JP2022506572A - Ｒｏｃｋキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＲＯＣＫ活性を阻害する化合物に関する。特に、本発明は、化合物、薬学的組成物、および使用方法、例えば、本発明の化合物および薬学的組成物を使用して、ＲＯＣＫ活性を阻害する方法、ならびに例えば、脳海綿状血管腫症候群（ＣＣＭ）および心血管疾患を治療するための方法に関する。

Description

本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤である化合物に関する。特に、本発明は、ＲＯＣＫの活性を選択的に阻害する化合物、化合物を含む薬学的組成物、およびそのための使用方法に関する。

ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼ、ＭＹＰＴ１、およびＣＰＩ－１７を含む、複数の基質のリン酸化による複数の細胞シグナル伝達経路の調節に関与する重要なＲｈｏＡエフェクターであるである。ＲＯＣＫ基質は、平滑筋収縮性、血管透過性、アクチンフィラメント組織、細胞接着、細胞移動、成長制御、およびサイトカイン形成に関与する。平滑筋収縮性におけるＲＯＣＫの直接的関与は、リン酸化時の収縮性を増加させるＭＬＣ、およびリン酸化時に阻害されるＭＬＣ－ホスファターゼの両方のリン酸化の増加に起因し、それにより、ＭＬＣリン酸化ＲＯＣＫの活性化がさらに増加し、したがって、平滑筋収縮性の増加をもたらす。

文献報告書は、ＲＯＣＫ活性と、高血圧、アテローム性動脈硬化症、虚血性脳卒中、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、狭心症、***機能障害、および腎疾患を含む血管障害に関連する多数の心血管疾患との間の関連性、ならびに緑内障および喘息などの他の平滑筋過剰反応性との関連性を示唆している。

脳海綿状血管腫（ＣＣＭ）症候群は、患者を発作、出血性脳卒中、および他の神経学的欠損の生涯の危険に曝す、主に脳内の欠陥内皮接合部に関連する疾患である。脳海綿状血管腫（ＣＣＭ）は、主に中枢神経系、例えば、脳幹および脊髄内に見られる血管奇形であり、散発性または常染色体優性遺伝性形態で生じ得、後者は、３つの遺伝子座、ＫＲＩＴ－１／ＣＣＭ１、ＭＧＣ４６０７／ＯＳＭ／ＣＣＭ２、およびＰＤＣＤ１０／ＣＣＭ３にマッピングする（例えば、Ｇｌａｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１７９：２４７－２５４を参照）。

ＣＣＭ１、ＣＣＭ２、およびＣＣＭ３タンパク質は各々、ＲｈｏＡ－ＧＴＰａｓｅであるＲａｐ１を含む、いくつかのタンパク質と相互作用する。Ｒａｐ１は、アクチン繊維の形成を刺激することによってアクチン細胞骨格を調節する役割を果たす。ＣＣＭ１、ＣＣＭ２、またはＣＣＭ３における突然変異を不活性化することは、内皮細胞血管様管形成および細胞外マトリックス浸潤を阻害し、細胞間の接合部の弱化および血管からの漏出の増加をもたらすことによって、ＣＣＭ血管病変を誘導するのに十分である。ＣＣＭ１、－２、または－３タンパク質の発現の喪失は、顕著な過剰発現およびＲａｐ１の活性化の増加を引き起こす。Ｒａｐ１活性化の増加は、Ｒｈｏキナーゼ依存性（ＲＯＣＫ）リン酸化の増加、およびＣＣＭ病理学からＲＯＣＫにより救出される内皮細胞の短ヘアピンＲＮＡノックダウンと関連付けられる（例えば、Ｂｏｒｉｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：１１７６０－１１７６４を参照）。

残念ながら、ＣＣＭ患者は、治療の選択肢が限られており、米国ではＣＣＭを治療するための承認された薬物は存在しない。イソキノリンスルホンアミド誘導体である塩酸ファスジルは、くも膜下出血後の脳血管痙攣および脳虚血の症状を治療するために米国外で承認されている強力なＲＯＣＫ阻害剤である。ファスジルは、おそらくＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害することによって、ＣＣＭを治療するために医師により保険適用外で使用されているが、他のＡＧＣファミリーキナーゼよりも低い選択性を示すファスジルは、強制的な短期治療、低経口バイオアベイラビリティ、細胞毒性、および血圧変動を含むいくつかの重篤な毒性副作用および欠点も示す（例えば、Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）ＢｉｏＳｃｉ Ｒｅｐ．３５：１－１３を参照）。

ＣＣＭを有する患者、より広義には心血管疾患などの平滑筋収縮性の上昇を伴う多数の他の疾患を治療するための深刻な満たされていない医学的ニーズが存在し、薬理学的治療介入のための可能性のあるソースとして選択的ＲＯＣＫキナーゼ阻害剤を指向する有力な証拠がある。併せて、特にＡＧＣファミリーキナーゼメンバーよりも向上した治療時間、向上した経口バイオアベイラビリティ、低減した細胞毒性、および低減したオフターゲット活性を有する新しいＲＯＣＫキナーゼ阻害剤を開発する必要性がある。

Ｇｌａｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１７９：２４７－２５４ Ｂｏｒｉｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：１１７６０－１１７６４ Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）ＢｉｏＳｃｉ Ｒｅｐ．３５：１－１３

本発明者らは、細胞効力、キノム選択性、有効性、安定性、および安全性の向上を実証する新しいＲＯＣＫキナーゼ阻害剤を開発する必要性を認識した。本発明の化合物および組成物は、強力で選択的かつ経***性なＲＯＣＫ阻害剤を提供することによって、これらの短所のうちの１つ以上を有利に克服する。

本発明の一態様では、ＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する化合物が提供される。特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）、

またはその薬学的に許容される塩によって表され、

式中、

Ｘは、部分飽和アザ含有ヘテロアリールであり、

Ｙは、ＮまたはＣＨであり、

各Ｒ^１は、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルであり、

Ｑは、結合、Ｏ、またはＮであり、

各Ｒ^２は、水素またはハロゲンであり、

各Ｒ^３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、

各Ｒ^４は、水素またはＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、

ｍは、０、１、２、または３である。

本発明の別の態様では、治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤、塩、溶媒和物、担体、および／または希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。

さらに別の態様では、本発明は、増加した血管緊張に関連する心血管疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の化合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を対象とする。一実施形態では、心血管疾患は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、虚血性脳卒中、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、狭心症、および***不全である。

さらに別の態様では、本発明は、上昇した非血管平滑筋収縮性を伴う疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の化合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を対象とする。一実施形態では、上昇した非血管平滑筋収縮性喘息および緑内障を伴う疾患。

本発明のさらに別の態様では、細胞を式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物と接触させることを含む、細胞におけるＲＯＣＫ活性を阻害するための方法が提供される。また、患者におけるＣＣＭを治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の化合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法も提供される。

本発明は、ＲＯＣＫキナーゼ阻害剤に関する。特に、本発明は、ＲＯＣＫキナーゼの活性を選択的に阻害する化合物、治療有効量の化合物を含む薬学的組成物、および脳海綿状血管腫症候群（ＣＣＭ）および心血管疾患を治療するための方法などのそれらのための使用方法に関する。

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、それらが本開示と一致する程度で参照により組み込まれる。用語および範囲は、別段の明示的な定義がない限り、一般に定義される定義を有する。

単純性のために、化学部分は、全体を通して主に一価の化学部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義され、称される。それにもかかわらず、そのような用語は、当業者に明らかな適切な構造的状況下で対応する多価部分を伝達するためにも使用され得る。すべての原子は、結合形成のためのそれらの通常の原子価数を有すると理解される（すなわち、Ｓの酸化状態に応じて、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、およびＳについては２、４、または６）。

本明細書で使用される場合、「ＲＯＣＫキナーゼ」は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２キナーゼを含む、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（「ＲＯＣＫ」）ファミリーのメンバーを指す。

本明細書で使用される場合、「ＲＯＣＫ阻害剤」は、本明細書に記載される式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＲＯＣＫキナーゼの酵素活性のすべてまたは一部を負に調節または阻害することができる。

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、１～１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を指す。したがって、「アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２基を包含する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。

用語「シアノ」は、－ＣＮを指す。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素基である。したがって、「シクロアルキル」は、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、１０、１３、または１４個の環原子を有する、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する、および炭素原子に加えて、各々独立してＮ、Ｏ、またはＳである１～３個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＮ、Ｏ、またはＳ環原子を含むという条件で、縮合環のうちの１つ以上が非芳香族である、縮合多環式（例えば、二環式）環系を含む。

ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。

用語「アザ含有ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、１０、１３、または１４個の環原子を有し、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する、単環式、二環式、多環式、または縮合基中の炭素原子の代わりに窒素原子を含む、ヘテロアリール基を指す。「アザ含有ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＮを含むという条件で、縮合環のうちの１つ以上が非芳香族である、縮合多環式（例えば、二環式）環系を含む。

例示的なアザ含有ヘテロアリール基としては、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、インダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８－ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジミル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２－イミダゾリニル、ピラゾリル、２－ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、または１，３，５－トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素がハロゲンで置き換えられたアルキル鎖を指す。例示的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル、およびフルオロメチルである。

本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。

用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。

用語「ヒドロキシアルキル」は、－アルキル－ＯＨを指す。

本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、ＲＯＣＫキナーゼの活性を負に調節または阻害するのに十分な量である。

本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、症状を改善するか、何らかの方法で低減するか、または状態、例えば、ＣＣＭの進行を停止もしくは逆転させるか、またはＲＯＣＫキナーゼの活性を負に調節もしくは阻害するのに十分な量である。そのような量は、単回投与として投与され得るか、またはレジメンに従って投与され得、それにより、それは効果的である。

本明細書で使用される場合、「治療」は、患者の状態、障害、または疾患の症状または病状が改善されるか、さもなければ有益に変更される任意の方法を意味する。

本明細書で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、組成物の投与に起因または関連する可能性のある、永続的または一時的、持続的または一過性の軽減を指す。
化合物

本発明の一態様では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）、

によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、

式中、

Ｘは、部分飽和アザ含有ヘテロアリールであり、

Ｙは、ＮまたはＣＨであり、

各Ｒ^１は、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルであり、

Ｑは、結合、Ｏ、またはＮであり、

各Ｒ^２は、水素またはハロゲンであり、

各Ｒ^３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、

各Ｒ^４は、水素またはＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、

ｍは、０、１、２、または３である。

本発明の一態様では、Ｘは、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、インダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８－ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジミル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２－イミダゾリニル、ピラゾリル、２－ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、および１，３，５－トリアジニルから選択されるアザ含有ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｘは、Ｒ^１置換インドリン－１－イルである。

一実施形態では、Ｘは、

であり、式中、ｍ、Ｙ、およびＲ^１は、本明細書で定義されているとおりである。

一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ^１は、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^１は、シアノである。一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシルである。一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、塩素またはフッ素である。一実施形態では、Ｒ^１は、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。一実施形態では、Ｑは、結合であり、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^１は、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、ここでＱは、Ｏであり、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^１は、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、ここでＱは、Ｎであり、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシアルキルであり、ここでヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、アルコキシである。一実施形態では、アルコキシは、メトキシである。一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｒ^４）_２である。一実施形態では、各Ｒ^４基は、水素である。一実施形態では、各Ｒ^４基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^４基は、水素であり、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、メチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピルである。

一実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ^１は、独立して、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ^１は、ハロゲンである。一実施形態では、一方のＲ^１は、シアノであり、他方のＲ^１は、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルである。

一実施形態では、Ｘは、

であり、式中、各Ｒ^１は、水素またはメチルである。一実施形態では、各Ｒ^１は、メチルである。

一実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。特定の実施形態では、ハロゲンは、塩素である。

一実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。特定の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。他の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、ここでＣ_１～Ｃ_３アルキルは、メチルである。

特定の実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物は、

ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩である。

式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物は、薬学的組成物に配合することができる。

本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物の１個以上の原子が、同じ原子番号および自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる、すべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられる。そのような放射性標識化合物は、例えば、ＲＯＣＫへの結合親和性および結合の動力学、ならびに他の作用様式を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定または測定するのを助けるのに有用であり得る。本開示の特定の化合物はまた、トリチウム、^３Ｈ、および炭素－１４、^１４Ｃなどの放射性同位体で標識された場合、ＲＯＣＫの薬物分布およびインビボ組織発現を特徴付ける際に有用であり得る。

重水素、^２Ｈなどのより重い同位体で標識された場合、本明細書に開示される化合物は、より優れた代謝安定性などの治療上の利点を示し得、より長いインビボ半減期をもたらし、順に治療投薬要件を低減することができる。

生標本における基質受容体占有率または組織発現を静的または長期的により良く特徴付けるために、本明細書に開示される化合物の原子を、^１１Ｃ、^１４Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなどの陽電子放出同位体で置き換えることにより、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究を可能にすることができる場合がある。

本明細書に開示される同位体標識化合物は、当業者に知られている従来の技法によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、関連する実施例およびスキームに記載されるものに類似するプロセスによって調製することができる。

本明細書に開示される化合物のいくつかは、立体異性体として存在し得る。本明細書に開示される化合物は、純粋な個々の立体異性体調製物および各々が濃縮された調製物の両方としてのすべての立体異性体、ならびにそのような立体異性体のラセミ混合物と、当業者に知られている方法に従って分離され得る個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーとの両方を含む。さらに、本明細書に開示される化合物は、化合物およびそれらの混合物のすべての個々の互変異性状態を含む。

薬学的組成物
別の態様では、本発明は、本発明によるＲＯＣＫキナーゼ阻害剤および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の任意の方法によって配合することができ、限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、皮下、鼻腔内、気管内、または直腸内を含む任意の経路による投与のために調製することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、病院環境において静脈内投与される。特定の他の実施形態では、投与は、好ましくは経口経路によるものであり得る。

担体の特徴は、投与経路に依存する。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、細胞、細胞培養物、組織、または生物などの生体系と適合性があり、有効成分（複数可）の生物活性の有効性を干渉しない、非毒性材料を意味する。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、上記で同定された化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性学的効果を最小限または全く示さない塩を指す。そのような塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸で形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、当業者に知られている薬学的に許容される第四級塩として投与することができ、これは具体的に、式－－ＮＲ＋Ｚ－の第四級アンモニウム塩を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、およびジフェニル酢酸塩など）を含む対イオンである。

活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。上述のすべての条件に対する活性化合物の用量は、約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～１００ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的にはレシピエントの体重１キログラムあたり１日０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中０．０１～３％重量／重量の範囲になる。薬学的に許容される誘導体の有効な投与量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自体で活性を示す場合、有効投与量は、誘導体の重量を使用して、または当業者に知られている他の手段によって、上記のように推定することができる。

本発明の化合物を含む薬学的組成物は、本明細書に記載の方法で使用することができる。

使用方法
さらに別の態様では、本発明は、細胞内のＲＯＣＫ活性を阻害するための方法であって、ＲＯＣＫ活性の阻害が望まれる細胞を、治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と接触させることを含む、方法を提供する。

本明細書で提供される組成物および方法は、細胞内のＲＯＣＫ活性を阻害するために特に有用であるとみなされる。一実施形態では、ＲＯＣＫ活性の阻害が望まれる細胞を、有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物と接触させて、ＲＯＣＫキナーゼの活性を負に調節する。他の実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物を含有する、治療有効量の薬学的に許容される塩または薬学的組成物を使用することができる。特定の実施形態では、細胞を有効量または治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物と接触させることは、インビボで起こる。特定の実施形態では、細胞を有効量または治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物と接触させることは、インビトロで起こる。一実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物の治療有効量は、１日あたり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇの間である。一実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物の治療有効量は、１日あたり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇの間である。

一実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物は、ＲＯＣＫ１キナーゼよりもＲＯＣＫ２キナーゼの活性を優先的に阻害する。別の実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物は、ＲＯＣＫ２キナーゼおよびＲＯＣＫ１キナーゼの活性を同程度に阻害する。一実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物の治療有効量は、１日あたり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇの間である。一実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物の治療有効量は、１日あたり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇの間である。

一実施形態では、脳海綿状血管腫症候群（ＣＣＭ）を有する患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて投与することを含む、方法が提供される。

別の実施形態では、増加した血管緊張に関連する心血管疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、心血管疾患は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、虚血性脳卒中、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、狭心症、および***不全である。

実施形態では、上昇した非血管平滑筋収縮性を伴う疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、上昇した非血管平滑筋収縮性喘息および緑内障を伴う疾患。

ＲＯＣＫの活性を負に調節することによって、特にＲＯＣＫ酵素またはＲＯＣＫ酵素を活性化する常染色体優性突然変異を過剰発現する細胞の場合、方法は、ＲＯＣＫの活性を調節する、いくつかの実施形態では、新しいＣＣＭの形成を阻害し、かつ／あるいは治療を受けた患者の既存のＣＣＭを低減もしくは根絶するか、または特定の心血管疾患もしくは非血管平滑筋収縮性の上昇を伴う疾患を治療するように設計される。細胞／患者は、特定の治療レジメンに従って単回投与または複数回投与で接触して、ＲＯＣＫの所望の負の調節をもたらすことができる。例えば、ＣＣＭのサイズおよび数は、治療の有効性を評価するために、ＣＴ走査またはＭＲＩ走査を含む周知の方法を使用して監視することができ、投与量は、それに応じて主治医により調整され得る。

患者に対する濃度および投与経路は、疾患の重症度に応じて異なり得る。化合物、その薬学的に許容される塩、ならびにそのような化合物および塩を含む薬学的組成物はまた、他の化合物と同時投与され得るか、または外科的介入などの他の治療と組み合わせて、手術前または術後のいずれかにアジュバントとして使用され得る。ＲＯＣＫキナーゼ阻害の程度は、ＣＴ走査、ＭＲＩ、Ｘ線等の他の頭蓋イメージング技法および機器とともに、治療の有効性にアクセスするために、実施例Ａの方法を含む、周知のアッセイ方法を使用して患者で監視することができ、投与量は、それに応じて主治医により調整され得る。

反応スキームおよび実施例
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成方法および反応スキームを使用する市販の試薬を使用して、または当業者に周知の他の試薬および従来の方法を使用して調製することができる。

例えば、本発明の化合物は、一般的な反応スキームＩおよびＩＩに従って調製することができる。

スキームＩは、本発明の式（Ｉ）の化合物の調製を示す。Ｒ^２置換ハロイソキノリンＡは、高温下でスルフロクロリド酸と芳香族求電子置換反応を起こし、ハロスルホン化中間体Ｂを生じる（ステップ１）。酸性条件、例えば、ＨＣｌ、および高温下でのハロスルホン化中間体Ｂの反応により、スルホン酸置換イソキノリノンＣが生じる（ステップ２）。スルホン酸は、典型的には、ＤＭＦ中の塩化スルフリルを低温で使用して塩化スルホニルに変換される（ステップ３）。Ｒ^１置換アザ含有ヘテロアリールＸの添加は、典型的には、ＤＣＭなどの溶媒中のＴＥＡなどの適切な塩基を使用して塩基性条件下で進行して、式（Ｉ）の化合物Ｅを生じる（ステップ４）。

スキームＩＩは、本発明の式（ＩＩ）の化合物の調製を示し、式中、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。ハロ置換イソキノリンＡのニトロ化を、硫酸の存在下、低温、例えば０℃で硝酸を使用して実行して、ニトロ置換化合物Ｂを産生する。ボロン酸Ｒ^３Ｂ（ＯＨ）_２を、好適な塩基、例えばジオキサン中のＣｓＣＯ_３の存在下、適切なパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｄｄｆ）Ｃｌ_２を使用するＳｕｚｕｋｉ反応を介して中間体Ｂにカップリングして、Ｒ^３置換化合物Ｃを生成する。ニトロ含有化合物Ｃを、アミンＤに還元する。アミンＤを、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いでＣｕＣｌ_２およびＳＯ_２で処理して、塩化スルホニルＥを生じる。Ｒ^１置換アザ含有ヘテロアリールＸの添加は、典型的に、ＤＣＭなどの溶媒中でＴＥＡなどの適切な塩基を使用して塩基性条件下で進行して、化合物Ｆを生じる。ｍ－ＣＰＢＡとの反応により、Ｎ－オキシドＧが得られる。Ｎ－オキシドＧを、加熱しながら無水酢酸で処理して酢酸を生じ、これは自発的な２，３－シグマトロピー転位を受ける。酢酸塩の脱保護により、１－オキソ化合物Ｈが提供される。

以下の実施例は、本発明のさらに特定の実施形態を説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。

化合物１－２：塩化スルホン酸（５０ｍＬ、７５０．９ｍｍｏｌ）中の１－クロロイソキノリン（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、１５０℃で１２時間撹拌した。氷を添加することによって反応混合物をクエンチし、次いでＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１～１０：１）によって精製した。化合物１－２、１－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１９．１ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、４７．７％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物１－３：ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ、９Ｎ、２７６．９ｍｍｏｌ）中の１－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（２．５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物１－３、１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホン酸（２．８ｇ、粗製）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。

化合物１－４：ＳＯＣｌ_２（４０ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホン酸（０．８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２７３μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、３５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物１－４、１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３４．６％収率）を、黄色の固体として得た。この化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
実施例１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、６１５．６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２８．５μＬ、９２３．４μｍｏｌ）および４－メチルインドリン（９０．１ｍｇ、６７７．１μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。
実施例１、５－（４－メチルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（９０ｍｇ、２５２μｍｏｌ、４１．１％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３４０．０９．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６５（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＨＩ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０～７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。

化合物２－２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３１８μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）およびインドリン－５－オール（２２６．９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。化合物２－２、１－［（１－クロロ－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－５－オール（３５０ｍｇ、９７０．０μｍｏｌ、６３．６％収率）を、黄色の固体として得た。

実施例２：ＨＣｌ（１０ｍＬ、９Ｎ）中の１－［（１－クロロ－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－５－オール（３３０ｍｇ、９１４．６μｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を、ｐＨ＝７になるまで添加することによって反応混合物をクエンチし、次いでＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤＣ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１１分）によって精製した。実施例２、５－（５－ヒドロキシインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（６ｍｇ、１７．１μｍｏｌ、１．８７％収率）を、黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３４２．０７．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６～７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８～７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

化合物３－１：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３８．９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）およびインドリン（１０９．１ｍｇ、９１５．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物３－１、１－クロロ－５－インドリン－１－イルスルホニル－イソキノリン（０．２ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。化合物３－１を、さらに精製することなく次のステップで使用した。

実施例３：ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１２Ｍ）中の１－クロロ－５－インドリン－１－イルスルホニル－イソキノリン（０．２ｇ、５８０．０２μｍｏｌ、１等量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（１５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＮａＨＣＯ_３を、混合物に添加してｐＨ８に調整し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ×３）とに分配した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。実施例３、５－インドリン－１－イルスルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４０ｍｇ、１１７．５μｍｏｌ、２０．２％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３２６．０７．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５～７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

実施例４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１００．０ｍｇ、４１０．４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８５．７μＬ、６１５．６μｍｏｌ）および６－クロロインドリン（５６．７ｍｇ、３６９．４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル（Ｐｅｔｈｅｒ）：酢酸エチル＝８：１～０：１）によって精製した。４０ｍｇの実施例４、５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オンを、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３６０．０３．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２～６．９６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

実施例５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１５０．０ｍｇ、６１５．６μｍｏｌ）の溶液に、６－フルオロインドリン（７５．９ｍｇ、５５４．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２８．５μＬ、９２３．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。実施例５、５－（６－フルオロインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（８０ｍｇ、２０４．３μｍｏｌ、３３．２％収率）を、黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３４４．０６．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２～７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２～７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７５～６．６６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

化合物６－１：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）および６－メチルインドリン（１２１ｍｇ、９１６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物６－１、１－クロロ－５－（６－メチルインドリン－１－イル）スルホニル－イソキノリン（０．２ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。

実施例６：ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１２Ｍ）中の１－クロロ－５－（６－メチルインドリン－１－イル）スルホニル－イソキノリン（０．２ｇ、５５７μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（１５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＮａＨＣＯ_３を、混合物に添加してｐＨ８に調整し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。実施例６、５－（６－メチルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４０ｍｇ、１０７．４μｍｏｌ、１９．２％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３４０．０９．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ ２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ ２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

実施例７：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２５７．０μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびインドリン－４－イルメタノール（２０２．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製した。実施例７、５－［４－（ヒドロキシメチル）インドリン－１－イル］スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３５ｍｇ、９１．５９μｍｏｌ、７．４４％収率）を、黒褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３５６．０８．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＨＩ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。２つのプロトンを交換した。

実施例８：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、６１５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２８．５μＬ、９２３．３μｍｏｌ）および４－（トリフルオロメチル）インドリン（１０３．６ｍｇ、５５４．０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。
実施例８、５－［４－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル］スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２０ｍｇ、４４．２μｍｏｌ、７．１８％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３９４．０６．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０～７．２０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

実施例９：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、６１５．５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２８．５μＬ、９２３．３μｍｏｌ）および４－シクロプロピルインドリン（８８．２ｍｇ、５５４．０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。実施例９、５－（４－シクロプロピルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２５ｍｇ、５７．８μｍｏｌ、９．３９％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３６６．１０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３～１．６７（ｍ，１Ｈ），０．８８～０．８６（ｍ，２Ｈ），０．５７～０．５５（ｍ，２Ｈ）。

化合物１０－１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、６１５．５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２８．５μＬ、９２３．３μｍｏｌ）および４－ビニルインドリン（９８．３ｍｇ、６７７．１μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。化合物１０－１、５－（４－ビニルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（５０ｍｇ、１４１．８μｍｏｌ、２３．０５％収率）を、黄色の固体として得た。

実施例１０：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－（４－ビニルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（５０ｍｇ、１４１．８μｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０重量％）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｈ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１）によって精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１２分）によって精製した。実施例１０、５－（４－エチルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１４ｍｇ、３９．４μｍｏｌ、２７．７％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３５４．１０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０～２．４４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

実施例１１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（２４４．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０９．３μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）および１－インドリン－４－イルエタノール（１８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製した。実施例１１、５－［４－（１－ヒドロキシエチル）インドリン－１－イル］スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４０ｍｇ）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３７０．１０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。２つのプロトンを交換した。

化合物１２－１：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３８．９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）および３，３－ジメチルインドリン（１３４．８ｍｇ、９１５．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物１２－１、１－クロロ－５－（３，３－ジメチルインドリン－１－イル）スルホニル－イソキノリン（０．２ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。

実施例１２：ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１２Ｍ）中の１－クロロ－５－（３，３－ジメチルインドリン－１－イル）スルホニルイソキノリン（０．２ｇ、５３６．３μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（１５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＮａＨＣＯ_３を、混合物に添加してｐＨ８に調整し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。実施例１２、５－（３，３－ジメチルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１２ｍｇ、３１．５μｍｏｌ、５．８８％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３５４．１０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．５８，（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

実施例１３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１００ｍｇ、４１０．４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８５．６μＬ、６１５．６μｍｏｌ）および３－メチルインドリン（５５．７ｍｇ、３２８．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。７０ｍｇの実施例１３、５－（３－メチルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オンを、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３４０．０９．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１～７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０～７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２９～３．２４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１４－１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（８３．４ｍｇ、３４２．６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７１．５μＬ、５１３．８μｍｏｌ）および４－イソプロペニルインドリン（６０ｍｇ、３７６．８２μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。化合物１４－１，５－（４－イソプロペニルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（５０ｍｇ、１３６．４μｍｏｌ、３９．８％収率）を、黄色の固体として得た。

実施例１４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－（４－イソプロペニルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（５０ｍｇ、１３６．４５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０％純度）をＨ_２下で添加した。混合物を、１５ｐｓｉの圧力で１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１）によって精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１２分）によって精製した。実施例１４、５－（４－イソプロピルインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（８ｍｇ、２１．５０μｍｏｌ、１５．７％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３６８．１２．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１～２．７１（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

実施例１５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（２０２．８ｍｇ、８３２．３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７３．８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびインドリン－６－カルボニトリル（１２０ｍｇ、８３２．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン５０（ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。実施例１５、１－［（１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（８０ｍｇ、２１５．８μｍｏｌ、２５．９％収率）を、黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３５１．０７．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１６：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（１７６．６ｍｇ、７２５．１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１５１．３μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および４，６－ジクロロインドリン（１５０ｍｇ、７９７．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５５％、１１分）によって精製した。実施例１６、５－（４，６－ジクロロインドリン－１－イル）スルホニルイソキノリン－１－オール（６０ｍｇ、１５０．５μｍｏｌ、２０．７％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３９３．９９．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１７：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（５０ｍｇ、２０５．２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８５．６μＬ、６１５．６μｍｏｌ）および４－シクロプロピルインドリン－６－カルボニトリル（３７．８ｍｇ、２０５．２μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）によって精製した。実施例１７、４－シクロプロピル－１－［（１－ヒドロキシ－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（１９ｍｇ、４７．５μｍｏｌ、２３．１％収率）を、黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３９１．１０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９～１．７７（ｍ，１Ｈ），０．９８～０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６６（ｍ，２Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

実施例１８：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（１００ｍｇ、４１０．４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６５．９μＬ、４７４．０μｍｏｌ）および４－メチルインドリン－６－カルボニトリル（５０ｍｇ、３１６．０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：５）によって精製した。実施例１８、１－［（１－ヒドロキシ－５－イソキノリル）スルホニル］－４－メチルインドリン－６－カルボニトリル（８ｍｇ、１９．９μｍｏｌ、６．３０％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３６５．０８．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

化合物１９－２：トルエン（２００ｍＬ）中の３，５－ジクロロベンズアルデヒド（２５ｇ、１４２．８ｍｍｏｌ）、２，２－ジエトキシエタンアミン（８３．０８ｍＬ、５７１．３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物１９－２、（Ｅ）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジエトキシエチル）メタンイミン（３５ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。

化合物１９－３：Ｈ_２ＳＯ_４（５００ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジエトキシエチル）メタンイミン（３０ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）を１２５℃で滴加した。得られた混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を、混合物に添加してｐＨ８に調整した。それをＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製した。
化合物１９－３、５，７－ジクロロイソキノリン（８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、３９．０％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物１９－４：トルエン（１０ｍＬ）中の５，７－ジクロロイソキノリン（１００ｍｇ、５０４．９μｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１３７．２ｍｇ、７５７．３μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン、メタンスルホン酸塩、［２－［２－（メチルアミノ）フェニル］フェニル］パラジウム（４８５．９ｍｇ、５０４．９μｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２Ｍ、１．２６ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：１）によって精製した。
化合物１９－４、Ｎ－（７－クロロ－５－イソキノリル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン（４０ｍｇ、１１６．６μｍｏｌ、１１．５％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物１９－５：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（７－クロロ－５－イソキノリル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン（０．３ｇ、８７５．０μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３Ｍ、５２５．０μＬ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を、混合物に添加してｐＨ８に調整した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）によって精製した。化合物１９－５、７－クロロイソキノリン－５－アミン（０．１ｇ、５５９．８μｍｏｌ、６３．９％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物１９－６：ＨＣｌ（５ｍＬ）中の７－クロロイソキノリン－５－アミン（０．１ｇ、５５９μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ_２（３８．６ｍｇ、５５９．８μｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を－５℃で添加した。混合物を、－５℃で１時間撹拌した。次いで、それを、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＣｕＣｌ（１３．８ｍｇ、１３９．９μｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５ｍＬ）の溶液に一度に移し、これを泡立ったＳＯ_２で飽和させた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭで溶解し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物１９－６、７－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．２ｇ、粗製）を、黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

化合物１９－７：アセトン（１０ｍＬ）中の７－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．２ｇ、７６３．０μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１５８．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および６－クロロインドリン（１２８．９ｍｇ、８３９．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）によって精製した。
化合物１９－７、７－クロロ－５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－イソキノリン（８０ｍｇ、２１０．９μｍｏｌ、２７．６％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物１９－８：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７－クロロ－５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－イソキノリン（８０ｍｇ、２１０．９μｍｏｌ）、ｍ－ＣＰＢＡ（６５．７ｍｇ、３１６．４μｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。化合物１９－８、７－クロロ－５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（５０ｍｇ、１２６．５μｍｏｌ、５９．９％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物１９－９：ＡＣ_２Ｏ（３ｍＬ）中の７－クロロ－５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（５０ｍｇ、１２６．５μｍｏｌ）の混合物を９０℃に温め、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物［７－クロロ－５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－１－イソキノリル］アセテート（４０ｍｇ、粗製）を、褐色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

実施例１９：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の［７－クロロ－５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－１－イソキノリル］アセテート（４０ｍｇ、９１．４μｍｏｌ）およびＫＯＨ（７．７０ｍｇ、１３７．２μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７０％、１０分）によって精製した。実施例１９、７－クロロ－５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１８ｍｇ、４５．０μｍｏｌ、４９．２％収率）を、黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３９３．９９．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

化合物２０－１：アセトン（８ｍＬ）中の７－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．１ｇ、３８１．５μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７９．０ｍｇ、５７２．２μｍｏｌ）およびインドリン－６－カルボニトリル（６０．５ｍｇ、４１９．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。化合物２０－１、１－［（７－クロロ－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、８１．１μｍｏｌ、２１．２％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２０－２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－［（７－クロロ－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、８１．１μｍｏｌ）、ｍ－ＣＰＢＡ（２６．２ｍｇ、１２１．６μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。化合物２０－２、１－（７－クロロ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム－５－イル）スルホニルインドリン－６－カルボニトリル（３０ｍｇ）を、黄色の固体として得た。

化合物２０－３：Ａｃ_２Ｏ（３ｍＬ）中の１－（７－クロロ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム－５－イル）スルホニルインドリン－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、７７．７μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物２０－３、［７－クロロ－５－（６－シアノインドリン－１－イル）スルホニル－１－イソキノリル］アセテート（２０ｍｇ、粗製）を、黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

実施例２０：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の［７－クロロ－５－（６－シアノインドリン－１－イル）スルホニル－１－イソキノリル］アセテート（２０ｍｇ、４６．７μｍｏｌ）およびＫＯＨ（５．２５ｍｇ、９３．４μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＨＵＡＰＵ Ｃ８ Ｅｘｔｒｅｍｅ ＢＤＳ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～５５％、１０分）によって精製した。
実施例２０、１－［（７－クロロ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（２ｍｇ、４．７μｍｏｌ、１０．２％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３８５．０３．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５～７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

化合物２１－２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２０１．８ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモイソキノリン（３０ｇ、１４４．１ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で添加した。混合物を、－６５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（１００．０ｇ、３１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で添加した。混合物を、－６５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１０．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物２１－２、４－フルオロイソキノリン（３０ｇ、粗製）を、褐色の油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。

化合物２１－３：Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）中の４－フルオロイソキノリン（８ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ_３（６．０５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、－１５℃で氷水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を、混合物に添加してｐＨ８に調整した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。化合物２１－３、４－フルオロ－５－ニトロ－イソキノリン（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、４７．８％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２１－４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ニトロ－イソキノリン（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１１．１ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１３．６ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ）、およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。化合物２１－４、４－フルオロイソキノリン－５－アミン（３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、７１．１％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２１－５：ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４－フルオロイソキノリン－５－アミン（３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ_３（１．５７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を－１５℃で添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、－１５℃で１時間撹拌した。次いで、それを、ＣｕＣｌ（４５７．８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に移し、これを泡立ったＳＯ_２によって飽和させた。混合物を、－５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である化合物２１－５、４－フルオロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１．１ｇ、粗製）を、黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

化合物２１－６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－フルオロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、６－クロロインドリン（２５０．１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４２４．９μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、それをＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。化合物２１－６、５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－フルオロ－イソキノリン（０．２ｇ、５５１．２μｍｏｌ）を、黄色の固体として得た。

化合物２１－７：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－フルオロ－イソキノリン（０．２ｇ、５５１μｍｏｌ）、ｍ－ＣＰＢＡ（１４２．６ｍｇ、８２６．９μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。化合物２１－７、５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－フルオロ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（７０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、３３．５％収率）を、白色の固体として得た。

実施例２１：Ａｃ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－フルオロ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（７０ｍｇ、１８４．７μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気、１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＨＵＡＰＵ Ｃ８ Ｅｘｔｒｅｍｅ ＢＤＳ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５５％、１０分）によって精製した。実施例２１、５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－フルオロ－イソキノリン－１－オール（５ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、６．６１％収率）を、白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３７８．８１．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ９．１０（ｓ，ＨＩ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２～７．１５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

化合物２２－１：Ｈ_２ＳＯ_４（６００ｍＬ）中のＫＮＯ_３（２１．３ｇ、２１１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、４－ブロモイソキノリン（４０ｇ、１９２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（３０００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＮＨ_３．Ｈ_２Ｏを、混合物に添加してｐＨ８に調整した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）で溶解した。有機層を、減圧下で濃縮して残留物を得た。
化合物２２－１、４－ブロモ－５－ニトロ－イソキノリン（７５ｇ、２９６．３ｍｍｏｌ、７７．０％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２２－２：ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－ニトロ－イソキノリン（５５ｇ、２１７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルボロン酸（２６．０２ｇ、４３４．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４１．６ｇ、４３４．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．９０ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を、Ｈ_２Ｏ（１．２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）によって精製した。化合物２２－２、４－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（３６ｇ、１９１．３ｍｍｏｌ、８８．０％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２２－３：ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）中の４－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（３３ｇ、１７５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（９１．７ｇ、１．４０ｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（７５．０ｇ、１．４０ｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製した。化合物２２－３、４－メチルイソキノリン－５－アミン（２０ｇ、１１３．８ｍｍｏｌ、６４．８％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２２－４：溶液１：ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の４－メチルイソキノリン－５－アミン（３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮＯ_２（１．３１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）を、Ｎ_２下、－５℃で一度に添加した。混合物を、－５℃で１時間撹拌した。溶液２：ＳＯ_２を、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中のＣｕＣｌ（４６９．３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液中に０℃で３０分間泡立てた。２つの溶液を混合し、２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物２２－４、４－メチルイソキノリン－５－スルホニルクロリド（２ｇ、粗製）を、黄色の固体として得、精製することなく直接使用した。

化合物２２－５：アセトン（３０ｍＬ）中の４－メチルイソキノリン－５－スルホニルクロリド（２ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびインドリン－６－カルボニトリル（１．１９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製した。化合物２２－５、１－［（４－メチル－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（１．１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３０．４％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２２－６：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－［（４－メチル－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．４４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０、酢酸エチル：ＥｔＯＨ＝１：１）によって直接精製した。化合物２２－６、１－（４－メチル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム－５－イル）スルホニルインドリン－６－カルボニトリル（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、８０．７％収率）を、黄色の固体として得た。

実施例２２：Ａｃ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－（４－メチル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム－５－イル）スルホニルインドリン－６－カルボニトリル（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１１分）によって精製し、濃縮した。生成物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に添加し、濾過して、１－［（１－ヒドロキシ－４－メチル－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（１９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３６５．０８．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７１（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９～７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。

化合物２３－１：アセトン（５ｍＬ）中の４－メチルイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１００ｍｇ、４１３．７μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１７１．５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および４－メチルインドリン－６－カルボニトリル（５２．３６ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を５０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製した。
化合物２３－１、４－メチル－１－［（４－メチル－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（５０ｍｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。

化合物２３－２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－メチル－１－［（４－メチル－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（５０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６２．９ｍｇ、３０２．７μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃に加熱し、２時間撹拌した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０、酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製した。化合物２３－２、４－メチル－１－（４－メチル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム－５－イル）スルホニル－インドリン－６－カルボニトリル（４０ｍｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。

実施例２３：Ａｃ_２Ｏ（５ｍＬ）中の４－メチル－１－（４－メチル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム－５－イル）スルホニル－インドリン－６－カルボニトリル（４０ｍｇ、１０５．４μｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ、水（０．１％ ＴＦＡ）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５５％、１２分）によって精製した。実施例２３、１－［（１－ヒドロキシ－４－メチル－５－イソキノリル）スルホニル］－４－メチル－インドリン－６－カルボニトリル（１．６ｍｇ、３．９７μｍｏｌ、３．７６％収率）を、褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３７９．１０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７１（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６～７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｓ，６Ｈ）（２Ｈは、水ピークと重複し得る）。

化合物２４－１：アセトン（１０ｍＬ）中の４－メチルイソキノリン－５－スルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８５７．７ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および６－クロロインドリン（３１７．８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製した。化合物２４－１、５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－メチル－イソキノリン（４００ｍｇ、９４７．４μｍｏｌ、４５．８０％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２４－２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－メチル－イソキノリン（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５７９．３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃に加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０、酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝５：１）によって直接精製した。化合物２４－２、５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－メチル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（３００ｍｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。

実施例２４：Ａｃ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－メチル－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（３００ｍｇ、８００．３μｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５５％、１１分）によって精製した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２４、５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－４－メチル－イソキノリン－１－オール（６ｍｇ、１５．２μｍｏｌ、４０．７％収率）を、黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３７４．０５．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７０（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ １Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークと重複），２．６１（ｓ，３Ｈ）。１つのプロトンを交換した。

化合物２５－２：ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（２５ｇ、１３０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_４（１１．１３ｇ、２９４．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。溶液を、２０％ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。乾燥した残留物を、アセトンで処理した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。化合物２５－２、３－ヒドロキシ－４－ニトロ－イソインドリン－１－オン（１５ｇ、５９％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２５－３：ＨＣｌ（７０ｍＬ、２０％水溶液）中の３－ヒドロキシ－４－ニトロ－イソインドリン－１－オン（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。化合物２５－３、３－ヒドロキシ－４－ニトロ－３Ｈ－イソベンゾフラン－１－オン（１０ｇ、粗製）を、黄色の固体として得、さらに精製することなく使用した。

化合物２５－４：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－ニトロ－３Ｈ－イソベンゾフラン－１－オン（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（９．０５ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１～１０：１）によって精製した。
化合物２５－４、５－ニトロ－２Ｈ－フタラジン－１－オン（６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、６１．２％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２５－５：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５－ニトロ－２Ｈ－フタラジン－１－オン（６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０重量％）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで混合物を、１５ｐｓｉの圧力で、Ｈ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１～１０：１）によって精製した。
化合物２５－５、５－アミノ－２Ｈ－フタラジン－１－オン（３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、５９．３％の収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２５－６：ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の５－アミノ－２Ｈ－フタラジン－１－オン（３ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ_２（１．２８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を－５℃で添加した。混合物を、－５℃で１時間撹拌した。次いで、それをＣｕＣｌ（４６０．７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を含むＡｃＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に一度に移し、これをＳＯ_２を泡立てることによって飽和させた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物２５－６の粗生成物、１－オキソ－２Ｈ－フタラジン－５－スルホニルクロリド（１．５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、３２．９％収率）を、黄色の固体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。

実施例２５：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－フタラジン－５－スルホニルクロリド（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８５３．３μＬ、６．１３ｍｍｏｌ）および６－クロロインドリン（５０２．２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。化合物２５、５－（６－クロロインドリン－１－イル）スルホニル－２Ｈ－フタラジン－１－オン（０．１５ｇ、３７３．３μｍｏｌ、９．１３％収率）を、黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３６１．０３．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．０８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例２６：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－フタラジン－５－スルホニルクロリド（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４２６μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）およびインドリン－６－カルボニトリル（２３５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製した。化合物２６、１－［（１－オキソ－２Ｈ－フタラジン－５－イル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、８１．６μｍｏｌ、３．９９％収率）を、黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３５２．０６．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．０９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２７－２Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）中の４－クロロイソキノリン（５ｇ、３０．５６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＫＮＯ_３（３．４０ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｎ_２下、０℃で添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に添加し、次いでｐＨがｐＨ＝１０に調整されるまで飽和ＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を石油エーテル／酢酸エチル＝１／１（５０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物２７－２、４－クロロ－５－ニトロ－イソキノリン（４ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、６２．７４％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物２７－３：ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の４－クロロ－５－ニトロ－イソキノリン（４ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、１等量）およびＮＨ_４Ｃｌ（８．２１ｇ、１５３．４０ｍｍｏｌ、８等量）の溶液に、Ｚｎ（１０．０３ｇ、１５３．４０ｍｍｏｌ、８当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。化合物２７－３、４－クロロイソキノリン－５－アミン（１．５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、４３．７９％収率）を、淡黄色の固体として得た。

溶液１の調製：濃縮ＨＣｌ（１５ｍＬ）中の４－クロロイソキノリン－５－アミン（１．５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＮＯ_２（５７９．４５ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ_２下、－５℃で一度に添加した。混合物を、－５℃で１時間撹拌した。

溶液２の調製：ＳＯ_２を、ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中のＣｕＣｌ（２０７．８５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、０．２５等量）の溶液中に０℃で３０分間泡立てた。

化合物２７－４：溶液１に、溶液２をゆっくりと添加した。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをさらに精製することなく使用した。化合物２７－４、４－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１．５ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。

化合物２７－５：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－クロロイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１．５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１等量）およびインドリン－６－カルボニトリル（８２５．０６ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５８ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、２等量）を、Ｎ_２下、１５℃で一度に添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。化合物２７－５、１－［（４－クロロ－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（６００ｍｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。

化合物２７－６：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－［（４－クロロ－５－イソキノリル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７６９．９３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、８０％純度、２．２等量）を添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～酢酸エチル：ＥｔＯＨ＝３：１）によって直接精製した。化合物２７－６の粗生成物を得てＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、さらに精製することなく次のステップで使用した。

実施例２７：Ａｃ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム－５－イル）スルホニルインドリン－６－カルボニトリル（１５０ｍｇ、３８８．７８μｍｏｌ、１等量）の混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）によって精製した。次いで、残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５５％、８分）によって再精製した。実施例２７、１－［（４－クロロ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（４ｍｇ、９．６３μｍｏｌ、２．４８％収率、９２．９３％の純度）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８３．０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．５５（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２８－２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．６ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．７８ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ、７．１３ｍＬ、３等量）、ＴＥＡ（２．０９ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ、２．８８ｍＬ、２等量）、およびＤＭＡＰ（１．２６ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１等量）を２０℃で添加した。混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。化合物２８－２、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、５６．９０％収率）を、無色の油として得た。

化合物２８－３：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．４０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、０．５等量）を１５℃で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。化合物２８－３、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ６－メチル２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，６－ジカルボキシレート（１．５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、７３．２２％収率、８０％純度）を、赤い固体として得た。

化合物２８－４：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中のＯ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ６－メチル２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，６－ジカルボキシレート（１．５７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＯＨ（６７６．９６ｍｇ、１６．９２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。次いで、残りの溶液に、ｐＨ＝３～４になるまで１２Ｍ ＨＣｌ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをさらに精製することなく使用した。化合物２８－４、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（７００ｍｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。

化合物２８－５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（６５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮＨ_４Ｃｌ（５２６．２４ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５９ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。化合物２８－５、ｔｅｒｔ－ブチル６－カルバモイル－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４６％収率）を、白色の固体として得た。

化合物２８－６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－カルバモイル－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、９４９．５２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ピリジン（１９５．２８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１９９．２６μＬ、２．６当量）およびＴＦＡＡ（５１８．５１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、３４３．３８μＬ、２．６当量）を添加した。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）によって精製した。化合物２８－６、ｔｅｒｔ－ブチル６－シアノ－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、粗製）を、淡黄色の固体として得た。

化合物２８－７：ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－シアノ－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、さらに精製することなく使用した。化合物２８－７、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（１６０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を、オフホワイトの固体として得た。

化合物２８－８：ＳＯＣｌ_２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の１－ヒドロキシイソキノリン－５－スルホン酸（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１等量）の混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。化合物２８－８、１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（３００ｍｇ、粗製）を、黄色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。

実施例２８：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（３７．５３ｍｇ、２５８．５５μｍｏｌ、０．７等量）の溶液に、ＮａＨ（５９．１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、７８．０２μＬ、６０％純度、４当量）を、１５℃で添加した。混合物を、この温度で３０分間撹拌し、次いで１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（９０ｍｇ、３６９．３６μｍｏｌ、１当量）を、１５℃で添加した。得られた混合物を、１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）によって精製した。実施例２８、１－［（１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（３ｍｇ、純度９８．７６％）を、白い固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）／ｍｚ：３５３．０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．７４（ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１～８．４６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５～７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２９－２：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（２３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルシラン（７７６．６３ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、５当量）を添加した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。化合物２９－２、４－メトキシインドリン－６－カルボニトリル（１００ｍｇ、４０％収率）を、淡黄色の固体として得た。

実施例２９：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、６１５．６０μｍｏｌ、１等量）および４－メトキシインドリン－６－カルボニトリル（３２．１７ｍｇ、１８４．６８μｍｏｌ、０．３等量）の溶液に、ＴＥＡ（２０７．６４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２８５．６１μＬ、６０％純度、２当量）を添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ １０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５６％、１０分）によって精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分）によって再精製した。実施例２９、４－メトキシ－１－［（１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（２ｍｇ、９６．６４％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８２．０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物３０－２：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０６．８６μｍｏｌ、５％重量％）をＮ_２下。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをさらに精製することなく使用した。化合物３０－２、４－アミノ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（７００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、８３．３５％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物３０－３：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－アミノ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（７００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（１．３５ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ、３等量）および塩化アセチル（４１９．５４ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、３８１．４０μＬ、１．２当量）を添加した。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって２回精製した。化合物３０－３、Ｎ－（６－シアノ－１Ｈ－インドール－４－イル）アセトアミド（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、６７．６３％収率）を、淡黄色の固体として得た。

化合物３０－４：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（６－シアノ－１Ｈ－インドール－４－イル）アセトアミド（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＳＨ（３．５０ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ、４．８１ｍＬ、１０等量）を添加した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。
化合物３０－４、Ｎ－（６－シアノインドリン－４－イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、６６．００％収率）を、淡黄色の固体として得た。

実施例３０：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（２００ｍｇ、８２０．７９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（３３２．２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、４５６．９８μＬ、４等量）およびＮ－（６－シアノインドリン－４－イル）アセトアミド（８２．５８ｍｇ、４１０．４０μｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２：１）によって精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）によって再精製した。実施例３０、Ｎ－［６－シアノ－１－［（１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］インドリン－４－イル］アセトアミド（２０ｍｇ、９６．９％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０９．１．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６７（ｂｒ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６～７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ）。

実施例３１：濃縮ＨＣｌ（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のＮ－［６－シアノ－１－［（１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］インドリン－４－イル］アセトアミド（４０ｍｇ、９７．９４μｍｏｌ、１当量）の混合物を５０℃に加熱し、４．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液にｐＨ＞７になるまで添加し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ－Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１２分）によって精製した。実施例３１、４－アミノ－１－［（１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］インドリン－６－カルボニトリル（１４ｍｇ、９８．０４％純度、ＴＦＡ塩）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６７．１．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物３２－２：３つの反応混合物を、以下のように並行して調製した。Ｈ_２ＳＯ_４（２５０ｍＬ）中の４－ブロモイソキノリン（１００ｇ、４８０．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＮＯ_３（５３．４５ｇ、５２８．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（１Ｌ）を添加することによってクエンチし、次いでＮａＯＨ水溶液（８００ｍＬ）を、混合物に添加してｐＨを約８に調整した。混合物を濾過し、フィルターケークを減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１．５（２．５Ｌ）により、２５℃で１２時間粉砕した。濾過し、固体をＨ_２Ｏ（１．５Ｌ）により、２５℃で５時間粉砕した。化合物３２－２、４－ブロモ－５－ニトロ－イソキノリン（２００ｇ、７９０．３５ｍｍｏｌ、５４．８１％収率）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２５２．９．

化合物３２－３：２つの反応混合物を、以下のように並行して調製した。ジオキサン（４００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－ニトロ－イソキノリン（５０ｇ、１９７．５９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２８．７６ｇ、３９５．１８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４．４６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、０．１等量）、およびＭｅＢ（ＯＨ）_２（２３．６６ｇ、３９５．１８ｍｍｏｌ、２等量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。同じスケール（５０ｇ）の２つのバッチを並行して実行し、ワークアップ／精製を一緒に実行した。反応混合物を、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残留物を、Ｈ_２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：１）によって精製した。化合物３２－３、４－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（４０ｇ、２１２．５６ｍｍｏｌ、５３．７９％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物３２－４：ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の４－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（６０ｇ、３１８．８４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５１．３１ｇ、７０１．４４ｍｍｏｌ、８０％純度、２．２等量）を０℃で添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ_２ＳＯ_３（９００ｍＬ）水溶液を添加することによってクエンチした。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２０００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）により２５℃で２時間粉砕し、固体を減圧下で乾燥させた。化合物３２－４、４－メチル－ニトロ－２－キシド－イスキノリン－２－イウム（４０ｇ、１９５．９０ｍｍｏｌ、６１．４４％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物３２－５：ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の４－メチル－５－ニトロ－２－オキシド－イソキノリン－２－イウム（４５ｇ、２２０．３９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（４０．５５ｇ、２６４．４７ｍｍｏｌ、２４．５８ｍＬ、１．２当量）およびＤＭＦ（８．０５ｇ、１１０．２０ｍｍｏｌ、８．４８ｍＬ、０．５当量）を０℃で添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残留物を、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、次いでそれを濾過した。フィルターケークを、減圧下で乾燥させて残留物を得、これをさらに精製することなく使用した。粗生成物である化合物３２－５、１－クロロ－４－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（２７ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２２２．９．

化合物３２－６：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の１－クロロ－４－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（２７ｇ、１２１．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＭｅ（１３．１０ｇ、２４２．５６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）によって精製した。化合物３２－６、１－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（１５ｇ、６８．７４ｍｍｏｌ、５６．６８％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物３２－７：ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）中の１－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（１５ｇ、６８．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｚｎ（２２．４８ｇ、３４３．７１ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ_４Ｃｌ（１８．３９ｇ、３４３．７１ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：１）によって精製した。化合物３２－７、１－メトキシ－４－メチル－イソキノリン－５－アミン（１０ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ、７７．２９％収率）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１８９．０．

化合物３２－８：ＨＣｌ（８０ｍＬ）中の１－メトキシ－４－メチル－イソキノリン－５－アミン（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（９０３．１２ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、１等量）を－５℃で添加した。混合物を－５℃で１時間撹拌し、ＳＯ_２によって飽和させたＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のＣｕＣｌ（２６２．９８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、６３．５２μＬ、０．２５当量）を含むＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に一度に移した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（１００ｍＬ）に添加することによってクエンチし、次いで混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをさらに精製することなく使用した。化合物３２－８、１－メトキシ－４－メチル－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（１．５ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２７１．９．

化合物３２－９：Ｎ－（６－シアノインドリン－４－イル）アセトアミド（８８８．６７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．２等量）およびピリジン（１．０５ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、３．６等量）の混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－メトキシ－４－メチルイソキノリン－５－スルホニルクロリド（７８０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．７８等量）の溶液を－５℃で滴加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗化合物３２－９、Ｎ－（６－シアノ－１－（（１－メトキシ－４－メチルイソキノリン－５－イル）スルホニル）インドリン－４－イル）アセトアミド（１．２ｇ、粗製）を、褐色の固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

実施例３２：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ－（６－シアノ－１－（（１－メトキシ－４－メチルイソキノリン－５－イル）スルホニル）インドリン－４－イル）アセトアミド（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１等量）およびＴＭＳＩ（１．１０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、７４８．４３μＬ、４当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ＊１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～５０％、８分）によって再精製した。実施例３２、Ｎ－（６－シアノ－１－（（４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）インドリン－４－イル）アセトアミド（４ｍｇ、９．４６μｍｏｌ、９９．９％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２３．１．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６９（ｂｒ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８～７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），～３．３１（２Ｈ，溶媒ピークと混合），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

実施例３３：濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－（６－シアノ－１－（（４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）インドリン－４－イル）アセトアミド（３０ｍｇ、７１．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を、ｐＨ＝８になるまで０℃で添加し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ＊１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）によって精製した。実施例３３、４－アミノ－１－（（４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）インドリン－６－カルボニトリル（３．８ｍｇ、９．８７μｍｏｌ、１３．８９％収率、９８．７７％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８１．０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６６（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。

実施例３４：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）インドリン－６－カルボニトリル（２０ｍｇ、５２．５７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（１２．４８ｍｇ、１５７．７２μｍｏｌ、１２．７３μＬ、３当量）およびＭｅＩ（７４．６２ｍｇ、５２５．７４μｍｏｌ、３２．７３μＬ、１０当量）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８分）によって精製した。４－（ジメチルアミノ）－１－（（４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）インドリン－６－カルボニトリル（２．１ｍｇ、５．０９μｍｏｌ、９．６８％収率、９９％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０９．０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ １Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），～３．０５（２Ｈ，溶媒ピークと混合），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。

化合物３５－２：Ｈ_２ＳＯ_４（１１０ｍＬ）中の４－クロロイソキノリン（４０ｇ、２４４．４９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（１４０ｍＬ）中のＫＮＯ_３（３２．１３ｇ、３１７．８４ｍｍｏｌ、１．３等量）の溶液を－５℃でゆっくり滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１５℃で１２時間撹拌した。混合物を、氷水（３Ｌ）に注ぎ、次いで固体Ｎａ_２ＣＯ_３を、ｐＨ＝８になるまで混合物に添加した。黄色の固体を沈殿させ、濾過し、フィルターケークをＨ_２Ｏ（２０００ｍＬ＊３）で洗浄し、フィルターケークを濃縮した。フィルターケークをＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯＡｃを濾過し、フィルターケークを減圧下で濃縮して残留物を得た。粗化合物３５－２、４－クロロ－５－ニトロイソキノリン（４３ｇ、２０６．１４ｍｍｏｌ、８４．３１％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物３５－３：ＣＨＣｌ_３（５００ｍＬ）中の４－クロロ－５－ニトロイソキノリン（４３ｇ、２０６．１４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８８．９３ｇ、４１２．２７ｍｍｏｌ、８０％純度、２等量）を、数回０℃で添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ_３（１Ｌ）を０℃で添加し、混合物をＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１０／１（５００ｍＬ＊４）で抽出し、次いで有機層を、１５％ Ｎａ_２Ｓ_２ＳＯ_４（５００ｍＬ＊４）水溶液で洗浄し、合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって精製した。化合物３５－３、４－クロロ－５－ニトロイソキノリン２－オキシド（３６ｇ、１６０．２８ｍｍｏｌ、７７．７６％収率）を、黄色の固体として得た。

化合物３５－４：ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の４－クロロ－５－ニトロイソキノリン２－オキシド（３６ｇ、１６０．２８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（４９．１５ｇ、３２０．５７ｍｍｏｌ、２９．７９ｍＬ、２等量）を０℃でゆっくり添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（１０００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（８００ｍＬ＊３）およびブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物３５－４、１，４－ジクロロ－５－ニトロイソキノリン（２６ｇ、１０６．９８ｍｍｏｌ、６６．７４％収率）を、褐色の固体として得た。

化合物３５－５：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１，４－ジクロロ－５－ニトロイソキノリン（２５ｇ、１０２．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２４．４５ｇ、１１３．１５ｍｍｏｌ、２５％純度、１．１当量）。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、濾過し、フィルターケークを減圧下で濃縮して、化合物３６－５、４－クロロ－１－メトキシ－５－ニトロイソキノリン（１６ｇ、６７．０５ｍｍｏｌ、６５．１９％収率）を、褐色の固体として得た。

化合物３５－６：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の４－クロロ－１－メトキシ－５－ニトロイソキノリン（１５．９ｇ、６６．６３ｍｍｏｌ、１等量）およびＮＨ_４Ｃｌ（３５．６４ｇ、６６６．３１ｍｍｏｌ、１０等量）の溶液に、Ｚｎ（４３．５７ｇ、６６６．３１ｍｍｏｌ、１０等量）を０℃でゆっくり添加した。混合物を、１５℃で２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０００ｍＬ＊１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１（９３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、フィルターケークを減圧下で乾燥させた。粗化合物３６－６、４－クロロ－１－メトキシイソキノリン－５－アミン（１１．２ｇ、５３．６８ｍｍｏｌ、８０．５６％収率）を、白色の固体として得た。

溶液Ａの調製：ＨＣｌ（８ｍＬ）中の４－クロロ－１－メトキシイソキノリン－５－アミン（０．２ｇ、９５８．５７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（９９．２１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を－５℃で添加した。混合物を、－５℃で１時間撹拌した。

溶液Ｂの調製：ＳＯ_２を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＣｕＣｌ（２３．７２ｍｇ、２３９．６４μｍｏｌ、５．７３μＬ、０．２５等量）の溶液中に０℃で３０分間、１５ｐｓｉで泡立てた。

化合物３５－７：溶液Ａを溶液Ｂに移し、混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（２０ｍＬ）に添加することによってクエンチし、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物３５－７、４－クロロ－１－メトキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（３００ｍｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。

化合物３５－９：Ｎ－（６－シアノインドリン－４－イル）アセトアミド（化合物３５－８；５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．３等量）およびピリジン（４５３．５７ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ、４６２．８３μＬ、３等量）の混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－クロロ－１－メトキシイソキノリン－５－スルホニルクロリド（１．２７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を－５℃で滴加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗化合物３５－９、Ｎ－（１－（（４－クロロ－１－メトキシイソキノリン－５－イル）スルホニル）－６－シアノインドリン－４－イル）アセトアミド（１．５ｇ、粗製）を、赤色の固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

実施例３５：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ－（１－（（４－クロロ－１－メトキシイソキノリン－５－イル）スルホニル）－６－シアノインドリン－４－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、２１８．８７μｍｏｌ、１等量）およびＴＭＳＩ（２１８．９６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１４８．９６μＬ、５当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。次いで、残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）によって再精製した。実施例３５、Ｎ－（１－（（４－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）－６－シアノインドリン－４－イル）アセトアミド（１．９ｍｇ、４．０８μｍｏｌ、１．８６％収率、９５．１％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４４３．０．

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），～３．２０（２Ｈ，溶媒ピークと混合），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

実施例３６：濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（１－（（４－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）－６－シアノインドリン－４－イル）アセトアミド（１６ｍｇ、３６．１３μｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で５時間撹拌した。混合物に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を、ｐＨ＝８になるまで０℃で添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、８分）によって精製した。実施例３６、４－アミノ－１－（（４－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）インドリン－６－カルボニトリル（１．６ｍｇ、９７．６％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４００．９．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５～７．６１（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３７：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４－アミノ－１－（（４－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）インドリン－６－カルボニトリル（２０ｍｇ、４９．９０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（３９．４７ｍｇ、４９８．９５μｍｏｌ、４０．２７μＬ、１０等量）およびＭｅＩ（１４１．６４ｍｇ、９９７．９１μｍｏｌ、６２．１２μＬ、２０等量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８分）によって精製した。実施例３７、１－（（４－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）スルホニル）－４－（ジメチルアミノ）インドリン－６－カルボニトリル（３．１ｍｇ、７．０８μｍｏｌ、１４．２０％収率、９８％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２９．１．

１Η ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．０５（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９ ２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），～３．３３（２Ｈ，溶媒ピークと混合），２．８５（ｓ，６Ｈ）。

実施例３８：２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（２１．４５ｍｇ、１４７．７４μｍｏｌ、１．２等量）およびピリジン（２９．２２ｍｇ、３６９．３６μｍｏｌ、２９．８１μＬ、３等量）の混合物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（３０ｍｇ、１２３．１２μｍｏｌ、１当量）の溶液を－５℃で滴加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物を、２５℃で１０分間ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、減圧下で濾過濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ－Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｐＭ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１２分）によって精製した。実施例３８、１－［（１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（１５ｍｇ、４１．５１μｍｏｌ、３３．７１％収率、９７．５％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５３．０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．７１（ｂｒ，１Ｈ），８．５９～８．５２（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物３９－２：２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（１９．２３ｍｇ、１３２．４９μｍｏｌ、１．２等量）およびピリジン（２６．２０ｍｇ、３３１．２２μｍｏｌ、２６．７３μＬ、３等量）の混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－メトキシ－４－メチル－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（３０ｍｇ、１１０．４１μｍｏｌ、１当量）の溶液を－５℃で滴加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮してＤＣＭ（２ｍＬ）を除去した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。化合物３９－２、１－［（１－メトキシ－４－メチル－５－イソキノリル）スルホニル］－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（１５ｍｇ、３９．４３μｍｏｌ、３５．７１％収率）を、白色の固体として得た。

実施例３９：ＡＣＮ（２ｍＬ）中の１－［（１－メトキシ－４－メチル－５－イソキノリル）スルホニル］－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（１５ｍｇ、３９．４３μｍｏｌ、１当量）およびＴＭＳＩ（３１．５６ｍｇ、１５７．７２μｍｏｌ、２１．４７μＬ、４当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２０＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分）によって精製した。実施例３９、１－［（４－メチル－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（３．４ｍｇ、９．２８μｍｏｌ、２３．５３％収率、１００％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６７．０．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．６２～８．５７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９～７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。

化合物４０－２：２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（１７．８９ｍｇ、１２３．２３μｍｏｌ、１．２等量）およびピリジン（２４．３７ｍｇ、３０８．０７μｍｏｌ、２４．８７μＬ、３等量）の混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－クロロ－１－メトキシ－イソキノリン－５－スルホニルクロリド（３０ｍｇ、１０２．６９μｍｏｌ、１当量）の溶液を－５℃で滴加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の化合物の約５０％が検出されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮してＤＣＭ（２ｍＬ）を除去した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製した。
化合物４０－２、１－［（４－クロロ－１－メトキシ－５－イソキノリル）スルホニル］－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、７２．８８％収率）を、白色の固体として得た。

実施例４０：ＡＣＮ（２ｍＬ）中の１－［（４－クロロ－１－メトキシ－５－イソキノリル）スルホニル］－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、１当量）およびＴＭＳＩ（５９．９０ｍｇ、２９９．３７μｍｏｌ、４０．７５μＬ、４当量）の混合物に、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ－Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１２分）によって精製した。実施例４０、１－［（４－クロロ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－イル）スルホニル］－２，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（７ｍｇ、１７．５５μｍｏｌ、２３．４５％収率、９７％純度）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８６．９．
インドリン試薬

インドリン２：ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－インドール（５ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６．８４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで飽和ＮａＯＨ水溶液を、混合物に添加してｐＨを約８に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製した。表題化合物である６－クロロインドリン（３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、５９．２％収率）を、緑色の油として得た。

インドリン４：ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（７．２９ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。飽和ＮａＯＨ水溶液を、混合物に添加してｐＨを約８に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ×２５０ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：［Ａ、水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ、ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、２５分）によって精製した。表題化合物であるインドリン－６－カルボニトリル（１．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、３７．４％収率）を、白色の固体として得た。

インドリン６：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－４－カルボニトリル（５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＬｉ（１．８Ｍ、４１．９ｍＬ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。反応混合物を、ＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１：１）によって精製した。表題化合物である１－（１Ｈ－インドール－４－イル）エタノン（２．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、４４．６％収率）を、黄色の固体として得た。

インドリン７：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（１Ｈ－インドール－４－イル）エタノン（２．４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２．２８ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。反応混合物を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製した。１－（１Ｈ－インドール－４－イル）エタノール（１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、４１．１％収率）を、白色の固体として得た。

インドリン８：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（１Ｈ－インドール－４－イル）エタノール（１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．２９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（１５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで飽和ＮａＯＨ水溶液を、混合物に添加してｐＨを約８に調整した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。１－インドリン－４－イルエタノール（２５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２４．６％収率）を、白色の固体として得た。

インドリン１０：ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５５７ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで飽和ＮａＯＨ水溶液を、混合物に添加してｐＨを約８に調整した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１～５：１）によって精製した。４，６－ジクロロインドリン（０．１ｇ、５３１．７μｍｏｌ、１９．７％収率）を、黄色の油として得た。

インドリン１２：ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（０．１ｇ、４５２．３μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７７．７ｍｇ、９０４．７μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９４．７ｍｇ、９０４．７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３３．１ｍｇ、４５．２μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製した。４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（５０ｍｇ、２７４．３μｍｏｌ、６０．６％収率）を、黄色の固体として得た。

インドリン１３：ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（５０ｍｇ、２７４．３μｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム；シアノボラヌイド（５６．９０ｍｇ、９０５．４μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で氷水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで飽和ＮａＯＨ水溶液を、混合物に添加してｐＨを約８に調整した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製した。
化合物４－シクロプロピルインドリン－６－カルボニトリル（２０ｍｇ、１０８．６μｍｏｌ、３９．５％収率）を、黄色の固体として得た。

インドリン１５：ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルボロン酸（５４１．５ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．９５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３３１．０ｍｇ、４５２．３μｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製した。４－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（６００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、７３．８％収率）を、淡黄色の固体として得た。

インドリン１６：ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中の４－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル（６００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．４５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液に、ｐＨが約８になるまで添加した。混合物を、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製した。４－メチルインドリン－６－カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３１．２％収率）を、淡黄色の固体として得た。

インドリン１８：ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の４－ブロモインドリン（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５０９．０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８４．７ｍｇ、２５２．４μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製した。４－イソプロペニルインドリン（６０ｍｇ、３７６．８μｍｏｌ、１４．９％収率）を、黄色の固体として得た。

インドリン２０：ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の４－ブロモインドリン（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（９３３ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６９ｍｇ、５０４．９μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．４７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、１５℃で添加した。混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。残留物を、Ｈ_２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン１２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製した。４－ビニルインドリン（４００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、４８．６％収率）を、黄色の油として得た。

インドリン２２：ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の４－ブロモインドリン（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（４３３．６ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ジセシウム；カーボネート（１．６５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１８４．７ｍｇ、２５２．４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ １５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製した。４－シクロプロピルインドリン（０．１ｇ、６２８μｍｏｌ、２４．８％収率）を、黄色の油として得た。

実施例４１
この実施例は、本発明の例示的な化合物が、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２酵素活性を阻害することを示す。

本発明の化合物の用量応答曲線は、ＧＳＴ（Ｃａｒｎａ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号０１－１０９）に融合した精製Ｃ末端切断型ヒトＲＯＣＫ１触媒ドメイン（受託番号ＮＰ＿００５３９７．１のアミノ酸１－４７７）およびＧＳＴ（Ｃａｒｎａ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号０１－１１０）に融合した精製Ｃ末端切断型ヒトＲＯＣＫ２酵素キナーゼドメイン（受託番号ＮＰ＿００４８４１．２のアミノ酸１－５５３）を使用する蛍光カップリング酵素アッセイを使用して決定した。さらに、ＧＳＴ（Ｃａｒｎａ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号０１－１４２）に融合した全長ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＫＧまたはＰＲＫＧ１、受託番号ＮＰ＿００６２４９．１のアミノ酸１－６８６）、ＧＳＴ（Ｃａｒｎａ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号０１－１２７）に融合した全長ＰＫＡＣα（ＰＲＫＡＣＡ、受託番号ＮＰ＿００２７２１．１のアミノ酸１－３５１）、およびＧＳＴ（Ｃａｒｎａ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号０１－１０１）に融合したＣ末端切断型ヒトＡＫＴ１触媒ドメイン（受託番号ＮＰ＿００５１５４．１のアミノ酸１０４－４８０）を対照として使用し、任意の望ましくないオフターゲットキナーゼ活性を測定した。

手短に言えば、本発明の化合物をＤＭＳＯに可溶化し、一連の１２の３倍段階希釈を、２．５％ ＤＭＳＯ中の各化合物に対して行った。各化合物の段階希釈の初期開始濃度は、１０μＭまたは１００μＭであった。化合物、ＲＯＣＫ酵素、またはＡＴＰを欠く対照試料もまた、化合物試験試料と並行して調製および処理した。

４μＬアリコートの、２．５％ ＤＭＳＯを含むＨ_２Ｏに希釈した試験化合物の一連の希釈液の各々を、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、および０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０（最終濃度）を含有する反応緩衝液中、４μＬの１０ｎＭ精製Ｎ切断型ＲＯＣＫ１（４ｎＭ最終濃度）、１０ｎＭ精製Ｎ切断型ＲＯＣＫ２酵素（４ｎＭ最終濃度）、１．２５ｎＭ ＡＫＴ１（０．５ｎＭ最終濃度）、２５ｐＭ ＰＫＡＣＡ（１０ｐＭ最終濃度）、または２０ｎＭ ＰＫＧ（８ｎＭ最終濃度）を含有するウェルに添加した。酵素反応を開始するために、２μＬの溶液を各ウェルに添加して、最終濃度５０ｎＭのＵｌｉｇｈｔ－ＣＲＥＢＴｉｄｅペプチド基質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０１０７）、ならびにＲＯＣＫ１およびＡＫＴ１アッセイの場合は４ｐＭ ＡＴＰ、ＲＯＣＫ２アッセイの場合は８ｐＭ ＡＴＰ、およびＰＫＧアッセイの場合は３０ｐＭ ＡＴＰ、またはＰＫＡＣＡアッセイの場合は１ｐＭ ＡＴＰをもたらした。反応混合物を、室温で１時間インキュベートした。１時間後、２０ｍＭ ＥＤＴＡで補足したＬＡＮＣＥ緩衝液中のユーロピウム標識ホスホ－ＣＲＥＢ（Ｓｅｒ１３３）抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０２００）の１０μＬ溶液を添加することによって、反応を停止させた。停止した反応混合物を、室温で９０分間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴ ６６５／６２０比は、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒモノクロメータープレートリーダー装置（ＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈ）を使用し、製造元の指示に従って決定した。各化合物のＩＣ_５０値は、シグモイド用量応答を伴うＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用して、各用量応答曲線から決定した。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の例示的な化合物の結果を表１に示す。キー：Ａは、ＩＣ_５０≦１００ｎＭであり、Ｂは、１００ｎＭ＜ＩＣ_５０＜１０００ｎＭであり、Ｃは、１，０００＜ＩＣ_５０≦１０，０００ｎＭであり、Ｄは、ＩＣ_５０＞１０，０００ｎＭである。

本発明はその特定の実施形態に関連して説明されてきたが、それはさらなる修正が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従い、本発明が関係する当該技術分野内の既知のまたは慣習的な慣行の範囲内であり、前述の本質的な特徴に適用され得、添付の特許請求の範囲において以下のような本開示からの逸脱を含む、本発明のいかなる変型、使用、または適応も網羅することを意図することが理解されるであろう。

Claims (36)

1. 式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）：
   

   

   ［式中、
   Ｘが、部分飽和アザ含有ヘテロアリールであり、
   Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
   各Ｒ^１が、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルであり、
   Ｑが、結合、Ｏ、またはＮＲ^４であり、
   各Ｒ^２が、水素またはハロゲンであり、
   各Ｒ^３が、水素、ハロゲン、またはＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、
   各Ｒ^４が、水素またはＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、
   ｍが、０、１、２、または３である。］
   の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2. 前記アザ含有ヘテロアリールが、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、インダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８－ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジミル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２－イミダゾリニル、ピラゾリル、２－ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、または１，３，５－トリアジニルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘが、
   

   

   であり、式中、Ｒ^１、Ｙ、およびｍが、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
4. ｍが、１であり、Ｒ^１が、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
5. 前記ハロゲンが、塩素またはフッ素である、請求項４に記載の化合物。
6. 前記ハロアルキルが、トリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物。
7. 前記Ｑが、結合であり、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルが、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項４に記載の化合物。
8. 前記Ｑが、Ｏであり、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルが、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項４に記載の化合物。
9. 前記Ｑが、Ｎであり、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルが、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項４に記載の化合物。
10. 前記－Ｎ（Ｒ^４）_２の各Ｒ^４基が、水素である、請求項４に記載の化合物。
11. 前記－Ｎ（Ｒ^４）_２の各Ｒ^４基が、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項４に記載の化合物。
12. 前記ヒドロキシアルキルが、ヒドロキシメチルである、請求項４に記載の化合物。
13. 前記シクロアルキルが、シクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
14. ｍが、２であり、各Ｒ^１が、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、またはシクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
15. 各Ｒ^１が、ハロゲンである、請求項１４に記載の化合物。
16. 一方のＲ^１が、シアノであり、他方のＲ^１が、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
17. Ｘが、
    

    

    
    であり、式中、各Ｒ^１が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
18. 各Ｒ^１が、メチルである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ^２が、ハロゲンである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. 前記ハロゲンが、塩素である、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ^３が、ハロゲンまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
22. 前記ハロゲンが、フッ素である、請求項２１に記載の化合物。
23. 前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルが、メチルである、請求項２１に記載の化合物。
24. 前記化合物が、
    

    

    

    

    ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
25. 有効量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
26. 細胞内のＲＯＣＫ活性を阻害するための方法であって、ＲＯＣＫ活性の阻害が所望される前記細胞を、治療有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
27. 前記接触が、インビボで起こる、請求項２６に記載の方法。
28. 前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇである、請求項２６または２７に記載の方法。
29. 前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項２８に記載の方法。
30. 脳海綿状血管腫症候群（ＣＣＭ）を有する患者を治療するための方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
31. 前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇである、請求項３０に記載の方法。
32. 前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項３１に記載の方法。
33. 増加した血管緊張に関連する心血管疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
34. 前記心血管疾患が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、虚血性脳卒中、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、狭心症、または***不全である、請求項３３に記載の方法。
35. 上昇した非血管平滑筋収縮性を伴う疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
36. 上昇した非血管平滑筋収縮性を伴う前記疾患が、喘息または緑内障である、請求項３５に記載の方法。