JP2022507214A - キレート化aaztaコンジュゲートおよびその錯体 - Google Patents
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Abstract
Description
放射性医薬品は、診断および/または治療のために主要な臨床分野で使用される放射性同位元素を含むユニークな医薬製剤である。生物学的用途の場合、金属放射性核種は、安全な投与のためにキレート剤(リガンド)に配位させることが一般的行われている。さらに、放射性金属ベースの放射性医薬品を構築するために通常使用されるリガンドは、選択した標的に対する親和性と選択性を示す、標的に特異的な活性を得るために、標的ベクター(ペプチド、ヌクレオチド、抗体、ナノ粒子など)に共有結合(結合)できる反応性官能基を備えた二官能性キレート剤(BFC)である。このようにして、患者に注入するとキレート剤が放射性金属イオンにしっかりと結合し、標的分子は放射性医薬品から放射性金属を失うことなく同位体を送達でき、イメージングまたは治療のために生体内で部位特異的な放射線源を効果的に提供する(Price, Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 260)。放射性金属の使用は、比較的半減期の短い18Fまたは11Cを分子骨格内に導入するために必要な長い(多段階の)合成と比較して、診断プローブを調製するための迅速な一段階の錯体化に役立つ。キレート剤は、開鎖/非環式のもの(EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、DTPA(ジエチレンジアミン四酢酸))およびそれらの誘導体)と、大環状のもの(NOTA(2-[4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル]酢酸)、DOTA((1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸))およびそれらの誘導体)とに分類される。現在用いられているキレート剤の中で、DOTAは放射性金属化学の主力リガンドの1つであり、68Ga、111In、177Lu、86/90Y、225Ac、および44/47Scを含む多くの同位体の、現時点での「ゴールドスタンダード」の1つである。DOTAは広く使用されており、核医薬品用の2つの異なる製品であるNETSPOT(登録商標)(Ga-68 DOTATATE)とLUTATHERA(登録商標)(Lu-177 DOTATATE)が既にFDAによって承認され、Advanced Accelerator Applications USA INC(現在 Novartis Company)により販売されている。さまざまな二官能性中間体が市販で入手しやすい等、興味深い利点にもかかわらず、特にDOTA錯体の形成速度が非常に遅く、また反応条件が極端なため、その使用は温度許容可能なターゲティング部分に制限される。DOTAの大きな制約が世界中の多くの施設が新しいキレート剤の開発を刺激しており、現在、放射性医薬品の分野で高度に研究されている分野の1つである。当分野における技術水準の分析から明らかになった別の欠点は、現在の放射性標識の方法に関連している。温度に感受性の生物学的に活性な部分(例えば、ペプチド、ミニ抗体、抗体など)の放射性標識は、例えば、2段階のプロセスで実施することができる。第1のステップは、高温での放射性金属による二官能性キレートの標識であり、第2のステップは、より低い温度(例えば、周囲温度/室温)での生物学的活性部分と放射性錯体のコンジュゲーションとそれに続く精製である。この2段階のプロセスは、放射能のさらなる喪失を引き起こす可能性がある。これらの困難を克服するため、主に68Ga用として、「キットタイプ」の標識試薬を製造するための、別のキレート剤が提案されており(例えば、DATA-TOC(例えばNock et al. Dalton Trans. 2017, 46(42), 14584-14590を参照);またはTHP-TATE(例えば、Ma et al. EJNMMI Research, 2015, 5:52を参照);またはNODAGA-TATE(例えば、Velikyan, Bioconjugate Chem. 2008, 19, 2, 569-573を参照);THP-PSMA(例えば、Young, J Nucl Med., 2017, 58(8): 1270-1277を参照))、これらは、室温および生理学的条件に近い状態で、好ましくは1ステップのプロセスで、他の放射性金属ベースの放射線診断/放射線治療剤の調製に使用することができる。
A.オクタペプチド(TATE)の固相ペプチド合成(Petersen, J. Control. Release, 160, 2012, 254-263);
B.6-[ビス[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]-6-(5-カルボキシペンチル)テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸α、α’-ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル((tBu)4-AAZTA-C4-COOH)によるN末端アシル化;
C.固体支持体からの切断と脱保護;
D.最終化合物の分取HPLCによる精製。
9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノ酸およびH-Thr-(tBu)-OHがプリロードされたWangレジンは、IRIS Biotech(Marktredwiz、ドイツ)およびNovabiochem(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、2,4,6-コリジンはSigma Aldrich(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。溶媒はすべてVWR International(Radnor、USA)から購入し、精製することなく使用した。6-[ビス[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]-6-(5-カルボキシペンチル)テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸α、α’-ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル(AAZTA-C4-COOHテトラtert-ブチルエステル)は、Manzoni et al., ChemMedChem, 7, 2012, 1084-1093(サポート情報)に記載されているように合成した。
放射性標識実験の一般的条件
反応の放射化学的収率(RCY)を決定するため、適切な放射性HPLC法を開発した。実験は、均一な加熱を容易にするために各キャビティに数滴の水を入れて、加熱ブロック(MyBlock、Sigma Aldrich)内の閉じた1.5mLエッペンドルフチューブ内で95℃(特定の放射性標識を低温で実行しない限り)で実行した。68Gaは、ITG 68Ge/68Gaジェネレーターから0.05M塩酸で溶出される。溶出液は1mLのフラクションに集める。最大活性を有する画分(それぞれ100~120MBq)を、さらに精製することなく標識に使用した。44Scは、120~170mgの天然カルシウム標的(Sigma Aldrich 441872、99.99%)に16MeV Ge PETtrace 800サイクロトロンで30μAのビーム電流を30~60分間照射することによって得た。照射した標的物質を3Mの超純度の塩酸に溶解し、70mgのDGAレジン(Triskem DN-B25-S)、次にDOWEX(Sigma-Aldrich)レジンで以下のプロトコルに従い精製した。樹脂を1mLの使い捨てSPEシリンジに充填し、2mLの、3M HCl、1M HNO3、0.1M HClおよび3M HClで洗浄した。標的溶液をレジンに押し込み、続いて4mLの3M HClで押してカルシウムを除去した。微量の鉄とニッケルを除去するため、樹脂を3mLの3M HClと3mLの1M HNO3で洗浄し、3mLの0.1M HClで溶出した。10~30mgのDOWEX樹脂を1mLの3M HClおよび5mLのH2Oで洗浄した。DGAからの溶出液の最初の250~300μLを廃棄し、次の2.7mLをDOWEXレジンで濃縮し、1mLのH2Oで洗浄し、8×30μL 1M pH=4NH4OAcバッファーで溶出した。最大活性の画分を標識実験に使用する。活性濃度は1~3GBq/mLの範囲であった。得られた溶液の標識効率をAAZTA-TATEで試験した。
使用機器:Waters Acquity IクラスUPLC液体クロマトグラフィー(BSM、FTN、CM、PDAモジュール、20μL MXフローセルを備えたBerthold LB513放射能検出器)。ピーク面積は、各測定シリーズの最初の注入時間を使用して減衰補正(decay correct)される。RCP%値は、補正した面積値から計算される。
HPLC条件:
カラム:Kinetex XBC18 3.6μm、4.6×50mm
UV波長:210;254nm
カラム温度:30℃
68Gaラベリング用の溶離液:
A:0.1%ギ酸
B:ACN:H2O(9:1)
44Scラベリング用の溶離液:
A:0.01Mシュウ酸、pH3
B:ACN:H2O(9:1)
予備実験において、AAZTA-TATEは、酢酸アンモニウムおよびHEPESバッファー中、pH=4およびpH7、95℃にて、44Scで5分間標識した。pH=4のHEPESバッファーは、0.3μMペプチドでの定量的標識で最良の結果をもたらした。室温では、AAZTA-TATEを5分で90%を超える収率で標識することができた。68Ga標識の場合、室温では、より高いペプチド濃度(1μM)とより長い反応時間(15~30分)を必要としたが;同濃度の前駆体を使用した場合、95℃で5分後には定量的収率に達することができる。これらの結果に基づいて、95℃でpH=4のHEPESバッファーを、in vitroおよびin vivo実験での調製目的で選択した。
スカンジウム標識は、シュウ酸塩-アセトニトリルグラジェントを使用したKinetexカラムのHPLCで、活性低下の兆候なくモニターされた。予備実験では、保持力の低い幅広いピークとして溶出されるガリウムとAAZTAのシュウ酸塩との混合錯体の形成が観察された。Ga3+は固体表面に吸着されるため、生成物溶液または反応混合物サンプルのフリーの68Ga3+含有量は、キレート剤の存在なしでは定量できない。DTPA溶液(0.01M)を添加すると、活性損失が減少することが分かった。HPLC溶出物を回収し、ガンマカウンターで測定することにより、本方法をチェックした。
標識化合物の安定性をヒト血漿およびDTPA溶液中で測定した。68GaAAZTA-TATEは、DTPA溶液中、pH4および7.4で2時間安定であった(RCP98%)。44ScAAZTA-TATEは、両方のpHで24時間で約95%の放射化学的純度に達した。
結果は、68GaAAZTA-TATEが高いRCP%(2時間の血漿インキュベーション後で約95%)を示したことを示している。一方、44ScAAZTA-TATEの場合、結果は、24時間のインキュベーション後のRCP%が約96%であることを示している。
結論として、結果は、本発明の化合物が、放射性標識後の高い定量的RCPを特徴とし、血漿中で長時間安定であることを示している。
セルカルチャー
AR42J((ATCC(登録商標)CRL-1492TM)ソマトスタチン受容体ポジティブラット膵外分泌腫瘍)およびヒトA2780(受容体ネガティブヒト卵巣癌)細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)から購入した。LNCaP細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS、GIBCO Life Technologies)および1%抗生物質および抗真菌物質溶液(Sigma-Aldrich)を添加したRPMI-1640培地(GIBCO Life Technologies)で培養した。A2780細胞は、10%FBSおよび1%抗生物質および抗真菌物質溶液を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、GIBCO Life Technologies)で培養した。すべての細胞株は5%CO2、37℃で培養した。in vitro実験では、細胞を85%コンフルエンスで使用し、細胞の生存率は、トリパンブルー排除試験での評価では常に95%より高かった。
AR42JおよびA2780細胞をトリプシン処理して遠心分離し、DMEMに再懸濁し、1×106mL-1の細胞濃度で試験管に分注した。試験管を0.37MBqの68Gaまたは44Sc標識DOTAまたはAAZTA-TATEの存在下で37℃にて15、30、60および90分間インキュベートした。インキュベーション後、時間サンプルを氷冷PBSで3回洗浄し、68Ga感受性エネルギーウィンドウ内で1分間、校正済みガンマカウンター(Perkin Elmer Wizardガンマカウンター)を使用して放射能を測定した。崩壊補正された放射性トレーサーの取込みは、カウント/(分★(106細胞))(cpm)として表した。取込みは、細胞に添加された放射性トレーサーの総放射能のパーセンテージとして表した(%ID/106細胞)。各実験を3回行ない、表示されたデータは少なくとも3回の独立した実験の平均(±SD)を表している。
in vitro飽和結合実験のために、メラニン性AR42J細胞を使用した。細胞を24ウェルプレート(ウェルあたり5×104)で24時間培養した。細胞培養培地(DMEM)中異なる濃度の44Sc-または68Ga-AAZTA-TATEを各ウェルに200μLの容量で添加した。30、90分のインキュベーション時間(37℃のCO2インキュベーター内)後、培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄した後、グリシン(0.2M)で2回洗浄し、NaOH(1M)で37℃にて10分間溶解した。
内在化実験は、受容体を介した放射性リガンドの細胞への取込みを測定する。この目的のために、AR42JおよびA2780細胞をトリプシン処理して遠心分離し、DMEMに再懸濁し、1×106mL-1の細胞濃度で試験管に分注した。チューブを0.37MBqの44Sc標識DOTA-またはAAZTA-TATEの存在下で37℃にて15、30、60および90分間インキュベートした。インキュベーション後、サンプルを氷冷PBSで3回洗浄し、放射能を、較正されたガンマカウンター(Perkin Elmer Wizardガンマカウンター)で測定した。崩壊補正された放射性トレーサーの取込みは、カウント/(分★(106細胞))(cpm)として表した。取込みは、細胞に添加された放射性トレーサーの総放射能のパーセンテージとして表した(%ID/106細胞)。各実験を3回行ない、表示されたデータは少なくとも3回の独立した実験の平均(±SD)を表している。結果は、AR42Jとコントロール細胞株A2780での分析されたトレーサー(細胞に添加された放射性トレーサーの総放射能のパーセンテージとして表される、44Sc-AAZTA-TATEまたは44Sc-DOTA-TATE、%ID/106細胞)の取込みの比率として報告される。
in vitro飽和結合実験は、放射性リガンド濃度の増大により平衡状態での放射性標識リガンドの特異的な受容体媒介取込みを測定する。
in vitro飽和結合実験ではメラニン性AR42J細胞を使用した。細胞を24ウェルプレート(ウェルあたり5×104)で24時間培養した。セルカルチャー培地(DMEM)中異なる濃度の44Sc-AAZTA-TATEおよび44Sc-DOTA-TATEを各ウェルに200μLの容量で添加した。30、90分のインキュベーション時間(37℃のCO2インキュベーター内)後、培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄した後、グリシン(0.2M)で2回洗浄し、NaOH(1M)で37℃にて10分間溶解した。
放射性リガンドの濃度に対して特異的結合をプロットする飽和曲線を作成した。両リガンドは良好な内在化を示し、特に錯体44Sc-AAZTA-TATEの飽和曲線では、結合種がより高い量でプラトーに達する(Table 4aおよびTable 4b)。
AR42Jでのin vivo取込み(PET/MRIイメージング)
in vivo実験は、腫瘍細胞(腫瘍体積125±10mm3)を皮下注射した12±1日後に実施した。in vivoイメージング実験は、AR42J膵臓腫瘍を有する雄のCB17 SCIDマウス(n=5)に44Sc-または68Ga-AAZTA-TATE(注射した放射能の範囲:14~22MBq)または44Sc-DOTA-TATE(注射した放射能の範囲:17~22MBq)を外側尾静脈から静脈内注射した。44Sc-AAZTA-TATEを注入する前に、過剰量のAAZTA-TATEを注入してブロッキング実験を行った(n=3)。in vivo速度論的スキャン(0~90分)、次いで2.5時間目に20分間の静的スキャンを実行した。イメージング実験中、専用の小動物麻酔装置を使用して、マウスを3~1.5%のイソフルラン(Forane)で麻酔した。臓器および組織の解剖学的局在を決定するために、前臨床nanoScanPET/MRIシステム(Mediso Ltd.、ハンガリー)を使用して、全身のT1強調MRIスキャンを実行した(3D GRE EXT multi-FOV;TR/TE 15/2 ms;フェーズ:100;FOV 55 mm;NEX:2)。PETボリュームは、three-dimensional Ordered Subsets Expectation Maximization(3DOSEM)アルゴリズム(Tera-Tomo、Mediso Ltd.、ハンガリー)を使用して再構築した。PETおよびMRI画像は、nanoScan PET/MRI装置の取得ソフトウェア(Nucline)によって自動的に同時記録した。再構成された画像は、InterViewTM FUSION(Mediso Ltd.、ハンガリー)画像分析ソフトウェアを使用して分析した。楕円体の3次元関心領域(VOI)は、目視検査によって組織または臓器の放射能のエッジの周りを手動で描画した。放射性トレーサーの取込みは、標準化された取込値(SUV)で表した。SUVは次のように計算した:SUV=[VOI放射能(Bq/ml)]/[注入した放射能(Bq)/動物の体重(g)](密度を1g/mLと仮定)。
44ScAAZTA-TATEのin vivoの結果は、腫瘍組織に対する本化合物の高い取込みを示している。実際に、SUVの平均値(2.74±0.95)は、44ScDOTA-TATEの平均値(1.01±0.47)と比較して顕著に高い。さらに、AAZTA-TATEのブロッキング実験は、腫瘍取込みおよびsst受容体発現腫瘍における44Sc AAZTA-TATEの蓄積が、非常に特異的であることを示した。
結論として、結果は、本発明の化合物が、対応するDOTAの化合物よりも、腫瘍組織でのより高い取込みによって特徴付けられることを示した。また、ブロッキング実験では、本発明の化合物の腫瘍取込みが非常に特異的であることが確認された。
5a.Ga-AAZTA-TATE錯体の平衡実験
Ga-AAZTA-TATE錯体の熱力学的特性を、条件付き安定度定数(logKcond=logKtherm/(1+αH)、ここで、αH=K1 H[H+]+K1 HK2 H[H+]2+...+K1 HK2 H...Kn H[H+]nおよびK1 H、K2 H、...Kn Hは、0.15M NaCl溶液中のpH=7.0でのフリーのリガンドのプロトン化定数である)によって特徴付けた。Ga(AAZTA)錯体の平衡特性に基づいて、Ga(AAZTA)OH種は生理学的条件で優勢である(式(1)、Baranyai, Eur. J. Inorg. Chem., 2013, 147-162)。Ga(AAZTA)OH種の条件付き安定度定数は、(logKcond=logKtherm/([OH-](1+αH))で示される。類似性に従い、Ga(AAZTA-TATE)OH錯体も生理学的条件で優勢であると推測できる。
Ga(AAZTA-TATE)OH錯体の条件付き安定度定数は、Chang, J. Chinese. Chem. Soc. 1999, 46, 519-528に記載されているように、0.15MのNaCl溶液中pH=7.0および25℃で、Ga3+に対するAAZTA-TATEとAAZTAの競合反応を調べるキャピラリーゾーン電気泳動(Hewlett-Packard HP3Dキャピラリー電気泳動システム)によって決定した。これらの実験では、Ga3+とAAZTA-TATEの濃度を25.0μMとし、AAZTAの濃度を25.0~150.0μMの間で変えた(6×1mLサンプル)。濃NaOHまたはHClを段階的に加えることにより、pHを7.0に調整した。平衡に達するために、サンプルを50℃で3日間、次に25℃で2週間保持した(平衡に達するのに必要な時間はキャピラリー電気泳動で決定した)。Ga(AAZTA-TATE)OH錯体の量は減少し、フリーの[AAZTA-TATE]は、Ga3+-イオンに対するAAZTA-TATEとAAZTAの競合反応に従って、[HxAAZTA]の増加とともに増加する(式(2))。
Ga(AAZTA-TATE)OHとヒト血清アポトランスフェリン(sTf、Sigma)のリガンド交換反応は、246nmおよびpH=7.4にて、1.0cmセルを用いるAgilent 8453 UV-Vis分光光度計を使用し、Baranyai, Eur. J. Inorg. Chem., 2013, 147-162に開示されている疑似一次速度論的条件([Ga(AAZTA-TATE)OH]=50μM、[Trf]=8および16μM)を保証するため、Ga(AAZTA-TATE)OH過剰の存在下でのGa-トランスフェリン錯体の形成により、分光光度法(式(3))により実験した。ヒト血清トランスフェリン溶液の濃度は、モル吸光係数ε280=91200cm-1M-1(Takahashi, J. Biochem. 1989, 106, 858-863)を使用して280nmでの吸光度から決定した。温度は25℃に維持し、サンプルのイオン強度と炭酸水素塩濃度(NaClの場合は0.15M、NaHCO¥3の場合0.025M)を一定に保った。
[Ga(AAZTA-TATE)OH]=50μMおよび[sTf]=8および16μMで得られたGa(AAZTA-TATE)OHとsTf間のトランスキレーション反応の速度は、それぞれ7.86×10-11および8.17×10-11mol/dm-3s-1である。。これらの速度論的データは、[sTf]がGa(AAZTA-TATE)OHの解離速度に実質的に影響を及ぼさないことを明確に示している。反応速度(d[Ga(sTf)]/dt=kd[Ga(AAZTA-TATE)]t=7.86×10-11および8.17×10-11mol/dm-3s-1)を考慮して、Ga(AAZTA-TATE)OHとsTfの間のトランスキレーション反応を特徴付けるkd疑似一次速度定数を計算した。Table 6に、Ga(AAZTA-TATE)OHとsTfの間のトランスキレーション反応のkd疑似一次速度定数と半減期の値(t1/2=ln2/kd)を示し、Ga(AAZTA)OH]とsTfの間のリガンド交換反応と比較した。
Ga(AAZTA-TATE)OHとsTf間のトランスキレート反応のkdの平均値は1.60×10-6s-1であり、生理学的条件(pH=7.4、0.025M NaHCO¥3、0.15M NaCl)付近でのGa(AAZTA)OHとsTf間のトランスキレート反応の平均値(8.0×10-6s-1)よりも約5.4小さいことが分かった。このkd値を考慮すれば、Ga(AAZTA-TATE)OHとsTf間のトランスキレーション反応の半減期(t1/2=ln2/kd)は、Ga(AAZTA)OHとsTfのリガンド交換反応で得られたt1/2値の半減期よりも約5.4倍長い。
6a.平衡実験
Sc(AAZTA-TATE)錯体の熱力学的特性は、条件付き安定度定数(logKcond=logKtherm/(1+αH)、αH=K1 H[H+]+K1 HK2 H[H+]2+...+K1 HK2 H...Kn H[H+]nおよびK1 H、K2 H、...Kn Hは、0.15M NaCl溶液中のpH=7.0でのフリーのリガンドのプロトン化定数である)によって特徴づけた。Sc(AAZTA-TATE)錯体のlogKcond値を決定するために、Sc3+に対するAAZTA-TATEとNTAの競合反応を、反応で形成したSc(NTA)2錯体(δSc=59.9ppm)の積分を用いて45Sc NMR分光法(9.4TでのBruker Avance III 400分光計)で追跡することにより調べた(式(4)、H3NTA=ニトリロ三酢酸、pH=7.4、25℃、0.15M NaCl)。
Sc(AAZTA-TATE)の平衡特性評価では、Sc3+とAAZTA-TATEの濃度が203.3μMと206.2μMで、NTAの濃度を0.0から20.06mMの間で変えた7つのサンプルを調製した(事前に調製した0.15M NaCl中のSc(NTA)2錯体の溶液にAAZTA-TATEを添加することにより、1mLのサンプルを7つ調製した)。濃NaOHまたはHCl溶液を段階的に加えることにより、pHを7.4に調整した。平衡に達するために、サンプルを25℃で8週間保持した(平衡に達するのに要した時間を45Sc NMR分光法により測定した)。
Sc(AAZTA)の平衡特性評価では、Sc3+とAAZTAの濃度が203.3μMと207.1μMで、NTAの濃度を0.0から20.06mMの間で変えた7つのサンプルを調製した(事前に調製した0.15M NaCl中のSc(NTA)2錯体の溶液にAAZTAを添加することにより、2mLのサンプルを7つ調製した)。濃NaOHまたはHCl溶液を段階的に加えることにより、pHを7.4に調整した。平衡に達するために、サンプルを25℃で8週間保持した(平衡に達するのに要した時間を45Sc NMR分光法により測定した)。平衡計算については、NTAリガンドのプロトン化定数(NTA:logK1 H=9.13(1)、logK2 H=2.63(2)、logK3 H=1.64(3);25℃、0.15M NaCl)およびSc(NTA)およびSc(NTA)2錯体の安定定数(logKSc(NTA)=14.12(3)、logβSc(NTA)2=24.08(2)、25℃、0.15M NaCl)を、pH-電位差測定および45Sc NMR分光法により、文献に記載されているように決定した(Nagy、Angew Chem Int Ed Engl 2017、56、2118-2122)。
Sc(AAZTA-TATE)とNTA(Sigma)のリガンド交換反応は、pH=5.5および25℃にて45Sc NMR分光法により実験した。Sc(AAZTA-TATE)のトランスキレーションを、上記のように反応中に形成したSc(NTA)2錯体(式(8))の積分を追跡することによってモニターした。
pH=5.50と5.35で得られたSc(AAZTA)とSc(AAZTA-TATE)の解離半減期(t1/2=ln2/kd)(Sc(AAZTA):t1/2=469および600時間(Nagy, Angew Chem Int Ed Engl 2017, 56, 2118-2122);Sc(AAZTA-TATE):t1/2=1100および1050時間、25℃)の比較は、Sc(AAZTA-TATE)の速度論的不活性がSc(AAZTA)よりも約2倍高いことを示している。
7a.平衡実験
Bi(AAZTA)の安定度定数は、Bi3+に対するAAZTAとNTAの競合反応(式(10))を、210~350nmの波長範囲でUV分光光度法で追跡することにより決定した。Bi3+とNTAの濃度は30.2μMと10mMとし、AAZTAの濃度は0.15MのNaClO4溶液中0~50μMの間で変えた(予め調製したBi(NTA)2錯体にAAZTAを添加した6×2mLのサンプル)。濃NaOHまたはHClO4を段階的に添加することにより、pHを7.4に調整した。平衡に達するために、サンプルを50℃で1週間、25℃で2週間保持した(平衡に達するのに必要な時間は分光光度法で測定した)。分光光度測定は、PerkinElmer Lambda 365 UV-Vis分光光度計を使用し、25℃で1.0cmセルを使用して行った。平衡計算に関して、AAZTAおよびNTAリガンドのプロトン化定数(AAZTA:logK1 H=10.29、logK2 H=6.51、logK3 H=3.86、logK4 H=1.94、logK5 H=1.00;NTA:logK1 H=9.22、logK2 H=2.98、logK3 H=1.06;25℃、0.15M NaClO4)およびBi(NTA)およびBi(NTA)2錯体の安定度定数(logKBi(NTA)=16.97、logβBi(NTA)2=26.21、25℃、0.15M NaClO4)は文献に記載されているように決定されている(Baranyai, Eur. J. Inorg. Chem., 2013, 147-162, KARADAKOV, Talanta, 1970, 17, 883-887)。平衡定数は、プログラムPSEQUAD(L. Zekany and I. Nagypal in PSEQUAD, Vol.(Ed. D. Leggett), Springer US, 1985, pp. 291-353)を使用して計算した。
Bi3+-NTA-AAZTAシステムのUV分光光度法による実験から計算されたBi(AAZTA)の熱力学的安定度定数は、0.15M NaClO4中25℃でlogKBi(AAZTA)=26.45(6)である。AAZTAリガンドのプロトン化定数(logK1 H=10.29、logK2 H=6.51、logK3 H=3.86、logK4 H=1.94、logK5 H=1.00、0.15M NaClO4中25℃)およびBi(AAZTA)の安定度定数(logKBi(AAZTA)=26.45、0.15M NaClO4中25℃)から、Bi(AAZTA)の条件付き安定度定数は、0.15M NaClO4中pH=7.4、25℃で、logKcond Bi(AAZTA)=logKBi(AAZTA)/(1+αH)=23.5と計算された(αH=K1 H[H+]+K1 HK2 H[H+]2+...+K1 HK2 H...Kn H[H+]n および K1 H、K2 H、... Kn Hは、0.15M NaClO4溶液中のpH=7.4でのフリーのリガンドのプロトン化定数である)。
これらのエビデンスに基づき、Bi(AAZTA-TATE)錯体の条件付き安定度定数は、0.15M NaCl4溶液中pH=7.4および25℃でのBi(AAZTA)錯体の条件付き安定度定数よりも約0.8logK単位高い。
Bi(AAZTA)の速度論的特性は、0.15M NaClO4溶液中、25℃、278nmでのUV分光光度法を使用して、Bi(AAZTA)とDTPAの間のトランスキレーション反応を追跡することによって決定した(Bi(DTPA)の安定度定数は、0.6M NaClO4中25℃でlogKBi(DTPA)=29.3である。V. Kornev, A. Troubachev, Russ. J. Inorg. Chem, 1987, 32, 1419)。これらの実験において、Bi(AAZTA)の濃度は0.1mMであり、DTPAを10倍および20倍過剰で適用して疑似一次条件を確実にした。濃NaOHまたはHClO4を段階的に添加することにより、pHを8.5、9.0、9.5、10.0、10.5および11.0に調整した。pH値を一定に保つため、0.01M N-メチル-ピペラジン(pH>10)バッファーを使用した。pH>10ではOH-が高濃度で存在するため、一定のpHを維持するためのバッファーは使用しなかった。疑似一次速度定数(kd)は、Bi(AAZTA)-DTPA系についての吸光度-時間データセットを式(9)にフィッティングすることにより計算した。Bi(AAZTA)錯体の解離速度(kd)は、[DTPA]と無関係であり、pHの上昇とともに増大する。pHの上昇に伴う([OH-]の増加に伴う)kd値の増大は、律速段階のOH-がアシストするBi(AAZTA)錯体の解離(その後、フリーのBi3+と、交換されるDTPAリガンド間の高速反応が続く)の観点から解釈できる。Bi(AAZTA)の解離反応を特徴づけるkd速度定数と半減期(t1/2=ln2/kd)は、kd=1.67×10-6 s-1、t1/2=115時間(pH=9.0、25℃、0.15M NaClO4中)である。
Claims (14)
- 請求項1に記載のキレート化合物またはその薬学的に許容される塩と、金属イオンとを含んでなる金属錯体。
- 金属イオンが、43Sc、44Sc、44mSc、47Sc、51Cr、52Fe、52Mn、52mMn、55Co、58Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、72As、86Y、88Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、111In、111Ag、112Ag、117mSn、140La、141Ce、142Pr、149Pm、149Tb、152Tb、155Tb、153Sm、159Gd、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、199 Au、203Pb、212Pb、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi、213Biおよび214Biから選択される金属原子のイオンである、請求項2に記載の金属錯体。
- 金属イオンが、43Sc、44mSc、44Sc、52Fe、52Mn、52mMn、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga、72As、86Y、99mTc、111In、152Tb、155Tb、199Auおよび203Pbから選択される金属原子のイオンである、請求項2に記載の金属錯体。
- 金属イオンが、47Sc、67Cu、88Y、90Y、97Ru、103Ru、105Rh、109Pd、111Ag、112Ag、117mSn、140La、149Pm、149Tb、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、199Au、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi、212Pb、213Biおよび214Biから選択される金属原子のイオンである、請求項2に記載の金属錯体。
- 金属イオンが、44Sc、47Sc、68Ga、177Lu、212Pbまたは213Biのイオンである、請求項3に記載の金属錯体。
- 生理学的に許容される塩が、イオン形態の少なくとも1つのカルボン酸基を有する式Iの化合物と、無機または有機カチオンとを含んでなる、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。
- 生理学的に許容される塩が、イオン形態の少なくとも1つのアミノ基を有する式Iの化合物と、無機または有機アニオンとを含んでなる、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。
- 好ましくはin vivo診断(PET/SPECT)のための、画像診断薬として使用するための請求項4に記載の金属錯体。
- 神経内分泌腫瘍の検出に使用するための請求項4に記載の金属錯体。
- 好ましくはセラノスティックまたは放射線療法のための、治療薬として使用するための請求項5に記載の金属錯体。
- 神経内分泌腫瘍の治療に使用するための請求項5に記載の金属錯体。
- 薬学的に許容される添加剤と組み合わせて、請求項1に記載のキレート化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される添加剤と組み合わせて、請求項2~12のいずれかに記載の金属錯体を含む医薬組成物。
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