日間投与、２日間投与休止）を、抗ＰＤ－１抗体（５日おき）と組合せて、または単一物質として、１０日間投与した。
化合物３によるＡＫＴの阻害は腫瘍促進性Ｍ２マクロファージを抗腫瘍Ｍ１マクロファージへと変換して、腫瘍に対するＴ細胞応答の活性化をもたらす（図１）。ＣＴ－２６マウス結腸腫瘍を有する同系マウス（ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪ）に３０ｍｇ／ｋｇの化合物３（５日間投与および２日間投与休止）または１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体（週２回）を、単一物質として、または化合物３と抗ＰＤ－１抗体との組合せとして、１０日間投与した。化合物３と抗ＰＤ－１抗体との組合せは、ＣＴ－２６モデルにおいて、単一物質と比較して増強された抗腫瘍活性を示した（図２）。
実施例３：子宮内膜癌細胞に対するＥＲアンタゴニストと組合された化合物３の治療効果
ＰＩＫ３ＣＡ／Ｒ１突然変異体細胞系を伴うＥＲ陽性子宮内膜癌を、製造業者の推奨に従い、５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で維持した。細胞を９６ウェル組織培養プレート内の１３０μＬの完全増殖培地内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物３および追加的な治療用物質で処置した。
処置後、細胞増殖に対する処置の効果を判定するＭＴＳアッセイのために、細胞を集めた。ＭＴＳ試薬（１８．４ｍｇ／ｍＬ）とＰＭＳ（０．９２ｍｇ／ｍＬ）との２０：１の比の混合物の３０マイクロリットルを各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ ＣＯ２中で４時間インキュベートした。ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）マイクロプレートリーダーを使用して、４９０ｎＭで吸光度を測定した。化合物３とアナストロゾールまたはフルベストラントとの組合せは、ＥＲ陽性子宮内膜癌細胞において、抗増殖活性の増強を示した（図３Ａ～３Ｄ）。
実施例４：前立腺癌細胞に対するエンザルタミドと組合された化合物３の治療効果
ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞を、製造業者の推奨に従い、５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で維持した。細胞を９６ウェル組織培養プレート内の１３０μＬの完全増殖培地内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物３および追加的な治療用物質で処置した。化合物３とエンザルタミドとの組合せ試験をＰＴＥＮ欠損ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞において行った。細胞を、エンザルタミドと組合された化合物３または単一物質で処置した。
処置後、細胞増殖に対する処置の効果を判定するＭＴＳアッセイのために、細胞を集めた。ＭＴＳ試薬（１８．４ｍｇ／ｍＬ）とＰＭＳ（０．９２ｍｇ／ｍＬ）との２０：１の比の混合物の３０マイクロリットルを各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ ＣＯ２中で４時間インキュベートした。ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）マイクロプレートリーダーを使用して、４９０ｎＭで吸光度を測定した。また、アンドロゲン受容体（ＡＲ）およびＡＫＴ経路阻害を測定するために、ウエスタンブロット法を行った。化合物３とエンザルタミドとの組合せは、ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞において、増強された抗増殖活性ならびにアンドロゲン受容体（ＡＲ）およびＡＫＴ経路阻害を示した（図４および図５）。
実施例５：化合物３とＰＡＲＰインヒビター、ＣＤＫ４／６インヒビター、フルベストラントおよびパクリタキセルとの組合せのインビトロおよびインビボ効果
単一物質として、または他の治療用物質と組合せて、ＭＴＳまたはＣｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏを使用して、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ－グロインビトロ抗増殖試験を行った。チョウ－タラレイ（Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ）法に基づいて、組合せ指数を計算した。ＡＫＴ１－Ｅ１７Ｋ突然変異を有するＥＲ＋ 乳癌細胞またはＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有する乳癌細胞を含有する患者由来乳癌腫瘍において、インビボ有効性を試験した。逆相タンパク質アレイ（ＲＰＰＡ）を異種移植腫瘍組織において行った。
ＰＡＲＰインヒビターと組合された化合物３は、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８乳癌細胞において、抗増殖活性の増強を示した。化合物３とオラパリブとの組合せも、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１およびＨＣＣ１１４３細胞において、足場非依存性増殖を抑制した。ＣＤＫ４／６インヒビターであるリボシクリブと組合された化合物３は、単一物質と比較して優れた細胞増殖阻害を示した。組合せ濃度点の大多数において相乗効果が観察された。ＨＣＣ－１９５４乳癌細胞を使用する異種移植モデルでのインビボ有効性試験において、２５ｍｇ／ｋｇの化合物３と１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルとの組合せ治療は、３週間の処置（治療）の後、化合物３単独（４６％）またはパクリタキセル単独（４４％）と比較して、８９％のＴＧＩを示す抗腫瘍活性の増強を示した。更に、ＡＫＴ１－Ｅ１７Ｋ突然変異を有するエストロゲン受容体陽性患者由来腫瘍異種移植モデルを使用して、フルベストラントもしくはパルボシクリブのいずれか又は両方の物質と組合された化合物３の効果を評価した。２５ｍｇ／ｋｇの化合物３と２．５ｍｇ／ｋｇのフルベストラントまたは５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブのいずれかとの組合せは、それぞれ９１％または９３％の腫瘍増殖阻害をもたらした。これに対して、腫瘍増殖阻害は化合物３では６９％、フルベストラントでは６８％、およびパルボシクリブでは３８％であった。それらの３つの物質を組合せた場合、腫瘍退縮（ＴＧＩ＞１００％）が観察された。優れた組合せ効果に関与する分子メカニズムを理解するために、幾つかの重要な経路における変化を評価するために、異種移植腫瘍組織からのＲＰＰＡ試験を現在実施中である。
非常に強力で選択的な次世代ＡＫＴインヒビターである化合物３は、ＰＡＲＰインヒビター、ＥＲアンタゴニスト、ＣＤＫ４／６インヒビターおよび化学療法剤を含む種々の治療用物質とインビトロおよびインビボで組合されうる。
実施例６：インビボでの化合物３とフルベストラントとの組合せの効果
雌無胸腺ヌード（Ｊ：ＮＵ（Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウスに、ＡＫＴＥ１７Ｋ突然変異を有するＳＴＡＲＴ ＥＲ＋ 患者由来腫瘍細胞を接種し、化合物３（２５ｍｇ／ｋｇ、５日間投与、２日間投与休止）、フルベストラント（２．５ｍｇの一定用量、ＱＤ）を、単一物質として、または化合物３とフルベストラントとの組合せとして投与した。腫瘍体積を３日ごとに３１日間測定し、平均±ＳＥＭとして表した（図６）。体重を３日ごとに３１日間測定し、平均として表した（図７）。化合物３とフルベストラントとの組合せは、化合物３またはフルベストラントの単独の場合と比較して増強された抗腫瘍活性を示した。
実施例７：化合物３とフルベストラントまたは／およびパルボシクリブとのインビボでの組合せの効果
雌無胸腺ヌード（Ｊ：ＮＵ（Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウスに、ＥＲ＋、ＡＫＴＥ１７Ｋ突然変異を有するＳＴＡＲＴ患者由来腫瘍細胞を接種し、化合物３（２５ｍｇ／ｋｇ、５日間投与、２日間投与休止）、フルベストラント（２．５ｍｇの一定用量、ＱＤ）またはパルボシクリブ（５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を、単一物質として、または化合物３とフルベストラントおよび／またはパルボシクリブとの組合せとして投与した。腫瘍体積を３日ごとに３１日間測定し、平均±ＳＥＭとして表した（図８）。体重を３日ごとに３１日間測定し、平均として表した（図９）。化合物３とフルベストラントおよび／またはパルボシクリブとの組合せは、化合物３、フルベストラントまたはパルボシクリブの単独の場合と比較して増強された抗腫瘍活性を示し、化合物３、フルベストラントおよびパルボシクリブの三重組合せは最高の腫瘍増殖抑制を示した。
実施例８：ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞における化合物３とＰＡＲＰインヒビターとの組合せの効果
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（６０００）を５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で維持し、ついで９６ウェル組織培養プレート内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物３（１μＭ）およびオラパリブ（１μＭ、図１０Ａ）、タラゾパリブ（１μＭ、図１０Ｂ）またはルカパリブ（１μＭ、図１０Ｃ）で処置した。オラパリブもしくはルカパリブと組合された化合物３の５日間のインキュベーション、またはタラゾパリブとの３日間のインキュベーションの後、ＭＴＳ試薬（１８．４ｍｇ／ｍＬ）とＰＭＳ（０．９２ｍｇ／ｍＬ）との２０：１の比の混合物の３０マイクロリットルを各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ ＣＯ２中で４時間インキュベートした。ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）マイクロプレートリーダーを使用して、４９０ｎＭで吸光度を測定した。結果は、６回の重複試験における単一物質または両方の物質に関して、相対細胞増殖（％）＝ＯＤ（処置済み）－ＯＤ（ブランク）／ＯＤ（未処置）－ＯＤ（ブランク）×１００として示されている。統計分析（ｔ検定）を行って、組合せからのデータを単一物質と比較した。０．０５未満のｐ値を統計的に有意であるとみなし、０．０１未満を統計的に非常に有意であるとみなした。化合物３と各ＰＡＲＰインヒビター（オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ）との組合せは乳癌細胞系において相乗効果を示した。
実施例９：ＨＣＣ１１４３およびＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞の足場非依存性増殖における化合物３とオラパリブとの組合せ効果
５，０００個の細胞を２５μＬの適切な培地 ＋ ２％ マトリゲルに再懸濁させ、９６ウェルプレート内の３６個のマトリゲル被覆ウェル内に播いた。細胞を３７℃で３日間インキュベートして、３次元構造の形成を可能にした。ヒト腫瘍細胞系の播種の３日後、４つの腫瘍細胞系のそれぞれからのウェルを、ビヒクル、単一物質または組合せのいずれかで３回重複して処置した。処置後、細胞を３７℃で７日間インキュベートした。１０倍の倍率の位相差顕微鏡を使用して、イメージを二重盲検様態で取り込んだ（図１１Ａ～１１Ｈ）。化合物３とオラパリブとの組合せは、単一物質と比較して増強した足場非依存性増殖阻害を示した。
実施例１０：化合物３とフルベストラントまたは／およびパルボシクリブとのインビボ組合せからの腫瘍組織の逆相タンパク質アレイ分析
組織ライセートサンプルを、５つの希釈度（未希釈、１：２、１：４、１：８、１：１６）を得るために２倍系列希釈し、１１×１１フォーマットでニトロセルロース被覆スライド上にアレイ化して、サンプルスポットを得た。ついでサンプルスポットをチラミドベースのシグナル増幅アプローチにより抗体でプローブし、ＤＡＢ比色反応により可視化して、染色スライドを得た。染色スライドをＨｕｒｏｎ ＴｉｓｓｕｅＳｃｏｐｅスキャナーでスキャンして、１６ビットのｔｉｆｆイメージを得た。ｔｉｆｆイメージにおけるサンプルスポットを特定し、それらの密度をＡｒｒａｙ－Ｐｒｏ Ａｎａｌｙｚｅｒにより定量した。各抗体の「標準曲線」を使用して、５希釈サンプルスポットの密度から得られた各希釈曲線を内挿することにより、各サンプルの相対タンパク質レベルを決定した。Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓにより書かれたＲにおけるスクリプトにより、ＳｕｐｅｒＣｕｒｖｅを構築する。全ての相対的なリンタンパク質およびタンパク質レベルのデータポイントをタンパク質ローディングに関して正規化し、線形値に変換した。化合物３とフルベストラント、パルボシクリブまたはその両方との組合せは、エストロゲン受容体および細胞周期に関連する経路阻害の増強を示した（表７）。
Figure 2022507495000040

実施例１１：ＰＩＫ３ＣＡ細胞におけるＣＤＫ４／６インヒビターと化合物３とのインビトロでの組合せ治療の効果
ＣＤＫ４／６インヒビターであるリボシクリブと化合物３とのインビトロでの組合せ治療の効果を評価した。ＭＣＦ－７における２，０００細胞／ウェルおよびＴ４７Ｄにおける５０００細胞／ウェルを不透明９６ウェルプレート内の１００μＬの適切な培地内で培養した。第２日に、適切な濃度の試験品を、細胞系当たり２個のプレートで、２回重複して加えた。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で５日間インキュベートした。５日間の培養期間の終了時に、Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏを製造業者のプロトコルに従い加え、発光プレートリーダーで読み取って、相対細胞数および生存度を評価した（表８－Ａ、８－Ｂ、８－Ｃおよび８－Ｄ）。Ｃｏｍｐｕｓｙｎソフトウェア（ｗｗｗ．ｃｏｍｂｏｓｙｎ．ｃｏｍ）を使用して、組合せ指数を計算した（表８－Ｅ）。化合物３とリボシクリブとの組合せは、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有するＥＲ陽性乳癌細胞において抗増殖活性の増強を示し、相乗作用を示した。
Figure 2022507495000041
Figure 2022507495000042
実施例１２：化合物３とパクリタキセルとのインビボでの組合せ
１：１の体積比で混合した０．２ｍＬ ＰＢＳ ＋ マトリゲルに懸濁させた５×１０６個のＨＣＣ１９５４細胞を、雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに１～５％ イソフルランによる麻酔下で皮下接種した。腫瘍担持マウスに化合物３（２５ｍｇ／ｋｇ、５日間投与、２日間投与休止）またはパクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ、ＱＷ）を単一物質または両方の物質の組合せとして投与した。腫瘍体積を３日ごとに測定し、平均±ＳＥＭとして表した（図１２）。体重は３日ごとに測定し、平均として表した（図１３）。この試験のデータ分析エンドポイントは第２１日であった。化合物３とパクリタキセルとの組合せは、単一物質と比較して増強された抗腫瘍活性を示した。
実施例１３：転移性乳癌（ＥＲ＋、ＨＥＲ２－、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異およびＰＴＥＮヌル）患者における化合物３の効果
転移性乳癌（ＥＲ ＋、ＨＥＲ２－、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異およびＰＴＥＮヌル）患者における化合物３の効果を評価した（表９－Ａ）。疾患制御率［部分的応答（ＰＲ）および進行性疾患（ＰＤ）を示す患者の数］は全患者に関しては３８．２％であり、２５ｍｇ以上のＱＤの患者に関しては５０％であった。
Figure 2022507495000043

部分的応答または安定疾患を示す第１ａ相試験患者の腫瘍型、突然変異、用量レベル、事前の療法の数、最良応答、治療時間ならびにエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨＥＲ２状態を表９－Ｂに要約する。ＥＲ＋、ＰＲ＋およびＨＥＲ２－のステージＩＶの乳癌患者において２つの部分的応答が観察された。事前のＣＤＫ４／６インヒビター治療に失敗した患者において、両方の部分的応答が観察された。ベースラインからの最良の腫瘍サイズ変化（％）を図１４に示す。腫瘍サイズ変化の最大減少は患者００１５および００２０において観察され、それぞれＰＴＥＮ Ｃ２９６ｆｓ＊２およびＰＩＫ３ＣＡＨ １０４７Ｒ突然変異乳癌であった。
Figure 2022507495000044

患者１５は６６歳の白人女性であり、ＰＴＥＮ Ｃ２９６ｆｓ＊２突然変異を有するステージＩＶのＥＲ＋、ＰＲ＋およびＨＥＲ２－ 乳癌を有しており、ホルモン療法および化学療法を含む８つの事前全身レジメンを受けていた。この患者には２５ｍｇ ＱＤの化合物３での治療を行った。８週間の治療の後、患者１５は、ＣＴスキャンに基づけば、ベースラインから腫瘍サイズにおける３２．５％の減少を示した（図１５Ａおよび１５Ｂ）。１９週間の治験治療の後に部分的応答が確認され、ベースラインから４２．５％の更なる腫瘍サイズ減少がもたらされた。２４週間の治験治療の後に臨床疾患が進行したため、化合物３での治療は中止された。
化合物３は、転移性乳癌（ＥＲ＋、ＨＥＲ２－、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異およびＰＴＥＮヌル）患者において、単一物質としての活性を示した。
均等物
当業者は、単なる通常の実験を用いて、本明細書に具体的に記載されている特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または確認しうるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
均等物
当業者は、単なる通常の実験を用いて、本明細書に具体的に記載されている特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または確認しうるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
本発明は一態様において以下を提供する。
[項目１]
治療的有効量の
Figure 2022507495000080
の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、
少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを、細胞増殖性障害の治療を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療することを含む、細胞増殖性障害の治療方法。
[項目２]
少なくとも１つの第２の治療用物質が免疫療法を含む、項目１記載の方法。
[項目３]
免疫療法がチェックポイントインヒビターである、項目２記載の方法。
[項目４]
チェックポイントインヒビターが抗体である、項目３記載の方法。
[項目５]
抗体が抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＩＤＯ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体および抗ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）抗体である、項目４記載の方法。
[項目６]
抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブ、トレメリムマブまたはＡＧＥＮ－１８８４である、項目５記載の方法。
[項目７]
抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＪＳ００１（トリパリマブ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（チスレリズマブ）またはＣＴ－００１である、項目５記載の方法。
[項目８]
抗ＰＤ－１抗体がアテゾリズマブ、アベルマブまたはデュルバルマブである、項目５記載の方法。
[項目９]
チェックポイントインヒビターが小分子である、項目３記載の方法。
[項目１０]
チェックポイントインヒビターが、表３から選択される物質である、項目９記載の方法。
[項目１１]
少なくとも１つの第２の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む、項目１記載の方法。
[項目１２]
アンドロゲン受容体アンタゴニストが表１から選択される、項目１記載の方法。
[項目１３]
アンドロゲン受容体アンタゴニストがエンザルタミドである、項目１１記載の方法。
[項目１４]
アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、項目１１記載の方法。
[項目１５]
少なくとも１つの第２の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストを含む、項目１記載の方法。
[項目１６]
エストロゲン受容体アンタゴニストが表２から選択される、項目１５記載の方法。
[項目１７]
エストロゲン受容体アンタゴニストがアナストロゾールである、項目１５記載の方法。
[項目１８]
エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾールである、項目１５記載の方法。
[項目１９]
エストロゲン受容体アンタゴニストがフルベストラントである、項目１５記載の方法。
[項目２０]
少なくとも１つの第２の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、項目１記載の方法。
[項目２１]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターが表４から選択される、項目２０記載の方法。
[項目２２]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブまたはアベマシクリブである、項目２０記載の方法。
[項目２３]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブである、項目２０記載の方法。
[項目２４]
少なくとも１つの第２の治療用物質がポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターである、項目１記載の方法。
[項目２５]
ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターが表５から選択される、項目２４記載の方法。
[項目２６]
ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターがオラパリブである、項目２４記載の方法。
[項目２７]
ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターがタラゾパリブである、項目２４記載の方法。
[項目２８]
ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターがルカパリブである、項目２４記載の方法。
[項目２９]
ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターがパミパリブ（ＢＧＢ－２９０）である、項目２４記載の方法。
[項目３０]
少なくとも１つの第２の治療用物質が有糸***インヒビターを含む、項目１記載の方法。
[項目３１]
有糸***インヒビターが表６から選択される、項目３０記載の方法。
[項目３２]
有糸***インヒビターがパクリタキセルまたはｎａｂ－タキサン（ナブタキサン）である、項目３０記載の方法。
[項目３３]
他の治療用物質を投与することを含む、項目１～３２のいずれか１項記載の方法。
[項目３４]
他の治療用物質が少なくとも１つの第２の治療用物質である、項目３３記載の方法。
[項目３５]
他の治療用物質が化学療法剤である、項目３３記載の方法。
[項目３６]
少なくとも１つの第２の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストである、項目３３記載の方法。
[項目３７]
エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾール、アナストロゾールまたはフルベストラントである、項目３６記載の方法。
[項目３８]
他の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、項目３６または３７記載の方法。
[項目３９]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、ビロシクリブ、リボシクリブまたはアベマシクリブである、項目３８記載の方法。
[項目４０]
細胞増殖性障害が乳癌である、項目３６～３９のいずれか１項記載の方法。
[項目４１]
乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、項目４０記載の方法。
[項目４２]
少なくとも１つの第２の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストである、項目３３記載の方法。
[項目４３]
アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、項目４２記載の方法。
[項目４４]
他の治療用物質がステロイドホルモンである、項目４２または４３記載の方法。
[項目４５]
ステロイドホルモンがプレドニゾンである、項目４４記載の方法。
[項目４６]
細胞増殖性障害が前立腺癌である、項目４２～４５のいずれか１項記載の方法。
[項目４７]
前立腺癌がｍＣＲＰＣである、項目４６記載の方法。
[項目４８]
少なくとも１つの第２の治療用物質が有糸***インヒビターである、項目３３記載の方法。
[項目４９]
有糸***インヒビターがパクリタキセルまたはｎａｂ－タキサン（ナブタキサン）である、項目４８記載の方法。
[項目５０]
他の治療用物質が免疫療法物質である、項目４８または４９記載の方法。
[項目５１]
免疫療法物質が抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目５０記載の方法。
[項目５２]
抗ＰＤ－１抗体がチスレリズマブまたはアテゾリズマブである、項目５１記載の方法。
[項目５３]
細胞増殖性障害が乳癌である、項目４８～５２のいずれか１項記載の方法。
[項目５４]
乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、項目５３記載の方法。
[項目５５]
細胞増殖性障害が癌である、項目１～３３のいずれか１項記載の方法。
[項目５６]
癌が肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、腎癌、子宮頸癌、脳癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮癌、腸癌、肝癌、白血病、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、原発性滲出液リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫（メラノーマ）、メルケル細胞癌、卵巣癌、肺巣状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、明細胞肉腫（ＣＣＳ）、パジェット病、横紋筋肉腫、血管肉腫、胆管癌または肝細胞癌である、項目５５記載の方法。
[項目５７]
癌が転移性癌である、項目５５記載の方法。
[項目５８]
細胞増殖性障害が非癌性障害である、項目１～３３のいずれか１項記載の方法。
[項目５９]
非癌性障害が下垂体腺腫、リーシュマニア症、皮膚関連過剰増殖性障害、乾癬、湿疹、色素沈着過剰障害、眼関連過剰増殖性障害、加齢性黄斑変性症、単純ヘルペスウイルス感染、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖スペクトル（ＰＲＯＳ）、プロテウス症候群、巨指（ｍａｃｒｏｄａｃｔｙｌｙ）症候群、ハーレクイン魚鱗癬、ＣＬＯＶＥＳ症候群、アトピー性皮膚炎、レオパード症候群、全身性硬化症、脊髄小脳失調症１型、線維脂肪過形成、片側過形成－多発性脂肪腫症症候群、巨頭症、稀少低血糖、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、過誤腫（ｈａｒｍａｔｏｍａ）、カウデン症候群または過成長－高血糖である、項目５８記載の方法。
[項目６０]
細胞増殖性障害が、アンドロゲン受容体に関連する障害である、項目１～３３のいずれか１項記載の方法。
[項目６１]
アンドロゲン受容体に関連する障害がアンドロゲン不感性症候群、脊髄延髄性筋萎縮症、アンドロゲン性脱毛症、脂漏症、良性前立腺肥大症または前立腺癌である、項目６０記載の方法。
[項目６２]
障害が前立腺癌である、項目６１記載の方法。
[項目６３]
前立腺癌がアンドロゲン依存性前立腺癌である、項目６２記載の方法。
[項目６４]
細胞増殖性障害が、エストロゲン受容体に関連する障害である、項目１～３３のいずれか１項記載の方法。
[項目６５]
エストロゲン受容体に関連する疾患が癌である、項目６４記載の方法。
[項目６６]
エストロゲン受容体に関連する障害がエストロゲン依存性癌である、項目６４記載の方法。
[項目６７]
エストロゲン受容体に関連する疾患が乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌または子宮内膜癌である、項目６４記載の方法。
[項目６８]
エストロゲン受容体に関連する障害が骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症または肥満である、項目６４記載の方法。
[項目６９]
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼに関連する障害である、項目１～３３のいずれか１項記載の方法。
[項目７０]
細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
Figure 2022507495000081
の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
[項目７１]
細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
Figure 2022507495000082
の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
[項目７２]
細胞増殖性障害の治療または予防における使用のための、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
Figure 2022507495000083
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
[項目７３]
細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における使用のための、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
Figure 2022507495000084
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
[項目７４]
治療的有効量の
Figure 2022507495000085
の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物。
[項目７５]
治療的有効量の
Figure 2022507495000086
の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含むキット。
[項目７６]
治療的有効量の化合物１、化合物２および化合物３
Figure 2022507495000087
の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬パッケージ。

Claims (76)

  1. 治療的有効量の
    Figure 2022507495000045

    の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、
    少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを、細胞増殖性障害の治療を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療することを含む、細胞増殖性障害の治療方法。
  2. 少なくとも１つの第２の治療用物質が免疫療法を含む、請求項１記載の方法。
  3. 免疫療法がチェックポイントインヒビターである、請求項２記載の方法。
  4. チェックポイントインヒビターが抗体である、請求項３記載の方法。
  5. 抗体が抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＩＤＯ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体および抗ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）抗体である、請求項４記載の方法。
  6. 抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブ、トレメリムマブまたはＡＧＥＮ－１８８４である、請求項５記載の方法。
  7. 抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＪＳ００１（トリパリマブ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（チスレリズマブ）またはＣＴ－００１である、請求項５記載の方法。
  8. 抗ＰＤ－１抗体がアテゾリズマブ、アベルマブまたはデュルバルマブである、請求項５記載の方法。
  9. チェックポイントインヒビターが小分子である、請求項３記載の方法。
  10. チェックポイントインヒビターが、表３から選択される物質である、請求項９記載の方法。
  11. 少なくとも１つの第２の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む、請求項１記載の方法。
  12. アンドロゲン受容体アンタゴニストが表１から選択される、請求項１記載の方法。
  13. アンドロゲン受容体アンタゴニストがエンザルタミドである、請求項１１記載の方法。
  14. アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、請求項１１記載の方法。
  15. 少なくとも１つの第２の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストを含む、請求項１記載の方法。
  16. エストロゲン受容体アンタゴニストが表２から選択される、請求項１５記載の方法。
  17. エストロゲン受容体アンタゴニストがアナストロゾールである、請求項１５記載の方法。
  18. エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾールである、請求項１５記載の方法。
  19. エストロゲン受容体アンタゴニストがフルベストラントである、請求項１５記載の方法。
  20. 少なくとも１つの第２の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、請求項１記載の方法。
  21. サイクリン依存性キナーゼインヒビターが表４から選択される、請求項２０記載の方法。
  22. サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブまたはアベマシクリブである、請求項２０記載の方法。
  23. サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブである、請求項２０記載の方法。
  24. 少なくとも１つの第２の治療用物質がポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターである、請求項１記載の方法。
  25. ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターが表５から選択される、請求項２４記載の方法。
  26. ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターがオラパリブである、請求項２４記載の方法。
  27. ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターがタラゾパリブである、請求項２４記載の方法。
  28. ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターがルカパリブである、請求項２４記載の方法。
  29. ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターがパミパリブ（ＢＧＢ－２９０）である、請求項２４記載の方法。
  30. 少なくとも１つの第２の治療用物質が有糸***インヒビターを含む、請求項１記載の方法。
  31. 有糸***インヒビターが表６から選択される、請求項３０記載の方法。
  32. 有糸***インヒビターがパクリタキセルまたはｎａｂ－タキサン（ナブタキサン）である、請求項３０記載の方法。
  33. 他の治療用物質を投与することを含む、請求項１～３２のいずれか１項記載の方法。
  34. 他の治療用物質が少なくとも１つの第２の治療用物質である、請求項３３記載の方法。
  35. 他の治療用物質が化学療法剤である、請求項３３記載の方法。
  36. 少なくとも１つの第２の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストである、請求項３３記載の方法。
  37. エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾール、アナストロゾールまたはフルベストラントである、請求項３６記載の方法。
  38. 他の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、請求項３６または３７記載の方法。
  39. サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、ビロシクリブ、リボシクリブまたはアベマシクリブである、請求項３８記載の方法。
  40. 細胞増殖性障害が乳癌である、請求項３６～３９のいずれか１項記載の方法。
  41. 乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項４０記載の方法。
  42. 少なくとも１つの第２の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項３３記載の方法。
  43. アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、請求項４２記載の方法。
  44. 他の治療用物質がステロイドホルモンである、請求項４２または４３記載の方法。
  45. ステロイドホルモンがプレドニゾンである、請求項４４記載の方法。
  46. 細胞増殖性障害が前立腺癌である、請求項４２～４５のいずれか１項記載の方法。
  47. 前立腺癌がｍＣＲＰＣである、請求項４６記載の方法。
  48. 少なくとも１つの第２の治療用物質が有糸***インヒビターである、請求項３３記載の方法。
  49. 有糸***インヒビターがパクリタキセルまたはｎａｂ－タキサン（ナブタキサン）である、請求項４８記載の方法。
  50. 他の治療用物質が免疫療法物質である、請求項４８または４９記載の方法。
  51. 免疫療法物質が抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項５０記載の方法。
  52. 抗ＰＤ－１抗体がチスレリズマブまたはアテゾリズマブである、請求項５１記載の方法。
  53. 細胞増殖性障害が乳癌である、請求項４８～５２のいずれか１項記載の方法。
  54. 乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項５３記載の方法。
  55. 細胞増殖性障害が癌である、請求項１～３３のいずれか１項記載の方法。
  56. 癌が肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、腎癌、子宮頸癌、脳癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮癌、腸癌、肝癌、白血病、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、原発性滲出液リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫（メラノーマ）、メルケル細胞癌、卵巣癌、肺巣状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、明細胞肉腫（ＣＣＳ）、パジェット病、横紋筋肉腫、血管肉腫、胆管癌または肝細胞癌である、請求項５５記載の方法。
  57. 癌が転移性癌である、請求項５５記載の方法。
  58. 細胞増殖性障害が非癌性障害である、請求項１～３３のいずれか１項記載の方法。
  59. 非癌性障害が下垂体腺腫、リーシュマニア症、皮膚関連過剰増殖性障害、乾癬、湿疹、色素沈着過剰障害、眼関連過剰増殖性障害、加齢性黄斑変性症、単純ヘルペスウイルス感染、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖スペクトル（ＰＲＯＳ）、プロテウス症候群、巨指（ｍａｃｒｏｄａｃｔｙｌｙ）症候群、ハーレクイン魚鱗癬、ＣＬＯＶＥＳ症候群、アトピー性皮膚炎、レオパード症候群、全身性硬化症、脊髄小脳失調症１型、線維脂肪過形成、片側過形成－多発性脂肪腫症症候群、巨頭症、稀少低血糖、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、過誤腫（ｈａｒｍａｔｏｍａ）、カウデン症候群または過成長－高血糖である、請求項５８記載の方法。
  60. 細胞増殖性障害が、アンドロゲン受容体に関連する障害である、請求項１～３３のいずれか１項記載の方法。
  61. アンドロゲン受容体に関連する障害がアンドロゲン不感性症候群、脊髄延髄性筋萎縮症、アンドロゲン性脱毛症、脂漏症、良性前立腺肥大症または前立腺癌である、請求項６０記載の方法。
  62. 障害が前立腺癌である、請求項６１記載の方法。
  63. 前立腺癌がアンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項６２記載の方法。
  64. 細胞増殖性障害が、エストロゲン受容体に関連する障害である、請求項１～３３のいずれか１項記載の方法。
  65. エストロゲン受容体に関連する疾患が癌である、請求項６４記載の方法。
  66. エストロゲン受容体に関連する障害がエストロゲン依存性癌である、請求項６４記載の方法。
  67. エストロゲン受容体に関連する疾患が乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌または子宮内膜癌である、請求項６４記載の方法。
  68. エストロゲン受容体に関連する障害が骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症または肥満である、請求項６４記載の方法。
  69. 増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼに関連する障害である、請求項１～３３のいずれか１項記載の方法。
  70. 細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
    Figure 2022507495000046

    の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
  71. 細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
    Figure 2022507495000047

    の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
  72. 細胞増殖性障害の治療または予防における使用のための、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
    Figure 2022507495000048

    の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  73. 細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における使用のための、少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
    Figure 2022507495000049

    の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  74. 治療的有効量の
    Figure 2022507495000050

    の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物。
  75. 治療的有効量の
    Figure 2022507495000051

    の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含むキット。
  76. 治療的有効量の化合物１、化合物２および化合物３
    Figure 2022507495000052

    の少なくとも１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの第２の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬パッケージ。
JP2021526474A 2018-11-16 2019-11-18 癌治療のための医薬の組合せ Pending JP2022507495A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862768377P 2018-11-16 2018-11-16
US62/768,377 2018-11-16
PCT/US2019/061986 WO2020102804A2 (en) 2018-11-16 2019-11-18 Pharmaceutical combination for treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022507495A true JP2022507495A (ja) 2022-01-18

Family

ID=68841233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021526474A Pending JP2022507495A (ja) 2018-11-16 2019-11-18 癌治療のための医薬の組合せ

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20200155521A1 (ja)
EP (1) EP3880202A2 (ja)
JP (1) JP2022507495A (ja)
KR (1) KR20210093946A (ja)
CN (1) CN113301899A (ja)
AU (1) AU2019379179A1 (ja)
BR (1) BR112021009411A2 (ja)
CA (1) CA3119742A1 (ja)
MX (1) MX2021005651A (ja)
SG (1) SG11202104923YA (ja)
TW (1) TW202038951A (ja)
WO (1) WO2020102804A2 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104945508B (zh) 2007-06-18 2019-02-22 默沙东有限责任公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体
EP3434272A1 (en) * 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
CA3111359A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Sanofi Process for the preparation of methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylate
CN112587518B (zh) * 2020-12-28 2021-11-05 温州医科大学附属第一医院 鸦胆子苦醇药物组合物及其用途
CN112641775B (zh) * 2020-12-28 2022-02-11 温州医科大学附属第一医院 鸦胆子苦醇及其类似物在垂体腺瘤治疗中的应用
TW202302084A (zh) * 2021-03-02 2023-01-16 法商賽諾菲公司 以安森司坦和帕博西尼治療乳癌
WO2022225960A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Rhode Island Hospital Androgen receptor inhibition to treat sepsis and shock
WO2022261643A1 (en) * 2021-06-09 2022-12-15 Nuvation Bio Inc. Treating cancers with a cyclin-dependent kinase inhibitor
WO2023168291A1 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 Terremoto Biosciences, Inc. Covalent modifiers of akt1 and uses thereof
WO2023230288A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Onconova Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating cancer

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
DK2206517T3 (da) 2002-07-03 2023-11-06 Ono Pharmaceutical Co Immunpotentierende sammensætninger omfattende af anti-PD-L1-antistoffer
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
CA2607147C (en) 2005-05-09 2018-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
RU58668U1 (ru) 2006-06-05 2006-11-27 Открытое акционерное общество "Нижегородский машиностроительный завод" Водогрейный котел
CN104945508B (zh) 2007-06-18 2019-02-22 默沙东有限责任公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
BRPI0917891A2 (pt) 2008-08-25 2015-11-24 Amplimmune Inc antagonistas de pd-1 e métodos de utilização dos mesmos
EP3133086B1 (en) 2008-09-26 2018-08-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses thereof
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
WO2013019906A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
CN104169457A (zh) 2012-03-15 2014-11-26 吉坤日矿日石金属株式会社 磁性材料溅射靶及其制造方法
CA2873402C (en) 2012-05-15 2023-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
CA3139031A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
KR20160093012A (ko) * 2013-11-05 2016-08-05 코그네이트 바이오서비시즈, 인코포레이티드 암 치료를 위한 체크포인트 억제제 및 치료제의 배합물
US20160009805A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
RU2019142694A (ru) * 2014-09-05 2020-02-26 Аркьюл, Инк. Композиции и способы, которые можно использовать для лечения пролиферативных заболеваний
WO2017025496A1 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021005651A (es) 2021-09-10
KR20210093946A (ko) 2021-07-28
AU2019379179A1 (en) 2021-06-10
CA3119742A1 (en) 2020-05-22
US20200155521A1 (en) 2020-05-21
BR112021009411A2 (pt) 2021-08-17
EP3880202A2 (en) 2021-09-22
WO2020102804A2 (en) 2020-05-22
WO2020102804A3 (en) 2020-07-30
CN113301899A (zh) 2021-08-24
TW202038951A (zh) 2020-11-01
SG11202104923YA (en) 2021-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022507495A (ja) 癌治療のための医薬の組合せ
US20190298826A1 (en) Combination therapies for cancer
JP6517979B2 (ja) １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンに関する医薬製剤、プロセス、固形形態、及び使用方法
JP2017527547A (ja) 癌を処置するための併用療法
JP2019503391A (ja) 癌を処置するための併用療法
JP2017532312A (ja) 癌を治療するための併用療法
BR112019021880A2 (pt) Terapia de combinação com conjugado anticorpo anti-axl-droga
JP2020532556A (ja) 癌を処置するための併用療法
JP6499076B2 (ja) タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としてのｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
TW201534305A (zh) 使用組合療法治療癌症之方法
JP2021524835A (ja) Ａｘｌキナーゼ阻害剤およびその使用
CN109819649B (zh) 氨基嘌呤化合物的固体形式及其使用方法
US8575191B2 (en) Methods for treatment of non-small cell lung cancer
US11224608B2 (en) Compounds and methods for treating cancer
TWI814504B (zh) 治療癌症之方法
JP6073310B2 (ja) ピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン製剤及びその調製方法及び使用方法
WO2024093681A1 (zh) 英菲格拉替尼在治疗胃癌和腺癌中的用途
TW201215610A (en) Combinational compositions and methods for treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210811