JP2022506635A - オリゴ糖組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年11月8日に出願された「オリゴ糖組成物および使用方法」と題する米国仮出願第62/757,716号;および2019年5月8日に出願された「オリゴ糖組成物およびその使用方法」と題する米国仮出願第62/845,299号の出願日の利益を主張するものであり、これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
本開示は、オリゴ糖組成物およびその使用方法に関する。
1Hキャリア周波数=4ppm
13Cキャリア周波数=65ppm
取得観測軸(acquisition dimension)のポイント数=596
取得観測軸のスペクトル範囲=6.00ppmから2.03ppm
間接観測軸(indirect dimension)のポイント数=300複合ポイント(complex point)
間接観測軸のスペクトル範囲=120ppmから10ppm
待ち時間(Recycle delay)=1秒
一結合1H-13Cカップリング定数=JCH=146Hz
スキャン数=8
温度=298K
溶媒=D2O
処理パラメータ
直接観測軸(direct dimension)のウインドウ関数=ガウシアンブロードニング、7.66Hz
間接観測軸のウインドウ関数=ガウシアンブロードニング 26.48Hz
処理=直接観測軸で512複合ポイント、間接観測軸で1024複合ポイント
いくつかの実施形態において、NMRスペクトルは、組成物の試料をHSQC NMRに供することによって得られ、ここで試料はD2O中に溶解される。
ここで複数のオリゴ糖のうちの少なくとも1つのオリゴ糖は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)よりなる群から選択される少なくとも1つの内部モノマー単位を含む。
ここで式(I)および式(II)中のRは、独立して、水素、および式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId):
ここでオリゴ糖組成物は:
(a) 酸性プロトンを含む触媒と共にデキストロース調製物およびガラクトース調製物を含む反応混合物を形成させること;ならびに
(b) (a)に入れる前のデキストロースおよびガラクトース調製物中の総デキストロースおよびガラクトースに対する、反応混合物によって生産される正味の凝縮水のモル比が0.1~1.0の範囲内になるまで、反応混合物をその沸点で維持するために十分な熱を反応混合物に伝達し、ここで反応混合物は0.5~1.5atmの範囲内の圧力で維持されることによって、反応混合物中で酸触媒性のオリゴ糖形成を促進することを含むプロセスによって生産され;ならびに
ここで複数のオリゴ糖のうちの少なくとも1つのオリゴ糖は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)よりなる群から選択される少なくとも1つの内部モノマー単位を含んでもよい。
(e) 希釈した組成物をカチオン***換樹脂に通すこと;
(f) 希釈した組成物をアニオン***換樹脂に通すこと;および
(g) 希釈した組成物を脱色用ポリマー樹脂に通すこと
のうちの1または複数(例として、2つ以上または3つ)をさらに含み、ここで(e)、(f)および(g)の各々は、任意の順序で1または複数回、実施することができる。
ここで各Rは、独立して、水素、および式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId):
ここでオリゴ糖組成物は:
(a) デキストロースおよびガラクトースを含み、ガラクトースに対するグルコースのモル比が約1:1である調製物を、撹拌条件下で、110℃から160℃の範囲内の温度になるまで加熱すること;
(b) 調製物に、酸性プロトンを含む触媒を、総デキストロースおよびガラクトース含量に対する酸性プロトンのモル比が0.001~0.25の範囲内になるような量で入れ、それによって反応混合物を形成させること;ならびに
(c) 反応混合物をその沸点で、0.5~1.5atmの範囲内の圧力で、酸触媒性のオリゴ糖形成を促進する条件下で、オリゴ糖組成物中のデキストロースモノマーおよびガラクトースモノマーの重量パーセントが12~16の範囲内になるまで維持すること;
(d) 反応混合物の温度を100℃より下げながら、水を用いて反応混合物をクエンチすること;ならびに
(e) 酸触媒からオリゴ糖を分離すること
を含み、それによってオリゴ糖組成物を得るプロセスによって生産される。
(f) (e)のオリゴ糖組成物を水で濃度約45~55重量パーセントまで希釈し、希釈した組成物をカチオン***換樹脂に通すこと;
(g) 希釈した組成物をアニオン***換樹脂に通すこと;
(h) 希釈した組成物を脱色用ポリマー樹脂に通すこと
をさらに含み、ここで(f)、(g)および(h)の各々は、任意の順序で1または複数回、実施することができる。
複数のオリゴ糖は、次のモノマーラジカルのうちの2つ以上を含む:
(1) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの7.2~26.77mol%を占める、t-グルコピラノースモノラジカル;
(2) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~10.3mol%を占める、t-ガラクトフラノースモノラジカル;
(3) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの7.3~17.4mol%を占める、t-ガラクトピラノースモノラジカル;
(4) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.3~6.2mol%を占める、3-グルコピラノースモノラジカル;
(5) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.4~4.1mol%を占める、2-グルコピラノースモノラジカル;
(6) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~5.2mol%を占める、2-ガラクトフラノースおよび/または2-グルコフラノースモノラジカル;
(7) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.9mol%を占める、3-グルコフラノースモノラジカル;
(8) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.7~5.1mol%を占める、3-ガラクトピラノースモノラジカル;
(9) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.8~3.6mol%を占める、3-ガラクトフラノースモノラジカル;
(10) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.8~4.2mol%を占める、2-ガラクトピラノースモノラジカル;
(11) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの5.1~16.2mol%を占める、6-グルコピラノースモノラジカル;
(12) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.1~4.9mol%を占める、4-ガラクトピラノースおよび/または5-ガラクトフラノースモノラジカル;
(13) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.2~5.6mol%を占める、4-グルコピラノースおよび/または5-グルコフラノースモノラジカル;
(14) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.2mol%を占める、2,3-ガラクトフラノースジラジカル;
(15) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~2.4mol%を占める、6-グルコフラノースモノラジカル;
(16) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~5.7mol%を占める、6-ガラクトフラノースモノラジカル;
(17) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの4.2~11.5mol%を占める、6-ガラクトピラノースモノラジカル;
(18) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.3~2.3mol%を占める、3,4-ガラクトピラノースおよび/または3,5-ガラクトフラノースおよび/または2,3-ガラクトピラノースジラジカル;
(19) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.8mol%を占める、3,4-グルコピラノースおよび/または3,5-グルコフラノースジラジカル;
(20) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.8mol%を占める、2,3-グルコピラノースジラジカル;
(21) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.7~1.7mol%を占める、2,4-グルコピラノースおよび/または2,5-グルコフラノースおよび/または2,4-ガラクトピラノースおよび/または2,5-ガラクトフラノースジラジカル;
(22) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.1~3.3mol%を占める、3,6-グルコピラノースジラジカル;
(23) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.8mol%を占める、3,6-グルコフラノースジラジカル;
(24) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~5.6mol%を占める、2,6-グルコピラノースおよび/または4,6-グルコピラノースおよび/または5,6-グルコフラノースジラジカル;
(25) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.6~1.8mol%を占める、3,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(26) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~4.8mol%を占める、4,6-ガラクトピラノースおよび/または5,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(27) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.5mol%を占める、2,3,4-グルコピラノースおよび/または2,3,5-グルコフラノーストリラジカル;
(28) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.9~3.7mol%を占める、3,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(29) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~1.9mol%を占める、2,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(30) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~2.2mol%を占める、3,4,6-ガラクトピラノースおよび/または3,5,6-ガラクトフラノースおよび/または2,3,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(31) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.6mol%を占める、3,4,6-グルコピラノースおよび/または3,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(32) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.2mol%を占める、2,3,6-グルコフラノーストリラジカル;
(33) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.2mol%を占める、2,4,6-グルコピラノースおよび/または2,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(34) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.8mol%を占める、2,3,6-ガラクトピラノースおよび/または2,4,6-ガラクトピラノースおよび/または2,5,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(35) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.2mol%を占める、2,3,6-グルコピラノーストリラジカル;ならびに
(36) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.7mol%を占める、2,3,4,6-グルコピラノースおよび/または2,3,5,6-グルコフラノーステトララジカル。
ヒト対象は自己免疫疾患を有する(例として、自己免疫疾患は、全身エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群またはクローン病である)。
撹拌条件:本明細書中で用いられるとき、用語「撹拌条件」とは、固体(例として、固形触媒)の分散、熱伝達の均一性、または他の同様のパラメータに関して、混合物(例として、デキストロースモノマーおよびガラクトースモノマーを含む反応混合物)の実質的に均一または均質な状態を促進または維持する条件を指す。撹拌条件は、一般に、反応混合物の撹拌、振とうおよび/または混合を包含する。いくつかの実施形態において、撹拌条件は、ガスまたは他の液体の溶液への添加を包含し得る。いくつかの実施形態において、撹拌条件は、触媒、例として、酸触媒の実質的に均一または均質な分布を維持するために用いられる。いくつかの実施形態において、デキストロースモノマーおよびガラクトースモノマーを含む反応混合物は、オリゴ糖組成物を合成するため、酸触媒の存在下で、均質性および均一な熱伝達を達成するために好適な条件下で加熱される。
オリゴ糖組成物、ならびにヒト対象におけるアンモニアレベルを調節するための、ならびに高アンモニア血症および/または肝性脳症(HE)の治療のためのそれらの使用方法が、本明細書中に提供される。
a)1または複数のオリゴ糖単位(複数可)を用意すること、b)オリゴ糖単位(複数可)を、本明細書中に記載される触媒と、および任意選択で好適な溶媒(例として、水または非水性溶媒)と、所望の平均重合度を有するオリゴ糖単位のポリマーを含むオリゴ糖組成物を生産するために十分な時間、接触させること;ならびに任意選択で、c)重合したオリゴ糖組成物の少なくとも一部を単離および/または回収することによって、オリゴ糖組成物を生成するための方法が、本明細書中に提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法を用いて生産されるオリゴ糖組成物は、その必要のある対象、例として、アンモニアレベルの上昇および/または病原体の感染もしくは定着に関連した疾患、障害または状態を有する、または有するリスクがある対象において、アンモニアレベルおよび/または病原体の存在量を低減させる。
いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、初めにデキストロース(例として、デキストロースモノマーまたは単糖)およびガラクトース(例として、ガラクトースモノマーまたは単糖)を含む調製物を、約120℃から約160℃、例として、約120℃から130℃、約120℃から140℃、約125℃から135℃、約130℃から140℃、約130℃から135℃、約135℃から145℃、約135℃から155℃、または約140℃から150℃の範囲内の温度まで、触媒の存在下で加熱することを伴うプロセスによって生産される。ある特定の実施形態において、触媒は、グリカン単位のオリゴ糖への重合のため、デキストロースおよびガラクトース(例として、デキストロースおよびガラクトースの調製物、例として、デキストロースおよびガラクトースモノマーを含むもの)と同じ時に反応混合物に加えられる。いくつかの実施形態において、デキストロースおよびガラクトース調製物は最初に加熱され、次いで酸触媒性のオリゴ糖形成を促進するために触媒を反応混合物に入れる。いくつかの実施形態において、加熱は、撹拌条件下で実施される。いくつかの実施形態において、加熱は、均質性および均一な熱伝達を達成するために好適な条件下で、温度を(例として、室温から約130℃まで、室温から142℃前後まで、または室温から約148℃まで)徐々に上げることを伴う。
(a) デキストロース、例として、デキストロースモノマー、およびガラクトース、ガラクトースモノマーを含み、ガラクトースに対するグルコースのモル比が約1:1である調製物を、撹拌条件下で、110℃から160℃、例として、130℃から148℃の範囲内の温度になるまで加熱すること;
(b) 調製物に、酸性プロトンを含む触媒(例として、可溶性酸触媒または固形酸触媒)を、総デキストロースおよびガラクトース含量に対する酸性プロトンのモル比が0.001~0.25、例として、0.050から0.052の範囲内になるような量で入れ、それによって反応混合物を形成させること;ならびに
(c) 反応混合物を大気圧(例として、1atm前後)で、110℃から160℃、例として、128℃から150℃の範囲内の温度で、酸触媒性のグリカン形成を促進する条件下で、オリゴ糖組成物中のデキストロースモノマーおよびガラクトースモノマーの重量パーセントが12~16の範囲内になるまで維持すること;
(d) 反応混合物の温度を100℃以下(例として、55℃から95℃の範囲内の温度(例として、85℃または90℃))に下げながら、例えば、水を用いて反応混合物をクエンチすること;ならびに
(e) 酸触媒からオリゴ糖を分離すること
を含み、それによってオリゴ糖組成物を得るプロセスによって生産される。ある特定の実施形態において、ステップ(a)および(b)は同時に行われる。いくつかの実施形態において、ステップ(a)は、均質性および均一な熱伝達を達成するために好適な条件下で、温度を(例として、室温から)約148℃まで徐々に上げることを含む。
本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物は、付加的な処理ステップを受けてもよい。付加的な処理ステップとしては、例えば、精製ステップが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、例として、分離、希釈、濃縮、ろ過、脱塩もしくはイオン交換、クロマトグラフィー分離、もしくは脱色、またはそれらの任意の組み合わせといった1または複数の処理ステップを受け得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるオリゴ糖(oligosacchide)組成物は、1または複数の脱モノマー化ステップを受け得て、ここでオリゴ糖組成物のDP1フラクション(グルコースおよび/またはガラクトースモノマー)は、部分的または完全に除去される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、例えば、遠心分離、ろ過(例として、吸引ろ過、膜ろ過)、および重力沈降といった当該技術分野で知られている方法を用いて、本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物またはオリゴ糖組成物の一部(例として、1または複数のグリカンポリマーまたはグリカンポリマーの特定のフラクションを含むもの)を、触媒または触媒の一部から単離または分離することをさらに包含する。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物の単離は、例えば、ろ過(例として、膜ろ過)、クロマトグラフィー(例として、クロマトグラフィー分画)、溶解度差、および遠心分離(例として、分画遠心分離)といった当該技術分野で知られている任意の方法を用いて、オリゴ糖組成物の少なくとも一部を、任意の未反応の糖の少なくとも一部から分離することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、脱色ステップをさらに包含する。本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物は、例えば、吸収剤(例として、活性炭)での処理といった適切な方法を用いて、脱色ステップを受け得る。ある特定の実施形態において、オリゴ糖組成物は、色吸着性材料と、特定の温度で、特定の濃度で、および/または特定の時間、接触させる。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物と接触させる色吸着性種の質量は、オリゴ糖組成物の質量の50%未満、オリゴ糖組成物(oligosaccharide compositon)の質量の35%未満、オリゴ糖組成物の質量の20%未満、オリゴ糖組成物の質量の10%、オリゴ糖組成物の質量の5%未満、オリゴ糖組成物の質量の2%未満、またはオリゴ糖組成物の質量の1%未満である。ある特定の実施形態において、オリゴ糖組成物は、特定の温度かつ特定の流速で、色吸着性材料の固定床または充填床を流れて通過するようにされる。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、クロマトグラフィーカラム、例として、吸着剤を備えたクロマトグラフィーカラムを流れて通過する、および、またはろ過(例として、マイクロフィトレーション(microfitration))に供される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法に従って生産されたオリゴ糖組成物は、塩、ミネラルおよび/または他のイオン種を除去するための材料と接触させる。例えば、ある特定の実施形態において、生産されたオリゴ糖組成物は、アニオン性(anioic)交換カラムを流れて通過する。他の実施形態において、生産されたオリゴ糖組成物は、アニオン性/カチオン***換カラムのペアを流れて通過する。1つの実施形態において、アニオン***換カラムは、水酸化物形態の弱塩基***換樹脂を含有し、カチオン***換カラムは、プロトン化形態の強酸***換樹脂を含有する。ある特定の実施形態において、生産されたオリゴ糖組成物は、特定のカラムおよび/または交換媒体について決定された指定の温度および流速で、イオン交換樹脂カラムを流れて通過する。特定の実施形態において、生産されたオリゴ糖組成物は、一定期間、イオン交換樹脂カラムを流れて通過し、その後にイオン交換媒体が再生される。ある特定の実施形態において、アニオン***換樹脂は、Dowex 66またはDowex 77である。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、分画ステップをさらに包含する。調製され、精製されたオリゴ糖組成物は、続いて、例えば、高速液体クロマトグラフィー、吸着/脱着(例として低圧活性炭クロマトグラフィー)、またはろ過(例えば、限外ろ過または透析ろ過)といった当該技術分野で知られている任意の方法を用いて、分子量によって分離され得る。ある特定の実施形態において、オリゴ糖組成物は、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、または98%超の短種(約DP1~2)、中種(約DP3~10)、長種(約DP11~18)、または超長種(約DP>18)が占めるプールに分離される。
いくつかの用途のため、オリゴ糖組成物中の残留サッカライドモノマーのレベルを、オリゴ糖組成物の合成中に達成されたレベルを下回るように、例として、残留サッカライドモノマー含量が約25%以下のモノマー、20%以下のモノマー、15%以下のモノマー、10%以下のモノマー、5%以下のモノマー、2%以下のモノマー、または1%以下のモノマーに下回るまで低減させることが望ましい。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物は、脱モノマー化され得る。いくつかの実施形態において、脱モノマー化は、オリゴ糖組成物中の残留サッカライドモノマー、例として、単糖モノマー(DP1成分)のいくらかまたは全ての除去を伴う。いくつかの実施形態において、脱モノマー化は、クロマトグラフィー樹脂を用いて実施される。したがって、いくつかの実施形態において、存在するモノマーのパーセントに応じて、異なる(dfferent)オリゴ糖組成物を調製することができる。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、モノマー含量が約1%、約3%、約5%、約8%、約10%、約12%、約14%、約15%、約18%、約20%、約22%、約25%、約28%、または約30%になるまで脱モノマー化される。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、モノマー含量が約2~10%、5~15%、4~12%、6~20%、8~22%、12~24%、12~18%、8~18%、10~22%、14~24%、16~28%、または18~30%の間になるまで脱モノマー化される。1つの実施形態において、オリゴ糖組成物は、モノマー含量が約30%未満、28%未満、26%未満、24%未満、22%未満、20%未満、18%未満、16%未満、15%未満、14%未満、12%未満、10%未満、8%未満、5%未満、2%未満、または1%未満になるまで脱モノマー化される。1つの実施形態において、オリゴ糖組成物は、モノマー含量が約1%未満になるまで脱モノマー化される。1つの実施形態において、オリゴ糖組成物は、モノマー含量が約12%から18%の間になるまで脱モノマー化される。1つの実施形態において、オリゴ糖組成物は、モノマー含量が約13%から17%の間になるまで脱モノマー化される。1つの実施形態において、脱モノマー化は、浸透分離によって達成される。第二の実施形態において、脱モノマー化は、タンジェント流ろ過(TFF)によって達成される。第三の実施形態において、脱モノマー化は、エタノール沈殿によって達成される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物は、実施例4に記載される手法に従って脱モノマー化される。
本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物についてMWw、MWn、PDI、モノマー含量(DP1)および/またはDP2+含量の値を決定するため、様々な分析方法を用いることができる。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物についてMWw、MWn、DP、PDI、モノマー含量(DP1)および/またはDP2+含量の値を決定するため、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)が用いられる。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物中のオリゴ糖のMWw、MWn、PDI、モノマー含量(DP1)および/またはDP2+含量の値は、実施例5に記載されるSEC法を用いて決定される。他の実施形態において、オリゴ糖組成物のMWwおよびMWnを決定するため、実施例17に記載されるSEC法が用いられる。
いくつかの実施形態において、モノマー含量が異なるオリゴ糖組成物は、総食物繊維、水分、総食物繊維(乾燥ベース)、またはパーセントデキストロース当量DE(乾燥ベース)の測定値も異なり得る。いくつかの実施形態において、総食物繊維は、AOAC 2011.25の方法に従って測定される。いくつかの実施形態において、水分は、真空オーブン、例として、60℃の真空オーブンを用いることによって測定される。いくつかの実施形態において、総食物繊維は、(乾燥ベース)が算出される。いくつかの実施形態において、パーセントDEは、Food Chemicals Codex(FCC)に従って測定される。
本明細書中に記載され、本明細書中に記載される方法に従って調製されるオリゴ糖組成物は、パーメチル化分析を用いて特性評価し、先行技術の組成物と区別することができる。例として、Zhao,Y.,et al. ‘Rapid,sensitive structure analysis of oligosaccharides,’ PNAS March 4,1997 94(5) 1629-1633;Kailemia,M.J.,et al. ‘Oligosaccharide analysis by mass spectrometry:A review of recent developments,’ Anal Chem. 2014 Jan 7;86(1):196-212を参照されたい。したがって、いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、モノマーラジカルを含む複数のオリゴ糖を含む。複数のオリゴ糖中の異なるタイプのモノマーラジカルのモルパーセンテージは、パーメチル化アッセイを用いて定量することができる。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、ヒトにおいて最小限に消化可能である。いくつかの実施形態において、パーメチル化アッセイは、例として、実施例4に記載される方法を用いて、脱モノマー化されているオリゴ糖組成物試料に対して実施される。いくつかの実施形態において、パーメチル化アッセイは、サッカライドモノマー含量(例として、グルコースおよびガラクトースモノマーを含有するもの)が30%以下、25%以下、22%以下、18%以下、15%以下、12%以下、10%以下、8%以下、5%以下、または2%以下であるオリゴ糖組成物試料に対して実施される。
(1) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの11.1~22.9mol%を占める、t-グルコピラノースモノラジカル;
(2) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.7~8.2mol%を占める、t-ガラクトフラノースモノラジカル;
(3) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの9.3~15.4mol%を占める、t-ガラクトピラノースモノラジカル;
(4) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの3.1~5.5mol%を占める、3-グルコピラノースモノラジカル;
(5) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.7~3.8mol%を占める、2-グルコピラノースモノラジカル;
(6) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~3.8mol%を占める、2-ガラクトフラノースおよび/または2-グルコフラノースモノラジカル;
(7) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~0.6mol%を占める、3-グルコフラノースモノラジカル;
(8) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.4~4.5mol%を占める、3-ガラクトピラノースモノラジカル;
(9) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.3~3.1mol%を占める、3-ガラクトフラノースモノラジカル;
(10) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.4~3.6mol%を占める、2-ガラクトピラノースモノラジカル;
(11) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの7.3~14.0mol%を占める、6-グルコピラノースモノラジカル;
(12) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.6~4.4mol%を占める、4-ガラクトピラノースおよび/または5-ガラクトフラノースモノラジカル;
(13) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.9~5.0mol%を占める、4-グルコピラノースおよび/または5-グルコフラノースモノラジカル;
(14) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~0.8mol%を占める、2,3-ガラクトフラノースジラジカル;
(15) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~1.8mol%を占める、6-グルコフラノースモノラジカル;
(16) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.4~4.7mol%を占める、6-ガラクトフラノースモノラジカル;
(17) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの5.6~10.1mol%を占める、6-ガラクトピラノースモノラジカル;
(18) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~1.9mol%を占める、3,4-ガラクトピラノースおよび/または3,5-ガラクトフラノースおよび/または2,3-ガラクトピラノースジラジカル;
(19) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~1.3mol%を占める、3,4-グルコピラノースおよび/または3,5-グルコフラノースジラジカル;
(20) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~1.3mol%を占める、2,3-グルコピラノースジラジカル;
(21) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.9~1.6mol%を占める、2,4-グルコピラノースおよび/または2,5-グルコフラノースおよび/または2,4-ガラクトピラノースおよび/または2,5-ガラクトフラノースジラジカル;
(22) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.5~2.9mol%を占める、3,6-グルコピラノースジラジカル;
(23) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~0.6mol%を占める、3,6-グルコフラノースジラジカル;
(24) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.6~4.4mol%を占める、2,6-グルコピラノースおよび/または4,6-グルコピラノースおよび/または5,6-グルコフラノースジラジカル;
(25) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.8~1.6mol%を占める、3,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(26) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.2~4.0mol%を占める、4,6-ガラクトピラノースおよび/または5,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(27) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~0.4mol%を占める、2,3,4-グルコピラノースおよび/または2,3,5-グルコフラノーストリラジカル;
(28) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.4~3.2mol%を占める、3,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(29) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.6~1.6mol%を占める、2,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(30) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.1~1.7mol%を占める、3,4,6-ガラクトピラノースおよび/または3,5,6-ガラクトフラノースおよび/または2,3,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(31) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~0.1mol%を占める、3,4,6-グルコピラノースおよび/または3,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(32) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~0.1mol%を占める、2,3,6-グルコフラノーストリラジカル;
(33) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~1.0mol%を占める、2,4,6-グルコピラノースおよび/または2,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(34) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~1.4mol%を占める、2,3,6-ガラクトピラノースおよび/または2,4,6-ガラクトピラノースおよび/または2,5,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(35) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~0.9mol%を占める、2,3,6-グルコピラノーストリラジカル;ならびに
(36) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~0.5mol%を占める、2,3,4,6-グルコピラノースおよび/または2,3,5,6-グルコフラノーステトララジカル。
(1) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの7.2~26.77mol%を占める、t-グルコピラノースモノラジカル;
(2) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~10.3mol%を占める、t-ガラクトフラノースモノラジカル;
(3) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの7.3~17.4mol%を占める、t-ガラクトピラノースモノラジカル;
(4) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.3~6.2mol%を占める、3-グルコピラノースモノラジカル;
(5) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.4~4.1mol%を占める、2-グルコピラノースモノラジカル;
(6) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~5.2mol%を占める、2-ガラクトフラノースおよび/または2-グルコフラノースモノラジカル;
(7) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.9mol%を占める、3-グルコフラノースモノラジカル;
(8) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.7~5.1mol%を占める、3-ガラクトピラノースモノラジカル;
(9) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.8~3.6mol%を占める、3-ガラクトフラノースモノラジカル;
(10) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.8~4.2mol%を占める、2-ガラクトピラノースモノラジカル;
(11) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの5.1~16.2mol%を占める、6-グルコピラノースモノラジカル;
(12) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.1~4.9mol%を占める、4-ガラクトピラノースおよび/または5-ガラクトフラノースモノラジカル;
(13) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.2~5.6mol%を占める、4-グルコピラノースおよび/または5-グルコフラノースモノラジカル;
(14) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.2mol%を占める、2,3-ガラクトフラノースジラジカル;
(15) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~2.4mol%を占める、6-グルコフラノースモノラジカル;
(16) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~5.7mol%を占める、6-ガラクトフラノースモノラジカル;
(17) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの4.2~11.5mol%を占める、6-ガラクトピラノースモノラジカル;
(18) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.3~2.3mol%を占める、3,4-ガラクトピラノースおよび/または3,5-ガラクトフラノースおよび/または2,3-ガラクトピラノースジラジカル;
(19) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.8mol%を占める、3,4-グルコピラノースおよび/または3,5-グルコフラノースジラジカル;
(20) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.8mol%を占める、2,3-グルコピラノースジラジカル;
(21) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.7~1.7mol%を占める、2,4-グルコピラノースおよび/または2,5-グルコフラノースおよび/または2,4-ガラクトピラノースおよび/または2,5-ガラクトフラノースジラジカル;
(22) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.1~3.3mol%を占める、3,6-グルコピラノースジラジカル;
(23) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.8mol%を占める、3,6-グルコフラノースジラジカル;
(24) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~5.6mol%を占める、2,6-グルコピラノースおよび/または4,6-グルコピラノースおよび/または5,6-グルコフラノースジラジカル;
(25) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.6~1.8mol%を占める、3,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(26) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~4.8mol%を占める、4,6-ガラクトピラノースおよび/または5,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(27) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.5mol%を占める、2,3,4-グルコピラノースおよび/または2,3,5-グルコフラノーストリラジカル;
(28) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.9~3.7mol%を占める、3,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(29) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~1.9mol%を占める、2,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(30) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~2.2mol%を占める、3,4,6-ガラクトピラノースおよび/または3,5,6-ガラクトフラノースおよび/または2,3,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(31) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.6mol%を占める、3,4,6-グルコピラノースおよび/または3,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(32) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.2mol%を占める、2,3,6-グルコフラノーストリラジカル;
(33) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.2mol%を占める、2,4,6-グルコピラノースおよび/または2,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(34) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.8mol%を占める、2,3,6-ガラクトピラノースおよび/または2,4,6-ガラクトピラノースおよび/または2,5,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(35) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.2mol%を占める、2,3,6-グルコピラノーストリラジカル;ならびに
(36) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.7mol%を占める、2,3,4,6-グルコピラノースおよび/または2,3,5,6-グルコフラノーステトララジカル。
(1) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの17.77~30.95mol%を占める、t-グルコピラノースモノラジカル;
(2) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの5.19~8.49mol%を占める、t-ガラクトフラノースモノラジカル;
(3) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの9.82~21.45mol%を占める、t-ガラクトピラノースモノラジカル;
(4) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの3.24~4.52mol%を占める、3-グルコピラノースモノラジカル;
(5) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.92~3.74mol%を占める、2-グルコピラノースモノラジカル;
(6) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.67~2.26mol%を占める、2-ガラクトフラノースおよび/または2-グルコフラノースモノラジカル;
(7) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.14~0.50mol%を占める、3-グルコフラノースモノラジカル;
(8) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.16~3.66mol%を占める、3-ガラクトピラノースモノラジカル;
(9) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.55~1.97mol%を占める、3-ガラクトフラノースモノラジカル;
(10) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.77~2.45mol%を占める、2-ガラクトピラノースモノラジカル;
(11) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの6.55~12.07mol%を占める、6-グルコピラノースモノラジカル;
(12) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.52~3.11mol%を占める、4-ガラクトピラノースおよび/または5-ガラクトフラノースモノラジカル;
(13) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.70~3.97mol%を占める、4-グルコピラノースおよび/または5-グルコフラノースモノラジカル;
(14) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.14~0.35mol%を占める、2,3-ガラクトフラノースジラジカル;
(15) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.06~0.45mol%を占める、6-グルコフラノースモノラジカル;
(16) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.78~3.56mol%を占める、6-ガラクトフラノースモノラジカル;
(17) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの4.70~7.13mol%を占める、6-ガラクトピラノースモノラジカル;
(18) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.59~1.33mol%を占める、3,4-ガラクトピラノースおよび/または3,5-ガラクトフラノースおよび/または2,3-ガラクトピラノースジラジカル;
(19) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.09~0.75mol%を占める、3,4-グルコピラノースおよび/または3,5-グルコフラノースジラジカル;
(20) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.04~0.57mol%を占める、2,3-グルコピラノースジラジカル;
(21) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.41~1.18mol%を占める、2,4-グルコピラノースおよび/または2,5-グルコフラノースおよび/または2,4-ガラクトピラノースおよび/または2,5-ガラクトフラノースジラジカル;
(22) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.77~2.06mol%を占める、3,6-グルコピラノースジラジカル;
(23) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.03~0.31mol%を占める、3,6-グルコフラノースジラジカル;
(24) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.20~3.30mol%を占める、2,6-グルコピラノースおよび/または4,6-グルコピラノースおよび/または5,6-グルコフラノースジラジカル;
(25) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.35~1.08mol%を占める、3,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(26) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.92~2.67mol%を占める、4,6-ガラクトピラノースおよび/または5,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(27) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0~0.12mol%を占める、2,3,4-グルコピラノースおよび/または2,3,5-グルコフラノーストリラジカル;
(28) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.01~2.18mol%を占める、3,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(29) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.59~1.02mol%を占める、2,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(30) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.23~0.90mol%を占める、3,4,6-ガラクトピラノースおよび/または3,5,6-ガラクトフラノースおよび/または2,3,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(31) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.02~0.48mol%を占める、3,4,6-グルコピラノースおよび/または3,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(32) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.02~0.07mol%を占める、2,3,6-グルコフラノーストリラジカル;
(33) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.11~0.31mol%を占める、2,4,6-グルコピラノースおよび/または2,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(34) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.28~0.67mol%を占める、2,3,6-ガラクトピラノースおよび/または2,4,6-ガラクトピラノースおよび/または2,5,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(35) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.16~0.42mol%を占める、2,3,6-グルコピラノーストリラジカル;ならびに
(36) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.07~0.12mol%を占める、2,3,4,6-グルコピラノースおよび/または2,3,5,6-グルコフラノーステトララジカル。
本明細書中に記載され、本明細書中に記載される方法に従って調製されるオリゴ糖組成物は、二次元異種核NMRを用いて特性評価し、先行技術の組成物と区別することができる。したがって、複数のオリゴ糖(例として、ヒトにおいて最小限に消化可能であるもの)を含むオリゴ糖組成物が提供され、この組成物は次のものから選択される少なくとも1個(例として、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11個)のシグナルを含む1H-13C異種核一量子相関(HSQC)NMRスペクトルにより特徴付けられ、各シグナルは表4に規定される中心位置、1H積分領域、および13C積分領域を有する。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、表Xのシグナルから選択される少なくとも2つのシグナルを含む1H-13C異種核一量子相関(HSQC)NMRスペクトルを有し、各シグナルは表Xに規定される中心位置、1H積分領域、および13C積分領域を有する。いくつかの実施形態において、複数のオリゴ糖(例として、ヒトにおいて最小限に消化可能であるもの)を含むオリゴ糖組成物が提供され、この組成物は表4の11個のシグナルを含む1H-13C異種核一量子相関(HSQC)NMRスペクトルにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、シグナルは、ピークと呼ばれ得る。
・ 1Hキャリア周波数=4ppm
・ 13Cキャリア周波数=65ppm
・ 取得観測軸のポイント数=596
・ 取得観測軸のスペクトル範囲=6.00ppmから2.03ppm
・ 間接観測軸のポイント数=300複合ポイント
・ 間接観測軸のスペクトル範囲=120ppmから10ppm
・ 待ち時間=1秒
・ 一結合1H-13Cカップリング定数=JCH=146Hz
・ スキャン数=8
・ 温度=298K
・ 溶媒=D2O
処理パラメータ
・ 直接観測軸のウインドウ関数=ガウシアンブロードニング、7.66Hz
・ 間接観測軸のウインドウ関数=ガウシアンブロードニング 26.48Hz
・ 処理=直接観測軸で512複合ポイント、間接観測軸で1024複合ポイント
ある特定の実施形態において、NMRによって分析されるオリゴ糖組成物は単糖モノマー(DP1)を含有し、すなわち、DP1成分はNMR分析の前に組成物から除去されない。例えば、いくつかの実施形態において、NMRによって分析されるオリゴ糖組成物は、10%~25%の間のDP1モノマーを含有する。ある特定の実施形態において、NMRによって分析される組成物は脱モノマー化され、すなわち、組成物のDP1成分のいくらかまたは全てがNMR分析の前に、例として、実施例4に記載される方法によって除去される。例えば、いくつかの実施形態において、NMRによって分析されるオリゴ糖組成物は、0.05%から8%の間のDP1モノマーを含有する。
本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物を含有する医薬組成物を生産する方法もまた、本明細書中に提供される。オリゴ糖組成物を医薬組成物へと製剤化するための方法は、当該技術分野で知られており、次のステップのうちの1つ以上、2つ以上、3つ以上、または4つ以上を包含することができる:(i)組成物を医薬品へと製剤化すること、(ii)組成物を包装すること、(iii)包装された組成物にラベルを付けること、ならびに(iv)包装されてラベルを付けられた組成物を販売する、または販売の申出をすること。オリゴ糖組成物の医薬品への製剤化は、当該技術分野で知られており、次のステップのうちの1つ以上、2つ以上、3つ以上、または4つ以上を包含し得る:(i)望まれない構成成分を組成物から除去すること、(ii)組成物の体積を低減させること、(iii)組成物を滅菌すること、(iv)組成物を薬学的に許容される添加剤または担体と混合すること、(v)組成物を別の(例として、第二の)薬物または医薬剤と混合すること、(vi)組成物を好適な濃度に、例として、水性希釈溶液、シロップまたは固体などに製剤化すること、(vii)組成物を好適な剤形へと、例としてサシェ剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤へと製剤化すること。
本明細書中に記載されるように、オリゴ糖組成物は、対象において、例として、アンモニアレベルが上昇しているヒト対象において、例えば肝硬変を持つ対象および/または肝性脳症(HE)を持つ対象などにおいて、アンモニアレベルを低減させるために用いられ得る。いくつかの実施形態において、オリゴ糖(oligosacchide)組成物は、アンモニアレベルの上昇に関連した疾患または障害、例えば硬変および/または肝性脳症(例として、顕性肝性脳症および/またはミニマル肝性脳症)などの症状または合併症を予防または治療するために用いることができる。例えば、いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、肝性脳症(HE)イベントの発症を予防するために、または肝性脳症(HE)イベントの再発生を予防するために用いることができる。
本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物は、その必要のある対象、例として、健常なヒトにおける正常なアンモニアレベルと比較してアンモニアレベルが上昇しているヒト対象において、アンモニアレベル、例として、血中アンモニアレベルを低減させるために有用である。オリゴ糖組成物は、それゆえに、ヒト対象における、例として、高アンモニア血症、肝性脳症(HE)および/または肝硬変を持つヒト対象におけるアンモニアレベルの上昇に関連した何らかの疾患または障害の症状を治療、予防または緩和するために用いることができる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物は、対象における高アンモニア血症の症状を治療、予防または緩和するために用いることができる。いくつかの実施形態において、オリゴ糖組成物は、対象における硬変の症状を治療、予防または緩和するために用いることができる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物は、肝性脳症(HE)の症状を治療、予防または緩和するために用いることができる。
いくつかの実施形態において、肝性脳症(HE)を持つ対象は、本明細書中に提供される方法に従って治療され得る。肝性脳症は、患者およびその親族の両方のクオリティ・オブ・ライフに影響を与える非特異的な神経精神症状および臨床徴候の複雑なセットに及んでいる。肝性脳症は、あらゆる形態の硬変(例として、非代償性硬変または代償性硬変)を包含する進行性肝疾患の一般的な合併症であり、硬変患者の最大80%が、ミニマル肝性脳症(MHE)から顕性肝性脳症(OHE)までの範囲の何らかの形態のHEを有している。肝性脳症は、肝臓が毒性物質、例えばアンモニアなどを血液から除去することができないときに生じる複数の有害な神経症状を包含する。肝機能障害としては、以下を挙げることができる:肝硬変(および門脈圧亢進症)、例として、A型(急性肝不全(ALF)に起因するもの)、B型(主にPSSに起因するもの)、またはC型(硬変に起因するもの)(肝硬変の重症度についてChild-Pugh Score);硬変がなく、自然発生的または外科的に作成された門脈体循環シャントを伴うもの(門脈体循環シャント手術);門脈系バイパス、急性肝不全(ALF)、または急性慢性肝不全(ACLF)。いくつかの場合において、炎症も、HEの神経学的影響を悪化させる役割を果たし得る。例えば、炎症を起こしたもしくは壊死した肝臓により引き起こされる炎症、または腸内の病原体により引き起こされる炎症(例として、障害のある腸バリアを通過した病原性細菌または微生物の産生物の移動によるもの)は、HE症状に影響を与える可能性がある。
a. アンモニア検査
高アンモニア血症を有する、有する疑いがある、または有するリスクがある対象(例として、肝性脳症(HE)を持つ対象)は、対照対象(例として、高アンモニア血症を有さない、有する疑いがない、または有するリスクがない対象、例えばHEを持たない対象など)と比較して、血中アンモニアレベル、例として、血漿アンモニアレベル、血清アンモニアレベル、または全血アンモニアレベルの上昇を有し得る。いくつかの実施形態において、健常成人対象(例として、高アンモニア血症を有さない、有する疑いがない、または有するリスクがない対象)における血中アンモニアレベルは、15、20、25、30、35、40、45、または50μmol/L未満、例として、30μmol/L未満である。いくつかの実施形態において、正常よりも(例として、高アンモニア血症を有さない、有する疑いがない、または有するリスクがない対象、例として、HEを有さない対象における血中アンモニアレベルよりも)約0.5倍、約1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、または約3倍、またはそれより高い血中アンモニアレベルは、高アンモニア血症、例として、HEを示唆している。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症、例として、HEを有するまたは有する疑いがある対象の血中アンモニアレベルは、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、または180μmol/Lより高いか、またはこれらと等しい。いくつかの実施形態において、HEを有するまたは有する疑いがある対象の血中アンモニアレベルは、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、または150μmol/Lより高いか、またはこれらと等しい。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症、例として、HEを有するまたは有する疑いがある対象の血中アンモニアレベルは、100μmol/L以上である。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症、例として、HEを有するまたは有する疑いがある対象の血中アンモニアレベルは、150μmol/L以上である。
HEの診断は、肝機能の検査、血清アンモニアレベル、EEG、ならびに他の血液および神経学的検査を用いて実施することができる。診断のための心理測定検査としては、Number Connection Test(Reitan Test)(時間を計って2回に分けて実施する数字をつなげるテストであり、肝性脳症でない患者は年齢以下の秒数でテストを終えること);Psychometric Hepatic Encephalopathy Score(PHES)(認知・精神運動処理速度および視覚運動協調性を評価する5つの筆記テスト);Inhibitory Control Test(ICT)(注意欠陥障害、統合失調症、および外傷性脳損傷を特徴付けるために用いられているコンピュータによる注意および反応抑制のテスト);STROOP Task(前部注意システムの機能を評価する精神運動速度および認知的柔軟性のテストで、ミニマル肝性脳症における認知障害の検出に感度が高い);Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS)(ミニマル肝性脳症に関連する広範な神経認知機能を測定する);およびContinuous Reaction Time(CRT)テスト((ヘッドホンを介した)聴覚刺激に対する運動反応時間(ボタンを押す)を繰り返し登録することによる)が挙げられる。
HEの医学的治療は、現在、基礎となる促進因子(precipitant)、例えば消化管出血または感染症などがある場合、その治療を包含する。HEの標準治療は、ラクチュロース、ラクチトール、および抗生物質(例として、リファキシミンまたはネオマイシン)を包含する。
いくつかの実施形態において、対象は、高アンモニア血症を患っている。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症を有する対象は、肝性脳症(HE)を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、HEを患っている。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症を有する対象は、HEになるリスクがある。いくつかの実施形態において、肝性脳症を有する対象は、高アンモニア血症になるリスクがある。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、アルコールおよび/またはアルコール性硬変と関連する、その影響を受ける、またはそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、自己免疫性肝炎、慢性B型肝炎、または慢性C型肝炎と関連する、その影響を受ける、またはそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、脂肪肝と関連する、その影響を受ける、またはそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、C型肝炎と関連する、その影響を受ける、またはそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、C型肝炎およびアルコールと関連する、その影響を受ける、またはそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、鉄過剰および脂肪肝と関連する、その影響を受ける、またはそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、非アルコール性脂肪性肝炎と関連する、その影響を受ける、またはそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、非アルコール性脂肪性肝炎およびB型肝炎と関連する、その影響を受ける、またはそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、原発性胆汁性肝硬変と関連する、その影響を受ける、またはそれによって引き起こされる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供されるオリゴ糖組成物は、効果的に、病原体(例として、細菌性病原体、例として、多剤耐性の細菌性病原体)の存在量を低減させ、その定着を低減させ、その定着を防ぎ、および/または、その必要のある対象(例として、病原体に感染しているヒト対象、または病原体に感染するリスクがあるヒト対象、例えばHEおよび/または硬変を持つ対象など)に対する病原体(例として、細菌性病原体、例として、多剤耐性の細菌性病原体)の有害作用のリスクを低減させる。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供されるオリゴ糖組成物(oligosaccharide compostion)は、効果的に、対象(例として、病原体に感染しているヒト対象、または病原体に感染するリスクがあるヒト対象、例えばHEおよび/または硬変を持つ対象など)における少なくとも1つの共生微生物(例として、共生細菌)の存在量を増加させる。いくつかの実施形態において、対象(subect)の消化管(例として、消化管の全てまたは消化管の一部、例として小腸および/または大腸)から病原体または抗生物質耐性遺伝子キャリアを脱定着させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、消化管内の微生物群集を、共生群集が優勢である集団へとシフトさせること、例として、それによって病原体または抗生物質耐性遺伝子キャリアを置き換えること(例として、打ち負かすこと)を含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象の消化管内の共生微生物、例として、共生細菌の存在量を、病原体、例として、細菌性病原体の存在量と比較して増加させることを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるオリゴ糖組成物は、例として、少なくとも1つの共生微生物(例として、細菌性共生物)の存在量を増加させること、および/または少なくとも1つの病原体(例として、細菌性病原体)の存在量を減少させることによって、対象の腸内マイクロバイオームをよりディスバイオシスでない状態に回復させることができる。いくつかの実施形態において、その必要のある対象の腸内において、例として、対象の小腸、大腸および/または結腸においてディスバイオシスを低減させる、またはディスバイオシスを予防する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、病原体は、多剤耐性の病原体である。いくつかの実施形態において、病原体は、多剤耐性の細菌である。いくつかの実施形態において、病原体は、カルバペネム抵抗性腸内細菌科細菌(CRE)である。いくつかの実施形態において、病原体は、バンコマイシン抵抗性腸球菌(VRE)である。いくつかの実施形態において、病原体は、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生生物、例として、ESBL産生腸内細菌科細菌である。いくつかの実施形態において、病原体は、カンジダ(Candida)である。
キットもまた企図される。例えば、キットは、オリゴ糖組成物の単位剤形、および高アンモニア血症に関連した疾患の治療における組成物の使用のための説明を含有する添付文書を含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、乾燥粉末形式で提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、溶液で提供される。キットは、その必要のある対象による使用のための好適なパッケージに入ったオリゴ糖組成物を包含する。本明細書中に記載される組成物のいずれも、キットの形態で包装することができる。キットは、治療の全コースに十分な、または治療のコースの一部に十分な量のオリゴ糖組成物を含有することができる。オリゴ糖組成物の用量を個別に包装することができ、または、オリゴ糖組成物はバルクで提供することができ、またはそれらの組み合わせが可能である。それゆえに、1つの実施形態において、キットは、治療レジメンにおける投薬ポイントに対応するオリゴ糖組成物の個々の用量を、好適なパッケージで提供し、ここで用量は1または複数のパケットに包装される。
反応容器(22L Littleford-Day水平プラウミキサー)に、5kgのデキストロース一水和物、4.5kgのガラクトースおよび0.892kg(乾燥固形分ベースで0.450kg)の固形酸触媒(スルホン酸部分を含むスチレン-ジビニルベンゼン、例として、Dowex(登録商標) Marathon(登録商標) C樹脂)を加えた。内容物をおよそ30RPMで撹拌し、容器の温度を2時間かけて約130℃まで大気圧で徐々に上昇させた。混合物を温度で1時間維持し、その後に加熱を停止して、予熱した水を、リアクター内容物の温度が120℃に下がるまでは60mL/分の速度で、次いでリアクター内容物の温度が110℃に下がるまでは150mL/分の速度で、次いでリアクター内容物の温度が100℃を下回るまでは480mL/分の速度で、合計で6kgの水を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を容器から排出し、固形物をろ過によって取り除くことで、12kgの生成材料がシロップとしてもたらされた。
本実施例は、22L水平混合リアクターにおける、2つの反復バッチについての10kgスケール(乾燥オリゴ糖組成物)でのグルコースおよびガラクトースサブユニットを含むオリゴ糖組成物の合成を実証するものである。
コンデンサー、オイルヒーター(SterICoオイルヒーター)および空冷チラー(Silverstar空冷チラー)を備えた22Lリアクター(22L Littleford Reactor)を、オリゴ糖組成物の合成において用いた。オイルヒーターは温度300°Fに設定し、空冷チラーは5℃に設定した。リアクターの混合エレメントは30Hzに設定した。
実施例1~3および16において生産したオリゴ糖組成物の個々のバッチを、ロータリーエバポレーター上で、Brix屈折計による測定でおよそ50Brixになるまで濃縮した。得られたシロップ(200mg)をルアーチップシリンジを用いてTeledyne ISCO RediSep Rf Gold Amineカラム(11gの固定相)上にロードした。他の同様のカラム、例えばBiotage SNAP KP-NH Catridgeなども用いられ得る。試料は、ELSD検出器を備えたBiotage Isolera上で、20/80から50/50(v/v)の脱イオン水/ACN移動相グラジエントを55カラムボリュームにわたって用いることで精製した。他のフラッシュクロマトグラフィーシステム、例えばTeledyne ISCO Rfなども用いられ得る。流速は、カラムおよびシステムの製造者の仕様に従って設定した。約20カラムボリュームでモノマーフラクションが完全に溶出した後、オリゴ糖の残りが溶出して回収されるまで移動相を100%水に設定した。非モノマー含有フラクションをロータリーエバポレーションによって濃縮することで、脱モノマー化された生成物を与えた。
実施例6~12に記載される選択されたオリゴ糖組成物の39のバッチおよび試料の重量平均分子量(MWw)、数平均分子量(MWn)および多分散性指数(PDI)を、SEC HPLCによって決定した。
これらの方法は、2つのAgilent PL Aquagel-OH 20(7.5×300mm、5μm)カラムを直列に備えた屈折率(RI)検出器を有するAgilent 1100の使用を伴うものであった。
実施例18のプロセスを用いて生産した選択されたオリゴ糖組成物の3バッチ、実施例1または3に記載されるプロセスを用いて22Lスケールで生産した選択されたオリゴ糖組成物の30バッチ、実施例21に記載されるプロセスを用いて22Lスケールで生産した選択されたオリゴ糖組成物の5バッチ、および実施例20のプロセスを用いて生産した選択されたオリゴ糖組成物の1バッチを、上記のSEC法を用いて分析した。実施例1または3のプロセスに従って生産した22Lバッチは、2回分析した。
進行性肝疾患を持つ患者は、しばしば血中アンモニアを十分に解毒することができず、それゆえに高アンモニア血症として知られる状態に至る。この血中アンモニアの上昇は、この患者集団において、認知障害、意識喪失、および死亡といったいくつかの症状を生じさせるものと考えられている。血中アンモニアレベルを低下させることができる化合物の同定は、それゆえ、肝疾患に関連した罹患率を低減させるために非常に重要である。現在、顕性肝性脳症(OHE)と診断された患者は、ラクチュロース(4-O-β-D-ガラクトシル-D-フルクトース)で治療されるが、ラクチュロースは、全体的なアンモニアレベルへの腸内細菌の寄与を制限することによって血中アンモニアを低減させると考えられている非消化性の二糖類である。ラクチュロースに十分に耐えられない患者は、非吸収性の抗生物質であるリファキシミンで治療される。これらの治療の有効性は、腸内細菌叢が血中アンモニアレベルにかなりの影響を与えていることを示唆している。この理由のため、腸内細菌が寄与するアンモニアの量を低減させるグリカンを同定するエクスビボのスクリーニングを実行した。このスクリーニングにおいて顕著なアンモニアの低減を示した選択されたオリゴ糖を、健常対象およびミニマル肝性脳症(MHE)を持つ患者から分離された微生物叢によって産生されるアンモニアを低減させることができるかどうかを決定するためのさらなる試験のために選択した。
およそ415種の異なるオリゴ糖組成物を、定義された微生物群集(46種の異なる共生菌株を含む)において、病原体の相対的存在量を調節し(例として、低減させ)、共生細菌の増殖をサポートする能力について試験した。このスクリーニングは、定義された微生物群集に3つの薬剤耐性菌(CREクレブシエラ・ニューモニエ、CREエシェリキア・コリ、またはVREエンテロコッカス・ファセイウム(Enterococcus faceium))をスパイクすること、および続いてスパイクされた微生物群集を単一の試験オリゴ糖組成物の存在下で増殖させることによって実行され、ここで単一の試験オリゴ糖組成物は唯一の炭素源となった。
実施例6のスパイクされた微生物群集において病原体の存在量を低減させ、共生物の増殖をサポートした135種のオリゴ糖組成物を、単一の病原体株(VRE E.フェシウム、CRE K.ニューモニエ、またはCRE E.コリ)をスパイクされたヒトからのエクスビボ糞便スラリーにおいて同様に機能する能力についてさらに評価した。オリゴ糖組成物を水中で5% w/vに調製し、フィルター滅菌し、96ウェルのディープウェルマイクロプレートのアッセイプレートに、アッセイ中の最終濃度が0.5%または0.05% w/vになるように添加し、水を陰性対照として供給した。
実施例7Aからの合計55種のオリゴ糖組成物を、オリゴ糖組成物が単一の病原体の増殖をサポートすることができるかどうかを直接試験するように設計された追加のアッセイにおいて調査するためにさらに選択した。
式(I)および式(II)から選択される複数のグリカンを含み、実施例1~3および16に記載されるプロセスによって生産される選択されたオリゴ糖組成物を、重篤な病気および免疫不全の患者においてしばしば遭遇する病原体の単一株の増殖および存在量(abudance)を低減させる能力についてさらに試験した。
実施例1~3および16に記載されるプロセスによって生産された、式(I)および式(II)から選択される複数のグリカンを含む選択されたオリゴ糖組成物が、集中治療室(ICU)施設からの抗生物質治療を受けている13人の入院患者の糞便スラリーからのマイクロバイオーム試料における病原体の増殖を低減させる能力を評価した。
いくつかの場合において、病原体の感染は、ある特定の患者における肝性脳症(HE)の前駆要因となる可能性がある。さらに、HE患者は、免疫不全で病原体に感染しやすい可能性がある。実施例1~3および16に記載されるプロセスによって生産された、式(I)および式(II)から選択される複数のグリカンを含む選択されたオリゴ糖組成物が、HE患者において病原体存在量を低減させる能力を試験した(testes)。44人のHE患者からのマイクロバイオーム試料に単一の病原体株(CRE E.コリまたはVRE E.フェシウム)をスパイクし、次いで選択されたオリゴ糖組成物、FOS、または水(陰性対照、すなわち炭素源なし)の存在下で増殖させた。
糞便試料は、対象にFisherbrand Commode Specimen Collection System(Fisher Scientific)および関連する使用説明書を提供することによって採取した。採取した試料は、処理するまでアイスパックまたは-80℃で保存した(Mclnnes & Cutting,Manual of Procedures for Human Microbiome Project:Core Microbiome Sampling Protocol A,vl2.0,2010,hmpdacc.org/doc/HMP_MOP_Versionl2_0_072910.pdf)。代替的な採取デバイスもまた用いられ得る。例えば、試料は、Faeces Tube 54x28mm(Sarstedt AG、25ml SC Feces Container w/Scoop)、Globe Scientific Screw Cap Container with Spoon (Fisher Scientific)またはOMNIgene-GUT collection system(DNA Genotek,Inc.)中に採取され得て、これは下流の核酸抽出および分析のために微生物のDNAを安定化させる。糞便試料のアリコートは、当業者に知られている標準的なプロトコールに従って、-20℃および-80℃で保存した。
消化管内に保持される病原体の力価を決定するため、糞便試料または直腸スワブを好適な方法によって採取する。試料材料は、例として、i) クロストリジウム・ディフィシルを選択的かつ差次的に増殖させるために嫌気的に培養されるCycloserine-Cefoxitin Fructose Agar(例えばAnaerobe Systemsから入手可能);ii) エシェリキア・コリ、およびそのほとんどが日和見病原体である他のグラム陰性腸内細菌の力価を測定するために好気的に培養されるEosin Methylene Blue Agar(例えばTeknovaから入手可能);iii) エンテロコッカス属種の力価を測定するために好気的に培養されるBile Esculin Agar(BD);iv) エンテロコッカス属種および/またはストレプトコッカス属種を増殖させるために好気的に培養されるフェニルエチルアルコール血液寒天(Becton Dickinson)またはColistin-Nalidixic Acid(CNA)血液寒天(例えば、Hardy Diagnosticsからのもの);v) ビフィドバクテリウム属種の力価を測定するためのBifidobacterium Selective Agar(Anaerobe Systems);vi) またはE.コリおよび他のグラム陰性腸内細菌の力価を測定するためのMacConkey Agar(Fisher Scientific)上で培養される。これらの細菌の薬剤耐性サブセットを選択するために付加的な抗生物質、例えばバンコマイシン(例として、バンコマイシン抵抗性腸球菌の場合)、セフォキシチン(例として、基質特異性拡張型βラクタマーゼまたは腸球菌の場合)、シプロフロキサシン(例として、フルオロキノロン抵抗性の場合)、アンピシリン(例として、アンピシリン抵抗性細菌の場合)、およびセフタジジム(例として、セファロスポリン抵抗性細菌の場合)を適宜用いることができる。加えて、共生株からの病原体の区別を容易にするため、例えばChromIDプレート(Biomerieux)またはChromAgar(Becton Dickinson)などを使用して、発色基質が添加され得る。プレートは、病原体に適した好気性、嫌気性、または微好気性の条件下、35~37℃でインキュベートされる。16~48時間後、コロニーをカウントし、これを用いて元の試料中の生存細胞の濃度を逆算する。
実施例6~12に記載され、実施例1~3(10バッチを分析した)および21(5バッチを分析した)に記載されるように生産された、選択されたオリゴ糖組成物試料のHSQC NMRスペクトルの決定は、Varian Unity Inova NMRを用いて、下に記載されるプロトコールに従って実施された。
試料調製:
予め凍結乾燥させたオリゴ糖組成物の固体試料25mgを、内部標準としての0.1%アセトンを含む300uLのD2O中に溶解した。溶液を次いで3mmのNMRチューブに入れた。
各試料を、13Cにチューニングされ、25℃で動作する、Z軸グラジエントを有するXDBブロードバンドプローブを備えた499.83MHz(125.69MHz 13C)で動作するVarian Unity Inovaにおいて分析した。各試料を、コヒーレンス選択のためにエコー・アンチエコー方式を用いた多重度編集勾配増強1H-13C異種核一量子コヒーレンス(HSQC)実験に供した。次のパルスシーケンスダイアグラム、ならびに取得および処理パラメータを用いて、各試料についてNMRスペクトルを得た。
・ 1Hキャリア周波数=4ppm
・ 13Cキャリア周波数=65ppm
・ 取得観測軸のポイント数=596
・ 取得観測軸のスペクトル範囲=6.00ppmから2.03ppm
・ 間接観測軸のポイント数=300複合ポイント
・ 間接観測軸のスペクトル範囲=120ppmから10ppm
・ 待ち時間=1秒
・ 一結合1H-13Cカップリング定数=JCH=146Hz
・ スキャン数=8
・ 温度=298K
・ 溶媒=D2O
処理パラメータ
・ 直接観測軸のウインドウ関数=ガウシアンブロードニング、7.66Hz
・ 間接観測軸のウインドウ関数=ガウシアンブロードニング 26.48Hz
・ 処理=直接観測軸で512複合ポイント、間接観測軸で1024複合ポイント
スペクトル解析:
Mestrelab Research(Santiago de Compostela,Spain)からのMNovaソフトウェアパッケージを用いて、得られたスペクトルを解析した。スペクトルは、内部のアセトンシグナル(1H-2.22ppm;13C-30.8 ppm)を参照し、F2次元およびF1次元の両方でRegions2D法を用いて位相調整を行った。F2およびF1の両方の次元において、90度シフトしたサインを用いたアポダイゼーションを適用した。各スペクトルについて、個々のシグナル(C-H相関)を、楕円形の積分形状を持つ「定義済み積分領域」を用いたそれぞれのピークの積分によって定量した。スペクトルから得られた積分領域および値のテーブルは、値が全体に対するパーセンテージを表すように、合計が100になるように正規化された。ピーク積分領域は、モノマーに関連したピークを回避するように選択した。
選択されたオリゴ糖組成物の15バッチ(実施例1または3に記載されるプロセスに従って生産された10バッチ、および実施例21のプロセスに従って生産された5バッチ)を、上のNMR法を用いて分析した。まとめると、これらのバッチは、次のNMRピークシグナルを含んでいた(表4)。
SEC HPLCを用いて、実施例6~12に記載され、実施例1または3および21に記載されるプロセスによって生産された、選択されたオリゴ糖組成物の試料における、残存する有機酸不純物および関連の物質の存在を決定した。
実施例1~4に記載され、実施例1または3に記載されるプロセスによって生産された選択されたオリゴ糖組成物の30バッチ、および実施例1~4に記載され、実施例21に記載されるプロセスによって生産された選択されたオリゴ糖組成物の5バッチを、上記のHPLC法を用いて試験した。これらのバッチは、平均サッカライドモノマー含量が11.2%であった。この分析を合わせた結果を表14に表す。
実施例1および3のプロセスによって生産された選択されたオリゴ糖組成物の試料中の、重合度(DP)が1、2、および3+のオリゴ糖の相対量をSEC HPLCによって決定した。
選択されたオリゴ糖組成物の10個の試料を、この方法を用いてアッセイした。選択されたオリゴ糖組成物は、7.78%(±1.14%)のモノマー(DP1)、10.66%(±1.41%)の二糖(DP2)、および81.56%(±2.53%)の3つ以上の繰り返し単位を有するオリゴマー(DP3+)を含んでいた。
本実施例は、3首の丸底フラスコにおける、100gスケール(乾燥オリゴ糖組成物)でのグルコースおよびガラクトースサブユニットを含むオリゴ糖組成物の合成を実証するものである。
実施例6~12に記載される選択されたオリゴ糖組成物試料のグリコシド結合分布の決定は、パーメチル化分析を用いて、下に記載されるプロトコールに従って実施した。実施例1または3、20、および21の生産方法を用いて作製した選択されたオリゴ糖組成物の試料を、この手法を用いて分析した。
A. 標準物質調製
次の標準分析物の1mg/mL溶液を調製した:アラビノース、ラムノース、フコース、キシロース、マンノース、ガラクトース、グルコース、およびイノシトール。標準物質は、50μLのアラビノース、キシロース、フコース、グルコース、マンノース、およびガラクトースの各々と20μLのイノシトールとをバイアル内で混合することによって調製した。標準物質を続いて凍結乾燥した。
各試料は、100~500μgの選択されたオリゴ糖組成物(分析天秤で秤量)と20μg(20μL)のイノシトールとをバイアル内で混合することによって調製した。
200μLの2Mチフルオロ酢酸(tifluoroacetic acid)(TFA)を、オリゴ糖試料(複数可)の各々に加えた。試料を含有するバイアルのキャップをしっかり閉め、加熱ブロック上で121℃で2時間インキュベートした。2時間後、試料を加熱ブロックから取り出し、室温まで冷却した。試料は次いでN2/空気で乾燥させた。200μLのIPA(イソプロパノール)を加え、再びN2/空気で乾燥させた。この加水分解ステップ(121℃で2時間のTFAの添加;イソプロパノールでの洗浄)を2回繰り返した。
1M水酸化アンモニウム中に10mg/mLの重水素化ホウ素ナトリウム溶液を調製した。200μLのこの溶液を各オリゴ糖試料に加えた。試料を次いで室温で少なくとも1時間または一晩インキュベートした。重水素化ホウ素ナトリウム溶液とのインキュベーションの後、5滴の氷酢酸、その後に5滴のメタノールを試料に加えた。試料を次いで乾燥させた。500μLの9:1 MeOH:HOAcを試料に加え、続いて乾燥させた(2回繰り返す)。500μLのMeOHを次いで試料に加え、続いて乾燥させた(1回繰り返し)。これにより、サンプルバイアルの側面上に皮のような白い残留物が生じた。
A. NaOH塩基の調製
ガラスのスクリュートップチューブ内で、100μLの50/50 NaOH溶液および200μLの乾燥MeOHを合わせた。NaOHについてはプラスチックピペットを用い、MeOHについてはガラスピペットを用いた。溶液を短時間ボルテックスし、およそ4mLの乾燥DMSOを加え、溶液を再びボルテックスした。チューブを遠心分離して溶液を濃縮し、ペレットからDMSOと塩をピペッティングで除去した。ペレットから全ての水を取り除くため、前の2つのステップを約4回繰り返した。チューブの側面から全ての白色残渣を取り除いた。全ての残渣が取り除かれ、ペレットが透明になったら、約1mLの乾燥DMSOを加え、溶液をボルテックスした。塩基を次いで使用のために準備した。塩基は、必要になるたびに新鮮なものを調製した。
各試料は、600~1000μgの選択されたオリゴ糖組成物(分析天秤で秤量)と200μLのDMSOとをバイアル内で混合することによって調製した。オリゴ糖組成物が溶解するまで、試料を一晩撹拌した。
200μLの2Mチフルオロ酢酸(tifluoroacetic acid)(TFA)をオリゴ糖試料(複数可)に加えた。試料を含有するバイアルのキャップをしっかり閉め、加熱ブロック上で121℃で2時間インキュベートした。2時間後、試料を加熱ブロックから取り出し、室温まで冷却した。試料は次いでN2/空気で乾燥させた。200μLのIPA(イソプロパノール)を加え、再びN2/空気で乾燥させた。この加水分解ステップ(121℃で2時間のTFAの添加;イソプロパノールでの洗浄)を2回繰り返した。
1M水酸化アンモニウム中に10mg/mLの重水素化ホウ素ナトリウム溶液を調製した。200μLのこの溶液を各オリゴ糖試料に加えた。試料を次いで室温で少なくとも1時間または一晩インキュベートした。重水素化ホウ素ナトリウム溶液とのインキュベーションの後、5滴の氷酢酸、その後に5滴のメタノールを試料に加えた。試料を次いで乾燥させた。500μLの9:1 MeOH:HOAcを試料に加え、続いて乾燥させた(2回繰り返す)。500μLのMeOHを次いで試料に加え、続いて乾燥させた(1回繰り返し)。これにより、サンプルバイアルの側面上に皮のような白い残留物が生じた。
上記の方法を用いて、脱モノマー化されたオリゴ糖組成物の10バッチ(実施例18のプロセスによって生産された4バッチ(各々2回分析)、および実施例1または実施例3のプロセスによって生産された6バッチ(5バッチは2回分析、1バッチは1回分析))について、パーメチル化データを収集した。これらのバッチを、実施例4に記載される方法に従って脱モノマー化した。これらの脱モノマー化されたオリゴ糖組成物のバッチ中に存在するラジカルに関する平均化されたデータを下の表2に提供する。
実施例6~12に記載される選択されたオリゴ糖組成物を、オーバーヘッド撹拌を有する2,840L(750ガロン)リアクターにおいて、900kgスケールで合成した。リアクターは、ヒートジャケットおよびコンデンサーを備えていた。
コンデンサー、オイルおよび空冷チラーを備えた22Lリアクター(22L Littleford Reactor)を、オリゴ糖組成物の合成において用いた。リアクターの混合エレメントは30Hzに設定した。オイルヒーターは、リアクターの内容物を136℃にするために適切な温度に設定した。
その時点でオイルヒーターの温度を下げ、予め95℃に加熱した6kgのUSP精製水を用いて、予熱した水をリアクター内容物の温度が120℃に下がるまでは60mL/分の速度で、次いでリアクター内容物の温度が110℃に下がるまでは150mL/分の速度で、次いでリアクター内容物の温度が100℃を下回るまでは480mL/分の速度で、合計で6kgの水を反応混合物に加えることによって、反応をクエンチした。リアクター内容物を、85℃を下回るまでさらに冷却した。
本明細書に説明的に記載される開示は、好適には、本明細書に具体的に開示されていない何らかの要素(単数)または要素(複数)、限定(単数)または限定(複数)の非存在下で実施することができる。それゆえに、例えば、本明細書中の各例において、用語「含む(comprising)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」、および「からなる(consisting of)」のいずれも、他の2つの用語のいずれかで置き換えられ得る。採用されている用語および表現は、説明事項として用いられるもので限定事項として用いられるものではなく、またそのような用語および表現の使用には、示され記載される特徴またはその部分のあらゆる等価物を除外する意図はないが、本開示の範囲内で様々な改変が可能であることが認識される。それゆえに、本開示は好ましい実施形態、任意選択で特徴によって具体的に開示されているが、本明細書中に開示される概念の改変および変形が当業者に頼られ得ること、およびそのような改変および変形は本開示の範囲内であると考えられることを理解すべきである。
Claims (65)
- NMRスペクトルが、組成物の試料を、次のパルスシーケンスダイアグラム、取得パラメータおよび処理パラメータを用いて、コヒーレンス選択のためにエコー・アンチエコー方式を用いた多重度編集勾配増強1H-13C異種核一量子コヒーレンス(HSQC)実験に供することによって得られる、請求項1または2のオリゴ糖組成物。
パルスシーケンスダイアグラム
取得パラメータ
1Hキャリア周波数=4ppm
13Cキャリア周波数=65ppm
取得観測軸のポイント数=596
取得観測軸のスペクトル範囲=6.00ppmから2.03ppm
間接観測軸のポイント数=300複合ポイント
間接観測軸のスペクトル範囲=120ppmから10ppm
待ち時間=1秒
一結合1H-13Cカップリング定数=JCH=146Hz
スキャン数=8
温度=298K
溶媒=D2O
処理パラメータ
直接観測軸のウインドウ関数=ガウシアンブロードニング、7.66Hz
間接観測軸のウインドウ関数=ガウシアンブロードニング 26.48Hz
処理=直接観測軸で512複合ポイント、間接観測軸で1024複合ポイント - NMRスペクトルが、組成物の試料をHSQC NMRに供することによって得られ、ここで試料はD2O中に溶解される、請求項1~3のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物の平均重合度(DP)が、約DP6から約DP14である、請求項1~4のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 組成物が、55%から95%の総食物繊維(乾燥ベース)を含む、請求項1~5のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖の少なくとも10%が、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)よりなる群から選択される1または複数の内部モノマー単位を含む、請求項7のオリゴ糖組成物。
- 少なくとも1つのオリゴ糖が、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)よりなる群から選択される2つ以上の内部モノマー単位を含む、請求項7または8のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物が、酸触媒をさらに含む、請求項7~10のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 酸触媒が、可溶性酸触媒である、請求項10のオリゴ糖組成物。
- 酸触媒が、クエン酸である、請求項11のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物中のオリゴ糖の60%超が、3以上の重合度(DP)を有する、請求項7~12のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物中のオリゴ糖の70%超が、3以上の重合度(DP)を有する、請求項7~12のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物の平均重合度(DP)が、約DP6から約DP14である、請求項7~14のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 組成物が、55%から95%の総食物繊維(乾燥ベース)を含む、請求項7~15のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 式(I)および式(II):
を含む複数のオリゴ糖を含むオリゴ糖組成物であって、ここで式(I)および式(II)中のRは、独立して、水素、および式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId):
から選択され、ここで式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)、(IIb)、(IIc)および(IId)中のRは、独立して、上の式(I)および式(II)中のように定義され;
ここでオリゴ糖組成物は:
(a) 酸性プロトンを含む触媒と共にデキストロース調製物およびガラクトース調製物を含む反応混合物を形成させること;ならびに
(b) (a)に入れる前のデキストロースおよびガラクトース調製物中の総デキストロースおよびガラクトースに対する、反応混合物によって生産される正味の凝縮水のモル比が0.1~1.0の範囲内になるまで、反応混合物をその沸点で維持するために十分な熱を反応混合物に伝達し、ここで反応混合物は0.5~1.5atmの範囲内の圧力で維持されることによって、反応混合物中で酸触媒性のオリゴ糖形成を促進することを含むプロセスによって生産される、前記オリゴ糖組成物。 - プロセスが、(c)反応混合物の温度を100℃より下げながら、水を用いて反応混合物をクエンチすることをさらに含む、請求項17のオリゴ糖組成物。
- ステップ(b)が、蒸発によって反応混合物から水を除去することをさらに含む、請求項17または18のオリゴ糖組成物。
- ステップ(c)において、水が脱イオン水である、請求項17~19のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- ステップ(c)において、水の温度が約60~100℃である、請求項17~20のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- ステップ(c)において、水が、混合物の凝固を回避するために十分な条件下で反応混合物に加えられる、請求項17~21のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 反応混合物が、(a)に入れる前のデキストロースおよびガラクトース調製物中の総デキストロースおよびガラクトースに対する、反応混合物によって生産される正味の凝縮水のモル比が0.3~0.9の範囲内になるまで、その沸点で維持される、請求項17~22のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- ステップ(b)の前に、反応混合物の温度が、均質性および均一な熱伝達を達成するために好適な条件下で、室温から反応混合物の沸点まで徐々に上げられる、請求項17~23のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- ステップ(a)中の反応混合物が、約1:1のガラクトースに対するグルコースのモル比を構成する、請求項17~24のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 酸触媒が、可溶性酸触媒である、請求項17~25のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 酸触媒が、クエン酸である、請求項26のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物または複数のオリゴ糖の0.5%、1%、2%、3%、5%、7%または10%未満が、式(I)、式(II)、または式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)、(IIb)、(IIc)および(IId)と異なる、例として誘導体化されたまたは化学的に変化した(例として、分解した)糖単位(例として、無水形態)から構成されるモノマーまたはオリゴマーサブユニットを含む、請求項17~27のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- プロセスが、ステップ(e)から(g):
(e) 希釈した組成物をカチオン***換樹脂に通すこと;
(f) 希釈した組成物をアニオン***換樹脂に通すこと;および
(g) 希釈した組成物を脱色用ポリマー樹脂に通すこと
のうちの1または複数(例として、2つ以上または3つ)をさらに含み、ここで(e)、(f)および(g)の各々は、任意の順序で1または複数回、実施することができる、請求項17~28のいずれか一項のオリゴ糖組成物。 - オリゴ糖組成物の平均重合度(DP)が、約DP6から約DP14である、請求項17~29のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物の約75から95重量パーセント(乾燥ベース)が、2つ以上のモノマー重合度(DP2+)を有するオリゴ糖を含む、請求項17~30のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物が、15%未満のモノマー(DP1)を含む、請求項17~31のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物が、3% w/w未満の不純物を含む、請求項17~32のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物が、55%から95%の総食物繊維(乾燥ベース)を含む、請求項17~33のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 複数のオリゴ糖を含むオリゴ糖組成物であって、各オリゴ糖が複数のモノマーラジカルを含み、
複数のオリゴ糖が、次のモノマーラジカルのうちの2つ以上を含む、前記オリゴ糖組成物。
(1) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの7.2~26.77mol%を占める、t-グルコピラノースモノラジカル;
(2) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~10.3mol%を占める、t-ガラクトフラノースモノラジカル;
(3) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの7.3~17.4mol%を占める、t-ガラクトピラノースモノラジカル;
(4) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.3~6.2mol%を占める、3-グルコピラノースモノラジカル;
(5) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.4~4.1mol%を占める、2-グルコピラノースモノラジカル;
(6) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~5.2mol%を占める、2-ガラクトフラノースおよび/または2-グルコフラノースモノラジカル;
(7) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.9mol%を占める、3-グルコフラノースモノラジカル;
(8) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.7~5.1mol%を占める、3-ガラクトピラノースモノラジカル;
(9) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.8~3.6mol%を占める、3-ガラクトフラノースモノラジカル;
(10) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.8~4.2mol%を占める、2-ガラクトピラノースモノラジカル;
(11) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの5.1~16.2mol%を占める、6-グルコピラノースモノラジカル;
(12) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.1~4.9mol%を占める、4-ガラクトピラノースおよび/または5-ガラクトフラノースモノラジカル;
(13) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの2.2~5.6mol%を占める、4-グルコピラノースおよび/または5-グルコフラノースモノラジカル;
(14) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.2mol%を占める、2,3-ガラクトフラノースジラジカル;
(15) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~2.4mol%を占める、6-グルコフラノースモノラジカル;
(16) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~5.7mol%を占める、6-ガラクトフラノースモノラジカル;
(17) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの4.2~11.5mol%を占める、6-ガラクトピラノースモノラジカル;
(18) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.3~2.3mol%を占める、3,4-ガラクトピラノースおよび/または3,5-ガラクトフラノースおよび/または2,3-ガラクトピラノースジラジカル;
(19) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.8mol%を占める、3,4-グルコピラノースおよび/または3,5-グルコフラノースジラジカル;
(20) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.8mol%を占める、2,3-グルコピラノースジラジカル;
(21) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.7~1.7mol%を占める、2,4-グルコピラノースおよび/または2,5-グルコフラノースおよび/または2,4-ガラクトピラノースおよび/または2,5-ガラクトフラノースジラジカル;
(22) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの1.1~3.3mol%を占める、3,6-グルコピラノースジラジカル;
(23) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.8mol%を占める、3,6-グルコフラノースジラジカル;
(24) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~5.6mol%を占める、2,6-グルコピラノースおよび/または4,6-グルコピラノースおよび/または5,6-グルコフラノースジラジカル;
(25) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.6~1.8mol%を占める、3,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(26) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~4.8mol%を占める、4,6-ガラクトピラノースおよび/または5,6-ガラクトフラノースジラジカル;
(27) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.5mol%を占める、2,3,4-グルコピラノースおよび/または2,3,5-グルコフラノーストリラジカル;
(28) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.9~3.7mol%を占める、3,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(29) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.4~1.9mol%を占める、2,6-ガラクトピラノースジラジカル;
(30) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~2.2mol%を占める、3,4,6-ガラクトピラノースおよび/または3,5,6-ガラクトフラノースおよび/または2,3,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(31) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.6mol%を占める、3,4,6-グルコピラノースおよび/または3,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(32) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.2mol%を占める、2,3,6-グルコフラノーストリラジカル;
(33) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.2mol%を占める、2,4,6-グルコピラノースおよび/または2,5,6-グルコフラノーストリラジカル;
(34) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.8mol%を占める、2,3,6-ガラクトピラノースおよび/または2,4,6-ガラクトピラノースおよび/または2,5,6-ガラクトフラノーストリラジカル;
(35) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~1.2mol%を占める、2,3,6-グルコピラノーストリラジカル;ならびに
(36) 複数のオリゴ糖中のモノマーラジカルの0.0~0.7mol%を占める、2,3,4,6-グルコピラノースおよび/または2,3,5,6-グルコフラノーステトララジカル。 - 複数のオリゴ糖が、ラジカル(1)~(36)から選択されるモノマーラジカルの各々を含む、請求項35のオリゴ糖組成物。
- モノマーラジカルのモルパーセンテージが、パーメチル化アッセイを用いて決定され、ここでパーメチル化アッセイは、ガスクロマトグラフィー-質量分析(GC-MS)を含む、請求項35または36のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物の平均重合度(DP)が、約DP6から約DP14である、請求項35~38のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 組成物が、55%から95%の総食物繊維(乾燥ベース)を含む、請求項35~39のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 合剤が第二の治療薬(例として、薬物)をさらに含む、請求項1~40のいずれか一項のオリゴ糖組成物の合剤。
- 第二の治療薬が抗生物質である、請求項41の合剤。
- 第二の治療薬がラクチュロースである、請求項41の合剤。
- 合剤が、1または複数の共生またはプロバイオティクス細菌分類群をさらに含む、請求項1~40のいずれか一項のオリゴ糖組成物の合剤。
- ヒト対象に、有効量の請求項1~40のいずれか一項に記載のオリゴ糖組成物、または請求項41~44のいずれか一項の合剤を投与することを含む、ヒト対象におけるアンモニアレベルを低減させる方法。
- アンモニアレベルが、ヒト対象における血中アンモニアレベルである、請求項45の方法。
- 対象が、肝性脳症(HE)を有する、または有すると診断されている、請求項45~46のいずれか一項の方法。
- ヒト対象に有効量の請求項1~40のいずれか一項に記載のオリゴ糖組成物、または請求項41~44のいずれか一項の合剤を投与することを含む、高アンモニア血症に関連した疾患または状態を有する、または有すると診断されているヒト対象における肝性脳症(HE)イベントの頻度を低減させる方法。
- 対象が、硬変を有する、または有すると診断されている、請求項48の方法。
- 対象に有効量の請求項1~40のいずれか一項に記載のオリゴ糖組成物、または請求項41~44のいずれか一項の合剤を投与することを含む、その必要のあるヒト対象において(例として、硬変および/またはMHEを持つ対象において)肝性脳症(HE)イベントを予防する、またはその必要のあるヒト対象において(例として、硬変および/またはOHEを持つ対象において)肝性脳症(HE)イベントの再発生を予防する方法
- ヒト対象に請求項1~40のいずれか一項に記載のオリゴ糖組成物、または請求項41~44のいずれか一項の合剤を投与することを含む、肝硬変を有する、または有すると診断されているヒト対象における肝硬変に関連した疾患症状を治療または予防する方法。
- オリゴ糖組成物の投与が、肝性脳症(HE)イベントを予防する、または肝性脳症(HE)イベントの頻度を低減させる、請求項51の方法。
- 対象が、感染症を有する、もしくは有すると診断されている、または感染症になるリスクがある、請求項45~52のいずれか一項の方法。
- 対象が、老齢集団に属する、請求項45~53のいずれか一項の方法。
- 対象が、ラクチュロースおよび/またはリファキシミンで治療されている、または治療中である、請求項45~54のいずれか一項の方法。
- ヒト対象への有効量の請求項1~40のいずれか一項に記載のオリゴ糖組成物、または請求項41~44のいずれか一項の合剤の投与が、ラクチュロースおよび/またはリファキシミンでの治療前、治療と同時期に、または治療後に実施される、請求項45~55のいずれか一項の方法。
- 複数のオリゴ糖が、約50%(例として40~60%)のグルコースおよび50%(例として40~60%)のガラクトースを含む、請求項1~44のいずれか一項に記載のオリゴ糖組成物。
- オリゴ糖組成物中のオリゴ糖の75%超かつ90%未満が、3以上の重合度(DP)を有する、請求項1~44のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- 組成物が、少なくとも75%かつ90%未満の総食物繊維(乾燥ベース)を含む、請求項1~44のいずれか一項のオリゴ糖組成物。
- ステップ(a)中の反応混合物が、約1:1の無水ガラクトースに対するデキストロース一水和物のモル比を構成する、請求項25の組成物。
- 複数のオリゴ糖を含むオリゴ糖組成物であって、ここで:
(1) 組成物が、請求項7~16のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにある組成物を含むまたは本質的にこれからなる;および
(2) 組成物が、請求項17~34のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにあるプロセスによって生産される、前記オリゴ糖組成物。 - 複数のオリゴ糖を含むオリゴ糖組成物であって、ここで:
(1) 組成物が、請求項7~16のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにある組成物を含むまたは本質的にこれからなる;および
(2) 組成物が、請求項1~6のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにあるNMRスペクトルを含む、前記オリゴ糖組成物。 - 複数のオリゴ糖を含むオリゴ糖組成物であって、ここで:
(1) 組成物が、請求項7~16のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにある組成物を含むまたは本質的にこれからなる;
(2) 組成物が、請求項1~6のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにあるNMRスペクトルを含む;および
(3) 組成物が、請求項17~34のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにあるプロセスによって生産される、前記オリゴ糖組成物。 - 複数のオリゴ糖を含むオリゴ糖組成物であって、ここで:
(1) 組成物が、請求項7~16のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにある組成物を含むまたは本質的にこれからなる;および
(2) 組成物の各オリゴ糖が、請求項35~37のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにある複数のモノマーラジカルを含む、前記オリゴ糖組成物。 - 複数のオリゴ糖を含むオリゴ糖組成物であって、ここで:
(1) 組成物が、請求項7~16のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにある組成物を含むまたは本質的にこれからなる;
(2) 組成物の各オリゴ糖が、請求項35~37のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにある複数のモノマーラジカルを含む;および
(3) 組成物が、請求項17~34のいずれか一項の、または本明細書中に記載される実施形態中のいずれかにあるプロセスによって生産される、前記オリゴ糖組成物。
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