JP2010512369A - 診断および治療適用用フィブリン結合ペプチドコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は診断的イメージングおよび治療の技術分野に属しており、特に診断または治療適用のためのペプチド-ベースのフィブリン標的化合物に関する。
本発明はさらに、上記化合物の製造方法、それを含む医薬組成物、および固形腫瘍またはより一般的にはフィブリン沈着もしくは蓄積と関連するすべての病態の標的イメージングまたは治療におけるそれらの使用に関する。
例えば肺塞栓症(PE)、深部静脈血栓症(DVT)、卒中およびアテローム性動脈硬化症などの血栓関連疾患は、凝血塊の存在下にて発症することが知られている病理学的血管病態のすべての例である。
DVTにて、例として、脚および股間の深部血管に形成される凝血塊は、脚から心臓に戻る血流を遮断しうる。いくつかの場合、例えば塞栓症では、凝血塊微粒子は血管組織への血流を引っかけ、軽減し、または遮断さえする血管への血流により分離され、運搬される。そのような凝血塊が肺血管に引っかかる場合、塞栓症が致命的にさえなりうる。
国際特許出願WO 01/09188は、検出可能に標識された場合にフィブリン凝血塊の局在化およびイメージングに有用なフィブリン結合ポリペプチドを開示する。
フィブリン沈着およびそれに関連する病理学的過程を検出し、局在化し、測定し、治療するための改善された物質および方法の必要性に関し、本発明は、適切なリンカーを通して1以上の診断的または治療的に有効な部分と共役する改善されたフィブリン結合ペプチドを含む新規クラスの治療的または診断的に活性な化合物を提供する。
本明細書において、特に明記されなければ、用語「ポリペプチド」は、ペプチドアミド結合[-C(O)NH-]により主鎖(側鎖に対して)を通して結合する2以上のアミノ酸の化合物を意味するために用いる。本明細書にて「ポリペプチド」と同義で用いられる用語「ペプチド」は一般に、25より少ないアミノ酸を有するポリペプチドを意味するために用いられる。
本明細書において用語「患者」は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
従って、本発明の第一目的は、一般式(I):
A[-Y(-T)r]s (I)
[式中、
Aは以下の第1表のアミノ酸配列:
Tはそれぞれ独立して診断的または治療的に活性な部分であり;
rはそれぞれ独立して1〜8の整数であり;
sは1または2である]
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩である。
H2N-WQPC*PAESWTFC*WDP-COOH
[式中、トリプトファンWのN-末端(-NH2)およびプロリン基のC-末端(-COOH)は明確にされている]
で示されるアミノ酸配列番号001を有するフィブリン結合ペプチドの場合には、対応するフィブリン結合ペプチド部分Aは、例えば以下の式:
-HN-WQPC*PAESWTFC*WDP-CO-;
H2N-WQPC*PAESWTFC*WDP-CO-;
Pg-HN-WQPC*PAESWTFC*WDP-CO-;および
-HN-WQPC*PAESWTFC*WDP-CO-Pg
[式中、Pgは任意の適切な保護基または不活性化基である]
を含むことができる。
-HN-WQPC*PAESWTFC*WDP-CO-;
Ac-HN-WQPC*PAESWTFC*WDP-CO-;
-HN-WQPC*PAESWTFC*WDP-CONH-CH2-CONH2;
-HN-WQPC*PAESWTFC*WDP-CONH2
を有する、フィブリン結合ペプチド部分である。
s = 1である場合、A-Y(-T)r(ここに、Aは第1表のペプチドの末端アミノまたはカルボキシル官能基のいずれか一つにより分子中の残りの基に結合する);
s = 2である場合、(T)rY-A-Y(-T)r(ここに、Aは一方では末端アミノ基により、他方では末端カルボキシ基により分子中の残りの基に結合し、二つの-Y(-T)r部分は互いに同一または異なる)。
好ましくは、式(I)の化合物中、rは1〜4の整数である。
s = 1である本発明化合物は、それぞれ独立して適切な連結部分Yによりペプチド部分のN-末端(-NH2)または逆にC-末端(-COOH)基に共役した1以上の診断的にまたは治療的に活性な部分Tを含み、従って式(I)の化合物(ここに、Aはその末端N-またはC-末端基のみにて官能基化される)となる。
従って、s = 2である本発明化合物は、それぞれ独立して適切な連結部分Yによりペプチド部分の二のN-末端(-NH2)およびC-末端(-COOH)基のそれぞれに共役した1以上の診断的にまたは治療的に活性な部分Tを含み、従って式(I)の化合物(ここに、AはN-およびC-末端基の両方にて官能基化される)となる。
上記のように、式(I)の化合物におけるペプチド部分Aは、1以上の診断的にまたは治療的に活性な部分Tと連結部分Yにより共役する。
AおよびT部分間の連結基として作用するのに加えて、Yは診断的にまたは治療的に活性な部分Tとフィブリン標的部分自体との間に適切な距離を提供することができる。
さらに、リンカーYは診断剤または治療剤Tの親水性を改善するために有意に寄与し、従って式(I)の化合物の所望の薬物動態または薬力学プロファイルを提供することができる。
本発明のある好ましい具体的態様にて、Yは直鎖または分枝鎖二価連結部分である。
特に明記されなければ、本明細書において用語「官能基」は、分子または部分の特徴的な化学反応に関与する分子または部分中の原子の特定の群を意味する。本明細書において、官能基は、互いにカルボキサミド架橋共役される、部分A、リンカーYおよび活性部分Tの特定の-NH2または-COOH末端基である。
本発明の別の好ましい具体的態様にて、Yは直鎖または分枝鎖多官能連結部分である。
(a) N-分枝リジン系(f. i., Veprek, P et al., J. Pept. Sci. 5, 5 (1999); 5, 203 (1999)を参照のこと)
(b) ポリカルボキシル化合物およびその適切な誘導体(ここに、カルボキシル基は適切に活性化または保護された形態である)
(c) ポリアミノ化化合物およびその適切な誘導体(ここに、アミノ基は適切に活性化または保護された形態である)
(d) アミノ酸およびポリオルニチン、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸などのポリアミノ酸
を挙げることができる。
より好ましくは、連結部分Yは、例えばホモ二官能性およびヘテロ二官能性単位およびその適切な組合せから選択される1以上のサブユニットを含む。
ホモ二官能性単位の適切な例としては、例えば式:
-OC-Z-CO-および-NH-Z-NH-
を有するジカルボキシルおよびジアミノ部分が挙げられ、ヘテロ二官能性単位の例としては、式:
-NH-Z-CO-および-CO-Z-NH-
[式中、Zは上記の適宜介されおよび/または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖である]
を有するアミノ酸が挙げられる。
-(CH2)n-、
-CH2-(CH2O)n-、
-CH2O-(CH2(CH2)pO)n-(CH2)n-、
-(CH2)n-NH-(CH2)n-、
-N((CH2)n-)2、
-(CH2)p-CH(NH-)-(CH2)n-、
-(CH2)p-CH(CONH2)-(CH2)n-、
-(CH2(CH2)pO)n-(CH2)n-、
-(CH2)p-CH(CO-)-(CH2)n-、
-(CH2)p-CH(NHCOCH3)-(CH2)n-
[式中、nはそれぞれ独立して1〜6の整数であり、pはゼロまたは1〜5の整数である]
から選択される基を含む。
-HN-(CH2)n-CO-、
-OC-(CH2)n-CO-、
-HN-(CH2)n-NH-、
-HN-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH-、
-OC-(CH2)n-NH-(CH2)n-CO-、
-HN-[(CH2)2-O]2-CH2-CO-、
-HN-CH(CO-)-(CH2)n-NH-、
-HN-CH(CO-)-(CH2)n-CO-、
-OC-CH(NH-)-(CH2)n-NH-、
-OC-CH2O-((CH2)2O))n-(CH2)2-NH-、
-N((CH2)n-CO-)2、
-HN-CH(CONH2)-(CH2)n-NH-、
-OC-CH(NHCOCH3)-(CH2)n-NH-
[式中、nは上記に定義されるとおりである]
およびその任意の適切な繰り返しおよび組合せを含む。
-HN-CH2-CO-、
-OC-(CH2)2-CO-、
-OC-(CH2)3-CO-、
-HN-[(CH2)2-O]2-CH2-CO-、
-OC-CH2O-(CH2)2O-(CH2)2-NH-、
-HN-CH(CO-)-(CH2)4-NH-、
-OC-CH(NH-)-(CH2)4-NH-、
-HN-CH(CO-)-(CH2)2-CO-、
-HN-CH(CONH2)-(CH2)4-NH-、
-OC-CH(NHCOCH3)-(CH2)4-NH-、
-N(CH2-CO-)2
である。
で適切に示すことができる。
本明細書において同義である表現「診断的に有効な部分」または「イメージング有効部分」または「イメージング部分」は、イメージング診断手順により検出可能な任意の部分を意味し、例えば磁気共鳴映像法(MRI)、放射性イメージング、X線イメージング、光イメージングなどの使用における今日のイメージング診断技術により検出されるシグナルを提供するか、改善するか、またはとにかく都合よく改変し、従って該技術と関連して使用される場合に診断的に有用な、好ましくはコントラストのあるイメージの記載を可能とすることができる任意の部分をいう。
本発明の特に好ましい具体的態様にて、式(I)の化合物におけるTはMRI検出可能部分である。
TがMRI検出可能部分である式(I)の化合物は、MRI造影剤としての使用に好ましい。
従って、ある好ましい態様にて、本発明はTがMRI検出可能部分である式(I)の新規MRI造影剤に関する。
好ましいMRI検出可能部分は、MRI法により検出可能な常磁性金属元素で標識されたキレートリガンドの残基を含む。
より好ましい常磁性金属イオンは、Fe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Ni(2+)、Rh(2+)、Co(2+)、Cr(3+)、Gd(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、Tb(3+)、Pm(3+)、Nd(3+)、Tm(3+)、Ce(3+)、Y(3+)、Ho(3+)、Er(3+)、La(3+)、Yb(3+)、Mn(3+)、Mn(2+)から選択され;最も好ましくはGd(3+)である。
本発明の別の好ましい具体的態様にて、式(I)の化合物におけるTは放射性イメージング検出可能部分または放射性治療部分である。
Tが放射性イメージング検出可能部分である式(I)の化合物は、放射線造影剤としての使用に好ましい。
従って、別の好ましい具体的態様にて、本発明はTが放射性イメージング検出可能部分である式(I)の新規放射線造影剤に関する。
Tは放射線治療部分である場合、好ましくは治療的に活性な放射性核種で標識されたキレートリガンドの残基を含む。
上記キレートリガンドと一緒に、放射性核種用キレートリガンドの適切な例は、例えばUS 5,367,080、US 5,364,613、US 5,021,556、US 5,075,099およびUS 5,886,142記載のリガンドなどの直鎖、大環状テルピリジンおよびN3S、N2S2、N2S3、N2S4、N3S3またはN4キレーター、および限定されないが6-ヒドラジノピリジン-3-カルボン酸(HYNIC)または1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-N,N',N'',N'''-テトラ酢酸(TETA)などの当分野にて知られる他のキレートリガンド;および例えばUS 5,720,934記載のビス-アミノビス-チオール(BAT)キレーターから選択することができる。
別の具体的態様にて、本発明のフィブリン結合ポリペプチドのジスルフィド結合は、99mTcなどの放射性核種のキレート化のための2のリガンドとして用いられる。このように、ペプチドループはTcの導入(ペプチド-S-S-ペプチドがペプチド-S-Tc-S-ペプチドに変化する)により拡張される。
適切なリガンド残基の選択はリガンド標識に用いられる放射性核種に依存する。従って、好ましい残基としては、figures 3a〜3cの1〜21cのキレートリガンドのもの(111Inおよび例えば177Lu、90Y、153Smおよび166Hoなどの放射性ランタニド、または67Ga、68Ga、61Cu、62Cu、64Cuまたは67Cuについて)およびfigures 4a〜4bの22〜33のキレートリガンド(放射性99mTc、186Re、188Reについて)が挙げられる。
さらに、上記式19のキレート基はUS 6,143,274に記載されており;上記式31および32のキレート基はUS 5,627,286およびUS 6,093,382に記載されており;式33のキレート基はUS 5,662,885、US 5,780,006およびUS 5,976,495に記載される。
本発明のさらなる具体的態様にて、式(I)の化合物におけるTは標識される場合、PETイメージングに用いるために適宜標識されていてもよい糖部分である。
従って、別の好ましい態様にて、本発明はTが適切に標識された糖部分である式(I)の化合物に関する。
好ましい糖部分は、例えば124I、125I、131I、123I、77Br、76Brおよび18F;特に好ましくは18Fなどの放射性核種によるハロゲン化により標識される。
本発明の別の具体的態様にて、式(I)の化合物におけるTは治療的に活性な部分である。
それゆえ、本明細書において同義である、Tが治療的に活性な部分または治療剤である式(I)の化合物は、本発明のさらなる目的を構成する。
特に明記されなければ、本明細書において用語「治療的」としては、病態の症状の少なくとも部分的な緩和が挙げられる。式(I)の治療的に有効な薬剤は、有用である症状の完全な緩和を生じる必要はない。例えば個体の治療は、腫瘍もしくは疾患領域のサイズまたは血栓の減少、または腫瘍もしくは疾患領域のサイズの増大の予防ならびに他の症状の部分的緩和を生じ得る。あるいは、治療はまた、問題の領域中の血管の数の減少も生じ得、またはその数の増大を予防し得る。治療はまた、主な腫瘍の転移性増殖の数またはサイズを予防または軽減し得る。
線維素溶解薬の適切な例は、例えばプラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよびアニストレプラーゼなどの線維素溶解酵素を含む。コンジュゲートの血栓溶解活性または抗血管新生活性が問題の部位にてより局在化し集中されるように、本発明の治療的に有効な化合物のフィブリン結合ポリペプチド部分は、血栓溶解剤をフィブリン塊の部位または血管新生部位に「誘導」させ、コンジュゲートのそのような部位への親和性を改善する。
従って、Tが血栓溶解剤または線維素溶解剤である式(I)の化合物は、ヒトなどの哺乳動物における血栓関連疾患、特に急性心筋梗塞、卒中および肺塞栓症の治療に特に有用であろう。
腫瘍標的治療剤の適切な例は、例えば白金化合物(例えばスピロプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチン)、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマイシン、アンサミトシン、ブレオマイシン、シトシン、アラビノシド、アラビノシルアデニン、メルカプトポリリジン、ビンクリスチン、ブスルファン、クロラムブシル、メルファラン(例えばPAM、L-PAMまたはフェニルアラニンマスタード)、メルカプトプリン、ミトタン、塩酸プロカルバジン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、タキソール、マイトマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、アミノグルテチミド、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリン(m-AMSA)、アスパラギナーゼ(L-アスパラギナーゼ)、エルウィニア(Erwina)アスパラギナーゼ、エトポシド(VP-16)、インターフェロンcx-2a、インターフェロンcx-2b、テニポシド(VM-26)、硫酸ビンブラスチン(VLB)、硫酸ビンクリスチンおよび硫酸ブレオマイシンなどの抗腫瘍剤を含む。
本発明のさらなる好ましい具体的態様にて、式(I)の化合物におけるTは放射線治療剤である。
a. 物理的半減期−これは、注射前の有意な放射性崩壊を伴わないで、放射性金属およびコンジュゲートからの放射線治療構築体の合成および精製、注射部位への該構築体の送達を可能とするのに十分長くあるべきである。好ましい放射性核種は約0.5〜約8日の物理的半減期を有するべきである。
b. 放射性核種からの放出エネルギー−短い距離にわたりそのエネルギーを預ける高エネルギー的な粒子を放出し、それにより非常に局在化した損傷を生じるため、粒子放射体である放射性核種(アルファ放射体、ベータ放射体およびAuger電子放射体など)は特に有用である。これらの同位体からのベータ粒子放出からのエネルギーが約5〜約150細胞直径内に預けられるため、ベータ放出放射性核種が特に好ましい。これらの核種から製造された放射線治療剤は、その局在化部位に比較的近いが骨髄などの隣接する正常な組織を損傷するほど長距離を移動できない疾患細胞を殺傷することができる。
c. 特異的活性(すなわち放射能/放射性核種の質量)−高い特異的活性を有する放射性核種(例えばジェネレータ生成90Y、111In、177Lu)は特に好ましい。放射性核種の特異的活性は、その製造方法、製造についての特定の標的および問題の同位体の特性により決定される。
上記ランタニドおよびランタノイドの代替としての放射性レニウム同位体の使用は当分野にてよく知られている。
特に186/188Re同位体は、放射線医薬治療における多くの適用を有する核医学に特に関心があることが分かっている。
別の好ましい態様にて、本発明はTが186Reまたは188Reで標識されたfigures 4aおよび4bの式22〜33のキレートリガンドの残基である、式(I)の新規放射線治療剤に関する。
本発明の放射線治療剤に含まれるフィブリン標的ペプチド部分を、それに連結するキレート化された放射性同位体を病理学的フィブリン沈着、例えば内部固形腫瘍に持っていくことができ、従ってベータまたはアルファ粒子放出放射性同位体は細胞死をもたらす細胞毒性量のイオン化放射線を放出する。
本発明のさらなる好ましい具体的態様にて、式(I)の化合物中、Tは光学活性なイメージング部分である。
Tが光学活性なイメージング部分である式(I)の化合物もまた、新規であり、本発明のさらなる目的を講師する。これらの化合物は光学的イメージング造影剤としての使用に好ましい。
従って、さらなる具体的態様にて、本発明はTが光学活性イメージング部分である式(I)を有する光学的イメージングのための新規造影剤に関する。
常磁性または放射性核種でキレートされた本発明化合物ならびにその標識されていない前駆体を含む、Tが治療的または診断的に活性な部分である本発明の式(I)の化合物はまた、医薬的に許容される塩の形態であることもできる。
該塩の適切な例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。
有機酸の好ましいアニオンは、例えば酢酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸またはシュウ酸などの塩基性物質の塩化のための医薬技術に通常用いられる酸のものを含む。
アミノ酸の好ましいカチオンおよびアニオンは、例えばタウリン、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチンまたはアスパラギン酸およびグルタミン酸のものを含む。
前駆体
そのさらなる具体的態様にて、本発明はTが本発明の標識されていないキレートリガンド残基である式(I)の化合物の標識されていない前駆体、またはその生理学的に許容される塩に関する。
製造
それ自体または生理学的に許容される塩の形態である式(I)の化合物の製造は、本発明のさらなる目的である。
新規な式(I)の化合物の製造は、最適化されたフィブリン結合ペプチド部分Aの製造を含む。
本発明のフィブリン結合ペプチド部分の直接的合成は、固相ペプチド合成、液相合成などの従来技術を用いて達成することができる;好ましくは固相合成;例として文献(Stewart et al., 固相ペプチド合成, W. H. Freeman Co., San Francisco, 1989; Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85:2149-2154; Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1984)を参照のこと;参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。
本発明のフィブリン結合ペプチドは、好ましくは単離されまたは合成されるとすぐに精製される。精製目的のために、C4-、C8-またはC18-シリカなどのアルキル化シリカカラムを用いた逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)などの用いることができる多くの標準方法がある。増大する有機含有量の勾配移動相(例えば通常少量のトリフルオロ酢酸を含む水性緩衝液中のアセトニトリルなど)を一般に用い、精製を達成する。イオン交換クロマトグラフィーもまた用い、その充填に基づきペプチドを分離することができる。ポリペプチドの純度は種々の方法により測定することができる(HPLCの主要な大きいピークの同定など)。HPLCカラムにて少なくとも95%のインプット物質である単一ピークを生じるポリペプチドが好ましい。さらにより好ましくは、HPLCカラムにて少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%またはさらに99.5%以上のインプット物質である単一ピークを生じるポリペプチドである。
フィブリン結合ポリペプチドの改変または最適化、従って最適化ペプチド部分を提供することは、本発明の範囲内である。具体的には、本発明のポリペプチド配列をさらに改変し、その有効性、薬物動態挙動、安定性および/または他の生物学的、物理的および化学的特性を最適化することができる。
本発明のリンカー部分Yは知られているか、または既知の手順により市販のサブユニットから出発して容易に製造することができる。
式(I)の化合物(ここに、Tは常磁性もしくは放射性金属イオンで標識された(または標識されるべき)キレートリガンド残基またはその生理学的に許容される塩である)の製造は、本明細書にわたって詳細に、特に以下の実験項に含まれる合成反応式2-4に記載される。
上記から、上記方法がさらに異なるT部分を有する式(I)の化合物の製造に適用することができることは当業者に明らかである。
一般的用語にて、式(I)の化合物の製造に採用することができる合成経路は、例えば以下の主な工程を含むことができる:
1)分子中の残りの基との金属配位および共有結合中に含まれるか、または含まれない任意の官能基が場合により適切におよび独立して保護または活性化され得る適切な形態におけるキレートリガンドの製造。この点、製造されたキレート部分は選択された常磁性または放射性金属ですでに錯体化され得、あるいは好ましい具体的態様により標識されていないものであることができる。この場合、リガンドがまず反応して分子中の残りの基とコンジュゲートした後、得られたコンジュゲート化合物が既知の方法により選択された常磁性金属イオンまたは放射性核種と錯体化する。
後者の場合、Tが常磁性金属イオンまたは放射性核種で標識されたキレート剤の残基である式(I)の化合物は、本発明のさらなる目的である。
あるいは、リンカーYの適切なサブユニットを上記樹脂に適切に充填し、次いでA-Y部分を担持した樹脂を得るためにさらなるリンカーおよびペプチドサブユニットおよびアミノ酸と既知の方法により反応させることができる。
上記各カップリング反応にて、官能基は反応に関わるとすぐに適切に脱保護または活性化することができ、さもなくば所望でない副反応を回避するように保護または不活性化することができる。
従って、例えば与えられたアミノ酸またはサブユニットはまず保護または不活性化工程を受け、次いでカップリング工程に関わるように意図的に脱保護または活性化することができるカップリング反応に関与しない官能基を保護することを目標とすることができる。
好ましくは、脱保護/活性化、カップリングおよび保護/不活性化などの上記各工程後に、任意の得られた「充填-ペプチド-中間体」は精製工程、例えば適切な溶媒による洗浄工程を受ける。
4)カップリング化合物の樹脂からの開裂、システインの-SH基をジスルフィド結合-S-S-に変換するようなペプチドの環化、Tが標識された任意の適切なキレート剤である場合、次いで式(I)の所望の化合物を得るような選択された常磁性金属イオンまたは放射性核種との錯体化。
同様に、実質的に類似の方法にて行うことにより、該方法はまた、部分Tが例えば光学的イメージング部分または治療的有効部分などの上記錯体化合物以外の基である式(I)の化合物の製造のために供することもできる。
本発明化合物の主なリガンド残基は当業者によく知られており、そのうちのいくつかはすでに市販されている。市販されていないキレーターは例えば参考文献により既知の方法により製造することができる。
そのうち、以下の構造:
その、特に対応のtert-ブチルエステルの製造は以下の実験項に詳細に記載する。
好ましくは、ペプチド部分が接着している樹脂は適切に保護されたPAL-PEG-PS樹脂である。より好ましくはFmoc-PAL-PEG-PS樹脂である。
樹脂に充填してすぐのペプチド部分のリンカーYまたはその任意のサブユニットとのカップリング前に、カップリング反応を受ける官能基は従来の方法により脱保護され、得られた中間体を適切に洗浄した。
単離されたリガンドの錯体化は、よく知られている方法により適切な金属または放射性核種で適切に標識することにより行うことができる。
例えば、特にGd(III)キレートなどの本発明の常磁性錯体は、適切なGd(III)誘導体、特にGd(III)塩または酸化物の化学量論量の添加により製造することができる。例えば常磁性金属イオンによる標識を開示したEP 230893、および放射性金属による標識を開示したWO 98/52618、U.S. 5,879,658およびU.S. 5,849,261を参照のこと。
上記方法、その包括的な任意の改変はまた、式(I)のランタニドまたはランタノイド放射性同位体のキレート錯体を製造するために用いることができる。
他方では、例えば放射性テクネチウムの錯体を形成する場合、99mTcの塩、好ましくは99mTc過テクネチウム酸塩を還元剤の存在下、標識されていない本発明化合物と反応させる。好ましい還元剤はジチオナイトおよび第一スズおよび第一鉄イオンであり、最も好ましくは塩化第一スズである。
本発明に有用な99mTc過テクネチウム酸塩には、ナトリウム塩またはアンモニウム塩または低級アルキルアンモニウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。
ベータ放出ランタニド放射性同位体などの放射性金属の製造方法は、当業者に知られており、他の文献に開示されている[例えばCutler C S, Smith CJ, Ehrhardt GJ.; Tyler TT, Jurisson SS, Deutsch E.「Current and potential therapeutic uses of lanthanide radioisotopes.」Cancer Biother. Radiopharm. 2000; 15(6): 531-545]。多くのベータ放出同位体は比較的低コスト高収率にて製造することができ、多く(例えば90Y、149Pm、177Lu)は、上記文献の引用された手順によりほぼ担体フリー特異的活性(すなわち大部分の原子は放射活性である)を生成しうる。非放射性原子が標的組織上のレセプターに結合するためのその放射性類似体と競争することができるので、高特異的活性放射性同位体の使用は標的組織にできるだけ高用量の放射能を送達することを可能にするために重要である。
上記のように、本発明の新規な式(I)の化合物は、アミノ酸配列が先行文献の既知のフィブリン標的ペプチド配列と異なる新規フィブリン結合ペプチド部分Aを含む。予想外に、本発明化合物は優れた物理的特性とともに、既知のフィブリン標的ペプチド、特にリンカーGGGK-NH2により官能基化されるWQPC*PWESWTF*CWDP(配列番号000)より優れたフィブリン選択的結合を有する。
[結合]=N x [遊離]/((1/Ka)+[遊離])
で示される、遊離ポリペプチドの濃度([遊離])およびポリペプチドについての結合部位の濃度、すなわちフィブリン上の濃度(N)と関連する。
さらに以下の第6表は、第1表のフィブリン結合ペプチドについて配列ID、製造され試験されたフィブリン結合部分の拡張された配列、HPLCおよび質量スペクトルデータなどの分析データ(詳細には実験項を参照のこと)、およびほとんどのペプチドについて同様に官能基化され配列Ac-WQPC*PWESWTFC*WDPGGGK-NH2(Ac-配列番号000-GGGK-NH2)を有する既知のフィブリン結合ペプチドと比較して従来の方法により行った結合親和性測定(IC50と表現)(相対IC50 =1)を提供する。
1未満の相対IC50はかなりのペプチドより良い結合を示す。
IC50 半最大阻害濃度は、その標的の50%阻害に必要な阻害剤の濃度を示す
† = C-末端リジンを除くペプチドのすべてのリジン基のNeにivDde基を有するペプチドについて記録した分析データ
‡ = N-末端Aloc-保護ペプチドについて記録した分析データ
例えばインビボ試験は、本発明のいくつかの典型的なキレート化合物および参照化合物としてProHance(登録商標)を用いたマウスモデルを行った。得られたデータおよびイメージは、例えばいくつかはfigure 6-10に示されるが、本発明の新規なフィブリン標的MRI造影剤は、合理的な長さの時間にてフィブリン基質のイメージングを可能とする現実的に短い時間(その標的時間は6時間未満である)にて腫瘍内で選択的に蓄積することを示す。次いで試験薬剤を数日にわたりすべての組織から完全に洗浄した。投与された動物の組織学的検査により確認されるように、提示される標的はMR記録シグナルおよびフィブリン濃度間の良い相関関係でフィブリン濃度に比例した。
例えばFigure 10に示されるように、本発明の典型的なキレート錯体と既知のペプチドなどの類似の化合物とでインビボにて行った比較試験は、本発明の薬剤により提供されるすぐれた腫瘍増強を示した。特に、腫瘍内の高シグナル増強は本発明の典型的なキレート錯体として用いられるキレート錯体1の注射の4時間後に記録されたが、より少ない数の腫瘍片に含まれるより低いシグナル増強が類似の既知ペプチド誘導体で処置した動物にて回収された。
本発明化合物は、フィブリン、および例えば凝血塊および血栓塞栓症などのフィブリンと関連するすべての病態、特に腫瘍および転移過程を見つけ出し、測定しおよび治療するため、ならびに異なる抗がん剤および抗凝固-抗血栓薬の治療効果を評価およびモニターするための有利な用途を見出すことができる。
他方、式(I)の化合物(ここに、Tは治療的に活性な部分である)は、フィブリン沈着を伴うすべての病態の予防および治療、特に固形腫瘍およびそれに伴う転移過程の予防および治療のための有利な用途を見出す。
その好ましい具体的態様にて、本発明は、有効成分として少なくとも一つの式(I)の化合物(その医薬的に許容される塩を含む)を1以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とともに含む、医薬組成物に関する。
例えば非経口投与について、組成物は、好ましくはpHが6.0〜8.5の範囲であることができる、滅菌水溶液または懸濁液として製剤化することができる。
胃腸管用途または体腔内注射について、これらの薬剤は、例えば粘性を制御するために適宜適切な賦形剤を含んでもよい溶液または懸濁液として製剤化することができる。
経口投与について、薬剤は医薬技術にて通常用いられる製造方法により、または胃の酸性pHに対してさらなる保護を得るためにコーティング製剤として製剤化することができ、従って特に胃液の典型的なpH値にて起こるキレート金属イオンの放出を予防することができる。
例えば甘味料および/または着香料などの他の賦形剤もまた、医薬製剤の既知の技術により加えることができる。
例えばそれらはまた、リポソームに封入することもできるか、またはリポソーム自体を構成することができ、従って単層または多重膜小胞として用いることができる。
好ましくは、本発明の適切な医薬組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合された医薬組成物として規定の手順に従い製剤化する。
例えばMRIについて、対象は、MRシグナルを標的(例えば血管新生部位)にて少なくとも10%増強させるのに十分な投与量の造影剤を受けるものである。本発明のフィブリン標的MRI造影剤の注射後に、患者は、標的を含む任意の部位の位置を測定するためのMRI装置にてスキャンする。標的局在化における治療設定において、細胞毒性剤または治療剤はすぐに投与することができ、必要ならば次いで、患者をスキャンし、治療効果を視覚化することができる。
本化合物は、標的組織の損傷または切除を引き起こすのに十分であるが、実質的な損傷が非標的(正常な組織)にもたらされるほどではない放射能の量を用いた単回または複数回のIVまたはIP注射を含むが、これらに限定されない、多くの方法を用いて投与することができる。必要な量および投与量は、用いられる同位体のエネルギーおよび半減期、薬剤の摂取の程度および体内から薬剤を除去する程度、および腫瘍量に応じて構築物で異なる。一般に投与量は、約0.01 mCi〜約100 mCi、好ましくは1 mCi〜50 mCiの範囲であることができる。典型的に、約30-50 mCiの単回用量から約3 Curiesまでの累積用量を適用することができる。
放射性核種イメージングの場合、本発明化合物は注射により患者に投与することができる。イメージング剤に取り込まれる核種のガンマ線エネルギーを測定するPETカメラまたはガンマカメラを用いて、薬剤の摂取領域を造影し、部位内に存在する放射能量を定量する。インビボにおける部位のイメージングは数分で生じうる。しかし、イメージングは所望ならば、放射性標識ペプチドを患者に注射した後数時間またはそれ以上にて生じうる。たいていの場合、十分な量の投与量が約1時間の約0.1内にイメージされる領域に蓄積されて、シンチフォトの撮影を可能にする。
本明細書において用語「有効用量または有効量」は、その目的とする診断または治療目的:すなわち例えば細胞、体液および生物組織ならびにフィブリン沈着により影響されるヒト体器官、領域もしくは組織などの患者生物学的要素を視覚化するため、またはそれを目的とする治療目的;またはフィブリンと関連する病態の発症を遅延させもしくは予防させるため;または症状の進行、重大化または悪化を遅らせもしくは停止させるためという目的を果たすのに十分な、本発明の診断もしくは治療分子またはその医薬組成物の任意の量を意味する。
さらなる具体的態様にて、本発明、インビトロおよびインビボの両方における生存哺乳類患者、好ましくはヒト患者由来の細胞、体液および生物組織などの病理学的系ならびにフィブリン沈着が起こる腫瘍またはがん組織、炎症などのヒト体器官、領域または組織の予防および/または治療に用いられる治療用製剤の製造のためのTが治療的に活性な部分である式(I)の化合物の使用に関する。
本発明のフィブリン結合部分およびその診断的にまたは治療的に活性な部分とのコンジュゲートの単離、コンジュゲーションおよび使用は、さらに実施例にて例示される。以下の実施例に含まれる具体的なパラメータは、本発明の実践を例示するものであり、何ら本発明の範囲を限定するために提示されるものではない。
当業者は、当分野にてよく知られている異なる製造アプローチを合成手順に基づき同様に採用することができることを理解することができる。
本明細書および以下の実施例を通して以下の共通の略語を用い;他のものは従来採用されるものとして用いる。
FBS ウシ胎仔血清
DMEM: ダルベッコ改変イーグル培地
FCS: ウシ胎仔血清
AA アミノ酸
ACN アセトニトリル
Ac2O 酢酸無水物
Adoa (J) 8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
Aloc アリルオキシカルボニル
API-ES 大気圧イオン化エレクトロスプレー
Boc t-ブチルオキシカルボニル
CE キャピラリー電気泳動法
CF5-NHS 5 カルボキシフルオレセイン, スクシンイミジルエステル(単一異性体)
Cha 2-シクロヘキシル-L-アラニン
DCM ジクロロメタン
DIC N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAC N,N-ジメチルアセトアミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DSG ジ-N-ヒドロキシスクシンイミジル-グルタレート
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
Ffe4 L-4-フルオロフェニルアラニン
F34fe L-3,4-ジフルオロフェニルアラニン
Fmoc 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
Fmoc-J(またはFmoc-Adoa) Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
GdCl3 塩化ガドリニウム
Glut グルタル酸
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU (2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HOBt N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hypt4 トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリン
ICP-AES 誘導結合プラズマ発光分光法
ivDde (4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)-3-メチルブチル
Lys リジン
MALDI マトリクス支援レーザー脱離イオン化法
Mr 分子量
MS 質量分析
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
NMM N-メチルモルホリン
NMP N-メチルピロリドン
PB リン酸緩衝液
PBS Ca++およびMg++を含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
Pip ピペリジン
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)
Pmc 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
試薬B (TFA:H2O:フェノール:トリイソプロピルシラン, 88:5:5:2)
SATA S-アセチルチオールアセチル
S(Galnac) O-(2-アセタミド-2-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシル)-L-セリン
SPPS 固相ペプチド合成
TFA トリフルオロ酢酸
TIPS トリイソプロピルシラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
Trt トリチル
用いられるFmoc保護アミノ酸は、Nova-Biochem(San Diego, CA, USA)、Advanced ChemTech(Louisville, KY, USA)、Chem-Impex International(Wood Dale Ill, USA)およびMultiple Peptide System(San Diego, CA, USA)から得た。DPPE、DSPE-PG4-NH2およびDPPE-PG4-NH2はAvanti Polar Lipids(Alabaster, AL)から得た。Fmoc-PEG3400-NHSはShearwater Polymers (Huntsville, AL)から得た。他の試薬はAldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)およびVWR Scientific Products(Bridgeport, NJ)から得た。ペプチド合成用溶媒はPharmco Co.(Brookfield, CT)から得た。
手順A:自動ペプチド固相ペプチド合成
個別のペプチドはABI 433A器具(Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて製造した。PAL-Peg-PS-樹脂(1.2 g, 0.18 mmol/g)またはNovaSyn TGR樹脂(1.25 g, 0.20 mmol/g)(NovaBiochem, Novato, CA)をすべての合成について用いた。FastMocTMプロトコールを用いて樹脂上にペプチドを組み立てた。合成後、樹脂をDCM(2×)で洗浄し、乾燥した。
特に明記されなければ、カップリング溶媒としてDMFを用いた。DMF中の適当なFmoc-アミノ酸(0.25M溶液, 3当量)をHATU(NMP中0.5M, 3.0当量)およびDIEA(6.0当量)で処理した。混合物を〜2分間振盪した後、樹脂の入った合成容器に移した。次いで容器を常温にて終夜振盪した。樹脂をろ過し、過剰な試薬を除去した後、DMFで洗浄した(4×)。
Fmoc保護アミノ酸を含む樹脂を10分間DMF中の20%ピペリジンで処理した(v/v, 15.0 mL/g樹脂)。溶液を樹脂から排出した。この手順を一度繰り返した後、DMFで樹脂を洗浄した(4×)。
ivDde保護アミノ酸を含む樹脂をDMF(10 mL/g樹脂)中の10%(v/v)ヒドラジンで10分間処理した。溶液を樹脂から排出した。この手順を一度繰り返した後、樹脂をDMFで洗浄した(4×)。
ペプチド50 mgをDMF(2.0 mL)に溶解し、ニートのヒドラジン40-200μLで10分間処理した。混合物を水で希釈し、10 mLの容積とし、これを直接C18逆相カラムに適用し、一般的手順に記載の分取用HPLCにより精製した。
Fmoc-Adoa(2当量)およびHATU(2当量)をDMFに溶解し、DIEA(4当量)を混合物に加えた。混合物を1分間撹拌した後、活性化された酸を樹脂に担持させた。試薬の濃度を上記標準的ペプチドカップリングについてのものとした。カップリングを常温にて12時間続けた。樹脂から反応体を除去し、DMFで洗浄した(4×)。二のAdoa単位が樹脂に担持した場合、第一担持Fmoc-Adoa単位のFmoc基を除去し(手順C)、樹脂をDMFで洗浄した後(4×)、第二Adoa部分をカップリングした。
試薬B(88:5:5:2 - TFA:水:フェノール:TIPS - v/v/wt/v)、15 mL/g樹脂を樹脂〜1.0 gに加え、容器を常温にて4.5時間振盪した。樹脂をろ過し、TFAで2回洗浄した(5 mL/g樹脂)。ろ液を集め、濃縮してシロップを得、これをEt2O 20 mL/樹脂gでトリチュレーションし固体残渣を得、これを5-15分間撹拌した後、遠心分離した。上清をデカンテーションし、工程を3回繰り返した。得られた固体を高真空下または乾燥窒素ガス流下で乾燥した。
Et2Oとの粗製の開裂混合物のトリチュレーションから得られた析出物をビーカーに移し、DMSO(5-10μL/mg粗製ペプチド)を加えた。N-メチル-D-グルカミン(H2O中10-100 mM)を加えることにより溶液のpHを8に調節した。混合物を48時間撹拌した後、分取用HPLCにより精製した。
ペプチドのDMF(15μL/mg)およびDIEA(20当量/ペプチド当量)溶液に5-カルボキシフルオレセインNHSエステル(1.3-1.5当量)のDMF(20μL/mg)を加えた。混合物を1-3時間撹拌した。反応を質量分析および分析用HPLCによりモニターした。反応完了後、組成物をろ過し、分取用HPLCにより精製した。
Gly-O-t-Bu・AcOH(1 g, 5.24 mmol)をDCM(15 mL)に溶解し、ジアリルピロカーボネート(1.1 g, 5.91 mmol, 1.13当量)を滴加した。混合物を常温にて0.5時間撹拌した。次いでDIEA(3.7 g, 5 mL, 28.68 mmol, 5.47当量)を加えた。混合物を常温にて終夜撹拌した。揮発物を除去し、粗製の残渣をEtOAc(100 mL/粗製物g)に溶解し、有機層を1N HCl(2×)で洗浄した。揮発物を除去し、粗製物を高真空下乾燥した。NMR(500 MHz, CDCl3)は純粋な生成物を示し、構造式と一致した。次いで粗製物をTFA/DCM(1/1, v/v, 25 mL)の溶液に溶解し、溶液を終夜撹拌した。揮発物を除去し、EtOAcを加えてフラスコ壁から残渣を洗浄した後、揮発物をロータリーエバポレータにて留去した。これを繰り返した。得られた生成物を終夜高真空下にて乾燥した。物質のNMR分析(CDCl3, 500 MHz)は予測された構造式と一致し、純度はカップリングマニュアルプロトコールにおける使用に十分であることが分かった。
H-Arg(Pmc)-OH(5 g, 11.35 mmol)をH2Oおよびジオキサン(1/1, v/v, 125 mL)の混合物に溶解し、ジアリルピロカーボネート(6.34 g, 34.05 mmol, 3.0当量)を加えた。Na2CO3を加えることにより混合物のpHを>10.0に調節した。混合物を撹拌し、還流温度にて終夜維持した。揮発物をロータリーエバポレーションにて留去し、粗製物をEtOAc(粗製物100 mL/g)に溶解し、溶液を1N HCl(2×)で洗浄した。揮発物をロータリーエバポレーションにより留去し、粗製物をCHCl3に溶解し、溶液をシリカゲルカラムに充填した。カラムを2のカラム容積のCHCl3で溶出した後、同様にMeOHの5%CHCl3溶液で溶出した。所望の化合物を含むフラクションを集め、揮発物をロータリーエバポレーションにより留去し、高真空下にて減圧し、Aloc-Arg(Pmc)-OH 4.2 g(70%収率)を得た。プロトンNMRスペクトル(CDCl3, 500 MHz)を予測された構造式および必要な純度と一致した。
Aloc保護ペプチドを5-20 mL/ペプチド100 mgのNMM:酢酸:DMF(1:2:10)溶液に溶解した。Pd(PPh3)4(1-10当量/ペプチド当量)を加えた。混合物を0.5〜4時間撹拌した。MSおよび分析用HPLCを用いて反応をチェックした。反応完了後、粗製の反応混合物をH2O中10%〜25% CH3CNで2倍に希釈し、ろ過し、分取用HPLCにより精製した。
カラム: Waters Corp. X-Terra, MS-C18; 4.6 mm i.d. x 50 mm; 5μm粒子; 溶離液A: 水(0.1重量%のTFAを含むHPLCグレード); 溶離液B: アセトニトリル(0.1重量%のTFA)。用いられる初期条件および勾配溶出プロファイルは、標記化合物の分析のための各実験手順に記載する。溶出速度: 3 mL/min; 検出: UV 220 nm.
カラム: Waters Corp. X-Terra MS-C18; 50 mm i.d. x 250 mm; 10μm粒子; 溶離液: 溶離液A: 水 (0.1重量% TFAを含むHPLCグレード); 溶離液B: アセトニトリル (0.1重量% TFA); 用いられる初期条件および勾配溶出プロファイルは、標記化合物の分析のための各実験手順に記載する。溶出速度: 100 mL/min; 検出: UV 220 nm.
A系: カラム: Waters XTerra MS-C18 4.6 x 50 mm; 粒子サイズ: 5ミクロン; 溶離液: A: 水 (0.1% TFA), B: アセトニトリル (0.1% TFA); 溶出: 7分で直線勾配5-55% B; 流速: 3 mL/min; 検出: UV, λ= 220 nm.
C系: カラム: Waters XTerra MS-C18 4.6 x 50 mm; 粒子サイズ: 5ミクロン; 溶離液: A: 水 (0.1% TFA), B: アセトニトリル (0.1% TFA); 溶出: 7分で直線勾配15-65% B; 流速: 3 mL/min; 検出: UV, λ= 220 nm.
E系: カラム: Waters XTerra MS-C18, 4.6 mm i.d. x 50 mm; 粒子サイズ: 5ミクロン; 溶離液: A: 水 (0.1% TFA), B: アセトニトリル (0.1% TFA); 溶出: 6分で直線勾配15-60% B; 流速: 3.0 mL/min; 検出: UV, λ= 220 nm.
F系: カラム: YMC C18, 4.6 x 250 mm; 溶離液: A: 水 (0.1%TFA), B: アセトニトリル (0.1%TFA), 初期条件: 20% B, 溶出: 20分で直線勾配20-80% B; 流速: 1.0 mL/min; 検出: UV, λ= 220 nm.
H系: カラム: Waters XTerra MS-C18 4.6 x 50 mm; 粒子サイズ: 5ミクロン; 溶離液: A: 水 (0.1% TFA), B: アセトニトリル (0.1% TFA); 溶出: 初期条件: 5% B, 8分で直線勾配5-65% B; 流速: 3 ml/min; 検出: UV λ= 220 nm.
実施例1:Ac-GWQPC*PWESWTFC*WDPGGGK-NH2 環状(5->13)(GGGKリンカー官能基化Ac-配列番号004ペプチド)の製造
FastMocTMプロトコールを用いて行ったFmoc化学を用いて、ペプチド配列をABIペプチドシンセサイザーを用いた手順Aに記載のFmoc-PAL-PEG-PS樹脂(0.18 mmol/g, 1.38 g, 0.25 mmol)からSPSSにより製造した。開裂および側鎖脱保護を手順Gに記載のように行い、ジスルフィド環化を手順Hに記載のように行った。HPLC精製により精製環状ペプチド105 mg(17.8%収率)を得た。
手順A、GおよびHを用いて0.266 mmolスケールにてペプチドを製造し、HPLC精製により純粋な生成物130 mg(18.8%収率)を得た。
手順A、GおよびHの方法を用いてペプチドを製造した。HPLC精製により生成物140 mg(27.5%収率)部を綿状白色固体として得た。
ivDde保護ペプチドAc-W(Nin-Boc)-Q(Trt)-P-C(Trt)-P-A-E(OtBu)-Ser(tBu)-W(Nin-Boc)-T(tBu)-F-C(Trt)-W(Nin-Boc)-D(OtBu)-P-GGGK(ivDde)-NH-TGRを130μmolスケール(0.65 g樹脂)にて組み立てた(手順A)。DMF中10%ヒドラジン6.5 mLで10分間(2×)樹脂を処理することによりivDde基を除去した(手順D)。次いで樹脂をDMF(4×)で洗浄した。分離フラスコにて、NMP(1 mL)中のFmoc-Adoa (100 mg, 0.26 mmol, 2.0当量)をDMF(0.5 mL)中のHATU (99 mg, 0.26 mmol, 2当量)およびDIEA (67 mg, 91μL, 0.52 mmol, 4当量)で2分間処理した後、樹脂を含む容器に溶液を移し、次いで常温にて12時間容器を撹拌した(手順F)。
得られた溶液を分取用逆相C18カラムに適用し、10% CH3CN (0.1% TFA)〜H2O (0.1% TFA)の直線勾配を用いて精製した。フラクション15 mLを集め、純粋な生成物を含むフラクションをプールし、冷凍し、凍結乾燥し、ペプチド42 mg (13%収率)を綿状白色固体として得、これをHPLCおよび質量分析により特徴付けた。HPLC: tR 3.83 min; カラム: Waters XTerra MS-C18 4.6 x 50 mm; 粒子サイズ: 5ミクロン; 溶離液: A: 水 (0.1% TFA), B: アセトニトリル (0.1% TFA); 溶出: 7分で直線勾配5-65% B; 流速: 3 mL/min; 検出: UV,λ = 220 nm. 質量スペクトル (API-ES): Neg.イオン: [M-H]: 2480.6; [M-2H]/2: 1239.9
以下の実施例5および6は、N-末端Aloc-アルギニンを有するペプチドの製造を記載する。
W(Nin-Boc)-Q(Trt)-P-C(Trt)-P-W(Nin-Boc)-E(OtBu)-S(tBu)-W(Nin-Boc)-T(tBu)-F-C(Trt)-W(Nin-Boc)-D(OtBu)-P-GGG-K(Boc)-PAL-PEG-PS樹脂0.54 mmol (3 g)を自動SPSSにより製造した(手順A)。以下の手順Bの改変を用いてAloc-Arg(Pmc)をN-末端に連結した。樹脂をマニュアル固相合成容器に加え、軽く撹拌することによりDMF (20 mL)中に懸濁した。Aloc-Arg(Pmc)-OH (524 mg, 1.00 mmol, 1.85当量)、HATU (380 mg, 1.0 mmol, 1.85当量)およびDIEA (257 mg, 347 L, 1.98 mmol, 3.67当量)を容器の撹拌を停止して連続して加え、容器を終夜振盪した。陰性ニンヒドリン試験により示されるようにカップリング反応を完了した。樹脂をDCM (3×20 mL)で洗浄し、乾燥した。
ペプチドを手順A、B、GおよびHの方法により製造し、生成物230 mg (26.7%収率)を綿状白色固体として得た。
以下の実施例7およびFigure 2は、ペプチドの5-カルボキシフルオレセイン誘導体の製造を記載し、説明する。
ペプチドAloc-RWQPC*PAESWTFC*WDPGGGK-NH2環状(5->13)ペプチド(Aloc-配列番号036)を手順A、B、GおよびHの方法により製造し、HPLCにより精製した。N-末端Aloc Nε20-CF5誘導体を以下の手順Iにより製造した。ペプチド (70 mg, 0.029 mmol)を撹拌しながら無水DMF (1 mL)に溶解した後、DIEA (0.074 g, 100μL, 0.572 mmol, 19.7当量)、次いでCF5-NHS (20 mg, 0.042 mmol, 1.45当量)の無水DMF溶液を加えた。混合物を常温にて1時間撹拌した。反応混合物をH2O中20% CH3CNでその容積の2倍に希釈し、C18逆相分取用HPLCカラムで精製し、Aloc-RWQPC*PAESWTFC*WDPGGGK(CF5)-NH2環状(5→13)ペプチド50 mg (62.8%収率)を得た。
6-[ビス[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]-6-(5-カルボキシペンチル)テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸α,α'-ビス(1,1-ジメチルエチル)エステルの製造
標記AAZTAリガンドの製造は以下の反応式1により合成的に示す。
2-ニトロシクロヘキサノン (6.77 g; 47.3 mmol)を乾燥MeOH (150 mL)に溶解し、2倍過剰重量のAmberlyst(登録商標)A21 (13.5 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下1.5時間還流した後、ろ過し、溶媒を留去し、6-ニトロヘキサン酸メチルエステル (7.72 g; 42 mmol)を得た。収率: 89%。
分析データ
HPLC: 95.4%(領域%)
Mr: 175.18 (C7H13NO4)
1H-NMR: 得られたデータは中間体Bの構造と一致する。
13C-NMR: 得られたデータは中間体Bの構造と一致する。
MS: 得られたデータは中間体Bの構造と一致する。
N,N'-ジベンジルエチレンジアミンジアセテート (14.67 g; 40.7 mmol)をEtOH (50 mL)に懸濁し、透明溶液が得られるまで混合物を50℃にて加熱した。パラホルムアルデヒド (3.67 g; 122.1 mmol)を加え、懸濁液を80℃にて1.5時間加熱し、暗橙色透明溶液を得た。6-ニトロヘキサン酸メチルエステル B (7.13 g; 40.7 mmol)のEtOH (10 mL)溶液を滴加した。新たな溶液を放置して室温まで冷却し、室温にて18時間、次いで50℃にて4.5時間撹拌した。混合物の溶媒を留去し、残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、溶液を水性Na2CO3および食塩水で洗浄した。水相を分離し、EtOAc (1 x 50 mL; 1 x 30 mL)で抽出した。有機相を集め、乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、溶媒を留去した。粗製物21.7 gをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Cを薄黄色油状物 (10.8 g; 24.6 mmol)として得た。収率: 60 %。
分析データ
HPLC: 99.5%(領域%)
Mr: 439.55 (C25H33N3O4)
1H-NMR: 得られたデータは中間体Cの構造と一致する。
13C-NMR: 得られたデータは中間体Cの構造と一致する。
MS: 得られたデータは中間体Cの構造と一致する。
10%Pd/C (1.5 g)を化合物C (10 g; 22.8 mmol)のMeOH (400 mL)溶液に加え、懸濁液を水素雰囲気下40℃にて5時間撹拌した。懸濁液をろ過し(Millipore(登録商標)フィルターFT 0.45μm)、溶液を留去した。残渣をMeCN (100 mL)に溶解し、粉末化した新鮮なK2CO3 (16.8 g; 122 mmol)およびNa2SO4 (3 g; 21 mmol)を加えた。t-ブチルブロモアセテート (20.8 g; 107 mmol)を加え、橙色混合物を撹拌し、80℃にて7時間加熱した。混合物をろ過し、さらにK2CO3 (16.8 g; 122 mmol)、Na2SO4 (3 g; 21 mmol)およびt-ブチルブロモアセテート (0.88 g; 4.5 mmol)を加え、新たな混合物を80℃にて9.5時間加熱した。混合物をろ過し、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Eを薄黄色油状物 (7.8 g; 11.4 mmol)として得た。収率: 50 %。
分析データ
Mr: 685.90 (C35H63N3O10)
1H-NMR: 得られたデータは中間体Eの構造と一致する。
13C-NMR: 得られたデータは中間体Eの構造と一致する。
MS: 得られたデータは中間体Eの構造と一致する。
1 M 溶液のLiOH (95.4 mL; 95.4 mmol)を一滴ずつ0℃に冷却した化合物E (8.17 g; 11.9 mmol)のTHF (200 mL)溶液に加えた。次いで溶液を室温にて28時間撹拌した。氷AcOH (4 mL)を添加することにより溶液のpHを7にした。水50 mLを加え、THFを留去した。水性残渣をEtOAc (3 x 75 mL)で抽出した。有機相を集め、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を留去した。粗製物6.24 gをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Fを薄黄色油状物 (3.76 g; 5.6 mmol)とした。収率: 47 %。
分析データ
Mr: 671.87 (C34H61N3O10)
1H-NMR: 得られたデータは中間体Fの構造と一致する。
13C-NMR: 得られたデータは中間体Fの構造と一致する。
MS: 得られたデータは中間体Fの構造と一致する。
所望ならば中間体Fのtert-ブトキシカルボニル基は既知の脱保護法により除去することができる。
キレート錯体1の分析データ
Mr: 5663.73 (C205H276Gd4N48Na10O83S2)
CE: 88.5%(領域%)
MS: 得られたデータはキレート錯体1構造と一致する。
キレート錯体2の分析データ
Mr: 5202.26 (C187H245Gd4N43Na10O74S2)
CE: 87.8%(領域%)
MS: 得られたデータはキレート錯体2構造と一致する。
キレート錯体4の製造
反応式3の合成手順に従い、対応するDTPAリガンドの代わりに適切なAAZTAリガンドを用いて、キレート錯体4もまた製造した。
Mr: 5042.44 (C191H257Gd4N43Na6O66S2)
MS: 得られたデータはキレート錯体4構造と一致する。
b) 中間体Aの製造
従来のFmoc固相ペプチド合成を用いて、反応式4の上記Fmoc-PAL-PEG-PS樹脂担持中間体AをPAL-PEG-PS樹脂から合成した。
c) 中間体Bの製造
上記のように製造したFmoc-PAL-PEG-PS樹脂担持中間体AをSPPS容器中DMAC (25 mL)と1時間振盪し、樹脂を膨潤した。溶媒をろ過した後、樹脂をDMF (5x20 mL)で洗浄した。次いで樹脂をDMF (25 mL)中10%ヒドラジンと15分間振盪し、溶媒をろ過し、新たにDMF (25 mL)中10%ヒドラジンを加えた。懸濁液をさらに20分間撹拌した後、混合物をろ過し、樹脂をDMF (3x25 mL)、次いでDMAC (4x25 mL)で洗浄した。次いで樹脂を振盪し、Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (2.84 g; 4.80 mmol)、HOBt (0.73 g; 4.80 mmol)、DIC (0.75 mL; 4.80 mmol)およびDMAC (25 mL)を樹脂に加え、懸濁液を室温にて24時間振盪し、ろ過し、樹脂をDMAC (5x25 mL)で洗浄し、そして中間体Bを得た。
Fmoc-PAL-PEG-PS樹脂担持中間体B (2.6 g; 0,43 mmol)をSPPS容器中DMAC (25 mL)と1時間振盪し、樹脂を膨潤した。溶媒をろ過した後、樹脂をDMF (5x20 mL)で洗浄した。次いで樹脂をDMAC (25 mL)中50%モルホリンと15分間振盪し、混合物をろ過し、新たにDMAC (25 mL)中50%モルホリンを加えた。懸濁液を20分間撹拌した後、ろ過し、樹脂をDMAC (5x20 mL)で洗浄した。適切に保護されたAAZTAリガンド (化合物F) (3,5 g; 5,21 mmol)、HOBt (799mg; 5,21 mmol)、DIC (816μL; 5,21 mmol)およびDMAC (25 mL)を樹脂に加えた。懸濁液を室温にて96時間振盪し、ろ過し、樹脂をDMAC (5x25 mL)、CH2Cl2 (5x25 mL)で洗浄した後、真空乾燥した。樹脂をフラスコ中「試薬B」100 mLと5時間振盪した。樹脂をろ過し、DMAC (30 mL)で洗浄し、溶液を減圧留去し、油状粗製物を得、Et2O (30 mL)で処理した後、析出物を得た。析出物を遠心分離し、デカンテーションし、Et2O (4x40 mL)で洗浄し、白色固体1.70 gを得た。
中間体C (1.70 g)をDMSO (27 mL)およびH2O (3.0 mL)の混合物に溶解し、D-(-)-N-メチルグルカミン0.94 gでpHを8に調節した。溶液を室温にて96時間撹拌した後、分取用HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、リガンドD (0.300 g; 0.067 mmol)を白色固体として得た。
リガンドD (0.300 g; 0.067 mmol)をH2O (80 mL)に懸濁し、0.1 N NaOHをpH 6.5まで加えて溶解した。0.1 N NaOHでpH 6.5を維持しながら5.18 mM 水性GdCl3 (51.9 mL; 0.27 mmol)を加えた。溶液を0.1 N NaOH (全NaOH = 10 mL; 1.0 mmol)でpH 7.0に調節した後、XAD 1600 カラムに充填し、H2O/ACN勾配で溶出し、溶媒留去後、キレート錯体3 (0.110 g; 0.021 mmol)を白色固体として得た。
Mr: 5213.60 (C197H266Gd4N46Na6O69S2)
MS: 得られたデータはキレート錯体3構造と一致する。
キレート錯体11の製造
このように得られた純粋生成物は45mg (9.7μmol, 48%総収率)であった。
NaOH溶液でpH 6.5に維持しながらGdCl3のH2O 10 mM 溶液をリガンドの水溶液に少しずつ加えた。測定値が直線性から外れるまで加えた後にそれぞれ緩和能測定を行った。この点にて、必要量のリガンドを加えその点を戻した。残存遊離Gd(III)イオンをOrange Xylenol UV法により定量した。次いで化学量論量の遊離リガンドを加え、遊離Gd(III)イオンを0.3% (mol/mol)以下に軽減させた。凍結乾燥により所望のキレート錯体11を得た。
キレート錯体5
MS: 得られたデータはキレート錯体5構造と一致する。
WO 02/055544により既知のペプチドAc-WQPC*PWESWTFC*WDGGGK-NH2から出発し、先の反応式の合成手順に従い、キレートリガンド部分を適切に改変してリンカー官能基化ペプチド中間体にコンジュゲートすることにより、いくつかのキレート化合物をインビボおよびインビトロ試験のための参照化合物として製造した。
以下の参照化合物を特に製造した:
MS: 得られたデータは参考例6構造と一致する。
本発明の合成したキレート化合物および参照化合物のすべてを当分野にて広く知られている方法により電気泳動法により特徴付けた。
ヒト/マウス凝血塊におけるフィブリンMRIイメージング
インビトロMRI試験
手順工程のすべてを以下のインビトロプロトコールに詳細に記載する。
方法
異なる種(ヒト、モルモットおよびマウス)からの小血漿凝血塊は、クエン酸血漿 (1:3,v/v) リン脂質(試薬パトロンチン(Pathromtin))およびCaCl2 0.008 M (Dade Behring, Germany)を2ml小バイアル中37℃にて混合することにより形成した。凝血塊をTBS 1Xで3回洗浄し、造影剤で100μMの錯体濃度にて37℃30分間インキュベートした。二の凝血塊をインキュベーションの各溶液について調製した。インキュベーション後、凝血塊をTBS 1Xで4回洗浄し、MRI分析のためにTBS 1Xを充填した小バイアルに入れた。T1加重2Dスピンエコー(SE)イメージを2T MRI系にて以下のパラメータ:TR/TE = 400/8 ms、空間分解能 = 430μmおよびスライス厚さ = 2 mmを用いて取得した。各塊の最大シグナル強度を回収したMRイメージにて測定し、TBSでインキュベーションされた凝血塊からのシグナルと比較した。MRI後に凝血塊をICP分析のために調製した。
本発明、参照化合物1、参照化合物2、参照化合物4および参照化合物5のキレート錯体1などの試験化合物で得られた凝血塊におけるシグナル増強、得られた結果を比較し、以下のように挙動の観点から分類することができる。
上記手順に従い、例えばキレート錯体1〜7などの本発明のキレート化合物および参照化合物1〜6の第二の広範な群を異なるインキュベーション濃度(錯体25〜400μM)にてヒト凝血塊にて試験した。次いでシグナル増強(%)を2TにおけるMRイメージングにより各凝血塊について測定し、凝血塊における対応するGd含量をICPにより測定した。
凝血塊におけるシグナル増強を比較し、例えば100μMのペプチドのインキュベーション濃度にて、試験化合物を以下のように挙動の観点から分類することができる(最大シグナル増強はキレート錯体4に標準化した):
figure 5は、本発明のいくつかの代表化合物、参照およびProHance (対照)で得られた、異なる濃度にて測定されたシグナル増強のさらなるデータを示す。
有利なことに、得られたデータにより、特に低濃度にて用いた場合に、本発明化合物で得られた増強がより良いことが分かる。
腫瘍モデルにおけるフィブリンMRIイメージング
インビボMRI試験:
手順工程のすべてを以下のインビボプロトコールにて詳細に記載する。
方法:
哺乳動物腫瘍マウスモデル(BALB-neuT)にて試験を行った。マウスをiv注射で本発明のキレート錯体2 25μmol/kgおよびProHance(登録商標)100μmol/kgで処置した。腫瘍のシグナル増強はコントラスト投与後3時間まで行った。
高シグナルスポットを本発明のキレート化合物の注射後3時間までに腫瘍内部および境界に見つけた。異なる速度論はProHance(登録商標)で示され、55分後に腫瘍境界のみにシグナル分配を示し、腫瘍内部にはシグナル増強が見られなかった。
連続的T1加重SEイメージを試験化合物の注射前および後に取得し、いくつかの例をFigure 6および7に示す。イメージは、コントラスト後異なる時点にて取得したものと同じマウスからの一連のスライスに関する。特に、Figure 6は25μmol/kgにおけるキレート錯体2の注射後イメージを含み(矢印は腫瘍を示す)、Figure7はProHance(登録商標)の投与後の類似のイメージを含む。
本試験は、PBプロモータ-SV40 T抗原融合トランス遺伝子(PB-Tag)をC57BL/6同系交配マウスの生殖細胞系に導入することにより発症させたトランスジェニック腺がんマウス前立腺モデル(TRAMP)にて行った。
方法:
二のTRAMPマウスを100μmol/kg iv (対照)にてProHance(登録商標)で処置し、後日、キレート錯体2またはキレート錯体5の25μmol/kg ivにて処置した。
T1加重SEイメージをコントラスト注射前および後に取得し、腫瘍中の増強の動力学を試験化合物投与後3時間まで追跡した。
高シグナルスポットが本発明のキレート化合物の注射後5および30分以内に、肥大した精嚢および前立腺がんを示す腫瘍の内部および境界にて見られたが、非常に弱いシグナル増強がProHance(登録商標)の注射後に見られた。
腫瘍中で得られたシグナル増強のいくつかの例はFigure 8および9に示す。
特に、Figure 8は、キレート錯体2 (25 μmol/kg)およびProHance(登録商標) (100μmol/kg)で処置した小前立腺腫瘍を有するマウスからのイメージを示す。矢印は腫瘍領域を示す。
Figure 9は、キレート錯体5 (25μmol/kg)およびProHance(登録商標)(100μmol/kg)で処置された大前立腺腫瘍を有するマウスからのT1加重イメージを示す。矢印は腫瘍領域を示す。
本試験は、2.106 Neuro 2A細胞の植菌により誘発された神経芽細胞腫を有するマウスにて行った。
方法
それぞれ植菌された5のマウスの二の群を形成し、参照化合物2およびキレート錯体1で試験した。
腫瘍細胞植菌の10日後、同様の腫瘍サイズ(直径5-10 mm)を有するマウスをインビボMRI試験のために選択した。コントラスト投与の前後に、T1およびT2高分解能2Dスピンエコーおよび3Dグラジエントエコーイメージを取得した。注射後4時間および24時間にてMRIを行った。最大シグナル強度は、全腫瘍領域にて測定し、全腫瘍を含むコントラスト後の各イメージにて測定し、コントラスト前イメージと比較した。MRI試験の終わりに、すべての動物を犠牲にし、腫瘍、血液、肝臓、腎臓および大腿骨を取り出し、ICPによりGdアッセイのために調製した。
有意な腫瘍シグナル増強がキレート錯体1注射後4時間にて観察されたが、参照化合物2では増強は低く、全腫瘍にて少しだけ存在していた。Figure 10は錯体25μmol/kgの注射後2Tにて得られたT1加重MRIイメージを示す。
本発明のフィブリン標的化合物のスクリーニング
インビトロ試験
導入
本プロトコールを設定して用い、血栓の感受性検出のための本発明のフィブリン標的造影剤の特異性および有効性をMRIにより試験した。
異なる血漿種からインビトロにて生成した凝血塊にて検討を行った。フィブリン標的造影剤でインキュベートした各サンプルからのシグナル増強を評価し、標準的造影剤ProHance(登録商標)と比較した。
被験物質
化合物:試験における造影剤は、フィブリンペプチド、任意のリンカーおよび少なくとも一のガドリニウムのキレート錯体を含む本発明化合物である。
試薬
化合物:生物サンプル
(種、生体液および株):モルモット血漿(Dunkin Hartley)、マウス血漿CD(登録商標)-1(ICR)BR IGS、ウサギ血漿(New Zealand White)。
試験系
用いた試験系は、適切なモデルであり、本検討のために複製しやすいものとして選択された、異なる血漿種(ヒト、モルモット、マウスおよびウサギ)からインビトロにて生成した凝血塊であった。
装置
すべてのMRI実験は、最大強度110 mT/mおよび回転速度75μsで勾配設定をし、MRRSコンソール(MR Research Systems Ltd, Surrey UK)と接続した、2T Oxford magnet (bore= 45 cm i.d.)にて行った。バードケージ共振器アンテナ(7.3 cm i.d.)を用いた。
インビトロ試験
送達された対照血漿Nを健康な血液ドナーから集めたプールされた血漿から得、HEPES緩衝溶液(12 g/L)で安定化し、凍結乾燥した。使用前に、注意深く懸濁液を振盪して凍結乾燥血漿を溶解させることにより血漿対照Nを蒸留水中にて再構成した。凝血塊を2 mLバイアル中に形成させ、ここに、再構成された血漿300μlおよびパトロンチン**SL (二酸化ケイ素粒子, 野菜リン脂質, 塩化ナトリウム2.4 g/L, Hepes 14.3 g/L, pH 7.6) 300μLを加えた。混合物を37℃2分間インキュベーションした後、先に37℃にてインキュベーションした塩化カルシウム溶液300μLを加え、37℃にて30分間さらにインキュベーションして新たな混合物を得た。得られた塊を5 mLチューブに移し、TBS 3 mLで3回洗浄し、被験物質を0.0〜0.2 mMの最終濃度にて37℃30分間インキュベーションした。インキュベーションの終わりに、凝血塊をTBS 3 mLで4回洗浄し、未結合被験物質を除去した後、MRI法のために1.5 mlバイアルに入れた。
次いでT1加重スピンエコー(SE)系列を用い、高分解能MRIを2テスラにて行った。T1マップをまた、2Dグラジエントエコーイメージまたは反転回復スピンエコーイメージの取得から算出した。
実験の終わりに、凝血塊をICP-AES分析のために分析実験室に送った。
器具
アッセイは、以下の器具パラメータで操作したJobin-Yvon Mod 24分光計にて行った:
サンプルフロー: 1 mL/min
火炎プラズマ: 6000〜10000℃
波長: 342.247 nm
アルゴンフロー: ネブライザー0.3 L/min, トランスポートガス0.2 L/min, 冷却ガス12 L/min.
サンプル分解をマイクロウェーブ系により行った(MDS-2000 CEM Corporation)。
硝酸(65% v/v)1.5 mL中に塊を懸濁させることにより凝血塊溶液を調製した。硝酸(65% v/v)1.5 mLをインキュベーション(インキュベーション前および後)の溶液および洗浄溶液に加えた。サンプルにマイクロウェーブオーブン系による湿式灰化工程を行うことにより有機マトリクスの破壊を行った。最終的に所望な残渣をHCL 5%(v/v)3.0 mLに溶解した後、ICP-AESにより分析した。
データ処理
簡潔に、直線性を二の標準についてそれぞれHCl 5% (v/v)中0.00〜20 mg(Gd)/Lの範囲にて低および高と評価した。機器較正直線を用いて、試験サンプル中のガドリニウムの全含量を算出し、μg(Gd)/mLとして表す。
最大シグナル強度を塊などの興味の領域(ROI)内にて測定し、専用ソフトウェア(MR Research Systems Ltd, Surrey UK)を用いて各MRイメージにてオペレータにより示した。最大シグナル強度増強(Enh%)を以下のように測定した:
Enh%= 100*(SIx-SI0)/SI0
(式中、SI0およびSIxはそれぞれ試験化合物なしおよびありでインキュベーションされた凝血塊のシグナル強度である)。
導入
本検討のねらいは、固形腫瘍内のフィブリンの感受性検出のための造影剤として本発明のフィブリン標的物質の特異性および有効性を評価することであった。
本検討は、A/Jマウスの右脇腹にNeuro-2a細胞を皮下注射により導入した神経芽細胞腫のマウスモデルにて行った(例えばY. Chen et al., J. Pediatr Surg. 2003. 37(9), 1298-1304; Anthony D. Sandler et al., Cancer Research 2003, 63, 394-399を参照のこと)。
腫瘍内のシグナル増強動力学を本発明のフィブリン標的造影剤の注射後に評価し、標準物質ProHance(登録商標)と比較した。
被験物質
化合物: 試験造影剤は、フィブリン標的ペプチド、任意のリンカーおよび少なくとも一のガドリニウムのキレート錯体を含む。
参照物質
化合物: ProHance(登録商標)
濃度: 0.5 M
試薬
化合物: ペニシリン/ストレプトマイシン (10000μg/mL), 供給業者: Biochrom KG, Berlin, Germany
化合物: L-グルタミン (200mM), 供給業者: SIGMA-ALDRICH, Steinheim, Germany
化合物: ウシ胎仔血清, 供給業者: HyClone(登録商標), Logan, Utah, USA
化合物: 最小必須培地イーグル, 供給業者: SIGMA-ALDRICH, Steinheim, Germany
化合物: ダルベッコリン酸緩衝食塩水(PBS), 供給業者: SIGMA Chemicals, St. Louis, MO, U.S.A.
化合物: Zoletil 100, 供給業者: Virbac, Carros, France
化合物: Rompun(登録商標), 供給業者: Bayer AG, Laverkusen, Germany
動物
種および株: マウスA/J (Harlan Italy, S. Pietro al Natisone (UD), Italy)
装置
すべての実験は、最大強度110 mT/mおよび回転速度75μsでセルフシールド勾配設定をし、2T Oxford magnet (bore= 45 cm i.d.)と接続した、MRRSコンソール(MR Research Systems Ltd, Surrey UK)にて行った。R.F.コイルとして、マウスサイズに最適化された直交共振器を用いた。
実験設計
マウス神経芽細胞株(BS TCL 128 Neuro-2a)は、Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell'Emilia, Bresciaにより供給された。細胞を90% MEM培地および10%ウシ胎仔血清中にて増殖させ、集め、生理食塩水で2回洗浄し、PBS (106細胞/0.2mL)中にて再懸濁した。106細胞を各動物の右脇腹に皮下注射した。
MRI実験の日まで腫瘍直径を測定することにより植菌後一日おきに腫瘍の発症を追跡した。300〜700 mmの腫瘍直径を有する動物をインビボイメージングのために選択した。腫瘍のシグナル増強を被験物質の投与後24時間までMRIにより追跡し、参照物質のものと比較した。動物は0.4 mL/kgのZoletil(登録商標)および0.25 mL/kgのRompun(登録商標)で筋肉内麻酔した。
被験物質およびProHance(登録商標)(参照物質)をそれぞれ0.025および0.1 mmol/kgの用量にて投与した。
高分解能T1加重スピンエコーおよびグラジエントエコー系列を用いて、適切なコントラストのイメージを達成し、腫瘍を検出し、被験物質および参照物質のコントラストグラフィック効果を追跡した。
実験の終わりに、動物をチレタミン/ゾラゼパム(Zoletil)(登録商標)0.2 mL/kg+キシラジン(Rompun)(登録商標)0.25 mL/kgの筋肉内注射により犠牲にした。
次いで腫瘍、血液、腎臓、肝臓および大腿骨を取り出し、重量を測定し、ICP-AESにより分析するまで約4℃にて貯蔵した。
器具
アッセイは、以下の器具パラメータで操作したJobin-Yvon Mod 24分光計にて行った:
サンプルフロー: 1 mL/min
火炎プラズマ: 6000〜10000℃
波長: 342.247 nm
アルゴンフロー: ネブライザー0.3 L/min, トランスポートガス0.2 L/min, 冷却ガス12 L/min.
サンプル分解をマイクロウェーブ系により行った(MDS-2000 CEM Corporation)。
硝酸(65% v/v)1.5 mL中に正確に重量を量った腫瘍を懸濁させることにより腫瘍溶液を調製した。硝酸(65% v/v)1.5 mL中に正確に重量を量った肝臓を測定することにより肝臓を調製した。硝酸(65% v/v)1.5 mL中に正確に重量を量った各腎臓を懸濁させることにより腎臓溶液を調製した。硝酸(65% v/v)1.5 mL中に血液1 mLを混合することにより血液溶液を調製した。硝酸(65% v/v)1.5 mL中に正確に重量を量った各大腿骨を懸濁させることにより骨溶液を調製した。
サンプルにマイクロウェーブオーブン系による湿式灰化工程を行うことにより有機マトリクスの破壊を行った。
最終的に所望な残渣をHCL 5%(v/v)3.0 mLに溶解した後、ICP-AESにより分析した。
データ処理
簡潔に、直線性を二の標準についてそれぞれHCl 5% (v/v)中0.00〜20 mg(Gd)/Lの範囲にて低および高と評価した。機器較正直線を用いて、試験サンプル中のガドリニウムの全含量を算出し、μg(Gd)/mLとして表す。
シグナル強度を全腫瘍などの興味の領域(ROI)内にて測定し、専用ソフトウェア(MR Research Systems Ltd, Surrey UK)を用いて各MRイメージにてオペレータにより示した。シグナル強度増強(Enh%)を以下のように測定した:
Enh%= 100*(SIx-SI0)/SI0
(式中、SI0およびSIx(t)はそれぞれ造影剤(被験物質または参照物質)の注射前および後の腫瘍のシグナル強度であった)。
集めたデータ(体重、臨床兆候、総病理学検査)は定性分析を行った。
Claims (32)
- Yが1以上の次の部分:
-OC-Z-CO-、
-NH-Z-NH-、
-NH-Z-CO-、
-CO-Z-NH-、
および任意の適切な繰り返しおよびその組合せを含み、
Zが以下の基:
-(CH2)n-、
-CH2-(CH2O)n-、
-CH2O-(CH2(CH2)pO)n-(CH2)n-、
-(CH2)n-NH-(CH2)n-、
-N((CH2)n-)2、
-(CH2)p-CH(NH-)-(CH2)n-、
-(CH2)p-CH(CONH2)-(CH2)n-、
-(CH2(CH2)pO)n-(CH2)n-、
-(CH2)p-CH(CO-)-(CH2)n-、
-(CH2)p-CH(NHCOCH3)-(CH2)n-
から選択される基を含む単位である(ここに、nはそれぞれ独立して1〜6の整数であり、pはゼロまたは1〜5の整数である)、式(I)の化合物。 - Yが1以上の次の基:
-HN-(CH2)n-CO-、
-OC-(CH2)n-CO-、
-HN-(CH2)n-NH-、
-HN-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH-、
-OC-(CH2)n-NH-(CH2)n-CO-、
-HN-[(CH2)2-O]2-CH2-CO-、
-HN-CH(CO-)-(CH2)n-NH-、
-HN-CH(CO-)-(CH2)n-CO-、
-OC-CH(NH-)-(CH2)n-NH-、
-OC-CH2O-((CH2)2O))n-(CH2)2-NH-、
-N((CH2)n-CO-)2、
-HN-CH(CONH2)-(CH2)n-NH-、
-OC-CH(NHCOCH3)-(CH2)n-NH-
(ここに、nは1〜6の整数である)
および任意の適切な繰り返しおよびその組合せである、請求項1記載の式(I)の化合物。 - Yが1以上の次の基:
-HN-CH2-CO-、
-OC-(CH2)2-CO-、
-OC-(CH2)3-CO-、
-HN-[(CH2)2-O]2-CH2-CO-、
-OC-CH2O-(CH2)2O-(CH2)2-NH-、
-HN-CH(CO-)-(CH2)4-NH-、
-OC-CH(NH-)-(CH2)4-NH-、
-HN-CH(CO-)-(CH2)2-CO-、
-HN-CH(CONH2)-(CH2)4-NH-、
-OC-CH(NHCOCH3)-(CH2)4-NH-、
-N(CH2-CO-)2
および任意の適切な繰り返しおよびその組合せを含む、請求項3記載の式(I)の化合物。 - sが1である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- sが2である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- rが1〜4の整数である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- Tがキレートガンマ線もしくは陽電子放出放射性核種、キレートもしくはポリキレート錯体の形態の常磁性金属イオンまたはX-線吸収剤からなる群から選択される診断的に活性な部分である、請求項1〜7のいずれか記載の式(I)の化合物。
- TがMRI法により検出可能な常磁性金属元素で標識されたキレートリガンドの残基を含むMRI検出可能部分である、請求項8記載の式(I)の化合物。
- キレートリガンドがポリアミノポリカルボン酸ならびにDTPA、ベンゾ-DTPA、ジベンゾ-DTPA、フェニル-DTPA、ジフェニル-DTPA、ベンジル-DTPAおよびジベンジル DTPAを含むその誘導体、DTPA-BMA、EOB-DTPA、BOPTA、DTPA-GLU、DTPA-Lys、EDTA、DO3A、HPDO3A、NOTA、AAZTAおよびその誘導体、DOTAならびにベンゾ-DOTA、ジベンゾ-DOTA、DOTMA、TETA、DPDP、EDTPおよびDOTPなどのその誘導体からなる群から選択される、請求項9記載の式(I)の化合物。
- 常磁性金属元素がFe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Ni(2+)、Rh(2+)、Co(2+)、Cr(3+)、Gd(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、Tb(3+)、Pm(3+)、Nd(3+)、Tm(3+)、Ce(3+)、Y(3+)、Ho(3+)、Er(3+)、La(3+)、Yb(3+)、Mn(3+)およびMn(2+)からなる群から選択される常磁性金属イオンである、請求項9〜11のいずれか記載の式(I)の化合物。
- 常磁性金属イオンがGd(3+)である、請求項12記載の式(I)の化合物。
- TがシンチグラフSPECTまたはPETイメージング法により検出可能な放射性核種で標識されたキレートリガンドの残基を含む放射線イメージング検出可能部分である、請求項8記載の式(I)の化合物。
- 放射性核種が99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、167Tm、141Ce、111In、113In、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Au、111Ag、199Au、51Mn、52mMn、52Fe、60Cu、72As、94mTc、110In、142Prおよび159Gdからなる群から選択される、請求項14記載の式(I)の化合物。
- 放射性核種が64Cu、67Ga、68Ga、99mTcおよび111Inから選択される、請求項15記載の式(I)の化合物。
- キレートリガンドが式1〜33から選択される、請求項14〜16のいずれか記載の式(I)の化合物。
- Tが抗凝固-血栓溶解剤、線維素溶解薬、血管新生阻害剤、化学療法剤または殺腫瘍剤などの細胞毒性薬、および放射線治療剤からなる群から選択される治療的に活性な部分である、請求項1〜7のいずれか記載の式(I)の化合物。
- Tが64Cu、90Y、105Rh、111In、117mSn、149Pm、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186/188Reおよび199Auからなる群から選択される放射性核種で標識された適切なキレートリガンドの残基を含む放射線治療剤である、請求項18記載の式(I)の化合物。
- a)適切に保護されたペプチド部分または選択されたアミノ酸を適切に脱保護/活性化された樹脂上に充填し、次いでリンカーYと共役したペプチド部分Aを適切に配列するように、別のアミノ酸、ペプチドまたはリンカーサブユニットと連続カップリングさせる工程(ここに、AおよびYは請求項1記載のものと同義である);
b)適切に脱保護/活性化された樹脂に担持されたA-Y部分を選択された部分Tとカップリングさせる工程(ここに、Tは請求項1記載のものと同義である);
c)工程b)のカップリング化合物を樹脂から開裂し、システインの-SH基をジスルフィド結合-S-S-に変換するようにペプチドを環化した後、Tが標識された任意の適切なキレート剤を示す場合に、所望の式(I)の化合物を得、適宜その生理学的に許容される塩に変換されるように、選択された常磁性金属イオンまたは放射性核種と適宜錯体化させる工程を含む、請求項1記載の式(I)の化合物およびその生理学的に許容される塩の製造方法。 - 適宜保護されている適切なY部分またはY部分のサブユニットとペプチド部分AのN-末端(-NH2)またはC-末端(-COOH)基の一方または両方にて共役したペプチド部分Aを含む、中間体化合物(ここに、AおよびYは請求項1記載のものと同義である)。
- Tが任意の適切な非標識キレートリガンド残基またはその塩である、請求項1記載の式(I)の化合物の前駆体。
- 有効成分として有効量の請求項1記載の式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩を1以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む、医薬組成物。
- 診断剤または医薬としての使用のための請求項1記載の式(I)の化合物。
- フィブリン沈着と関連する病態の検出、診断または治療のための請求項1記載の式(I)の化合物。
- Tががん組織および転移組織におけるフィブリン沈着を局在化およびイメージングするための診断的に有効な部分である、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- Tがフィブリン沈着と関連する病理学の予防および治療のための治療的に有効な部分である、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- 哺乳動物におけるフィブリン沈着と関連する病態をインビボにて検出および診断する方法であって、Tが請求項1記載の診断的に活性な部分またはその生理学的に許容される塩である、有効量の式(I)の化合物を該哺乳動物に投与する、方法。
- 器官および組織からの細胞、生体液および生体外サンプルなどの生物学的サンプルにおけるフィブリン沈着をインビトロにて検出または測定する方法であって、生物学的サンプルを有効量の式(I)の化合物(ここに、Tは請求項1記載の診断的に活性な部分である)またはその生理学的に許容される塩と接触させる、方法。
- 哺乳動物にてフィブリン沈着と関連する病態を治療する方法であって、有効量の式(I)の化合物(ここに、Tは請求項1記載のように、治療的に活性な部分である)またはその生理学的に許容される塩を哺乳動物に投与する、方法。
- フィブリン沈着と関連する病態または病変が凝血塊、塞栓症、深部静脈血栓症、卒中、炎症性疾患、固形腫瘍および転移過程を含む、請求項28、29または31記載の方法。
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